Прогноз и молекулярный дизайн гетероорганических соединений с комплексом заданных свойств: Разработка методов, программная и практическая реализация тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.17, кандидат химических наук Кирлан, Владислав Владимирович

• Кирлан, Владислав Владимирович
• кандидат химических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат химических наук Кирлан, Владислав Владимирович

1. Обзор литературы.

1.1. Предпосылки и возможности молекулярного дизайна и прогноза химических соединений с заданными свойствами.

1.2. Способы описания структуры соединений.

1.3. Характеристика методов выявления закономерностей цБрг и цБаг.

1.4. Подходы и компьютерные системы выявления связи между строением и свойствами химических соединений.

1.5. Характеристики классов исследуемых соединений.

1.5.1. Характеристика производных бензимидазола и их антигельминтная активность.

1.5.2. Анализ зависимостей между строением и гербицидным действием гетероциклических производных амидо-и иминосодержащих гетероциклических соединений.

1.5.3. Характеристика биологической активности производных оксикарбоновых кислот.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогноз и молекулярный дизайн гетероорганических соединений с комплексом заданных свойств: Разработка методов, программная и практическая реализация»

Актуальность темы. Для поиска и целенаправленного синтеза соединений с определенными характеристиками наряду с традиционными методами в настоящее время достаточно активно привлекаются методы компьютерной химии и анализа связи «структура - свойства». Их использование позволяет выявлять скрытые закономерности и теоретически оценивать комплекс свойств химических соединений ещё на досинтетической стадии и стадии тестирования.

При целенаправленном синтезе наиболее существенным моментом, наряду с прогнозом, является конструирование новых соединений с заданным комплексом свойств. Это позволяет исключить нежелательные варианты на ранних стадиях планирования синтеза, предложить оптимальные структуры эффективных и токсикологически безопасных соединений, тем самым снизить затраты ресурсов на синтез и испытания. Для анализа связи «структура - свойства» и прогноза разработаны подходы и успешно эксплуатируются ряд систем, таких как PASS, MFTA, HYBOT, CoMFA и др. С их помощью можно прогнозировать разнообразные характеристики, в том числе и комплекс свойств. Однако, не всегда системы ориентированны на процедуры формализованного компьютерного дизайна конкретных соединений с комплексом свойств, особенно на основе фрагментарного подхода.

Некоторые свойства химических соединений имеют широкий диапазон количественных значений (например, токсикологические характеристики, такие как острая токсичность DL50 и др.). На практике часто ориентируются на их интервальные значения (например, классы опасности, токсичности и пр.). При исследовании связи «структура -свойства» ориентация на определённые интервальные значения, корректно отражающие изменение этих свойств, более предпочтительна. Прогноз интервальных значений соответствует большинству практических задач. Реализация результатов при дизайне конкретных соединений однозначна и имеет минимум неопределённости, тогда как реализация количественных результатов в процедурах дизайна неоднозначна и практически неприемлема.

В связи с этим возникает необходимость разработки методов оценки комплекса свойств, в том числе с широким диапазоном измерений, результаты которых можно было бы активно и удобно (в виде компьютерной системы) использовать не только для прогноза, но и на стадии конструирования. Поэтому исследования в этом направлении перспективны и актуальны.

Цель работы: создание и реализация в практических исследованиях модулей компьютерной системы молекулярного дизайна и прогноза гетероорганических соединений с заданными свойствами.

В соответствии с поставленной целью проведены исследования и получены результаты по трём направлениям:

1. Разработка математических методов для отдельных модулей системы анализа связи «структура-свойства».

2. Программная реализация разработанных модулей и создание компьютерной системы.

3. Исследование связи «структура-свойства», дизайн и прогноз на основе сформированной системы.

Научная новизна. Впервые путём понижения размерности признакового пространства на основе принципа максимальной информативности, минимальной взаимозависимости и оптимального «покрытия» новых распознаваемых объектов разработан метод формирования решающего набора признаков для модели распознавания свойств химических соединений.

Разработан новый алгоритм выявления замкнутых подграфов неориентированного графа (циклических фрагментов молекулярных структурных формул), заключающийся во фронтальном параллельном рассмотрении всех возможных ребер и цепей, исходящих из каждой вершины графа.

Разработан метод прогнозной оценки свойств соединений, имеющих широкий диапазон оценок, для которого не может быть применена обычная дихотомическая процедура формирования модели. Сущность метода заключается в последовательном ступенчатом сужении прогнозируемых интервалов в рамках комплекса иерархических моделей. Границы интервалов устанавливаются автоматически путем оптимизации распознавания свойств соединений на стадии формирования моделей, а также алгоритмов прогноза.

Практическая ценность работы. Созданная компьютерная система анализа связи «структура - свойства» с использованием разработанных методов и алгоритмов, иерархические комплексы прогноза токсичности и база знаний, содержащая материалы по целенаправленному конструированию производных бензимидазола, оксикарбоновых кислот, сульфонилмочевины применяются: в научно-исследовательской работе НИТИГ АН РБ при выборе оптимальных направлений целенаправленного синтеза и для оценки токсичности новых химических соединений; в научных работах сотрудников и аспирантов кафедры физики УГНТУ и УТИС при исследовании связи «структура - свойства»; в образовательном процессе и при экспресс оценки острой токсичности биологически активных соединений на кафедре гигиены БГМУ.

Основные положения и результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на республиканской научно-практической конференции молодых учёных (Уфа, 2000); конференции «Новые достижения в химии карбонильных и гетероциклических соединений» (Саратов, 2000); XIII Международной научной технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Тула,

2000); международной научно-практической конференции «Современные информационные технологии» (Пенза, 2000); международной научно-практической конференции «Методы и алгоритмы прикладной математики в технике, медицине и экономике» (Новочеркасск, 2001); II Международной научно-практической конференции «Компьютерные технологии в науке, производстве, социальных и экономических процессах» (Новочеркасск,

2001).

1. Обзор литературы

Заключение диссертации по теме «Математическая и квантовая химия», Кирлан, Владислав Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Разработан алгоритм, создано программное обеспечение и предложена новая версия компьютерной системы исследования связи «структура — свойства» химических соединений 8АШ)-21, обеспечивающая проведение всех этапов исследования - от подготовки базы данных, до дизайна и прогноза, включая аналитическую обработку в числовом и графическом представлении. В рамках предложенной версии реализованы: а) новый подход формирования решающего набора признаков, основанного на принципах теории распознавания образов максимальной информативности, минимальной взаимозависимости и оптимального «покрытия» новых распознаваемых объектов, который может быть применен для других задач теории распознавания образов; б) новый алгоритм выявления циклических фрагментов молекулярных структурных формул, что позволило создать конвертор структурных формул от различных систем ввода; в) новые критерии ранжирования результатов прогноза.

2. Разработан метод прогнозной оценки свойств соединений, имеющих широкий диапазон значений, сущность которого заключается в прогнозировании интервальных оценок в рамках комплекса иерархических моделей. Границы интервалов устанавливаются автоматически, путем оптимизации распознавания на стадии формирования моделей.

3. Разработаны прогнозирующие системы оценки острой токсичности, основанные на сформированных иерархических комплексах и созданных математических моделях (от 30 до 100 и более моделей). Системы использованы для оценки влияния структурных фрагментов на токсичность, необходимых для комплексного дизайна и прогноза значений острой токсичности.

4. Исследована связь между строением и антигельминтной активностью производных бензимидазола: сформированы 7 математических моделей (с достоверностью 75-98%), сконструированы потенциально активные структуры с низкой токсичностью, прогнозированы их активность и токсичность; осуществлен молекулярный дизайн производных сульфонилмочевины, оксикарбоновых кислот и их субструктурных аналогов с комплексом свойств (гербицидной, росторегулирующей, фунгицидной активностью и низким уровнем токсичности).

5. Показано, что полученные экспериментальные оценки активности и токсичности соединений, синтезированных по результатам дизайна и прогноза, сочетаются с расчетными данными.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Кирлан, Владислав Владимирович, 2003 год

1.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного.// Химия в России - 1999 - № 2 - С.8-12.

2. Computational Materials Design// T.Saido (ed.). Springer-Verlag 1999 - 320 p.

3. Sulea Т., Oprea T.I., Muresan S., Chan S.L. A Different Method for Streric Field Evalution in CoMFA Improves Model Robustness// J.Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. - 37- P.l 162-1170

4. Baskin, M.S. Belenikin, E.V. Ekimova, G. Costantino, V.A. Palyulin, R. Pellicciari, N.S. Zefirov// Dokl. Akad. Nauk 2000 - P.347-351.

5. Стьюпер Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. Под. ред. Евсеева A.M. //М: Мир -1982. -235с.

6. Stuper A., Jurs P. Classification of phsychotropic drugs as sedatives techniques// J.Amer. Chem. Soc. 1975. - V.97. - №1 - P. 182-187

7. Poroikov V., Akimov D., Shabelnikova E., Filimonov D. Top 200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided prediction? //SAR and QSAR in Environmental Research -2001. 12 (4) - P.327-344.

8. Раевский О.А., Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ. // Успехи химии 1999. - 68 (6) -С. 555-576.

9. Биглов P.P., Бурляев В.В., Бурляева Е.В. Комплексная интервальная модель для предсказания количественной активности сложных органических соединений // Электронный обзор

10. Скворцова М.И., Баскин И.И., Словохотова O.JL, Палюлин В.А., Зефиров Н.С. // Докл. АН СССР. 1996. - Т. 346. - С. 497.

11. Зефиров Н. С., Палюлин В.А., Радченко Е.В. // Докл. АН СССР. — 1991. — Т. 316.-С. 921.

12. Скворцова М.И., Баскин И.И., Словохотова O.JI., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. // Докл. АН СССР. 1992. - Т. 324. - С. 344.

13. В.В. Поройков, Д. А. Филимонов, А. А. Лагунин Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений // Электронный обзор.

14. Применение теории графов в химии. (Под ред. Н.С.Зефирова, С.И.Кучанова). //Наука, Новосибирск 1988.- 306 с.

15. Рувре Д. В кн. Химические приложения топологии и теории графов. (Под ред. Р.Кинга). // Мир, Москва 1987.- С. 181

16. U.Wedig, L.Schroder. Visualization reveals new structures in solid-state chemistry. // Scient. Сотр. World. -1996. 21 - P.21-22.

17. Авидон B.B., Голендер B.E., Розенблит А.Б., В кн. Методы представления и обработки структурной информации для анализа связи структура-активность. // ИОС АН ЛатвССР Рига, 1981. - С. 8

18. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств.// Рига:3инатне. 1978. - 238 с.

19. Mannhold R., Cruciani G., Dross К., Rekker R.//J. Comp.-Aided Mol. Design. -1998.-V.12.-P. 573-581.

20. Петелин Д.Е., Арсланов H.A., Хамин A.C., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. // Докл. АН СССР. 1995. - Т. 340. - С. 509-513.

21. Tratch S. S., Lomova О.А., Sukhachev D.V., Palyulin V.A., Zefirov N. S. Generation of molecular graphs for QSAR studies: an approach based on acyclic fragment combinations // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1992. -V.32. №2. -P.130-139.

22. Аркадьев А.Г., Браверман Э.М. Обучение машины классификации объектов.// М.: Наука 1971. - 192 с.

23. Загоруйко Н.Г. Прикладные методы анализа данных и знаний. Новосибирск, изд-во ИМ 1999. - 270 с.

24. Merill Т., Green О.М. On the effectiveness of receptors in recognition systems.//JRETrans. Inform. Theory- 1963- vol. JT-9 P.l 1-17.

25. Загоруйко Н.Г. Гипотезы компактности и 1-компактности в методах анализа данных. Сибирский журнал индустриальной математики. // Изд. ИМ СО РАН.- 1998 Т1 - N1 - С.114-126.

26. Ту Дж., Гонсалес Р. Принципы распознавания образов.// М.: Мир, 1978.411 с.

27. Бонгард М.М. Проблемы узнавания // М.: Наука 1967 - 320с.

28. Джуре П., Айзенауэр Т. Распознавание образов в химии/ Пер. с англ. под ред. Кривенко С.В.//М.: Мир 1971.-230 с.

29. Menon J.K., Cammarata A. Pattern recognition. Investigation of structure-activity relationships// J. Pharm. Sci.-l 997.- V.66.- №3. P.304-314.

30. Harrison P.I. A method of cluster analysis and some applications// Appl. Stat.-1968.-№3.-P. 226-236.

31. Lawson R.G., Jurs P.C. Cluster analysis of acrylates to guide sampling for toxicity testing//J.Chem. Inf. and Comput. Sci.- 1990.-V.30.-№ 2.-P.137- 144.

32. Hansh C.A. A quantitative approach to biochemical structure-activity relationships.// Accounts Chem. Res.-1969.- V.2.- P. 232-239.

33. K.A.Burke, T.J.Greebowe, and M.A.Windschitl. Developing and Using Conceptual Copmuter Animations for Chemistry Instruction.// J. Chem. Edu.-1998. V.75 (12)- P.1658-1661.

34. Макеев Г.М., Кумсков М.И., Подосенин A.B. Моделирование связи «структура-биологическая активность» с помощью новых пространственных дескрипторов молекул// Хим.-фарм. Ж.-1998.-Т.32.-№10.-С.41-45.

35. Cruciani М., Cruciani G. Molecular lipophilicity descriptors: a multivariate analysis Raimund// 12 th European Symposium on QSAR Molecular Modelling and Prediction of Bioactivity.- Programme and Abstracts. -Copenhagen - 1998.- P. 1.04.

36. McFarland J.W., Raevsky O.A. Hydrogen Bond Acceptor and Donor Factors, Ca and Cd: New QSAR Descriptors// 12th European Symposium on QSAR -Molecular Modelling and Prediction of Bioactivity.- Programme and Abstracts -Copenhagen 1998.- P. 1.14.

37. D.Bradley Lightening the load for the practicing Chemist// Scient. Comp. World.- 1997.- 30 P.31-32.

38. Baskin, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1997. -V.30. -P. 715-721.

39. Halberstam N.M., Baskin I.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S.//Int. Symp. CACR-96, Book of Abstracts,- Moscow 1996 - P. 37-38

40. Cramer R.D., Patterson D.E, Bunce J.D. Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) // J. Am. Chem. Soc. 1988 - 110 - P.5959-5967

41. Кадыров Ч.Ш., Тюрина Л.А., Симонов В.Д., Семенов В.А. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами.//Ташкент.: Фан, -1989.-164с.

42. Тюрина JI.A., Кадыров Ч.Ш., Симонов В.Д. Машинный поиск закономерностей строение биологическое действие химических соединений //Итоги науки и техн. Сер. Органическая химия.-М.: ВИНИТИ,-1989.-189с.

43. Emanuela Gancia, Gianpaolo Bravi, Paolo Mascagni, Andrea Zaliani. Global 3D-QSAR methods: MS-WHIM and autocorrelation// Journal of Computer-Aided Molecular Design April 2000- 14(3)- P.293-306,

44. David B. Turner, Peter Willett. Evaluation of the EVA descriptor for QSAR studies: 3. The use of a genetic algorithm to search for models with enhanced predictive properties (EVAGA) // Journal of Computer-Aided Molecular Design.-2000 14(1) - P. 1-21

45. Kurunczi, L., et al., MTD-PLS: A PLS-based variant of the MTD method. 2. Mapping ligand-receptor interactions. Enzymatic acetic acid esters hydrolysis// Journal of Chemical Information & Computer Sciences 2002. - 42(4) - P.841-846

46. Oprea, T.I., et al. MTD-PLS: A PLS-based variant of the MTD method. A 3D-QSAR analysis of receptor affinities for a series of halogenated dibenzoxin and biphenyl derivatives// Sar & QSAR in Environmental Research 2001. - 12(1-2)- P. 75-92.

47. Oprea, T.L.//Virtual screening in lead discovery: A viewpoint. Molecules -2002. -7(1)-P. 51-62.

48. Станкевич М.И., Станкевич И.В., Зефиров H.C.// Успехи химии 1998 - 57-Р.337-405

49. N.S. Zefirov, V.A. Palyulin, E.V. Radchenko // Dokl. Akad. Nauk. 1997 - 352- P.630-633.

50. V.A. Palyulin, E.V. Radchenko, N.S. Zefirov // J Chem. Inf. Comput. Sci. -2000.-40-P. 659-667.

51. Радченко E.B. // Автореф. дисс. канд. Наук, МГУ Москва - 2000 - 24 с.

52. A.S. Khamin, V.A. Palyulin, S.E. Tkachenko, N.S. Zefirov //European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationships, Abstracts, Lausanne, September 1-6, -1996. -P-22.A,

53. Lagunin A., Stepanchikova A., Filimonov D., Poroikov V. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances.// Bioinformatics 2000. - 16 (8) - P.747-748.

54. Filimonov D.A. и др. Chemical Similarity Assessment Trough Multilevel Neighborhoods of Atoms: Definition and Comparison with The Other Descriptors //J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1999. V.39. -P.666-670.

55. Лагунин A.A., Филимонов Д.А., Поройков B.B. Компьютерный поиск потенциальных антигипертензивных соединений комбинированного действия. // Хим.-фарм. журн. 2001. - 35 (7) - С.28-34.

56. Poroikov V., Filimonov D. Computer-aided prediction of biological activity spectra. Application for finding and optimization of new leads// Rational Approaches to Drug Design, Eds. H.-D. Holtje, W.Sippl, Prous Science, Barcelona 2001. - P.403-407.

57. Anzali S., Barnickel G., Cezanne В., Krug M., Filimonov D., Poroikov V. Discriminating between drugs and nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS). // J. Med. Chem.- 2001 -4 (15)- P.2432-2437.

58. Новиков C.M., Поройков B.B., Тертичников C.H., Семеновых JI.H., Филимонов Д.А. Анализ тенденций в развитии информационных технологий и обоснование концепции разработки банка токсикологических данных SARET BAZE.// Гигиена и санитария 1997. -№4 - С.3-8.

59. Sanderson D.M., Earnshaw C.G. Computer prediction of possible toxic action from chemical structure; the DEREK system. // Hum. and Exp. Toxicol 1991. -V. 10 -№4 - P. 261-273.

60. Салмина Н.Ю., Ходашинский И.А. Система прогнозирования экологической опасности химических соединений// Тез.докл. IX Всес.конф. Черного-ловка, 1992., С.110-111.

61. Велик А.В., Гусева В.В., Зайцев Ю.А. и др. Оценка класса токсичности производных тиазолидина методом потенциальных функций.// Химико-фармацевтический журнал. 1993. - № 12 - С. 34-36.

62. Ivanov A.S., Sechenykh A.A., Skvortsov V.S., Shkrob A.M., Archakov A.I. Database mining for new inhibitors of cytochromes P450// Proceedings of the 2nd International Conference on Molecular Structural Biology.- Vienna 1997.-P.62.

63. Тюрина Л.А., Лукманова AJI., Кирлан С.А., Кирлан A.B., Каримова Ф.С., Хлебникова Т.Д., Кантор Е.А. //Молекулярный дизайн потенциальных гербицидов на ос-нове производных окси-алканкарбоновых кислот//Агрохимия. 2002. -№4.- С.65-69.

64. Тюрин A.A. // Афтореф. дисс. канд. хим. наук. Уфа. - 1999. - 24 с.

65. Тюрина Л.А., Зарудий Ф.С., Волкова С.С., Соломонова Т.С., Тюрин A.A., Алехин А.К., Шаймухаметова Р.Х., Халиуллин Ф.А., Катаев В.А., Сибиряк C.B. Компьютерный поиск новых иммунотропных азолов // Хим.-фарм. журн. 1996. - №8. - С.35-39.

66. Тюрин A.A., Зарудий Ф.С., Тюрина Л.А., Хлиуллин Ф.А., Соломонова Т.С. Валитов Р.Б. Компьютерный поиск лекарственных средств из класса азолов // Башкирский химический журнал. 1997. - Т.4. -№4. - С. 49-58.

67. Ямансарова Э.Т., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Галин Ф.З. и др. // Башк. хим. журн. 2000. - Т.7. - № 6. С.25-35.

68. Тюрина Л.А., Семёнов В.А., Кадыров Ч.Ш., Аюпова А. Т., Молчанов Л.В. //Агрохимия. 1986. -№ 1.-С.99-106.

69. Зулькарнаев Т.Р., Тюрин A.A., Соломонова Т.С. и др. // Башк. хим. журн. -1998.-Т. 5,№2.-С. 25-29.

70. Кагалай Д. П. Гигиена применения, токсикология пестицидов и полимерных материалов. //Киев 1993. - Вып. 13. - С. 177 - 182.

71. Перекалин В.В., Зонис С.А. Органическая химия. — М.: Просвещение. 1977. -622 с.

72. D.Bradley Chemistry suite a intelligent// Scient. Comp. World 1997. - 32 -P.41-44.

73. Покало Е.И., Хлебникова Т.Д., Лукманова А.Л., Тюрина Л.А., Кантор Е.А., Конструирование потенциальных пестицидов и лекарственных препаратов методами молекулярного дизайна.// Баш. Хим. Журнал. 2000. - Т.7. - №5. - С.29-31

74. Алдашев A.A., Рахимова H.A. Антгельминтики. // Фрунзе: Кыргь?стан, -1983.- 152 с.

75. Кротов А.И.// Пути и методы поиска новых антегельминтиков. Мед. Паразитол. И паразитарные болезни, 1990,№3, с 52-53

76. Альберт А. Избирательная токсичность. // Физико-химические основы терапии. М.: Медицина 1989.- Т.1, - 400 с. - Т.2. - 432 с.

77. Демидов Н.В. Антигельминтики в ветеринарии//М.: Колос 1982.- 367 с.

78. Лебедева М.И., Михайлицын Ф.С., Цизин Ю.С, Астафьев Б.А. Успехи в поиске и создании отечественных противогельминтных средств.// Мед. Паразитол. И паразитные болезни 1990 - №5 - С. 14-16

79. P. G. С. Douche// Xenobiótica 1973. - 3 - Р.367-380.

80. P. G. С. Douche, L. L. Buchanan// Xenobiotica 1979 - 9 -P.675-694.

81. J. A. Gardiner, R. K. Brantley, H. Sherman, J. Agrie// Food Chem. 1968 -16-P. 1050-1052

82. Патент ФРГ 2332398 (1973)// РЖ Химия 1975. - 160-С.185.

83. Патент ФРГ 2348104 (1973)//РЖ Химия 1975 - 240-С.112.

84. Патент ФРГ 2348120 (1973)//РЖ Химия 1975. - 240-С.111.

85. Патент США 3935209 (1975)// Изобретения за рубежом 1976. -№ 18-С.24.

86. Патент ФРГ 2332486 (1973)//РЖ Химия-1975.-230-С. 165.

87. Патент ФРГ 2332487 (1973)//РЖ Химия 1975.- 170 -С.131.

88. Levitt G. Sulfanilureas: new high potency herbicides //Pesticides Chemistry: Human Welfare and the Environment. —Oxford. —1983. —V.l. —P. 243— 250.

89. Макеева-Гурьянова Л.Т., Спиридонов Ю.Я., Шестаков В.Г. Сульфонилмочевины новые перспективные гербициды.// Агрохимия. — 1987.-№2.-С. 115-128

90. Коерре Т.К. и др. // British Crop Protection Conference Weeds. 1993. - V.l -P. 177.

91. Пестициды в экосистемах: Проблемы и перспективы: Аналитический обзор. // Новосибирск: СО РАН, ГПНТБ 1994 - 142 с.

92. The imidazolinone herbicides / Ed. by Shaner L.D., O'Connor S.L. Doca Ration, Ann Arbor, Boston, London: CRC Press 1991. - P. 290

93. Повякель Л.И., Бардик Ю.В., Любинская Л.А. Прогноз токсичности производных сульфонилмочевин по результатам изучения токсикокинетики хлорсульфурона //Сб. ст. школа акад. Черкеса О.И.: идеи, развитие, перспективы. —Киев. —1994. — С. 1614.

94. Повякель Л.И., Любинская Л.А. Структура — пестицидная активность — токсичность производных сульфонилмочевин //Актуальные вопросы токсикологии, гигиены применения пестицидов и полимерных материалов в народном хозяйстве. — Киев. —1991. —С. 40.

95. Murai T.S., Nakamura J., Ahago I., Sakashita N., Hage I. Synthesis and quantitative structure activity relationships of pyridylsulfanilurea herbicides// QSAR- 1993.-V. 12.-№ 1-4.- 163p.

96. Koch A., Seydel J.K., Casco A., Tironi C. & Fruttero R. QSAR and Molecular Modelling for series of Isomeric X-Sulfanilamido-1 phenylpyrazoles.// QSAR -1993.-V. 12. (4).-P. 373-382.

97. David W. Quntitative Structure Activity Relationships of Imidazolinyl-Pyridine Carboxylic Acid Herbicides// American Cyanamid Company Princeton. - 1986.- 107p.

98. Кадыров Ч.Ш., Тюрина JI.A., Симонов В.Д. Машинный поиск закономерностей строение биологическое действие химических соединений /Итоги науки и техн. Сер. Органическая химия.-М.: ВИНИТИ,-1989.-189с.

99. Кадыров Ч.Ш., Тюрина Л.А., Симонов В.Д., Семенов В.А. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами.// Ташкент.: Фан -С.1989.-164

100. Альберт Э. Избирательная токсичность // Пер. с англ. под. ред. Хромова-Борисова Н.В. и Филова В.А. М.: Мир. - 1971.-Т. 1, 2.-420 с.

101. Hansch С., Fudjita Т. //J. Amer. Chem. Soc. 1964. - 86, N8. - P. 1616-1626.

102. Нижний C.B., Эпштейн H.A. // Успехи химии. 1978. - 47, вып. 4. — С.739-772.

103. Раевский O.A., Сапегин A.M. // Успехи химии. 1988. - 57, вып. 9. - С. 1565-1586.

104. Мельников H.H. Справочник по пестицидам. // М.- 1985. -С.ХХ.

105. Бихари Ф. и др. Химические средства борьбы с сорняками, /пер. С венг. И. Ф. Куренного; под ред. и с предисл. H. М. Жирмунской М.-Агропромиздат.- 1986. - 413 с.

106. Федтке К. Биохимия и физиология действия гербицидов. / пер. с англ. Н.М. Жирмунской; под ред. и с предисл. Ю.А.Баскакова. //М.- Агропромиздат. -1985.- 223с.

107. Adamsom G.W., Bawden D., Saggar D.T. Quantitative structure-activity relationship studies of acute toxicity (LD50) in large series of herbicidal benzimidazoles// Pestic. Sei., 1984.- №1 P.31-39.

108. Мельников H.H. Пестициды. Химия, технология и применение. // М.: Химия, 1987.-С.712

109. Ракитский В.Н. Корреляционная зависимость структура-токсичность в ряду производных хлорфеноксиалканкарбоновых кислот (сообщение 1)// Химия физиологически-активныхеоединений: Тез.докл. Всесоюз. семинар. -Черноголовка. 1989. -С. 202.