Моделирование механизмов формирования пространственно-временных паттернов вазореактивности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Неганова, Анастасия Юрьевна

• Неганова, Анастасия Юрьевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Неганова, Анастасия Юрьевна

Оглавление

Введение

1 Методика эксперимента с использованием лазерной спекл-визуализации

1.1 Мониторинг ритмов в лазерных суррогатных и реальных снекл данных

1.1.1 Лазерная еиекл-визуализация в мониторинге ритмической активности

1.1.2 Материалы и методы

1.1.3 Результаты

1.2 Мониторинг и анализ индивидуальных реакций сосудов сети сетчатки крысы

с использованием лазерной спекл-визуализации

1.2.1 Материалы и методы

1.2.2 Анализ данных

1.3 Мониторинг и анализ динамических паттернов в сосудах сети сетчатки крысы

с использованием лазерной спекл-визуализации

1.3.1 Материалы и методы

1.3.2 Анализ данных

1.4 Итоги но главе

2 Управление электрической активностью и пространственная синхронизация колебаний в клетках гладкой мускулатуры сосуда. Функциональные модели клеток гладкой мускулатуры (КГМ) сосудистой стенки

2.1 Математическое моделирование эндотелий-зависимой релаксации клетки гладкой мускулатуры

2.1.1 Математическая модель

2.1.2 Результаты

2.2 От возбудимости к спонтанным колебаниям: изучение вазомоции

2.2.1 Математическая модель

2.2.2 Результаты

2.3 Обсуждение результатов и выводы но главе

3 Функциональные модели эндотелиальных клеточных структур сосудистой стенки. Распространяющаяся вазодилатация

3.1 Рабочая гипотеза модельного исследования

3.2 Минималиетичный вариант математической модели КЭ

3.3 Теоретический анализ условий реализации биетабилыюети

3.4 Передача гиперполяризующего импульса вдоль по цепочке КЭ

3.5 Расширенная модель КЭ

3.6 Результаты вычислительного эксперимента

3.7 Итоги изучения гиперполяризациошюго механизма

3.8 Моделирование деноляризациошюго механизма

3.9 Модель КЭ согласно деноляризациошюму механизму

3.10 Результаты вычислительного эксперимента

3.10.1 Реакция модели одиночной КЭ на деполяризацию

3.10.2 Распространение сигнала но бифуркации сосудов

3.11 Обсуждение результатов и выводы но главе

4 Динамические паттерны вазореактивности микроциркуляторной сети

(эксперимент и моделирование)

4.1 Лазерный сиекл анализ сосудистой динамики сетчатки

4.1.1 Ответы сосудистой сети

4.2 Вазомоция в сетчатке крысы, оцененная при помощи лазерной сиекл визуализации

4.2.1 Валидация ритмической активности

4.2.2 Детектирование вазомоторной активности

4.3 Динамические характеристики микрососудистых сетей с градиентом миогеп-ного ответа

4.3.1 Математическая модель

4.3.2 Свойства сосудистой сети: результаты вычислительных экспериментов

4.4 Обсуждение результатов и выводы но главе

Заключение

4.4.1 Заключение

Список литературы

Список сокращений

Ниже приводится список сокращений, часто используемых в данной работе:

— С С - стенка сосуда

— КГМ - клетка гладкой мускулатуры

— РВД - распространяющаяся вазодилатация

— ЦКО - цельно-клеточные осцилляции

— GPU - graphical processing unit, в переводе с английского языка - графический процессор

— TGF - tubuloglomerular feedback, в переводе с английского языка - канальцево-клубочковая обратная связь

— KIR - К+ inward-rectifier, в переводе с английского языка - калиевый выпрямляющий вовнутрь

— цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

— КЭ - клетка эндотелия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моделирование механизмов формирования пространственно-временных паттернов вазореактивности»

Введение

Актуальность темы

Функционирование сосудистой системы опосредовано потоком крови но васкулярной сети, который, в свою очередь, формируют два основных фактора: (1) собственно ноток крови, ее накачка сердцем и протекание но всем разделам сосудов, и (2) - текущие свойства этих сосудов, точнее - текущие изменения сосудистого тонуса, которые в значительной степени определяют физиологические реакции организма как на локальном, так и, через нейроген-ный и гуморальный механизмы регуляции, на системном уровне |1|, Данное диссертационное исследование сфокусировано на втором факторе, а именно - на анализе и моделировании типичных динамических паттернов изменения состояния сосудистой стенки,

В локальном представлении, динамика состояния сосуда проявляет себя как изменение сосудистого тонуса, который играет роль универсального ответа на различные регуляторные факторы, В то же время, различия в механизмах активации и степени вовлеченности клеток двух основных "активиых"клеточиых слоев сосуда - эндотелия и гладкой мускулатуры - могут привести и приводят к различным пространственным картинам вазореактивности в ответ на различные вазоконстрикторные и вазодилатациохшые стимулы. Показательный пример - эффект функциональной гиперемии, когда локальная дилатация или констрик-ция могут распространяться на значительное расстояние вверх но потоку от вызвавшего их стимула |2|,

По современным представлениям, изменение состояния сосудистой стенки есть результат кооперативного действия двух активных и одного пассивного слоев стенки сосуда, включая процессы внутри- и межслоевой синхронизации электрической активности. Известен эффект пространственной синхронизации активности КГМ сосудов, как внутриклеточной, так и межклеточной |3,4|, Показано, что клетки эндотелия образуют электрический синтициум, обеспечивающий хорошее проведение электрического сигнала вдоль сосуда.

Важно отметить, что на уровне резистивных сосудов, имеющих относительно небольшие размеры, адекватным модельным представлением являются скорее дискретные массивы активных единиц, нежели непрерывная активная среда. Например, при длине отдельно взятой клетки эндотелиалыюго слоя артериального сосуда порядка 100 микрон и коэффициента их перекрытия но длине около 50%, получаем всего лишь 20 клеток на 1 миллиметр длины сосуда, то есть, от 3-4 до 30 клеток на одну артериолу, при ее длине от 0,25 до 1,5 мм |5|,

За последние десятилетия накоплено значительное количество экспериментальных данных по различным аспектам как внутриклеточной динамики в слоях СС, так и по взаимодействию между этими слоями. Показано, что связь между клетками гладкой мускулатуры с клетками эндотелия примерно в 600 раз сильнее, чем между собой. Выявлены эффекты кооперативной динамики (синхронизации) клеточной активности, формирующие реакцию сегмента сосуда как целого. Однако, комплексное понимание закономерностей функционирования такой системы как ансамбля взаимодействующих дискретных активных элементов, находится лишь в стадии формирования, В еще большей степени это относится к эффектам, вовлекающим значительные фрагменты васкулярного дерева.

Помимо экспериментального изучения сетей микроциркуляции, для выяснения всего комплекса взаимодействий механизмов внутри сосудистой стенки, необходимы модельные исследования особенностей работы конкретных механизмов, влияющих на тонус сосудов, В последние десятилетия математическое моделирование стало мощным инструментом для достижения более глубокого понимания физиологических процессов, определяющих регуляцию кровотока в сосудистых сетях. Комбинированное описание механики сосудистой стенки и структуры сосудистой сети, делающее возможным последующее моделирование системы, позволяет выявить динамические свойства таких сетей, что гораздо более значимо, чем просто характеризование их равновесных состояний.

Все вышесказанное обуславливает высокую актуальность научной задачи, заключающейся в разработке и исследовании вычислительных моделей, адекватно отражающих основные динамические характеристики функционирования локальных и системных механизмов управления сосудистым тонусом. Будучи максимально упрощенными, но при сохранении функционального соответствия физиологическим механизмам, такие модели призваны обеспечить базу для количественного моделирования относительно крупных сегментов сосудистой системы и обеспечить возможность предсказательного вычислительного эксперимента как «мостика», связывающего измеримые в эксперименте характеристики авторегуляции кровотока с одной стороны, и изменения в функционировании клеточных слоев стенки сосуда, с другой, В русле такого подхода и выполнено данное диссертационное исследование.

Степень разработанности темы

Сократительная активность клеток гладкой мускулатуры (КГМ) сосудистой стенки является основным фактором, управляющим просветом сосуда. Известно, что нарушения в регуляции тонуса сосудов связаны с такими заболеваниями, как, например, гипертония или диабет. Несмотря на недостаток детальной информации о причинно-следственных связях и механизмах этих нарушений, нет никаких сомнений в том, что они есть. Поэтому, изучение механизмов работы регуляции сосудистого тонуса направлено не в последнюю очередь на то, чтобы понять, какие именно сбои в работе КГМ могут быть связаны с возникновением тех или иных заболеваний.

Механическое сокращение КГМ контролируется Са2+ регулируемым ферментом [1], В свою очередь, изменение внутриклеточной концентрации Са2+ играет основную роль в управлении сокращением КГМ и контролируется различными путями. Так, базальный тонус сосуда поддерживается фоновой активностью симпатических нервных окончаний, Нейромеди-атор (порадрепапип) высвобождается в ответ па поступление но аксону нейрона потенциала действия и вызывает усиление сократительной активности КГМ посредством активации внутриклеточного производства вторичного мессенджера 1Рз [6]. IP3 вызывает значительный рост внутриклеточной концентрации Са2+ и, как следствие, сокращение КГМ, Другой механизм регуляции тонуса сосуда основан па активации механочувствительных ионных каналов, активирующихся при растяжении его стенки, В ответ активируются сокращательные механизмы КГМ и наступает последующее сокращение сосуда.

Циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ или cyclic gnanosine monophosphate - cGMP) вырабатывается в КГМ иод влиянием оксида азота (nitric oxide - ХО), поступающего, как правило, из клеток эндотелия, которые выстилают внутреннюю поверхность сосуда. Согласно экспериментальным данным действие сСМР па процессы в КГМ разнонаправленно, однако два основных его результата это: 1) понижение концентрации Са2+ во внутриклеточной жидкости, 2) снижение чувствительности к Са2+ сократительного механизма. Оба эти эффекта в конечном итоге приводят к расслаблению КГМ |7-10|.

Как можно видеть, путей влияния па тонус сосудов много. Наряду с экспериментальным изучением такой сложной системы взаимодействие всех этих механизмов пытаются попять с помощью математического моделирования |6,11|, Количественная математическая модель позволяет в рамках вычислительного эксперимента воспроизвести ситуации, которые крайне трудно или невозможно реализовать па живом объекте. Кроме того, в этом случае возможно одновременно фиксировать изменение целого ряда величин, что также затруднительно в натурном эксперименте. Таким образом, математическое моделирование помогает воспроизвести особенности клеточной физиологии и изучить работы конкретных сигнальных путей внутри клетки.

Другими важными аспектами физиологии клетоки сосудистой стенки, которые все чаще становятся объектами исследований, являются динамические характеристики пространственной синхронизации кальциевой динамики в КГМ, К числу таких типов синхронизации, относится вазомоция - ритмические изменения диаметра (и тонуса) небольших кровеносных сосудов 1121. Они могут возникать спонтанно |13| или в ответ на стимуляцию химическим веществом |14|, На клеточном уровне вазомоция связана с осцилляциями внутриклеточной концентрации Са2+ и мембранного потенциала [15], Вазомоция приводит к осцилляциям локального кровотока, т.н. флоумоция (flowmotion), Известно, что характеристики вазомоции, такие как ее выраженность и преобладающая частота может изменяться в условиях ги-пертепзии и диабета. Есть свидетельства того, что вазомоция может улучшать оксигепацию тканей в определенных условиях, подробнее см, здесь |16|. Несмотря па много .нет исследова-

иий, по выработана единая точка зрения на то, играет ли вазомоция некую физиологическую роль или нет.

Осциллирующее поведение цитоплазматической концентрации Са2+, с динамической точки зрения объясняется комбинацией включающих/отключающих механизмов, положительных и отрицательных обратных связей, а также взаимодействием между процессами в плазматической мембране и саркоилазматическом ретикулуме |17|, Индивидуальные КГМ демонстрируют кальциевые волны, как спонтанные, так и вызванные стимуляцией. Такие волны, как правило, не синхронизированны между клетками. Переход от состояния покоя к режиму генерации волн концентрации кальция может быть вызвано увеличенной концентрацией инозитол-3-фосфата 1Р3 в цитозоли (вызванной, например, воздействием норэпинефрина) которая приводит к высвобождению кальция из саркоилазматичеекого ретикулума |15,18|, Дальнейший переход к цслыю-клсточным осцилляциям (ЦКО) может бы вызван усилением взаимодействия между кальциевой динамикой и токами, определяющими уровень мембранного потенциала. Такое усиленное взаимодействием может быть достигнуто посредством, например, активации цГМФ-чувствительных кальций-зависящих хлоридных каналов |15,18|, Электрическое взаимодействие через щелечзые контакты отвечает за быструю синхронизацию большого числа клеток гладкой мускулатуры. Ток через щелечзые контакты между клетками происходит при возникновении осцилляций мембранного потенциала каждой отдельной клетки, что зависит от вовлеченности саркоилазматичеекого ретикулума и плазматической мембраны.

Был опубликован ряд теоретических исследований, описывающих механизмы генерации внутриклеточных кальциевых волн |19,20| и межклеточную синхронизацию кальциевых осцилляций |4|, Koenigsberger и др. |21| предложил модель описывающую популяцию электрически соединенных клеток гладкой мускулатуры, включающую в себя силы пассивные силы упругости, присущие сосудистой стенке, В своей работе |22| Parthimos и др. предложил несложную модель с тремя динамическими переменными дня изучения взаимодействия между мембранным потенциалом и концентрацией кальция в ходе стимуляции химическим веществом, Jacobsen и др. |3| в своей работе расширили детальную модель одиночной клетки гладкой мускулатуры до группы кледок, дня того, чтобы исследовать начало синхронизированной активности.

Известно, что большая часть процессов происходящих в КГМ, так или иначе связана с функционированием слоя клеток эндотелия, выстилающего сосудистую стенку изнутри, К числу таких процессов относится распространяющаяся вазодилатация (РВД), Существует ряд свидетельств того, что локализованное воздействие вазоактивными веществами может вызывать изменения в диаметре кровеносного сосуда, которые распространяются как вверх, так и вниз но направлению тока крови, и могут достигать других сосудов 123-321. Первые наблюдения такого удаленного действия локальной стимуляции сосудов были сделаны около 90 .нет назад, |33|, однако детальное изучение эффекта РВД началось значительно позднее, в 1970-х годах |2|. РВД, как полагают, играет центральную роль в обеспечении эффективности

локальной регуляции кровотока, В случае изменения локального метаболизма, вызванного активностью клеток мускулатуры, или нейронов, кровоснабжение должно измениться в соответствии с возросшими запросами. Это трудно обеспечить без того, чтобы расположенные выше но потоку участки кровеносного pyc.ua отреагировали на возросший метаболический запрос в месте активности. Считается, что именно РВД играет ключевую роль в этом процессе, обеспечивая передачу информации выше но потоку, к более крупным питающим сосудам |24|, Сосудорасширяющие сигналы, сгенерированные в слое эндотелиальных клеток, могут распространяться на значительные, до нескольких миллиметров, расстояния. Как показано, этого не происходит, если заблокировать действие т.н. щелечзых контактов между этими клетками |29,30|, Вместе с чрезвычайно высокой (более 20 мм в секунду) скоростью распространения РВД, это очевидным образом указывает на электрический механизм явления |28,34,351).

В то время как в ряде случаев наблюдалась затухание величины изменений диаметра сосуда с расстоянием |26,28|, в других исследованиях фиксировалось незатухающее распространение, что подразумевает наличие некоторого процесса регенеративного характера, с восполнением потерь энергии но мере распространения |27,30,311.

Однако, эти наблюдения находятся в противоречии с общепринятыми взглядами, согласно которым эндотелиальные клетки не способны демонстрировать возбудимую (подобно нейронам) динамику |36|, Без этого регенеративный процесс распространения в его традиционном понимании, с наличием порога возбуждения и автономного процесса формирования импульса - спайка невозможен и не может быть основой РВД,

Предположения о возможных путях регенеративного распространения дилатациохшых импульсов остаются в области догадок не в последнюю очередь в силу сложного характера отклика отдельной клетки эндотелия (КЭ) на внешние стимулы и вследствие значительной вариабельности самих КЭ в зависимости от тина сосуда и вида живого организма. Как основной механизм РВД, в |31| предлагается рассматривать нейронодобный механизм, основанный на показанном в этой работе экспериментально наличии функционирующих нотенциал-унравляемых натриевых каналов. Такой механизм должен включать вторичную цепь реакции в виде генерации и выделении оксида азота, что и наблюдалось в ряде случаев.

В работе |37| высказывалось альтернативная гипотеза, основанная на том, что активность специального тина калиевых каналов (inwardly rectifying potassium channels, KIR) может вызвать прямое распространение гинериоляризации вдоль слоя эндотелиальных клеток, сопровождаемое прямой передачей скачка потенциала клеткам гладкой мускулатуры сосудов. Эта гипотеза была поддержана некоторыми недавними работами |38|, С другой стороны, в недавнем обзоре |25| вообще отрицается необходимость в регенеративном процессе дня обьясне-ния основной массы экспериментальных данных и делается упор на проявлении нелинейных свойств клеточной динамики при передаче возбуждения и конвертации его в механическое сокращение стенки сосуда.

Все вышеописанное приводит к заключению, что на настоящий момент отсутствует единый и устоявшийся взгляд на взаимосвязь процессов активации и передачи сигнала но эндотелию сосудов, с одной стороны, и результирующими эффектами вазодилатации и (или) вазоконстрикции - с другой.

Таким образом, необходимо теоретическое и модельное исследование наиболее вероятных механизмов такой взаимосвязи. Новые результаты но этой задаче должны в итоге позволить сформулировать вычислительную модель процесса, предсказывающую формирование реакции участка микроциркуляторной сети на локализованные стимулы.

Явление РВД становилось предметом изучения и в ряде исследований, основанных на методах математического моделирования физиологических процессов. В частности, в |39| классическая кабельная теория использована в ходе представления сегмента сосуда как непрерывного "проводника". Аналогичный подход был использован при моделировании распространения изменений мембранного потенциала в малом сегменте васкулярного дерева |38|. В работе |40| разработана вычислительная модель распространяющейся вазодилатации на основе упрощенного представления связанных в пару клеток эндотелия и гладкой мускулатуры. В работе |41| предложена сложная многомерная модель многоклеточной системы, включающая детальное описание ионных механизмов, идентифицированных к настоящему времени дня малых артериальных сосудов крысы, В работе |42| описано расширение упомянутой выше модели в плане включения более детального описания микроанатомии и внутриклеточной диффузии и детально анализируются изменения трансмембранного потенциала в ответ на электрическую стимуляцию. Однако, эти модельные исследования не дани к настоящему моменту ясного ответа на вопрос о возможных механизмах регенеративного характера РВД, равно как и о способах учета РВД при восстановлению изменений в состоянии клеточного русла но заданному паттерну изменения кровотока.

Заметим, что имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что клетки эндотелия сосудов, хотя и не генерируют сами нейронодобные импульсы - спайки, оказываются способны воспроизвести (с несколько меньшей амплитудой) такие импульсы, поступившие от соседней клетки гладкой мускулатуры сосуда, см. |43|, рисунки 6 и 7, Это тем более удивительно, что электрическая связь между этими двумя тинами клеток считается весьма слабой. В то же время, не-имиульсиая активация изменений мембранного потенциала КЭ посредством изменений сдвигового наиряженимя стенки сосуда (вызванная изменением скорости кровотока) вызывает меньший и более медленный отклик, амиллитудой не более 10 милливольт |44|, Это различие в скорости реакции на быстрый и медленный стимул может сыграть определенную роль при разработке моделей.

Дня полноценного изучения результата взаимодействия сложного комплекса внутри- и межклеточных механизмов, необходим переход от экспериментальных и теоретических методов исследования клеток и небольших сегментов сосудов к исследованию целых сетей сосудов. Одним из наиболее привлекательных объектов исследования в данном случае становится сеть микроциркуляции сетчатки.

Как известно, метаболические потребности сетчатки могут значито меняться во времени: увеличение падающего света немедненн вызывает увеличение локального метаболизма, что вызывает необходимость в увеличении кровотока |45|, Следовательно, микроциркуляция, питающая эту особую ткань имеет выраженную способность регулировать кровоток, таким образом, чтобы удовлетворять локальные метаболические потребности в каждый момент времени. Недостаточное, а также чрезмерное |46|, кровоснабжение потенциально приводит к повреждению ткани и ухудшению зрения. Как было отмечено выше, в отличие от других микроциркуляторных сетей органов, микроциркуляция сетчатки может легко наблюдаться in vivo без нарушения ее тонкой структуры и окружающих тканей. Кроме того, различные нарушения в работе организма, таких как, гинертензия или диабет |47,481 может приводить к появлению различных проявлений в глазе. Наблюдение сосудистых сетей сетчатки может быть полезным дня определения стадии заболевания, а также оценки нрогрессирования заболевания. Учитывая все это, сетчатка становится крайне интересным объектом дня изучения потока в микроциркуляторных сетях как в состоянии нормы, так и в патологических состояниях.

Лазерная снек.н визуализация (laser speckle imaging, LSI) может быть успешно применена к множеству биомедицинских систем 149-511. Этот метод имеет ярко выраженное преимущество перед другими техниками дня мониторинга кровотока, т.к. этот метод является несканирующим, относится к классу методов полного ноля, при этом обладает высоким пространственным и временным разрешением. С момента первого применения этого метода изучению сетчатки |52|, были также исследованы другие аспекты кровотока сетчатки и офтальмологические проблемы. Работа |53| была сфокусирована на выяснении вопроса, как кровоток в сетчатке регулируется на локальном уровне. В работе |54| метод был использован дня исследования влияния глаукомы на циркуляцию крови в сетчатке, в то время как в работе |55| была визуализирована гемодинамика хориоидеи у пациентов с полипообразной хориоидалыюй васкунонатией. Обзорная работа |56| полностью посвящена различным вариантам использования лазерной снекл-визуализации дня исследования окулярного кровотока. Так же необходимо отметить, что в последнее время в тканях, отличных от сетчатки, было употреблено много усилий дня того, чтобы оценить динамические паттерны осцилляций кровотока, 15 7-611.

Известно, что кровоснобжение тканей контролируется различными авторегуняторными механизмами, такими как миогенный ответ, проводящая вазодилатация, дилатация индуцированная кровотоком и т.д. Уже упомянутая выше вазомоция это осциллирующие изменения сосудистого тонуса, сопровождающиеся осциллирующими изменениями мембранного потенциала [62,63] и внутриклеточной концентрации Са2+ [15,63]. Вазомоция может быть как спонтанной, так и индуцированной. В то время как роль миогенного ответа, распространяющейся вазодилатации и вазодилатации, индуцированной кровотоком, хорошо понятна, вазомоция остается предметом интенсивного изучения, как методами математического моделирования, так и при помощи экспериментов над животными. Так, было показано, что миогенный от-

вот |64| и вазомоция |65,66| вовлечены в контроль кровотока в сетчатке. Множество работ подтвердили, что нарушение вазомоции играет особую роль в патогенезе различных заболеваний, таких как хроническая венозная недостаточность |67|, сахарный диабет |68|, а также глазных заболеваний как диабетическая ретинопатия |69|, а также макулоиатия |70|, Тем не менее, известно небольшое число экспериментальных работ, посвященных вазомоции и ее свойствам в неповрежденном глазе. В большинство случаем такие эксперименты были проведены на т гтю препаратах одиночных изолированных сосудов |65, 661 или нескольких сосудах в небольшим препарате ткани |63|. Наиболее вероятно, что это объясняется тем фактом, что вазомоция, как правило, исчезает в анестезированных животных, даже если она наблюдалась у бодроствующих животных |70,71|, Тем но менее,есть некоторые работы в которых вазомоция наблюдалась также в анестезированных животных |72|, В некоторых случаях, объектом исследования становилась только спонтанная вазомоция |63|, в то время как в других работах наблюдалась как спонтанная вазомоция, так и индуцированная такими веществами как и-46619, вазонрессин, Ь-ХАМЕ и калий |65,66|, Насколько известно автору, на данный момент нет т гтю исследований вазомоции в сосудистой сети сетчатки крысы.

Миогенный ответ - это реакция КГМ, оплетающих стенку кровеносных сосудов на воздействие давлением. Обычно он выражается в виде сокращения сосудистой стенки в ответ на увеличивающееся внутрисосудистое давление или расслабления в ответ на снижающееся давление 173,741. Миогениая активность зависит от стресс-индуцировашюй деполяризации мембраны КГМ 1751. Вход кальция через иотепниал-уиравляемые кальциевые каналы (ПУКК) и возрастание его внутриклеточной концентрации активизирует сократительный аппарат, и в конечном итоге, ведет к изменению диаметра сосуда 1761. Миогенный ответ наблюдается в большинство сосудистых русо,:: как реакция на данный скачок давления, при этом будучи, обычно, обратно пропорциональным размеру сосуда |64,77|, Вариативность миогешюго ответа наблюдается не только в сосудах различного диаметра, но также и в сосудах одинакового диаметра, но принадлежащих разным органам |75,78|,

Было опубликовано множество математических реализаций миогешюго ответа 179-821 и его градиента в сосудистых сетях |83|. Тем не менее, насколько нам известно, динамическое поведение на коротких временах сосудистой сети с градиентом миогешюго ответа не становилось прежде объектом исследований.

Подводя итоги приведенного выше краткого обзора степени разработанности темы диссертационного исследования, к настоящему моменту накоплено много важных экспериментальных фактов о локальных и нространственно-иротяженных путях регуляции сосудистого тонуса, установлены основные закономерности. В то же время, налицо некоторое отставание в осмыслении этой суммы знаний в плане типичных динамических закономерностей и их связи с физиологическими механизмами. Это - именно то, что могут дать модельные исследования различного уровня, от одиночных клеток до крупных фрагментов васкулярных сетей.

Цели и задачи

Целью данной работы, является теоретическое и модельное исследование динамических механизмов формирования пространственно-временных паттернов вазореактивности.

В контексте данной работы,

_ ПОд теоретическим исследованием понимается формулирование и верификация гипотез, объясняющих экспериментально обнаруженные (в т.ч. другими авторами) типы реакции сосудов на языке теории динамических систем (на основе понятий об обратных связях, автоколебаниях, синхронизации, возбудимой динамике и мультиетабильноети);

- под модельным исследованием понимается проведение вычислительных экспериментов с использованием разработанных математических моделей с целью проверки и уточнения гипотезы, на основе которой разрабатывалась модель.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Неганова, Анастасия Юрьевна, 2016 год

Список литературы

1. Фундаментальная и клиническая физиология / пер е англ, и нем, / Под ред. А, Камкин, А, Каменский, — Москва: Академия, 2004, — 1072 е,

2. Duling В. R., Berne R. M. Propagated vasodilation in the microcirculation of the hamster cheek pouch // Cire Res. — 1970, — no, 26, — Pp. 163-170,

3. A model of smooth muscle cell synchronization in the arterial wall / J, C, Jaeobsen, C, Aalk-jaer, H. Nilsson et al. // Am J Physiol. - 2007. - no. 293. - Pp. H229-H237.

4. Bindschadler M., Sneyd J. A bifurcation analysis of two coupled calcium oscillators // Chaos.

- 2001. - no. 11(1). - Pp. 237-246.

5. Steiner R., Weisz P. В., Langer R. Angiogenesis: Key Principles, Science, Technology, Medicine. — Basel,Boston,Berlin: Birkhâuser, 1992. — 497 pp.

6. Keener J., Sneyd J. // Mathematical Physiology. — New York: Springer-Verlag, 1998. — P. 163.

7. Mathematical modeling of the nitric oxide/eGMP pathway in the vascular smooth muscle cell / J. Yang, J. W, Clark, E. M. Bravn, C. S. Robertson // Am J Physiol Heart Cire Physiol. - 2005. - no. 289. - Pp. H886-H897.

8. Molecular mechanism of cGMP-mediated smooth muscle relaxation / J. A. Carvajal, A. M. Germain, J. P. Huidobro-Toro, C. P. Weiner Ц J Cell Physiol. - 2000. - no. 184. - Pp. 409-420.

9. Lincoln T. M., Dey N., Sellak H. eGMP-dependent protein kinase signaling mechanisms in smooth muscle: from the regulation of tone to gene expression //J Appl Physiol. — 2001.

- no. 91. - Pp. 1421-1430.

10. Guanylvl eeelases and signaling by cyclic GMP / K. A. Lucas, G. M. Pitari, S. Kazerounian et al. // Pharmacol Rev. - 2000. - no. 52. - Pp. 375-414.

11. Houart G., Dupont G., Goldbeter A. Bursting, chaos and birhythmieitv originating from self-modulation of the inositol 1,4,5-trisphosphate signal in a model for intracellular Ca2+ oscillations // Bull Math Biol. - 1999. - no. 61(3). - Pp. 507-530.

12. Colantuoni A., Bertuglia S., Intaglietta M. Quantitation of rhythmic diameter changes in arterial microcirculation // Am J Physiol. — 1984, — no, 246(4 Pt 2), — Pp. H508-H517,

13. Fujii K., Heistad D. D., Faraci F. M. Ionic mechanisms in spontaneous vasomotion of the rat basilar artery in vivo //J Physiol. — 1990, — no, 430, — Pp. 389-398,

14. Gustafsson H. Vasomotion and underlying mechanisms in small arteries. An in vitro study of rat blood vessels // Acta Physiol Scand Suppl. — 1993, — no, 614, — Pp. 1-44,

15. Hypothesis for the initiation of vasomotion / H, Peng, V, Matehkov, A, Ivarsen et al, // Cire Res. - 2001. - no. 88(8). - Pp. 810-815.

16. Aalkjœr C., Boedtkjer D., Matehkov V. Vasomotion - what is currently thought? // Acta Physiol (Oxf). - 2011. - no. 202(3). - Pp. 253-269.

17. Sanders K. M. Invited review: mechanisms of calcium handling in smooth muscles // J Appl Physiol (1985). - 2001. - no. 91(3). - Pp. 1438-1449.

18. Activation of a cGMP-sensitive calcium-dependent chloride channel may cause transition from calcium waves to whole cell oscillations in smooth muscle cells / J. C. Jacobsen, C. Aalk-jaer, H. Nilsson et al. // Am J Physiol. - 2007. - no. 293. - Pp. H215-H228.

19. Hôfer T., Politi A., Heinrich. R. Intercellular Ca2+ wave propagation through gap-junetional Ca2+ diffusion: a theoretical study // Biophys J. — 2001. — no. 80. — Pp. 75-87.

20. Intercellular calcium waves mediated by diffusion of inositol trisphosphate: a two-dimensional model / J. Sneyd, B. T. Wetton, A. C. Charles, M, J. Sanderson // Am J Physiol. — 1995.

- no. 268(6 Pt 1). - Pp. C1537-C1545,

21. Koenigsberger M., Sauser R.. Meister J. J. Emergent properties of electrically coupled smooth muscle cells // Bull Math Biol. - 2005. - no. 67(6). - Pp. 1253-1272.

22. Dynamics of A Three-Variable Nonlinear Model of Vasomotion: Comparison of Theory and Experiment / D. Parthimos, E. E. Haddock, C. E. Hill, T. M. Griffith // Biophys J. - 2007.

- no. 93(5). - Pp. 1534-1556.

23. Gustafsson F., Nolstein-Rathlou N.-H. Conducted vasomotor responses in arterioles: characteristics, mechanisms and physiological significance // Acta Physiol Scand. — 1999. — no. 167. - Pp. 11-21.

24. Bagher P., Segal S.S. Regulation of blood flow in the microcirculation: role of conducted vasodilation // Acta Physiol. - 2011. - no. 20(3). - Pp. 271-284.

25. Hill C.E. Long distance conduction of vasodilation: a passive or regenerative process? // Microcirculation. - 2012. - no. 19(5). - Pp. 379-390.

26. Segal S.S. Microvascular recruitment in hamster striated muscle: role for conducted vasodilation // Am J Physiol Heart Cue Physiol. - 1991. - no. 261. - Pp. H181-H189.

27. Emerson G. G., Segal S. S. Electrical activation of endothelium evokes vasodilation and hyperpolarization along hamster feed arteries // Am J Physiol Heart Cire Physiol. — 2001.

- no. 280. - Pp. H160-H167.

28. Emerson G. G., Neild T. 0., Segal S. S. Conduction of hyperpolarization along hamster feed arteries: augmentation by acetylcholine // Am J Physiol Heart Cire Physiol. — 2002. — no. 283. - Pp. H102-H109,

29. Impaired conduction of vasodilation along arterioles in eonnexin40-defieient mice / C. de Wit, F. Eoos, S. S. Bolz et al. // Cire Res. - 2000. - no. 86. - Pp. 649-655.

30. Central role of eonnexin40 in the propagation of electrically activated vasodilation in mouse cremasteric arterioles in vivo / X. F. Figueroa, D. L. Paul, A. M. Simon et al. // Cire Res.

- 2003. - no. 92. - Pp. 793-800.

31. Are voltage-dependent ion channels involved in the endothelial cell control of vasomotor tone? / X. F. Figueroa, C. C. Chen, K. P. Campbell et al. // Am J Physiol Heart Cire Physiol. - 2007. - no. 293. - Pp. H1371-H1383.

32. Dora K. A., Xia J., Duling B. R. Endothelial cell signaling during conducted vasomotor responses // Am J Physiol Heart Cire Physiol. — 2003. — no. 285. — Pp. H119-H126,

33. Harrop A. Krogh G. A., Rehberg P. B. Studies on the physiology of capillaries III. The innervation of the blood vessels in the hind legs of the frog //J Physiol. — 1922. — no. 56.

- Pp. 179-189.

34. Stevens R. J., Publieover N. G., Smith T. K. Propagation and neural regulation of calcium waves in longitudinal and circular muscle layers of guinea pig small intestine // Gastroenterology. - 2000. - no. 118. - Pp. 892-904.

35. Tsuehiya T., Takei N. Pressure responses and conduction of peristaltic wave in guinea-pig ureter // Jpn J Physiol. - 1990. - no. 40. - Pp. 139-149.

36. Nilius B., Droogmans G. Ion channels and their functional role in vascular endothelium // Physiol Rev. - 2001. - no. 81. - Pp. 1415-1459.

37. Rivers R. J. Cumulative conducted vasodilation within a single arteriole and the maximum conducted response // Am J Physiol. - 1997. - no. 273(1 Pt 2). - Pp. H310-H316.

38. Crane G. J., Neild T. O., Segal S. S. Contribution of active membrane processes to conducted hyperpolarization in arterioles of hamster cheek pouch // Microcirculation. — 2004. — no. 11.

- Pp. 425-433.

39. Hirst G. D., Neild T. 0. An analysis of excitatory junctional potentials recorded from arterioles // J Physiol. - 1978. - no. 280. - Pp. 87-104.

40. Defining electrical communication in skeletal muscle resistance arteries: a computational approach / H. K. Diep, E. J. Vigmond, S. S. Segal, D. G. Welsh //J Physiol. — 2005. — no. 568. - Pp. 267-281.

41. Kapela A., Nagaraja S., Tsoukias N. M. A mathematical model of vasoreaetivitv in rat mesenteric arterioles. II. Conducted vasoreaetivitv // Am J Physiol Heart Circ Physiol. — 2010. - no. 298(1). - Pp. H52-H65.

42. Applicability of cable theory to vascular conducted responses / B. O. Hald, L. J. Jensen, P. G. S0rensen et al. // Biophys J. - 2012. - no. 102. - Pp. 1352-1362.

43. Coleman H. A., Tare M., Parkingto H. C. K+ currents underlying the action of endothelium-derived hvperpolarizing factor in guinea-pig, rat and human blood vessel // J Physiol. — 2001. - no. 531(2). - Pp. 359-373.

44. Lieu D. K., Pappone P. A., Barakat A. I. Differential membrane potential and ion current responses to different types of shear stress in vascular endothelial cells // Am J Physiol Cell Physiol. - 2004. - no. 286(6). - Pp. C1367-C1375.

45. Jensen P. S., Jeppesen P., Bek T. Differential diameter responses in macular and peripheral retinal arterioles may contribute to the regional distribution of diabetic retinopathy lesions // Graef Arch Clin Exp. - 2011. - no. 249(3). - Pp. 407-412.

46. Joussen A. M., Smyth N., Niessen C. Pathophysiology of diabetic macular edema // Dev Ophthalmol. - 2007. - no. 39. - Pp. 1-12.

47. Herse P. R. A review of manifestations of diabetes mellitus in the anterior eye and cornea // Am J Optom Physiol Opt. - 1988. - no. 65(3). - Pp. 224-230.

48. Wong T. Y., Mitchell P. The eye in hypertension // Lancet. — 2007. — no. 369(9559). — Pp. 425-435.

49. Boas D. A., Dunn A. K. Laser speckle contrast imaging in biomedical optics //J Biomed Opt. - 2010. - no. 15(1). - P. 011109.

50. Laser speckle contrast imaging: theoretical and practical limitations / D. Briers, D. D. Duncan, E. Hirst et al. // J Biomed Opt. - 2013. - no. 18(6). - P. 066018.

51. Basak K., Manjunatha M., Dutta P. K. Review of laser speckle-based analysis in medical imaging // Med Biol Eng Comput. — 2012. — no. 50(6). — Pp. 547-558.

52. Fercher A. F., Briers J. D. Flow visualization by means of single exposure speckle photography // Opt Commun. — 1981. — no. 37(5). — Pp. 326-330.

53. Srienc A. I., Kurth-Nelson Z. L., Newman E. A. Imaging retinal blood flow with laser speckle flowmetrv // Front Neuroenergetics. — 2010, — no, 2, — P, pii: 128,

54. The impact of ocular blood flow in glaucoma / J, Flammer, S, Orgiil, V. P. Costa et al, // Prog Retin Eye Res. - 2002. - no. 21(4). - Pp. 359-393.

55. Watanabe G., Fujii H., Kishi S. Imaging of choroidal hemodynamics in eyes with polypoidal choroidal vasculopathy using laser speckle phenomenon // Jpn J Ophthalmol. — 2008. — no. 52(3). - Pp. 175-181.

56. Use of laser speckle flowgraphv in ocular blood flow research / T. Sugivama, M, Araie, C. E. Riva et al. // Acta. Ophthalmol. - 2010. - no. 88(7). - Pp. 723-729.

57. Spatiotemporal quantification of cerebral blood flow during functional activation in rat somatosensory cortex using laser-speckle flowmetrv / T. Durduran, M, G. Burnett, G. Yu et al.// J Cereb Blood Flow Metab. - 2004. - no. 24(5). - Pp. 518-525.

58. Spatial extent of oxygen metabolism and hemodynamic changes during functional activation of the rat somatosensory cortex / A. K. Dunn, A. Devor, A. M, Dale, D. A. Boas // Neuroimage. - 2005. - no. 27(2). - Pp. 279-290.

59. Synchronized renal blood flow dynamics mapped with wavelet analysis of laser speckle flowmetrv data / A. R. Brazhe, D. J. Marsh, N. H. Holstein-Rathlou, O. Sosnovtseva // PlosOne. - 2014. - no. 9(9). - P. el05879.

60. Postnov D. D, Holstein-Rathlou N.-H., Sosnovtseva O. Laser speckle imaging of intra organ drug distribution // Biomed Opt Express. — 2015. — no. 6(12). — Pp. 5055-5062.

61. Postnov D. D, Sosnovtseva O., Tuchin V. V. Improved deteetabilitv of mieroeireulatory dynamics by laser speckle flowmetrv //J Biophotonics. — 2015. — no. 8(10). — Pp. 790794.

62. von der Weid P. Y., Beny J. L. Simultaneous oscillations in the membrane potential of pig coronary artery endothelial and smooth muscle cells //J Physiol. — 1993. — no. 471. — Pp. 13-24.

63. Haddock R. E., Hirst G. D., Hill C. E. Voltage independence of vasomotion in isolated irideal arterioles of the rat // J Physiol. - 2002. - no. 540(Pt 1). - Pp. 219-229.

64. Jeppesen P., Sanye-Hajari J., Bek T. Increased blood pressure induces a diameter response of retinal arterioles that increases with decreasing arteriolar diameter // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2007. - no. 48(1). - Pp. 328-331.

65. Characterization of vasomotion in porcine retinal arterioles / A. Hessellund, P. Jeppesen, C. Aalkjaer, T. Bek // Acta Ophthalmol Scand. - 2003. - no. 81(3). - Pp. 278-282.

66. Hessellund A., Aalkjaer C., Bek T. Effect of cyclic guanosine-monophospliate on porcine retinal vasomotion // Acta Ophthalmol Scand. — 2006, — no, 84(2), — Pp. 228-233,

67. Disturbed vasomotion in chronic venous insufficiency / M, Stiieker, J, Steinbriigge, U, Mem-mel et al.// J Vase Surg. - 2003. - no. 38(3). - Pp. 522-527.

68. Impaired peripheral vasomotion in diabetes / K. B. Stansberrv, S. A. Shapiro, M, A. Hill et al. // Diabetes Care. - 1996. - no. 19(7). - Pp. 715-721.

69. Bek T., Jeppesen P., Ranters J. K. Spontaneous high frequency diameter oscillations of larger retinal arterioles are reduced in type 2 diabetes mellitus // Invest Ophthalmol Vis Sci.

- 2013. - no. 54(1). - Pp. 636-640.

70. Colantuoni A., Bertuglia S., Intaglietta M. Effects of anesthesia on the spontaneous activity of the mierovaseulature // Int J Microcirc Clin Exp. — 1984. — no. 3(1). — Pp. 13-28.

71. Vasomotion in cerebral microcirculation of awake rabbits / W, G. Hundley, G. J. Eenaldo, J. E. Levasseur, H. A. Kontos // Am J Physiol. - 1988. - no. 254(1 Pt 2). - Pp. H67-H71.

72. Burrows M. E., Johnson P. C. Diameter, wall tension, and flow in mesenteric arterioles during autoregulation // Am J Physiol. — 1981. — no. 241(6). — Pp. H829-H837.

73. Bayliss W.M. On the local reactions of the arterial wall to changes of internal pressure // J Physiol. - 1902. - no. 28(3). - Pp. 220-231.

74. Myogenic tone, reactivity, and forced dilatation: a three-phase model of in vitro arterial myogenic behavior / G. Osol, J.F. Brekke, K. MeElrov-Yaggy, N.I. Gokina // Am J Physiol Heart Cue Physiol. - 2002. - no. 283(6). - Pp. H2260-H2267.

75. Clifford P.S. Local control of blood flow // Adv Physiol Educ. — 2011. — no. 35(1). — Pp. 5-15.

76. Davis M.J., Hill M.A. Signaling mechanisms underlying the vascular myogenic response // Physiol Revl. - 1999. - no. 79(2). - Pp. 387-423.

77. Davis M.J. Myogenic response gradient in an arteriolar network // Am. J. Physiol. — 1993.

- no. 264(6 Pt 2). - Pp. H2168-H2179,

78. Schubert R., Mulvany M.J. The myogenic response: established facts and attractive hypotheses // Clin Sci (Lond). - 1999. - no. 96(4). - Pp. 313-326.

79. The myogenic response in isolated rat cerebrovascular arteries: smooth muscle cell model / J. Yang, J.W. Clark Jr., E.M. Bryan, C. Robertson // Med Eng Phys. - 2003. - no. 25(8).

- Pp. 691-709.

80. The myogenic response in isolated rat cerebrovascular arteries: vessel model / J, Yang, J.W. Clark Jr., R.M. Bryan, C. Robertson // Med Eng Phys. - 2003. - no. 25(8). -Pp. 711-717.

81. Carlson B.E., Secomb T.W. A theoretical model for the myogenic response based on the length-tension characteristics of vascular smooth muscle // Microcirculation. — 2005. — no. 12(4). - Pp. 327-338.

82. Jacob sen J.C., Mulvany M.J., Holstein-Rathlou N.H. A mechanism for arteriolar remodeling based on maintenance of smooth muscle cell activation // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2008. - no. 294(4). - Pp. R1379-R1389.

83. Myogenic reactivity and resistance distribution in the coronary arterial tree: a model study / A.J. Cornelissen, J. Dankelman, E. VanBavel et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. — 2000. - no. 278(5). - Pp. H1490-H1499.

84. Holstein-Rathlou N.-H., Leyssac P. P. TGF-mediated oscillations in the proximal intratubu-lar pressure: differences between spontaneously hypertensive rats and Wistar-Kvoto rats // Acta Physiol Scand. - 1986. - no. 126(3). - Pp. 333-339.

85. Holstein-Rathlou N.-H., Marsh D. J. Renal blood flow regulation and arterial pressure fluctuations: a case study in nonlinear dynamics // Physiol Rev. — 1994. — no. 74(3). — Pp. 637-681.

86. Oien A. H., Aukland K. A multinephron model of renal blood flow autoregulation by tubu-loglomerular feedback and myogenic response // Acta Physiol Scand. — 1991. — no. 143(1). - Pp. 71-92.

87. Postnov D. E., Postnov D. D., Schimansky-Geier L. Self-terminating wave patterns and self-organized pacemakers in a phenomenological model of spreading depression // Brain Res. — 2012. - no. 1434. - Pp. 200-211.

88. Multinephron dynamics on the renal vascular network / D. J. Marsh, A. S. Wexler, A. Brazhe et al. // Am J Physiol Renal Physiol. - 2013. - no. 304(1). - Pp. F88-F102.

89. Nephron blood flow dynamics measured by laser speckle contrast imaging / N.-H. Holstein-Rathlou, O. V. Sosnovtseva, A. N. Pavlov et al. // Am J Physiol Renal Physiol. — 2011. — no. 300(2). - Pp. F319-F329.

90. Mallat S. A Wavelet Tour of Signal Processing, Third Edition: The Sparse Way. — Burlington, MA: Academic Press, 2009. - 832 pp.

91. Bracewell R. The Fourier Transform and Its Applications. — New York: McGraw-Hill Science/Engineering/Math, 1999. — 640 pp.

92. Addison P. S. The Illustrated Wavelet Transform Handbook: Introductory Theory and Applications in Science, Engineering, Medicine and Finance, — Edinburgh, UK: CEC Press, 2002. - 368 pp.

93. GPU Computing Gems Emerald Edition (Applications of GPU Computing Series) / D. B. Kirk, Wen mei W. Hwu, M. Herlihv, N. Shavit, — Burlington, Massachusetts: Morgan Kaufmann, 2011. — 886 pp.

94. Martini F. H., Nath J. L., Bartholomew E. F. Chap. 21 // Fundamentals of Anatomy & Physiology (9th Edition). — San Francisco: Benjamin Cummings, 2011. — P. 1264.

95. Cheng H., Yan Y., Duong T. Q. Temporal statistical analysis of laser speckle images and its application to retinal blood-flow imaging // Opt Express. — 2008. — no. 16(14). — Pp. 10214-10219.

96. Postnov D. D., Tuehin V. V., Sosnovtseva O. Estimation vessel diameter and blood flow from laser speckle imaging // Biomed Opt Express. — 2016. — no. 7(7). — Pp. 2759-2768.

97. Laser speckle analysis of retinal vascular dynamics / A. Y. Neganova, D. D. Postnov, J. C. B. Jaeobsen, O. Sosnovtseva // Biomed Opt Express. — 2016. — no. 7(4). — Pp. 13751384.

98. Dirnagl U., Lindauer U., Villringer A. Nitric oxide synthase blockade enhances vasomotion in the cerebral microcirculation of anesthetized rats // Mierovase Res. — 1993. — no. 45(3).

- Pp. 318-323.

99. Cheng H., Yan Y., Duong T. Q. Laser speckle imaging of rat retinal blood flow with hybrid temporal and spatial analysis method // Proe SPIE. — 2009. — no. 7163, Ophthalmic Technologies XIX. - P. 716304.

100. Dupont G., Goldbeter A. One-pool model for Ca2+ oscillations involving Ca2+ and inositol 1,4,5-trisphosphate as eo-agonists for Ca2+ release // Cell Calcium. — 1993. — no. 14(4).

- Pp. 311-322.

101. Purification of bovine brain inositol 1,4,5-trisphosphate 3-kinase, Identification of the enzyme by sodium dodeevl sulphate/polyaervlamide-gel electrophoresis / K. Takazawa, H. Passareiro, J. E. Dumont, C. Erneux // Biochemical J. - 1989. - no. 261. - Pp. 483-488.

102. Eat brain inositol 1,4,5-trisphosphate 3-kinase. Ca2+sensitivitv, purification and antibody production / K. Takazawa, M. Lemos, A. Delvaux et al. // Biochemical J. — 1990. — no. 268. - Pp. 213-217.

103. Berridge M. J. Inositol trisphosphate and calcium signaling // Nature. — 1993. — no. 36. — Pp. 315-325.

104. Nilsson H., Aalkjaer C. Vasomotion: mechanisms and physiological importance // Mol Interv. - 2003. - no. 3(2). - Pp. 79-89.

105. Mosekilde E., Sosnovtseva 0., Rostami-Hodjegan A. Biosimulation in biomedical research, health care and drug development. — Wien: Springer-Verlag, 2012. — 396 pp.

106. Aalkjœr C., Nilsson H. Vasomotion: cellular background for the oscillator and for the synchronization of smooth muscle cells // Br J Pharmacol. — 2005. — no. 144(5). — Pp. 605-616.

107. Functional Modeling of the Shift in Cellular Calcium Dynamics at the Onset of Synchronization in Smooth Muscle Cells / D. E. Postnov, C. Brings Jacobsen, N.-H. Holstein-Rathlou, O. V. Sosnovtseva // Bull Math Biol. - 2011. - no. 73(10). - Pp. 2507-2525.

108. Fitzhugh R. Mathematical models of excitation and propagation in nerve // Biological Engineering. — New York: McGraw-Hill Book Co, 1969. — Pp. 1-85.

109. Hodgkin A. L., Huxley A. F. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve // J Physiol. — 1952. — no. 117(4). — Pp. 500-544.

110. Mikhailov A. S. Stable autonomous pacemakers in the enlarged Ginzburg-Landau model // Physica D. - 1992. - no. 55(1-2). - Pp. 99-112.

111. Stich M., Mikhailov A. S., Kuramoto Y. Self-organized pacemakers and bistabilitv of pulses in an excitable medium // Phys Rev E. - 2009. - no. 79(2). - Pp. 026110-1-026110-8.

112. Effects of cGMP on coordination of vascular smooth muscle cells of rat mesenteric small arteries / A. Rahman, V. Matehkov, H. Nilsson, C. Aalkjaer //J Vase Res. — 2005. — no. 42(4). - Pp. 301-311.

113. Electrophysiological basis of arteriolar vasomotion in vivo / I. S. Bartlett, G. J. Crane, T. O. Neild, S. S. Segal //J Vase Res. - 2000. - no. 37(6). - Pp. 568-575.

114. Sagués F., Saneho J. M., Garcia-Ojalvo J. Spatiotemporal order out of noise // Rev Mod Phys. - 2007. - no. 79(3). - Pp. 829-882.

115. Heterogeneity and weak coupling may explain the synchronization characteristics of cells in the arterial wall / J. C, Jacobsen, C, Aalkjœr, V. V. Matehkov et al. // Philos Trans A Math Phys Eng Set. - 2008. - no. 366(1880). - Pp. 3483-3502.

116. Mathematical model of excitation-contraction in a uterine smooth muscle cell / L. Bursztvn, O. Evtan, A. J. Jaffa, D. Elad D. // Am J Physiol Cell Physiol. - 2007. - no. 292. -Pp. 1816-1829.

117. Izhikevieh E. M. Dynamical Systems in Neuroscience: The Geometry of Excitability and Bursting. — Canbridge, Massachusetts and London, England.

118. Rinzel J., Terman D. Propagation phenomena in a bistable reaction-diffusion system // Siam J Appl Math. - 1982. - no. 42. - Pp. 1111-1137.

119. Wave propagation in heterogeneous bistable and excitable media / S. Alonso, J. Lober, M. Bar, H. Engel // Eur Phys J. - 2010. - no. 187. - Pp. 31-40.

120. Voets T., Droogmans G., Nilius B. Membrane currents and the resting membrane potential in cultured bovine pulmonary artery endothelial cells //J Physiol. — 1996. — no. 497(Pt 1). - Pp. 95-107.

121. Two resting potential levels regulated by the inward-rectifier potassium channel in the guinea-pig spiral modiolar artery / Z, G. Jiang, J. Q. Si, M. E. Lasarev, A. L. Nuttall //J Physiol.

- 2001. - no. 537(Pt 3). - Pp. 829-842.

122. Silva H. S., Kapela A., Tsoukias N. M. A mathematical model of plasma membrane eleetro-physiologv and calcium dynamics in vascular endothelial cells // Am J Physiol Cell Physiol.

- 2007. - no. 293. - Pp. C277-C293.

123. Muller F., Schimansky-Geier L., Postnov D. E. Interaction of Noise Supported Ising-Bloeh Fronts with Dirichlet Boundaries // Ecol Complex. — 2013. — no. 14. — Pp. 21-36.

124. Walsh K. B., Wolf M. B., Fan J. Voltage-gated sodium channels in cardiac microvascular endothelial cells // Am J Physiol Heart Cire Physiol. — 1998. — no. 274. — Pp. H506-H512.

125. Voltage-dependent transient calcium currents in freshly dissociated capillary endothelial cells / J.-L. Bossu, A. Feltz, J.-L. Eodeau, F. Tanzi // FEBS Lett. - 1989. - no. 255.

- Pp. 377-380.

126. Bossu J.-L., Elhamdani A., Feltz A. Voltage-dependent calcium entry in confluent bovine capillary endothelial cells // FEBS Lett. - 1992. - no. 299. - Pp. 239-242.

127. Haas T.L., Dulling B.R. Morphology favors an endothelial cell pathway for longitudinal conduction within arterioles // Microvascular Research. — 1997. — no. 53. — Pp. 113-120.

128. Descending vasa recta endothelium is an electrical syncytium / Q. Zhang, C. Cao, M. Mangano et al. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. — 2006. — no. 291. — Pp. E1688-E1699.

129. Hacking W.J., VanBavel E., Spaan J.A. Shear stress is not sufficient to control growth of vascular networks: a model study // Am J Physiol. — 1996. — no. 270(1 Pt 2). — Pp. H364-H375.

130. Jacobsen J.C. Brings, Gustafsson F., Holstein-Rathlou N.-H. A model of physical factors in the structural adaptation of microvascular networks in normotension and hypertension // Physiol Meas. - 2003. - no. 24(4). - Pp. 891-912.

131. Intraocular pressure, blood pressure, and retinal blood flow autoregulation: a mathematical model to clarify their relationship and clinical relevance / G, Guidoboni, A, Harris, S, Cassani et al. // Invest Ophthalmol Vis Set. - 2014. - no. 55(7). - Pp. 4105-4118.

132. Dynamics of nephron-vascular network / D. D. Postnov, D. E. Postnov, D. J. Marsh et al. // Bull Math Biol. - 2012. - no. 74(12). - Pp. 2820-2841.

133. Jacobsen J.C. Brings, Hornbech M.S., Holstein-Rathlou N.-H. Significance of microvascular remodelling for the vascular flow reserve in hypertension // Interface Focus. — 2011. — no. 1(1). - Pp. 117-131.

134. Pries A.R., Secomb T. W., Gaehtgens P. Structural adaptation and stability of microvascular networks: theory and simulations // Am J Physiol. — 1998. — no. 275(2 Pt 2). — Pp. H349-H360.

135. Structural Adaptation and Heterogeneity of Normal and Tumor Microvascular Networks / A.E. Pries, A.J.M. Cornelissen, A.A. Sloot et al. // PLoS Comput Biol. - 2009. - no. 5(5).

- P. el000394,

136. Fry B.C., Roy T.K., Secomb T.W. Capillary recruitment in a theoretical model for blood flow regulation in heterogeneous mierovessel networks // Physiol Rep. — 2013. — no. 1(3).

- P. e00050,

137. Mayer S. Studien zur phvsiologie des herzens und der blutgefafie, V.Ueber spontane blutdruckschwankungen // Akad Wiss Wien Math Nat Kl. — 1876. — no. 74. — Pp. 281-307.

138. Julien C. The enigma of Mayer waves: Facts and models // Cardiovasc Res. — 2006. — no. 70. - Pp. 12-21.

139. VanBavel E., Tuna B.G. Integrative Modeling of Small Artery Structure and Function Uncovers Critical Parameters for Diameter Regulation // PLoS One. — 2014. — no. 9(1). — P. e86901.

140. Feldberg R., Colding-J0rgensen M., Holstein-Rathlou N.H. Analysis of interaction between TGF and the myogenic response in renal blood flow autoregulation // Am J Physiol. — 1995.

- no. 269(4 Pt 2). - Pp. F581-F593.

141. Coronary venular responses to flow and pressure / L. Kuo, F. Arko, W.M. Chilian, M.J. Davis // Circ Res. - 1993. - no. 72(3). - Pp. 607-615.

142. Myogenic responses of isolated rat skeletal muscle venules: modulation by norepinephrine and endothelium / G. Dornvei, E. Monos, G. Kalev, A. Roller // Am J Physiol. — 1996. — no. 271(1 Pt 2). - Pp. H267-H272.

143. Capillary pericytes regulate cerebral blood flow in health and disease / C.N, Hall, C, Revnell, B. Gesslein et al. // Nature. - 2014. - no. 508(7494). - Pp. 55-60.

144. Microvascular network topology of the human retinal vessels / S. Schroder, M. Brab, G. W, Sehmid-Sehonbein et al. // Fortschr Ophthalmol. — 1990. — no. 87(1). — Pp. 52-58.

145. Modeling of kidney hemodynamics: Probability-based topology of an arterial network / D. D. Postnov, D. J. Marsh, D. E. Postnov et al. // PLoS Comput. Biol. - 2016. - no. 12(7). - P. el004922,

146. Sosula L. Capillary radius and wall thickness in normal and diabetic rat retinae // Microvasc Res. - 1974. - no. 7(2). - Pp. 274-276.

147. Gore R. W. Pressures in eat mesenteric arterioles and capillaries during changes in systemic arterial blood pressure // Cire Res. — 1974. — no. 34(4). — Pp. 581-591.

148. Frank O. The basic shape of the arterial pulse. First treatise: mathematical analysis. 1899. // J Mol Cell Cardiol. - 1990. - no. 22(3). - Pp. 255-277.

149. Vascular coupling induces synchronization, quasiperiodieitv, and chaos in a nephron tree / D.J. Marsh, O.V. Sosnovtseva, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Chaos. — 2007. — no. 17(1). - P. 015114.

150. Power Spectrum Estimation Using the FFT / W.H. Press, S.A. Teukolskv, W.T. Vetterling, B.P. Flannerv // Numerical recipes in C (2nd ed,): the art of scientific computing. — New York: Cambridge University Press, 1992. — 994 pp.

151. Smith P. J. S., Hill R. B. Modulation of output from an isolated gastropod heart: effects of acetylcholine and FMRFamide // J Exp Biol. - 1987. - no. 127. - Pp. 105-120.

152. Cohen M. V., Kir E. S. Differential response of large and small coronary arteries to nitroglycerin and angiotensin // Cire Res. — 1973. — no. 33. — Pp. 445-453.

153. Wei E. P., Kontos H. A., Jr. J. L. Patterson. Vasoconstrictor effect of angiotensin on pial arteries // Stroke. - 1978. - no. 9(5). - Pp. 487-489.