Молекулярно-генетическое исследование долголетия и старения на модельных линиях Musca domestica L. и в популяции человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Сомова, Регина Шамилевна

• Сомова, Регина Шамилевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Сомова, Регина Шамилевна

СОДЕРЖАНИЕ

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Современные концепции природы старения

1.2 Феномен долгожительства человека

1.3 Достижения молекулярно-генетических исследований в познании природы 20 старения и долголетия

1.3.1 Основные итоги исследований старения и долголетия, проведенных на 20 модельных организмах

1.3.2 Основные результаты поиска генов старения и долголетия человека

1.3.2.1 Итоги поиска генов старения и долголетия человека с использованием 29 больших родословных

1.3.2.2 Итоги анализа ассоциаций аллельных вариантов генов-кандидатов с 30 возрастом человека

1.3.2.3 Достижения полногеномных исследований старения и долголетия человека

1.3.2.4 Результаты полногеномного секвенирования супердолгожителей

1.3.2.5 Итоги анализа транскрипционной активности и профиля метилирования 38 генов при старении

Глава 2 Материалы и методы исследования

2.1 Материалы и методы исследования на модельном организме Musca 44 domestica L

2.1.1 Ведение культуры комнатной мухи Musca domestica L

2.1.2 Условия экспериментов по развитию стресс-реакции в линиях Musca domestica L. с различной продолжительностью жизни

2.1.3 Выявление особей с фенотипом ломкого крыла (fw) в линиях, различающихся по продолжительности жизни

2.1.4 Выделение ДНК из насекомых

2.1.5 Выявление мутации kdr гена натриевых каналов Vsscl в линиях комнатной мухи

2.1.6 RAPD анализ ДНК имаго комнатной мухи

2.2 Материалы и методы молекулярно-генетического исследования старения и долголетия в популяции человека

2.2.1 Выделение ДНК из периферической крови человека

2.2.2 Метод полимеразной цепной реакции

2.2.3 Метод электрофореза

2.2.4 Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3 Результаты и обсуждение

3.1 Молекулярно-генетическое исследование вариабельности продолжительности жизни на модельном объекте Musca domestica L

3.1.1 Фенотипический полиморфизм в модельных линиях комнатной мухи

3.1.1.1 Характеристика линий комнатной мухи с разной продолжительностью

жизни

3.1.2. Обнаружение новой, сцепленной с полом мутации ломкости крыльев {fw) у

Musca domestical; с зависимой от возраста экспрессивностью

3.1.3 Генетический полиморфизм в модельных линиях комнатной мухи

3.1.3.1 RAPD-анализ генотипических различий линий комнатной мухи с разной продолжительностью жизни

3.1.3.2 Полиморфизм по наличию мутации kdr в линиях комнатной мухи с разной продолжительностью жизни

3.2 Анализ ассоциаций с возрастом полиморфных локусов генов-кандидатов старения и долголетия человека

3.2.1 Анализ ассоциаций с возрастом полиморфных локусов генов цитокинов

3.2.1.1 Анализ ассоциаций с возрастом полиморфного локуса -572G>C гена IL6

3.2.1.2 Анализ ассоциаций с возрастом полиморфного локуса -627С>А гена ILIO

3.2.1.3 Анализ ассоциаций с возрастом полиморфного локуса -1159С>А гена IL12B

3.2.1.4 Анализ ассоциаций с возрастом полиморфного локуса -308G>A гена TNF

3.2.2 Анализ ассоциаций с возрастом полиморфных локусов генов JAK/STAT сигнального пути

3.2.2.1 Анализ ассоциаций с возрастом полиморфного локуса 32454С>Т гена JAK1

3.2.2.2 Анализ ассоциаций с возрастом полиморфного локуса 14385С>Т гена JAK3

3.2.2.3 Анализ ассоциаций с возрастом полиморфного локуса 14228А>С гена STAT1

3.2.2.4 Анализ ассоциаций с возрастом полиморфного локуса 19006G>C гена STAT3

3.2.2.5 Анализ ассоциаций с возрастом полиморфного локуса 1985Т>С гена STAT5A

3.2.3 Анализ ассоциаций с возрастом полиморфного локуса 28081564Т>А гена

АТРКВ1

3.2.4 Анализ ассоциаций с возрастом полиморфного локуса р.Р72Я гена ТР53

3.2.5 Анализ ассоциаций с возрастом полиморфных локусов генов апоптоза ВСЬ2 и ВАХ

3.2.5.1 Анализ ассоциаций с возрастом полиморфного локуса 919А>0 гена В АХ

3.2.5.2 Анализ ассоциаций с возрастом полиморфного локуса gl40016C>T гена ВСЬ2

3.2.6 Анализ ассоциаций с возрастом полиморфного локуса с*35-2764А>0 гена РОХОЗ

3.2.7 Анализ ассоциаций с возрастом полиморфного локуса 17685А/в гена ЮР1

Заключение

Выводы

Список цитированной литературы

Приложения

Приложение А

Приложение Б

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ПДРФ

пж

ПЦР

Sh L

RAPD IL6 1110 IL 12В TNF JAK1 JAK3 STAT1 STAT3 STAT5А

NFKB1

ТР53

ВАХ

BCL2

F0X03

IGF1

SNP (ОНП) LOD

GWAS

Р Р

OR

полиморфизм длины рестрикционных фрагментов

— продолжительность жизни

— полимеразная цепная реакция

— Short span (короткая ПЖ)

— Long span (длинная ПЖ)

— Random Amplified Polymorphic DNA

— ген интерлейкина

— ген интерлейкина

— ген субъединицы бета интерлейкина

— ген фактора некроза опухолей альфа

— ген янус киназы

— ген янус киназы

— ген белка сигнальной трансдукции и активации транскрипции

— ген белка сигнальной трансдукции и активации транскрипции

— ген белка сигнальной трансдукции и активации транскрипции 5А

— ген субъединицы р150 (р50) ядерного транскрипционного фактора «каппа би»

— ген белка р53

— ген белка Вах

— ген белка Вс12

— ген траскрипционного фактора F0X03

— ген инсулиноподобного фактора роста-1

— single-nucleotide polymorphism (однонуклеотидный полиморфизм)

— logarithm (base 10) of odds (десятичный логарифм соотношения правдоподобий)

— Genome Wide Association Studies (полногеномный анализ ассоциаций)

— экспериментальный уровень значимости различий

— вероятность события

— частота аллеля или генотипа

— ошибка частоты аллеля или генотипа

— Odds ratio (показатель соотношения шансов наступления события)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическое исследование долголетия и старения на модельных линиях Musca domestica L. и в популяции человека»

ВВЕДЕНИЕ

Во второй половине XX века сформировался феномен "седеющего населения". Произошло увеличение численности лиц пожилого и старческого возраста в развитых странах мира, а также и в Российской Федерации. В целом процесс демографического старения носит глобальный характер, необратим, и в первой половине XXI века его темпы увеличатся.

В связи с выраженной тенденцией постарения населения актуальной и социально значимой является проблема сохранения физических, психических и интеллектуальных качеств человека в преклонном возрасте. Поэтому Всемирная ассамблея ООН в 2002 г. приняла программу по исследованию старения в XXI веке. В настоящее время активно формируется новое направление фундаментальной и прикладной науки, посвященное профилактике старения. В рамках такого направления пожилые, старые люди и долгожители представляют значительный интерес как объект всестороннего изучения. Медико-биологические исследования с их участием необходимы для развития фундаментальных представлений о самом феномене старения, выявления факторов и маркеров риска возраст-зависимых заболеваний, разработки стратегии увеличения продолжительности жизни и улучшения ее качества в пожилом и старческом возрасте, формирования современных подходов направленной на снижение скорости старения и его последствий терапии (т.е. антивозрастной терапии), а также системы предикторов потенциального возраста дожития. Все это имеет значение для создания рекомендаций по продлению жизни и сохранению активного долголетия.

Вопрос о причинах вариабельности продолжительности жизни (ПЖ) человека, о том, почему одни люди доживают до весьма преклонного возраста, а другие не доживают, остается дискутабельным. К настоящему времени сложилась концепция, согласно которой на ПЖ человека могут оказывать влияние множество факторов различной природы. Их подразделяют на случайные (стохастические), экологические и генетические факторы. О важной роли наследственных факторов в детерминации ПЖ человека свидетельствуют семейная наследуемость долголетия, высокая конкордантность ПЖ однояйцовых близнецов, наследственные болезни преждевременного старения детей и взрослых (прогерии), низкая жизнеспособность организмов с нарушенным генотипом. Вклад наследственности в вариабельность ПЖ по разным оценкам составляет около 25%. В разные периоды онтогенеза роль генетических факторов неодинакова. Влияние

генетических факторов на ПЖ минимально в возрасте до 60 лет, но наиболее существенно в возрасте от 85 лет и старше [Franceschi et al., 2007].

Несмотря на очевидную роль наследственности в вариабельности ПЖ человека, остается открытым вопрос о том, какой вклад в вариабельность ПЖ вносит генетический полиморфизм, аллельные варианты каких генов детерминируют большую или меньшую ПЖ человека, его долголетие. Стратегия научного поиска в данной области базируется на таких основных подходах, как ассоциативные исследования с использованием аллельных вариантов генов-кандидатов старения и долголетия (candidate gene association studies), анализ ассоциаций с использованием большого числа полиморфных локусов в качестве маркеров (Genome-Wide Association Studies - GWAS), эксперименты на модельных организмах. При выполнении ассоциативных исследований проводится сравнение групп индивидов разного возраста. Предполагается, что частоты аллелей и генотипов, которые влияют на индивидуальную выживаемость, могут изменяться в генотипическом пуле с повышением возраста, и среди индивидов, доживших до преклонного возраста (стариков и долгожителей), частота встречаемости аллельных вариантов генов, которые способствуют большей ПЖ, должна быть повышена.

Поиск аллельных вариантов генов, предрасполагающих к большей ПЖ с сохранением физического и психического здоровья, другими словами к «активному» долголетию, представляет значительные трудности. Этот поиск предполагает предварительный отбор тех генов, чьи продукты обладают плейотропными эффектами и занимают ключевые позиции в регуляции процессов, играющих важную роль в реализации механизмов старения (свободнорадикальных, воспалительных, аутоиммунных и апоптотических), и тех генов, которые детерминируют процессы развития, роста, устойчивости к стрессу. Для обоснования выбора имеют значение итоги исследований молекулярно-генетических основ сердечнососудистых, нейродегенеративных, онкологических и многих других заболеваний, ограничивающих ПЖ. Также в этом отношении большое значение имеют и результаты экспериментов, проведенных на модельных организмах, согласно которым ПЖ может существенно изменяться в результате манипуляций с геномом (нокаут генов, изменении числа копий генов и др.).

На протяжении ряда лет в связи с результатами исследований разного характера формируется список потенциальных генов старения и долголетия человека, который включает несколько десятков генов [http://genomics.senescence.info/]. К потенциальным генам долголетия относятся гены, вовлеченные в регуляцию репарации ДНК и ядерных структур, регуляцию длины теломер, гены «устойчивости к стрессу и оксидативному повреждению», гены митохондриальной ДНК, гены, опосредующие эффект рестрикции

калорий, инсулиновый сигналинг, липофильный сигналинг гонад, JNK- и TOR-сигналинг, гены «иммунного ответа и воспаления» [Barbieri et al., 2003; Kaeberlein, 2007; Kennedy, 2008; Balazsi, 2010; Slagboom et al., 2011; Selman, Withers, 2011].

К настоящему времени полиморфизм генов-кандидатов долголетия исследован в ограниченном числе популяций. Получены сведения о том, что ПЖ человека ассоциирована с полиморфизмом генов аполипопротеинов В, Е, AIV, CI, CIII {АРОВ, АРОЕ, АРОА4, АРОС1, АРОСЗ), ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), параоксоназы 1 (PON1), белка-переносчика эфиров холестерина (СЕРТ), тирозингидроксилазы (ТНО), белка рбб (SHC1), р53 (ТР53). Выявлены также ассоциации с ПЖ аллельных вариантов генов, связанных с функционированием иммунной системы и развитием воспаления: аллельных вариантов генов гистосовместимости (HLA-DRB1 и HLA-DQ), интерлейкина 10 (IL10), интерлейкина 19 (IL19), белка маренострина (MEFV), микросомального триглицерид-переносящего белка, белков семейства FOXO (FOXOIA и F0X03A) [Willcox et al., 2006, 2008; Lescai et al, 2009; Flachsbart et al., 2009; Humbert et al., 2009; Jylhava, Hurme, 2010; Pawlikowska et al., 2009]. Однако существует настоятельная необходимость подтверждения этих результатов для других популяций. В независимых когортных исследованиях подтверждены ассоциации с долголетием для полиморфных локусов генов АРОЕ, FOXOIA, F0X03A и АКТ1 [Franceschi et al., 2007; Lunetta et al., 2007; Lescai et al., 2009; Boyden et al., 2010; Newman et al., 2010; Sebastiani et al., 2010; Deelen et al., 2011].

Свободен от предварительно выдвигаемых гипотез о генах-кандидатах полногеномный анализ ассоциаций (GWAS - Genome Wide Association Studies). В одном из таких исследований показано, что продолжительность жизни ассоциирована с генами FOXOIA, GAPDH, KL, LEPR, PON1, PSENl, SOD2 и WRN [Lunetta K.L. et al., 2007]. В нескольких исследованиях GWAS по проблеме долголетия не было выявлено статистически значимых ассоциаций. Полагают, что для исследований такого рода необходимо формирование весьма обширных коллекций ДНК. Более того, результаты репликативных исследований с применением метода GWAS далеко не всегда совпадают [Franceschi et al., 2007; Lescai et al., 2009; Boyden et al., 2010; Newman et al., 2010; Sebastiani et al., 2010; Deelen et al., 2011].

Отдельной важной задачей является исследование полиморфизма генов-кандидатов долголетия в популяциях разных народов мира. Особенности генетической структуры популяций, обусловленные полиморфизмом генов долголетия, могут лежать в основе популяционно-специфической вариабельности ПЖ, а также и групповых эффектов долгожительства, наблюдаемых в популяциях некоторых народов мира.

К настоящему времени становится понятным, что из большого числа генов-кандидатов старения и долголетия человека многие являются эволюционно консервативными. Поэтому для исследования роли генетических факторов в детерминации ПЖ, проверки тех или иных гипотез о роли отдельных генов представляют значительный интерес модельные организмы.

Можно полагать, в вариабельность ПЖ вносят существенный вклад сочетанные эффекты многих генов, и организмы с разной ПЖ будут отличаться по спектру аллельных вариантов таких генов. Тогда следует ожидать, что организмы с генетически детерминированными различиями по ПЖ имеют и фенотипические различия (например, по репродуктивной стратегии, чувствительности к стрессу и прочим). Исследование взаимосвязи генетического полиморфизма, вариабельности ПЖ и фенотипических особенностей важно для выявления причин и условий, необходимых для увеличения ПЖ. В целом общее положение о роли генетического полиморфизма в вариабельности внутривидовой ПЖ и сопряженных фенотипических признаков экспериментально мало обосновано. В исследованиях по генетике старения и долгожительства, проводимых на модельных объектах, этот аспект проблемы практически не изучен. Природный полиморфизм описан для сравнительно небольшого числа генов хорошо изученного модельного организма - Drosophila melanogaster [Hassan et al., 1998; Balakirev, Ayala, 2004; Palsson et al., 2004]. В отдельных исследованиях была выявлена взаимосвязь описанного природного полиморфизма с количественными признаками, включая ПЖ [De Luca et al., 2003; Carbone et al., 2006]. Ha D. melanogaster впервые показана функциональная связь между полиморфизмом гена ЫтЗ, определяющего развитие нервной системы, и ее ПЖ [Rybina, Pasyukova, 2010].

Комнатная муха Musca domestica L. входит в ряд объектов, на которых исследуются генетические основы резистентности к инсектицидам, фотопериодической регуляции поведенческой активности, механизмы определения пола [Scott et al., 2009]. Небольшие размеры объекта, быстрая смена поколений, удобство содержания, легкая синхронизация развития и получение больших количеств насекомых на нужной стадии компенсируют недостаточность сведений о геноме комнатной мухи- он еще не прочитан полностью. Многие корреляции признака ПЖ с другими демографическими характеристиками - репродуктивным потенциалом, жизнеспособностью и скоростью развития потомства, а также формирование адаптивных реакций изучаются именно на модельных популяциях комнатной мухи [Fletcher et al., 1990; Kence, Kence, 1993; Reed, Bryant, 2004].

В популяциях людей, в отличие от популяций модельных организмов, полиморфизм генов хорошо изучен, но из популяции людей трудно вычленить субпопуляцию, запрограммированную на «меньшую» ПЖ. Одним из подходов, позволяющим выявить генетические особенности субпопуляций человека, предрасположенных к разной ПЖ, может выступать анализ ассоциаций с возрастом аллельных вариантов генов-кандидатов старения и долголетия. Проведение такого рода исследования в популяциях человека как возможно, так и целесообразно.

В связи со сказанным выше была сформулирована цель работы: анализ генетического полиморфизма в модельных линиях Musca domestica L. с различной продолжительностью жизни и поиск полиморфных локусов, ассоциированных со старением и долголетием в популяции человека.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи исследования:

1) формирование и поддержание линий Musca domestica L. с разной продолжительностью жизни;

2) оценка фенотипических характеристик в инбредных линиях Sh28 и L2 (продолжительность жизни имаго, скорость развития преимагинальной стадии, плодовитость, выживаемость потомства, продолжительность репродуктивного периода, устойчивость к стрессам);

3) поиск полиморфных ДНК-маркеров для исследования генетических основ продолжительности жизни Musca domestica L.;

4) анализ ассоциаций с возрастом в популяции человека полиморфных локусов генов-кандидатов старения и долголетия:

генов

- интерлейкина 6 (IL6, -572G>C, rsl 800796),

- интерлейкина 10 {ILIO, -6270А, rsl 800872),

- субъединицы бета интерлейкина 12 (IL12B, 1159С>А, rs3212227),

- фактора некроза опухолей альфа (TNF, -308G>A, rsl800629),

- янус киназы 1 (JAK1, 32454 ОТ, rs310216),

- янус киназы 3 (JAK3, 14385 С>Т, rs3212780),

- белка сигнальной трансдукции и активации транскрипции 1 (STAT1, 14228А>С, rsl2693591),

- белка сигнальной трансдукции и активации транскрипции 3 (STAT3, 19006G>C, rs2293152),

- белка сигнальной трансдукции и активации транскрипции 5А (STAT5A, 1985Т>С, rs9889323),

- субъединицы р150 (р50) ядерного транскрипционного фактора «каппа би» (ИРКВ1, 28081564Т>А, гэ4648110),

- белка р53 (ТР53, р.72РЖ, ге1042522),

- белка Вах (ВАХ, 919А>С, гэ 1805419),

- белка Вс12 (ВСЬ2, 1400160Т, ге 12454712),

- траскрипционного фактора РОХОЗ (РОХОЗ, с*35-2764А>0, ^3800231),

- инсулиноподобного фактора роста-1 (ЮР1, 17685А>0, ^5742632).

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные концепции природы старения

Длительное время исследование процесса старения было сосредоточено главным образом на описании его разнообразных фенотипических проявлений. Была сформирована концепция, согласно которой старение представляет собой сложный биологический непрерывный и необратимый процесс, ведущий к состоянию старости и завершающийся смертью организма. Инволюционные процессы в человеческом организме начинаются задолго до появления фенотипических признаков старости (в 20-30 лет), а сами фенотипические признаки старения формируются в результате длительных комплексных многообразных изменений структурно-функциональной организации всех систем организма [Козлова, 1993; Лю, 2003; Крутько, Донцов 2008]. Возрастные изменения развиваются на всех уровнях организации: генетическом, молекулярном, клеточном, тканевом, органном, системном, организменном. К основным признакам наступления старости у млекопитающих, в частности у человека, относятся снижение уровня метаболической активности, способности тканей к регенерации, ограничение функциональных возможностей эндокринной, сердечно-сосудистой, дыхательной, иммунной и других систем организма, а в итоге изменение гормонального статуса, снижение репродуктивной функции, нарушения физиологии центральной нервной и сенсорных систем, замещение специализированных и функционально активных клеток органов клетками жировой и соединительной тканей, сенильный остеопороз, артрит, сердечно-сосудистые изменения, поседение и потеря волосяного покрова, катаракта, отложение липофусцина в клетках, возрастание доли межклеточного коллагена, и также в целом способности адаптироваться к действию факторов среды. У людей в старческом возврате снижается трудоспособность, когнитивные возможности, существенно возрастает риск развития инфекционных, сердечно-сосудистых, аутоиммунных, неврологических (болезни Альцгеймера, Паркинсона), онкологических и других заболеваний.

Изучение старения как феномена сопровождалось разработкой многочисленных гипотез. Детальное изложение основных из них представлено во многих монографиях и обзорных статьях [Анисимов, 2008; Москалев, 2008]. В одних гипотезах в качестве причин старения рассматривают накопление мутаций, ошибок процессов транскрипции и трансляции, в других - снижение репарационного и регенерационного потенциала,

укорочение теломер, замедление репликации митохондриальной ДНК, повреждение молекулярной конформации белков, образование перекрестных сшивок коллагена и других макромолекул, нарушения проницаемости ядерной мембраны, метаболические нарушения, накопление отходов и побочных продуктов метаболизма, снижение эффективности антиокислительных систем, повреждение свободными радикалами, запуск программы саморазрушения в пострепродуктивном периоде. Развиваются также представления о роли постмитотичности мозга млекопитающих как причины их старения. В рамках этой концепции постулируется, что запрограммирован запрет на репарацию нейронов, что и приводит к старению и ограничению продолжительности жизни млекопитающих [Бойко, 2005]. При этом старение оценивается как программа развития, предоставляющая виду эволюционные преимущества на отдельных этапах филогенеза.

Полагают, что старение имеет в своей основе такие ключевые молекулярно-клеточные механизмы, как нестабильность генома, репликативное и стресс-индуцированное клеточное старение, апоптоз. ПЖ определяется в значительной мере активностью систем самоподдержания и стресс-ответа [Тодоров, 2003; Анисимов, 2008; УуБ, БиЬ, 2005,2013].

Комплексный подход к проблеме старения предложен в адаптационно-регуляторной теории. В ней ведущая роль в механизмах старения на уровне целостного организма отводится нейрогуморальной регуляции. На молекулярном уровне основное значение имеют изменения в работе регуляторных генов как активной и подвижной части генетического аппарата [Фролькис, 1998]. Старение рассматривают как комплексный результат взаимодействия генетических и средовых факторов, регулируемый стрессом, метаболическими факторами и репродукцией [РгапсеБсЫ, 2000; Нетт§ег, 2002; Тодоров, 2003].

Наибольшее признание получили свободнорадикальная гипотеза [Нагшап, 1956, 1998], гипотеза репликативного старения [НауШск, МоогЬеас!, 1961; НауШск, 1994], теломерная, редусомная гипотезы [Оловников, 2003], элевационная гипотеза [Дильман, 1982], гипотеза расходуемой сомы [КиЪуоос!, 2005].

Альтернативными по своей сути являются концепции стохастического старения (т.е. старения в результате накопления случайных ошибок и повреждения биологических механизмов) и программированного старения (т.е. старения в результате разворачивания генетических программ).

Из эволюционных гипотез старения наибольшее признание имеет теория антагонистической плейотропии. «Теория антагонистической плейотропии гласит, что старение возникло в эволюции, потому что, по меньшей мере, некоторые аллели с ранним

полезным действием, предпочтенные естественным отбором, должны иметь вредные плейотропные эффекты в поздние периоды жизни», что и обуславливает старение [Williams, 1957; Parsons, 2007; Blagosklonny, 2010].

Квазипрограмма старения может иметь в своей основе «лабиринты сигнальных путей». Гипотетически клеточное старение можно охарактеризовать как чрезмерную активацию сигнальных механизмов с вторичной устойчивостью к сигналам [Blagosklonny, 2009]. Автор предложил теорию TOR-центрического "квази-программированного" старения, согласно которой старение в целом является следствием разрушающего эффекта гиперфункционального состояния клеток, к которому приводит «невыключенная» программа развития организма, а старение клетки обусловлено гипермитогенной остановкой клеточного цикла в результате гиперактивации митоген-стимулируемых сигнальных путей, главным образом TOR-пути. Белок mTOR участвует в запуске процесса старения. При этом формируется мнение, что старение не вызывается повреждениями на всех уровнях, от субклеточного до органного, а, напротив, вызывает их появление [Blagosklonny, 2009, 2010, 2012]. Согласно теории квазизапрограммированного старения, и у старения и у возрастных заболеваний одни и те же причины.

Высказывается критическая точка зрения, что выдвинутые гипотезы представляют собой скорее набор идей относительно возможных механизмов старения по итогам интерпретации экспериментальных данных, чем полноценные научные теории [Бойко, 2005]. Ни одна из выдвинутых гипотез не объясняет феномен старения в целом [Анисимов, 2003; Москалев, 2008]. До сих пор не получено однозначного ответа на многие вопросы, в том числе на такие ключевые вопросы, как запрограммирован ли процесс старения, каковы триггеры старения, какие факторы детерминируют внутри- и межвидовую вариабельность продолжительности жизни. В программе «Наука против старения» сформулированы цели, задачи, приоритетные подходы, большой список актуальных вопросов по проблеме старения [www.scienceagainstaging.com/Books/ Program_06_2009_RUS.doc]. Глобальная задача заключается в том, чтобы «сформулировать основные постулаты для теории старения человека. Такие постулаты должны охватывать все основные уровни организации человека (от молекулярно-генетического до организменного) и учитывать эволюционные закономерности продолжительности жизни животных, в том числе человека». Поставлены такие важнейшие задачи, как исследование фундаментальных механизмов старения, разработка методов вмешательства в процесс старения с целью его замедления, способов практического применения результатов научных разработок для существенного продления периода здоровой жизни человека.

1.2 Феномен долгожительства человека

Продолжительность жизни (ПЖ) определяют как количество лет жизни от рождения до смерти, равное соответственно возрасту наступления смерти. ПЖ -чрезвычайно сложный признак, варьирующий под влиянием множества факторов различной природы (генетические, экологические, стохастические, социально-культурные). Наблюдаются существенные межвидовые, внутривидовые и межпопуляционные различия по ПЖ [AnAge Database of Animal Ageing and Longevity:http://genomics.senescence.info/ species/]. В частности, по ПЖ различные виды млекопитающих отличаются в 40 - 100 раз [Фролькис, 1975].

Границы диапазона ПЖ (смертности) определяются наличием в популяциях коротко- и долгоживущих представителей вида. Как у человека, так и в популяциях лабораторных животных возрастная динамика смертности характеризуется тремя периодами: периодом высокой детской смертности, (интенсивность смертности уменьшается с возрастом), периодом половозрелости (интенсивность смертности растет с возрастом в соответствии с законом Гомперца-Мейкема), старческого периода (интенсивность смертности очень высока, но медленно растет с возрастом) [Гаврилов, Гаврилова, 1991].

ПЖ характеризуют по показателям типично видовой ПЖ, средней и максимальной ПЖ, по диапазону долголетия и некоторым показателям, рассчитанным на основе сведений (таблиц) о возрасте дожития или смертности (например, ожидаемая продолжительность предстоящей жизни, вероятность дожития до определенного возраста и другие). Типично видовая ПЖ - возраст, до которого доживает 20% особей конкретного вида (популяции), средняя ПЖ - возраст, до которого в среднем доживают особи вида (популяции), максимальная ПЖ - наибольший возраст, до которого доживают лишь отдельные представители вида (долгожители). Диапазон долголетия - отношение максимальной ПЖ к типично видовой ПЖ (варьирует для разных видов животных в пределах 1.2-1.6) [Фролькис, 1975].

Средняя ожидаемая ПЖ человека, согласно демографическим сведениям, обобщенным ООН за период 2005-2010 гг., составила 67.88 лет, при этом 65.71 лет для мужчин и 70.14 года для женщин. ПЖ человека неодинакова в разных странах. Наиболее высокие показатели ПЖ (ожидаемая ПЖ на момент рождения) наблюдаются в Японии (в целом - 82.73 лет, мужчин - 79.29 лет и женщин - 86.96 лет), Швейцарии (соответственно - 81.81 лет, 79.31 и 84.12 лет), Гонконге (81.61, 79.04 и 84.30 лет), Австралии (81.44, 79.12

и 83.75 лет), Италии (81.37, 78.58 и 83.98 лет), тогда как самые низкие в странах Африки, в частности в Центральной Африканской Республике (45.91, 44.47 и 47.31 лет) [http://esa.un.org/wpp/ - United Nations World Population Prospects 2010 Revision]. Российская Федерация по этому показателю ПЖ занимает 130 место среди других стран мира; ожидаемая ПЖ на момент рождения составляет 67.68 лет (мужчин - 61.56, женщин - 74.03 лет). По демографическим данным 2011 г. средняя ПЖ в России составляет 70.3 года, но у мужчин - 59.19 лет, а у женщин - 73.1 лет; ожидаемая продолжительность жизни при рождении составляет 72 года для женщин и 68 лет для мужчин [Аганбегян, 2012].

Долгожителями принято считать людей, доживших до весьма преклонного возраста. Однако до настоящего времени не разработано единой периодизации позднего возраста. Согласно возрастной периодизации, принятой Международным симпозиумом по возрастной периодизации в Москве в 1965 г., в России долгожителями признают людей, доживших до 90 и более лет [Аршавский, 1975]. В США к долгожителям причисляют людей в возрасте 85 лет и старше, в ряде других стран в возрасте 80 лет и старше. Особо пристальное внимание уделяют исследованию 100-летних долгожителей. Людей, доживших до 105 лет, относят к категории полу-супер долгожителей (semi-supercentenarians), до 110 лет к категории супер долгожителей. По оценкам ООН в 2012 г. в мире проживало около 343000 100-летних долгожителей, в Японии более 47700 долгожителей (37 на каждые 100000 населения) [Population ageing and development, 2012]. Как показали результаты Всероссийской переписи населения, в 2010 году в Российской Федерации проживало 297 тысяч долгожителей, в том числе 58 тысяч в возрасте 95-99 лет, 7 тысяч в возрасте 100 и более лет [http://www.gks.ru/free_doc/new_site/ perepis2010/croc/perepis_itogi 1612.htm]. Людей, доживших до 110 лет, единицы. Сведения о супердолгожителях представлены в базах данных [http://www.grg.Org/Adams/E.HTM, http://en.wikipedia.org/wiki/01dest_people]. Японец Дзиэромон Кимура (Jiroemon Kimura) дожил до 116 лет. Жительница Якутии (Варвара Константиновна Семеникова) дожила до 117 лет [Никитин и др., 2008]. Наибольшее число лет (122 года, 64 дня) прожила француженка Жанна Луиза Кальман (Jeanne Louise Calment). Возраста 110 лет достигает примерно 1 из 1000 100-летних долгожителей, а возраста 115 лет - около 2% супердолгожителей.

Актуальным является вопрос, существует ли возможность увеличения ПЖ соответственно естественному диапазону долголетия. В популяциях человека научно-технический прогресс способствовал тому, что были устранены многие причины смертности людей в молодом возрасте, повышена выживаемость людей в пожилом и

старческом возрастах. Вследствие этого произошло возрастание средней ПЖ, но максимальная ПЖ (115-120 лет) человека не изменилась. Согласно демографическим данным средняя ПЖ продолжает увеличиваться с высокой скоростью [Vaupel, 2010]. Рост средней ПЖ в странах с высокой ПЖ происходит со скоростью 2.5 года за 10 лет [Оерреп, Vaupel, 2002]. За последние 50 лет в развитых стран мира жители вдвое чаще доживают до возраста 80 лет и более. Полагают, что большинство детей, которые родились после 2000 года в развитых странах, достигнут 100-летнего возраста [Christensen et al., 2009]. В соответствии с прогнозами ООН, к 2050 году численность 100-летних долгожителей возрастет примерно в 10 раз и составит около 3.2 млн. человек [Population ageing and development 2012].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сомова, Регина Шамилевна, 2013 год

Список цитированной литературы

1. Аганбегян А. Социально-экономическое развитие России: стратегия роста и возможности инвестиционного обеспечения // Общество и экономика: Научный и общественно-политический журнал. - 2008. - № 1. - С. 18-41

2. Алексеев М.А. Исследование скорости развития резистентности к авермектинам в лабораторных условиях на примере комнатной мухи, Musca domestica L. (Díptera, Muscidaej: Дис. ... канд. биол. наук / ФГУН «Научно-исследовательский институт дезинфектологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. - М., 2009. - 143 с.

3. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения - СПб.: Наука, 2003.-468 с.

4. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения: В 2 т. — 2-е изд., перераб. и доп. — СПб.: Наука, 2008. — Т. 1. — 481 с. — Т.2. — 434 с.

5. Аршавский И.А. Онтогенез и старение. — В кн.: Биологические возможности увеличения продолжительности жизни. Киев, 1976. - С. 29—39.

6. Беньковская Г.В. Репродуктивные показатели и продолжительность жизни при отборе на раннее и позднее репродуктивное усилие в лабораторных линиях комнатной мухи // Материалы V Съезда ВОГиС, 21-28 июня 2009 г., Москва, Ч.1., 66 с.

7. Биология старения / Под ред. В.В. Фролькиса - JL: Медицина, 1982. - 616 с.

8. Бойко А.Г. Дифференцировка клеток радиальной глии в астроциты - вероятный механизм старения млекопитающих(очерк общей теории старения) // Журнал общей биологии.-2005.-Т. 68-№1.-С. 35-51.

9. Ванюшин Б.Ф., Бердышев Г.Д. Молекулярно-генетические механизмы старения - М.: Наука, 1977.-300 с.

10. Витрук Т.Ю., Рязанцева Н.В., Пестерев П.Н., Мустафина J1.P. Особенности экспрессии маркеров апоптоза клетками кожи при старении // Бюллетень сибирской медицины. 2008,-№2.-С. 23-29.

11. Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни М.: "Наука", 1991 г. 280 с. http://imquest.kngraphics.ru/BOOK/BDL/index.htm

12. Дильман В.М. Большие биологические часы (введение в интегральную медицину). -М.: Знание, 1982.-208 с.

13. Динамика популяционных генофондов при антропогенных воздействиях / Под ред. Ю.П. Алтухова - М.: Наука, 2004. - 619 с.

14,

15,

16

17,

18

19

20

21

22,

23

24,

25,

26,

27,

1.. Дубинин Н.П. Общая генетика - М.: Наука, 1976. - 572 с.

Животовский, J1.A. Популяционная биометрия - М.: Наука, 1984. - 184 с.

Зубов A.A. О комплексном подходе к изучению феномена долгожительства.

/А.А.Зубов, В.И.Козлов. //Феномен долгожительства. - М.: Наука, 1982. - С. 13-24.

Научная библиотека диссертаций и авторефератов disserCat

http://www.dissercat.com/content/osobennosti-protsessov-stareniya-trudosposobnogo-

naseleniya-na-severe#ixzz21Tr7jp8y

Кайдашев И. П. Сиртуины - универсальные регуляторы клеточных функций // Biopolymers and Cell. - 2012. - V. 28 - №2. - P. 93-102.

Календарь P.H., Глазко В.И. Типы молекулярно-генетических маркеров и их применение // Физиология и биохимия культурных растений. - 2002. - Т 34. - №4. - С. 141-156.

Козлова Т.З. Особенности социальной идентификации на различных стадиях жизненного цикла личности. Социальная идентификация личности // М.: РАН Ин-т социологии. - 1993. - С. 107-123.

Крутько В.Н., Донцов В.И. Системные механизмы и модели старения - Наука, 2008. -336с.

Кудрявцева O.A., Мажейка И.С., Соловченко А.Е., Камзолкина О.В. Генетическая нестабильность короткоживущего аскомицетного гриба Podospora anserina, индуцируемая в процессе продолжительного глубинного культивирования // Микробиология. - 2011. - Т. 80. - №.6. - С. 772-786.

Лю Б.Н. Старение, возрастные патологии и канцерогенез (кислородно-перекисная концепция): Монография. - Алматы: КазНТУ. - 2003. - 706 с.

Мажейка И.С., Кудрявцева O.A., Камзолкина О.В. Контроль продолжительности жизни у грибов и других организмов. Концепция весов // Журнал общей биологии. -2011.-Т. 72,-№4.-С. 243-268.

Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование - М.: Мир, 1984. - 480 с.

Минеев В.Н., Сорокина J1.H. Современные представления о JAK-STAT системе как новой сигнальной системе и ее нарушениях при иммунной патологии (Часть I) // Аллергология. - 2005. - №4. - С. 38-44.

Минеев В.Н., Сорокина J1.H. Современные представления о JAK-STAT системе как новой сигнальной системе и ее нарушениях при иммуннойпатологии: механизмы негативной регуляции (Часть II) // Аллергология. - 2006. - №1. - С. 49-55.

28. Митюшова Е.В., Аксенов Н.Д., Марахова И.И.. Роль STAT5 в пролиферации культур клеток хронической лейкемии К562: анализ ингибирующего действия WHI-P131 // Цитология. - 2010. - Т. 52. - №. 2. - С. 184-190.

29. Москалёв A.A. К вопросу о генетической обусловленности процессов старения // Успехи геронтол. - 2008. -Т. 21. - №3.- С. 463-469.

30. Москалёв A.A. Старение и гены - СПб.: Наука, 2008. - 358 с.

31. Никитин Ю.П., Татаринова О.В., Кылбанова Е.С., и др. Феномен супердолгожительства в Якутии // Успехи геронтологии. - 2008. - №. 2. - С. 198-203.

32. Оловников A.M. Редусомная гипотеза старения и контроля биологического времени в индивидуальном развитии // Биохимия. - 2003. - Т. 68. - №1. - С.7-41.

33. Потулова C.B., Глотов О.С., Баранов B.C. Анализ полиморфизма генов IGF-1 и PGC-1, участвующих в энергетическом обмене, в двух возрастных группах населения Санкт-Петербурга // Экологическая Генетика Человека. - Т 7. - №1. - 2009. - С. 1218.

34. Рославцева С.А., Ерёмина О.Ю., Ибрагимхалилова И.В. и др. Чувствительность лабораторных культур комнатных мух Musca domestica L. к инсектицидам // Дез. дело. -2007.-Т. 2.-С. 42-47.

35. Рощина Н.В., Пасюкова Е.Г. Гены, регулирующие развитие и функционирование нервной системы, определяют продолжительность жизни Drosophila melanogaster II Генетика. - 2007. - T. 43. - С. 356-362.

36. Сидоренко А.П., Березовская О.П. Генетическая структура популяций колорадского жука Leptinotarsa decemlineata (Say) (Coleóptera: Chrysomelidae) II Генетика. - 2002. -T.38. -№11. - С. 1485- 1491.

37. Сидоренко А.П., Березовская О.П. Индивидуальный полиморфизм по RAPD-маркерам в весенней генерации колорадского жука Leptinotarsa decemlineata (Say) II Генетика. - 2001.-Т.37,-№10.-С. 1348- 1352.

38. Сидоренко А.П., Березовская О.П., Созинов A.A. Оценка генетического полиморфизма в популяциях колорадского жука Leptinotarsa decemlineata (Say) по RAPD-маркерам //Генетика. - 2000. - Т.36. - №5. - С. 651 - 656.

39. Суходолец В.В. приспособленность и экологическая устойчивость // Ж. общ. Биол. 2004. Т.65. № 5. С.417-425.

40. Тодоров И.Н., Тодоров Г.И. Стресс, старение и их биохимическая коррекция - М.: Наука, 2003.-479 с.

41.

42,

43,

44,

45,

46,

47

48,

49,

50,

51

52,

53,

54,

55,

56,

Фролькис В.В. Старение и биологические возможности организма - М.: Наука, 1975. -272 с.

Фролькис В.В. Старение: воспоминание о будущем // "Лжування та Дагностика". -

1998.-№ 1.-С. 14.

Хрисанфова Е.Н. Основы геронтологии (Антропологические аспекты). - М.: Владос,

1999.- 151 с.

Черных С.И. Новые аспекты в изучении роли гормона роста человека в регуляции процессов роста и развития // Научно-практический журнал «Медичний Всесвт>. -2003. - Т. 3. -№2. - С. 15-19.

Чумаков П.М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме// Успехи биологической химии. - Т. 47. - 2007. - С. 3-52.

Adams M.D., Celniker S.E., Holt R.A., et al. The genome sequence of Drosophila melanogaster II Science. - 2000. - V. 287. - P. 2185-2195.

Albert В., Sellem C.H. Dynamics of the mitochondrial genome during Podospora anserina aging // Curr Genet. - 2002. - V. 40. - P. 365-373.

Anderson C.A., Massey D.C., Barrett J.C., et al. Investigation of Crohn's disease risk loci in ulcerative colitis further defines their molecular relationship. //Gastroenterology. - 2009. -V. 136.-P. 523-539.

Anselmi C.V., Malovini A., Roncarati R., et al. Association of the F0X03A locus with extreme longevity in a southern italian centenarian study // Rejuvenation Res. - 2009. - V. 12.-P. 95-104.

Arias A.M. Drosophila melanogaster and the development of biology in the 20th century // Methods Mol Biol. - 2008. - V. 420. - P. 1-25.

Aringer M., Cheng A., Nelson J.W., et al. Janus kinases and their role in growth and disease // Life Sci. - 1999. - V. 64. - P. 2173-2186.

Arking D.E., Krebsova A., Macek Sr.M., et al. Association of human aging with a functional variant of klotho // PNAS USA. - 2002. - V. 99. - P. 856-861.

Atzmon G., Cho M. et al. Functionally significant insulin-like growth factor I receptor mutations in centenarians // Proc Natl Acad Sci USA.- 2008. - V. 105. - P. 3438-3442. Balaban R.S., Nemoto S., Finkel T. Mitochondria, oxidants, and aging // Cell. - 2005. - V. 120.-P. 483-495.

Balakirev E.S., Ayala F.J. Pseudogenes: structure conservation, expression, and functions // Zh Obshch Biol. - 2004. - V. 65. - P. 306-321.

Balazsi G. Network reconstruction reveals new links between aging and calorie restriction in yeast // HFSP J. - 2010. - V. 4. - P. 94-99.

57.

58.

59,

60

61

62,

63

64

65,

66

67,

68

69

70

Baldwin A.S. Control of oncogenesis and cancer therapy resistance by the transcription factor NF-kappaB // J Clin Invest. - 2001 - V. 107. - P. 241-246.

Balistreri C.R., Candore G., Accardi G. et al. Genetics of longevity, data from the studies on Sicilian centenarians // Immun Ageing. - 2012. - V. 9. - P.8. - doi: 10.1186/1742^4933-9-8.

Balistreri C.R., Candore, G., Colonna-Romano G., et al. Role of toll-like receptor 4 in acute myocardial infarction and longevity // JAMA. - 2004 - V. 292. - P. 2339-2340. Baranek M., Kadlec M., Raddova J., et al. Evaluation of RAPD data by POPGENE 32 software // Proceedings of 9th International Conference of Horticulture, Lednice, Czech Republic - 2001. - V. 2. - P. 465-472.

Barbieri M., Bonafe M., Franceschi C., Paolisso G. Insulin/IGF-I-signaling pathway: an evolutionarily conserved mechanism of longevity from yeast to humans // Am J Physiol Endocrinol Metab. -2003. - V. 285.-P. 1064- 1071.

Barrett J.C., Hansoul S., Nicolae D.L., et al Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease // Nat Genet. - 2008. - V. 40. - P. 955-962. Bartke A. Minireview: Role of the growth hormone/insulin-like growth factor system in mammalian aging // Endocrinology. - 2005. - V. 146. - P. 3718-3723. Bartke A., Coschigano K., Kopchick J., et al. Genes that prolong life: relationships of growth hormone and growth to aging and life span // J. Gerontol. A Biol. Sci.Med. Sci. - 2001. - V. 56. - P. 340-349.

Bartke A., Wright J.C., Mattison J.A., et al. Extending the lifespan of long-lived mice // Nature. - 2001. - V. 414. - P. 412.

Barzilai N., Atzmon G., Schechter C., et al Unique lipoprotein phenotype and genotype associated with exceptional longevity //JAMA. - 2003. - V. 290. - P. 2030-2040. Basanez G., Zhang J., Chau B.N., et al. Pro-apoptotic cleavage products of Bcl-xL form cytochrome c-conducting pores in pure lipid membranes // J Biol Chem. - 2001. - V. 276. -P. 83-91.

Basham B., Sathe M., Grein J., et al. In vivo identification of novel STAT5 target genes // Nucleic Acids Res. -2008. - V. 36.-P. 3802-3818.

Bathum L., Christiansen L., Tan Q., et al. No evidence for an association between extreme longevity and microsomal transfer protein polymorphisms in a longitudinal study of 1651 nonagenarians // Eur J Hum Genet. - 2005. - V. 13. - P. 1154-1158. Baynes C„ Healey C.S., Pooley K.A. Common variants in the ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 and TP53 cancer susceptibility genes are unlikely to increase breast cancer risk // Breast Cancer Research. - 2007. - V. 9. - P. 27.

71.

72,

73,

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

Beckingham, K.M., Lee, Y.R., Simonette, R.A. Protein interaction partners of the calcium sensor protein Androcam in the Drosophila testis // A. Dros. Res. Conf. - 2005. - V. 46. - P. 567.

Beckman G., Birgander R., Sjalander A., et al. Is p53 polymorphism maintained by natural selection? // Hum Hered. - 1994. - V. 44. - P. 266-270.

Beekman M. et al. Genome-wide linkage analysis for human longevity: Genetics of Healthy Aging Study // Aging Cell. - 2013. - V. 12. - P. 184-193. doi: 10.1111/acel. 12039. Epub 2013 Feb 6.

Beekman ML, Blauw G.J., Houwing-Duistermaat J.J., et al. Chromosome 4q25, microsomal transfer protein gene , and human longevity: novel date and meta-analysis of association studies // J Gerontol. - 2006. - V.61. - P. 355-362.

Bell J.T., Tsai P.C., Yang T.P., et al. Epigenome-wide scans identify differentially methylated regions for age and age-related phenotypes in a healthy ageing population // PLoS Genet - 2012. - V. 8. - el002629. - doi: 10.1371/journal.pgen. 1002629. Bellizzi D., Rose G., Cavalcante P., et al. Novel VNTR enhancer within the SIRT3 gene, a human homologue of SIR2, is associated with survival at oldest ages // Genomics. - 2005. -V. 85.-P. 258-263.

Ben-Porath I., Weinberg R.A. The signals and pathways activating cellular senescence // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology - 2005. - V. 37. - P. 961-976. Berman J.R., Kenyon C. Germ-cell loss extends C. elegans life span through regulation of DAF-16 by kri-1 and lipophilic-hormone signaling // Cell. - 2006. - V. 124. - P. 10551068.

Bladbjerg E.M., Andersen-Ranberg K., de Maat M.P. et al. Longevity is independent of common variations in genes associated with cardiovascular risk // Thromb Haemost. - 1999. -V. 82.-P. 1100-1105.

Bladbjerg E.M., Andersen-Ranberg K., de Maat M.P., et al. Longevity is independent of common variations in genes associated with cardiovascular risk // Thromb Haemost. - 1999. - V. 82.-P. 1100-1105.

Blagosklonny M.V. Aging: ROS or TOR // Cell Cycle. - 2008. - V. 7. - P. 3344-3354. Blagosklonny M.V. Aging-suppressants Cellular senescence (hyperactivation) and its pharmacologic deceleration // Cell Cycle. - 2009. - V. 8. - P. 1883-1887. Blagosklonny M.V. Answering the ultimate question "What is the Proximal Cause of Aging?" // Aging. - 2012. - V. 4. - P. 861-877.

Blagosklonny M.V. Revisiting antagonistic pleiotropy theory of aging: TOR-driven program and quasi-program // Cell Cycle. - 2010. - V. 9. - P. 3151-3156.

85. Bloss C.S., Madlensky L., Schork N.J., Topol E.J. Genomic information as a behavioral health intervention: can it work? // Per Med. - 2011. - V. 8. - P. 659-667.

86. Bluher M., Michael M.D., Peroni O.D., et al. Adipose tissue selective insulin receptor knockout protects against obesity and obesity-related glucose intolerance // Dev Cell. -2002.-V. 3.-P. 25-38.

87. Boccardi V., Rizzo M.R., Marfella R. et al. -94 ins/del ATTG NFKB1 gene variant is associated with lower susceptibility to myocardial infarction // Nutr Metab Cardiovasc Dis. -2011. - V. 21.-P. 679-684. doi: 10.1016/j.numecd.2009.12.012.

88. Bocklandt S., Lin W., Sehl M.E., et al. Epigenetic predictor of age // PLoS ONE. - 2011. -V. 6.-P. 1482.

89. Boheler K.R., Volkova M., Morrell C., et al. Sex- and age-dependent human transcriptome variability: implications for chronic heart failure // Proc Natl Acad Sci USA. - 2003. - V. 100.-P. 2754-2759.

90. Bollati V., Schwartz J., Wright R., et al. Decline in genomic DNA methylation through aging in a cohort of elderly subjects // Mech Ageing Dev. - 2009. - V. 130. - P. 234-239.

91. Bollrath J., Greten F.R. IKK/NF-kappaB and STAT3 pathways: central signalling hubs in inflammation-mediated tumour promotion and metastasis. // EMBO Rep. - 2009. - V. 10. -P. 1314-1319.

92. Bonafe A. et al. A gender—dependent genetic predisposition to produce high levels of IL-6 is detrimental for longevity // Eur J Immunol. - 2001. -V. 31. - P. 2357-2361.

93. Bonafe M., Barbi C., Olivieri F. et al. An allele of HRAS1 30 variable number of tandem repeats is a frailty allele: implication for an evolutionarily-conserved pathway involved in longevity // Gene. - 2002. - V. 286. - P. 121-126.

94. Bonafe M., Olivieri F. Genetic polymorphism in long-lived people: cues for the presence of an insulin/IGF-pathway-dependent network affecting human longevity // Mol Cell Endocrinol. - 2009. - V. 5. - P. 118-123.

95. Bonafe M., Olivieri F., Mari D. et al. P53 codon 72 polymorphism and longevity: additional data on centenarians from continental Italy and Sardinia // Am J Hum Genet. -1999. - V. 65. -P. 1782-1785.

96. Bouma G., Crusius J.B., Oudkerk Pool M. et al. Secretion of tumour necrosis factor alpha and lymphotoxin alpha in relation to polymorphisms in the TNF genes and HLA-DR alleles. Relevance for inflammatory bowel disease // Scand J Immunol. - 1996. - V. 43. - P. 456463.

97. Boyden S.E., Kunkel L.M. High-density genomewide linkage analysis of exceptional human longevity identifies multiple novel loci // PloS ONE. - 2010. - V. 5. - P. 2432.

98.

99.

100.

101.

102.

103.

104.

105,

106,

107,

108,

109,

110

111

Brattstrom D., Bergqvist M., Lamberg K., et al. Complete sequence of p53 gene in 20 patients with lung cancer: comparison with chemosensitivity and immunohistochemistry // Med Oncol. - 1998. -V. 15. - P. 255-261.

Brenner S. The genetics of Caenorhabditis elegans // Genetics. - 1974. - V. 77. - P. 71-94. Brown-Borg H.M., Borg K.E., Meliska C.J., Bartke A. Dwarf mice and the ageing process // Nature. - 1996. - V 384. - P. 33.

Bruunsgaard H., Andersen-Ranberg K., Hjelmborg J.V., et al. Elevated levels of tumor necrosis factor alpha and mortality in centenarians // Am J Med. - 2003. - V. 115. - P. 278283.

Bruunsgaard H., Ladelund S., Pedersen A.N. et al. Predicting death from tumour necrosis factor-alpha and interleukin-6 in 80-year-old people // Clin Exp Immunol. - 2003a. - V. 132.-P. 24-31.

Budovsky A., Abramovich A., Cohen R., et al. Longevity network: construction and implications // Mech Ageing Dev. - 2007. - V. 128. - P. 117-124.

Budovsky A., Sneir R., Bazarsky E., El-On J. Alpha 2 macroglobulin activity in rats infected with Typanosoma lewisi and treated with cyclophosphamide and its effect on the malignancy of the disease // J Vector Borne Dis. - 2007. - V. 44. - P 128-136. Bufferstein R. Negligible senescence in the longest living rodent, the naked mole-rat: Insights from a successfully aging species // J. Comparative Physiology B: Biochemical, Systemic, & Environmental Physiology. - 2008. - V. 178. - P. 439-445. Busvine J.R. Forms of insecticide-resistance in houseflies and body lice // Nature (London). - 1953.-V. 171.-P. 118-119.

Busvine J.R. Mechanism of resistance to insecticide in houseflies //Nature (London). - 1951. -V. 168.-P. 193-195.

Campisi J. Cancer and aging: yin, yang, and p53 // Sci Aging Knowledge Environ. - 2002. -doi: 10.1126/sageke.2002.1.pel

Cappola A.R., Xue Q.L., Ferrucci L., et al. Insulin-like growth factor I and interleukin-6 contribute synergistically to disability and mortality in older women // J Clin Endocrinol Metab. - 2003 - V. 88. - P. 2019-2025.

Carbone R., Montanaro F., Ghio R., et al. Cardiac performance in the prognosis of interstitial lung diseases. Sarcoidosis, vasculitis, and diffuse lung diseases // official journal of WASOG. - 2006. - V. 23. - P. 237.

Cardinali D.P., Golombek D.A., The rhythmic GABAergic system // Neurochemical research. - 1998. - V.23. - P. 607-614.

112,

113,

114,

115,

116

117

118,

119

120

121

122

123,

124.

125,

126,

Carlson M.E., Silva H.S., Conboy I.M. Aging of signal transduction pathways, and pathology // Exp Cell Res. - 2008 - V. 314. - P. 1951-1961.

Carru C., Pes G.M., Deiana L. et al. Association between the HFE mutations and longevity: a study in Sardinian population // Mech Ageing Dev. - 2003. - V. 124. - P. 529-532. Carter M.E., Brunet A. FOXO transcription factors // Curr Biol. - 2007 - V. 17. - P. 113114.

Chatterjee-Kishore M., Wright K.L., et al. How Statl mediates constitutive gene expression: a complex of un phosphorylated Statl and IRF1 supports transcription of the LMP2 gene // EMBO J. - 2000 - V. 19. - P. 4111-4122.

Chen, X., Fang, F., Liou, Y. C. Ng, H. H. Zfpl43 regulates Nanog through modulation of Oct4 binding // Stem Cells - 2008. - V. 26. - P. 2759-2767.

Chen, X., Xu, H., Yuan, P., et al. Integration of external signaling pathways with the core transcriptional network in embryonic stem cells // Cell - 2008. - V. 133. - P. 1106-1117. Cherdyntseva N.V., Gervas P.A., Litvyakov N.V. et al. Age-related function of tumor suppressor gene TP53 contribution to cancer risk and progression // Exp Oncol. - 2010. - V. 32.-V. 205-208.

Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction // Anal Biochem. - 1987. - V. 162. - P. 156-159. Christensen B.C., Houseman E.A., Marsit C.J., et al. Aging and environmental exposures alter tissue-specific DNA methylation dependent upon CpG island context // PLoS Genet. -2009.-V. 5.-P. 602.

Christensen K., Johnson T.E., Vaupel. J.W. The quest for genetic determinants of human longevity: challenges and insights // Nat Rev Genet - 2006. - V. 7. - P. 436-448. Clancy D.J., Gems D., Harshman L.G. et al. Extension of life-span by loss of CHICO, a Drosophila insulin receptor substrate protein // Science - 2001. - V. 292. - P. 104-106. Cooper T.M., Mockett R.J., Sohal B.H., et al. Effect of caloric restriction on life span of the housefly, Musca domestica IIFASEB J. - 2004. - V. 18. - P. 1591-1593. Coppin H., Bensaid M., Fruchon S. et al. Longevity and carrying the C282Y mutation for haemochromatosis on the HFE gene: case control study of 492 French centenarians // BMJ. -2003. - V. 327.-P. 132-133.

Cournil A., Kirkwood T.B. If you would live long, choose your parents well // Trends Genet. -2001.-V. 17.-P. 233-235.

Crisostomo P.R., Wang Y., Markel T.A. et al. Human mesenchymal stem cells stimulated by TNF-alpha, LPS, or hypoxia produce growth factors by an NF kappa B- but not JNK-

dependent mechanism // Am J Physiol Cell Physiol. - 2008. - V. 294. - P.675-682. doi: 10.1152/ajpcell.00437.2007

127. Cui X., Wang L., Zuo P., et al. D-galactose-caused life shortening in Drosophila melanogaster and Musca domestica is associated with oxidative stress // Biogerontology. -2004. - V.5. - P. 317-325.

128. D'Adda di Fagagna F., Reaper P.M., Clay-Farrace L. et al. A DNA damage checkpoint response in telomere-initiated senescence // Nature. - 2003. - V. 426. - P. 194-198.

129. Davies T.G.E., Field L.M., Usherwood P.N.R., Williamson M.S. DDT, pyrethrins, pyrethroids, and insect sodium channels // IUBMB Life. - 2007. - V. 59. - P. 151-162.

130. Davis T., Kipling D. Telomeres and telomerase biology in vertebrates: progress towards a non-human model for replicative senescence and ageing // Biogerontology. - 2005. - V.6. -P.371-85.

131. De Keizer P.L., Laberge R.M., Campisi J. p53: Pro-aging or pro-longevity? // Aging (Albany NY). - 2010. - V. 2. P. 377-379.

132. De Luca M., Rose G., Bonafe M. et al. Sex-specific longevity associations defined by tyrosine hydroxylase-insulin-insulin growth factor 2 haplotypes on the llpl5.5 chromosomal region // Exp Gerontol. - 2001. - V. 36. - P. 1663-1671.

133. De Luca M., Roshina N., Geiger-Thornsberry G. et al. Dopa decarboxylase (Ddc) affects variation in Drosophila longevity // Nat. Genet. - 2003. V. 34. - P. 429^133.

134. Deelen J., Beekman M., Capri M. et al. Identifying the genomic determinants of aging and longevity in human population studies: progress and challenges // Bioessays. - 2013. - V. 35. -P. 386-396. doi: 10.1002/bies.201200148.

135. Deelen J., Beekman M., Uh H.W. et al. Genome-wide association study identifies a single major locus contributing to survival into old age; the APOE locus revisited // Aging Cell. -2011. - V. 14. - P. 726-749.

136. Di Bona D., Vasto S., Capurso C., et al. Effect of interleukin-6 polymorphisms on human longevity: a systematic review and meta-analysis // Ageing Res Rev. - 2009. - V. 8. - P. 36-42.

137. Dilman V.M. Aging, rate of aging and cancer. A search for preventive treatment // Ann. N.Y.Acad. Sci. - 1994. - V. 719. - P. 454^55.

138. Dumont P., Leu J.I., Delia Pietra A.C. 3rd, et al. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential // Nat Genet. - 2003. - V. 33. - P. 357-365.

139. Edwards M. G., Anderson R. M., Yuan M. et al. Gene expression profiling of aging reveals activation of a p53-mediated transcriptional program // BMC Genomics. - 2007. - V. 8. - P. 80.

140. El-Adawi H., Deng L., Tramontano A. et al. The functional role of the JAK-STAT pathway in post-infarction remodeling // Cardiovascular Research. - 2003. - V. 57. - P. 129-138.

141. Enell L., Hamasaka Y., Kolodziejczyk A., Nassel D. R. Gamma-Aminobutyric acid (GABA) signaling components in Drosophila: immunocytochemical localization of GABA(B) receptors in relation to the GABA(A) receptor subunit RDL and a vesicular GABA transporter // J. Comp. Neurol. - 2007. - V. 505. - P. 18-31.

142. Engberg H., Oksuzyan A., Jeune B., et al. Centenarians - a useful model for healthy aging? A 29-year follow-up of hospitalizations among 40 000 Danes born in 1905 // Aging Cell. -2009.-V. 8.-P. 270-276.

143. Ershler W.B., Keller E.T. Age-associated increased interleukin-6 gene expression, late-life diseases, and frailty // Annu Rev Med. - 2000. - V. 51. - P. 245-270.

144. Espagne E. et al. The genome sequence of the model ascomycete fungus Podospora anserine // Genome Biol. - 2008. - V. 9. - P. 77.

145. Fallin M.D., Matteini A. J. Gerontol A. Genetic epidemiology in aging research // Biol Sci Med Sci. - 2009 - V. 64. - P.47-60.

146. Feng Z., Lin M., Wu R. The Regulation of Aging and Longevity: A New and Complex Role ofp53 //Genes Cancer. -2011. - V. 2. - P. 443-452. doi: 10.1177/1947601911410223.

147. Fickenscher H., Hor S., Kupers H. et al. The interleukin-10 family of cytokines // Trends Immunol. - 2002. - V. 23. - P. 89-96.

148. Finch C.E., Ruvkun G. The genetics of aging // Annu Rev Genomics Human Genet. - 2001.

- V. 2. - P. 435—462.

149. Flachsbart F., Caliebe A, Kleindorp R. et al. Association of F0X03A .variation with human longevity confirmed in German centenarians // Proc Natl Acad Sci. USA. - 2009. - V. 106.

- P.2700-2705.

150. Fletcher M.G., Axtell R.C., Stinner R.E. Longevity and fecundity of Musca domestica (Diptera: Muscidae) as a function of temperature // Journal of Medical Entomology. - 1990. -V. 27. P. 922-926.

151. Fletcher S., Drewry J.A., Shahani V.M., et al. Molecular disruption of oncogenic signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) protein // Biochem Cell Biol. - 2009. -V. 87.-P. 825-833.

152. Flurkey K., Papaconstantinou J., Harrison D.E. The Snell dwarf mutation Pitl(dw) can increase life span in mice // Mechanisms of Ageing and Development - 2002. - V. 123. - P. 121-130.

153.

154,

155

156

157

158

159

160,

161

162

163,

164,

165

166

167,

Flurkey K., Papaconstantinou J., Miller R.A., Harrison D.E. Lifespan extension and delayed immune and collagen aging in mutant mice with defects in growth hormone production // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2001. - V. 98. - P. 6736-6741.

Fraga M.F., Ballestar E., Paz M.F., et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2005. - V. 102 - P. 10604-10609 Franceschi C., Bezrukov V., Blanche H. et al. Genetics of healthy aging in Europe: the EU-integrated project GEHA (GEnetics of Healthy Aging) // Ann N Y Acad Sci. - 2007. - V. 1100. - P. 21-45.

Franceschi C., Bonafe M., Valensin S., et al. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence //Ann N Y Acad Sci. - 2000. - V. 908. - P. 244-254. Franke A., Lante W., Kollig E., Markewitz A. A comparison of monocyte counts and ex vivo and in vitro monocyte cytokine production after major surgical trauma // J Surg Res. -2009.-V. 154 - P.91-98.

Friedman D.B., Johnson T.E. A mutation in the age-1 gene in Caenorhabditis elegans lengthens life and reduces hermaphrodite fertility // Genetics. - 1988. - V. 118. - P. 75-86. Gao J., Scott J.G. Use of quantitative real-time polymerase chain reaction to estimate the size of the house-fly Musca domestica genome // Insect Mol Biol. - 2006. - V. 15. - P. 835837.

Gavrilov L.A., Gavrilova N.S. Evolutionary Theories of Aging and Longevity // The Scientific World Journal. - 2002. - V. 2. - P. 339-356.

Geesaman, B.J., Benson, E., Brewster, S.J. et al. Haplotype-based identification of a microsomal transfer protein marker associated with the human lifespan // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2003. - V. 100. - P. 14115-14120

Gentilini D., Mari D., Castaldi D., et al. Role of epigenetics in human aging and longevity: genome-wide DNA methylation profile in centenarians and centenarians' offspring // Age (Dordr). - 2012. - doi: 10.1007/s 11357-012-9463-1.

Giorgio M., Berry A., Berniakovich I., et al. The p66Shc knocked out mice are short lived under natural condition // Aging Cell. - 2012. - V. 11. - P. 162-168.

Girndt M., Kohler H. Interleukin-10 (IL—10): an update on its relevance for cardiovascular risk//Nephrol Dial Transplant.-2003,-V. 18.-P. 1976-1979.

Gonzalo S. Epigenetic alterations in aging // J Appl Physiol. - 2010. - V. 109. - P. 586-597. Green D.R., Ferguson T., Zitvogel L., Kroemer G. Immunogenic and tolerogenic cell death // Nat Rev Immunol. - 2009. - V. 9. - P. 353-363.

Greer E.L., Brunet A. FOXO transcription factors at the interface between longevity and tumor suppression // Oncogene. - 2005. - V. 24 - P. 7410-7425.

168.

169.

170,

171,

172,

173

174

175

176,

177

178,

179,

180

181

Greer E.L., Maures T.J., Hauswirth A.G., et al. Members of the H3K4 trimethylation complex regulate lifespan in a germline-dependent manner in C. elegans II Nature. - 2010.-V. 466.-P. 383-387.

Greer E.L., Maures T.J., Ucar D., et al. Transgenerational epigenetic inheritance of longevity in Caenorhabditis elegans II Nature. - 2011. - V. 479. - P. 365-371. Grochola L.F., Zeron-Medina J., Meriaux S., Bond G.L. Single-nucleotide polymorphisms in the p53 signaling pathway II Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2010 - V. 2. - P. 1032. Gudmundsson G.S., Sinkey C.A., Chenard C.A., et al. Resistance vessel endothelial function in healthy humans during transient postprandial hypertriglyceridemia // Am J Cardiol. -2000.-V. 85.-P. 381-385.

Hagan K. Heterocephalus glabernaked mole rat II 2013. -

http://animaldiversity.ummz.umich.edu/accounts/Heterocephalus_glaber.

Hahn W.H., Suh J.S., Cho B.S. Polymorphisms of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and

IGF-1 receptor (IGF-1 R) contribute to pathologic progression in childhood IgA

nephropathy // Growth Factors. - 2011. - V. 29. - P. 8-13.

Hahn W.H., Suh J.S., Cho B.S., Kim S.D. Linkage and association study of discoidin domain receptor 1 as a novel susceptibility gene for childhood IgA nephropathy // Int J Mol Med. -2010.-V. 25.-P. 785-791.

Haidong, H., Shiyin, L., Jian, W., et al. Glacial runo ff characteristics of the Koxkar Glacier, Tuomuer-Khan Tengri Mountain Ranges, China, Environ // Earth Sei. - 2010. - V. 61. - P. 5665-5674.

Haidong, H., Wang, J., Wei, J., and Liu, S.: Backwasting rate on debris-covered Koxkar glacier, Tuomuer mountain, China. // J. Glaciol. - 2010. - V. 56 - P. 287-296. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry // J. Gerontol. -1956.-V. 2.-P. 298-300.

Harman D. Aging: Phenomena and Theories // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1998. - V. 854. - P. 1-7.

Hassan, B.A., Prokopenko, S.N., Breuer, S., et al. A Drosophila phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase, is required for cell viability, germline development and bristle morphology, but not for neurotransmitter release // Genetics - 1998. - V. 50. - P. 1527— 1537.

Hayflick L. How and Why We Age. - New York. Ballantine Books - 1994.

Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains // Exp Cell

Res. - 1961. - V. 25. - P. 585-621.

182,

183,

184

185

186

187

188

189

190

191

192

193

194

195

196

Heininger K. Aging is a deprivation syndrome driven by a germ-soma conflict // Ageing Res Rev - 2002. - V. 1. - P. 481-536.

Herbig U., Sedivy J.M. Regulation of growth arrest in senescence: telomere damage is not the end of the story // Mech Ageing Dev. - 2006. - V. 127. - P. 16-24. Héron E., Deloukas P., van Loon A.P. The complete exon-intron structure of the 156-kb human gene NFKB1, which encodes the pi 05 and p50 proteins of transcription factors NF-kappa B and I kappa B-gamma: implications for NF-kappa B-mediated signal transduction // Genomics. - 1995. - V. 30. - P.493-505.

Hessner M.J., Dinauer D.M., Kwiatkowski R. et al. Age-dependent prevalence of vascular disease-associated polymorphisms among 2689 volunteer blood donors // Clin Chem. -2001. - V. 47. - P.1879-1884.

Heyn H., Li N., Ferreira H.J., et al. Distinct DNA methylomes of newborns and centenarians //Proc Natl Acad Sci USA. - 2012. - V. 109. - P. 10522-10527.

Hiltunen M.O., Tuomisto T.T., Niemi M. et al. Changes in gene expression in atherosclerotic plaques analyzed using DNA array // Atherosclerosis. - 2002. - V. 165. - P. 23-32. Hjelmborg J. V. B., Iachine I., Skytthe A. et al. Genetic influence on human lifespan and longevity // Human Genetics. - 2006. - V. 119. - P. 312-321. Honeycutt R. Naked mole-rats // American Scientist. - 1992. - V. 80. - P. 43-53. Hooven L.A., Sherman K.A, Butcher S., Giebultowicz J.M. Does the clock make the poison? circadian variation in response to pesticides // PLOS ONE. - 2009. - doi: 10.1371/journal.pone.0006469.

Houl L., Huang J., Green C.D., et al. Systems Biology in Aging: Linking the Old and the Young // Current Genomics. - 2012. - V. 13. - P. 558-565.

Hsin H., Kenyon C. Signals from the reproductive system regulate the lifespan of C. elegans //Nature. - 1999.-V. 399.-P. 362-366.

Humbert N., Martien S, Augert A. et al. A genetic screen identifies topoisomerase 1 as a regulator of senescence // Cancer Res. - 2009. - V. 69. - P. 4101-4106. Ikeda T., Nagata K., Kono Y., et al. Fipronil modulation of GABAA receptor single-channel currents // Pest Manag Sci. - 2004. - V. 60. - P. 487^192.

Ingles P.J., Adams P.M., Knipple D.C., Soderlund D.M. Characterization of voltage-sensitive sodium channel gene coding sequences from insecticide-susceptible and knockdownresistant house fly strains // Insect BiochemMol Biol. - 1996 - V. 26 - P. 319326.

Innis M.A., Gelfald D.H. Optimization of PCRs. PCR pdotocols // Guade to Methods and Applications. New York: Academic Press - 1990 - V. 3 - P. 12.

197.

198,

199,

200,

201

202

203

204

205

206,

207

208

209,

210

Jamshidi Y., Kyriakou T., Gooljar S.B. et al. Common STAT3 variants are not associated with obesity or insulin resistance in female twins // Obesity (Silver Spring). - 2007. - V. 15. -P. 1634-1639.

Jeck W.R., Sieboldl A.P., Sharpless N.E. Review: a meta-analysis of GWAS and age-associated diseases//Aging Cell. - 2012. - V. 11. - P. 727-731.

Jiang P., Du W., Heese K., Wu M. The Bad guy cooperates with good cop p53: Bad is transcriptionally up-regulated by p53 and forms a Bad/p53 complex at the mitochondria to induce apoptosis // Mol Cell Biol. - 2006 - V. 26. - P. 9071-9082.

Jintaridth P, Mutirangura A. Distinctive patterns of age-dependent hypomethylation in interspersed repetitive sequences // Physiol Genomics. - 2010. - V. 41. - P. 194-200. Jylhava J., Hurme M. Gene variants as determinants of longevity: focus on the inflammatory factors // Eur J Physiol. - 2010. - V. 459. - P. 239-246.

Kaeberlein M. Longevity Genomics Across Species // Current Genomics. - 2007. - http:// kaeberleinlab.org/pdfs/2007_Current% 20Geno mics.pdf

Kaletsky R., MurphyC.T. The role of insulin/IGF-like signaling in C. elegance longevity and aging // Disease Models & Mechanisms. - 2010. - doi:10.1242/dmm.001040. Karasik D., Hannan M.T., Cupples L.A., et al. Genetic contribution to biological aging: the Framingham Study // J Gerontol A Biol Sci Med Sci - 2004. - V. 59. - P. 218-226. Karban A.S., Okazaki T., Panhuysen C.I., et al. Functional annotation of a novel NFKB1 promoter polymorphism that increases risk for ulcerative colitis // Hum Mol Genet. - 2004. -V. 13. - P.35-45.

Katie M., Kennedy A.R., Leykin I., et al. Mitochondrial gene expression and increased oxidative metabolism: role in increased lifespan of fat-specific insulin receptor knock-out mice // Aging Cell. - 2007. - V. 6. - P. 827-839.

Kawahara T.L., Michishita E., Adler A.S., et al. SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span // Cell. -2009.-V. 136.-P. 62-74.

Kence M., Kence A. Control of insecticide resistance in laboratory populations of house fly (Díptera: Muscidae) by introduction of susceptibility genes // Journal of economic entomology. - 1993.-V. 86.-P. 189-194

Kennedy B.K. The genetics of ageing: insight from genome-wide approaches in invertebrate model organisms // Journal of Internal Medicine. - 2008. - V. 263. - P. 142-152. Kenyon C. The plasticity of aging: insights from long-lived mutants // Cell. - 2005. - V. 120.-P. 449^160.

211.

212.

213.

214,

215,

216

217,

218

219

220,

221,

222

223

224

Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wideranging implications in tissue kinetics // Br J Cancer. - 1972. - V. 26. - P. 239-257. Keso T., Perola M., Laippala P., et al. Polymorphisms within the tumor necrosis factor locus and prevalence of coronary artery disease in middle-aged men // Atherosclerosis. - 2001. -V. 154.-P. 691-697.

Khabour O.F., Abdelhalim E.S., Abu-Wardeh A. Association between SOD2 T-9C and MTHFR C677T polymorphisms and longevity: a study in Jordanian population // BMC Geriatr. - 2009. - V.9. - P. 1-20. doi: 10.1186/1471-2318-9-57.

Khabour O.F., Barnawi J.M. Association of longevity with IL-10 -1082 G/A and TNF-alpha-308 G/A polymorphisms // Int J Immunogenet. - 2010. - V. 37. - P. 293-298. Khalyavkin A.V., Yashin A.I. How the analysis of genetic mutations can help us to solve basic problems in gerontology? I. Life extending genetic modifications in round worm C. elegans // Adv Gerontol. - 2003. - V. 11. - P. 34^12.

Kim E.B., Xiaodong F., Fushan A., et al. Genome sequencing reveals insights into physiology and longevity of the naked mole rat // Nature. - 2011. - V. 479. - P. 223-227. Kim S.K., Lund J., Kiraly M. et al. A gene expression map for Caenorhabditis elegans // Science. - 2001. - V. 293. - P. 2087-2092.

Kipling D., Cooke H.J. Hyper variable ultra-long telomeres in mice // Nature - V. 347. - P. 400-402. - doi: 10.1038/347400a0

Kirkwood T.B. Understanding the odd science of aging // Cell. - 2005. - V. 120. - P. 437447.

Kitamura T., Kahn C.R., Accili D. Insulin receptor knockout mice // Annu. Rev. Physiol. -2003.-V. 65.-P. 313-332.

Klug S.J., Ressing M., Koenig J., et al. TP53 codon 72 polymorphism and cervical cancer: a pooled analysis of individual data from 49 studies // Lancet Oncol. - 2009. - V. 10. - P. 772-784.

Kofler S., Nickel T., Weis M. Role of cytokines in cardiovascular diseases: a focus on endothelial responses to inflammation // Clin Sci (Lond). - 2005. - V. 108. - P. 205-213. Kojima T., Kamei H., Aizu T., et al. Association analysis between longevity in the Japanese population and polymorphic variants of genes involved in insulin and insulin-like growth factor 1 signaling pathways // Experimental Gerontology. - 2004. - V. 39. - P. 1595-1598. Kristensen, M., A.G. Spencer, Jesperson J.B. The status and development of insecticide resistance in Danish populations of the house fly Musca domestica L. II Pest Manag. Sci. -2001.-V. 57.-P. 82-89.

225.

226.

227.

228,

229

230,

231,

232,

233

234

235

236

237

238

239

240

Krzisnik С., Grguric S., Cvijovic K., Laron Z. Longevity of the hypopituitary patients from the island Krk: a follow-up study // Pediatr Endocrinol Rev. - 2010. - V. 7. - P. 357-362. Kumar A., Takada Y., Boriek A.M., Aggarwal B.B. Nuclear factor-kappaB: its role in health and disease // J Mol Med (Berl). - 2004. - V. 82. - P. 434-448. Kuningas M., Estrada K., Hsu Y.H. et al. Large common deletions associate with mortality at old age // Hum Mol Genet. - 2011. - V. 20. - P. 4290^1296. doi: 10.1093/hmg/ddr340. Kuningas M., Mooijaart S.P., van Heemst D., et al. Genes encoding longevity: from model organisms to humans // Aging Cell. - 2008. - V. 7. - P. 270-280.

Kuro-o M. Klotho and aging // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - V. 1790. - P. 1049-1058. Kuro-o M., Matsumura Y., Aizawa H., et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing // Nature. - 1997. - V. 390. - P. 45-51. Laplante M., Sabatini D.M. mTOR signaling in growth control and disease // Cell. - 2012. -V. 149.-P. 274-293.-doi: 10.1016/j.cell.2012.03.017.

Lazar I. GelAnalyzer, 2010 [Электронный ресурс].- http://www.genanalyzer.com Lee H.Y., You H.J., Won J.Y., et al. Forkhead factor, F0X03a, induces apoptosis of endothelial cells through activation of matrix metalloproteinases // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2008. - V. 28. - P. 302-308.

Lescai F., Blanche H., Nebel A. et al. Human longevity and 1 lpl5.5: a study in 1321 centenarians // Eur J Hum Genet. - 2009. - V. 17. - P. 1515-1519.

Li D.B., Wei X., Jiang L.H. et al. Meta-analysis of epidemiological studies of association of P53 codon 72 polymorphism with bladder cancer // Genet Mol Res. - 2010. - V. 9. - P. 1599-1605,

Li S., Crenshaw E.B., Rawson E.J., et al. Dwarf locus mutants lacking three pituitary cell types result from mutations in the POU-domain gene pit—1 // Nature. - 1990. - V. 199. P. 528-533.

Li Y., Qiu L.X., Shen X.K. et al. A meta-analysis of TP53 codon 72 polymorphism and lung cancer risk: evidence from 15,857 subjects // Lung Cancer. - 2009. -V. 66. - 15-21. Lin Y.J., Seroude L., Benzer S. Extended life-span and stress resistance in the Drosophila mutant methuselah // Science. - 1998. - V. 282. - P. 943-946.

Lio D., Candore G., Crivello A. et al. Opposite effects of interleukin 10 common gene polymorphisms in cardiovascular diseases and in successful ageing: genetic background of male centenarians is protective against coronary heart disease // J Med Genet. - 2004. - V. 41.-P. 790-794.

Lio D., Scola L., Crivello A. et al. Gender-specific association between -1082 IL-10 promoter polymorphism and longevity // Genes Immun. - 2002. - V. 3. - P. 30-33.

241.

242.

243.

244.

245.

246,

247,

248,

249,

250

251,

252

253,

254

255

Lio D., Scola L., Crivello A. et al. Gender-specific association between -1082 IL-10

promoter polymorphism and longevity // Genes Immun. - 2002. - V. 3. - P. 30-33.

Lio D., Scola L., Crivello A. et al. Inflammation, genetics, and longevity: further studies on

the protective effects in men of IL-10 -1082 promoter SNP and its interaction with TNF-