Молекулярно-биологическая характеристика генома вируса гепатита C (изолята 274933RU), выделенного на территории РФ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат биологических наук Мохонов, Владислав Валерьевич

• Мохонов, Владислав Валерьевич
• кандидат биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мохонов, Владислав Валерьевич

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структурная организация вируса гепатита С.

1.2. Процессинг полипротеина-предшественника ВГС.

1.3. Белки вируса гепатита С.

1.3.1. Соге-протеин.

1.3.2. Гликопротеины Е1 и Е2.

1.3.3. ^-протеин.

1.3.4. ^З-протеин. "

1.3.5. №4А и К84В-белки

1.3.6. №5А и Ы85В-белки.

1.4. Генетическая гетерогенность вируса гепатита С.

1.5. Получение экспрессии белков вируса гепатита С в бактериальных системах.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Сыворотки крови.

2.2 Используемые в экспериментах олигонуклеотиды.

2.3. Работа с бактериальными культурами.

2.3.1. Используемые в работе штаммы Е. coli.

2.3.2. Выращивание бактерий.

2.4. Приготовление воды, свободной от РНКаз.

2.5. Проведение иммуноферментного анализа (ИФА). 65 2.5.1. Неконкурентный иммуноферментный анализ.

2.6. Выделение тотальной РНК из сыворотки крови.

2.7. Концентрирование вирусного материала.

2.8. Лигирование концевых последовательностей РНК вируса гепатита С с адаптерами.

2.9. Постановка реакции обратной транскрипции.

2.10. Постановка полимеразной цепной реакции (ПЦР).

2.11. Электрофоретический анализ ДНК.

2.12. Проведение ферментативных реакций для генной инженерии.

2.13. Клонирование фрагментов кДНК вируса гепатита С.

2.13.1. Очистка полученных фрагментов кДНК.

2.13.2. Приготовление компетентных клеток.

2.13.3. Трансформация плазмидной ДНК.

2.13.4. Селекция плазмид, несущих фрагменты генома ВГС.

2.13.5. Выделение плазмидной ДНК.

2.14. Определение нуклеотидных последовательностей клонированных кДНК фрагментов генома вируса гепатита С.

2.14.1. Секвенирование фрагментов кДНК #ADP2/#299 и #8868/#AdpXS.

2.14.1.1. Отжиг праймера на двуцепочечную матрицу.

2.14.1.2. Проведение реакции терминирования.

2.14.1.3. Элекрофорез одноцепочечной ДНК в ПААГ.

2.14.2. Секвенирование фрагментов кДНК #33/#959 и #2416/#5647, #5524/#9034, лигированных с вектором pGEM-T.

2.15. Экспрессия и анализ рекомбинантных белков core и El ВГС.

2.15.1. Приготовление лизата бактериальных клеток.

2.15.2. Выделение "телец включения" из клеток Е. coli.

2.15.3. Очистка белка методом хроматографии на металлохелатной сефарозе.

2.15.4. Электрофоретический анализ белков в полиакриламидном геле.

2.15.5. Проведение вестерн-блот гибридизации.

2.16. Компьютерная обработка данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Циркуляция генотипов вируса гепатита С среди различных групп населения.

3.2. Анализ полной нуклеотидной последовательности генома вируса гепатита С, выделенного на территории Российской Федерации.

3.2.1. Аназиз вариабельности генома ВГС субтипа 1Ь.

3.2.2. Подбор олигонуклеотидов для амплификации фрагментов кДНК ВГС.

3.2.3. Амлификация кДНК фрагментов генома вируса гепатита С (изолята 2749331Ш).

3.2.4. Синтез кДНК, соответствующих 5'- и 3'-терминальным участкам геномной РНК вируса гепатита С изолята 2749331Ш.

3.2.5. Определение полной нуклеотидной последовательности геномной РНК вируса гепатита С (изолята 2749331Ш) субтипа 1Ь.

3.2.6. Анализ нуклеотидной последовательности генома и предсказанной аминокислотной последовательности полипротеина-предшественника изолята 274933БШ.

3.2.7. Филогенетический анализ изолята 2749331Ш вируса гепатита С. 113 3.3. Получение рекомбинантных белков core и Е1 вируса гепатита С.

3.3.1. Конструирование рекомбинантной плазмиды, обеспечивающей синтез белка core в клетках E.coli.

3.3.2. Конструирование рекомбинантной плазмиды, обеспечивающей синтез белка Е1 в клетках E.coli.

3.3.3. Изучение экспрессии полипептидов core и Е1 ВГС в клетках Е. coli.

3.3.4. Разработка методов очистки рекомбинантного белка core и

3.3.5. Оценка иммунореактивности рекомбинантного core и Е1. 129 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 132 ВЫВОДЫ 136 БЛАГОДАРНОСТИ 137 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ. а.о. - аминокислотные остатки анти-ВГС - антитела к белкам вируса гепатита С анти-соге - антитела к нуклеоеапсидному белку core ВГС анти-Е1 - антитела к гликопротеину Е1 ВГС

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

БСА - бычий сывороточный альбумин

ВГС - вирус гепатита С

ГТФ - гуанозинтрифосфорная кислота

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота дНТФ - дезоксирибонуклеотидтрифосфаты

ДТТ - DL-дитиотреитол

ИПТГ - изопропил-О-тиогалактопиранозид

ИФА - иммуноферментный анализ кДНК - комплиментарная дезоксирибонуклеиновая кислота мин. - минута. н.о. - нуклеотидное основание ОП - оптическая плотность

ОТ-ПЦР - реакция обратной транскрипции-полимеразной цепной реакции ПААГ - полиакриламидный гель

ПЦР- полимеразная цепная реакция РНК - рибонуклеиновая кислота сек. - секунда.

ТАЕ - трис-ацетатный буфер

TBE - трис-бораиный буфер

ТЕ - трис-ЭДТА буфер

ТНТаза - нуклеотидилтрансфераза

УТФ - уридилтрифосфорная кислота

ЭДТА - этилендиаминтриацетат натрия

3' UTR - 3' нетранслируемый регион

5' UTR - 5' нетранслируемый регион

GBV-A- вирус GB-A

GBV-B - вирус GB-B

GBV-C - вирус GB-C

GE - геномный эквивалент hnRNP К - гетерогенный ядерный нуклеопротеин К hnRNP L - гетерогенный ядерный нуклеопротеин L

HVR1 - гипервариабельный регион

ETVR2 - - гипервариабельный регион

IgG - иммуноглобулин класса G

IgM - иммуноглобулин класса М

IRES - внутренний сайт присоединения рибосомы kD - килодальтон

LTR - длинный концевой повтор

ORF - открытая рамка считывания

PBS - фосфатно-солевой буфер

PBST - фосфатно-солевой буфер с Tween

PMSF - фенилметилсульфонилфлуорид poly(U-UC) - полипиримидиновый регион

РТВ - полипиримидин связывающий протеин

X-gal - 5-бромо-4-хлоро-3-индолил-Р-0-галактопиранозид

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-биологическая характеристика генома вируса гепатита C (изолята 274933RU), выделенного на территории РФ»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Вирус гепатита С широко распространён в мире, им инфицированы 170 млн. человек, что составляет около 3 % населения Земли. Для данного заболевания характерен высокий уровень хронизации. По данным разных источников, в 50-85 % случаев острый гепатит С принимает хроническое течение [16, 145]. В 20-30 % случаев хронический гепатит С заканчивается циррозом с возможным развитием первичного рака печени [181]. До сих пор не создано специфических средств профилактики и лечения этого опасного заболевания.

На долю гепатита С приходится 20 % случаев острого и 70 % случаев хронического гепатита [23]. Летальные исходы при остром гепатите С происходят редко. Однако, по данным Европейского комитета по профилактике вирусных гепатитов, смертность среди больных с хроническим поражением печени от гепатита С занимает второе место, уступая только хроническому алкоголизму [1].

Поэтому, всестороннее изучение этой инфекции является актуальной проблемой практического здравоохранения.

Вирус гепатита С (ВГС) был обнаружен с использованием молекулярно-генетических методов исследования, в связи с чем на первых этапах его изучения исследования были направлены на анализ генома вируса [38]. Определены нуклеотидные последовательности целого ряда изолятов

ВГС, собранных в разных странах. На то время, когда начиналось выполнение этой работы в нашей стране сведения, касающиеся полной первичной структуры генома отсутствовали.

Знание нуклеотидной последовательности ВГС предоставляет возможность создания библиотеки генов вируса, которая в последствии может быть использована при получении рекомбинантных белков. А поскольку в настоящее время первичная диагностика ВГС-инфекции основывается на выявлении антител к вирусным белкам, получение рекомбинантных полипептидов и использование их в тест-системе в качестве антигенов является актуальной проблемой. Следует отметить, что все выпускаемые иммуноферментные системы рассчитаны на обнаружение антител к белкам ВГС - core, NS3, NS4 и NS5, а антитела к поверхностным гликопротеинам Е1 и Е2 в медицинской практике не определяют. Однако, согласно литературным данным, антитела к Е1 выявляются в 92 %, а к Е2 в 15-20.8 % случаев среди вирусоносителей [99, 270, 279]. Используемые в некоторых отечественных иммунодиагностикумах пептиды, кодирующих отдельные антигенные детерминанты Е1 и Е2, обладают низкой чувствительностью. Поэтому получение рекомбинантных структурных белков ВГС является важной задачей для усовершенствования тест-систем.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Цель настоящей работы состояла в молекулярно-биологической характеристике генома изолята вируса гепатита С, относящегося к доминирующему субтипу на территории г. Москвы, и получении рекомбинантных структурных белков core и El. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить частоту встречаемости маркёров ВГС-инфекции среди различных групп населения в г. Москве.

2. Выявить доминирующий субтип вируса гепатита С на исследуемой территории.

3. Провести молекулярное клонирование, определение и анализ нуклеотидных последовательностей перекрывающихся фрагментов генома изолята ВГС доминирующего субтипа.

4. Сконструировать рекомбинантные плазмиды, способные обеспечить синтез структурных белков core и Е1 вируса гепатита С в клетках Escherichia coli.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

1. Разработана оригинальная схема для получения пяти перекрывающихся фрагментов генома вируса гепатита С субпипа lb.

2. Впервые определена полная нуклеотидная последовательность генома вируса гепатита С, относящегося к доминирующему субтипу lb, циркулирующего на территории Российской Федерации.

3. Получены оригинальные рекомбинантные плазмиды, обеспечивающие высокий уровень синтеза белков core и El в клетках Escherichia coli.

4. Разработан простой бесколоночный метод очистки рекомбинантных белков core и El вируса гепатита С с 90 % степенью чистоты.

5. Показана принципиальная возможность использования рекомбинантных полипептидов core и El в создании новых диагностических иммуноферментных тест-систем.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. На территории г.Москвы частота встречаемости маркеров ВГС-инфекции среди первичных доноров крови, пациентов отделений гемодиализа и лиц, употребляющих внутривенно наркотические препараты равна 2.6 %, 43.9 % и 73.9 %, соответственно.

2. В период 1997-1998 г.г. среди первичных доноров крови, пациентов отделений гемодиализа и лиц, употребляющих внутривенно наркотические вещества, доминирующим субтипом вируса гепатита С являлся lb.

3. Определена первичная структура генома вируса гепатита С, субтипа lb, выделенного на территории России.

14

4. Получены рекомбинантные плазмиды, детерминирующие синтез белков core и El вируса гепатита С в клетках Escherichia coli. 5. Показана принципиальная возможность выявления антител к вирусным белкам core и Е1 при использовании полученных полипептидов в качестве антигенов.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Мохонов, Владислав Валерьевич

выводы.

1. Установлена частота встречаемости маркёров ВГС на территории г. Москвы на период 1997-1998 г.г. среди первичных доноров крови (2.6 %), пациентов отделений гемодиализа (43.9 %) и лиц, употребляющих внутривенно наркотические препараты (73.9 %). Доминирующим субтипом вируса гепатита С на исследованной территории на данный период являлся 1Ь.

2. Разработана схема получения генома вируса гепатита С субтипа 1Ь в составе пяти перекрывающихся фрагментов для определения его полной нуклеотидной последовательности.

3. Впервые определена полная первичная структура генома ВГС субтипа 1Ь изолята 274933RU, циркулирующего на территории Российской Федерации.

4. Анализ нуклеотидной последовательности генома ВГС изолята 274933RU (AFI76573) и сравнение ее с другими представителями субтипа 1Ь показал высокую степень гомологии с вариантом вируса, обнаруженным в Австралии (AJ000009). Наиболее филогенетически удалённым является изолят вируса, выделенный в Японии (D50484).

5. Сконструированы рекомбинантные плазмиды, детерминирующие синтез белка соге (19 kD) и El (21 kD) ВГС в клетках Escherichia coli.

6. Предложен быстрый и эффективный метод очистки рекомбинантных белков соге и El ВГС, синтезированных в клетках Escherichia coli.

137

7. На основе препаратов рекомбинантных полипептидов core и Е1 разработан лабораторный вариант диагностической тест-системы для выявления в сыворотках крови антител к данным белкам вируса гепатита С.

БЛАГОДАРНОСТИ.

Хочу выразить свою глубокую признательность за постоянную помощь в работе и сердечные отношения сотруднику лаборатории Экологии вирусов ст.н.сотр. к.б.н. Е.И. Самохвалову; н.сотр. Т.Е. Кучеровой и ст.лаб. Т.Б. Яковлевой (лаборатория Экологии возбудителей парентеральных гепатитов); н.сотр. А.Г. Шаталову и н.сотр. Г.К. Садыковой (лаборатория Молекулярной генетики), а также всем сотрудникам НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН с кем мне посчастливилось общаться в ходе выполнения работы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Вирусные гепатиты занимают одно из ведущих мест в инфекционной патологии человека. В настоящее время установлено, по крайней мере, 8 нозологически самостоятельных инфекционных агентов вирусной природы, вызывающих поражение печени. В последние годы особенно неблагоприятная эпидемиологическая ситуация сложилась по заболеваемости гепатитами с парентеральным механизмом передачи, где ведущая роль отводится гепатиту С. Считается, что в мире проживает, как минимум 500 миллионов человек, инфицированных ВГС. В России количество инфицированных составляет 5 миллионов [1]. Заболевание характеризуются очень высокой частотой хронизации (до 80 %) [5]. Вирус гепатита С устойчив к действию интерферона и других антивирусных препаратов. Иммунитет при инфекции характеризуется как "субоптимальный", то есть не обеспечивающий контроль за инфекционным процессом. Антитела ко всем белкам ВГС, за исключением Е2, вируснейтрализующими свойствами не обладают, являясь лишь этиологическим свидетельством контакта с вирусом. На современном этапе, характеризующемся отсутствием эффективных лекарственных и вакцинных препаратов, предотвращающих развитие ВГС-инфекции, огромная роль в борьбе с распространением гепатита С отводится развитию методов своевременной специфической диагностики. Основными подходами в выявлении маркёров ВГС является иммуноферментный анализ и ОТ-ПЦР.

К началу наших исследований была показана широкая распространенность ВГС и на территории Российской Федерации. Однако, данные о полной нуклеотидной последовательности генома отечественных вариантов вируса гепатита С отсутствовали.

В связи с этим целью нашего исследования явилась молекулярно-биологическая характеристика изолята ВГС, относящегося к наиболее распространённому субтипу., выделенного на территории РФ.

В процессе проведённой работы нами было установлена частота встречаемости маркёров ВГС (антител к вирусным белкам и РНК) в различных группах населения, проживающих в г. Москве. Низкая частота встречаемости анти-ВГС у первичных доноров крови (2.6 %) отражает распространённость вируса в "условно здоровой" популяции в обследованном регионе. Среди пациентов отделений гемодиализа и лиц, употребляющих внутривенно наркотики (43.9 % и 73.9 %, соответственно) высокий процент выявления анти-ВГС и РНК связан с многократными парентеральными манипуляциями. Дальнейшее определение субтиповой принадлежности ВГС, обнаруженных в исследуемых группах населения показало, что доминирующим субтипом на территории г. Москвы является 1Ь. Помимо этого, на исследованной территории нами были выявлены субтипы 1а, 2а и За, которые встречаются с меньшей частотой. Следует отметить, при определении генотипов ВГС методом ОТ-ПЦР обнаружен изолят, который не генотипировался. Проведённые исследования по определению первичной структуры фрагмента кДНК генома ВГС позволило отнести этот изолят к субтипу lb. Наличие таких вариантов вируса свидетельствует, что в таких случаях необходимо проводить анализ последовательности генома возбудителя.

Т.к. одной из задач было определение полной первичной структуры генома изолята доминирующего субтипа вируса гепатита С нами была подобрана серия ВГС-специфических праймеров и отработаны условия амплификации протяжённых фрагментов к ДНК. В результате методом ОТ-ПЦР удалось получить весь геном вируса в составе 5 фрагментов кДНК, которые были клонированы в прокариотической векторной системе, а затем секвенированы. Определенная полная нуклеотидная последовательность генома первого отечественного изолята ВГС 274933RU, зарегистрирована в EMBL GenBank под номером AF176573. Полученные результаты существенно расширяют наши представления о первичной структуре генома ВГС и могут способствовать созданию более совершенных диагностических систем, основанных на ОТ-ПЦР.

Полученные фрагменты кДНК ВГС открыли возможности для создания генетических конструкций, детерминирующих синтез вирусспецифических белков. В процессе проведённой работы были получены рекомбинантные вирусные белки core и El. Разработаны методы их очистки. Показано, что получение белков путём выделения фракции "телец включения" по качеству и чистоте не отличается от препарата белков, очищенных методом хроматографии на металлохелатной сефарозе.

Мы изучили возможность использования core и El для массового скрининга клинических сывороток крови методом иммуноферментного анализа. Нами были проанализированы анти-ВГС позитивные образцы сывороток крови в реакции твердофазного ИФА с использованием полученных рекомбинантных белков в качестве антигенов. Обнаружено, что рекомбинантный core обладает высокой чувствительностью и специфичностью в выявлении анти-ВГС (96.3 %). Е1, также обладает высокой специфичностью, а его чувствительность составляет 59.8 %.

Суммируя вышесказанное можно заключить, что в результате проведенной работы с использованием молекулярно-биологических и молекулярно-генетических методов исследования выявлен доминирующий субтип ВГС, определена и охарактеризована нуклеотидная последовательность генома вируса гепатита С изолята 274933RU, выделенного на территории России, а также получены и охарактеризованы рекомбинантные белки core и El, которые могут быть использованны для создания диагностических тест-систем.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мохонов, Владислав Валерьевич, 2001 год

1. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь -вирусные гепатиты. / М.: Амипресс, 1999. 304 С.

2. Гловер Д. Клонирование ДНК. Методы. / Пер. с англ.- М.: Мир, 1988.-450 С.

3. Самохвалов Е.И., личное сообщение.

4. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. / С.-Петербург: Теза, 1997. 3061. С.

5. Abdulkarim A. S., Zein N. N., Germer J. J. et al. Hepatitis С virus genotypes and hepatitis G virus in hemodialysis patients from Syria: identification of two novel hepatitis С virus subtypes. // Am. J. Trop. Med. Hyg. 1998. - V. 59. -P. 571-576.

6. Ali N., Siddiqui A. Interaction of polypyrimidine tract-binding protein with the 5' noncoding region of the hepatitis С virus RNA genome and its functional requirement in internal initiation of translation. // J. Virol. 1995. - V. 69.-P. 6367-6375.

7. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis C. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996. -V. 8. - № 4. - P. 319-323.

8. Arthur R. R., Hassan N. F., Abdallah M. Y. et al. Hepatitis C antibody prevalence in blood donors in different governorates in Egypt. // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 1997. -V. 91. - P. 271-274.

9. Asabe S. I., Tanji Y., Satoh S. et al. The N-terminal region of hepatitis C virus-encoded NS5A is important for NS4A-dependent phosphorylation. // J. Virol. -1997.-V.71.-P. 790-796.

10. Bahakim H., Bakir T. M., Arif M. et al. Hepatitis C virus antibodies in high-risk Saudi groups. // Vox Sang. 1991. - V. 60. - P. 162-164.

11. Barba G., Harper F., Harada T. et al. Hepatitis C virus core protein shows a cytoplasmic localization and associates to cellular lipid storage droplets. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997. - V. 94. - P. 1200-1205.

12. Bartenschlager R., Ahlborn-Laake L., Mous J. et al. Kinetic and structural analyses of hepatitis C virus polyprotein processing. // J. Virol. 1994. -V. 68.-P. 5045-5055.

13. Bartenschlager R., Ahlborn-Laake L., Yasargil K. et al. Substrate determinants for cleavage in cis and in trans by the hepatitis C virus NS3 proteinase. // J. Virol. 1995. - V. 69. - P. 198-205.

14. Bartenschlager R., Lohmann V. Replication of hepatitis C virus. // J. Gen. Virol. -2000.- V. 81.-P. 1631-1648.

15. Baumert T. F., Ito S., Wong D. T. et al. Hepatitis C virus structural proteins assemble into virus like particles in insect cells. // J. Virol. 1998. - V. 72.-P. 3827-3836.

16. Behrens S.-E., Tomei L., De Francesco R. Identification and properties of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus. // EMBO J. 1996. -V. 15.-№ l.-P. 12-22.

17. Beld M., Penning M., Van Putten M. et al. Hepatitis C virus serotype-specific core and NS4 antibodies in injecting drug users participating in the Amsterdam cohort studies. // J. Clin. Microbiol. 1998. - V. 36. - P. 3002-3006.

18. Bergeron J. J., Brenner M. B., Thomas D. Y. et al. Calnexin: a membrane-bound chaperone of the endoplasmic reticulum. // Trends Biochem. Sei. 1994. - V. 19. - № 3. - P. 124-128.

19. Bhattacherjee V., Prescott L. E., Pike I. et al. Use of NS-4 peptides to identify type-specific antibody to hepatitis C virus genotypes 1, 2, 3, 4, 5 and 6. // J. Gen. Virol. 1995. - V. 76. - P. 1737-1748.

20. Boyer J. C., Haenni, A. L. Infectious transcripts and cDNA clones of RNA viruses. // Virol. 1994. - V. 198. - P. 415-426.

21. Boyer N., Marcellin P. Natural history of hepatitis C and the impact of anti-viral therapy. // Forum (Genova). 2000. - V. 10. - № 1. - P. 4-18.

22. Braakman I., Helenius J., Helenius A. Manipulating disulfide bond formation and protein folding in the endoplasmic reticulum. // EMBO J. 1992. -V. 11.-№ 5.-P. 1717-1722.

23. Bukh J., Emerson S.U., Purcell R.H. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus and related viruses. In Viral Hepatitis and Liver Disease. / Turin: Minerva Medica, 1997.-P. 167-175.

24. Bukh J., Miller R.H., Purcell R.H. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus: quasispecies and genotypes. // Semin. Liver Dis. 1995. - V. 15. - P. 41-63.

25. Bukh J., Purcell R. H., Miller, R. H. Sequence analysis of the core gene of 14 hepatitis C virus genotypes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994. - V. 91. -P. 8239-8243.

26. Bukh J., Purcell R.H., Miller R.H. At least 12 genotypes of hepatitis C virus predicted by sequence analysis of putative El gene of isolates collected worldwide. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993. - V. 90. - P. 8234-8238.

27. Chamberlain R.W., Adams N., Saeed A.A. et al. Complete nucleotide sequence of a 4 hepatitis C virus variant, the predominant genotype in the Middle East // J. Gen. Virol. 1997. - V. 78. - P. 1341-1347.

28. Chamberlain R.W., Adams N., Taylor L.A. et al. The complete coding sequence of hepatitis C virus genotype 5a, the predominant variant genotype in South Africa // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - V. 236. - P. 44-49.

29. Chang J. C., Seidel C., Ofenloch B. et al. Antigenic heterogeneity of the hepatitis C virus NS4 protein as modeled with synthetic peptides // Virol. 1999. -V. 257.-P. 177-190.

30. Chen E.Y., Seeburg P.H. Supercoil sequencing: a fast and simple method for sequencing plasmid DNA.// DNA 1985. - V. 4. - № 2. - P. 165-170

31. Chen C. M., You L. R., Hwang L. H. et al. Direct interaction of hepatitis C virus core protein with the cellular lymphotoxin-beta receptor modulates the signal pathway of the lymphotoxin-beta receptor. // J. Virol. 1997. - V. 71. - P. 9417-9426.

32. Cheng J. C., Chang M. F., Chang S. C. Specific interaction between the hepatitis C virus NS5B RNA polymerase and the 3' end of the viral RNA. // J. Virol. 1999. - V. 73. - № 8. - P. 7044-7049.

33. Cheng, S., Fockler, C., Barnes, W., Higuchi, R. Effective amplification of long targets from cloned inserts and human genomic DNA.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA-1994.-V. 91.-P. 5695-5699.

34. Chomczynski, P., Sacchi, N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate phenol-chloroform extraction. // Anal. Biochem.-1987.-V. 162.-P. 156-159.

35. Choo Q. L., Kuo G., Weiner A. J. et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. // Science -1989.-V. 244. -P. 359-362.

36. Choukhi A., Pillez A., Drobecq H. et al. Characterization of aggregates of hepatitis C virus glycoproteins. // J. Gen. Virol. 1999. - V. 80. - P. 30993107.

37. Choukhi A., Ung S., Wychowski C. et al. Involvement of endoplasmic reticulum chaperones in the folding of hepatitis C virus glycoproteins. // J. Virol. -1998.-V. 72.-P. 3851-3858.

38. Ciccaglione A.R., Marcantonio C., Costantino A. et al. Hepatitis C virus El protein induces modification of membrane permeability in E. coli cells. // Virol. 1998. - V. 250.-P. 1-8.

39. Clarke B. Molecular virology of hepatitis C virus. // J. Gen. Virol. -1997.-V. 78.-P. 2397-2410.

40. Cocquerel L., Duvet S., Meunier J. C. et al. The transmembrane domain of hepatitis C virus glycoprotein El is a signal for static retention in the endoplasmic reticulum. // J. Virol. 1999. - V. 73. - P. 2641-2649.

41. Cocquerel L., Meunier J. C., Pillez A. et al. A retention signal necessary and sufficient for endoplasmic reticulum localization maps to the transmembrane domain of hepatitis C virus glycoprotein E2. // J. Virol. 1998. - V. 72. - P. 21832191.

42. Courouce A. M., Le Marrec N., Girault A. et al. Anti-hepatitis C virus (anti-HCV) seroconversion in patients undergoing hemodialysis: comparison of second- and third-generation anti-HCV assays. // Transfusion 1994. - V. 34. - P. 790-795.

43. Cooreman M.P. Hepatitis C virus: biological and clinical consequences of genetic heterogenity. // Scand. J. Gastroenterol. 1996. - V. 218 (Suppl.). - P. 106-115.

44. De Francesco R., Urbani A., Nardi M. C. et al. A zinc binding site in viral serine proteinases. // Biochem. 1996. - V. 35. - P. 13282-13287.

45. Deleersnyder V., Pillez A., Wychowski C. et al. Formation of native hepatitis C virus glycoprotein complexes. // J. Virol. 1997. - V. 71. - P. 697-704.

46. Diepolder H.M., Zachoval R., Hottmann R.M. // IX Triennial international symposium on viral hepatitis and liver disease. Rome. - April, 1996.-P. 39.

47. D'Souza E. D., O'Sullivan E., Amphlett E. M. et al. Analysis of NS3-mediated processing of the hepatitis C virus non-structural region in vitro. // J. Gen. Virol. 1994. - V. 75. - P. 3469-3476.

48. Dubuisson J. The role of chaperone proteins in the assembly of envelope proteins of hepatitis C virus. // Bull. Mem. Acad. R. Med. Belg. 1998. - V. 153. -P. 343-349.

49. Dubuisson J., Hsu H. H., Cheung R. C. et al. Formation and intracellular localization of hepatitis C virus envelope glycoprotein complexes expressed byrecombinant vaccinia and Sindbis viruses. // J. Virol. 1994. - V. 68. - P. 61476160.

50. Dubuisson J., Rice Ch. Hepatitis C virus glycoprotein folding disulfidebond formation and assotiation with calnexin. // J. Virol. 1996. - V.70. -№2.-P. 778-786.

51. Duvet S., Cocquerel L., Pillez A. et al. Hepatitis C virus glycoprotein complex localization in the endoplasmic reticulum involves a determinant for retention and not retrieval. // J. Biol. Chem. 1998. - V. 273. - P. 32088-32095.

52. Enomoto N., Kurosaki M., Tanaka Y. et al. Fluctuation of hepatitis C virus quasispecies in persistent infection and interferon treatment revealed by single-strand conformation polymorphism analysis. // J. Gen. Virol. -1994. V. 75.-P. 1361-1369.

53. Enomoto N., Sakuma I., Asahina Y. et al. Mutations in the nonstructural protein 5A gene and response to interferon in patients with chronic hepatitis C virus lb infections. // New Engl. J. Med. 1996. - V. 334. - P. 77-81.

54. Errington W., Wardell A. D., McDonald S. et al. Subcellular localisation of NS3 in HCV-infected hepatocytes. // J. Med. Virol. 1999. - V. 59. - P. 456462.

55. Fabrizi F., Lunghi G., Guarnori I. et al. IgM antibody response to hepatitis C virus in end-stage renal disease. // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. -V. 11.-P. 314-318.

56. Failla C. M., Pizzi E., De Francesco R. et al. Redesigning the substrate specificity of the hepatitis C virus NS3 protease. // Fold. Des. 1995. - V. 1. - P. 35-42.

57. Failla C., Tomei L., De Francesco, R. An amino-terminal domain of the hepatitis C virus NS3 protease is essential for interaction with NS4A. // J. Virol.1995.-V. 69.-P. 1769-1777.

58. Ferrari E., Wright-Minogue J., Fang J. W. S. et al. Characterization of soluble hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase expressed in Escherichia coli.//J. Virol. 1999.-V. 73. -№2.-P. 1649-1654.

59. Flint M., Maidens C., Loomis-Price L. D. et al. Characterization of hepatitis C virus E2 glycoprotein interaction with a putative cellular receptor, CD81. //J. Virol. 1999. -V. 73. - P. 6235-6244.

60. Flint M., Thomas J. M., Maidens C. M. et al. Functional analysis of cell surface-expressed hepatitis C virus E2 glycoprotein. // J. Virol. 1999. - V. 73. -P. 6782-6790.

61. Forns X., Bukh J. Methods for Determining the hepatitis C Virus Genotypes. // Viral. Hepatitis 1998. - V. 4. - № 1. - P. 1-19.

62. Fournillier-Jacob A., Cahour A., Escriou N. et al. Processing of the El glycoprotein of hepatitis C virus expressed in mammalian cells. // J. Gen. Virol.1996.-V. 77.-P. 1055-1064.

63. Frangeul L., Cresta P., Perrin M. Pattern of HCV antibodies with special reference to NS5A reactivity in HCV-infected patients: relation to viral genotype,cryoglobulinemia and response to interferon. // J. Hepatol. 1998. - V. 28. - P. 538-543.

64. Frohman, M.A., Dush, M.K., Martin, G.R. Rapid production of full-lenght cDNAs from rare transcripts by amplification using a single gene-specific oligonucleotide primer.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988. - V. 85. - P. 89989002.

65. Fukushi S., Katayama K., Kurihara C. et al. Complete 5' noncoding region is necessary for the efficient internal initiation of hepatitis C virus RNA. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. -V. 199. - P. 425-432.

66. Galan F., Perez-Gracia M. T., Lozano A. et al. A 3-year follow-up of HCV-RNA viraemia in haemodialysis patients. // Nephrol. Dial. Transplant.1998. V. 13.-P. 1211-1214.

67. Gale M. J., Korth M. J., Tang N. M. et al. Evidence that hepatitis C virus resistance to interferon is mediated through repression of the PKR protein kinase by the nonstructural NS5A protein. // Virol. 1997. - V. 230. - P. 217-227.

68. Garcia F., Roldan C., Garcia F. et al. Subtype distribution among intravenous drug users with chronic type C hepatitis in southern Spain. // Microbios 1998. - V. 95. - P. 15-24.

69. Goeddel D.V., Kleid D.G., Bolivar F. et al. Expression in Escherichia coli of chemically synthesized genes for human insulin. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA- 1979.-V. 76.-P. 106-110.

70. Goeser T., Muller H. M., Ye J. et al. Characterization of antigenic determinants in the core antigen of the hepatitis C virus. // Virol. 1994. - V. 205. -P. 462-469.

71. Gontarek R. R., Gutshall L. L., Herold K. M. et al. hnRNP C and polypyrimidine tract-binding protein specifically interact with the pyrimidine-rich region within the 3' NTR of the HCV RNA genome. // Nucleic Acids Res. 1999. -V. 27.-P. 1457-1463.

72. Gorbalenya A. E., Snijder E. J. Viral cysteine proteinases. // Perspect. Drug Discovery Design 1996. - V. 6. - P. 64-86.

73. Grakoui A., McCourt D. W., Wychowski C. et al. A second hepatitis C virus-encoded proteinase. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1993. - V. 90. - P. 10583-10587.

74. Grakoui A., McCourt D. W., Wychowski C. et al. Characterization of the hepatitis C virus-encoded serine proteinase: determination of proteinase-dependent polyprotein cleavage sites. // J. Virol. 1993. - V. 67. - P. 2832-2843.

75. Grakoui A., Wychowski C., Lin C. et al. Expression and identification of hepatitis C virus polyprotein cleavage products. // J. Virol. 1993. - V. 67. - P. 1385-1395.

76. Gwack Y., Kim D. W., Han J. H. et al. DNA helicase activity of the hepatitis C virus nonstructural protein 3. // Eur. J. Biochem. 1997. - V. 250. - P. 47-54.

77. Hahm B., Han D. S., Back S. H. et al. NS3-4A of hepatitis C virus is a chymotrypsin-like protease. // J. Virol. 1995. - V. 69. - P. 2534-2539.

78. Hahm B., Kim Y. K., Kim J. H. et al. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L interacts with the 3' border of the internal ribosomal entry site of hepatitis C virus. // J. Virol. 1998. - V. 72. - P. 8782-8788.

79. Han D. S., Hahm B., Rho H. M. et al. Identification of the protease domain in NS3 of hepatitis C virus. // J. Gen. Virol. 1995. - V. 76. - P. 985-993.

80. Harada S., Watanabe Y., Takeuchi K. et al. Expression of processed core protein of hepatitis C virus in mammalian cells. // J. Virol. 1991. - V. 65. - P. 3015-3021.

81. Heilek G. M., Peterson M. G. A point mutation abolishes the helicase but not the nucleoside triphosphatase activity of Hepatitis C virus NS3 protein. // J. Virol. 1997. -V. 71. - P. 6264-6266.

82. Hellen C.U.T., Pestova T.V. Translation of hepatitis C virus RNA. // J. Viral. Hepatitis 1999. - V. 6. - P. 79-87.

83. Hijikata M., Kato N., Ootsuyama Y. et al. Gene mapping of the putative structural region of the hepatitis C virus genome by in vitro processing analysis. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1991. - V. 88.-P. 5547-5551.

84. Hijikata M., Kato N., Ootsuyama Y. et al. Hypervariable regions in the putative glycoprotein of hepatitis C virus. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1991.-V. 175.-P. 220-228.

85. Hijikata M., Mizushima H., Akagi T. et al. Two distinct proteinase activities required for the processing of a putative nonstructural precursor protein of hepatitis C virus. // J. Virol. 1993. - V. 67. - P. 4665-75.

86. Hijikata M., Mizushima H., Tanji Y. et al. Proteolytic processing and membrane association of putative nonstructural proteins of hepatitis C virus. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993.-V. 90. - P. 10773-10777.

87. Hirowatari Y., Hijikata M., Tanji Y. et al. Two proteinase activities in HCV polypeptide expressed in insect cells using baculovirus vector. // Arch. Virol. 1993. - V. 133.-P. 349-356.

88. Holland P. V., Barrera J. M., Ercilla M. G. et al. Genotyping hepatitis C virus isolates from Spain, Brazil, China, and Macau by a simplified PCR method. // J. Clin. Microbiol. 1996. - V. 34. - P. 2372-2378.

89. Honda M., Ping L. H., Rijnbrand R. A. et al. Structural requirements for initiation of translation by internal ribosome entry within genome-length hepatitis C virus RNA. // Virol. 1996. -V. 222. - P. 31-42.

90. Houghton M., Weiner A., Han J. et al. Molecular biology of the hepatitis C viruses: implication for diagnosis, development and control of viral disease. // Hepatol.-1991.-V. 14.-P. 381-388.

91. Hsieh T. Y., Matsumoto M., Chou H. C. et al. Hepatitis C virus core protein interacts with heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K. // J. Biol. Chem. 1998. -V. 273.-P. 17651-17659.

92. Hussy P., Langen H., Mous J. et al. Hepatitis C virus core protein : carboxy-terminal boundaries of two processed species suggest cleavage by a signal peptide peptidase. // Virol. 1996. - V. 224. - P. 93-104.

93. Hwang S. B., Park K. J., Kim Y. S. et al. Hepatitis C virus NS5B protein is a membrane-associated phosphoprotein with a predominantly perinuclear localization. // Virol. 1997. - V. 227. - P. 439-46.

94. Ide Y., Zhang L., Chen M. et al. Characterization of the nuclear localization signal and subcellular distribution of Hepatitis C virus nonstructural protein 5A. // Gene 1996. - V. 182. - P. 203-211.

95. Ishido S., Fujita T., Hotta H. Complex formation of NS5B with NS3 and NS4A proteins of hepatitis C virus. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1998.-V. 244. -№ 1.-P. 35-40.

96. Ishii K., Tanaka Y., Yap C. C. et al. Expression of hepatitis C virus NS5B protein: characterization of its RNA polymerase activity and RNA binding. // Hepatol. 1999. - V. 29. -P. 1227-35.

97. Ishimura H., Kurimura O., Tamura I. et al. Prevalence of blood-borne viruses among intravenous drug users and alcoholics in Hiroshima, Japan. // Int. J. STD. AIDS 1995. - V. 6. - P. 441-443.

98. Isobe K., Imoto M., Fukuda Y. et al. Hepatitis C virus infection and genotypes in Japanese hemophiliacs. // Liver- 1995. V. 15. -P. 131-134.

99. Ito T., Lai M. C. Determination of the secondary structure of and cellular protein binding to the 3'-untranslated region of the hepatitis C virus RNA genome. //J. Virol. 1997. -V. 71. - P. 8698-8706.

100. Ito T., Lai M. M. An internal polypyrimidine-tract-binding protein-binding site in the hepatitis C virus RNA attenuates translation, which is relieved by the 3'-untranslated sequence. // Virol. 1999. - V. 254. - P. 288-296.

101. Ito T., Tahara, S. M., Lai M. C. The 3'-untranslated region of hepatitis C virus RNA enhances translation from an internal ribosomal entry site. // J. Virol. 1998. - V. 72. - P. 8789-8796.

102. Kaminski A., Hunt S. L., Patton J. G. et al. Direct evidence that polypyrimidine tract binding protein (PTB) is essential for internal initiation of translation of encephalomyocarditis virus RNA. // RNA 1995. - V. 1. - P. 924938.

103. Kaneko T., Tanji Y., Satoh S. Production of two phosphoproteins from the NS5A region of the hepatitis C viral genome. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 1994. - V. 205. - P. 320-326.

104. Kato N., Hijikata M., Ootsuyama Y. et al. Molecular cloning of the human hepatitis C virus genome from Japanese patients with non-A, non-B hepatitis. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1990. - V. 37. - P. 9524-9528.

105. Kato N., Lan K. H., Ono-Nita S. K. et al. Hepatitis C virus non structural region 5A protein is a potent transcriptional activator. // J. Virol. 1997. -V. 71.-P. 8856-8859.

106. Kato N., Sekiya H., Ootsuyama Y. et al. Humoral immune response to hypervariable region 1 of the putative envelope glycoprotein (gp70) of hepatitis C virus // J. Virol. 1993. - V.67. - № 7. - P. 3923-3930.

107. Katze M. G. Regulation of the interferon-induced PKR: an viruses cope? // Trends in Microbiol. 1995. - V. 3. - P. 75-78.

108. Khudyakov Y.E., Khudyakova N.S., Jue D.L., et al. Linear B-cell epitopes of the NS3-NS4-NS5 proteins of the hepatitis C virus as modeled with synthetic peptides. // Virology. 1995. - V. 206. - P. 666-672.

109. Kim D. W., Kim J., Gwack Y. et al. Mutational analysis of the hepatitis C virus RNA helicase. // J. Virol. 1997. - V. 71. - P. 9400-9409.

110. Kim J. E., Song W. K., Chung K. M. et al. Subcellular localization of hepatitis C viral proteins in mammalian cells. // Arch. Virol. 1999. - V. 144. - P. 329-343.

111. Koch J. O., Bartenschlager R. Modulation of hepatitis C virus NS5A hyperphosphorylation by nonstructural proteins NS3, NS4A, and NS4B. // J. Virol. 1999. -V. 73. -P. 7138-7146.

112. Koike K., Moriya K., Ishibashi K. et al. Expression of hepatitis C virus envelope proteins in transgenic mice. // J. Gen. Virol. 1995. - V. 76 (Pt 12). - P. 3031-3038.

113. Kojima M., Osuga T., Tsuda F. et al. Influence of antibodies to the hypervariable region of E2/NS1 glycoprotein on the selective replication of hepatitis C virus in chimpanzees. // Virol. 1994. - V. 204. - P. 665-672.

114. Kolykhalov A. A., Agapov E. V., Blight K. J. et al. Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. // Science 1997. -V. 277.-P. 570-574.

115. Kolykhalov A.A., Feinstone S.M., Rice Ch.M. Identification of a highly conserved sequence element at the 3'-terminus of hepatitis C virus genome RNA. // J. Virol. 1996. - V. 70. - № 6. - P. 3363-3371.

116. Komoda Y., Hijikata M., Tanji Y. et al. Processing of hepatitis C viral polyprotein in Escherichia coli. // Gene 1994. - V. 145. - P. 221-226.

117. Kuhns M., de Medina M., McNamara A. et al. Detection of hepatitis C virus RNA in hemodialysis patients. // J. Am. Soc. Nephrol. 1994. - V. 4. - P.1491-1497.

118. Kwong A. D., Kim J. L., Rao G. et al. Hepatitis C virus NS3/4A protease. // Antiviral Res. 1998. - V. 40. - P. 1-18.

119. Laemmly U.K. Cleavage of structural protein during the assambly of the head of bacteriophage T4. // Nature. 1970. - V. 227. - P.680-685.

120. Lanford R. E., Notvall L., Chavez D. et al. Analysis of hepatitis C virus capsid, El, and E2/NS1 proteins expressed in insect cells. // Virol. 1993. - V. 197.-P. 225-235.

121. Lau G. K., Lesniewski R., Johnson R. G. et al. Immunoglobulin M and A antibodies to hepatitis C core antigen in chronic hepatitis C virus infection. // J. Med. Virol. 1994. - V. 44. - P. 1-4.

122. Levy S., Todd S. C., Maecker, H. T. CD81 (TAPA-1): a molecule involved in signal transduction and cell adhesion in the immune system. // Ann. Rev. Immunol. 1998. -V. 16. - P. 89-109.

123. Lin C., Lindenbach B. D., Pragai B. M. et al. Processing in the hepatitis C virus E2-NS2 region: identification of p7 and two distinct E2-specific products with different C termini. // J. Virol. 1994. - V. 68. - № 8. - P. 5063-5073.

124. Lin C., Pragai B. M., Grakoui A. et al. Hepatitis C virus NS3 serine proteinase: trans-cleavage requirements and processing kinetics. // J. Virol. 1994. -V. 68.-P. 8147-8157.

125. Lin C., Rice, C. M. The hepatitis C virus NS3 serine proteinase and NS4A cofactor: establishment of a cell-free trans-processing assay. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995. - V. 92. - P. 7622-7626.

126. Lin C., Wu J. W., Hsiao K. et al. The hepatitis C virus NS4A protein: interactions with the NS4B and NS5A proteins. // J. Virol. 1997. - V. 71. - P. 6465-6471.

127. Liu Q., Bhat R. A., Prince A. M. et al. The hepatitis C virus NS2 protein generated by NS2-3 autocleavage is required for NS5A phosphorylation. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - V. 254. - P. 572-577.

128. Lo S. Y., Masiarz F., Hwang S. B. et al. Differential subcellular localization of hepatitis C virus core gene products. // Virol. 1995. - V. 213. - P. 455-461.

129. Lo S. Y., Selby M. J., Ou J. H. Interaction between hepatitis C virus core protein and El envelope protein. // J. Virol. 1996. - V. 70. - P. 5177-5182.

130. Lo S. Y., Selby M. J., Tong M. et al. Comparative studies of the core gene products of two different hepatitis C virus isolates: two alternative forms determined by a single amino acid substitution. // Virol. 1994. - V. 199. - P. 124-131.

131. Lobigs R. Flavivirus premembrane protein cieavage and spike heterodimer secretion require the function of the viral proteinase NS3. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993. -V. 90. - P. 6218-6222.

132. Lohmann V., Koch J. O., Bartenschlager R. Processing pathways of the hepatitis C virus proteins. // J. Hepatol. 1996. - V. 24. - P. 11-19.

133. Lohmann V., Korner F., Herian U. et al. Biochemical properties of hepatitis C virus NS5B RNA-dependent RNA polymerase and identification of amino acid sequence motifs essential for enzymatic activity. // J. Virol. 1997. -V. 71.-P. 8416-8428.

134. Longombardo G., Ferri C., Marchi S. et al. Immune response to an epitope of the NS4 protein of hepatitis C virus in HCV-related disorders. // Clin. Immunol. Immunopathol. 1998. - V. 87. - P. 124-129.

135. Lu W., Lo S., Chen M. et al. Activation of p53 tumor suppressor by hepatitis C virus core protein. // Virol. 1999. - V. 264. - P. 134-141.

136. Luo G. Cellular proteins bind to the poly(U) tract of the 3' untranslated region of hepatitis C virus RNA genome. // Virol. 1999. - V. 256. - P. 105-118.

137. Luo G., Hamatake R. K., Mathis D. M. et al. De novo initiation of RNA synthesis by the RNA-dependent RNA polymerase (NS5B) of hepatitis C virus. // J. Virol. 2000. - V. 74. - № 2. - P. 851-863.

138. Lvov D.K., Samokhalov E.I., Tsuda F. et al. Prevalence of hepatitis C virus and distribution of its genotypes in Nothern Eurasia // Arch. Virol. 1996. -V. 141.-№5.-P. 1613-1622.

139. Mahaney K., Tedeschi V., Maertens G., et al. Genotypic analysis of hepatitis C virus in american patients. // Hepatol. 1994. - V. 20. - № 6. - P. 1405-1411.

140. Marcellin P. Hepatitis C: clinical spectrum of the disease. // J. Hepatol. 1999.-V. 31.-№ l.-P. 9-16.

141. Martell M., Esteban J. I., Quer J. et al. Hepatitis C virus (HCV) circulates as a population of different but closely related genomes: quasispecies nature of HCV genome distribution. // J. Virol. 1992. - V. 66. - P. 3225-3229.

142. Matsumoto M., Hsieh T. Y., Zhu N. et al. Hepatitis C virus core protein interacts with the cytoplasmic tail of lymphotoxin-beta receptor. // J. Virol. 1997. -V. 71.-P. 1301-1309.

143. Matsumoto M., Hwang S.B., Jeng K-S. et al. Homotypic interaction and multimerization of hepatitis C virus core protein. // Virol. 1996. - V. 218. -№2.-P. 43-51.

144. Matsuura Y., Suzuki T., Suzuki R. et al. Processing of El and E2 glycoproteins of hepatitis C virus expressed in mammalian and insect cells. // Virol. 1994. - V. 205. - P. 141-150.

145. McOmish F., Yap P.L., Dow B.C. et al. Geographical distribution of hepatitis C virus genotypes in blood donors: an international collaborative survey. // J. Clin. Microbiol. 1994. - V. 32. - P. 884-892.

146. Michalak J. P., Wychowski C., Choukhi A. et al. Characterization of truncated forms of hepatitis C virus glycoproteins. // J. Gen. Virol. 1997. - V. 78. -P. 2299-2306.

147. Miller, R. H., Purcell, R. H. Hepatitis C virus shares amino acid sequence similarity with pes tivirus and flavivirus as well as members of two plant virus supergroups. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990. - V. 87. - P. 2057-2061.

148. Miyamura T., Matsuura Y. Structural proteins of hepatitis C virus. // Trends in Microbiol. 1993. - V. 1. - P. 229-231.

149. Mizushima H., Hijikata M., Asabe S. et al. Two hepatitis C virus glycoprotein E2 products with different C termini. // J. Virol. 1994. - V. 68. - P. 6215-6222.

150. Moradpour D., Englert C., Wakita T. et al. Characterization of cell lines allowing tightly regulated expression of hepatitis C virus core protein. // Virol. -1996.-V. 222.-P. 51-63.

151. Morikawa T., Nakata K., Hamasaki K. et al. Prevalence and characterization of hepatitis C virus in hemodialysis patients. // Intern. Med. -1999.-V. 38.-P. 626-631.

152. Muraiso K., Hijikata M., Ohkoshi S. et al. A structural protein of hepatitis C virus expressed in E. coli facilitates accurate detection of hepatitis C virus. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990. - V. 172. - № 2. - P.511-516.

153. Murakawa K., Esumi M., Kato T. et al. Heterogeneity wihtin the nonstructural protein 5-encoding region of hepatitis C viruses from a single patient. // Gene 1992. - V. 117. - P. 229-232.

154. Muramatsu S., Ishido S., Fujita T. et al. Nuclear localization of the NS3 protein of hepatitis C virus and factors affecting the localization. // J. Virol. 1997. -V.71.-P. 4954-4961.

155. Murphy F. A., Fauquet C. M., Bishop D. H. L. et al. Virus Taxonomy. Sixth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. / Vienna & New York: Springer-Verlag, 1995. P. 424-426.

156. Nakao H., Okamoto H., Tokita H. et al. Full-length genomic sequence of hepatitis C virus genotype 2c isolate (BEBE1) and the 2c-specific PCR primers // Arch. Virol. 1996. - V. 141, P. 701-704.

157. Neville J. A., Prescott L. E., Bhattacherjee V. et al. Antigenic variation of core, NS3, and NS5 proteins among genotypes of hepatitis C virus. // J. Clin. Microbiol. 1997. - V. 35. - P. 3062-3070.

158. Nolandt O., Kern V., Muller H. et al. Analysis of hepatitis C virus core protein interaction domains. // J. Gen. Virol. 1997. - V. 78. - P. 1331-1340.

159. Ogata N., Alter H. J., Miller R. H. et al. Nucleotide sequence and mutation rate of the H strain of hepatitis C virus. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA -1991.- V. 88.-P. 3392-3396.

160. Oh J. W., Ito T., Lai, M. MA recombinant hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase capable of copying the full-length viral RNA. // J. Virol. 1999. -V. 73. - № 9. - P. 7694-702.

161. Ohno O., Mizokami M., Wu R. R. et al. New hepatitis C virus (HCV) genotyping system that allows for identification of HCV genotypes la, lb, 2a, 2b, 3a, 3b, 4, 5a, and 6a. // J. Clin. Microbiol. 1997. - V. 35. - P. 201-207.

162. Okamoto H., Kojima M., Okada Sh.-I., et al. Genetic driff of hepatitis C virus during an 8.2-year infection in chimpanzee: variability and stability. // Virol. 1992. - V. 190. - № 7. - P. 894-899.

163. Okamoto H., Kurai K., Okada K. et al. Full-lengh sequence of hepatitis C virus genome having poor homology to reported isolates: comparative study of four distinct genotypes// Virol.- 1992.-Vol. 188.-P. 131 141.

164. Okamoto H., Okada S., Sugiyama Y. et al. Detection of hepatitis C virus RNA by a two-stage polymerase chain reaction with two pairs of primers deduced from the 5'-noncoding region // Jpn. J. Exp. Med. 1990. - Vol. 60. - P. 215-222.

165. Okamoto H., Sugiyama Y., Okada S. et al. Typing hepatitis C virus by polymerase chain reaction with type-specific primers: application to clinical surveys and tracing infectious sources. // J. Gen. Virol. 1992. - V. 73. - P. 673679.

166. Overton H., McMillan D., Gillespie F. et al. Recombinant baculovirus-expressed NS3 proteinase of hepatitis C virus shows activity in cell-based and in vitro assays. // J. Gen. Virol. 1995. - V. 76. - P. 3009-3019.

167. Pereboeva L. A., Pereboev A. V., Morris G. E. Identification of antigenic sites on three hepatitis C virus proteins using phage-displayed peptide libraries.//J. Med. Virol.- 1998.- V. 56.-P. 105-111.

168. Pereboeva L. A., Pereboev A. V., Wang L. F. Hepatitis C epitopes from phage-displayed cDNA libraries and improved diagnosis with a chimeric antigen. //J. Med. Virol. 2000. - V. 60.-P. 144-151.

169. Pieroni L., Santolini E., Fipaldini C. et al. In vitro study of the NS2-3 protease of hepatitis C virus. // J. Virol. 1997. - V. 71. - P. 6373-6380.

170. Pileri P., Uematsu Y., Campagnoli S. et al. Binding of hepatitis C virus to CD81. //Science 1998.- V. 282.-P. 938-941.

171. Pizzi E., Tramontano A., Tomei L. et al. Molecular model of the specificity pocket of the hepatitis C virus protease: implications for substrate recognition. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994. - V. 91. P. 888-892.

172. Poch O., Sauvaget I., Delarue M. et al. Identification of four conserved motifs among the RNA dependet polymerase encoding elements. // EMBO J. -1989.-V. 8.-P. 3867-3874.

173. Powell E.E., Edwards-Smith C.J., Hay J.L. et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C. // Hepatol. 2000. - V. 31. -№4.-P. 828-833.

174. Prescott L. E., Simmonds P., Lai C. L. et al. Detection and clinical features of hepatitis C virus type 6 infections in blood donors from Hong Kong. // J. Med. Virol. 1996. - V. 50. - P. 168-175.

175. Ralston R., Thudium K., Berger K. et al. Characterization of hepatitis C virus envelope glycoprotein complexes expressed by recombinant vaccinia viruses. // J. Virol. 1993. - V. 67. - P. 6753-6761.

176. Rasenack J. Viral hepatitis diagnostics. / Germany: Falk Foundation. -1993.-P. 52.

177. Ray R. B., Lagging L. M., Meyer K. et al. Transcriptional regulation of cellular and viral promoters by the hepatitis C virus core protein. // Virus Res.1995.-V. 37.-P. 209-220.

178. Ray R. B., Meyer K., Ray, R. Suppression of apoptotic cell death by hepatitis C virus core protein. // Virol. 1996. - V. 226. - P. 176-182.

179. Reed K. E., Grakoui A., Rice, C. M. Hepatitis C virus-encoded NS2-3 protease: cleavage-site mutagenesis and requirements for bimolecular cleavage. // J. Virol. 1995. - V. 69. - P. 4127-4136.

180. Reynolds J. E., Kaminski A., Kettinen H. J. et al. Unique features of internal initiation of hepatitis C virus RNA translation. // EMBO J. 1995. - V. 14. -P. 6010-6020.

181. Rice, C. Is CD81 the key to hepatitis C virus entry? // Hepatol. 1999. -V. 29.-№3.-P. 990-991.

182. Rice, C.M. Flaviviridae: The viruses and their replication. In Fields Virology, 3rd ed. / Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996. P .931-959.

183. Rijnbrand R., Bredenbeek P., Van der Straaten T. et al. Almost the entire 5' non-translated region of hepatitis C virus is required for cap-independent translation.//FEBS Lett. 1995.-V. 365.-P. 115-119.

184. Rispeter K., Lu M., Lechner S. et al. Cloning and characterization of a complete open reading frame of the hepatitis C virus genome in only two cDNA fragments. // J. Gen. Virol. 1997. -V. 78. - P. 2751-2759.

185. Robertson B., Myers G., Howard C. et al. Classification, nomenclature, and database development for hepatitis C virus (HCV) and related viruses: proposals for standardization // Arch. Virol. 1998. - V. 143. - № 12. - P. 2493 -2503.

186. Rumenapf T., Unger G., Strauss J. et al. Processing of the envelope glycoproteins of pestiviruses. // J. Virol. 1993. - V. 67. - P. 3288-3294.

187. Sakamuro D., Furukawa T., Takegami T. Hepatitis C virus nonstructural protein NS3 transforms NIH 3T3 cells. // J. Virol. 1995. -V. 69.-P. 3893-3896.

188. Sallberg M., Pumpen P., Zhang Z.X., et al. Location of antibody-binding sites within conserved regions of the hepatitis C virus core protein. // J. Med. Virol. 1994.-V. 43. -№ l.-P. 3631-3641.

189. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular cloning. A laboratory manual, 2rd ed. / Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.

190. Sanger F. Determination of nucleotide sequences in DNA. // Sciense. -1981.-V. 214.-P. 1205-1210.

191. Sanger F., Nicklen S., Coulson A.R. DNA sequencing with chain terminating inhibitors. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1977. - V .74. - P. 54635467.

192. Santolini E., Migliaccio G., La Monica N. Biosynthesis and biochemical properties of the hepatitis C virus core protein. // J. Virol. 1994. - V. 68.-P. 3631-3641.

193. Santolini E., Pacini L., Fipaldini C. et al. The NS2 protein of hepatitis C virus is a transmembrane polypeptide. // J. Virol. 1995. - V. 69. - P. 74617471.

194. Sato K., Okamoto H., Aihara S. et al. Demonstration of sugar moiety on the surface of hepatitis C virions recovered from the circulation of infected humans. //Virol. 1993. -V. 196. - № 1. - P. 354-357.

195. Sato S., Fujiyama S., Tanaka M. et al. IgM and IgA antibodies generated against hepatitis C virus core antigen in patients with acute and chronic HCV infection. //Dig. Dis. Sci. 1994. -V. 39. - P. 2022-2031.

196. Schmidt W.N., Wu P., Han J.-Q. et al. Distribution of hepatitis C virus (HCV) RNA in whole blood and blood cell fractions: plasma HCV RNA analysis understimates circulating virus load. // J. Infect. Dis. 1997. - V. 176. - № 1. - P. 20-26.

197. Schroter M., Feucht H. H., Schafer P. et al. Serological determination of hepatitis C virus subtypes la, lb, 2a, 2b, 3a, and 4a by a recombinant immunoblot assay. // J. Clin. Microbiol. 1999. - V. 37. - P. 2576-2580.

198. Selby M. J., Choo Q. L., Berger K. et al. Expression, identification and subcellular localization of the proteins encoded by the hepatitis C viral genome. // J. Gen. Virol.- 1993.-V. 74.-P. 1103-1113.

199. Selby M. J., Glazer E., Masiarz F. et al. Complex processing and protein:protein interactions in the E2:NS2 region of HCV. // Virol. 1994. - V. 204.-P. 114-122.

200. Shih C. M., Chen C. M., Chen S. Y. et al. Modulation of the transsuppression activity of hepatitis C virus core protein by phosphorylation. // J. Virol.- 1995.-V. 69.-P. 1160-1171.

201. Shih C. M., Lo S. J., Miyamura T. et al. Suppression of hepatitis B virus expression and replication by hepatitis C virus core protein in HuH-7 cells. // J. Virol. 1993. - V. 67. - P. 5823-5832.

202. Shimoike T., Mimori S., Tani H. et al. Interaction of hepatitis C virus core protein with viral sense RNA and suppression of its translation. // J. Virol. -1999.-V. 73.-P. 9718-9725.

203. Shimotohno K., Tanji Y., Hirowatari Y. et al. Processing of the hepatitis C virus precursor protein. // J. Hepatol. 1995. - V. 22. - P. 87-92.

204. Shindo M., Di Bisceglie A. M., Silver J. et al. Detection and quantitation of hepatitis C virus RNA in serum using the polymerase chain reaction and a colorimetric enzymatic detection system. // J. Virol. Meth. 1994. - V. 48. -P. 65-72.

205. Shindo M., Di Bisceglu A.M., Akatsuca T. et al. The physical state of the negative strand of hepatitis C virus RNA in serum of petients with chronic hepatitis C. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994. - V. 91. - № 8. - P. 8719-8723.

206. Shoji I., Suzuki T., Sato M. et al. Internal processing of hepatitis C virus NS3 protein. // Virol. 1999. - V. 254. - P. 315-323.

207. Simmonds P. Variability of hepatitis C virus // Hepatol. 1995. - V. 21.-P. 570-583.

208. Simmonds P. Variability of hepatitis C virus genome. // Curr. Studies Hematol. Blood Transf. 1994. -V. 61. - P. 12-35.

209. Simmonds P., Holmes E. C., Cha T.-A. et al. Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region. // J. Gen. Virol. 1993. - V. 74. - P. 2391-2399.

210. Simmonds P., Mellor J., Sakuldamrongpanich T. et al. Evolutionary analysis of variants of hepatitis C virus found in South-East Asia: comparison with classifications based upon sequence similarity. // J. Gen. Virol. 1996. - V. 77. -P. 3013-3024.

211. Simmonds P., Smith D.B., McOmich F., et al. Identification of genotypes of hepatitis C virus by sequence comparisons in the core, El and NS5 regions. // J. Gen. Virol. 1994. - V. 75. - № 1. - P. 1053-1061.

212. Smith D.B., McAllister J., Casino C et al. Virus 'quasispecies' : making a mountain out of a molehill? // J. Gen. Virol. 1997. - V. 78. - P. 1511-1519

213. Smith D.B., Pathirana S., Davidson F. et al. The origin of hepatitis C virus genotypes. // J. Gen. Virol. 1997. - V. 78. - P. 321-328.

214. Smith, D. B., Simmonds, P. Characteristics of nucleotide substitution in the hepatitis C virus genome: constraints on sequence change in coding regions at both ends of the genome. // J. Mol. Evol. 1997. - V. 45. - P. 238-246.

215. Song P., Due D. D., Hien B. et al. Markers of hepatitis C and B virus infections among blood donors in Ho Chi Minh City and Hanoi, Vietnam. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1994. -V. 1.-P. 413-418.

216. Spaete R. R., Alexander D., Rugroden M. E. et al. Characterization of the hepatitis C virus E2/NS1 gene product expressed in mammalian cells. // Virol. 1992. - V. 188.-P. 819-830.

217. Srinivas R. V., Ray R. B., Meyer K. et al. Hepatitis C virus core protein inhibits human immunodeficiency virus type 1 replication. // Virus Res. 1996. -V. 45.-P. 87-92.

218. Stark R., Meyers T., Rumenapf T. et al. Processing of pestivirus polyprotein: cleavage site between autoprotease and nucleocapsid protein of classical swine fever virus. // J. Virol. 1993. - V. 67. - P. 7088-7095.

219. Stark K., Schreier E., Muller R. et al. Prevalence and determinants of anti-HCV seropositivity and of HCV genotype among intravenous drug users in Berlin. // Scand. J. Infect. Dis. 1995. - V. 27. - № 4. - P. 331-337.

220. Stempniak M., Hostomska Z., Nodes B. R. et al. The NS3 proteinase domain of hepatitis C virus is a zinc-containing enzyme. // J. Virol. 1997. - V. 71.-P. 2881-2886.

221. Sun X. L., Johnson R. B., Hockman M. A. et al. De Novo RNA Synthesis Catalyzed by HCV RNA-Dependent RNA Polymerase. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - V. 268. - № 3. - P. 798-803.

222. Suzich J. A., Tamura J. K., Palmer-Hill F. et al. Hepatitis C virus NS3 protein polynucleotide-stimulated nucleoside triphosphatase and comparison with the related pestivirus and flavivirus enzymes. // J. Virol. 1993. - V. 67. - P. 6152-6158.

223. Suzuki R., Matsuura Y., Suzuki T. et al. Nuclear localization of the truncated hepatitis C virus core protein with its hydrophobic C terminus deleted. // J. Gen. Virol. 1995.-V. 76.-P. 53-61.

224. Tabor S., Richardson C.C. DNA sequence analysis with a modified bacteriofag T7 DNA polymerase.// Proc. Natl. Acad. Sci.- 1987.-V. 84.- P. 47674771.

225. Tai C. L., Chi W. K., Chen D. S. et al. The helicase activity associated with hepatitis C virus nonstructural protein 3 (NS3). // J. Virol. 1996. - V. 70. -P. 8477-8484.

226. Tanaka T., Kato N., Cho M. J. et al. A novel sequence found at the 3' terminus of hepatitis C virus genome. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. -V.215.-P. 744-749.

227. Tanaka T., Kato N., Choo M.-J. et al. Structure of the 3' terminus of the hepatitis C virus genome. // J. Virol. 1996. -V. 70. - № 5. -P. 3307-3312.

228. Tanji Y., Hijikata M., Hirowatari Y. et al. Hepatitis C virus polyprotein processing: kinetics and mutagenic analysis of serine proteinase-dependent cleavage. // J. Virol. 1994. - V. 68. - P. 8418-8422.

229. Tanji Y., Hijikata M., Satoh S. et al. Hepatitis C virus-encoded nonstructural protein NS4A has versatile functions in viral protein processing. // J. Virol.- 1995.-V. 69.-P. 1575-1581.

230. Tanji Y., Kaneko T., Satoh S. et al. Phosphorylation of hepatitis C virus-encoded nonstructural protein NS5A. // J. Virol. 1995. - V.69. - P. 39803986.

231. Taremi S. S., Beyer B., Maher M. et al. Construction, expression, and characterization of a novel fully activated recombinant single-chain hepatitis C virus protease. // Protein Sci. 1998. - V. 7. - P. 2143-2149.

232. Tokita H., Shrestha S. M., Okamoto H. et al. Hepatitis C virus variants from Nepal with novel genotypes and their classification into the third major group. // J. Gen. Virol. 1994. - V. 75. - P. 931-936.

233. Tomei L., Failla C., Santolini E. et al. NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein. // J. Virol. 1993. - V. 67. - P. 4017-4026.

234. Toshiko F., Enomoto N., Marumo F. et al. Mutations in the interferon-sensitivity determining region of hepatitis C virus and transcriptional activity of thenonstructural region 5a protein. // Hepatol. 1998. - V. 28. - P. 1147-1153.

235. Towbin H., Staehelin T., Gordon J. Electrophoretic transfer of proteins from polyacrilamide gels to nitrocellulose sheets: procedure and some applications. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1979. - V. 76. - P. 4350-4354.

236. Trepo C., Alonso C., Li J.S. et al. Limits of immunoserologic and molecular diagnosis of hepatitis C. // Nucl. Med. Biol. 1994. - V.21. - № 3. - P. 621-623.

237. Trowbridge R. & Gowans E. J. Identification of novel sequences at the 5' terminus of the hepatitis C virus genome. // J. Viral. Hepat. 1998. - V. 5. - № 2.-P. 95-98.

238. Trowbridge R. & Gowans E. J. Molecular cloning of an Australian isolate of Hepatitis C virus. // Arch. Virol. 1998. - V. 143. - P. 501-511.

239. Tsuchihara K., Tanaka T., Hijikata M. et al. Specific interaction of polypyrimidine tract-binding protein with the extreme 3'- terminal structure of the hepatitis C virus genome , the 3'X. // J. Virol. 1997. - V. 71. - P. 6720-6726.

240. Tsukiyama-Kohara K., Iizuka N., Kohara M. et al. Internal ribosome entry site within hepatitis C virus RNA. // J. Virol. 1992. - V. 66. - P. 14761483.

241. Tsukiyama-Kohara K., Tanaka T., Hijikata M. et al. Specific interaction of polypyrimidine tract-binding protein with the extreme 3'-terminal structure of the hepatitis C virus genome, the 3'X. // J. Virol. 1997. - V. 71. - P. 6720-6726.

242. Tu H., Gao L., Shi S. T. et al. Hepatitis C vims RNA polymerase and NS5A complex with a SNARE-like protein. // Virol. 1999. - V. 263. - № 1. - P. 30-41.

243. Vishnuvardhan D., Kakiuchi N., Urvil P. T. et al. Expression of highly active recombinant NS3 protease domain of hepatitis C virus in E. coli. // FEBS Lett. 1997. - V. 402. - P. 209-212.

244. Vitale F., Villafrate M.R., Viviano E.et al. Distribution of hepatitis C virus genotypes among introvenous drug users. A ten- years study in Palermo, Sicily. //New Microbiol. 1998. -V. 21. - № 4. - P. 335-342.

245. Wang C., Sarnow P., Siddiqui, A. Translation of human hepatitis C virus RNA in cultured cells is mediated by an internal ribosome-binding mechanism. // J. Virol. 1993. - V. 67. - P. 3338-3344.

246. Wang Y-F., Brotman B., Andrus L. et al. Immune response to epitopes of hepatitis C vims (HCV) structural proteins in HCV-infected humans and chimpanzees. //J. Infect. Dis. 1996.-V. 173. - P. 808-821.

247. Wardell A. D., Errington W., Ciaramella G. et al. Characterization and mutational analysis of the helicase and NTPase activities of hepatitis C virus full-length NS3 protein. // J. Gen. Virol. 1999. - V. 80. - P. 701-709.

248. Watanabe Y., Harada S., Saito I. et al. Prevalence of antibody against the core protein of hepatitis C virus in patients with hepatocellular carcinoma. // Int. J. Cancer 1991.-V. 48.-P. 340-343.

249. Weiner A. J., Geysen H. M., Christopherson C. et al. Evidence for immune selection of hepatitis C virus (HCV) putative envelope glycoprotein variants: potential role in chronic HCV infections. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA -1992.-V. 89.-P. 3468-3472.

250. Widell A., Shev S., Mansson S. et al. Genotyping of hepatitis C virus isolates by a modified polymerase chain reaction assay using type specific primers: epidemiological applications. // J. Med. Virol. 1994. - V. 44. - P. 272-279.

251. Wong D.A., Tong L.K., Lim W. High prevalence of hepatitis C virus genotype 6 among certain risk groups in Hong Kong. // Eur. J. Epidemiol. 1998. -V. 14.-№5.-P. 421-426.

252. Yamada K., Mori A., Seki M. et al. Critical point mutations for hepatitis C virus NS3 proteinase. // Virol. 1998. - V. 246. - P. 104-112.

253. Yamada N., Tanihara K., Takada A. et al. Genetic organization and diversity of the 3' noncoding region of the hepatitis C virus genome. // Virol. -1996.-V. 223.-P. 255-261.

254. Yamashita T., Kaneko S., Shirota Y. et al RNA-dependent RNA polymerase activity of the soluble recombinant hepatitis C virus NS5B protein truncated at the C- terminal region. // J. Biol. Chem. 1998. - V. 273. - P. 1547915486.

255. Yan B.-S., Liao L.-Y., Leou K. et al. Truncating the putative membrane association region circumvents the difficulty of expressing hepatitis C virus protein El in Escherichia coli. // J. Virol. Meth. 1994. - V. 49. - P. 343-352.

256. Yan B.-S., Tam M. H., Syu, W. J. Self-association of the C-terminal domain of the hepatitis-C virus core protein. // Eur. J. Biochem. 1998. - V. 258. -P. 100-106.

257. Yanagi M., Claire M.S., Emmerson S.U. et al. In vivo analysis of the 3' untranslated region of the hepatitis C virus after in vitro mutagenesis of an infectious cDNA clone. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999 - V. 96. - P. 22912295.

258. Yang S. H., Lee C. G., Song M. K. et al. Internal cleavage of hepatitis C virus NS3 protein is dependent on the activity of NS34A protease. // Virol. -2000.-V. 268.-№ i.p. 132-40.

259. Yao N., Hesson T., Cable M. et al. Structure of the hepatitis C virus RNA helicase domain. // Nat. Struct. Biol. 1997. - V. 4. - P. 463-467.

260. Yao N., Reichert P., Taremi S. S. et al. Molecular views of viral polyprotein processing revealed by the crystal structure of the hepatitis C virus bifunctional protease-helicase. // Struct. Fold. Des. 1999. -V. 7. - P. 1353-1363.

261. Yasui K., Wakita T., Tsukiyama-Kohara K. et al. The native form and maturation process of hepatitis C virus core protein. // J. Virol. 1998. - V. 72. -P. 6048-60455.

262. Yen J. H., Chang S. C., Hu C. R. et al. Cellular proteins specifically bind to the 5'-noncoding region of hepatitis C virus RNA. // Virol. 1995. - V. 208.-P. 723-732.

263. Yi M., Nakamoto Y., Kaneko S. et al. Delineation of regions important for heteromeric association of hepatitis C virus El and E2. // Virol. 1997. - V. 231. - № l.-P. 119-129.

264. Yokosuka O., Ito Y., Imazeki F. et al. Detection of antibidy to hepatitis C E2/NS1 protein in patients with type C hepatitis. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1992.-V. 189.-P. 565-571.

265. You L. R, Chen C. M., Lee, Y. H. W. Hepatitis C virus core protein enhances NF-kappaB signal pathway triggering by lymphotoxin-beta receptor ligand and tumor necrosis factor alpha. // J. Virol. 1999. - V. 73. - P. 1672-1681.

266. You L. R., Chen C. M., Yeh T. S. et al. Hepatitis C virus core protein interacts with cellular putative RNA helicase. // J. Virol. 1999. - V. 73. - P. 2841-2853.

267. Yuki N., Hayashi N., Kasahara A. et al. Antibodies to hepatitis C virus and hepatitis C virus infection. // Gastroenterol. Jpn. 1993. - V. 28 (Suppl 5). -P. 76-79.

268. Zeldis J. B., Jain S., Kuramoto I. K. et al. Seroepidemiology of viral infections among intravenous drug users in northern California. // West J. Med. -1992.-V. 156.-P. 30-35.

269. Zhang Z.X., Sonnerborg A., Sallberg M. Antigenic structure of the hepatitis C virus envelope 2 protein. // Clin. Exp. Immunol. 1994. - V. 98. - № 3. -P. 382-387.

270. Zhong W., Uss A. S., Ferrari E. et al. De novo initiation of RNA synthesis by hepatitis C virus nonstructural protein 5B polymerase. // J. Virol. -2000. V. 74. - № 4. - P. 2017-2022.

271. Zhu N., Khoshnan A., Schneider R. et al. Hepatitis C virus core protein binds to the cytoplasmic domain of tumor necrosis factor (TNF) receptor 1 and enhances TNF-induced apoptosis. // J. Virol. 1998. - V. 72. - P. 3691-3697.