Клинико-иммунологическое обоснование и эффективность иммунотропной терапии при обострении хронической обструктивной болезни легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Миндубаев, Рамиль Зиннурович

• Миндубаев, Рамиль Зиннурович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Миндубаев, Рамиль Зиннурович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение.

1.2. Современные представления о патогенезе ХОБЛ 13 2:1. Роль иммунокомпетентных клеток в патогенезе ХОБЛ 15 2.1.1. Участие Т-лимфоцитов в развитии воспаления при ХОБЛ.

2.1.1.1. Клеточные активационные маркеры СБ25+, СБ38+, СБ95+-антигены и их роль в развитии воспаления при ХОБЛ.

2.1.1.2. Участие клеточных антигенов СБ50+ и С054+ и молекул гистосовместимости I и II класса в реализации воспаления 27 3.1. Роль провоспалительных цитокинов в формировании воспаления при ХОБЛ. 30 3.1.1. Фактор некроза опухоли-ос и его участие в развитии ХОБЛ.

3.1.2. Значение у-интерферона в развитии ХОБЛ. 3»

3 Л .3. Роль интерлейкина-8 в патогенезе ХОБЛ.

4. Роль нитрозильного стресса в патогенезе ХОБЛ

5. Иммуномодуляторы в терапии обострений ХОБЛ.

Глава П.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Специальные методы исследования

2.2.1. Методика получения конденсата выдыхаемого воздуха

2.2.2. Метод определения субпопуляций Т-лимфоцитов крови

2.2.3. Определение суммарной концентрации метаболитов оксида 59 азота в конденсате выдыхаемого воздуха.

2.2.4. Определение содержания интерлейкина-8, фактора некроза 61 опухоли-а и у-интерферона в сыворотке крови.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Сравнительная характеристика клинико-функциональных 63 показателей больных с обострением ХОБЛ.

3.2. Сравнительное исследование процентного содержания 78 субпопуляций мононуклеарных клеток крови у больных с обострением ХОБЛ.

3.3. Сравнительное изучение концентрации провоспалительных 91 цитокинов в крови у больных с обострением ХОБЛ.

3.4. Содержание метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого 98 воздуха у больных с обострением ХОБЛ.

3.5. Оценка клинико-иммунологической эффективности 102 дезоксирибонуклеата натрия у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких.

3.5.1. Динамика содержания субпопуляций мононуклеарных клеток 106 крови у больных с обострением ХОБЛ на фоне лечения.

3.5.2. Динамика содержания провоспалительных цитокинов в крови у 115 больных с обострением ХОБЛ на фоне лечения.

3.5.3. Динамика суммарной концентрации нитратов/нитриров в КВВ у 119 больных с обострением ХОБЛ на фоне терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическое обоснование и эффективность иммунотропной терапии при обострении хронической обструктивной болезни легких»

Актуальность проблемы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - одна из важнейших причин нарушения здоровья^ и смертности во всем мире [2, 12, 102, 146]; Распространенность ХОБЛ в разных странах заметно отличается; а общим объединяющим фактором, который влияет на число больных ХОБЛ, является, табакокурение. По данным ВОЗ в Европейских странах с высоким уровнем курения распространенность ХОБЛ' приближается' к 80 - 100/1000« населения;, а средние показатели распространенности ХОБЛ в мире: - . 9,34/1000 для мужчин и 7,33/1000 среди женщин [3, 4, 12, 102]. Смертность при ХОБЛ находится на пятом месте среди ведущих причин смерти в мире и на четвертом месте - в; США [12, 95]. В России^ в структуре заболеваемости* болезней'органов дыхания;ХОБЛ1занимает лидирующее положение, составляя; более: 55% [2, 4, 46, 47,: 69]. При этом продолжительность жизни: больных: ХОБЛ в России ниже на 10 -15 лет по сравнению с жителями стран Западной Европы.

По прогнозам экспертов ВОЗ ожидается, что к 2020 году ХОБЛ займет 3-е место среди всех причин смерти. Кроме того, предполагается, что в течение 20 лет значимо увеличится экономический ущерб от ХОБЛ [12].

Актуальность ХОБЛ обусловлена приверженностью населения? к табакокурению, ухудшением экологии, влиянием; профессиональных вредностей [2, 4, 12; 68]'. До* настоящего^ времени существенные: трудности представляет ранняя. диагностика ХОБЛ, что отражается на различиях истинных показателей официальных органов; здравоохранения и. данных эпидемиологических исследований [4, 47, 70].

Особенностью? " респираторной; составляющей? ХОБЛ является! неуклонное прогрессирование хронического воспаления и частично обратимой обструкции дыхательных путей. В связи- с этим, большое внимание исследователей; направлено на дальнейшее изучение механизмов патогенеза ХОБЛ [12', 69]. Известно, что в прогрессировании хронического воспаления при ХОБЛ участвуют различные клетки иммунной системы -нейтрофилы, моноциты и альвеолярные макрофаги, Т-лимфоциты, продуцирующие многочисленные медиаторы воспаления (цитокины, хемокины, факторы роста, протеазы, свободные радикалы, кислорода; и др:) [56, 68, 87, 88, 90, 177]. Некоторые исследователи предлагают рассматривать воспалительную реакцию в. бронхолегочной ткани у больных ХОБЛ как «специфический иммунитет к сигаретам»,, другие- выдвинули; концепцию «аугоиммунности» хронического воспалеиия при данной'патологии [77, 106, 84, 85]. Чучалин А.Г. также подчеркивает, что течение и прогноз ХОБЛ в значительной степени' определяются- состоянием иммунной системы и отдельных: ее факторов[68]. В тоже время, современные данные; о функционировании иммунной« системы, в целом и состоянии компонентов; иммунитета фрагментарны, что, безусловно, требует дальнейшего уточнения:

Отсутствие надежных методов регистрации ранних симптомов болезни определяется тем, что до настоящего времени не разработана единая система оценки; дефектов; иммунной системы, возникающих в условиях воздействия, факторов? окружающей среды. Очевидна» необходимость более глубокого иммунологического обследования лиц с факторам и риска и больных ХОБЛ с; использованием современных методов клинической, иммунологии [73, 102]. Например, методы; изучения; рецепторного аппарата? иммунокомпетентных клеток и провосналительных цитокинов на разных этапах развития! патологического процесса^ позволят получить важную информацию о механизмах; иммунного воспаления при ХОБЛ и учитывать их при выборе,средств терапии.

Несмотря на достигнутые успехи в лечении ХОБЛ, до сих пор, нерешена проблема противовоспалительно» терапии,, что требует совершенствования фармакологической коррекции* Немногочисленные исследования, касающиеся применения иммуноориентированных препаратов у больных ХОБЛ, показали снижение тяжести и частоты обострений [12, 60, 104]. Однако, прежде чем, будет рекомендовано регулярное применение такого вида терапии, необходимы дополнительные исследования, уточняющие долгосрочную эффективность и безопасность иммуномодуляторов [12,63]. В связи с этим, настоящее исследование предусматривает:

- уточнение роли некоторых компонентов иммунной системы и показателей нитрозильного стресса в развитии хронического воспаления и бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ;

- разработку новых количественных критериев • активности и тяжести воспаления;

- обоснование и внедрение в клиническую практику неинвазивных методов диагностики;

- определение иммунологических критериев эффективности иммунотропной терапии при обострении ХОБЛ.

Таким образом, дальнейшее изучение патогенетических механизмов и, в частности, особенностей функционирования составляющих иммунной системы у больных ХОБЛ, позволит определить и разработать дополнительные маркеры активности и тяжести хронического воспаления, совершенствовать оценку эффективности проводимой терапии и уточнить клинико-иммунологическую значимость иммуномодулирующей терапии при обострении данной патологии. Цель работы

Изучить состояние системы провоспалительных цитокинов и мононуклеарных клеток, несущих дифференцировочные антигены, для оптимизации диагностики активности и тяжести хронического воспаления, оценить клинико-иммунологическую эффективность иммуномодулятора дезоксирибонуклеата натрия у пациентов с обострением ХОБЛ. Задачи работы

1. Провести тестирование содержания провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-8, у- ИНФ) в крови у пациентов с обострением ХОБЛ.

2. Исследовать относительное число CD4+, CD8+, CD25+, CD38+, CD95+, CD50+, CD54+, HLA-f, HLA-DR+ мононуклеарных клеток в крови у больных с обострением ХОБЛ.

3. Определить суммарную концентрацию метаболитов оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха у больных на различных стадиях ХОБЛ в период обострения.

4. Изучить корреляционную связь между компонентами иммунной системы и показателями вентиляционной функции легких при обострении ХОБЛ.

5. Провести сравнительную оценку клинико-иммунологической эффективности ингаляционной формы иммуномодулятора дезоксирибонуклеата натрия у больных с обострением ХОБЛ

Научная новизна.

1. Впервые проведено одновременное комплексное сравнительное изучение содержания провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-8, ИНФ-у) и субпопуляционного состава мононуклеарных клеток (CD4+, CD8+, CD25+, CD38+, CD95+, CD50+, CD54+, HLA-f, HLA-DR4) в крови у больных с обострением ХОБЛ П и Ш стадии.

2. Выявлены тесные ассоциации между активацией системы провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-8, ИНФ-у), дисбалансом субпопуляций мононуклеарных клеток (CD4+, CD8+, CD25+, CD38+, CD95+, CD50+, CD54+, HLA-f, HLA-DR1) на системном, уровне и нарушениями вентиляционной функции легких у пациентов с обострением ХОБЛ П и Ш стадии, что отражает роль изучаемых клеточных и молекулярных компонентов иммунитета в прогрессировании бронхообструкции и хронического воспаления при ХОБЛ.

3. Продемонстрировано влияние нитрозильного стресса по результатам оценки уровня метаболитов оксида азота (N02/N03) в конденсате выдыхаемого воздуха на активацию системы провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-8, ИНФ-у) крови, изменение субпопуляционного состава циркулирующих мононуклеарных клеток, ухудшение бронхиальной проходимости и нарастание гиперинфляции у больных с обострением ХОБЛ.

4. Впервые в сравнительном аспекте изучена клинико-иммунологическая эффективность ингаляционной формы иммуномодулятора дезоксирибонуклеата натрия у больных с обострением ХОБЛ, что позволило расширить показания для его применения не только в качестве иммуномодулятора, но с целью противовоспалительной терапии. Практическая значимость

1. Для обоснования иммунотропной терапии у больных с обострением ХОБЛ 1Г и III стадии» рекомендовано определение в крови процентного содержания GD4+, CD8+, CD25+, CD95+ Т-клеток, величины иммунорегулирующего индекса (CD4+/CD8"f), коэффициента активации лимфоцитов (CD25+/CD95+) и уровня провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-8, ИНФ-у.

2. Показанием-для использования иммуномодулятора дезоксирубонуклеата натрия в составе стандартной терапии у пациентов^ обострением ХОБЛ II и III стадии служит: одновременное снижение в крови процентного числа CD4+ Т-клеток и индекса GD4+/CD8+, увеличение относительного количества CD8+, CD25+, CD95+ Т-лимфоцитов и коэффициента CD25+/CD95+, избыточное содержание ФНО-а, ИЛ-8, ИНФ-у в циркуляции, нарастание суммарной концентрации нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха.

3. В качестве иммунотропной терапии у больных с обострением ХОБЛ рекомендован курс небулайзерных ингаляций 0,25% раствора ДНК-натрия по 3 мл в течение 10 дней.

4. Предлагаемый метод лечения обострений ХОБЛ II и III стадии с использованием топической формы раствора ДНК-натрия лишён побочных эффектов и может проводиться- в любых амбулаторных и стационарных учреждениях системы здравоохранения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Основу патогенеза ХОБЛ составляет иммунозависимый воспалительный процесс, обусловленный увеличением содержания провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-8, ИНФ-у), изменением субпопуляционного состава мононуклеарных клеток (CD4+, CD8+, CD25+, CD38+, CD95+, CD50+, CD54+, HLA-I+, HLA-DR+) в крови и повышением эндобронхиального уровня стабильных метаболитов оксида азота.

2. Установлена тесная- взаимосвязь между степенью вентиляционных нарушений (бронхообструкция, гипервентиляция) и- выраженностью нарушений клеточных компонентов* иммунной системы, дисбалансом цитокинов»и активностью нитрозильного стресса.

3. Введение в комплекс стандартной? терапии обострения ХОБЛ' иммуномодулятора дезоксирибонуклеата натрия, оказывает влияние на показатели клеточного иммунитета, баланс цитокинов, образование стабильных метаболитов оксида азота, что улучшает клиническое течение болезни. Апробация работьь

Материалы диссертационного исследования, доложены на-42-й и 43-№ научно-практических конференциях слушателей,' ординаторов и адъюнктов Института ФСБ-России (Нижний Новгород, 2008; 2009), XIX и XX Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва,- 2009; 2010). Публикации'

По теме * диссертационного исследования опубликовано - 20 печатных работ, в том числе 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК Министерства' образования и науки РФ для. публикации результатов научных исследований. Структура и объем диссертации

Диссертационная работа в объеме 148 страниц состоит из введения; обзора литературы, описания материалов и методов исследований; собственных результатов и -их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций- и- списка .литературы. Диссертация иллюстрирована 22" рисунками и 21 таблицей. Библиографический, указатель включает 202 источников» литературы (73 отечественных и 129 иностранных авторов).

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Миндубаев, Рамиль Зиннурович

ВЫВОДЫ

1. У больных с обострением ХОБЛ II и III стадии установлено цитокинзависимое прогрессирование хронического воспаления, связанное с избыточным накоплением провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-8, ИНФ-у) в крови.

2. При обострении ХОБЛ выявлены нарушения системного" клеточного иммунитета, характеризующиеся увеличением активационных маркеров (СВ8+, СШ6+, СВ25+, СБ38+, СВ95+, НЬА-БЯ+ мононуклеарных клеток и индекса СБ25+/СВ95+), снижением уровня^ эффекторных клеток (СБ4+, СБ50+, СБ54+, НЕА-1+) и индекса,С04+/СБ8+.

3. У пациентов с обострением ХОБЛ зарегистрировано нарастающее повышение суммарной концентрации нитратов/нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха в зависимости от степени тяжести бронхиальной обструкции. Тесные корреляционные связи между параметрами нитрозильного стресса, уровнем цитокинов и числом иммунокомпетентных клеток определяют поликомпонентность патогенеза ХОБЛ.

4. Тяжесть бронхообструктивных нарушений (ОФВь ОФВ1/ФЖЕЛ) и? выраженность гиперинфляции (Евд) у больных с обострением ХОБЛ находятся в тесной корреляционной связи с нарушениями клеточного иммунитета, цитокинового дисбаланса и нитрозильного стресса.

5. На фоне небулайзерных ингаляций раствора ДНК-натрия в составе стандартной терапии ' обострений ХОБЛ отмечено более значимое изменение характера мокроты и повышение величины ёмкости вдоха (т.е. уменьшение гиперинфляции), значительное снижение уровень ФНО-а и> ИЛ-8 в крови, нормализация содержание субпопуляций мононуклеарных клеток во всех группах пациентов ХОБЛ, а при средней степени тяжести заболевания определялось и ограничение избыточной эндобронхиальной продукции метаболитов оксида азота по сравнению с плацебо.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для обоснования иммунотропной терапии у больных с обострением ХОБЛ

II и III стадии рекомендовано определение в крови процентного содержания CD4+, CD8+, CD25+, CD95+, уровня иммунорегулирующего индекса (CD4+/CD8+), коэффициента активации лимфоцитов (CD25+/CD95+), а также концентрации ФНО - а, ИЛ-8 иИНФ^у.

2. Показанием для использования иммуномодулятора дезоксирибонуклеат натрия в составе стандартной терапии у пациентов с обострением ХОБЛ II и

III стадии могут служить: одновременное снижение процентного числа CD4+ Т-лимфоцитов и индекса CD4+/CD8+, увеличение относительного числа CD8+, CD25+, CD95+ мононуклеарных клеток, коэффициента активации лимфоцитов и избыточное содержания ФНО-а, ИЛ-8 иИНФ-7 в крови.

3. В качестве иммунотропной терапии у больных с обострением ХОБЛ рекомендован курс небулайзерных ингаляций 0,25% раствора ДНК-натрия по 3 мл 8-10 дней.

4. Предлагаемый метод лечения обострений ХОБЛ II и III стадии лишён побочных эффектов и может проводиться в любых амбулаторных и стационарных учреждениях системы здравоохранения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Миндубаев, Рамиль Зиннурович, 2011 год

1. Абаджиди, М.А. Уровень цитокинов в секрете ротовой полости у детей с бронхиальной астмой / М.А. Абаджиди, Е.Ф. Лукушкина, И.В. Маянская // Цитокины и воспаление. 2002. - № 3. - С. 9 - 14.

2. Анаев, Э. X. Маркеры воспаления в конденсате выдыхаемого воздуха / Э. X. Анаев // Новые лекарства и новости фармакотерапии: научно-информационный журнал. 2002. - Том 2,N 2 . - G. 9-11.

3. Анаев, Э.Х. Конденсат выдыхаемого воздуха в диагностике и оценке эффективности лечения болезней органов дыхания / Э.Х. Анаев, А.Г. Чучалин // Пульмонология: 2006. - № 4. - С. 57-66.

4. Бабанов, С.А. Клинико-иммунологические особенности, факторы риска и прогнозирование течения хронической обструктивной болезни легких в крупном промышленном центре среднего Поволжья: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Самара, 2008 - 15 с.

5. Бережная, Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы / Н.М. Бережная // Цитокины. и воспаление. -2007.- Т. 6, № 2.- С. 26-34.

6. Блюм, Н.Э. Особенности цитокинового баланса при хронической обструктивной болезни легких / Н.Э. Блюм, А.Р. Антонов, Р:Р. Асадуллина // РМЖ.- 2006.- Т. 14, №22. С. 1620 - 1622.

7. Васильева, М.В. Генетические и иммунологические параллели у больных раком легкого и бронхиальной астмой: Автореф. дис. . к-та мед. наук. -Томск, 2006.-18 с.

8. Васильева, Т.В. Воздействие факторов окружающей среды и хроническая обструктивная болезнь легких/ Т.В. Васильева // Пульмонология. — 2003. №6. -С. 1-4.

9. Величковский, Б.Т. Молекулярные и клеточные основы экологической пульмонологии/Б.Т.Величковский //Пульмонология. -2000:- Т. 10, №3.-С. 6-19.

10. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких/под ред. А.Г. Чучалина.- М.: Атмосфера, 2009. 96 с.

11. Горрен, А.Ф;К. Универсальная и комплексная энзимология синтазы оксида азота / А.Ф.К. Горрен, Б.Майер // Биохимия. 1998,-т.63, №.-7 - С. 870-880:

12. Гущина, Я.С. Уровень провоспалительных цитокинов в оценке активности воспалительного процесса при бронхолегочной патологии у детей. / Я.С. Гущина, JI.H. Касснер, Е.В. Маркелова //Цитокины и воспаление.- 2006.-№ 4 С. 48-52.

13. Денисов, E.H. Состояние регуляции эндотелий-зависимых компонентов тонуса сосудов а норме и при некоторых формах сердечно-сосудистой патологии: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Оренбург, 2008. 41 с.

14. Жабко, А.Н. Современный подход в терапии хронических воспалительных процессов: руководство для врачей / А.Н. Жабко, И.В. Молчанов, В.П. Санников. МО РФ ГГПИ им. В.Г. Короленко, Глазов, 2003. 53 с.

15. Зубеев, П.С. Иммунопрофилактика гнойно-септических осложнений препаратом Деринат при хирургическом лечении калькулезного холецистита / П.С. Зубеев, A.B. Страхов, В.Н. Максимычев // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2007.-№ 5.- С.56-59.

16. Исаева, А.Б. Океанология / А.Б. Исаева, А.Н. Богоявленский. М.:Б.и., 1968,539 с.

17. Климанов, И.А. Изучение метаболизма оксида азота при бронхиальной астме Автореф. дис. . к-та мед. наук. Москва, 2006. - 29 с.

18. Климанов, И.А. Изменения метаболизма оксида азота при поллинозе и бронхиальной астме / И.А. Климанов, С.К. Соодаева, А.Г. Чучалин // Пульмонология.- 2006.- № 4.-С. 17-22.

19. Козлов, В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов. // Цитокины и воспаление. -2002.-Т.1, №1.-С. 5-8.

20. Костинов, М.П. Иммунокоррекция вакцинального процесса у лиц с нарушенным состоянием здоровья / М.П. Костинов.- М.:Б.и., 2006. 25 с.

21. Кострова, Т.О. Роль про- и противовоспалительных цитокинов в развитии патологии бронхолегочной системы / Т.О. Кострова // Современные технологии и организация работы многопрофильной больницы: тез. докл. межрегиональной конф. Кемерово, 2005. — С. 34-37.

22. Кострова, Т.О. Патогенетическая значимость нарушений баланса цитокинов и эффективность их коррекции у лиц с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Автореф. дис. . к-та. мед. наук. Кемерово, 2007. 23 с.

23. Кушнир, С.М. Иммунокоррекция в лечении детей с частыми острыми респираторными заболеваниями / С.М. Кушнир // Практическая медицина.-2008.- №7.- С. 91-93.

24. Лебедев, М.Ю. Растворимые формы дифференцировочных антигенов иммунокомпетентных клеток у пациентов с термической травмой / М.Ю.Лебедев, В.В. Новиков // Комбустиология. 2000.- №5. - С. 49-52.

25. Лев, Н.С. Патогенетическая роль NO при бронхиальной астме. // Рос. вес. перинат. и пед. 2000.- т.45, №4. - С. 48-51.

26. Левин, C.B. Содержание CD-лимфоцитов в переферической крови больных ХОБЛ / C.B. Левин, И.И. Долгушин // Известия Челябинского научного центра.- 2006.-вып. 3 (ЗЗ).-С 140-141.

27. Лурье, Ю.Ю. Аналитическая химия промышленных сточных вод. М.:Б.и., 1984.-389 с.

28. Маянский, А.Н. Лекции по иммунологии. Нижний Новгород: Издательство НГМА, 2003. - 272 с.

29. Маянский, H.A. Каспазонезависимый путь клеточной гибели нейтрофилов человека, индуцированной TNF-a / H.A. Маянский, Д. Роос, Т. Кайперс// Цитокины и воспаление. 2003. - №3. - С. 19-26.

30. Мотавкин, П.А. Клиническая и экспериментальная патофизиология легких / П.А. Мотавкин, Б.И. Гельцер. -М1.:Б.и., 1998. 366 с.

31. Новиков В.В. Иммунология: учебное пособие / В.В. Новиков, H.A. Добротина, A.A. Бабаев Н. Новгород: ННГУ, 2005. - 212 с.

32. Новиков, Д.К. Методы определения Т и B-лимфоцитов диагностикумами на основе моноклональных антител / Д.К. Новиков, П.Д. Новиков, В.В. Янченко // Иммунопатология. 2000. - №2. - С. 23— 26.

33. Новиков, Д.К. Клиническая иммунопатология : руководство / Д.К. Новиков, П.Д. Новиков. М. : Мед. лит., 2009. - 464 с.

34. Новиков, П.Д. Сравнительная характеристика современных методов иммунофенотипирования лимфоцитов / П.Д. Новиков, Д.К. Новиков // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2000. - №1. - С. 62 - 66.

35. Осипенко, А.Л. Продукция провоспалительных цитокинов'(IL-lß, IL-8) и IL-2 у детей с бронхиальной астмой / А.Л. Осипенко, Н.В. Пигарева, А.Ю. Котов // Аллергология. 2003. - №2". - С. 4 - 9.

36. Палеев, Н.Р. Цитокины и их роль в патогенезе заболеваний сердца. // Клиническая медицина. 2004. - №5. - С. 12 - 16.

37. Пальцев, М.А. Иммуногенетика человека и биобезопасность: монография/ М.А. Пальцев, P.M. Хаитов, Л.П. Алексеев. М.: Медицина, 2009. - 144 с.

38. Пенкнович, A.A. Хронический профессиональный бронхит / A.A. Пенкнович, Арк. А. Пенкнович, Н.В. Матвеев, Л.А. Миронов.- Н.Новгород: ННГУ, 2004. 97 с.

39. Пипи, Б. Начало, течение и завершение воспалительного " процесса в воздухоносных путях в ответ на воздействие инфекционных агентов // Избранные вопросы пульмонологии. -2000.- С. 1 — 7.

40. Подколзин, A.A. Активные формы кислорода в реакциях повреждения биомолекул. / A.A. Подколзин, А.Г. Меграладзе, В.И. Донцов // Периодика. Профилактика старения.- 2000. №3. - С. 17-30.

41. Постникова, Л.Б. Иммуно-биохимические механизмы системного воспаления в патогенезе хронической обструктивной болезни легких. Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Нижний Новгород. 2005. 29 с.

42. Постникова, Л.Б. Хроническая обструктивная болезнь легких (особенности патогенеза и лечения) / Л.Б. Постникова H.H. Кубышева Н. Новгород: НГМА, 2008.- 55 с.

43. Прибылов, С.А. Провоспалительные цитокины при хронической обструктивной болезни легких // Вестник новых медицинских технологий. -2007.-T. X, № 1. С 11-15.

44. Прибылова, H.H. Цитокины и легочная гипертензия при ХОБЛ. / H.H. Прибылова, С.А. Сироткин, С.А. Прибылов // Успехи современного ествествознания: материалы науч.-практ. конф. (Тунис, 2005).- №5.- С. 113.

45. Реброва, ' О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета программ Statistica / О.Ю. Реброва,- М.: МедиаСфера, 2006.- 312 с.

46. Реутов, В.П. Проблема оксида азота в биологии и медицине и принцип цикличности / В.П.Реутов, Е.Г. Сорокина, Н.С. Косицын. М.:Б.и.,2003.- 96 с.

47. Романюк, Ф.П. Отчёт о научно-исследовательской работе, об эффективности иммуномодулятора Деринат у детей, подверженных частым респираторным инфекциям / Ф.П. Романюк, Н.М.Калинина, И.И. Жерносеков. С.-Пб.: МАЛО, 2008. - 25 с.

48. Романюк, Ф. П. Иммуннореабилитация часто и длительно болеющих детей / Ф. П. Романюк, H. М. Калинина, И. И.Жерносеков // Медлайн-экспресс.-2007.- № 6.- С.49-52.

49. Серебренникова, С.Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 1) / С.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский // Сибирский медицинский журнал.- 2008.- № 6.- С. 5-8.

50. Серебренникова, С.Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 2) / С.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский // Сибирский медицинский журнал.- 2008.- № 8.- С. 5-8.

51. Сидоренко, C.B. Механизмы резистентности микроорганизмов: практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов.- М.: Боргес, 2002. -31 с.

52. Симбирцев, A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление.- 2002.-Т.1, №1.-С. 9-16.

53. Симбирцев, A.C. Цитокины — медиаторы защитных реакций // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, №2. - С. 38 - 39.

54. Скулачев, В.П. Явления запрограммированной смерти // Соросовский образовательный журнал. — 2001. — Т. 7, № 10. — С. 2—6.

55. Фархутдинов, У.Р. Эффективность иммунокорригирующей терапии у больных хронической обструктивной болезни легких/ У.Р. Фархутдинов, Ш.У. Фархутдинов // Пульмонология.- 2008.- №5.- С 66-70.

56. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей / СПб.Б.и., 1998.-168 с.

57. Хаитов, P.M. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека / P.M. Хаитов, Л.П. Алексеев // Иммунология. -2001.- №3. С.4-12.

58. Хроническая обструктивная болезнь лёгких (Федеральная программа) : практическое руководство для врачей / под ред. А.Г. Чучалина. — 2-е изд. перераб. и доп. М., 2004. - 61с.

59. Цветкова, О.А. Роль провоспалительных цитокинов в прогрессировании ХОБЛ и их динамика на фоне длительной бронхолитической терапии/ О.А. Цветкова, О.О. Воронкова // XIV Национальный конгресс по болезням органов дыхания: сборник тезисов, 2004 г. С. 546.

60. Черний, В.И. Нарушения иммунитета при критических состояниях: особенности диагностики / В.И. Черний, А.Н. Нестеренко.- М.:Б.и. 2007.-71 с.

61. Чернов, В.Н. Применение Дерината в хирургии: пособие для практикующих врачей/ В.Н. Чернов.- М.:ЗАО ФП «Техномедсервис», 2008,- 60 с.

62. Чучалин, А.Г. Респираторная медицина: руководство. М.:Атмосфера.-2007.- 287 с.

63. Чучалин, А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких. Монография. М.-Атмосфера.- 2008,- 541 с.

64. Шмелев, Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких. Монография. М.:Атмосфера.- 2003.- 112 с.

65. Янбаева, Д.Г.Полиморфные варианты генов провоспалительных цитокинов как маркеры предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких / Д.Г. Янбаева, О.В. Байнак, Г.Ф. Корытина //Цитокины и воспаление.-2004.- №5.- С.42-45.

66. Ярилин, А.А. Основы иммунопатологии. М.: Медицина, 1999: - 608с.

67. Ярилин, А.А. Цитокины в тимусе. Выработка и рецепция цитокинов. // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2, №1. - С. 3 - 15.

68. Aaron, S.D. Granulocyte inflammatory markers and airway infection during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / S.D. Aaron, G.B. Angel, M. Lunau // Am. J. Respir .Crit. Care Med. 2001. - Vol. 163, №2.-P. 349 - 355.

69. Agusti, A.G. Hypothesis: does COPD have an autoimmune component? / A. Agusti., W. MacNee., K. Donaldson // Thorax. 2003. - №38. - P. 832 - 834.

70. Agusti, A.G. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease // Proc Am Thorac Soc.- 2005.- 2(4): P. 367-370.

71. Agusti, A.G. Systemic inflammation in chronic respiratory disease. / A.G.N. Agusti, A. Noguera, J. Sauleda // Eur. Respir. Mon. 2003. - № 24. - P. 46 - 55.

72. Anthonisen, N.R., Manfreda C.P., Warren E.S. Antibiotic therapy in exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / N.R. Anthonisen, C.P. Manfreda, E.S. Warren // Ann Intern Med.-1987.-Vol.106.-P. 196-204.

73. Antonino, D. S. Role of Interleukin-8 in the pathogenesis and Treatment of COPD / D.S. Antonino, C. Armando, F.D. Claudio // Chest.- 2004.- №126; P. 676-678.

74. Ashutosh, K. Nitric oxide and asthma: a review // Curr Opin Pulm Med. 2000. -Vol. 6. №1.-P. 21-25.

75. Baraldo, S. Neutrophilic infiltration within the airway smooth muscle in patients with COPD / S. Baraldo, G. Turato, C. Badin // Thorax.- 2004.-№59.- P. 308-312.

76. Barbara, D. Application of Griess method for N02-/N03- measurement in expired breath condensate / D. Barbara, M.G. Janina, A. Walczewska // ERS/ Annual Congress, Stockolm.-2002.- P. 14-18.

77. Barnes, P.J. Nitric oxide and lung disease / PJ. Barnes, M.G. Beivisi // Thorax. -1993. -Vol. 48. -P. 1034-1043.

78. Barnes, P.J. Pulmonary biomarkers in COPD // ERS Journal. -2006.- №11.- P.-153-158.

79. Barnes, P.J, Ito K, Adcock I.M. A mechanism of corticosteroid resistance in COPD: inactivation of histone deacetylase / Barnes P.J, Ito K, Adcock I.M. // Lancet.- 2004.- № 363.- P.731-733.

80. Barnes, P.J. Corticosteroid effects on cell signaling // Eur. Respir. J.-2006.- №27. -P. 413-426.

81. Barcelo, B., Pons J., Fuster A. et al. Intracellular cytokine profile of T lymphocytes in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Clin Exp Immunol.- 2006. №145. - 474-479.

82. Barnes, P.J. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease. // Pharmacol Rev. 2004. - № 56. - P. 515 - 548.

83. Barnes, P:J. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms / P.J. Barnes, S.Di Shapiro, R.A. Pauwels // Eur. Respir J.- 2003.- № 22.- P.672-688.

84. Barnes, P.J. New concepts in chronic obstructive pulmonary disease // Annu. Rev. Med. 2003. - №54. - P. 113 - 129.

85. Becher, G. Breath condensate as a method of noninvasive assessment of inflammation mediators from the lower airways ERS / G.Becher, K. Winsel, E. Beck//Annual Congress.- Stockolm. -2002. P. 163 - 169.

86. Beeh, K.M. Neutrophil chemotactic activity of sputum from patients with COPD: role of interleukin 8 and leukotriene B4. / K.M. Beeh, O. Kornmann, P.J. Barnes // Chest.- 2003.- №123, № 5.- P. 1240-1247.

87. Been, K.M. Long-term repeatability in inducted sputum cells and inflammatory markers in stable, moderatelly severe COPD / K.M. Been, J. Beier, O. Kornmann // Chest. 2005. - Vol. 113, №4. - P. 754 - 757.

88. Behr, J. Tobacco smoke and respiratory disease. / J. Behr, D. Nowak // Eur. Respir. Mon. 2002. -№21. - P. 161-179.

89. Buist, A.S. International variation in the prevalence of COPD (The BOLD Study): a population-based prevalence study / A.S. Buist M.A. McBurnie W.M. Vollmer // Lancet.- 2007.- № 370.- P. 741-750.

90. Burge, S. COPD exacerbations: definitions and classifications / Burge S. Wedzicha J.A. // Eur. Respir. J. 2003. - Vol. 21, №41. - P. 46- 53.

91. Calverley, P.M. Bronchodilator reversibility testing in chronic obstructive pulmonary disease / Calverley P.M, Burge P.S, Spencer S. // Thorax. 2003. - № 58.-P. 659-664.

92. Calverly, P. Combined salmeterl and fluticasone in treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial / P. Calverly, R. Pauwels, J.Vestbo // Lancet. 2003. - №361. - P. 449 - 456.

93. Carratu, P. Exhaled and arterial levels of endothelin-1 are increased and correlate with pulmonary systolic pressure in COPD with pulmonary hypertension / P. Carratu, C. Scoditti, M. Maniscalco // BMC Pulmonary Medicine.- 2008.-Vol. 8, №5.-P. 154-158.

94. Cazzola, M., MacNee W. Martinez F. J. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers / M. Cazzola, W. MacNee, F. J. Martinez // Eur Respir J.- 2008.-№31 (2).- P. 416-468.

95. Celli, B. R., Barnes P. J. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / B. R.Celli, P: J. Barnes //Eur Respir J.- 2007.- №29.- P.1224-1238.

96. Chung, K.F. Multifaceted mechanisms in COPD: inflammation, immunity, and tissue repair and destruction / K.F. Chung, I.M. Adcock // ERS Journal. 2008.- № 6.- P. 1334-1356.

97. Chung, K.F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. -2001.-Vol. 18, №34.-P. 50-59.

98. Collet, J.P. Economic impact of using an immunostimulating agent to prevent severe acute exacerbations in patient with chronic obstructive pulmonary disease / J.P. Collet, T. Ducruet, S. Haider // Can Respir J.- 2001.-№ 8.- 27-33.

99. Corradi, M. Nitrate in exhaled breath condensate of patients with different airway diseases / M. Corradi, A. Pesci, R. Casana // Nitric Oxide.- 2003.- №8(1).P. 26-30.

100. Cosio, M.G. Autoimmunity, T-cells and STAT-4 in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2004. - №24. - P. 3 - 5.

101. Cosio, M.G. Inflammation of the airways and lung parenchyma in COPD: role of T cells / M.G. Cosio, J. Majo // Chest. 2002. - №121. - P. 160 - 165.

102. Culpitt, S.V. Impaired inhibition by dexamethasone of cytokine release by alveolar macrophages from patients with chronic obstructive pulmonary disease / S.V. Culpitt, D.F. Rogers, P. Shah // Am J Respir Crit Care Med.- 2003.- №167 P.24-33.

103. DeMeo, DL, Celedon JC, Lange C. Genome-wide linkage of forced mid-expiratory flow in chronic obstructive pulmonary disease / D.L. DeMeo, J.C. Celedon, C. Lange // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - № 170. - P. 1294 -1301.

104. Di Stefano, A. Increased expression of nuclear factor-B in bronchial biopsies from smokers and patients with COPD / A. Di Stefano, G. Caramori, T. Oates // Eur. Respir. J. 2002. - №20. - P. 556 - 563.

105. Donaldson, G. C. Airway and systemic inflammation and decline in lung function in patients with COPD / G.C. Donaldson, T.A. Seemungal, I.S. Patel // Chest.-2005.- №128.-P. 1995-2004.

106. Donaldson, K. Deposition and effects of fine and ultrafme particles in respiratory tract / K. Donaldson, C. Lang Tran, W. MacNee // Eur. Respir. Mon.-2002. -№21.-P.77 92.

107. Dries, DJ, Perry, JF Interferon-7: titration of inflammation / D.J. Dries, J.F. Perry // Crit Care Med.- 2002.- № 30.- P. 1663-1164.

108. Eduardo, R. Treatment With AM3 Restores Defective T-Cell Function in COPD Patients / E. Reyes, A. Prieto, A. de la Hera // Chest. -2006.- № 129.- P. 527-535.

109. Effros, R.M. Epithelial lining fluid solute concentrations in chronic obstructive lung disease patients and normal subjects / R.M. Effros, B.Peterson, R. Casaburi // J Appl Physiol.- 2005.- №99(4).- P. 1286-1292.

110. Franciosi, L. G. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonary disease / L. G. Franciosi, C. P. Page, B. R. Celli // Pulm Pharmacol Ther.- 2006.-№ 19.- P. 189-199.

111. Gan, W. Q. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a metaanalysis / W.Q. Gan, S. F. Man, A. Senthilselvan // Thorax.- 2004.- № 59.- P. 574-580.

112. Gener Munoz M. Exhaled nitric oxide //Allergol Immunopathol. 2000.- Vol. 28. -№3. - P. 124-135.

113. Gerritsen, W.B. Markers of inflammation and oxidative stress in exacerbated chronic obstructive pulmonary disease patients / W.B. Gerritsen, J. Asin, P. Zanen //Respir. Med. 2005. - Vol.99, №1. - P.84 - 90.

114. Gompertz, S. Inflammation role of the neutrophil and the eosinophil / S. Gompertz, R.A. Stockley. / S. Gompertz, R.A. Stockley // Semin. Respir. Infect. -2000. - Vol.15, №1. - P. 14-23.

115. Griese, M. Protein pattern of exhaled breath condensate and saliva / M. Griese, J. Noss, C. von Bredow // Proteomics.- 2002.- №2(6). P. 690-696.

116. Gun, W.Q. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis / W.Q. Gun, S.F. Man, A. Senthilselvan, D.D. Sin // Thorax. 2004. - Vol.59, №7. - P. 574 - 580.

117. Harrison PTC. Lifestyle and indoor air pollution: irritative agents // Eur Respir mon. 2000.- №5. - P. 117 - 132.

118. Hodge, S. J. Increased production of TGF-0 and apoptosis of T lymphocytes isolated from peripheral blood in COPD / S. J. Hodge, G. L. Hodge, P. N. Reynolds // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. -2003.-Vol.285. P. 492-499.

119. Hogg, J.C. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease / J. C. Hogg, F. Chu, S. Utokaparch // N Engl J Med.- 2004.-№350.-P. 2645-2653.

120. Hogg, J.C. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease // Lancet. 2004.- № 364. - P. 709 - 721.

121. Huiart, L. Low-dose inhaled corticosteroids and the risk of acute myocardial infarction in COPD / L. Huiart, P. Ernst, X. Ranouil // Eur. Respir. J. 2005. -№25. -P. 634 - 639.

122. Janeway, Ch. Immunobiology: the immune system in health and disease 6th ed / Ch. Janeway, Jr. Travers, P. Walport // Garland Science Publishing.- 2005.-№ 4.-P 134-139.

123. Joos, L. Polymorphisms in the p2 adrenergic receptor and bronchodilator response, bronchial hyperresponsiveness, and rate of decline in lung function in smokers / L. Joos, T.D. Weir, J.E. Connett// Thorax.- 2003. №58.- P. 703 - 707.

124. Kauffmann, F. Post Genome Respiratory Epidemiology Group. Post-genome respiratory epidemiology: a multidisciplinary challenge / F. Kauffmann // Eur. Respir. J. 2004. - № 24. - P. 471 - 480.

125. Kharitonov, S.A. Exhaled and nasal nitric oxide measurement: recommendation / S.A. Kharitonov, K. Alving, P.J. Barnes //Eur. Resp. J. 1997.- Vol. 10,№1.-P.1683-1693.

126. Kharitonov, S.A. Clinical aspects of exhaled nitric oxide / S.A. Kharitonov, P.J. Barnes // Eur. Respir. J. 2000.- Vol.16. №4 - P. 781-792.

127. Kharitonov, S.A. Biomarkers of some pulmonary diseases in exhaled breath / S.A. Kharitonov, P.J. Barnes // Biomarkers. 2002. № 7(1): P. 1-32.

128. Kim, W.D. Abnormal heripheral blood T-lymphocyte subsets in a subgroup of patients with COPD / W.D. Kim, W.S. Kim, Y. Koh // Chest. 2002. - №122. - P. 437 - 444.

129. Kisson, N. Measurement of lung inflammation in asthmatics //West Indian Medical Journal. -2000. Vol. 49. №1.-P. 9-11.

130. Krishnan, P. Growing global interest in the non-invasive measurement of airway inflammation / P. Krishnan, E. Frederick, Hargreave. // Eur. Resp. J. 2001.- Vol. 21. №1 - P.154-161.

131. Krueger, A. The role of CD95 in the regulation of peripheral T-cell apoptosis / A. Krueger, S.C. Fas // Immunological Reviews. 2003. - Vol.193. - P. 58-69.

132. Lange, P. Ventilatory function and chronic mucus hypersecretion as predictors of death from lung cancer / P. Lange, J. Nyboe, M. Appleyard // Am Rev Respir Dis.- 1990.'-№141(3).- P.613-617.

133. Lazarus, D.D. Insulin-like growth factor-1 activity is inhibited by interleukin-1 alpha, tumor necrosis factor-alpha, and interleukin-6 / D.D. Lazarus, L.L. Moldaver, S.F. Lowry // Lymphokine Cytokine Res.- 1993.- VI2.- P.219-223.

134. Linden, A. Neutrophils, interleukin-17A and lung disease / A. Linden, M. Laam, G.P. Anderson // Eur. Respir. J. 2005. - Vol. 25, №1. - P.159 - 172.

135. Lopez, A.D. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections / A.D. Lopez, K. Shibua, C. Rao // Eur. Respir Journal. 2006- №27.-P. 397-412.

136. Macnee, W. Neutrophil traffic and COPD. // Eur. Resp. Rev. 1997. - Vol.7, №45. -P. 240 -242.

137. Macnee, W. Oxidative stress and lung inflammation in airways disease. // Eur. J., Pharmacol. -2001. -№429. P. 195-207.

138. MacNee, W. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. // The proceedings of the ATS. 2005. - №2 - P. 258 - 266.

139. Mannino, D.M. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends / D.M. Mannino, A.S. Buist // Lancet.- 2007.- № 370.- P 765-773.

140. Mannino DM, Ford ES, Redd SC. Obstructive and restrictive lung disease and markers of inflammation: data from the Third National Health and Nutrition' Examination / D.M. Mannino, E.S. Ford, S.C. Redd // Am'J Med.- 2003.-Vol. 114(9). -P. 758-762.

141. Marietta M.A. Nitric oxide: biosynthesis and biological significance // Trends Biochem. Sci. 1989. V. 12. P. 488-492.

142. Marietta M.A. Nitric oxide synthase structure and mechanism // J. Biol. Chem. 1993. V. 268. P. 12231-12234.

143. Marteus, H. Origin of nitrite and nitrate in nasal and exhaled breath condensate and relation to nitric oxide formation / H. Marteus, D. C. Tornberg, E. Weitzberg // Thorax.- 2005.- V.60.- P. 219-225.

144. Molfino, NA. Genetics of COPD//Chest. 2004. - №125.-P. 1929- 1940.

145. Montuschi, P. Exhaled 8-isoprostane as an in vivo biomarker of lung oxidative stress in patients with COPD and healthy smokers / P. Montuschi, J.V.Collins, G.Ciabattoni // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - №' 162. - P. 1175 - 1177.

146. Newell, M.K., National Heart, Lung and Blood- Institute, World Health Organization. Newell M.K., Desbarats J. Fas Hgand: receptor or ligand? // Apoptosis. 1999. - Vol.4. - P. 311-315.

147. Oudjik, E-J.D. Systemic infllamation in chronic obstructive pulmonary disease / E-J.D. Oudijk, J-W.J. Lammers, L. Koenderman // Eur. Respir. J. 2003. - Vol.46, №22. - P. 5 - 13. 235.

148. Peleman, R.A. The cellular composition of induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease / R.A. Peleman, P.H. Rytila, J.C. Kips // Eur. Respir. J. 1999. -№13. - P. 839 - 843.

149. Pipy, B. Inflammation experimentale et effects du fenspiride sur Its cytokines, les metabolites de 1 acide arachinoque et la migration ctllulaire / B. Pipy, Y. Evrard // Lettre du Pharmacologue. 1996. - № 6. - P. 13 - 19.

150. Reyes, E. Defective natural killer and phagocytic activities in COPD are restored by Immunoferon / E. Reyes, E.D.Bernstein // Chest.- 2000.- №131 -P. 37-43.

151. Qiu, Y. Biopsy neutrophilia, neutrophil chemokine and receptor gene expression in severe xacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / Y. Qiu, J. Zhu, V. Bandi // Am J Respir Crit Care Med.- 2003.- 168.- P. 968-975.

152. Rahman, I. Attenuation of oxidant/antioxidant imbalance during treatment of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease/ I. Rahman, E. Skwarska, W. Macnee // Thorax. 1997. - № 52. - P. 565 - 568.

153. Rahman, I. Systemic oxidative stress in asthma, COPD and smokers / I. Rahman, D. Morrison, K. Donaldson // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - № 154. - P. 1055- 1060.

154. Reid, P.T. Cytokines in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. // Current Pharmac. Design. 2003. - Vol.9, №1. - P.25 - 38.

155. Ricci-Vitiani, L., CD95/CD95L interactions and their role in autoimmunity / L. Ricci-Vitiani, C.Conticello, A. Zeuner, //Apoptosis. 2000.-Vol.5.-P.419-424.

156. Rossetti, G. Role of Interleukin-8 in the pathogenesis and Treatment of COPD / G. Rossetti, M. Collinge // Chest.- 2004.- №126.- P. 676-678.

157. Rossetti, G. Integrin-dependent regulation of gene expression in leukocytes / G. Rossetti, M. Collinge, J.R.Bender // Immunologica Reviews. 2002. - Vol.186. - P. 189-207.

158. Rossi, G.A. COPD patients or "healthy smokers": is IL-8 synthesis and release the borderline? // Respiration.- 2003.- № 70.- P. 457-459.

159. Roth, M. D. Histopathologic and molecular alterations in bronchial epithelium in habitual smokers of marijuana, cocaine and tobacco / M.D. Roth, S.H. Bassky, E. I. Kleerup // J. Natl. Cancer Int.- 1988.- № 90.- P. 1198—1205.

160. Rutgers, SR.Comparison of induces sputum with bronchial wash, bronchalneolar lavage and bronchial biopsies in COPD / S.R. T.W. Rutgers, H.F.Kaufmann // Eur. Respir. J.-2000.-№15.-P.109-l 15.

161. Saetta, M. Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease / M. Saetta, G. Turato, P. Maestrelli // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. -Vol. 163, №6. -P.1304- 1309.

162. Saetta, M. CD8+ T-lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease / M. Saetta, A. Di Stefano, G.Turato // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol.157, №3. - P. 822 - 826.

163. Salmon, M. Inhibition of T cell apoptosis in the rheumatoid synovium / M. Salmon, D. Scheel-Toellner, A.P. Huissoon // J. Clin. Invest. 1997. - Vol.99. - P. 439-446.

164. Sandford, A.J. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease / A.J. Sandford, P.D. Pare // Clin. Chest Med. 2000. - № 21. - P. 633 - 643.

165. Sansone, G.R. Theophylline inhibits the production of nitric oxide by peripheral blood mononuclear cells from patients with asthma / G.R. Sansone, A. Matin, S.F. Wahg //Am Allergy Asthma Immunol. 1998.- Vol. 81. №1. - P. 90-95.

166. Selby, C. Factors affecting neutrophil transit during acute pulmonary inflammation: minireview / C. Selby, W. MacNee // Exp. Lung Res. 1993 - №19 -P. 407-428.

167. Siafakas, N.M. Future research in chronic obstructive pulmonary disease / N.M. Siafakas, P.J. Barnes // Eur. Respir. J. 2006. - №38. - P. 470 - 474.

168. Silverman, E.K. Genomewide linkage analysis of quantitative spirometric phenotypes in severe early-onset chronic obstructive pulmonary disease / E.K. Silverman, L.J. Palmer, J.D. Mosley // Am. J. Hum. Genet. 2002. - № 70. - P. 1229-1239.

169. Silverman, E.K. Risk factor for the development of chronic obstructive pulmonary disease / E.K.Silverman, F.E. Speizer // Med. Clin. North Am. 996:-№80.-P.501- 522.

170. Silvia Pfeiffer, The Biological Chemistry of Nitric Oxide and Peroxinitrite / P. Silvia, M. Bernd // Biologucal Chemistry.- P. 35-43:- 2001.

171. Soler, M. Prevention of acute exacerbations in chronic bronchitis and COPD with OM-85: a double-blind, placebo-controlled trial / M. Soler, R. Miitterlein, G. Cozma // ATS International Conference Proceedings.- 2004.- P.766.

172. Soler, M. Modulation of airway inflammation to prevent exacerbations of COPD. European respiratory review.- 2005.- №14.-P. 78-82.

173. Soler, N. Airway inflammation and bronchial microbial patterns in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease / N. Soler, S. Ewig, A. Torres // Eur. Respir. J.,-2001.-№16.-P. 806-913:

174. Sotnikova, N.Y. Regulation of expression of lymphocyte activation markers by neutrophil factors secreted during pregnancy / N.Y. Sotnikova, Y.S. Antsiferova, D.D. Petrunin // Russian Jornal of Immunology. -1998-Vol. 3. №2- P. 134-140.

175. Spruit, M.A. Muscle force during an acute exacerbation in hospitalised patients with COPD and its relationship with CXCL8 and IGF-I / M.A. Spruit, R. Gosselink, T.Troosters // Thorax.- 2003.- Vol. 58. P.752-756.

176. Steurer-Stey, C.Oral purified bacterial extracts in chronic bronchitis and COPD: systematic review / C. Steurer-Stey, L.M. Bachmann, J. Steurer // Chest.- 2004,-126.-P. 1645-1655.

177. Stockley, R.A. Neutrophils and the pathogenesis of COPD. // Chest. 2002. -№121.-P. 151-155.

178. Stockley, R.A. New perspectives on protease/antiprotease // Eur. Resp. Rev. -1997. Vol. 7, №43. - P. 128 - 130.

179. Stockley, R.A. Protease/antiprotease in COPD. // Thorax.- 2000.- Vol. 58.- P. 752-756 .

180. Stockley, R.A. Neutrophils in COPD // Eur. Respir. J. 2003.-№ 21.-P.74 - 81.

181. Stolpe, A. Intercellular adhesion molecule / A. Stolpe, P.T. Saag // Journal of Molec. Med. 1996. - Vol.74, № 1. - P. 13-33.

182. Thomson, A.W. The Cytokine Handbook.-Academic Press:London,1994.- 615 p.

183. Toews, G.B. Cytokines and lung //Eur. Respir. J.-2001 Vol.l8,№34.-P.3 - 17.

184. Tzanakis, N. Induced sputum CD8+ T-lymphocyte subpopulations in chronic obstructive pulmonary disease / N. Tzanakis, G. Chrysofakis, M. Tsoumakidou // Respir Med.- 2004.- №98 P.57-142.

185. Tzortzaki, E.G. Genetic susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease /

186. E.G. Tzortzaki, N.M. Siafakas // Eur. Respir. Mon. 2006. - №38. - P. 84 - 99.196. van Weel, C. Comorbidity and guidelines: conflicting interests / C. van Weel,

187. F.G. Schellevis //Lancet.- 2006.- №367 (9510).- P 550-560.

188. Vancheri, C. Interaction between human lung fibroblasts and T-lymphocytes prevents activation of CD4+ cells / C. Vancheri, C. E. Mastruzzo, Trovato-Salinaro //Respir. Research:- 2005.-№ 6.- P. 103-107.

189. Verleden, G.M. The effect of cigarette smoking on exhaled nitric oxide in mild steroid-naive asthmatics / G.M. Verleden, L.J. Dupont, A.C. Verpeut //Chest. -1999.- Vol*. 116, №2:-P.59-64.

190. Voelkel, N., Chronic obstructive lung disease / N.' Voelkel, W. MacNee // Hamilton, ON, Canada.: BC Decker. 2002. - P. 114 - 126.

191. Xiong, Y.Inhibition of allergic airway inflammation inmice lacking'nitric oxide synthase 2. / Y. Xiong, G.Karupiah, S.P. Hogan //J Immunol. 1999.-Vol. 162. №1. -P.445-452.