Моделирование и прогноз свойств биологически активных гетероциклических соединений на основе связи "структура-активность-токсичность" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор химических наук Кирлан, Светлана Анатольевна

• Кирлан, Светлана Анатольевна
• доктор химических наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор химических наук Кирлан, Светлана Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

Список используемых сокращений

1. О проблеме поиска химических соединений с 22 определенными свойствами (Обзор литературы)

1.1 Теоретическая оценка свойств и молекулярный дизайн ^ биологически активных химических соединений

1.2 Предпосылки и экологическое обоснование анализа связи «структура-биологическая активность-токсичность» химических ^ соединений

1.3 Анализ способов описания структуры соединений и выявления ^ закономерностей связи «структура-свойства»

1.4 Методы и компьютерные системы анализа и прогноза токсического 26 действия и биологической активности гетероциклических соединений

1.5 Характеристики химических классов и биологических свойств ^у исследуемых соединений

1.5.1. Характеристика биологически активных производных азолов ^

1.5.2 Анализ зависимостей между строением и гербицидным действием окси- и амидо(имино)содержащих гетероциклических ^ соединений

1.5.3 Характеристика фармакологически активных ароматических и ¿^ гетероциклических соединений

1.5.4 Характеристика фунгицидно активных гетероциклических ^ соединений

1.5.5 Гетероциклические соединения С комплексом пестицидных свойств

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моделирование и прогноз свойств биологически активных гетероциклических соединений на основе связи "структура-активность-токсичность"»

Актуальность работы. В связи с современными требованиями экологической безопасности перед учёными различных специальностей -химиками, биологами, фармакологами стоит задача разработки биологически активных препаратов, обладающих, наряду с эффективным целевым действием, минимальной опасностью для человека и окружающей среды. Реализация европейского технического регламента «Регистрация, оценка и санкционирование химикатов (Registration, Evaluation and Authorisation of Chemicals - REACH) предусматривает в 2009-2018 г.г. тестирование токсичности около 30000 химических веществ. Уже сейчас к исключению из оборота представлено около 9 тыс. веществ. Несмотря на то, что регламент REACH планируется ввести только на территории Евросоюза, остро стоит вопрос о конкурентоспособности и соответствии российской химической продукции международным стандартам [1].

Создание новых препаратов требует значительных финансовых и временных затрат, проведения множества экспериментов по оценке биологических свойств. Подавляющее большинство синтезированных тестируемых соединений не проявляют активности или их токсичность исключает возможность практического применения. Решение проблемы возможно, если до стадии синтеза будут выявлены молекулярные фрагменты, оказывающие влияние на проявление активности и токсичности, проведено моделирование, прогноз и предложены для синтеза эффективные и наименее токсичные соединения. Поэтому являются актуальными исследования на основе теоретической оценки комплекса свойств «биологическая активность-токсичность» и моделирование конкретных молекулярных структур безопасных химических соединений.

Работа проведена в рамках следующих научно-исследовательских программ: - Б-0080 УНЦ биоорганической химии и механики многофазных систем на базе УГНТУ, ИОХ УНЦ РАН, БашГУ и ИМ УНЦ РАН (1999-2004 гг.);

-21 ФЦП/14 УНЦ биоорганической химии и механики многофазных систем на базе УГНТУ, ИОХ УНЦ РАН, БашГУ и ИМ УНЦ РАН по грантам АН РБ (1999-2004 гг.);

- АН-01-04/2 Разработка противовирусных препаратов на основе 1,3-диге-тероциклоалканов для офтальмологии;

- 08-05-99012-рофи Разработка и создание эффективных биоцидов для подавления жизнедеятельности микроорганизмов на нефтяных месторождениях (2008-2009 гг.).

Цель работы: моделирование структур и целенаправленный синтез биологически активных гетероциклических соединений на основе выявленных закономерностей связи «структура-активность-токсичность». Задачи исследования:

- анализ влияния функциональных групп и их сочетаний на различные виды биологической активности (пестицидную, антигельминтную, противовирусную, антиоксидантную, противоязвенную, утеротоническую, иммуномоделирующую, противовоспалительную) и токсичность гетероциклических соединений;

- формирование математических моделей и их комплексов для теоретической оценки различных видов биологической активности и токсичности химических соединений;

- разработка направлений моделирования молекул и целенаправленного синтеза биологически активных веществ с учетом токсичности;

- формирование компьютерной базы данных для разработки направлений моделирования и синтеза молекул органических соединений с комплексом биологических свойств.

Научная новизна. Впервые на основе теории распознавания образов с применением разработанной компьютерной системы Б АШ>21: • выявлено более 4000 функциональных структурных фрагментов, дифференцированных по влиянию на биологическую активность (пестицидную, антигельминтную, противовирусную, антиоксидантную, противоязвенную, утеротоническую, противовоспалительную) и токсичность;

• выявлены закономерности влияния функциональных групп и их сочетаний на токсичность гетероциклических соединений, определены более 700 токсофорных и антитоксофорных фрагментов;

• сформированы комплексы математических моделей оценки гербицидной, рострегулирующей, фунгицидной, фармакологической активности и интервалов токсичности гетероциклических соединений;

• определены оптимальные направления структурной модификации с учетом токсичности для моделирования и целенаправленного синтеза новых эффективных пестицидов, антигельминтиков, антиоксидантов, противовирусных и противовоспалительных соединений;

• разработана и реализована компьютерная информационная база данных для моделирования, оценки и целенаправленного синтеза новых гетероциклических соединений с гербицидной, рострегулирующей, фунгицидной, антигельминтной активностью и учетом токсичности.

Практическая значимость работы заключается в:

• создании базы данных о влиянии молекулярных фрагментов на биологические (пестицидные, фармакологические) свойства и токсичность для разработки безопасных гетероциклических соединений (свидетельства об официальной регистрации в Реестре баз данных Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам №2007620237, №2008620015, №2007620340, №2010620583);

• формировании комплексов математических моделей и разработке алгоритмов прогноза биологических свойств и интервальных значений токсичности гетероциклических соединений (свидетельства об официальной регистрации в Реестре баз данных №2007620256, №2007614234, №2011612273);

• применении сформированной базы данных для моделирования и целенаправленного синтеза 9 биологически эффективных безопасных соединений, для оценки комплекса свойств более 60 синтезированных пестицидно- и фармактивных молекул производных арил(гетерил)оксикарбоновых кислот и сульфонилмочевины, азотсодержащих производных 1,3-диоксоланов и производных бензимидазола.

А также в использовании результатов исследований:

- в ГУ «Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством Академии наук Республики Башкортостан» (ГУ «НИТИГ АН РБ») при выборе оптимальных направлений синтеза и для теоретической оценки активности и токсичности пестицидно- и антигельминтноактивных соединений;

- в НОЦ «Перспективные биологически активные соединения. Получение и свойства» ГОУ ВПО УГНТУ при исследовании связи «структура - свойства»;

- в ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» при целенаправленном молекулярном конструировании 'при предварительной оценке острой токсичности биологически активных соединений;

- в ГОУ ВПО «Башкирский государственный университет» для проведения научно-исследовательских работ при исследовании связи «структура-активность-токсичность».

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы обсуждались на Республиканской научно-практической конференции молодых учёных (Уфа, 2000); конференции «Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений» (Саратов, 2000); XIII Международной научной технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Тула, 2000); Международной научно-практической конференции «Современные информационные технологии» (Пенза, 2000); II Международной научно-практической конференции «Компьютерные технологии в науке, производстве, социальных и экономических процессах» (Новочеркасск, 2001); «Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики и медицины» (Москва, 2004-2005 гг.); 2-й и 3-й Всероссийских научных интернет-конференциях «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем» (Уфа, 2004-2005 гг.); региональной научно-практической конференции «Информационные технологии в профессиональной и научной деятельности» (Йошкар-Ола, 2005); Международной конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии. Реактив-2009»; Международной конференции «Актуальные проблемы физико-органической, синтетической и медицинской химии» (Уфа, 2010 г.).

Публикации. Основные результаты диссертационной работы опубликованы в 55 научных трудах, в том числе: монографии - 2, статей - 24 (в т.ч. в изданиях Перечня ВАК - 19, из них 1 обзорная статья); 7 свидетельств об официальной регистрации баз данных и программ Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам (в соответствии с п. 3 ст. 7 Закона РФ «Об авторском праве и смежных правах» отнесены к объектам авторского права и приравнены к научным сборникам).

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БАВ Биологически активные вещества сед Связь «структура-действие»

ТРО Теория распознавания образов

АЛ Количественная связь «структура-активность» лд50 Острая токсичность, мг/кг

РНП Решающий набор признаков эс Эталонная структура эпк Элемент прогностического комплекса

ССА Связь "структура-активность" хс Химические соединения

ФХС Физико-химические свойства

БАБШ Компьютерная система анализа связи "структура-токсичность" и дизайна

ГА Гербицидная активность

АГА Антигельминтная активность

РРР Регуляторы роста растений

ФА Фунгицидная активность

Т Токсичность

ПВ С А Противовоспалительная активность

МФС Микросомальная ферментная система

АОА Антиокислительная активность

ПВА Противовирусная активность

ФК Функциональная кумулятивность

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Кирлан, Светлана Анатольевна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные в результате проведенного исследования данные о закономерностях связи «структура-активность-токсичность», данные по комплексной оценке и направлениях модификации и целенаправленного синтеза молекул с учетом биологических и токсичных свойств, а так же комплексы математических моделей, алгоритмы и программы их реализации зарегистрированы в Реестре баз данных [270-276] и сведены в единую компьютерную базу. Сформированная база данных о влиянии молекулярных фрагментов на биологические свойства и токсичность может быть применена для доэкспериментальной оценки комплекса свойств и оптимизации поиска и целенаправленного синтеза новых биологически активных безопасных ароматических и гетероциклических соединений.

В результате проведенных исследований можно сделать следующие основные выводы:

1. Методами теории распознавания образов изучена связь «структура-активность-токсичность» и выявлены молекулярные фрагменты, повышающие пестицидную активность и снижающие токсичность молекул биологически активных гетероциклических соединений: для гербицидноактивных производных карбаминовых кислот -изоцианидная группа с атомом кислорода или вторичной аминной группой; атом фтора с этиленовой или >СН- группами; карбонил с этиленовой или гидроксильной группами; СН2-0-, циклы 2,4,6-зам. пиримидин с -ЫН-, 2,4,6-зам. симм. триазин с -СНЗ, 1,4,5-зам. 1,2-имидазол с >Э02; для гербицидноактивных производных оксикислот - изоцианидная, метокси- группы; Вг, Б, 2-РЪ. с метиленокси-заместителем, цикл 2,6-зам. хиноксалина с окси-заместителем; для молекул фунгицидноактивных соединений - сочетание тиагруппы с -СЫ, метановая группа в окружении -ЫН- и СС13, >14- и -№=С<, 1-пипиридин, 1,4-оксазолидин, 1,3-Аг; для молекул инсектицидноактивных соединений — присутствие >14- с

-СН2Ье^ и -Б-, -СН3 с->Щ-и>0=0, 1,2,3-зам. циклопропан.

2. Выявлены молекулярные фрагменты, повышающие фармакологическую активность и снижающие уровень токсичности гетероциклических соединений: для простагландинов, проявляющих утеротоническую активность — атом фтора, окси-группа в окружении этиленовой и метиленовой при гетероатоме групп; сочетание карбонильной и метиленовой при гетероатоме групп; гидроксильный фрагмент индивидуально и с карбонильной группой; для простагландинов, проявляющих противоязвенную активность -окси-группа с метальным и карбонильным фрагментами, карбонильная и метановая группы, 1,4-Аг; для азолов, проявляющих антигельминтную активность — сульфонильная, окси- группы с этиленовым или вторичным аминным фрагментами, группы >С=0 с фрагментами >С< и метилом или -N1-1-, 1,2-замещенный арил с -N11- или >С=0 заместителями; проявляющих модулирующую активность по отношению к МФС - первичная и вторичная аминогруппы; для антиоксидантов - сочетание метановой группы со вторичной аминогруппой, карбонильная группа с гидроксильной, агрегирование вторичной аминогруппы с одной или несколькими двойными связями циклических систем.

3. Выявлено, что фрагменты малотоксичных гетероциклических молекул, принадлежащие к расчётной группе токсофоров, способствуют в процессе биотрансформации проявлению хронического токсического действия.

4. Разработан модельный подход к оценке свойств органических соединений, имеющих широкий диапазон количественных параметров. Предложено интервальное прогнозирование токсичности в рамках иерархического модельного комплекса с установлением границ прогнозируемых интервалов на стадии формирования моделей. Интервальный подход применен при формировании 220 математических моделей и иерархических комплексов прогноза интервалов острой токсичности, для оценки токсичности более 300 молекул гетероциклических соединений.

5. Сформирована компьютерная база данных для оценки и целенаправленного моделирования биологических свойств (пестицидных, антигельминтных, противовирусных, антиоксидантных, противоязвенных, утеротонических, противовоспалительных) и токсичности гетероциклических соединений, содержащая:

- комплекс из 180 математических моделей прогноза биологических активностей и 220 моделей прогноза интервалов острой токсичности;

- расчётные ранги относительно «идеальных структур» в рамках биологической активности и токсичности для всех исследуемых соединений;

- информацию о базовых молекулах, модификация которых наиболее предпочтительна для целенаправленного моделирования и синтеза биологически перспективных безопасных соединений;

- количественные значения вкладов фрагментов каждой из исследованных молекул в биологическую активность и токсичность, и расчётные места их модификации;

- молекулярные фрагменты для оптимального моделирования в системе «биологическая активность-токсичность».

6. На основе сформированной компьютерной базы данных: сконструированы 12 молекул потенциально эффективных умереннотоксичных антиоксидантов на основе молекул ионола, аскорбиновой кислоты и 5-гидрокси-6-метилурацила; сконструированы 23 молекулы умереннотоксичных соединений с выраженной противовоспалительной активностью на основе 5-бензоил-2,3-дигидро-1Н-пирролизин-1-карбоновой кислоты и 4-гидрокси-2-метил->1-{5-мегил-1,3-тиазол-ил)-2Н-1 ,2-беюотиазин-З-карбоксамид 1,1 -диоксида; спрогнозированы интервалы острой токсичности антигельминтного препарата бифен и шести промежуточных продуктов технологической схемы его получения, расчетные и опытные данные совпадают на уровне 86%; прогнозирована и экспериментально подтверждена фунгицидная активность азотсодержащих производных 1,3-диоксоланов и производных бензимидазола, расчетные и опытные данные совпадают на уровне 75-98%; синтезированы, в результате молекулярного моделирования с учетом биологических и токсичных свойств, и экспериментально исследованы умереннотоксичные и малотоксичные пестицидноактивные соединения: N-(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)-К'-(2-метилфенил)-сулъфонилмочевина (ГА: <100 г/га, 3 класс опасности); К-(4,6-димегил - 1,3-пиримидин-2-ил)-К'-(2-мегилфенил)-сульфонилмочевина (РРА: <100 мг/л, 3 и 4 классы опасности), 14- (4-метокси-6-мегил-1,3,5-триазин-2-ил)-М'-(2-к^^ и К-4,6-диметокси-1,3,5-триазин- 2-ил)- К'- (фенил)-сульфонилмочевина (ГА: <100 г/га, 4 класс опасности); умереннотокси чные антигельминтноакшвньїе производные метилового эфира 5-(2'-аминофенокси)-2-бензимидазолилкарбаминовой кислоты. Прогнозируемые и экспериментальные уровни активности и токсичности совпадают

Список литературы диссертационного исследования доктор химических наук Кирлан, Светлана Анатольевна, 2011 год

1.. Новые химические технологии. - Режим доступа: http://www.newchemistry.ru -Загл. с экрана.

2. Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного. // Химия в России 1999 - № 2 - С.8-12.

3. Sulea Т., Oprea T.I., Muresan S., Chan S.L. A Different Method for Streric Field Evalution in CoMFA Improves Model Robustness// J.Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. - 37- P.l 162-1170

4. Baskin, M.S. Belenikin, E.V. Ekimova, G. Costantino, V.A. Palyulin, R. Pellicciari, N.S. Zefirov// Dokl. Akad. Nauk 2000. - P. 347-351.

5. Стьюпер Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. Под. ред. Евсеева A.M. //М: Мир -1982.-235 с.

6. Stuper A., Jurs P. Classification of phsychotropic drugs as sedatives techniques// J.Amer. Chem. Soc. 1975. - V.97. - №1 - P.182-187

7. Poroikov V., Akimov D., Shabelnikova E., Filimonov D. Top 200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided prediction? //SAR and QSAR in Environmental Research -2001. 12 (4) - P.327-344.

8. Раевский О.А., Дискрипторы молекулярной структуры в компьютерномдизайне биалогически активных веществ. // Успехи химии 1999. - 68 (6) - С. 555-576.

9. Биглов P.P., Бурляев В.В., Бурляева Е.В. Комплексная интервальная модель для предсказания количественной активности сложных органических соединений/http: //www.aidsconference.spb.ru

10. Скворцова М.И., Баскин И.И., Словохотова O.JL, Палюлин В.А., Зефиров Н.С. // Докл. АН СССР. 1996. - Т. 346. - С. 497.

11. Зефиров Н. С., Палюлин В.А., Радченко Е.В. // Докл. АН СССР. 1991. -Т. 316.-С. 921.

12. Применение теории графов в химии. (Под ред. Н.С.Зефирова, С.И.Кучанова). //Наука, Новосибирск 1988.- 306 с.

13. Авалиани СЛ., Ревич Б.А., Захаров В.М. Мониторинг здоровья человека и здоровья среды. Региональная экологическая политика. Центр экологической политики России, М.-2001, 76 с.

14. Основы оценки риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду.- М.-2002. -408с.

15. Ревич Б.А., Быков АА. Оценка смертности населения России от техногенного загрязнения воздушного бассейна // Проблемы прогнозирования. 1998. №3, С.

16. Goncharov N.P., Nizhnik A.N., Dobracheva A.D, all. // Organohalogen Compounds. 1999. - Vol.42. - PP. 61 - 65.

17. Амирова 3.K., Круглов Э.А. Ситуация с диоксинами в республике Башкортостан. Уфа, ИЕЕЭП РБ, 1998, 115 с.

18. Абдрахманов Р.Ф., Попов В.Г. Формирование подземных вод Башкирского Предуралья в условиях техногенного влияния.// Уфа, 1990, 119 с.

19. Галиев М.А. Гигиенические основы охраны водных ресурсов в районах размещения нефтедобывающих предприятий // Автореф.дисс. докт.мед.наук, М., 1993, 42 с.

20. Мурзакаев Ф.Г., Максимов Г.Г. Химизация нефтегазодобывающей промышленности и охрана окружающей среды.// Уфа, Башкнигоиздат, 1986,176 с.

21. Егорова H.H., Кулагина И.Г., Гилеев BP.// Здравоохранение Башкортостана. -УфаД994.-№4- С. 15-18.

22. Кубиньи Г. В поисках новых соединений лидеров для создания лекарств // Росс. хим. журнал. - 2006. - Т. L. Вып. 2, С.5-17

23. Филимонов Д.А., Поройков В. В.Прогноз спектра биологической активности органических соединений. //Росс. хим. журнал. 2006. Т. L. Вып. 2, С. 66-76.

24. Яблоков А. В. Ядовитая приправа: Проблемы применения ядохимикатов и пути экологизации сельского хозяйства. М., 1990. - 311с.

25. Зиновьев В.Д. Современные химические средства защиты растений нового поколения с низкой экологической нагрузкой.// Агрохимия 1994. -№ 10, С. 131 -142.

26. Мельников H.H., Козлов В.А. Перспективы создания и производства отечественных гербицидов. //Агрохимия. 1996.- №6, С. 74-80.

27. Мельников H.H. Современные направления создания новых пестицидов // Защита растений.-1993.- № 10, С. 80-118.

28. Основы оценки риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду.- М.-2002. -408с.

29. Повякель Л.И., Бардик Ю.В., Любинская Л.А. Прогноз токсичности производных сульфонилмочевин по результатам изучения токсикокинетики хлорсульфурона //Сб. ст. школа акад. Черкеса О.И.: идеи, развитие, перспективы. -Киев. -1994. С. 1614.

30. Повякель Л.И., Любинская Л.А. Структура пестицидная активность -токсичность производных сульфонилмочевин //Актуальные вопросы токсикологии, гигиены применения пестицидов и полимерных материалов в народном хозяйстве. - Киев. -1991. - С. 40.

31. Демченко В.Ф. Проблема носительства стойких хлорорганических пестицидов в Украине//Актуальные проблемы токсикологии: Тез. докл., Киев.- 1999.- С.94.

32. Галиулин Р.В. Оценка поведения гербицида 2,4Д, пропамида и их метаболитов в жидкой фазе почв и донных отложений // Агрохимия. — 1999. №7. - С. 23-26.

33. Спыну Е.И. Принципы и пути оценки профессионального риска комплексного действия пестицидов // Мед. труда и промышл. экол. 1999. -№8.- С. 16-20.

34. Мельников H.H., Мельникова Г.М. Пестициды в современном мире. М.: Химия, 1997. - 614 с.

35. Макеева-Гурьянова JI.T., Спиридонов Ю.Я., Шестаков В.Г. Сульфонилмочевины новые перспективные гербициды. Агрохимия. -1987.-№2.-С. 115-128.

36. Мельников Н.Н. Современная ситуация с применением пестицидов // Хим. промышленность. 1994. № 2. С. 14-18.

37. Мельников Н.Н., Новожилов К.В., Белан С.Р. Пестициды и регуляторы роста растений. Справочник. М.: Химия. 1995. 576 с.

38. Park R.N. Todays herbicide : Oust a new noncrop pland herbicide //Weeds Today. - 1983. - V. 14. - N. 3. - P. 7-8.

39. Повякель Л.И., Любинская Л.А. Структура пестицидная активность — токсичность производных сульфонилмочевин //Актуальные вопросы токсикологии, гигиены применения пестицидов и полимерных материалов в народном хозяйстве. - Киев. -1991. - С. 40.

40. Данилюк В.П. Токсикология новых регуляторов роста (эллипс, харэлли) и гигиеническая регламентация их применения в сельском хозяйстве: Автор.дис. канд.мед.наук. Киев, 1991. - 22 с.

41. С.Р. Белан, Н.Н. Мельников. Метаболизм некоторых современных пестицидов //Журнал ВХО им. Д.И. Менделеева. 1988.-т.ЗЗ.-№6.-С.708-719

42. Каган Ю.С. Токсикологические аспекты исследования новых пестицидов //Журнал ВХО им. Д.И. Менделеева. 1988.-т,33.-№6.-С.624-631

43. Давлетов Р.Д., Чикишева Г.Е., Галиахметов Р.Н. // Баш.хим. журнал. -2010. Т. 17. №2. С. 28-32.

44. Г. И. Румянцев, С.М. Новиков. Проблемы прогнозирования токсичности и риска воздействия химических веществ на здоровье населения // Гиг. и сан.- 1999.-№5- С.3-6

45. Буштуева К. А., Парцеф Д. П., Беккер А. А. Выбор зон наблюдения в крупных городах для выявления влияния атмосферных загрязнений на здоровье населения//Гиг. и сан.- 1985. -№1.-С. 4-6.

46. Новиков С. М., Поройков В. В., Семеновых Л. Н. Аналитический обзор информационно-вычислительных систем для оценки токсикологической и экотоксикологической опасности химических веществ // Гиг. и сан. 1994. - № 5.-С. 4-8.

47. Новиков С. М., Поройков В. В., Тертичников С. Н. Анализ тенденций в развитии информационных технологий и обоснование концепции разработки банка токсикологических данных SARETbase// Гиг. и сан. -1995.-№ 1.-С. 29-33.

48. Новиков С.М., Жолдакова З.И., Румянцев Г.Н. Проблемы прогнозирования и оценки общей химической нагрузки на организм человека с применением компьютерных технологий.// Гиг. и сан. 1997. -№4.- С. 3.

49. В. И. Чупахин, С. В. Бобров, Е. В. Радченко, В. А. Палюлин, академик Н. С. Зефиров. Компьютерное конструирование селективных лигандов бензодиазепинсвязывающего центра ГАМКА-рецептора.//

50. Доклады Академии Наук. 2008, Т. 422,№ 2, .-С. 204-207.

51. Цариченко В.В., Малочкин В.В., Либерман М.Д., Шульман Б.С., Шашкина Л.Ф. //К вопросу о прогнозировании смертельных доз (ДЛ50) лекарственных препаратов и полупродуктов их синтеза с помощью ЭВМ // Гигиена труда и профзаболевания, 1983, №9, с.64

52. Adamsom G.W., Bawden D., Saggar D.T.//Quantitative structure-activity relationship studies of acute toxicity (LD5o) in large series of herbicidal benzimidazoles //Pestic. Sci., 1984, №1, P.31-39.

53. Радченко E.B., Палюлин B.A., Зефиров H.C., Локальные молекулярные характеристики в анализе количественной связи «структура-активность»// Росс. хим. журнал. 2006. - Т. L. Вып. 2, С.76-86.

54. Зулькарнаев Т.Р. Автореферат дисс.-1998.-С.24

55. Соломинова Т.С., Максимов Г.Г., Семенов В.А. //Прогнозирование острой токсичности органических соединений на основе методов распознавания образов // Хим.-фарм.журн., 1984, т. ХУЛ, №2, с.181-188.

56. U.Wedig, L.Schroder. Visualization reveals new structures in solid-state chemistry. I I Scient. Сотр. World. -1996. 21 - P.21-22.

57. Авидон B.B., Голендер B.E., Розенблит А.Б. Методы представления и обработки структурной информации для анализа связи структура-активность. // ИОС АН Латв. ССР Рига, 1981. - С. 8

58. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств.// Рига: Зинатне. 1978. - 238 с.

59. Скворцова М.И., Федяев К.С., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Моделирование связи между структурой и свойствами углеводородов на основе базисных топологических дескрипторов // Известия АН (сер. химическая).- 2004, № 8.- с. 1527-1535.

60. Пасюков А.В., Скворцова М.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Метод прогнозирования свойств химических соединений, основанный на оптимальном подборе меры молекулярного подобия // ДАН, 2000, т. 374, № 6, с.786-789.

61. Раевский О.А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ. // Успехи химии 1999. - 68 (6) -С. 555-576.

62. Применение теории графов в химии. (Под ред. Н.С.Зефирова, С.И.Кучанова). //Наука, Новосибирск 1988.- 306 с.

63. Tratch S. S., Lomova О.А., Sukhachev D.V., Palyulin V.A., Zefirov N. S. Generation of molecular graphs for QSAR studies: an approach based on acyclic fragment combinations // J. Chem. Inf. Comput. Sci.-1992. -V.32. №2. - P.130-139.

64. Баскин И.И., Станкевич (Скворцова) М.И., Девдариани P.O., Зефиров Н.С. Комплекс программ для нахождения корреляций «структура свойство» на основе топологических индексов // Журнал структурной химии,- 1989, т. 30, №6.- с.145-147.

65. Бондарь В.В. и др. "Научно-техническая информация"//Химическая энциклопедия сер.1, 1984, №2, с. 15-22.

66. V.A. Palyulin, E.V. Radchenko, N.S. Zefirov, J. Ghent. Inf. Comput. Sci., 40, 659-667 (2000).

67. Michael G.B. Drew, James A. Lumley 1, Nicholas R. Price. Predicting Ecotoxicology of Organophosphorous Insecticides: Successful Parameter Selection with the Genetic Function Algorithm. // Journal Quantitative

68. Structure-Activity Relationships^Volume 18, Issue 6, 1999. pp. 573-583.81V. Pliska, B. Testa, and H. Waterbeemd (eds.), Lipophilicity in Drug Action and Toxicology, VCH, Weinheim (1996), pp. 311-337.

69. S.S. Tratch, O.A. Lomova, D.V. Sukhachev, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov, J. Chem. Inf. Comput. Sci., 32,130-139 (1992).

70. B.E. Кузьмин, А.Г. Артеменко, H.A. Ковдиенко, А.И. Желтвай Решеточные модели молекул для решения задач QSAR // ХФЖ.-М.-1999.-№4.-С. 14-20.

71. Emanuela Gancia, Gianpaolo Bravi, Paolo Mascagni, Andrea Zaliani. Global 3D-QSAR methods: MS-WHIM and autocorrelation// Journal of Computer-Aided Molecular Design 14(3): 293-306, April 2000.

72. G. Buchbauer, A. Klinsky, P. WeiB-Greiler, and P. Wolschann: Ab initio Molecular Electrostatic Potential Grid Maps for Quantitative Similarity Calculations of Organic Compounds// Journal of Molecular Modeling. 2000. Vol. 6 Issue 4. P. 425

73. Tanu M., Hashimoto K. //Structure-toxicity; relationship of acrylates and metacrylates //Toxicol. Lett., 1982, V.l 1, №1-2, P.125-129

74. McGowan J.C. //Physical toxicity// Nature, 1963, V.200 P. 1317.

75. Baskin, M.S. Belenikin, E.V. Ekimova, G. Costantino, V.A. Palyulin, R. Pellicciari, N.S. Zefirov, Dokl. Akad. Nauk, 374, 347-351 (2000).

76. Atkinson F.F.V. // Experience with TOPKAT: A QSAR based program for prediction of toxicity including probebility of teratogenicity:?AP. Austrial. Teratol. Soc and 10th Annu. Meet. Abstr.// Teratology., 1993, V. 48,№ 2, p. 186-187.

77. Kurunczi, L., et al., MTD-PLS: A PLS-based variant of the MTD method. 2. Mapping ligand-receptor interactions. Enzymatic acetic acid esters hydrolysis. Journal of Chemical Information & Computer Sciences, 2002. 42(4): p. 841846.

78. Oprea, T.I., et al., MTD-PLS: A PLS-based variant of the MTD method. A 3D-QSAR analysis of receptor affinities for a series ofhalogenated dibenzoxin and biphenyl derivatives. Sar & QSAR in Environmental Research, 2001.12(1-2): p. 75-92.

79. ПОБалынина E.C., Тимофиевская JI. А., Зельцер M.P. //Применение модели Фри-Вильсона для экспрессного прогнозирования токсичности борорганических соединений //Гигиена труда и профзаболевания, 1982, №3,С.35-39.

80. Emanuela Gancia, Gianpaolo Bravi, Paolo Mascagni, Andrea Zaliani. Global 3D-QSAR methods: MS-WHIM and autocorrelation// Journal of Computer-Aided Molecular Design 14(3): 293-306, April 2000

81. Farmaco.-1990.-V.45.-№ 12.-P.1341 -1349.214Мокрушина Г.А., Котовская С.К., Теренкова Г.Н. и др. Синтез и изучение противогриппозной активности 2—гидразинобензимидазолов//