Математические модели прогноза, молекулярный дизайн и синтез потенциально активных фунгицидов и регуляторов роста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.17, кандидат химических наук Пешкина, Инна Валерьевна

• Пешкина, Инна Валерьевна
• кандидат химических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат химических наук Пешкина, Инна Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

СОДЕРЖАНИЕ

1. ХИМИЧЕСКАЯ И ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФУНГИЦИДОВ И АНАЛИЗ МЕТОДОВ ВЫЯВЛЕНИЯ ЗАВИСИМОСТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Классификация по химическим классам и механизмам действия фунгицидов.

1.1.1. Производные бензимидазолов и их механизмы действия.

1.1.2. Оксипиримидины и подавление синтеза нуклеиновых кислот.

1.1.3. Фунгицидные антибиотики и их влияние на синтез белка.

1.1.4. Кротонанилиды и их влияние на процесс дыхания.

1.1.5. Фосфорорганические соединения и их вмешательство в биосинтез липидов.

1.1.6. Производные моноциклических азолов как ингибиторы биосинтеза эргостерина.

1.1.7. Трициклические производные азолов и подавление синтеза меланина.

1.2. Анализ методов и компьютерных систем для выявления зависимости между структурой и биологической активностью химических соединений.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математические модели прогноза, молекулярный дизайн и синтез потенциально активных фунгицидов и регуляторов роста»

Актуальность темы: Возбудители болезней и сорняки уничтожают около трети урожая возделываемых сельскохозяйственных культур. Так недобор урожая пшеницы только из-за болезней, вызванных патогенными грибами, достигает 10-20 процентов. Потери урожая озимой ржи из-за бурой ржавчины составляют 25%, а из-за мучнистой росы от 15 до 42% [1]. Поэтому использование фунгицидов - это неотъемлемый элемент современной технологии, который обеспечивает сохранение урожая. При интенсивном и длительном использование фунгицидов, особенно с одним механизмом действия возникают резистентные формы фитопатогенных грибов, которые требуют применения новых препаратов [2]. А для создания одного нового препарата требуется испытать от 80 до 100 тысяч химических соединений [3], при этом многие сопутствующие эффекты, остаются неизученными.

Часто фунгицидно-активные соединения из-за их структурного сходства с регуляторами роста проявляют и рострегулирующую активность. Выявление комплекса биологических свойств еще на стадии выбора соединений для синтеза и биологических испытаний является одним из перспективных подходов создания новых препаратов.

В последние годы для поиска новых биологически активных веществ используются методы, основанные на математических моделях, устанавливающие связь между строением молекул и его биологическим действием. Эти методы позволяют осуществить прогноз, молекулярный дизайн потенциально-перспективных структур, а, следовательно, и целенаправленный синтез соединений с комплексом заданных свойств [4]. Поэтому исследования связи «структура - активность», создание математических моделей прогноза и молекулярное моделирование, безусловно, актуальны.

Цель работы: Разработка математических моделей фунгицидной и ро-стрегулирующей активности гетероорганических соединений и молекулярный дизайн потенциально перспективных структур с заданными характеристиками. Поставленная цель включает решение следующих задач:

- выявление влияния структурных характеристик на разные типы активности;

- определение направлений модификации фунгицидов, используемых в мировой практике и целенаправленный молекулярный дизайн пестицидно активных соединений;

- прогнозная и экспериментальная оценка соединений с комплексом пестицидных свойств (фунгицидной, рострегулирующей и гербицидной активностью).

Научная новизна: Методами математической и компьютерной химии выявлены зависимости между строением структурно-разнородных гетероор-ганических соединений и их пестицидной активностью, основными из которых являются количественный характер влияния структурных параметров на фунгицидную и рострегулирующую активность и решающие наборы признаков, составляющие основу математических моделей. Впервые получен комплекс из 11 математических моделей фунгицидной и рострегулирующей активности с высоким уровнем достоверности от 78 до 100 процентов, различающихся алгоритмами распознавания и типами решающих наборов признаков; модели позволяют разносторонне оценить различные аспекты действия исследованных соединений. Впервые найдены гипотетические эталоны активных и неактивных фунгицидных и рострегулирующих соединений и определен приоритет модификации (расчетные ранги) для 800 фунгицидов и регуляторов роста. Впервые для 200 фунгицидов, используемых в мировой практике, количественно определены вклады элементов в их активность, на основании которых методами теории игр определены наиболее перспективные направления молекулярного дизайна и целенаправленного синтеза, новых пестицидно активных соединений с определёнными характеристиками.

Практическая ценность работы: Сформирована специализированная локальная база данных фунгицидов и регуляторов роста, используемых в мировой практике, а также база знаний, содержащая сведения, необходимые для дизайна и прогнозной оценки новых фунгицидов и регуляторов роста растений, которые внедрены в НИТИГ АН РБ.

Полученные в результате исследований данные о влиянии структурных фрагментов на фунгицидную и рострегулирующую активность и сформированные математические модели используются в НИТИГ при поиске новых пестицидно активных соединений.

Сформированные модели прогноза и предложенные характеристики направлений модификации используются в научных работах сотрудников и аспирантов кафедры физики УГНТУ при исследовании связи «структура -активность» и для прогноза и синтеза новых соединений на кафедре ОАХ УГНТУ.

Апробация работы: Основные положения и результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на XVI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. С. Петербург, 1998г.); на X Всероссийской конференции по химическим реактивам «Реактив - 97» (Уфа - Москва, 1997г.); на Международной студенческой конференции (Новосибирск, 1998г.); на II Международном симпозиуме молодых ученых, аспирантов и студентов «Техника и технологии экологически чистых производств» (г. Москва, 1998г.); на межвузовской научно-практической конференции «Наука-сервис-семья» (г. Уфа, 1998г.); на научно-технической конференции студентов, аспирантов, молодых ученых (г. Уфа, 1998г.); на Международной научно-практической конференции «Сервис большого города» (г. Уфа, 1999г.); на V Международной научной конференции «Методы кибернетики химико-технологических процессов» (Москва-Уфа-Казань, 1999г.); на Международной конференции «Химия и химические технологии - настоящие и будущее» (Стерлитамак, 1999г.); на электронной конференции ИВТН.ги «Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных научных проблем и прикладных задач химии, биологии, фармацевтики, медицины» (Москва, 2005г.).

Заключение диссертации по теме «Математическая и квантовая химия», Пешкина, Инна Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. Методами математической и компьютерной химии выявлены зависимости между строением структурно-разнородных гетероорганических соединений и их пестицидной активностью, основными из которых являются количественный характер влияния структурных параметров на фунгицидную и рострегулирующую активность и решающие наборы признаков, составляющие основу математических моделей.

2. Получен комплекс из 11 математических моделей фунгицидной и рострегулирующей активности с высоким уровнем достоверности от 78 до 100 процентов, различающихся алгоритмами распознавания и типами решающих наборов признаков, что позволяет разносторонне оценить различные аспекты действия исследованных соединений. Для всех моделей определены границы их применимости. Модели используются в НИТИГ для прогноза потенциальных пестицидов.

3. Определено влияние индивидуальных структурных характеристик на фунгицидную и рострегулирующую активность. К признакам, наиболее значимым для фунгицидной активности и положительным при любом окружении, отнесены признаки, включающие 1,4-замещенный триазол, 1,4 и 2,4,6-замещённый арил, СИ, СС13; наиболее значимые отрицательные признаки включают 2,4,6-замещенный триазин, 1,3-Аг, 802, СР3). Установлено, что большинство «простых» фрагментов (такие как СН2, ЫНг, N02, О, >Р=8, -С=Ы< и водород при гетероатоме) оказывают разнонаправленное действие на фунгицидную и рострегулирующую активность.

4. Найдены расчетные гипотетические эталоны активных и неактивных фунгицидных и рострегулирующих соединений и определен приоритет модификации для 800 фунгицидов и регуляторов роста. Из фунгицидов с эталоном активности наиболее схожи соединения, содержащие триазольный цикл. Регуляторы роста, наиболее схожие с эталоном, нельзя отнести к определенному классу.

5. Для 200 фунгицидов, используемых в мировой практике, выявлены перспективные направления молекулярного дизайна. В большинстве структур наиболее предпочтительна замена со стороны алкильных групп, водорода при гидрокси- и аминогруппах, имидогруппы, С=8 и нитрогруппы.

6. Сконструированы структуры с индивидуальным и комплексным воздействием на основе производных триазола, морфолина, окситииндиоксида, бензимидазола, фурана и 1,3-дигетероциклоалканов с фунгицидной, рострегулирующей и гербицидной активностью. Для производных дигетероциклоалканов фунгицидная активность прогнозируется для 73% соединений, рострегулирующая для 75% и гербицидная для 67%. Максимальная расчётная активность определена для 2-(фурил-2)-1,3-оксазациклопентана, содержащего в третьем положении пропильный, бутильный и этильный радикалы.

7. Двадцать восемь производных дигетероциклоалканов синтезированы, для десяти из них экспериментально определена фунгицидная, рострегулирующая и гербицидная активность. Соответствие спрогнозированных и экспериментальных данных для фунгицидной активности составляет 100%, для рострегулирующей - 89%, для гербицидной - 89%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Пешкина, Инна Валерьевна, 2006 год

1. Мильштейн И.М. Системные фунгициды. Журнал Всесоюзного химического общества. 1992. № 6. С.(87) 687-(97) 697.

2. Мельников H.H. Пестициды. Химия, технология и применение. М.: Химия. 1987 г. 712 с.

3. Тюрин A.A. Афтореф. дисс. канд. хим. наук. Уфа. 1999. 24с.

4. Spaar D. et al. Tag. Ber. Akad. Landwirtsch. DDR. Berlin. 1984. 7-16 S.

5. Справочник. Пестициды в окружающей среде. Часть I. Под общей редакцией к.х.н. Миленковой И.И. Уфа. 1991г. 160 с.

6. Голышин Н.М. Фунгициды в сельском хозяйстве. М.: Колос. 1980. 271 с.

7. Голышин Н.М. Фунгициды в сельском хозяйстве. 2-ое издание, переработанное и дополненное М.: Колос. 1982. 271 с.

8. Пехтешева Е. Л. Биоповреждения и защита непродовольственных товаров. М.: Мастерство. 2002 г. 220 с.

9. Молчанов О.Ю., Абеленцев В.И., Соловьева Г.В. Проблема резистентности фитопатогенных грибов к системным фунгицидам. М.: НИИТЭХим. 1991 г.

10. Химический метод защиты сельскохозяйственных растений от грибных болезней. Сб. науч. тр. ВАСХНИЛ, ВНИИ защиты растений. Под общ. ред. Тютерева С. Л., отв. ред. Здрожевской С. Д. Л.: ВИЗР. 1985 г.

11. Молчанов О. Ю., Андреева Е. И. Фунгициды для борьбы с фузариозами растений. М.: НИИТЭХим. 1990 г.

12. Учеб. Пособие Андреева Е. И., Зинченко В. А. Биологическая активность и механизм действия системных фунгицидов. С.-х. акад. им. К. А. Тимирязева. М.: Издательство Московской с.-х. академии. 1995 г.

13. Мельников H.H., Мельникова Г.М. Пестициды в современном мире. М.: Химия. 1997 г. 614 с.

14. Мельников H.H. Ж. Всес. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. 1988 г. 33. № 6. С. 602-618.

15. Поройков В.В., Филимонов Д.А., Лагунин A.A. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений. Электронный обзор.

16. Хаскин Б.А., Мельников H.H. Ж. Всес. хим. об-ва им. ДИ. Менделеева. 1986 г. №9. С. 108.

17. Buchenauer Н. Ber. Dtsch. Bot. Ges. 1983 г. Bd. 96. S.427.

18. Langcake P. Phil. Trans. Roy. Soc. London. B. 1981. v.295. h.83.20. demons G. P., Sisler H. D. Phytopathology. 1969. v.59. p.705.

19. Vonk J. W., ICaars Sijpesteijn A. Pestic. Sei. 1971. v. 2. p. 623.

20. RichmondD. Y., Phillips A. Pestic. Biochem. and Physiol. 1975. v.5. p.367.

21. Seiler J. P. Mutat. Res. 1976. v.40. p.339.24 . Davids L. C. Pestic. Biochem. and Physiol. 1973. v.3. p.317.

22. Kerkenaar A. Ibid. 1981. v. 16. p. 1.

23. Howard R. J., Aist J. R. Proc. Amer. Phytopathol. Soc. 1976. v.3.; p.306.

24. Hovard R. J., Aist J. R. J. Cell. Biol. 1980. v.87. p.55.

25. Davidse L. C., Flach W. Ibid. 1977. v.12. p. 174.

26. Davidse L. C., Flach W. Biochim. et biophys. Acta. 1978. v.543. p.82.

27. Kunkel W., Hadrich H. Protoplasma. 1977. v.92. p.311.

28. Hammerschlag R. S., Sisler H. D. Pestic. Biochem. and Physiol. 1973. v.3.p.42.

29. Sampson M. J. In: Proc. 5-th Br. Insectic. Fungic. Conf. Vol.2. 1969. p. 483.

30. SladeP. e. a. Pestic. Chem. 1972. v.5. p.295.

31. HollomonD. W., Chamberlain K. Restic. Biochem. and Physiol. 1981. v. 16. p.158.

32. Hollomon D. W. In: Proc. 1979. Br. Crop Prot. Conf. Pests and Diseases. Vol. 1. 1979. p. 251,.

33. Ленинджер А. Биохимия. М.: Мир. 1974.

34. Ко Keido. In: Pestic. Chem: Hum. Welfare and Environ. Proc. 5-th Int. Congr. Kyoto. 1982. Vol. 2. Oxford: Pergamon Press. 1983. p. 247.

35. Dekker J. World Rev. Pest Contr. 1971. v.10. p. 9.

36. Ishiyama T. e. a. J. Antibiotics. 1965. v. 18A. p. 115.

37. McICeehan W., Hardesty B. Biochem and Biophys. Res. Communs. 1969. v. 86. p.625.

38. BaligaB. S., Cohen S. A., Munro H. N. FEBS Lett. 1970. v.8. p.249.

39. Obrig T. G. e. a. J. Biol. Chem. 1971. v.246. p. 174.

40. Siegel M. R. In: Antifungal Compounds. New York. Marcel Dekker. 1977. v.2. p. 399.

41. Okuyama A. e. a. Biochem. and Biophys. Res. Communs. 1971. v. 43. p. 196.

42. Uramoto M. e. a Agr. and Biol. Chem. 1981. v. 48. № 8. p. 1901.

43. Misato Т., Kakiki K. In: Antifungal Compounds. Vol. 2. New York. Marsel Dekker. 1977. p. 277.

44. Goodey G. W. In: Systemfungizide. V Int. Symp. Reinhardsbrum. 1977. Berlin. Akademie-Ver 1 ag. 1979. S. 159.

45. Hori M. e. a. J. Antibiotics. 1974. v. 27. p. 260.

46. Pommer E. N, Kradel J. 5-th Br. Insectic. Fungic. Conf. Vol. 2. 1969. p. 563

47. Jank В., Grossman F. Pestic. Sci. 1971. v. 2. p. 43.

48. Haken P., Dunn C. L. Proc. 6-th Br. Insectic. Fungic. Conf. Vol. 2. 1971. p. 453.

49. Mathre D. E. Phytopathol. 1970. v. 60. p. 671.

50. Ragsdale N. N., Sisler H. D. Phytopathol. 1970. v. 60. p. 1422.

51. Mathre D. E. Pestic. Biochem. Physiol. 1971. v. 1. p. 216.

52. Georgopoulos S. G., Alexandri E., Chrysayi M. J. Bacterial. 1972. v. 110. p.809.

53. Lyr H., Scheve T. Acta biol. et med. ger. 1975. Bd. 34. S. 1631.

54. Rich P. R., Bonner W. D. Plant Physiol., 1977, V. 59, p. 59.

55. Ackrell B. A. e. a. Arch. Biochem. and Biophys. 1977. v. 182. p. 107.

56. Kodama O., Yamashita K., Akatsuka T. Agr. and Biol.Chem. 1980. v. 44. p.1015.

57. Maeda M. e. a. Biochim. et biophys. Acta. 1981. v. 666. p. 275.

58. Akatsuka T., Kodama O. J. Pestic. Sei. 1984. V. 9. № 2. p. 375.

59. Akatsuka T., Kodama O., Yamada H. Agr. Biol. Chem.(Tokyo). 1977. v. 4. p.2111.

60. Kodama O., Yamada H., Akatsuka T. Ibid. 1979. V. 43. p. 1719. ;

61. Kodama O., Akatsuka T. v. 4. p. 135.

62. Waard M. A., Nistelrooy J. G. M. Neth. J. Plant Pathol. 1980. v. 86. p. 251.

63. Waard M. A. In: Systemfungizide. IV. Int. Symp. Reinhardsbrunn. 1974. Berlin: Akademie-Verlag. 1975. S. 197.

64. Büchel K. H. Pflanzenschutz-Nachr. «Bayer». 1982. Bd. 35. № 1. S. 1.

65. Shephard M. C. e. a. In: Britisch Crop Protection Conference Pest and Diseases. Vol. 2. 1986. p. 19.

66. Gisi U. e. a. In: Britisch Crop Protection Conference Pest and Diseases. Vol. 2. 1986. p. 33.

67. Reinecke P. e. a. In: Britisch Crop Protection Conference Pest and Diseases. Vol.2. 1986. p. 41.

68. Orpin C. e. a. In: Britisch Crop Protection Conference Pest and Diseases. Vol. 2. 1986. p. 55.

69. Shephard M. C. e. a. In: Britisch Crop Protection Conference Pest and Diseases. Vol. 2. 1984. p. 413.

70. Chem. Market. Report. 1986. V. 229. № 7. p. 23.

71. Cultivar. 1987. № 207. p. 90.

72. Buchenauer H., Kemper K. Meded. Fac. landbouwwetensch, Rijksuniv. Gent. 1981. V. 46. p. 909.

73. Bohnen K. e. a. In: Britisch Crop Protection Conference Pest and Diseases, vol. l.p. 27.

74. Ragsdale N. N., Sisler H. D. Pestic. Biochem. and Physiol. 1973. V. 3. p. 20.

75. Ragsdale N. N. Biochem. Et biophys. Acta. 1975. V. 380. p. 81.

76. Kato T. e. a. Agr. and Biol. Chem. 1975. v. 39. p. 169.

77. Leroux P., Gredt M. Ann. phytopathol. 1978. v. 10. p. 45.

78. Bosshe H. Van Den e. a. Chem. Biol. Interactions. 1978. v. 21. p. 59.

79. Siegel M. R., Ragsdale N. N. Pestic. Biochem. and Physiol. 1978. v. 9. p.48.

80. Мусил Я., Новакова О., Кунц К. В кн.: Современная биохимия в схемах. М.: Мир. 1984.

81. Barton D. Н. R. е. a. Bioorg. Chem. 1973. v. 2. p. 363.

82. Sisler H. D., Walsh R. C., Ziogas B. N. In: Pestic. Chem: Hum. Welfare and Environ. Proc. 5-th Int. Congr. Kyoto. 1982. Vol.2. Oxford: Pergamon Press. 1983.p. 129.

83. ICato T. Jap. Pestic. Inform. 1985. № 46. p. 3.

84. Kato Т., Kawase Y. Agr. and Biol. Chem. 1976. v. 40. p. 2379.

85. Sisler H. D., Ragsdale N. N., Waterfield W. F. Pestic. Sei. 1984. v. 15. № 2. p. 7.

86. Gibbons G. F., Mitropouls K. A. Biochem. J. 1972. v. 127. p. 315.

87. Gibbons G. F., Mitropouls K. A. Biochem. et biophys. Acta. 1975. v. 380. p.270.

88. McCorkindale N. J. In: The Filamentous Fungi. London. 1976. Vol. 2. Biosynthesis and Metabolism, p. 369.

89. Sherald J. L., Sisler H. D. Pestic. Biochem. and Physiol. 1975. v. 5. p.477.

90. Henry M. J., Sisler H. D. Antimicrob. Agents Chemother. 1979. v. 15. p. 603.

91. SchwinnF. Pestic. Sei. 1984. v. 15. № 1. p. 40.

92. Kato Т., Shoami M., Kawase Y. J. Pestic. Sei. 1980. v.5. p.69.

93. Kerkenaar A., Uchiyma M., Versluis G. G. Pestic. Biochem. and Physiol. 1981. v. 16. p. 97.

94. Kerkenaar A. See37. vol. 3. p. 123.

95. Cope J. E. Gen. Microbiol. 1980. v. 119. p. 245.99. de Nollin S., Borgers M. Mycosen. 1976. v. 19. p. 317.

96. Siegel M. R., Soler Z. Pestic. Biochem. and Physiol. 1981. V. 15. p. 222.

97. Coolbaugh R. C., Hamilton R. Plant Physiol. 1976. v. 57. p. 245.

98. Woloshuk С. Р. e. a. Ibid. 1980. v. 14. p. 256.

99. Froyd L. D. e. a. Phytopathol. 1976. v. 66. p. 1135.

100. Tokousbalides M. C., Sisler H. D. Pestic. Biochem. and Physiol. 1979. v. 11.

101. Stipanovic R. D., Wheeler M. H. Ibid. 1980. v. 13. p. 198.106. http://camd.ru107. http://qspr.ru

102. Тюрин А.А. Афтореф. дисс. канд. хим. наук. Уфа. 1999. 24с.

103. Зефиров Н.С., Палюлин В.А. Исследования количественных соотношений "структура-активность" (свойство) в ряду азотсодержащих гетероциклических соединений. Электронный обзор.

104. Hansh C.A. A quantitative approach to biochemical structure-activity relationships. Accounts Chem. Res. 1969. V.2. P. 232-239.

105. Golender V.E., Rozenblit A.B. Logical and Combinatorial Algorithms in Drug Design. Research Studies Press. Letchworth,. U.K. 1983.

106. Golender V.E., Vorpagel E.R. In: 3D QSAR in Drug Design: Theory, Methods and Applications. Kubinyi H. (Ed.). ESCOM. Leiden. 1993. p. 137-149.

107. Golender V.E., Vesterman B., Ehyahu O., Kardash A., Kletzkin M., Vorpagel E.R. Proceedings of the 10th European Symposium on Structure-Activity Relationships, in press.

108. Raima Database. Raima Corporation. Issaquah. 1993.

109. Mishkoff H.C. Understanding Artificial Intelligence. Howard W. Sams & Co.1985.

110. Winston P.H., Horn B.K. Lisp. Addison-Wesley. Reading. 1989.

111. ISIS 3D Searching. New Features. Version 1.2. MDL Information Systems Inc. SanLeandro. 1994.

112. Insight II User Guide. Release 95.0. Biosym/MSI. San Diego. 1995.

113. Apex-3D User Guide. Release 95.0. Biosym/MSI. San Diego. 1995.

114. MOP AC: A General Molecular Orbital Package (Version 6.0). Stewart J.J.P. QCPE#455.

115. Viswanadhan V.N., Ghose A.K., Revankar G.R., Robins R.K. J. Chem. Inf. Comp. Sei. 29. 163-172.1989.

116. Weininger D.J. J. Chem. Inf. Comp. Sei. 28. 31. 1988.

117. Martin Y.C., Bures M.G., Danaher E.A., DeLazzer J., Lico I., Pavlik P.A. J. Comput.-Aided Mol. Des. 7. 83. 1993.

118. Vesterman B., Golender V., Golender L., Fuchs B. Proceedings of Second Electronic Computational Chemistry Conference.133. http://www.dcl.co.il/ECCC2/confclust.html

119. Duncia J. V., et al, J. Med. Chem. 33. 1312-1329. (1990).

120. Keenan R. M., et al, J. Med. Chem. 36. 1880-1892 (1993).

121. AMP AC, version 2.1 (QCPE No. 506), available from Quantum Chemical Program Exchange, Indiana University, Bloomington, IN.137. http://www.accelrys.com/products/cerius2/index.html

122. Nature 363, 418-423 (1993)

123. J.Med. Chem. 43, 3033-3044 (2000)

124. J.Med.Chem. 40, 4089-4102 (1997)141. http://www.biobyte.com/index.html

125. Zefirov N.S., Palyulin V.A., Radchenko E.V. Dokl. Akad. Nauk. 1997. V. 352. P. 630-633.

126. Tratch S. S., Lomova O.A., Sukhachev D.V., Palyulin V.A., Zefirov N. S., Generation of molecular graphs for QSAR studies: an approach based on acyclic fragment combinations. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1992. V.32. №2. P. 130-139.

127. Palyulin V.A., Radchenko E.V., Zefirov N.S. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. V.40. P. 659-667.150. http://www.miasrl.com/golpe.htm

128. Альмухаметова Ф. С. (Каримова), Кирлан А.В., Кирлан С.А., Гильмханова

129. Соломинова Т.С., Смолина Т.А., Базунова Г.Г., Тюрина JI.A., Тюрина О.В. О влиянии некоторых характеристик рецептур гербицидов на их эффективность. Баш.хим.журнал. 2004г. Том 11. № 1. с. 85.

130. Кадыров Ч.Ш., Тюрина JI.A., Симонов В.Д., Семенов В.А. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами. Ташкент: ФАН. 1989. 164 с.

131. Кирлан A.B Афтореф. дисс. канд. хим. наук. Уфа. 2003. 24с.

132. Gidon Moont, Henry A. Gabb, Michael J. E. Sternberg. Use of Pair Potentials Across Protein Interfaces in Screening Predicted Docked Complexes. Proteins: Structure, Function, and Genetics. 1999. Volume 35. № 3. P.364-373.

133. J. Scott Dixon. Evaluation of the CASP2 Docking Section. Proteins: Structure, Function, and Genetics. Volume Supplement 1. 1997. Pages 198-204.

134. Richard M. Jackson, Henry A. Gabb, Michael J. E. Sternberg Rapid refinement of protein interfaces incorporating solvation: application to the docking problem. Journal of Molecular Biology. 1998. Volume 276. № 1. P.265-285.

135. Patrice Koehl and Marc Delarue. Application of a Self-consistent Mean Field Theory to Predict Protein Side-chains Conformation and Estimate Their Conformational Entropy. Journal of Molecular Biology. 1994. Volume 239. № 2. P.249-275.

136. Зефиров H.C. Компьютерный конструирование химических производств и материалов с заданными свойствами. Тез. докл. Российского конгресса "Химическая промышленность на рубеже веков: итоги и перспективы". Москва. 6 -8 сентября 1999 г.

137. Baskin, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. V.30. P. 715-721.

138. Halberstam N.M., Baskin I.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Int. Symp. CACR-96. Book of Abstracts, p. 37-38. Moscow. 1996.

139. Baskin I.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S. A neural device for searching direct correlations between structures and properties of chemical compounds. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1997. V. 37. № 4. P. 715-721.

140. Skvortsova M.I., Baskin 1.1., Slovokhotova O.I., Palyulin V. A., Zefirov

141. Гонсалес P. Принципы распознавания образов. M.: Мир. 1978. 411 с.

142. Kircher J.L., Kowalski B.R. The application of pattern recognition to drug design. Drug design. New York: Academic. 1978. V.VIII.

143. Джуре П., Айзенауэр Т. Распознавание образов в химии. Пер. с англ. под ред. Кривенко С.В. М.: Мир. 1971. 230 с.

144. Menon J.K., Cammarata A. Pattern recognition. Investigation of structure-activity relationships. J. Pharm. Sci. 1997. V.66. № 3. P.304-314.

145. Стьюппер Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. Пер с англ. под ред. Евсеева A.M. М.: Мир. 1982. 253 с.

146. Аншаков О.М., Сквоцов Д.П. Финн В.К. Науч. техн. инф. Сер. 2: Информ. процессы и системы. 1987. № 11. С. 21-30.

147. Harrison P.I. A method of cluster analysis and some applications. Appl. Stat. 1968. №3. P. 226-236.

148. Lawson R.G., Jurs P.C. Cluster analysis of acrylates to guide sampling for toxicity testing. J.Chem. Inf. and Comput. Sci. 1990. V.30. № 2. P.137- 144.

149. Jun Xu A New Approach to find Natural Chemical Structure clusters. Abstract of Conference Intelligent Drug Discovery & Development 2002. Cheminformatics: A tool for Decision Making in Drug Discovery. USA. Philadelphia. Pensilvania. 6-8 May 2002.