Митохондриальная пальмитат/Ca2+- активируемая циклоспорин A- нечувствительная пора: свойства и возможная физиологическая значимость тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Белослудцева, Наталья Валерьевна

• Белослудцева, Наталья Валерьевна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Белослудцева, Наталья Валерьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Са -транспортирующие системы митохондрий.

1.1.1. Митохондриальные системы входа Са2+.

1.1.2. Митохондриальные системы выхода Са2+.

1.1.3. Физиологическая роль Са -транспортирующих систем митохондрий.

1.2. Са2+-зависимая циклоспорин А-чувствительная митохондриальная пора (МРТ).

1.2.1. Общая характеристика МРТ.

1.2.2. Предполагаемый механизм образования циклоспорин А-чувствительной митохопдриальной поры.

1.2.3. Возможная роль МРТ при патофизиологических условиях.

1.3. Циклоспорин А-нечувствительная митохондриальная пора. Жирные кислоты как индукторы Са2+-зависимой ЦсА-нечувствительной поры.

1.3.1. Общая характеристика циклосорин А-нечувствительной поры, индуцированной пальмитиновой кислотой и Са

1.3.2. Возможная физиологическая роль митохопдриальной пальмитат/Са -активируемой поры.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Подготовка животных.

2.2. Выделение митохондрий из печени животных.

2.3. Выделение митохондрий из сердца крыс.

2.4. Оценка функциональных параметров митохондрий.

2.5. Встраивание холестерина в мембраны митохондрий.

2.6. Электрофорез и иммуноблоттинг.

2.7. Приготовление однослойных липосом, загруженных сульфородамином Б.

2.8. Измерение выхода сульфородамина Б из однослойных липосом.

2.9. Определение фазовой сепарации в мембранах липосом.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Свойства поры, активируемой пальмитатом и С а

3.1.1. Влияние кардиолипина и кардиолипин-связывающего агента, 1(W-нонил акридинового оранжевого, на функционирование пальмитат/Са -активируемой поры в мембране.

3.1.2. Влияние холестерина на образование пальмитат/Са -активируемой поры в митохондриях печени крысы и липосомах.

3.1.3. Влияние SH-агентов на процесс образования в митохондриях пальмитат/Са2+-активируемой поры.

3.2. Пальмитат/Са -активируемая пора как система выхода ионов митохондрий: возможная роль в митохондриальном кальциевом цикле.

3.2.1. Активация рециклизации Са в митохондриях в условиях добавленной пальмитиновой кислоты.

3.2.2. Возможная активация рециклизации

Са2+ (Sr2+) в условиях образования эндогенных жирных кислот.

3.2.3. Предполагаемый механизм рециклизации Са2+ в митохондриях с участием пальмитат/Са2+-активируемой поры.

3.3 Возможная роль митохондриальной пальмитат/Са -активируемой поры в механизме пальмитат-индуцированного апоптоза.

3.3.1. Открытие пальмитат/Са2+-активируемой поры приводит к выходу апоптоз-индуцирующего фактора (АИФ) из митохондрий.

3.3.2. Ненасыщенные жирные кислоты, предупреждающие пальмитат-индуцированный апоптоз, ингибируют образование пальмитат/Са2+-активируемой поры.

3.4. Функционирование циклоспорин А-нечувствительной пальмитат/Са -активируемой поры при различных физиологических условиях.

3.4.1. Сравнение параметров функционирования циклоспорин А -нечувствительной пальмитат/Са -активируемой поры в митохондриях печени и сердца крыс.

3.4.2. Функционирование пальмитат/Са2+-активируемой поры в зависимости от возраста животного.

3.4.3. Функционирование пальмитат/Са - активируемой поры в митохондриях печени крыс с различной устойчивостью к гипоксии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Митохондриальная пальмитат/Ca2+- активируемая циклоспорин A- нечувствительная пора: свойства и возможная физиологическая значимость»

Ионы кальция, как известно, являются одним из ключевых регуляторов внутриклеточных, и, в частности, митохондриальных процессов. Однако избыточное накопление этих ионов в митохондриях может привести к появлению неспецифической проницаемости внутренней мембраны органелл и последующей клеточной гибели (Zoratti et al., 2005; Bernardi et al., 2006). Поэтому изучение процессов, связанных с нарушением мембранной проницаемости митохондрий при аккумуляции этими органеллами ионов Са2+, является весьма актуальной проблемой.

Согласно современным представлениям, возникновение неселективной проницаемости мембран митохондрий связано с образованием Са" -активируемой поры, или MPT (Mitochondrial Permeability Transition роге). Традиционная точка зрения на природу этого процесса состоит в том, в присутствии Са2+ происходит открытие мультибелкового трансмембранного мегаканала, способного пропускать вещества с м.м. <1.5 кДа, а также ингибироваться циклоспорином А (ЦсА) (Zoratti and Szabo, 1995; Zoratti et al., 2005; Iialestrap, 2006; Leung et al., 2008). Однако недавно было показано, что пальмитиновая кислота (ПК) и низкие концентрации Са2+ вызывают открытие ЦсА-нечувствительной митохондриальной поры, механизм образования которой, вероятно, отличается от общепризнанного (Sultan and Sokolove, 2001).

В нашей лаборатории развивается представление о том, что митохондриальная пора, активируемая пальмитатом и Са2+, имеет липидную природу (Mironova et al., 2001, 2004; Белослудцев и др., 2005). В основе этого предположения лежит тот факт, что ПК обладает способностью связывать Са со сродством, которое на 1-2 порядка выше, чем сродство ненасыщенных жирных кислот, фосфолипидов и других липидов (Mironova et al., 2001), и сравнимо со сродством к Са ряда белков (Пермяков, 1993). Механизм образования поры может быть объяснен в свете недавно полученных данных о том, что связывание анионов ПК с Са в модельной мембране вызывает фазовую сегрегацию жирной кислоты в твердые мембранные домены. Это ведет к фазовому переходу в липидном бислое и формированию липидных пор (Agafonov et al., 2007). В соответствии с теорией образования липидных пор, пальмитат/Са -активируемая пора способна самопроизвольно закрываться.

Несмотря на весомые доказательства липидной природы пальмитат/Са2+-активируемой поры, механизмы регуляции поры до конца неясны. В связи с этим, особый интерес представляет выяснение вопроса, как липидное окружение влияет на образование поры в мембране.

Актуальность изучения функционирования и регуляции липидной

94короткоживущей пальмитат/Са -активируемой поры в митохондриях связана с тем, что пора может играть ключевую роль в целом ряде физиологических и патологических процессов. Так, показано, что открытие этой поры в митохондриях может иметь непосредственное отношение к механизму пальмитат-индуцированного апоптоза (Belosludtsev et al., 2006), обнаруженного недавно в

94культуре клеток (Kong and Rabkin, 2000). Предполагается также, что Са -активируемая пора может функционировать и при физиологических условиях, когда необходим быстрый выброс Са2+ из митохондрий. В этом случае функционирование короткоживущей поры может приводить к колебанию ионных потоков через внутреннюю митохондриальную мембрану, которые наблюдают при добавлении к клеткам и суспензии митохондрий ионов Са или Sr (Shalbuyeva et al., 2006; Evtodienko et al., 1994).

Следует подчеркнуть, что концентрация свободной ПК, необходимая для образования ЦсА-нечувствительной поры в митохондриальных мембранах, близка к таковой при физиологических условиях (Le-Quoc and Le-Quoc, 1989; Mironova et al., 2004). Более того, уровень пальмитата в митохондриях может увеличиваться при изменении физиологического состояния организма и при некоторых патологиях, в частности при ишемическом повреждении тканей (Vork et al., 1993; Mironova et al., 2004), диабете (DeFronzo et al., 2004) и других. Это позволило предположить, что образование пальмитат/Са2+-активируемой поры в митохондриях может усиливаться при изменении физиологических условий, а также при патологиях.

Целью настоящей работы является изучение свойств митохондриальной

94пальмитат/Са -активируемой циклоспорин А-нечувствительной поры и выяснение ее возможной физиологической значимости.

Задачи исследования:

1. Исследовать свойства пальмитат/Са2+-активируемой поры, а именно влияние на процесс образования поры в мембране липидов -холестерина и кардиолипина, а также модификации SH-rpynn митохондриальных белков.

2. Изучить возможность рециклизации ионов Са2+ в митохондриях при образовании пальмитат/Са -активируемой поры как в присутствии добавленной пальмитиновой кислоты, так при накоплении эндогенных жирных кислот в результате активации фосфолипазы А2.

3. Определить возможность выхода из митохондрий апоптоз-идуцирующего фактора (АИФ) в условиях образования пальмитат/Са -активируемой поры.

4. Определить влияние ненасыщенных жирных кислот, предупреждающих вызываемый пальмитатом апоптоз в культуре

94клеток, на образование пальмитат/Са -активируемой поры в митохондриях и липосомах.

5. Исследовать параметры функционирования митохондриальиой пальмитат/Са2+-активируемой поры в зависимости от типа ткани, возраста животного, а также его устойчивости к условиям гипоксии.

Научная новизна работы.

В работе впервые показано, что формирование в мембране пальмитат/Са -активируемой поры усиливается в присутствии кардиолипина, а кардиолипин-связывающий агент, KW-нонил акридиновый оранжевый, ингибирует открытие поры в митохондриях, не оказывая при этом существенного влияния на параметры дыхания и поглощение Са2+ органеллами. Впервые установлено, что холестерин, встроенный в мембраны липосом и митохондрий, облегчает образование в них пальмитат/Са -индуцируемой поры, в то время как модификация SH-rpynn митохондриальных белков дитиотреитолом и тимеросалом не влияет на ее открытие. Предложена новая модель функционирования кальциевого цикла в митохондриях, в котором вход иона осуществляется через Са2+-унипортер, а выход - через временно образующиеся в мембране липидные поры, индуцируемые ПК и

Са2+. Рециклизация ионов Са2+ при открытии таких пор может происходить как в условиях добавленной жирной кислоты, так и при ее вероятном образовании в случае активации фосфолипазы А2. Впервые показано, что в результате открытия поры происходит выход из митохондрий апоптоз-индуцирующего фактора (АИФ), что может быть индикатором участия пальмитат-активируемой поры в механизме каспаз-независимой гибели клетки. Установлено, что чувствительность митохондрий печени крысы к индукторам поры - ПК и Са2+ - усиливается с возрастом и при адаптации животного к условиям гипоксии. Митохондрии сердца крысы также подвергаются ЦсА-нечувствительному пальмитат/Са -индуцируемому набуханию, вызванному образованием поры, однако по сравнению с митохондриями печени, это набухание имеет меньшую амплитуду и скорость.

Научно-практическое значение работы.

Полученные данные расширяют и углубляют представления о механизмах функционирования митохондрий в норме и при патологиях, связанных с нарушением кальциевого гомеостаза клетки и накоплением свободных жирных кислот. Результаты диссертации могут быть использованы в фундаментальных исследованиях в области биоэнергетики, а также в дальнейшем найти применение в медицине при разработке фармакологических препаратов, так как в настоящее время показано, что повышение уровня насыщенных жирных кислот, в первую очередь пальмитиновой, и Са2+-зависимая митохондриальная пора вовлечены в индукцию ряда патофизиологических явлений, таких как апоптоз, ишемия, нейродегенеративные заболевания, диабет и другие.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Са2+-транспортирующие системы митохондрий

Кроме хорошо известной роли в качестве основного источника АТФ в клетке, митохондрии принимают также непосредственное участие в регуляции концентрации свободного цитоплазматического Са2+ (Franzini-Armstrong, 2007) и функционируют как внутриклеточное депо этих ионов (Nicholls and Chalmers, 2004).

Ионы Са , как известно, являются одним из ключевых регуляторов клеточных процессов (Berridge, 1993). Вовлечение Са в многочисленные сигнальные пути обусловлено наличием высокого концентрационного градиента между цитозолем, где концентрация этого иона в покоящихся клетках поддерживается на субмикромолярном уровне

10"? М), и межклеточной жидкостью, где она может превышать 10"J М (O'Doherty et al., 1980; Blinks et al., 1982). Основную роль в поддержании такого градиента играют специфические Са -транспортирующие системы плазматической и внутриклеточных мембран, в

9+ том числе Са -транспортирующие системы внутренней мембраны митохондрий (Bernardi, 1999; Gunter et al, 2004; Rizzuto et al., 2000; Сарис и Карафоли, 2005).

Согласно современным представлениям, в митохондриях существует несколько систем входа Са2\ к которым относятся Са-унипортер, система «быстрого поглощения» иона. митохондриальный рианодиновый рецептор, также, вероятно. обеспечивающий вход Са2+ в митохондрии, и несколько независимых систем выхода иона:

Ca2+fNa

- и Са +/Н+-обменники, а также Са2+-зависимая митохондриалышя пора. Функционирование Са2+-транспортирующих систем в энергизованных митохондриях обеспечивает циклический вход и выход катиона, способствуя поддержанию устойчивой концентрации свободного Са как в цитоплазме, так и в матриксном пространстве митохондрий (Bernardi, 1999).

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Белослудцева, Наталья Валерьевна

выводы л I

1. Установлено, что формирование в мембране пальмитат/Са -активируемой поры усиливается в присутствии холестерина и кардиолипина. При этом специфически связывающий кардиолипин агент, 1 (W-нонил акридиновый оранжевый, ингибирует открытие поры в митохондриях печени крысы.

2. Подобраны условия рециклизации Са в митохондриях, при которых вход

2+ ионов в органеллы осуществляется посредством Са -унипортера, а выход — через временно образующиеся пальмитат-индуцируемые поры. Показано, что выброс Са из митохондрий происходит как в присутствии добавленной пальмитиновой кислоты, так и при ее вероятном образовании в случае активации фосфолипазы А2 избыточными концентрациями стронция.

3. Обнаружено, что при открытии пальмитат/Са2+-активируемой поры происходит выход из митохондрий апоптоз-индуцирующего фактора (АИФ).

4. Показано, что в митохондриях печени крысы образование ЦсА-нечувствительной пальмитат/Са2+-индуцируемой поры усиливается с возрастом и при адаптации животного к условиям гипоксии.

5. Митохондрии сердца крысы также подвергаются ЦсА-нечувствительному пальмитат/Са2+-индуцируемому набуханию, связанному с образованием поры, однако по сравнению с митохондриями печени, это набухание имеет меньшую амплитуду и скорость.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящая работа посвящена изучению физиологической роли митохондриальной поры, индуцируемой пальмитиновой кислотой и Са2+, а также возможных путей регуляции образования этой поры во внутренней мембране органелл. Данное исследование является продолжением цикла работ, проводимых в нашей лаборатории с середины 90-х годов прошлого века, и направленных на

9-4изучение природы и свойств пальмитат/Са -активируемой поры.

Как было упомянуто в разделе «Обзор литературы», циклоспорин А-нечувствительная Са2+-зависимая пора, индуцируемая пальмитатом, была обнаружена сравнительно недавно (Sultan and Sokolove, 2001а). В исследованиях, проведенных в нашей лаборатории на модельных мембранах, было установлено, что пора имеет липидную природу, и в основе механизма ее образования лежит явление хемотропного фазового перехода в липидном бислое (Agafonov et al., 2003; 2007). При этом основным свойством этой поры является способность самопроизвольно затекать (Sultan and Sokolove, 2001а; Mironova et al., 2004).

Исходя из вышесказанного, в настоящей работе было предположено, что именно липидный состав мембран играет важную роль в формировании пальмитат/Са -активируемой поры. Полученные в работе данные подтвердили это предположение. Было показано, что присутствие кардиолипина в мембране липосом (~ 25 весовых %) благоприятствует открытию пальмитат/Са -активируемой поры (рис. 3). В работе был найден ингибитор поры, ЮА^-нонил акридиновый оранжевый (НАО) - мембранный агент, специфически связывающий кардиолипин. Добавление микромолярных концентраций кардиолипин-связывающего агента предотвращало набухание митохондрий, индуцированное пальмитиновой кислотой и Са (рис. 4), но не влияло на скорости дыхания в состоянии 4 и разобщенного дыхания митохондрий печени крысы, а также поглощение Са органеллами (таблица 1).

В работе было также изучено влияние такого известного модификатора биологических мембран, как холестерин. Было показано, что встраивание холестерина (около 20 мольных %) в митохондриальные и модельные мембраны

9-4облегчало образование в них пальмитат/Са -активируемой поры (рис. 6, 7). Таким

94образом, липидное окружение существенно для образования пальмитат/Са активируемой поры в митохондриях. Основываясь на полученных результатах можно предположить, что механизм образования изучаемой поры является универсальным, и ее открытие будет происходить в различных биологических мембранах, например, плазматической мембране клетки. Так, было показано, что в случае экзоцитоза также происходит образование липидной поры (Takahashi et al., 2002), а при транспорте белков через клеточные мембраны необходимым условием является их пальмитилирование (El-Husseini and Bredt, 2002; Kanaani et al., 2008).

Основная часть настоящей работы посвящена выяснению возможной физиологической роли формирования пальмитат/Са2+-активируемой поры в митохондриях. В середине 90-х годов прошлого века было сделано предположение,

94что МРТ может являться неспецифической системой выхода ионов Са из митохондрий (Ichas ct al., 1994; Bernardi and Petronilli, 1996). Можно предположить, что такую же функцию может выполнять и короткоживущая циклоспорин А

94нечувствительная пальмитат/Са -активируемая пора. Кроме того, существуют данные, что жирные кислоты способствуют выбросу Са2+ из органелл (Pfeiffer et al., 1979; Medvedev et al., 1985; De Villiers and Lochner, 1986), однако механизм этого выброса до конца не установлен. На основании полученных в работе результатов, была предложена новая модель рециклизации Са в митохондриях: поглощение органеллами этого иона осуществляется через Са -унипортер, а выход иона опосредуется через короткоживущую пальмитат/Са2+-активируемую пору

94

раздел 3.2.). В работе было показано, что выброс Са из митохондрий через такую пору может осуществляться как в присутствии добавленной пальмитиновой кислоты, так и при ее вероятном эндогенном накоплении в случае активации фосфолипазы А2. Последнее может наблюдаться, например, в условиях избыточной аккумуляции ионов Са2+ в митохондриях при ишемии миокарда и других патологиях, а также, возможно, при индукции стронцием колебаний ионных потоков в митохондриях (Холмухамедов и др., 1991).

94

Рассматривая системы выхода Са из митохондрий, принято считать, что выброс иона в физиологических условиях в митохондриях невозбудимых тканей осуществляется по механизму Са^/иН^-обмена (Gunter et al., 1994; Bernardi, 1999). Однако определенный белок, ответственный за этот процесс, до сих пор не найден. Исходя из литературных данных о роли жирных кислот в выбросе Са2+ из митохондрий и полученных в данной работе результатов, можно предположить,

2~Ь + что такой системой Са /пН -обмена в органеллах может являться временно образующаяся в мембране липидная пора, индуцируемая пальмитиновой кислотой и Са2+. Частично, на это указывают наши данные на рис. 15: выброс Са2+ из митохондрий, вызываемый добавкой рутений красного, происходит как в присутствии пальмитиновой кислоты, так и в ее отсутствие, однако, в присутствии жирной кислоты скорость выхода иона значительно выше. Можно предположить, что в отсутствии добавленной жирной кислоты, процесс образования поры в митохондриях идет за счет эндогенного пальмитата.

94

Другой физиологической функцией пальмитат/Са -активируемой поры в митохондриях может являться ее участие в механизме запуска апоптоза, вызываемого пальмитиновой кислотой. Как показано в нашей лаборатории ранее, в результате открытия пальмитат/Са2+-активируемой поры происходит выход из митохондрий цитохрома с, который может индуцировать апоптотическую гибель клеток по каспаз-зависимому механизму (Belosludtsev et al., 2006). В настоящей работе было продемонстрировано, что открытие поры приводит к выходу из митохондрий другого проапоптотического белка - апоптоз-индуцирующего фактора (АИФ) (рис. 21), запускающего программируемую гибель клетки без участия каспаз. Следовательно, открытие пальмитат/Са -активируемой поры может лежать в основе механизма запуска апоптоза как по каспаз-зависимому, так и по каспаз-независимому пути. Это соответствует литературным данным о том, что в культуре клеток пальмитиновая кислота вызывает апоптоз, происходящий по обоим этим механизмам (Ulloth et al., 2003).

Косвенным доказательством участия поры в активации апоптоза могут являться данные о том, что ненасыщенные жирные кислоты, которые подавляют пальмитат-индуцированный апоптоз в культуре клеток, ингибируют и образование

94пальмитат/Са -активируемой поры в митохондриях (рис. 22). При этом, стоит также еще раз обратить внимание на способность пальмитат/Са2+-активируемой поры самопроизвольно закрываться с сохранением мембранного потенциала органелл (рис. 11). Это может играть важную роль в развитии программируемой клеточной гибели, поскольку для всех этапов апоптоза необходимо сохранение как структуры митохондрий, так и их способности поддерживать определенный уровень АТФ в клетке.

Учитывая возможную роль пальмитат/Са -активируемой поры в клеточной патофизиологии, и в частности в инициации апоптоза, в работе были изучены параметры функционирования поры в митохондриях в зависимости от физиологического состояния организма, а именно возраста, генетически закрепленной устойчивости животного к условиям гипоксии, а также типа ткани. Установлено, что образование поры в митохондриях печени крысы существенно облегчается с возрастом (рис. 25), что коррелирует с литературными данными об активации апоптотической гибели клеток при старении (Lopes et al., 2004). Сравнение параметров образования пальмитат/Са2+-активируемой поры в митохондриях сердца и печени половозрелых крыс показало, что митохондрии сердца более резистентны к индукторам поры, чем митохондрии печени крыс. Это отличие, вероятно, может быть обусловлено разным как липидным, так и белковым составом митохондриальных мембран этих двух тканей. В работе показано также, что формирование поры усиливается в митохондриях печени адаптированных и высокоустойчивых к гипоксии крыс, по отношению к показателям низкоустойчивых к недостатку кислорода животных (рис. 27). В связи с этим, функционирование пальмитат/Са -активируемой поры в митохондриях может являться механизмом адаптации животных к условиям гипоксии, которое за счет "мягкого" разобщения предупреждает критическое образование активных форм кислорода, наблюдаемое при гипоксии (Korshunov et al., 1997).

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о возможности физиологической регуляции образования в митохондриях короткоживущей липидной поры, индуцируемой пальмитиновой кислотой и Са2+, а также позволяют говорить об участии изучаемой поры в различных клеточных процессах. При этом

94физиологическая роль митохондриальной пальмитат/Са -активируемой поры будет определяться, по-видимому, пересечением путей, которые связаны с Са2+-зависимой передачей сигнала и запуском каскада реакций, приводящих к апоптозу.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Белослудцева, Наталья Валерьевна, 2008 год

1. Антонов В.Ф., Иванов А.С., Корепанова ЕА. (1976) О влиянии жирных кислот на ионную проницаемость в бислойных мембранах / Свободнорадикалъное окисление в норме и патологии. Наука, Москва.

2. Антонов В.Ф., Смирнова Е.Ю., Шевченко Е.В. (1992) Липидные мембраны при фазовых превращениях. Наука, Москва.

3. Антонов В.Ф., Шевченко Е.В. (1995) Липидные поры и стабильность клеточных мембран. Вестн. РАМН, 10, 48-55,

4. Белослудцев К.Н., Белослудцева Н.В., Миронова Г.Д. (2005) Возможный механизм образования и регуляции пальмитат-индуцированной циклоспорин А-нечувствительной митохондриальной поры. Биохимия, 70, 987-994.

5. Геннис Р. (1997) Биомембраны: молекулярная структура и функции. Мир,1. Москва.

6. Дерябина Ю.И., Исакова Е.П., Звягильская Р.А. (2004) Са -транспортирующие системы митохондрий: свойства, регуляция, таксономические особенности. Биохимия, 69, 114-127.

7. Дятловицкая Э.В., Безуглов В.В. (1998) Липиды как биоэффекторы. Введение. Биохимия, 63, 1, 3-5.

8. Карпунин Д.В., Акимов С.А., Фролов В.А. (2005) Формирование пор в плоских липидных мембранах, содержащих лизолипиды и холестерин. Биологические мембраны, 22 (5), 429-432.

9. Касумов Х.М. и Либерман Е.А. (1972) Ионная проницаемость бимолекулярных мембран в присутствии полиеновых антибиотиков. I. Нистатин и амфотерицин В. Биофизика, 17 (6), 1024-1031.

10. Клебанов Г.И., Иванова Л.И., Туркменова Э.М., Владимиров Ю.А. (1986) Влияние холестерина на физическое состояние и функционирование мембран лимфоцитов. Биофизика. XXXI (1), 73-77.

11. Ленинджер А. (1966) Митохондрия. Молекулярные основы структуры и функции. Мир, Москва.

12. Лукьянова Л.Д. (2004) Функционально-метаболические особенности животных с различной индивидуальной резистентностью к гипоксии.

13. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты, с. 156-170.

14. Лукьянова Л.Д., Дудченко A.M., Чернобаева Г.Н. и др. (1999) Прерывистая нормобарическая гипоксия. Москва.

15. Лукьянова Л.Д., Коробков А.В. (1981) Физиологические и клинические проблемы адаптации к гипоксии, гиподинамии, гипотермии. Под ред. А.В. Коробкова. т. 2, Медицина, Москва.

16. Миронова Г.Д., Качаева Е.В., Крылова И.Б., Родионова О.М., Балина М.И., Евдокимова Н.Р., Сапронов Н.С. (2007) Митохондриальный АТФ-зависимый калиевый канал. 2. Роль канала в защите сердца от ишемии. Весник Рос. Акад. Наук, 2, 44-50.

17. Мохова Е.Н., Хайлова Л.С. (2005) Участие анионных переносчиков внутренней мембраны митохондрий в разобщающем действии жирных кислот. Биохимия, 70, 197-202.

18. Пермяков Е.А. (1993) Калъций-связывающие белки. Наука, Москва.

19. Самарцев В.Н. (2000) Жирные кислоты как разобщители окислительного фосфорилировапия Биохимия, 65, 991-1005.

20. Сарис Н.-Э., Карафоли Э. (2005) Роль митохондрий в перераспределении внутриклеточного кальция: исторический обзор. Биохимия, 70, 231-239.

21. Сидаш С.С., Евтодиенко Ю.В., Холмухамедов Э.Л., Теплова В.В. (1994) Характеристики 8г2+-индуцированного увеличения проницаемости внутренней мембраны митохондрий. Биологические мембраны, 11, 429-436.

22. Скулачев В.П. (1989) Энергетика биологических мембран. Наука, Москва.

23. Холмухамедов Э.Л., Теплова В.В., Чухлова Э.А. (1991) Возбудимость внутренней мембраны митохондрий. II. Обратимый 8г2+-индуцированный выход Sr2+ из митохондрий. Биологические мембраны, 8 (6), 612-620.

24. Холмухамедов Э.Л., Чухлова Э.А., Зинченко В.П., Евтодиенко Ю.В. (1988) Возбудимость внутренней мембраны митохондрий. I. Обратимое увеличение К+-проницаемости мембраны митохондрий двухвалентными катионами. Биологические мембраны, 5 (8), 866-870.

25. Agafonov A., Gritsenko Е., Belosludtsev К., Kovalev A., Gateau-Roesch О., Saris N.-E.L. and Mironova G.D. (2003) A permeability transition in liposomes induced94by the formation of Ca /palmitic acid complexes. Biochim. Biophys. Acta, 1609, 2, 153-160.

26. Ardail D., Privats J.-P., Egret-Charlierg M., Levratg C., Lerme F., Louisot P. (1990) Mitochondrial contact sites: Lipid composition and dynamis. J. Biol Chem., 265 (31), 18797-18802.

27. Arseneault M. and Lafleur M. (2007) Cholesterol sulfate and Ca2+ modulate the mixing properties of lipids in stratum corneum model mixtures. Biophys. J., 92, 99-114.

28. Azzi A., and Azzone G. (1965) Swelling and shrinkage phenomena in liver mitochondria. I. Large amplitude swelling induced by inorganic phosphate and by ATP. Biochim. Biophys. Acta, 105, 253-264.

29. Basso E., Fante L., Fowlkes J., Petronilli V., Forte M.A., Bernardi P. (2005) Properties of the permeability transition pore in mitochondria devoid of Cyclophilin D. J. Biol. Chem., 280 (19), 18558-18561.

30. Bazhenova E.N., Saris N.-E.L., and Zvjagilskaya R.A. (1998) Stimulation of the yeast mitochondrial calcium uniporter by hypotonicity and by ruthenium red. Biochem. Biophys. Acta, 1371, 96-100.

31. Beatrice M.C., Palmer J.W., Pfeiffer D.R. (1980) The relationship between mitochondrial membrane permeability, membrane potential, and the retention of Ca2+ by mitochondria. J. Biol. Chem., 255, 8663-8671.

32. Bernardi P. (1992) Modulation of the mitochondrial cyclosporin A-sensitive permeability transition pre by the proton electrochemical gradient. Evidence that the pore can be opened by membrane depolarization. J. Biol. Chem., 267, 88348839.

33. Bernardi P. (1999) Mitochondrial transport of cations: channels, exchengers, and permeability transition. Physiol. Rev., 79, 1127-1155.

34. Bernardi P. and Petronilli V. (1996) The permeability transition pore as a mitochondrial calcium release channel: a critical appraisal. J. Bioenerg. Biomembr., IS, 131-138.

35. Bernardi P., Krauskopf A., Basso E., Petronilli V., Blalchy-Dyson E., Di Lisa F., Forte M.A. (2006) The mitochondrial permeability transition from in vitro artifact to disease target. The FEBSJ., 273, 2077-2099.

36. Bernardi P., Petronilli V., Di Lisa F., Forte M. (2001) A mitochondrial perspective on cell death. TRENDS in Biochemical Sciences, 26 (2), 112-117.9439. Berridge M.J. (1993) Inositol triphosphate and Ca signaling. Nature, 361, 315325.

37. Beutner G., Sharma V.K., Giovannucci D.R., Yule D.I., and Sheu S.S. (2001) Identification of a ryanodine receptor in rat heart mitochondria. J. Biol. Chem., 276,21482-21488.

38. Beyer K. and Nuscher B. (1996) Specific cardiolipin binding interferes with labeling of sulfhydryl residues in the adenosine diphosphate/adenosine triphosphate carrier protein from beef heart mitochondria. Biochemistry, 35 (49), 15784-15790.

39. Blazquez C., Galve-Roperh I., and Guzman M. (2000) De «ovo-synthesized ceramide signals apoptosis in astrocytes via extracellular signal-regulated kinase. FASEBJ., 14, 2315-2322.

40. Blinks J.R., Wier W.G., Hess P., and Prendergast F.G. (1982) Measurement of94

41. Ca concentration in living cells. Prog. Biophys. Mol. Biol., 40, 1-114.

42. Bodrova M., Dedukhova V., Samartsev V., and Mokhova E. (2000) Role of the7 4

43. ADP/ATP antiporter in fatty acid-induced uncoupling of Ca -loaded rat liver mitochondria. IUBMB Life, 50, 189-194.

44. Bragadin M., Pozzan Т., and Azzone G. (1979) Kinetics of Ca2+ carrier in rat liver mitochondria. Biochemistry, 18, 5972-5978.

45. Brdiczka D.G., Zorov D.B., Sheu S. (2006) Mitochondrial contact sites: their role in energy metabolism and apoptosis. Biochim. Biophys. Acta, 1762, 148-163.

46. Brierley G.P., Baysal K., Jung D.W. (1994) Cation transport systems in mitochondria: Na+ and K+ uniports and exchangers. J. Bioenerg. Biomembr., 26 (5), 519-526.

47. Broekemeier K., and Pfeiffer D. (1989) Cyclosporin A-sensitive mechanisms produce the permeability transition in mitochondria. Biochem. Biophys. Res. Commun., 163, 561-566.

48. Broekemeier K., Dempsey M., and Pfeiffer D. (1989) Cyclosporin A is a potent inhibitor of the inner membrane permeability transition in liver mitochondria. J. Biol. Chem., 264, 7826-7830.

49. Broekemeier K.M., Schmid P.C., Schmid H.H.O. and Pfeiffer D.R. (1985) Effects7 4of phospholipase A2 inhibitors on ruthenium red-induced Ca release from mitochondria. J. Biol. Chem., 260, 105-113.

50. Brookes P.S. (2005) Mitochondrial H+ leak and ROS generation: an odd couple. Free Radic. Biol. Med., 38 (1), 12-23.

51. Brookes P.S., Yoon Y., Robotham J.L., Anders M. W., Sheu S. (2004) Calcium, ATP, and ROS: a mitochondrial love-hate triangle. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 287,817-833.

52. Brown D. A., London E. (1998) Functions of lipid rafts of biological membranes. Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 14, 111-136.

53. Brustovetsky N., Klingenberg M. (1996) Mitochondrial ADP/ATP carrier can be reversibly converted into a large channel by Ca2+. Biochemistry, 35 (26), 84838488.

54. Brustovetsky N.N., Amerkanov Z.G., Yegorova M.E., Mokhova E.N., Skulachev V.P. (1990) Carboxyatractylate-sensitive uncoupling in liver mitochondria from ground squirrels during hibernation and arousal. FEBSLett., 272, 190-192.

55. Buntinas L., Gunter K.K., Sparagna G.C., Gunter Т.Е. (2001) The rapid mode of calcium uptake into heart mitochondria (RaM): comparison to RaM in liver mitochondria. Biochim. Biophys. Acta., 1504 (2-3), 248-261.

56. Carafoli E. (1987) Intracellular calcium homeostasis. Ann. Rev. Biochem., 56, 395433.

57. Carafoli E. (2003) Historical reviews: mitochondria and calcium: ups and downs of an unusual relationship. Trends Biochem. Sci., 28, 175-181.

58. Carreira R.S., Miyamoto S., Di Mascio P., Gon9alves L.M., Monteiro P., Providencia L.A., Kowaltowski A.J. (2007) Ischemic preconditioning enhances fatty acid-dependent mitochondrial uncoupling. J. Bioenerg. Biomembr., 39, 313— 320.

59. Chalmers S., and Nicholls D. (2003) The relationship between free and total calcium concentrations in the matrix of liver and brain mitochondria. J. Biol. Chem., 278, 19062-19070.

60. Cornelius F., Skou J.C. (1984) Reconstitution of (Na+/K+)-ATPase into phospholipid vesicles with full recovery of its specific activity. Biochim. Biophys. Acta, 772 (3), 357-73.

61. Costantini P., Chernyak B.V., Petronilli V., Bernardi P. (1996) Modulation of the mitochondrial permeability transition pore by pyridine nucleotides and dithiol oxidation at two separate sites. J. Biol. Chem., 271 (12), 6746-6751.

62. Crompton M. (1999) The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death. Biochem. J., 341, 233-249.

63. Crompton M. (2000) Mitochondrial intermembrane junctional complexes and their role in cell death. J. Physiol, 529, 11-21.

64. Crompton M., Ellinger H., and Costi A. (1988) Inhibition by cyclosporin A of a Ca -dependent pore in heart mitochondria activated by inorganic phosphate and oxidative stress. Biochem J., 255, 357-360.

65. Crompton M., Heid I. (1978) The cycling of calcium, sodium, and protons across the inner membrane of cardiac mitochondria. Eur. J. Biochem., 91 (2), 599-608.

66. Crompton M., Heid I., Baschera C., Carafoli E. (1979) The resolution of calcium fluxes in heart and liver mitochondria using the lanthanide series. FEBS Lett., 104 (2), 352-354.

67. Crompton M., Moser R., Ludi H., and Carafoli E. (1978) The interrelations between the transport of sodium and calcium in mitochondria of various mammalian tissues. Eur. J. Biochem., 82, 25-31.

68. Daum G. (1985) Lipids of mitochondria. Biochem. Biophys. Acta, 822 (1), 1-42.

69. Davidson A., and Halestrap A. (1990) Partial inhibition by cyclosporin A of theswelling of liver mitochondria in vivo and in vitro induced by sub-micromolar2+

70. СаП, but not by butyrate. Evidence for two distinct swelling mechanisms. Biochem. J., 268, 147-152.

71. De Villiers M., Lochner A. (1986) Mitochondrial Ca2+ fluxes: role of free fatty acids, acyl-CoA and acylcarnitine. Biochim. Biophys. Acta, 876 (2), 309-317.

72. Dedukhova V.J., Mokhova E.N., Skulachev V.P., Starkov A.A. Arrigoni-Martelli E., and Bobyleva V.A. (1991) Uncoupling effect of fatty acids on heart muscle mitochondria and submitochondrial particles. FEBS Lett., 295, 51-54.

73. DeFronzo R.A. (2004) Dysfunctional fat cells, lipotoxicity and type 2 diabetes. Int. J. Clin. Pract., 58, 9-21.

74. DePablo M., Susin S., Jacotot E., Larocette, Costantini P., Ravagnan L., Zamzani N., and Kroemer G. (1999) Palmitate induces apoptosis via a direct effect on mitochondria. Apoptosis, 4, 81-87.

75. Di Paola M. and Lorusso M. (2006) Interaction of free fatty acids with mitochondria: Coupling, uncoupling and permeability transition. Biochem. et Biophys. Acta, 1757 (9-10), 1330-1337.

76. Di Paola M., Zaccagnino P., Oliveros-Celis C., Lorusso M. (2006) Arachidonic acid induces specific membrane permeability increase in heart mitochondria. FEBS Letters, 580, 775-781.

77. Diano S., Matthews R.T., Patrylo P., Yang L., Beal M.F., Barnstable С J., Horvath T.L. (2003) Uncoupling protein 2 prevents neuronal death including that occurring during seizures: a mechanism for preconditioning. Endocrinology, 144 (11), 50145021.

78. El-Husseini A., and Bredt D. (2002) Protein palmitoylation: a regulator of neuronal development and function. Nature Rev., 3, 791-802.

79. Ermishkin L.N., Kasumov K.M., Potzeluyev V.M. (1976) Single ionic channels induced in lipid bilayers by polyene antibiotics amphotericin В and nystatine. Nature, 262 (5570), 698-699.

80. Evtodienko Yu.V., Teplova V., Khawaja J., Saris N.-E. L. (1994) The Ca2+9+induced permeability transition pore is involved in Ca -induced mitochondrialoscillations. A study on permeabilised Ehrlich ascites tumour cells. Cell Calcium, 15, 143-152.

81. Fernandez M.I., Ceccarelli D., Muscatello U. (2004) Use of the fluorescent dye 10-N-nonyl acridine orange in quantitative and location assays of cardiolipin: a study on different experimental models. Anal. Biochem., 328 (2), 174-180.

82. Fleischer S., Rouser G., Fleischer В., Casu A., Kritchevsky G. (1967) Lipid composition of mitochondria from bovine heart, liver, and kidney. J. Lipid. Res., 8 (3), 170-80.

83. Franzini-Armstrong C. (2007) ER-Mitochondria communication. How privileged? Physiology, 22, 261-268.

84. Galat A. (1993) Peptidyleproline cis-trans-isomerases-immunophilins. Eur. J. Biochem., 216, 689-707.

85. Gallet P.F., Maftah A., Petit J.M., Denis-Gay M., Julien R. (1995) Direct cardiolipin assay in yeast using the red fluorescence emission of 10-N-nonyl acridine orange. Eur. J. Biochem., 228 (1), 113-119.

86. Garlid K., Dos Santos P., Xie Z., Paucek P. (2003) Mitochondrial potassium transport: the role of the mitochondrial ATP-sensitive K+ channel in cardiac function and cardioprotection. Biochim. Biophys. Acta, 1606 (1-3), 1-21.

87. Gateau-Roesch O., Pavlov E., Lazareva A.V., Limarenko E.A., Levrat C., Saris N.-E.L, Louisot P. and Mironova G.D. (2000) Calcium-binding properties of the mitochondrial channel-forming hydrophobic component. J. Bioenerg. Biomembr., 32, 105-110.

88. Gincel D., Zaid H., Shoshshan-Barmatz V. (2001) Calcium binding and translocation by the voltage-dependent anion channel :a possible regulatory mechanism in mitochondrial function. Biochem. J., 358, 147-155.

89. Gunter Т., and Pfeiffer D. (1990) Mechanisms by which mitochondria transport calcium. Am. J. Physiol., 258, C755-C786.

90. Gunter Т., Gunter К., Sheu S.-S., and Gavin C. (1994) Mitochondrial calcium transport: physiological and pathological relevance. Am. J. Physiol., 255, 313-339.

91. Gunter Т.Е., Buntinas L., Sparagna G., Eliseev R., and Gunter K. (2000) Mitochondrial calcium transport: mechanisms and functions. Cell Calcium, 28, 285-296.

92. Gunter Т.Е., Chace J.H., Pushkin J.S., and Gunter K.K. (1983) Mechanism of sodium independent calcium efflux from rat liver mitochondria. Biochemistry, 22, 6341-6351.

93. Gunter Т.Е., Yule D.I., Gunter K.K., Eliseev R.I., and Salter J.D. (2004) Calcium and mitochondria. FEBSLett., 567, 96-102.

94. Gzub J. and Baginski M. (2006) Comparative molecular dynamics study of lipid membranes containing cholesterol and ergosterol. Biophys. J., 90, 2368-2382.

95. Halestrap A., Clarke S., and Javadov S. (2004) Mitochondrial permeability transition pore opening during myocardial reperfusion a target for cardioprotection. Cardiovasc. Res., 61, 372-385.

96. Halestrap A., Kerr P., Javadov S., and Woodfield K. (1998) Elucidating the molecular mechanism of the permeability transition pore and its role in repefusion injury of the heart. Biochim. Biophys. Acta, 1366, 79-94.

97. Halestrap A., McStay G., and Clarke S. (2002) The permeability transition pore complex: another view. Biochimie, 84, 153-166.

98. Halestrap A.P. (2006) Calcium, mitochondria and reperfusion injury: a pore way to day. Biochemical Society Transactions, 34 (2), 232-237.

99. Hallaq H., Smith Т., and Leaf A. (1992) Modulation of dihydropyridine-sensitive calcium channels in heart cells by fish oil fatty acids. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 82,1760-1764.

100. Hansford R.G. and Zorov D. (1998) Role of mitochondrial calcium transport in the control of substrate oxidation. Mol. Cell. Biochem., 184, 359-369.

101. Hardy S., Langelier Y., and Prentki M. (2000) Oleate activates Phosphatidylinositol 3-kinase and promotes proliferation and reduces apoptosis of MDA-MB-231 breast cancer cells whereas palmitate has opposite effects. Cancer Res., 60, 6353-6358.

102. Hardy, S., El-Assaad, W., Przybytkowsky, E., Joly, E., Prentki, M., and Langelier, Y. (2003) Saturated fatty acid-induced apoptosis in MDA-MB-231 breast cancer cells. J. Biol. Chem., 278, 31861-31870.

103. Harris E.J., Cooper M.B. (1981) Calcium and magnesium ion losses in response to stimulants of efflux applied to heart, liver and kidney mitochondria. Biochem. Biophys. Res. Commun., 103 (2), 788-796.1. У I

104. Haworth R., and Hunter D. (1979) The Ca -induced membrane transition in9.4mitochondria. II. Nature of the Ca trigger site. Arch. Biochem. Biophys., 195, 460-467.

105. Haworth R., and Hunter D. (1980) Allosteric inhibition of the Сa2+-activated hydrophilic channel of the mitochondrial inner membrane by nucleotides. J. Membrane Biol., 54, 213-236.

106. He L., and Lemasters J. (2002) Regulated and unregulated mitochondrial permeability transition pores: a new paradigm of pore structure and function? FEBS Lett., 512, 1-7.

107. Hickson-Bick D., Sparagna G., Buja L., McMillan J. (2002) Palmitate-induced apoptosis in neonatal cardiomyocytes is not dependent on the generation of ROS. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 282, 656-664.

108. Hoekstra D. (1982) (a) Role of lipid phase separations and membrane hydration in phospholipid vesicle fusion. Biochemistry, 21, 2833-2840.9+

109. Hoekstra D. (1982) Fluorescence method for measuring the kinetics of Ca -induced phase separations in phosphatidylserine-containing lipid vesicles. Biochemistry, 21, 1055-1061.

110. Hunter D., and Haworth R. (1979b) The Ca2+-induced membrane transition in mitochondria. III. Transitional Ca release. Arch. Biochem. Biophys., 195, 468477.

111. Hunter D., Haworth R., and Southard J. (1976) Relationship between configuration, function, and permeability in calcium-treated mitochondria. J. Biol. Chem., 251, 5069-5077.

112. I-Iutson S., Berkich D., Williams G., LaNoue K., and Briggs R. (1989) 31P-NMR visibility and characterization of rat liver mitochondrial matrix adenine nucleotides. Biochemistry, 28, 4325-4332.

113. Ichas F., Jouaville L.S., Sidash S.S., Mazat J.-P., Holmuhamedov E.L. (1994) Mitochondrial calcium spiking: a transduction mechanism based on calcium-induced permeability transition involved in cell calcium signaling. FEBS Letters, 348,211-215.

114. Igbavboa U., and Pfeiffer D.R. (1988) EGTA inhibits reverse uniport-dependent2+

115. Ca release from uncoupled mitochondria. Possible regulation of the Ca94uniporter by a Ca binding site on cytoplasmic side of the inner membrane. J. Biol. Chem., 263, 1405-1412.

116. Jacobson K., Papahadjopoulos D. (1975) Phase transitions and phase separations in phospholipid membranes induced by changes in temperature, pH, and concentration of bivalent cations. Biochemistry, 14 (1), 152-161.

117. Jezek P., and Jezek J. (2003) Sequence anatomy of mitochondrial anion carriers. FEBS Lett., 534, 15-25.

118. Johnston J.D. and Brand M.D. (1990) The mechanism of Ca2+ stimulation of citrulline and jV-acetylglutamate synthesis by mitochondria. Biochim. Biophys. Acta, 1033, 85-90.

119. Jung D.W., Baysal K., Brierley G.P. (1995) The sodium-calcium antiport of heart mitochondria is not electroneutral. J. Biol. Chem., 270 (2), 672-678.

120. Jurkowitz M.S., Geisbuhler Т., Jung D.W., Brierley G.P. (1983) Ruthenium red-sensitive and -insensitive release of Ca from uncoupled heart mitochondria. Arch. Biochem. Biophys., 223 (1), 120-128.

121. Kamp F. and Hamilton J.A. (1993) Movement of fatty acids, fatty acid analogues, and bile acids across phospholipid bilayers. Biochemistry, 32, 11074-11086.

122. Kamp F., Zakim D., Zhang F., Noy N. and Hamilton J.A. (1995) Fatty acid flip-flop in phospholipid bilayers is extremely fast. Biochemistry, 34, 11928-11937.

123. Kapus A., Szaszi K., Kaldi K., Ligeti E., and Fonyo A. (1991) Is the mitochondrial2+

124. Ca uniporter a voltage-modulated transport pathway? FEBSLett., 282, 61-64.

125. Kenno K.A., Severson D.L. (1985) Lipolysis in isolated myocardial cells from diabetic rat hearts. Am. J. Physiol., 249, 1024-1030.

126. Kirichok Y., Krapivinsky G., and Clapham D.E. (2004) The mitochondrial calcium uniporter is a highly selective ion channel. Nature, 427, 360-364.

127. Klug G.A., Krause J., Ostlund A.K., Knoll G., Brdiczka D. (1984) Alterations in liver mitochondrial function as a result of fasting and exhaustive exercise. Biochim. Biophys. Acta, 764 (3), 272-82.

128. Kokoszka J., Waymire K., Levy S., Sligh J., Gai J., Jones D., MacGregor G., and Wallace D. (2004) The ADP/ATP translocator is not essential for the mitochondrial permeability transition pore. Nature, 427, 461-465.

129. Kolesnick R.N., Kronke M. (1998) Regulation of ceramide production and apoptosis. Annu. Rev. Physiol., 60, 643-665.

130. Kong J., and Rabkin S. (2000) Palmitate-induced apoptosis in cardiomyocytes is mediated through alterations in mitochondria: prevention by cyclosporin A. Biochim. Biophys. Acta, 1485, 45-55.

131. ICorshunov S.S., Skulachev V.P., Starkov A.A. (1997) High protonic potential actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria. FEBS Lett., 416(1), 15-18.

132. Koshkin and Greenberg (2002) Cardiolipin prevents rate-dependent uncoupling and provides osmotic stability in yeast mitochondria. Biochem. J., 364 (1), 317-22.

133. Kristal В., and Brown A. (1999) Apoptogenic ganglioside GD3 directly induces the mitochondrial permeability transition. J. Biol. Chem., 274, 23169-23175.

134. Kristian Т., Bernardi P., Siesjo B.K. (2001) Acidosis promotes the permeability transition in energized mitochondria: implications for reperfusion injury. J. Neurotrauma, 18 (10), 1059-74.

135. Kroemer G., Dallaporta В., and Resche-Rigon M. (1998) The mitochondrial death/life regulator in apoptosis and necrosis. Annu. Rev. Physiol., 60, 619-642.

136. Kuo Т.Н., Moore K.H., Giacomelli F., Wiener J. (1983) Defective oxidative metabolism of heart mitochondria from genetically diabetic mice. Diabetes, 32 (9), 781-787.

137. Kushnareva Y.E., Sokolove P.M. (2000) Prooxidants open both the mitochondrial permeability transition pore and a low-conductance channel in the inner mitochondrial membrane. Arch. Biochem. Biophys. Ъ1в (2), 377-388.

138. Lafont F., van der Goot F.G. (2005) Bacterial invasion via lipid rafts. Cell Microbiol., 7 (5), 613-620.

139. Laposata E.A., Lange L.G. (1986) Presence of nonoxidative ethanol metabolism in human organs commonly damaged by ethanol abuse. Science, 231, 497-499.

140. Lemasters J.J., Nieminen A.L., Qian Т., Trost L.C., Herman B. (1997) The mitochondrial permeability transition in toxic, hypoxic and reperfusion injury. Mol. Cell Biochem., 174 (1-2), 159-165.

141. Lenartowicz E., Bernardi P., Azzone G.F. (1991) Phenylarsine oxide induces the cyclosporin A-sensitive membrane permeability transition in rat liver mitochondria. J. Bioenerg. Biomembr., 23 (4), 679-688.

142. Le-Quoc D. and Le-Quoc K. (1989) Relationships between the NAD(P) redox state, fatty acid oxidation, and inner membrane permeability in rat liver mitochondria. Arch. Biochem. Biophys., 273, 466-478.

143. Leung A., Varanyuwatana P. and Halestrap A.P. (2008) The Mitochondrial phosphate carrier interacts with cyclophilin D and may play a key role in the permeability transition. J. Biol. Chem., 283, 26312-26323.

144. Li Y., Johnson N., Capano M., Edwards M., and Crompton M. (2004) Cyclophilin-D promotes the mitochondrial permeability transition but has opposite effects on apoptosis and necrosis. Biochem. J., 383, 101-109.

145. Listenberger L., Ory D., and Schaffer J. (2001) Palmitate-induced apoptosis can occur through a ceramide-independent pathway. J. Biol. Chem., 276, 1489014895.

146. Litsky M.L., and Pfeiffer D.R. (1997) Regulation of the mitochondrial Ca2+ uniporter by external adenine nucleotides: the uniporter behaves like a gated channel which is regulated by nucleotides and divalent cations. Biochemistry, 36, 7071-7080.

147. Liu X., Kim C., Yang J., Jemmerson R., and Wang X. (1996) Induction of apoptosis program in cell-free extracts: requirement for ATP and cytochrome c. Cell, 86, 147-157.

148. Lopes G.S., Mora O.A., Cerri P., Faria F.P., Jurkiewicz N.H., Jurkiewicz A., Smaili S.S. (2004) Mitochondrial alterations and apoptosis in smooth muscle from aged rats. Biochem. Biophys. Acta, 1658 (3), 187-94.

149. Lopes G.S., Mora O.A., Cerri P., Faria F.P., Jurkiewicz N.H., Jurkiewicz A., Smaili S.S. (2004) Mitochondrial alterations and apoptosis in smooth muscle from aged rats. Biochim. Biophys. Acta, 1658 (3), 187-194.

150. Lorenzo H., and Susin S. (2004) Mitochondrial effectors in caspase-independent cell death. FEBSLett., 557, 14-20.

151. Lorenzo H.K., Susin S.A., Penninger J. and Kroemer G. (1999) Apoptosis inducing factor (AIF): a phylogenetically old, caspase-independent effector of cell death. Cell Death and Differentiation, 6, 516-524.

152. Lowry O.H., Rosenbrough N.J., Farr A.L. and Randall R.J. (1951) Protein measurement with the Folin phenol reagent. J. Biol. Chem., 193, 1, 265-275.

153. Maftah A., Petit J.M., Julien R. (1990) Specific interaction of the new fluorescent dye 10-N-nonyl acridine orange with inner mitochondrial membrane. A lipid-mediated inhibition of oxidative phosphorylation. FEBS Lett., 260 (2), 236-240.

154. Malkevitch N., Dedukhova V., Simonian R., Skulachev V, and Starkov A. (1997) Thyroxine induces cyclosporin A-insensitive, Ca -dependent reversible permeability transition pore in rat liver mitochondria FEBS Lett., 412, 173-178.

155. Martinez F., Eschegoyen S., Driones R., Cuellar A. (1988) Cholesterol increase in mitochondria: a new method of cholesterol incorporation. J. Lipid Res., 29, 10051011.

156. Mathiasen IS, Jaattela M. (2002) Triggering caspase-independent cell death to combat cancer. Trends Mol Med., 8 (5), 212-220.

157. McCormack J.G. and Denton R.M. (1993) Mitochondrial Ca2+ transport and the9+role of intramitochondrial Ca in the regulation of energy metabolism. Dev. Neurosci., 15, 165-173.

158. McMullen T.W. and McElhaney R. N. (1996) Physical studies of cholesterol-phospholipid interactions. Curr. Opin. Colloid Interface Sci., 1, 83-90.

159. Medvedev B.I., Severina E.P., Gogvadze V.G., Chulova E.A., and Evtodienko94. •

160. Y.V. (1985) Participation of endogenous free fatty acids in Ca release activation from mitochondria. Gen. Phisiol. Biophys., 4, 549-556.

161. Mironova G.D., Belosludtsev K.N., Belosludtseva N.V., Gritsenko E.N., Khodorov B.I., Saris N.-E. L. (2007) Mitochondrial Ca2+ cycle mediated by the palmitate-activated cyclosporin A-insensitive pore. J. Bioenerg. Biomembr., 39, p. 167-174.

162. Mironova G.D., Gritsenko E., Gateau-Roesch O., Levrat C., Agafonov A., Belosludtsev K., Prigent A., Muntean D., Dubois M., and Ovize M. (2004)9ч

163. Formation of Palmitic Acid/Ca Complexes in the Mitochondrial Membrane: A Possible Role in the Cyclosporin-Insensitive Permeability Transition. J. Bioener. Biomembr., 36, 171-178.

164. Mironova G.D., Lazareva A., Gateau-Roesch O., Tyynela J., Pavlov Y., Vanier M.94and Saris N.-E.L. (1997) Oscillating Ca -induced channel activity obtained in BLM with a mitochondrial membrane component. J. Bioenerg. Biomembr29, 6, 561-569.

165. Mironova G.D., Sirota T.V., Pronevich L.A., Trofimenko N.V., Mironov G.P.,94

166. Grigorjev P.A., and Kondrashova M.N. (1982) Isolation and properties of Ca -transporting glycoprotein and peptide from beef heart mitochondria. J. Bioenerg. Biomembr., 14, 213-225.

167. Nicholls D.G. (1978) The regulation of extramitochondrial free calcium ion concentration by rat liver mitochondria. Biochem. J., 176, 463-474.

168. Nicholls D.G. and Chalmers S. (2004) The integration of mitochondrial calcium transport and storage. J. Bioener. Biomembr., 36 (4), 277-281.

169. Novgorodov S.A., Gudz Т., Brierley G., and Pfeiffer D. (1994) Magnesium ion modulates the sensitivity of the mitochondrial permeability transition pore to cyclosporine A and ADP. Arch. Biochem. Biophys., 311, 219-228.

170. Novgorodov S.A., Gudz Т., Kushnareva Yu., Eriksson O., and Leikin Yu. (1991) Effects of membrane potential upon the Ca2+- and cumene hydroperoxide-induced permeabilization of the inner mitochondrial membrane. FEBS Lett., 295, 77-80.

171. Novgorodov S.A., Gudz Т., Milgrom Y., and Brierley G. (1992) The permeability transition in heart mitochondria is regulated synergistically by ADP and cyclosporin A. J. Biol. Chem., 267, 16274-16282.

172. O'Doherty J., Younmans S.J., Armstrong W„ and Stark R.J. (1980) Calcium regulation during stimulus secretion coupling: Continuous measurement of intracellular calcium activities. Science, 209, 510-513.

173. Ohvo-Rekila H., Ramstedt В., Leppimaki P., Slotte J.P. (2002) Cholesterol interactions with phospholipids in membranes. Prog. Lipid Res., 41, 66-97.

174. Ostrander D., Sparagna G., Amoscato A., McMillin J., and Dowhan W. (2001) Decreased cardiolipin synthesis corresponds with cytochrome с release in palmitate-induced cardiomyocyte apoptosis. J. Biol. Chem., 276, 38061-38067.

175. Papa S. (1996) Mitochondrial oxidative phosphorylation changes in the life span. Molecular aspects and physiological implifications. Biochim. Biophys. Acta, 1276, 87-105.

176. Paumen M., Ishida Y., Muramatsu M., Yamamoto M., and Honjo T. (1997) Inhibition of carnitine palmitoyltransferase I augments sphingolipid synthesis and palmitate-induced apoptosis. J. Biol. Chem., 272, 3324-3329.

177. Petit J.M., Maftah A., Ratinaud M.H., Julien R. (1992) lON-nonyl acridine orange interacts with cardiolipin and allows the quantification of this phospholipid in isolated mitochondria. Eur. J. Biochem., 209 (1), 267-273.

178. Petronilli V., Cola C., Massari S., Colonna R., and Bernardi P. (1993) Physiological effectors modify voltage sensing by the cyclosporin A-sensitive permeability transition pore of mitochondria. J. Biol. Chem., 268, 21939-21945.

179. Petrosillo G., Casanova G., Matera M., Ruggiero F.M., Paradies G. (2006) Interaction of peroxidized cardiolipin with rat-heart mitochondrial membranes: induction of permeability transition and cytochrome с release. FEBS Lett., 580, 6311-6316.

180. Pfeiffer D, Gudz Т., Novgorodov S., and Erdalh W. (1995) The peptide mastoparan is a potent facilitator of the mitochondrial permeability trasition. J. Biol. Chem., 270, 4923-4932.

181. Pfeiffer D.R., Kauffmann R.F. and Lardy H.A. (1978) Effects of N-ethylmaleimide on the limited uptake of Ca2+, Mn2+, and Sr2+ by rat liver mitochondria. J. Biol. Chem., 253, 4165-4171.

182. Pfeiffer D.R., Schmid P.C., Beatrice M.C., Schmid H.H.O. (1979) Intramitochondrial phospholipase activity and the effects of Ca2+ plus N-ethylmaleimide on mitochondrial function. J. Biol. Chem., 254, 11485-11494.

183. Piper H., and Das A. (1986) The role of fatty acids in ischemic tissue injury: difference between oleic and palmitic acid. Basic. Res. Cardiol., 81, 373-383.

184. Porter RK, Brand MD. (1995) Cellular oxygen consumption depends on body mass. Am. J. Physiol., 269 (1, Pt 2), 226-228.

185. Pressman B.C., and Lardy H.A. (1956) Effect of surface activt agentson the latent ATPase of mitochondria Biochim. Biophys. Acta, 21, 458-466.

186. Ramsey J.J., Laatsch J.L., Kemnitz J.W. (2000) Age and gender differences in body composition, energy expenditure, and glucoregulation of adult rhesus monkeys. J. Med. Primatol., 29 (1), 11-19.

187. Rizzuto R., Bernardi P., and Pozzan T. (2000) Mitochondria as all-round players of the calcium game. J. Physiol., 529, 37-47.

188. Rizzuto R., Bernardi P., Favaron M., Azzone G.F. (1987) Pathways for Ca2+ efflux in heart and liver mitochondria. Biochem. J., 246 (2), 271-277.

189. Rizzuto R., Brini M., Murgia M. and Pozzan T. (1993) Microdomains with high Ca concentration that are sensed by neighboring mitochondria. Science, 262, 744-747.

190. Rustenbeck I., Munster W., and Lenzen S. (1996) Relation between accumulation of phospholipase A2 reaction products and Ca2+ release in isolated liver mitochondria. Biochim. Biophys. Acta, 1304, 129-138.

191. Saltarelli M., Yamada K., and Coyle J. (1990) Phospholipase A2 and 3H-hemicholinium-3 binding sites in rat brain: a potential second-messenger role for fatty acids in the regulation of high-affinity choline uptake. J. Neurosci., 10, 6272.

192. Saris N.-E. and Bernardi P. (1983) Inhibition by Sr2+ of specific mitochondrial94

193. Ca -efflux pathways. Biochim. Biophys. Acta, 725, 19-24.

194. Saris N.E., Niva K. (1994) Is Zn2+ transported by the mitochondrial calcium uniporter? FEBS Lett., 356 (2-3), 195-198.

195. Saris N.-E.L. (1994) Stimulation of phospholipase A2 activity in mitochondria by magnesium and polyamines. Magnesium Res., 7(1), 5-10.

196. Saris N.-E.L., Sirota T.V., Virtanen I., Niva K., Penttila Т., Dolgachova L.P., and Mironova G.D. (1993) Inhibition of the mitochondrial calcium uniporter by antibodies againt a 40 kDa glycoprotein. J. Bioenerg. Biomembr., 25, 307-312.

197. Schlame M., Rua D., Greenberg M.L. (2000) The biosynthesis and functional role of cardiolipin. Prog Lipid Res., 39 (3), 257-288.

198. Schmidt G. and Knoll W. (1985) Densitometric characterization of aqueous lipid dispersions. Ber. Bunsenges. Phys. Chem., 89, 36-43.

199. Schonfeld P., and Bohnensack R. (1997) Fatty acid-promoted mitochondrial permeability transition by membrane depolarization and biding to the ADP/ATP carrier. FEBS Lett., 420, 167-170.

200. Schonfeld P., Struy H. (1999) Refsum disease diagnostic marker phytanic acid alters the physical state of membrane proteins of liver mitochondria. FEBS Lett., 457, 179-183.

201. Schwarz G. and Arbuzova A. (1995) Pore kinetics reflected in the dequenching of a lipid vesicle entrapped fluorescent dye. Biochim. Biophys, Acta, 1239, 51-57.

202. Shalbuyeva N., Brustovetsky Т., Bolshakov A., Brustovetsky N. (2006) Calcium-dependent spontaneously reversible remodeling of brain mitochondria. J. Biol. Chem., 281(49), 37547-37558.

203. Sharpe M., Perin I., Tattrie В., and Nicholls P. (1997) Ligation, inhibition, and activation of cytochrome с oxidase by fatty acids. Biochem. Cell. Biol., 75, 71-79.

204. Shimabukuro M., Zhou Y., Levi M., and Unger R. (1998) Fatty acid-induced beta cell apoptosis: a link between obesity and diabetes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 2498-2502.

205. Silvius J.R., McMillen D.A., Saley N.D., Jost P.C., Griffith O.H. (1984) Competition between cholesterol and phosphatidylcholine for the hydrophobic surface of sarcoplasmic reticulum Ca -ATPase. Biochemistry, 23 (3), 538-47.

206. Simons K., Ikonen E. (1997) Functional rafts in cell membranes. Nature, 387, 569-572.

207. Skulachev V.P. (1998a) Uncoupling: new approaches to an old problem of bioenergetics. Biochim. Biophys. Acta, 1363, 100-124.

208. Skulachev V.P. (1998b) Cytochrome с in the apoptotic and antioxidant cascades. FEBS Lett., 423, 275-280.

209. Skulachev V.P. (1999) Anion carriers in fatty acid-mediated physiological uncoupling. J. Bioenerg. Biomembr., 31, 5, 431-45.

210. Solem L., and Wallace K. (1993) Selective activation of the sodium-independent, cyclosporin A-sensitive calcium pore of cardiac mitochondria by doxorubicin. Toxicol Appl. Pharmacol, 121, 50-57.

211. Sparagna G., Hickson-Bick D., Buja L., and McMillin J. (2000) A metabolic role for mitochondria in palmitate-iinduced cardiac myocyte apoptosis. Am. J. Physiol Heart Circ. Physiol, 279, 2124-2132.

212. Sparanga G., Gunter K., Sheu S.-S., and Gunter Т.Е. (1995) Mitochondrial calcium uptake from physiological-type pulses of calcium. A description of the rapid uptake mode. J. Biol Chem., 270, 27510-27515.

213. Speer О., Back N., Buerklen Т., Brdiczka D. Koretsky A. Walliinann Т., Eriksson O. (2005) Octameric mitochondrial creatine kinase induces and stabilizes contact sites between the inner and outer membrane. Biochem. J., 385, 445-450.

214. Sultan A., and Sokolove P. (2001a) Palmitic acid opens a novel cyclosporin A-insensitive pore in the inner mitochondrial membrane. Arch. Biochem. Biophys., 386, 31-51.

215. Sultan A., and Sokolove P. (2001b) Free fatty acid effects on mitochondrial permeability: an overview. Arch. Biochem. Biophys., 386, 52-61.

216. Takahashi N., Kishimoto Т., Nemoto Т., kadowaki Т., and Kasai H. (2002) Fusion pore dynamics and insulin granule exocytosis in the pancreatic islet. Science, 297, 1349-1352.

217. Tsujimoto Y. (1997) Apoptosis and necrosis: Intracellular ATP level as a determinant for cell death modes. Cell Death Differ., 4, 429-434.

218. Ulloth J., Casiano C., and De Leon M. (2003) Palmitic and stearic fatty acids induce caspase-dependent and -independent cell death in nerve growth factor differentiated PC12 cells. J. Neurochem., 84, 655-668.

219. Vinogradov A., Scarpa A., Chance B. (1972) Calcium and pyridine nucleotide interaction in mitochondrial membranes. Arch. Biochem. Biophys., 152 (2), 646654.

220. Vork M.M., Glatz J.F., van der Vusse G.J. (1993) Release of fatty acid-binding protein and long chain fatty acids from isolated rat heart after ischemia and subsequent calcium paradox. Mol. Cell Biochem., 123 (1-2), 175-184.

221. Waisman D.M., Rasmussen H. (1983) A reexamination of the chelex competitive calcium binding assay. Cell Calcium, 4(2), 89-105.

222. Waite M., Van Deenen L., Ruigrok Т., and Elbers P. (1969) Relation of mitochondrial phospholipase A activity to mitochondrial swelling. J. Lipid Res., 10, 599-608.

223. Wang X., Yang С., Chai J., Shi Y., Xue D. (2002) Mechanisms of AIF-mediated apoptotic DNA degradation in Caenorhabditis elegans. Science, 298 (5598), 15871592.

224. Wieckowski M., and Wojtczak L. (1998) Fatty acid-induced uncoupling of oxidative phosphorylation is partly due to opening of the mitochondrial permeability transition pore. FEBS Lett., 423, 339-342.

225. Wieckowski M., Brdiczka D., and Woj'tczak L. (2000) Long-chain fatty acids opening of the reconstituted mitochondrial permeability transition pore. FEBS Lett., 484, 61-64.

226. Wingrove D.E. and Gunter Т.Е. (1986a) Kinetics of mitochondrial calcium transport. I. Characteristics of the sodium-independent calcium efflux mechanism of liver mitochondria. J. Biol. Chem., 261, 15159-15165.

227. Wojtczak A. B. (1969) Inhibitory action of oxaloacetate on succinate oxidation in rat-liver mitochondria and the mechanism of its reversal. Biochim. Biophys. Acta, 172, 52-65.

228. Ying W.L., Emerson J., Clarke M.J., and Sanadi D.R. (1991) Inhibition of mitochondrial calcium ion transport by an oxo-bridged dinuclear ruthenium ammine complex. Biochemistry, 30, 4949-4952.

229. Zamzami N., Kroemer G. (2001) The mitochondrion in apoptosis: how Pandora's box opens. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2(1), 67-71.

230. Zazueta C., Zafra G., Vera G., Sanchez C., Chavez E. (1998) Advances in the purification of the mitochondrial Ca uniporter using the labeled inhibitor 103Ru360. J. Bioenerg. Biomembr., 30 (5), 489-498.

231. Zhu C., Wang X., Xu F., Bahr B.A., Shibata M., Uchiyama Y., Iiagberg H., Blomgren K. (2005) The influence of age on apoptotic and other mechanisms of cell death after cerebral hypoxia-ischemia. Cell Death and Differentiation, 12, 162-176.

232. Zoratti M., and Szabo I. (1995) Mitochondrial permeability transition. Biochim. Biophys. Acta, 1241, 139-176.

233. Zoratti M., Szabo I., De Marchi U. (2005) Mitochondrial permeability transitions: how many doors to the house? Biochim. Biophys. Acta, 1706, 40-52.I