Са??-зависимая пермеабилизация фосфолипидных мембран, индуцируемая жирными кислотами: механизм, регуляция и физиологическая значимость тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Белослудцев, Константин Николаевич

• Белослудцев, Константин Николаевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Белослудцев, Константин Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Влияние жирных кислот и Са2+ на состояние и свойства фосфолипидных мембран

1.1.1. Фазовые переходы липидных мембран

1.1.1.1. Фазовые переходы бислойных структур

1.1.1.2. Полиморфные фазовые переходы

1.1.2. Влияние жирных кислот на фазовое состояние фосфолипидных мембран

1.1.3. Влияние свободных жирных кислот на проницаемость липидных мембран

1.1.3.1. Детергеноподобное действие жирных кислот

1.1.3.2. Жирные кислоты как агенты, влияющие на упаковку мембран

1.1.3.3. Протонофорное действие жирных кислот

1.1.4. Взаимодействие Са2+ с фосфолипидными мембранами, содержащими отрицательно-заряженные липиды

1.2. Взаимодействие жирных кислот с биологическими мембранами

1.3. Взаимодействие жирных кислот с митохондриями

1.3.1. Жирные кислоты как разобщители окислительного фосфорилирования

1.3.2. Митохондриальная Са2+-зависимая пора. Роль жирных кислот в индукции неспецифической Са2+-зависимой проницаемости митохондрий

1.3.2.1. Возникновение и развитие представлений о неспецифической проницаемости внутренней митохондриальной мембраны

1.3.2.2. Общая характеристика МРТ поры

1.3.2.3. Молекулярная структура МРТ поры

1.3.2.3.1. Роль циклофилина Д в формировании МРТ поры

1.3.2.3.2. Роль аденилаттранслокатора в формировании МРТ поры

1.3.2.3.3. Роль фосфатного переносчика в формировании МРТ поры

1.3.2.3.4. Роль F0F1 АТФ синтазы в формировании МРТ поры

1.3.2.3.5. Роль белков внешней мембраны митохондрий в формировании МРТ поры

1.3.2.4. Физиологическая и патофизиологическая роль МРТ поры

1.3.2.5. Митохондриальная циклоспорин А-нечувствительная пора. Участие жирных кислот в индукции Са2+-зависимой пермеабилизации митохондрий

1.4. Программируемая клеточная гибель. Пальмитиновая кислота как природный индуктор апоптоза

1.4.1. Общая характеристика апоптоза

1.4.2. Роль митохондрий в апоптозе

1.4.3. Пальмитиновая кислота как природный индуктор апоптоза

1.5. Фосфолипаза А2 как регулятор процессов, индуцируемых жирными кислотами

1.5.1. Секреторные фосфолипазы Аг

1.5.2. Цитозольные Са -зависимые фосфолипазы А2

1.5.3. Цитозольные Са -независимые фосфолипазы А2

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Эксперименты с липосомами

2.1.1. Приготовление однослойных липосом

2.1.2. Приготовление липосом, загруженных сульфородамином Б

2.1.3. Измерение выхода сульфородамина Б из однослойных липосом

2.1.4. Определение фазовой сеперации в мембранах липосом с помощью нонил-акридинового оранжевого

2.1.5. Измерение параметра йР (генерализованная поляризация) лаурдана

2.1.6. Определение слияния липосом

2.1.7. Определение размера липосом

2.1.8. Определение С, потенциала липосом

2.1.9. Акустические исследования

2.2. Эксперименты с митохондриями

2.2.1. Выделение митохондрий из печени крыс

2.2.2. Выделение митохондрий из сердца крыс

2.2.3. Выделение митохондрий из мозга крыс

2.2.4. Получение митопластов из митохондрий печени крыс

2.2.5. Оценка функциональных параметров митохондрий

2.2.6. Электронная микроскопия митохондрий

2.2.7. Электрофорез и иммуноблоттинг

2.3. Экстракция, разделение и количественный анализ липидов из биологических объектов

2.3.1. Экстракция и определение фосфолипидов

2.3.2. Выделение фракции жирных кислот и ее количественный анализ

2.4. Эксперименты с эритроцитами крыс

2.4.1. Выделение эритроцитов крыс

2.4.2. Загрузка эритроцитов сульфородамином Б

2.4.3. Измерение неспецифической проницаемости эритроцитарной мембраны

2.5. Эксперименты с первичной культурой нейронов мозжечка крысы

2.5.1. Культивирование первичной культуры гранулярных нейронов мозжечка крысы

2.5.2. Флуоресцентно-микроскопические измерения

2.6. Эксперименты с клетками Escherichia coli

2.6.1. Культивирование клеток Е. coli

2.6.2. Трансформация клеток E.coli

2.6.3. Молекулярный докинг взаимодействия ингибиторов фосфолипаз Аг с димером фосфолипазы А внешней мембраны E.coli

2.7. Статистическая обработка результатов

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУВДЕНИЕ

2+

3.1. Са -зависимая пермеабилизация биологических и искусственных мембран, индуцируемая жирными кислотами

3.1.1. Са2+-зависимая пермеабилизация однослойных липосом, индуцируемая жирными кислотами

3.1.2. Са2+ -зависимая циклоспорин А-нечувствительная пермеабилизация внутренней митохондриальной мембраны, индуцируемая жирными кислотами

л,

3.1.3. Са -зависимая пермеабилизация плазматической мембраны эритроцитов, индуцируемая жирными кислотами

3.2. Механизм Са2+-зависимой пермеабилизации мембран, индуцируемой жирными кислотами

л .

3.2.1. Механизм Са -зависимой пермеабилизации мембран, индуцируемой насыщенными жирными кислотами

3.2.1.1. Пальмитат/Са2+-зависимая пермеабилизация липосом происходит вследствие образования липидных пор

3.2.1.2. Пальмитат/Са2+-индуцируемая пермеабилизация мембраны сопряжена с фазовой сегрегацией комплексов Са2+ с жирной кислотой

3.2.1.3. Пальмитат/Са2+-индуцируемое образование липидных пор происходит по механизму хемотропного ламеллярного фазового перехода

3.2.1.4. Образование липидных пальмитат/Са2+-индуцируемых пор во

внутренней мембране митохондрий печени и плазматической мембране эритроцитов крыс

3.2.2. Механизм Са -зависимой пермеабилизации мембран, индуцируемой ненасыщенными и дикарбоновыми жирными кислотами

3.2.2.1. Са не вызывает изменение температуры главного фазового перехода мембраны липосом, содержащих ненасыщенные и дикарбоновые жирные кислоты

3.2.2.2. Ненасыщенные и дикарбоновые жирные кислоты индуцируют Са -зависимое слияние липосом

О А-

3.2.2.3. Пальмитиновая кислота индуцирует Са -зависимое набухание митопластов, а олеиновая кислота - нет

3.2.3. Заключение

3.3. Регуляция липидной пальмитат/Са -индуцируемой поры в митохондриях и

липосомах

2+

3.3.1. Влияние агентов, связывающих Са и жирную кислоту, на открытие

■у,

пальмитат/Са -индуцируемой поры в митохондриях и липосомах

3.3.2. Влияние модуляторов поверхностного потенциала на открытие пальмитат/Са2+-индуцируемой поры в митохондриях и липосомах

3.3.2.1. Влияние ионного состава среды инкубации на открытие пальмитат/Са2+-индуцируемой поры в липосомах и митохондриях

3.3.2.2. Влияние спермина и ионов Mg на открытие пальмитат/Са -индуцированной поры в митохондриях и липосомах

3.3.2.3. Влияние рН среды инкубации на открытие пальмитат/Са2+-индуцируемой поры в митохондриях и липосомах

3.3.2.4. Влияние амфифильных заряженных соединений на открытие

пальмитат/Са2+-индуцируемой липидной поры в митохондрях и липосомах

2+

3.3.3. Влияние липидного окружения на открытие пальмитат/Са -индуцированной

поры в митохондриях и липосомах

2+

3.3.3.1. Влияние холестерина на пальмитат/Са -индуцируемую пермеабилизацию липосом и митохондрий

3.3.3.2. Влияние кардиолипина на формирование пальмитат/Са2+-активируемой поры в мембране

3.3.3.3. Влияние ненасыщенных жирных кислот на образование пальмитат/Са2+-индуцируемой поры в митохондриях и липосомах

3.3.4. Влияние модуляторов МРТ-поры на открытие пальмитат/Са2+-индуцируемой поры в митохондриях печени крыс

3.3.5. Заключение

3.4. Физиологическая значимость митохондриальной поры, индуцируемой жирными кислотами и Са2+

9+

3.4.1. Участие пальмитат/Са -индуцируемой поры в апоптотической клеточной гибели

9+

3.4.1.1. Открытие пальмитат/Са -индуцируемой поры приводит к выбросу из митохондрий проапоптотических белков

3.4.1.2. Содержание насыщенных жирных кислот в клеточных мембранах выше в клетках, чувствительных к фактору некроза опухолей

3.4.1.3. Открытие пальмитат/Са -индуцируемой поры в митохондриях печени зависит от возраста животного

943.4.2. Пальмитат/Са -индуцируемая пора как неспецифическая система выброса

ионов Са2+ из митохондрий

9+

3.4.2.1. Липидная пора как система выброса Са в условиях добавленной пальмитиновой кислоты

3.4.2.2. Липидная пора как система выброса Са2+ (Sr2+) при активации фосфолипазы Аг

3.4.2.3. Участие поры, индуцируемой жирными кислотами и Sr2+, в механизме обратимого 8г2+-индуцированного выброса ионов из митохондрий в условиях гипотонии...

3.4.2.4. Механизм рециклизации ионов Ca2+(Sr2+) через митохондриальную мембрану при открытии липидной поры, индуцируемой жирными кислотами

3.4.3. Возможная роль липидной поры в деградации нервных клеток

3.4.4. Заключение

3.5. Участие фосфолипазы А внешней мембраны Escherichia coli в процессе трансформации бактериальных клеток

3.5.1. Взаимодействие фосфолипазы А внешней мембраны E.coli с ингибиторами эукариотических фосфолипаз Аг

3.5.2. Влияние ингибиторов фосфолипаз Аг нарост клеточной биомассы E.coli

3.5.3. Ингибиторы фосфолипаз Аг подавляют трансформацию E.coli

3.5.4. Заключение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - аденозин-5'-дифосфат;

АМФ - аденозин-5'-монофосфат;

АТФ - аденозин-5'-трифосфат;

АИФ - апоптоз индуцирующий фактор;

БЛМ - бислойные липидные мембраны;

БСА - бычий сывороточный альбумин;

БФБ - бромофенацил бромид;

ГДК - а,со- Гексадекандиовая кислота;

ДЛФХ - дилаурил фосфатидилхолин;

ДМФХ - димиристоил фосфатидилхолин;

ДПФХ - дипальмитоил фосфатидилхолин;

НАО - нонил-акридиновый оранжевый;

ПК - пальмитиновая кислота;

ПЭГ - полиэтиленгликоль;

CP - сульфородамин Б;

Трис - трис-(гидроксиметил)аминометан;

ТФФ+ - катион тетрафенилфосфония;

ТХ-100- тритон Х-100;

Фн - фосфат неорганический;

ЦсА - циклоспорин А;

ЭГТА - этиленгликоль - бис - (2-аминоэтиловый эфир) - N, N, N', N' -тетрауксусная кислота;

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота;

- разность электрических потенциалов на внутренней мембране митохондрий; AACOCF3 - арахидонил трифторметил кетон;

Hepes -N-2- гидроксиэтилпиперазин-М'-2-этансульфоновая кислота; MPT - mitochondrial permeability transition - классическая циклоспорин А-чувствительная митохондриальная пора;

OMPLA - outer membrane phospholipase A Escherichia coli - фосфолипаза А внешней мембраны Е. coli

PACOCF3 - пальмитоил трифторметил кетон.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Са??-зависимая пермеабилизация фосфолипидных мембран, индуцируемая жирными кислотами: механизм, регуляция и физиологическая значимость»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Одним из основных свойств биологических мембран является избирательная проницаемость. Благодаря этому ионы и соединения, которые не переносятся специальными транспортными системами, не могут попасть внутрь клетки или внутриклеточные органеллы (Nicholls and Ferguson, 2002). Нарушение проницаемости мембран может привести к ряду последствий. С одной стороны, увеличение неспецифической проницаемости мембран является причиной развития тяжелых патологических процессов, приводящих к клеточной гибели (Halestrap and Richardson, 2015). С другой стороны, пермеабилизация мембран способствует доставке в клетку различных соединений, включая макромолекулы и лекарственные вещества (Чизмаджев и др., 1981; Манниатис, 1984; Nakamura and Funakashi, 2013; Kalli et al., 2014). В настоящей работе изучен механизм индукции пермеабилизации мембран длинноцепочечными жирньми кислотами.

Свободные жирные кислоты присутствуют во всех биологических мембранах. Они выполняют множество функций в клетке (Дятловицкая, 1998; Rustan and Drevon, 2005). Помимо участия в энергетическом метаболизме (Ленинджер, 1966; Rustan and Drevon, 2005), метаболизме липидов (Rustan and Drevon, 2005; Huang and Freter, 2015) и регуляции ряда ферментных систем (Ibarguren et al., 2014), свободные жирные кислоты, как обсуждается в данной работе, влияют на проницаемость мембран.

Изучение взаимодействия свободных жирных кислот с бислойными липидными мембранами ведётся довольно давно (Pressman and Lardy, 1956). Показано, что свободные жирные кислоты в зависимости от концентрации и структуры молекулы могут проявлять детергеноподобное (Mukerjee and Museis, 1971), пертурбирующее (Arouri and Mouritsen, 2013) и протонофорное действие (Kamp and Hamilton, 1992). Специфическое протонофорное действие жирных кислот долгое время привлекало внимание многих исследователей в области биоэнергетики (Pressman and Lardy, 1956; Skulachev, 1998; Самарцев, 2000; Мохова и Хайлова, 2005).

В последние годы все больше внимания уделяется проблеме неспецифического изменения проницаемости мембран, которое происходит в результате взаимодействии анионов свободных жирных кислот с Ca в липидном бислое мембраны. В этой связи важно отметить, что многие внутриклеточные кальциевые процессы, в том числе связанные с проницаемостью мембран, могут регулироваться жирными кислотами. Еще в конце 70-х годов прошлого века было показано, что жирные кислоты способны

стимулировать образование Са -зависимой поры, известной как MPT (mitochondrial permeability transition - циклоспорин А-чувствительная пора) (Hunter and Haworts, 1979). В середине 80-х годов было показано, что жирные кислоты влияют на поглощение ионов Са2+ саркоплазматическим ретикулумом и на выброс ионов Са2+ из митохондрий (Messineo et al., 1984; De Villiers and Lochner, 1986). Причем эффекты насыщенных и ненасыщенных жирных кислот были разнонаправленными (Messineo et al., 1984; Hardy et al., 2003). Стоит обратить внимание также, что современные представления о функционировании биологических мембран являются «протеиноцентрическими». Поэтому жирные кислоты в основном рассматриваются в качестве агентов, влияющих на функционирование мембранных белков, которые и вызывают Са2+ -зависимое изменение проницаемости мембран.

Прогресс в понимании роли свободных жирных кислот в Са -зависимой пермеабилизации мембран связан с исследованиями, проводимыми в нашей лаборатории с середины 90-х годов прошлого века. Показано, что насыщенные длинноцепочечные жирные кислоты (в основном, пальмитиновая и стеариновая кислоты) связывают ионы Са со сродством, которое, на 1-2 порядка выше, чем сродство к этому иону ненасыщенных жирных кислот и других липидов. Важно отметить, что в присутствие ионов Са2+ эти кислоты индуцировали ионную проводимость бислойных липидных мембран (Mironova et al., 2001).

Параллельно появились данные, что именно пальмитиновая кислота в присутствие

9+ 9+

ионов Са ив отсутствие других индукторов МРТ поры способна индуцировать Са -зависимую пермеабилизацию митохондрий, нечувствительную к циклоспорину A (Sultan and Sokolove, 2001). Мы предположили, что явления, наблюдаемые на БЛМ и в митохондриях, одного порядка, и это позволило нам начать исследования, посвященные

9+

изучению пальмитат/Са -зависимой пермеабилизации фосфолипидных мембран. Актуальность данных исследований связана с тем, что пальмитиновая кислота является природным индуктором апоптоза (Sparagna et al., 2000). Поэтому есть основания полагать, что пермеабилизация митохондрий пальмитиновой кислотой и

Са2+

является одним из

первых этапов в реализации программы клеточной гибели.

В клетке и митохондриях содержание пальмитиновой кислоты и других свободных жирных кислот повышается вследствие активации фосфолипазы Аг при ряде заболеваний, таких как ишемия и реперфузия, диабет, нейродегенеративные заболевания и другие (Pilitsis et al., 2003; Mironova et al., 2004; Murakami et al., 2011; Dennis et al., 2011). Несмотря на интенсивные исследования этих патологических процессов в последние годы, вопросы о роли фосфолипазы Аг в клеточной патофизиологии остаются далекими от

разрешения. Поскольку при активации фосфолипазы Аг происходит высвобождение свободных жирных кислот из фосфолипидов, то их последующее взаимодействие с ионами Са должно индуцировать изменение проницаемости мембран. В зависимости от различных условий, эта пермеабилизация может привести как к процессам, имеющим физиологическое значение (осцилляции ионных потоков через мембрану), так и к патологическим последствиям (гибель клеток). Все это вызывает необходимость более глубокого исследования механизмов таких процессов. Цель исследования

Целью работы являлось выяснение механизмов пермеабилизации искусственных и природных мембран, индуцированной различными жирными кислотами и ионами Са , изучение регуляции этой неспецифической проницаемости, а также ее роли в физиологических и патологических внутриклеточных процессах.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Определить возможность индукции жирными кислотами различных классов (насыщенные, ненасыщенные и дикарбоновые) и ионами Са неспецифической проницаемости искусственных (липосомы) и природных фосфолипидных мембран (внутренняя мембрана митохондрий и плазматическая мембрана эритроцитов).

2. Изучить механизмы формирования неспецифической проницаемости

2+

липосомальной и митохондриальной мембран, индуцированной ионами Са и жирными кислотами различных классов (насыщенные, ненасыщенные и дикарбоновые).

3. Выявить факторы регуляции пермеабилизации митохондриальной и

■у,

липосомальной мембран, индуцированной пальмитиновой кислотой и Са :

2+

определить влияние на пальмитат/Са -индуцированную пермеабилизацию

мембран липидного окружения, модуляторов поверхностного потенциала, агентов, 2+

связывающих Са и жирную кислоту, и индукторов МРТ поры.

4. Оценить возможность выхода из митохондрий проапоптотических белков при циклоспорин А-нечувствительной пермеабилизации внутренней митохондриальной мембраны ионами Са2+и пальмитиновой кислотой.

5. Определить возможную роль пальмитат/Са2+-индуцированной митохндриальной

2+ 2+

поры в качестве неспецифической системы выброса ионов

Ca(Sr)

из

митохондрий.

6. Исследовать возможную роль пермеабилизации митохондриальной мембраны жирными кислотами и Са при активации фосфолипазы Аг в развитии глутамат-индуцированной деградации нейронов мозга.

7. Оценить вклад фосфолипазы А внешней мембраны Escherichia coli в трансформацию бактериальных клеток E.coli плазмидной ДНК; определить влияние ингибиторов фосфолипаз Aj на этот процесс.

Научная новизна

Впервые показано, что жирные кислоты различных классов (насыщенные, ненасыщенные и дикарбоновые) в присутствие ионов Са2+ способны пермеабилизовать как искусственные, так и природные мембраны. Определен механизм этой пермеабилизации: насыщенные длинноцепочечные жирные кислоты в присутствие Са2+ индуцируют во внутренней митохондриальной мембране, эритроцитарной и липосомальной мембранах образование липидных пор по механизму ламеллярного фазового перехода; ненасыщенные и дикарбоновые жирные кислоты индуцируют пермеабилизацию и слияние мембран по механизмам, связанным с полиморфными фазовыми переходами и нарушением мембранной упаковки. Впервые изучены и объяснены механизмы регуляции липидной пальмитат/Са2+-индуцированной поры в митохондриях и липосомах. Предположена физиологическая роль липидной поры, индуцированнои жирными кислотами и Са2+: показано функционирование поры в качестве системы неспецифического выброса ионов Ca из митохондрий. Показано, что ингибиторы Са2+-зависимой фосфолипазы Аг подавляют осцилляции ионных потоков через митохондриальную мембрану. Предложен механизм участия фосфолипазы А2 и липидной поры, индуцированной жирными кислотами, в глутамат-индуцированной деградации нервных клеток. Показано, что ингибиторы фосфолипаз А2 снижают эффективность трансформации бактериальных клеток Escherichia coli, что может являться индикатором участия фосфолипазы А внешней мембраны E.coli в механизме проникновения плазмидной ДНК в бактериальную клетку.

Научно-практическое значение работы

Полученные данные расширяют и углубляют представления о механизмах пермеабилизации липидных мембран при изменении их фазового состояния, а также возможности реализации подобного процесса в клеточных мембранах в норме и патологии. Результаты работы могут быть использованы в лекционных курсах в области биофизики, биоэнергетики, микробиологии, клеточной патофизиологии и медицины, поскольку в настоящее время показано, что жирные кислоты и митохондриальная пора вовлечены в индукцию ряда патофизиологических явлений: апоптоза, ишемии/реперфузии, нейродегенеративных заболеваний, диабета и др. Результаты

настоящего исследования могут способствовать разработке новой тактики лечения таких патологий и созданию лекарственных препаратов на основе ингибиторов фосфолипаз Аг для их коррекции.

Положения, выносимые на защиту

Свободные жирные кислоты при связывании ионов Са2+ в мембране индуцируют пермеабилизацию (образование липидных пор) искусственных и природных мембран по механизмам, связанным с фазовыми переходами фосфолипидов. Образование таких пор' происходит при активации Са2+ -зависимой фосфолипазы Аг и может иметь важное физиологическое значение для жизнедеятельности клетки.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Настоящая работа посвящена выяснению механизмов пермеабилизации биологических и искусственных мембран с участием свободных жирных кислот и Са2+, определению механизмов регуляции этой пермеабилизации и возможной физиологической значимости этого процесса для клетки. Поэтому в обзоре литературы рассмотрены следующие вопросы:

1. влияние свободных жирных кислот и

С а на состояние и свойства

липидного бислоя;

2. взаимодействие жирных кислот с митохондриями;

3. участие пальмитиновой кислоты в развитии клеточной гибели;

4. участие фосфолипаз Аг различных классов в физиологии и патофизиологии.

В первой части литературного обзора рассмотрены вопросы о фазовых переходах в фосфолипидных мембран и их значениях для биологических систем. Будет проанализировано влияние жирных кислот и

Са2+ на фазовое состояние мембран и ее структуру. Будут затронуты также вопросы об известных на сегодняшний день механизмах пермеабилизации, индуцируемой жирными кислотами.

Следующая глава посвящена анализу литературных данных о взаимодействии жирных кислот с митохондриями. В частности, будет проанализировано разобщающее

действие жирных кислот. Поскольку в работе изучается митохондриальная циклоспорин

2+

А-нечувствительная пора, индуцированная пальмитиновой кислотой и Са , то будут описаны современные представления о циклоспорин А-чувствительной МРТ поре, ее структуре, а также случаях индукции циклоспорин А-нечувствительной пермеабилизации митохондриальной мембраны.

Третья часть будет посвящена обзору современных представлений об апоптотической гибели клетки. Так как основное внимание в работе уделено пермеабилизации мембран, индуцированной пальмитиновой кислотой и Са , то в обзоре также будет уделено внимание частному случаю апоптоза - пальмитат-индуцированному апоптозу.

В заключительной части литературного обзора освещены вопросы о фосфолипазах Аг. Приведена их классификация и описано участие в физиологических и патологических процессах.

1.1. Влияние жирных кислот и Са2+ на состояние и свойства фосфолипидных мембран

1.1.1. Фазовые переходы липидных мембран

Биологические мембраны играют ключевую роль как в структурной организации, так и функционировании всех клеток - от прокариотических до эукариотических. Мембраны образуют внешние границы клеток и регулируют движение молекул через эти границы. Они разделяют клетку на внутренние компартменты, чтобы обособить и регулировать различные внутриклеточные процессы и компоненты.

Современные представления о структуре и динамике биологических мембран сформированы в 1972 году С. Сингером и Г. Николсоном в виде жидко-мозаичной модели мембран (Singer and Nicolson, 1972), которая позволила объяснить расположение липидов и белков в мембране, их динамику, а также помогла спланировать и предсказать будущие экспериментальные результаты. На сегодняшний день считается, что биологические мембраны состоят из бислоя фосфолипидов, где полярные части молекул (гидрофильные головки) обращены наружу и взаимодействуют с водной фазой с обеих сторон мембраны. Белки включаются в этот бислойный пласт, удерживаясь между мембранными липидами благодаря своим гидрофобным доменам. Различают поверхностные (или переферические) и интегральные белки. Мембрану можно сравнить с фосфолипидным морем, по которому плавают белковые «айсберги». Вся эта структура очень динамична, липиды и белки способны как к латеральной диффузии вдоль плоскости мембраны, так и к флип-флоп переходам (липиды) (Nicolson, 2014; Coni, 2014).

Бислой фосфолипидов является основным элементом структуры биологических мембран. Однако в зависимости от условий (формы молекул, температуры, концентрации и др.) липиды в воде могут образовывать ряд форм (фаз). Основные фазы, формирующиеся из липидов в воде, представлены на рис. 1:

1) Ламеллярная фаза (L) состоит из двух липидных монослоев, чьи неполярные гидрофобные хвосты контактируют друг с другом, а полярные гидрофильные головки обращены в водный раствор. Такую фазу формируют большинство фосфолипидов и гликолипидов.

2) Мицеллярная фаза (М) - липиды формируют сферу, чья поверхность представлена полярными головками липидов, а гидрофобные жирнокислотные хвосты заполняют внутреннее пространство. Мицеллы образуются в воде из лизофосфолипидов, жирных кислот, ганглиозидов и некоторых детергентов.

3) Инвертированная гексагональная фаза (Нц) сформирована из липидных циллиндрических трубчатых структур (трубочек), с гексагональной симметрией. Трубочки заполнены водой и выстланы гидрофильными головками, в то время как гидрофобные хвосты экспонированы в пространство между трубочками (инвертированная фаза подразумевает дисперсию «вода в масле», то есть содержание воды в системе минимально). Подобную фазу при определенных условиях может формировать фосфатидилэтаноламин.

4) Инвертированная кубическая фаза

(Qn). Существуют несколько фаз,

„ _ , трехмерная структура которых выглядит

Рис. 1. Примеры липидных фаз в

,-т „ _ . , как кубическая решетка. В одном случае

воде. Пояснения в тексте. Из Сот, 2014.

это могут быть непрерывные бислои, разделенные сетью водных каналов. В другом случае формируются инвертированные мицеллы (Антонов, 2006; Mouritsen, 2011; Coni, 2014)

1.1.1.1. Фазовые переходы

Как видно из рис. 1, бислой фосфолипидов может образовывать несколько ламеллярных фаз (Антонов и др., 1992; Теннис, 1997). При этом меняется жидкостность мембраны, но сохраняется ее бислойная структура. Характерным примером этого служат мембраны, образованные насыщенными фосфолипидами. При изменении температуры липиды в мембране могут находиться в твердом (гель) состоянии (LP) или жидком (жидкокристаллическое) состоянии (La), претерпевая при этом несколько термотропных фазовых переходов (Cevc, 1991). Например, дипальмитоил фосфатидилхолин существует в LP фазе при температуре ниже 35°С и La фазе при температуре выше 41°С. В гель состоянии (LP) молекулы фосфолипидов упакованы максимально плотно. При этом возможны две модификации LP ламеллярной фазы - собственно LP фаза с жирнокислотными остатками перпендикулярными поверхности бислоя, и LP' фаза, в

которой хвосты молекул располагаются под углом 30° к поверхности бислоя. Следует отметить, что некоторые мембранные фосфолипиды, например фосфатидилэтаноламин, не образуют последней фазы. Между температурами 35°С и 41°С дипальмитоил фосфатидилхолин находится в промежуточной риппл-фазе (Pß'), которая имеет вид волнообразной гофрированной поверхности. Фазовый переход Lß'-Pß' называется предпереходом (Lee, 1977). Фазовый переход Pß'-La, наблюдаемый при более высокой температуре называется главным переходом. При температурах выше температуры главного фазового перехода хвосты фосфолипидов разупорядочиваются и становятся гибкими (Геннис, 1997; Антонов, 2006; Mouritsen, 2011; Coni, 2014). Стоит отметить, что при переходе La—>Lß площадь мембраны сокращается на 20—25%. Однако, толщина бислоя возрастает почти настолько же, в результате чего объем мембраны уменьшается только на 3-5% (Heimburg, 1998; Харакоз, 2001).

Плавление липидов, происходящее при главном фазовом переходе, имеет большое биологическое значение. При температуре ниже точки фазового перехода функционирование многих белков затруднено, процессы жизнедеятельности затормаживаются, а мембраны могут повреждаться (Антонов и др., 1992; Харакоз, 2001).

В конце 80-х годов прошлого века была описана жидко-упорядоченная ламеллярная фаза, которую формируют некоторые фосфолипиды и холестерин (Ipsen et al., 1987). В этой фазе липидные молекулы способны к латеральной диффузии, то есть мембрана жидкая, но при этом ограничена свобода вращения жирнокислотных хвостов фосфолипидов (можно сказать, что жирнокислотные хвосты плотно упакованы) (Busto et al., 2014). Для жидкоупорядоченной фазы используется обозначение «Lo». Существование жидкоупорядоченной фазы привело к тому, что фазу La стали называть «жидко разупорядоченной» фазой (Ld), что вызвало некоторую путаницу в номенклатуре. Тем не менее, жидкоупорядоченная фаза, очень важна для функционирования мембранных систем, поскольку она является основой мембранных микродоменов - рафтов (Harder et al., 1998; Dietrich et al., 2001). Рафты состоят из холестерина, насыщенных липидов и различных транспортных белков. В связи с этим они имеют повышенную температуру плавления, и, как следствие, их фазовое состояние отличается от такового всей остальной мембраны. Предполагается, что такие микродомены формируются в результате способности определенных белков создавать вокруг себя оболочку из специфических липидов (Anderson and Jacobson, 2002). Установлено, что рафты участвуют в ряде клеточных процессов, включая передачу сигналов, сортировку и транспорт белков, иммунный ответ и др. (Brown and London, 1998; Simons and Ikonen, 1997; Silvius, 2003; Lafont and Van der Goot, 2005).

Другим важным последствием фазовых переходов La—>L(3 является изменение проницаемости мембран. Одним из первых, кто наблюдал изменения проницаемости липидных мембран при фазовых переходах, был В.Ф. Антонов. В 80-х годах в его лаборатории были обнаружены одиночные каналы, возникающие в БЛМ при фазовом переходе гель/жидкий кристалл (Антонов, 1982).

Появление каналов, по-видимому, связано с возникновением доменных структур в липидном бислое в момент фазового перехода. При образовании зародышей гель-фазы в жидкокристаллической фазе в бислое будут возникать упругие напряжения - из-за различия в плотности этих фаз. В результате в мембране могут появиться липидные поры.

Модель формирования пор при фазовом переходе рассматривается в работах В.Ф. Антонова (Антонов и др., 1992; Антонов и Шевченко, 1995; Antonov et al., 2005). Согласно экспериментальным данным и теоретическим оценкам, наиболее вероятным оказывается образование гидрофильных пор (Чизмаджев и др., 1982). При этом эволюция гидрофильных липидных пор в бислойных липидных мембранах начинается с появления гидрофобных пор в результате развития дефектов в упаковке жидкокристаллического бислоя (Антонов 2006; Marrink et al., 2009). Расчеты показывают, что в условиях фазовых переходов возможно существование устойчивой, с энергетической точки зрения, структуры липидного бислоя, содержащего пору. Так минимальный радиус, при котором пора может стабилизироваться составляет 0.7 нм (Leontiadou et al., 2004). Критический радиус поры для жидкокристаллического бислоя, после которого происходит разрушение мембраны, согласно расчетам, составляет 9 нм (Антонов, 1998). Все это находится в хорошем согласии с экспериментальными данными, полученными при изучении проницаемости липидных бислоев из дипальмитоилфосфатидной кислоты и дипальмитоилфосфатидилхолина (Braganza et al., 1984).

Образование липидных пор в мембране может происходить не только в условиях температурного фазового перехода, но и под влиянием ряда агентов или условий. Так электропорация - известный метод введения чужеродных молекул, в том числе и генов, в клетку. В результате электропорации можно пермеабилизовать внутренние мембраны, тем самым вызвать апоптоз. Антимикробные пептиды во многих случаях вызывают образование пор в мембране, что приведет к исчезновению ионных градиентов в пермеабилизованной клетке. Образование пор можно индуцировать механическим стрессом, например осмотический гемолиз эритроцитов. Большинство случаев образования липидных пор было смоделировано методами молекулярной динамики (липидные поры при воздействии детергентов, белков, осмотического шока, электрического пробоя, изменения поверхностного натяжения мембраны и др.) (Vernier et

al., 2006; Gurtovenko and Vattulainen, 2007; Gurtovenko and Anwar, 2007; Sengupta et al, 2008; Marrink et al., 2009).

1.1.1.2. Пшшорфш^.фш.о.ш^.пш^шды

Сегодня общепризнано, что в устойчивом состоянии (если этот термин можно использовать по отношению к живому организму) клеточные мембраны существуют в ламелярной бислойной форме. Однако теоретические и экспериментальные данные говорят о том, что, по крайней мере, кратковременно небислойные структуры должны существовать в мембранах (Антонов, 2006; Caffrey, 1987; Luzzatti et al., 1993; Mouritsen, 2011; Coni, 2014). Следовательно, можно предположить, что будут происходить фазовые переходы из жидкокристаллического состояния в гексагональную (La—>Нц) или кубическую (La—>Qn) фазу. В отличие от фазового перехода La—>Lß, фазовые переходы в этих случаях сопровождаются утерей бислойности, но при этом, вероятно, сохраняется жидкостность мембраны (Cullis et а1.1980).

Полиморфные фазовые переходы характеризуются разнообразием структурных форм. В зависимости от этого, механизмы переходов от бислойной мембраны к полиморфным структурам будут сильно различаться. Так, переходу от бислойной мембраны к гексагональной инвертированной фазе может предшествовать формирование специфических мицеллярных интермедиатов (Verkleij et al., 1979; 1980; Ellens et al., 1990).

Важность полиморфных фазовых переходов нельзя недооценивать. Полиморфные фазовые переходы лежат в основе процесса слияния фосфолипидных мембран. Слияние мембран является необходимой составляющей процессов эндо- и экзоцитоза, внутриклеточных транспортных процессов с участием мембран (Chernomordik and Kozlov, 2008; Roy and Sarkar, 2011). На сегодняшний день процесс слияния достаточно хорошо изучен. Для инициации процессов слияния необходимо создание условий, при которых происходит кратковременное разрушение стабильной бислойной структуры (Helm et al. 1992). При этом наблюдается образование гексагональной Нц фазы. Считается, что это происходит при образовании межмембранного анастамоза - сталка, соединяющего 2 соседние мембраны перед слиянием (Papahadjopoulos et al., 1990; Jacobson and Papahadjopoulos, 1975; Wilschut et al., 1992; Knecht and Marrink, 2007; Chernomordik and Kozlov, 2008 Roy and Sarkar, 2011).

В литературе известен ряд агентов и условий, приводящих к процессу слияния (Roy

and Sarkar, 2011). Это различные белки (Schekman and Orci, 1996); катионы металлов

(Papahadjopoulos et al., 1990), физические факторы, такие как осмотическое давление

(Woodbury and Hall, 1988) и др. Однако, именно фосфолипиды мембран в первую очередь

18

ответственны за фазу, в которой может находиться та или иная мембрана (Isreilachvili et al, 1980; Knecht and Marrink, 2007).

На сегодняшний день общепризнано, что в основе фазового поведения фосфолипидов, определяющего формирование бислойных и различных небислойных структур лежит геометрия молекул фосфолипидов (Israelacvili et al., 1977; Isreilachvili et al., 1980; Геннис, 1997). Различают 3 основных типа липидных молекул в воде: конус, инвертированный конус и цилиндр (рис. 2). Основным критерием при рассмотрении

различных типов липидов является параметр упаковки, т.е. соотношение проекций площади головок и хвостов молекул на поверхность бислоя. Он выражается в соотношении: Р = V/a0l, где V - объем, занимаемый молекулой липида, / - длина молекулы липида, ао -площадь, занимаемая полярной группой в мембране. Экспериментально было

показано, что липиды с Р<0.5 образуют мицеллы, что соответствовует форме молекул

в виде инвертированного конуса

Рис. 2. Липидные фазы в воде и геометрическая форма (большая гидрофильная головка липидов, которые формируют эти фазы. Пояснения в

тексте. Из Mouritsen, 2011. и небольшой углеводородный

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белослудцев, Константин Николаевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамзон A.A., Гаев Г.М. (1979) Поверхностно-активные вещества. Справочник.

2. Адакеева С.И., Дубинин М.В., Самарцев В.Н. (2015) Малонат как ингибитор индуцированного жирными кислотами циклоспорин а-чувствительного кальций-независимого свободного окисления в митохондриях печени. Биологические мембраны, 32, 41

3. Андреев А.Ю., Волков Н.И., Мохова E.H., Скулачев В.П. (1987) Подавление карбоксиатрактилатом и аденозиндифосфатом разобщающего действия пальмитата на митохондрии скелетных мышц. Биологические мембраны, 4, 474-478.

4. Антоненко Ю.Н., Аветисян A.B., Бакеева J1.E., Черняк Б.В., Чертков В.А., Домнина JI.B., Иванова О.Ю., Изюмов Д.С., Хайлова JI.C., Клишин С.С., Коршунова Г.А., Лямзаев К.Г., Мунтян М.С., Непряхина O.K., Пашковская АА, Плетюшкина О.Ю., Пустовидко A.B., Рогинский В.А., Рокитская Т.П., Рууге, Э.К., Сапрунова, В.Б., Северина И.П., Симонян Р.А, Скулачев И.В., Скулачев М.В., Сумбатян Н.В., Свиряева И.В., Ташлитский В.Н., Васильев Ю.М., Высоких М.Ю., Ягужинский JI.C., Замятнин A.A. (мл.), Скулачев В.П. (2008) Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения 1. Катионные производные пластохинона: синтез и исследование in vitro. Биохимия, 73, 1589-1606.

5. Антонов В.Ф. (1998) Липидные поры: Стабильность и проницаемость мембран. Соросовский Образовательный журнал, 10, 10-17.

6. Антонов В. Ф. (2006) Эволюция липидных пор в бислое при фазовом переходе липидов // Проблемы регуляции в биологических системах / Под общей ред. А. Б. Рубина. - М.-Ижевск, НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика».

7. Антонов В.Ф., Кожомкулов Э.Т., Шевченко Е.В. (1986) Проницаемость бислойных липидных мембран при фазовом переходе. Роль межмолекулярных кальциевых мостиков. Биофизика, 31, 252-257.

8. Антонов В.Ф., Смирнова Е.Ю., Шевченко Е.В. (1992) Липидные мембраны при фазовых превращениях. Наука, Москва.

9. Антонов В.Ф., Шевченко Е.В. (1995) Липидные поры и стабильность клеточных мембран. Вестн. РАМН, 10, 48-55.

10. Асташев М.Е. Белослудцев К.Н., Харакоз Д.П. (2014) Метод цифрового измерения фазо-частотной характеристики для ультразвукового спектрометра фиксированной длины. Акустический журнал, 60(3), 312-319.

11. Белослудцев К.Н., Белослудцева Н.В., Миронова Г.Д. (2005) Возможный механизм образования и регуляции пальмитат-индуцированной циклоспорин А-нечувствительной митохондриальной поры. Биохимия, 70,7,987-994.

12. Белослудцев К.Н. и Миронова Г.Д. (2011) Митохондриальная пальмитат/Са2+-индуцированная пора: свойства и возможная роль в активации апоптоза. LAP Lambert academic publishing, Саарбрюкен.

13. Белослудцев К.Н., Миронова Г.Д. (2012) Митохондриальная липидная пальмитат/Са2+-индуцированная пора и её возможная роль в деградации нервных клеток. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. (3), 20-32.

14. Белослудцева Н.В., Белослудцев К.Н., Агафонов A.B., Миронова Г.Д. (2009) Влияние холестерина на образование в митохондриях и липосомах пальмитатат/Са2+-активируемой поры. Биофизика, 54(3), 464-470.

15. Белослудцева Н.В. (2008) Митохондриальная пальмитат/Са2+-активируемая циклоспорин А-нечувствительная пора: свойства и возможная физиологическая

роль. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук, Пущино

16. Белослудцева и Миронова Г.Д. (2011) Митохондриальная липидная пора, индуцированная пальмитатом и кальцием: свойства и физиологические аспекты функционирования. LAP Lambert academic publishing, Саарбрюкен.

17. Бережнов A.B. (2009) Исследование механизмов острых токсических эффектов ацилкарнитинов. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук, Пущино

18. Бережнов A.B., Федотова Е.И., Ненов М.Н., Зинченко В.П., Дынник В.В. (2010) Кальциевая перезагрузка и гибель кардиомиоцитов в присутствии активированных производных жирных кислот. Биофизика, 27 (1), 1-9.

19. Богатырева Н.Э., Шевченко Е.В., Яковенко Е.В., Черныш A.M., Райнов М.В., Антонов В.Ф. (1998) Липидные поры и времена жизни бислойных липидных мембран в гель- и жидкокристаллическом состояниях. Биофизика, 43, 57-60.

20. Вабниц A.B., Сторожевых Т., Пинелис В.Г., Ходоров Б.И. (2005) Открывание митохондриальной поры не является необходимым условием для деполяризации митохондрий нарушения кальциевой регуляции, вызываемых глутаматом в нейронах мозга. Биологические мембраны, 22, 378-382.

21. Геннис Р. (1997) Биомембраны: молекулярная структура и функции. Мир, Москва.

22. Гриценко E.H. (2006) Пермеабилизация липидного бислоя при связывании Са2+ с насыщенными длинноцепочечными жирными кислотами: физико-химический механизм и возможность его реализации в митохондриальной мембране. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук, Пущино.

23. Дубинин М.В., Ведерников A.A., Адакеева С.И., Хорошавина Е.И., Самарцев В.Н. (2013) Физиологические модуляторы циклоспорин А-нечувствительной неспецифической проницаемости внутренней мембраны митохондрий печени, индуцированной ионами кальция и а,со-гексадекандиоловой кислотой. Биологические мембраны, 30(5-6), 364-371.

24. Дубинин М.В., Ведерников A.A., Хорошавина Е.И., Самарцев В.Н. (2014) Индукция а,со-гексадекандиоловой кислотой кальций-зависимой циклоспорин А-нечувствительной неспецифической проницаемости внутренней мембраны митохондрий печени и освобождения цитохрома С в средах различной ионной силы. Биохимия, 79(6), 726-733.

25. Дятловицкая Э.В., Безуглов В.В. (1998) Липиды как биоэффекторы. Введение. Биохимия, 63(1), 3-5.

26. Заводник И.Б., Лапшина Е.А., Брышевска М. (1995) Эффект свободных жирных кислот на состояние липидного и белкового компонентов мембран. Биол. мембраны, 12(5), 516-523.

27. Заводник И.Б., Пилецкая Т.П., Степуро И.И. (1991) Влияние температуры на лизис эритроцитов человека пальмитиновой кислотой. Биофизика. 36(6), 1056-1060.

28. Каргаполов A.B. (1979) Изменение фосфолипидного состава митохондрий при набухании их в гипотоническом растворе сахарозы. Биохимия, 44, 293-296.

29. Карпунин Д.В., Акимов С.А., Фролов В.А. (2005) Формирование пор в плоских липидных мембранах, содержащих лизолипиды и холестерин. Биологические мембраны, 22 (5), 429-432.

30. Касумов Х.М. и Либерман Е.А. (1972) Ионная проницаемость бимолекулярных мембран в присутствии полиеновых антибиотиков. I. Нистатин и амфотерицин В. Биофизика, 17 (6), 1024-1031.

31. Кленчин В.А. (1993) Электротрансфекция клеток. Свойства и возможные механизмы. Биологические мембраны, 10, 5-19.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38,

39,

40,

41

42

43

44

45

46

47

Клебанов Г.И., Иванова Л.И., Туркменова Э.М., Владимиров Ю.А. (1986) Влияние холестерина на физическое состояние и функционирование мембран лимфоцитов. Биофизика, 31 (1), 73-77.

Ковалёва М.В., Суханова Е.И., Тренделева Т.А., Попова K.M., Зылькова М.В., Уральская Л.А., Звягильская P.A. (2010) Индукция проницаемости внутренней мембраны митохондрий дрожжей. Биохимия, 75 (3), 365-372.

Корепанова Е.А., Шевченко Е.В., Кожомкулов Э.Т., Вассерман А.Н., Морозова Е.Р., Антонов В.Ф. (2000) Полимиксин В и Са2+ индуцируют флуктуации проводимости в бислойной липидной мембране из дипальмитоилфосфатидной кислоты. Биофизика, 45, 2, 276-282.

Левачев М.М., Мишукова Е.А., Сивкова В.Г., Скулачев В.П. (1965) Энергетический обмен голубя при самосогревании после гипотермии. Биохимия, 30, 864-874. Ленинджер А. (1966) Митохондрия. Молекулярные основы структуры и функции. Мир, Москва.

Максимочкин Г.И., Пасечник B.C., Максимочкин А.Г. (2011) Ультразвуковые исследования структурных превращений и фазовых переходов в жидкокристаллических эмульсиях. Акустический журнал, 57(2), 272-278. Маниатис Т. (1984) Методы генетической инженерии: молекулярное клонирование: пер. с англ. / Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Мир, Москва, 480 с. Маркин B.C., Козлов М.М. (1984) Влияние двухвалентных катионов на температуру фазового перехода в липидных мембранах. Биофизика, 1, 65-68. Маркова О.В., Бондаренко Д.И., Самарцев В.Н. (1999) Опосредованное анионными переносчиками разобщающее действие дикарбоновых жирных кислот в митохондриях печени зависит от расположения второй карбоксильной группы. Биохимия, 64, 679-685.

Мохова E.H., Хайлова Л.С. (2005) Участие анионных переносчиков внутренней мембраны митохондрий в разобщающем действии жирных кислот. Биохимия, 70, 197-202.

Нероев В.В., Архипова М.М., Бакеева Л.Е., Фурсова А.Ж., Григорян Э.Н., Гришанова А.Ю., Иомдина E.H., Иващенко Ж.Н., Катаргина Л.А., Хорошилова-Маслова И.П., Килина О.В., Колосова Н.Г., Копенкин Е.П., Коршунов С.С., Ковалева H.A., Новикова Ю.П., Филиппов П.П., Пилипенко Д.И., Робустова О.В., Сапрунова В.Б. Сенин И.И., Скулачев М.В., Сотникова Л.Ф., Стефанова H.A., Тихомирова Н.К., Цапенко И.В., Щипанова А.И., Зиновкин P.A., Скулачев В.П. (2008) Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения 4. Связанные с возрастом заболевания глаз. SkQ возвращает зрение слепым животным. Биохимия, 73, 1641-1654. Рыбакова С.Р., Дубинин М.В., Самарцев В.Н. (2013) Особенности активации свободного окисления в митохондриях печени а,со-тетрадекандиоловой кислотой. Биологические мембраны., 30, 30-39.

Самарцев В.Н. (2000) Жирные кислоты как разобщители окислительного фосфорилирования. Биохимия, 65, 991-1005.

Самарцев В.Н., Кожина О.В., Марчик Е.И. (2012) Моделирование разобщающего действия жирных кислот при участии АДФ/АТФ- и аспартат/глутаматного антипортеров в митохондриях печени. Биофизика, 57, 267-273. Самарцев В.Н., Кожина О.В., Марчик Е.И., Шамагулова Л.В. (2011) Участие переносчика фосфата в разобщающем действии пальмитиновой кислоты в митохондриях печени в составе комплекса с ADP/ATP- и аспартат/глутаматным антипортерами. Биологические мембраны, 28, 206-214.

Самуилов В.Д., Олескин A.B., Лагунова Е.М. (2000) Программируемая клеточная смерть. Биохимия, 65, 1029-1046.

48. Сарвазян А.П., Харакоз Д.П. (1981) Дифференциальный интеферометр малого объема для измерения скорости и поглощения ультразвука. Приборы и техника эксперимента, 3, 203-206.

49. Сарис Н.-Э., и Карафоли Э. (2005) Роль митохондрий в перераспределении внутриклеточного кальция: исторический обзор. Биохимия, 70, 231-239.

50. Северина Е.П. и Евтодиенко Ю.В. (1981) Исследование локализации фосфолипазы А2 в митохондриях. Биохимия 466 1199-1201.

51. Сидаш С.С., Евтодиенко Ю.В., Холмухамедов Э.Л., Теплова В.В. (1994) Характеристики 8г2+-индуцированного увеличения проницаемости внутренней мембраны митохондрий. Биологические мембраны, 11, 429-436.

52. Скулачев В.П. (1989) Энергетика биологических мембран. Наука, Москва.

53. Скулачев В.П., Богачев A.B., Каспаринский Ф.О. (2010) Мембранная биоэнергетика. Издательство Московского университета, Москва

54. Скулачев В.П., Маслов С.П. (1960) Роль нефосфорилирующего окис-ления в терморегуляции. Биохимия, 25, 1058-1065.

55. Степуро И.И., Заводник И.Б., Пилецкая Т.П., Арцукевич А.Н. (1990) Лизис эритроцитов человека, индуцированный алифатическими альдегидами. Биол. мембраны, 7(7), 742-749.

56. СуринА.М. (2013) Механизмы дисфункции митохондрий и нарушения ионного гомеостаза при глутаматной нейротоксичности. Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук, Москва

57. Сурин A.M., Большаков А.П., Михайлова М.М., Сорокина Е.Г., Сенилова Я.Е., Пинелис В.Г., Ходоров Б.И. (2006) Арахидоновая кислота усиливает рост концентрации Са2+и митохондриальную деполяризацию, вызванные глутаматом в гранулярных нейронах мозжечка. Биохимия, 71(8), 1066-1073.

58. Сурин A.M., Горбачева Л.Р., Савинкова И.Г., Шарипов P.P., Ходоров Б.И., Пинелис В.Г. (2014) Исследование изменений [АТФ] в цитозоле индивидуальных нейронов при развитии глутамат-индуцированной дизрегуляции кальциевого гомеостаза. Биохимия, 79, 196-208.

59. Суханова Е.И., Тренделева Т.А. Звягильская P.A. (2010) Взаимодействие дрожжевых митохондрий с жирными кислотами и митохондриально-направленньши липофильными катионами. Биохимия, 756 169-176.

60. Тараховский Ю.С., Деев A.A., Масулис И.С., Иваницкий Г.Р. (1998) Структурная организация и фазовое поведение комплекса ДНК-кальций-дипальмитоилфосфатидилхолин. Биохимия, 63(10), 13-19.

61. Тренделева Т.А., Рогов А.Г., Черепанов Д.А., Суханова Е.И., Ильясова Т.М., Северина И.И., Звягильская P.A. (2012) Взаимодействие тетрафенилфосфония и додецилтрифенилфосфония с липидными мембранами и митохондриями. Биохимия, 77, 1230-1239.

62. Харакоз Д.П. (2001) О возможной физиологической роли фазового перехода «жидкое-твердое» в биологических мембранах. Успехи биологической химии, 41, 333-364.

63. Ходоров Б.И., Сторожевых Т. П., Сурин А. М., Сорокина Е. Г., Юравичус А. И., Бородин А. В., Винская Н. П., Хаспеков Л. Г., Пинелис В. Г. (2001) Митохондриальная деполяризация играет доминирующую роль в механизме нарушения нейронального кальциевого гомеостаза, вызванного глутаматом. Биологические мембраны, 18, 421—432.

64. Холмухамедов ЭЛ., Семенова Г.А., Зинченко В.П., Евтушенко Ю.В., Кондрашова М.Н. (1982) Обратимые изменения обмена изолированных митохондрий в ходе колебаний ионных потоков между митохондриями и средой. Цитология, 10241027.

65.

66.

67.

68.

69.

70,

71.

72.

73.

74

75

76

77

78

79

80

81

82

Холмухамедов Э.Л., Теплова В.В., Чухлова Э.А. (1991) Возбудимость внутренней мембраны митохондрий. II. Обратимый 8г2+-индуцированный выход Sr2+ из митохондрий. Биологические мембраны, 8 (6), 612-620.

Холмухамедов Э.Л., Чухлова Э.А., Зинченко В.П., Евтодиенко Ю.В. (1988) Возбудимость внутренней мембраны митохондрий. I. Обратимое увеличение К+-проницаемости мембраны митохондрий двухвалентными катионами. Биологические мембраны, 5 (8), 866-870.

Черницкий Е.А., Воробей А.В., Конев С.В. (1978а) Термические переходы в эритроцитарных мембранах, выявляемые по проницаемости их к АНС. Биофизика, 23, 80-84.

Черницкий Е.А., Воробей А.В., Конев С.В. (1978ь) Влияние хлорпромазина на температурную зависимость связывания АНС с эритроцитами человека. Биофизика, 23, 163-164.

Чизмаджев Ю.А., Аракелян В.Б., Пастушенко В.Ф. (1981) Биофизика мембран. М.:Наука, 207-229.

Чизмаджев Ю.А., Черномордик Л.В., Пастушенко В.Ф., Абидор И.Г. (1982) Электрический пробой бислойных липидных мембран. ВИНИТИ, 161-266. Шольц К.Ф., Захарова Т.С. (1977) Действие нормальных предельных жирных кислот на митохондрии печени крыс. Биохимия, 42, 809 - 814.

Abe М., Sevanian А (1981) The effect of oxygen exposure on erythrocyte phospholipid composition. Tohoku. J. Exp. Med., 135, 205-211.

Adler D.H., Cogan J.D., Phillips J.A., Schnetz-Boutaud N., Milne G.L., Iverson Т., Stein J.A., Brenner D.A., Morrow J.D., Boutaud O., Oates J.A. (2008) Inherited human cPLA(2alpha) deficiency is associated with impaired eicosanoid biosynthesis, small intestinal ulceration, and platelet dysfunction. J. Clin. Invest., 118(6), 2121-31. Agafonov A., Gritsenko E., Belosludtsev K., Kovalev A., Gateau-Roesch O., Saris N.-E.L. and Mironova G.D. (2003) A permeability transition in liposomes induced by the formation of Ca2+/palmitic acid complexes. Biochim. Biophys. Acta, 1609, 2, 153-160. Agafonov A.V., Gritsenko E.N., Shlyapnikova E.A., Kharakoz D.P., Belosludtseva N.V., Lezhnev E.I., Saris N.-E.L., Mironova G.D. (2007) Ca2+-induced phase separation in the membrane of palmitate-containing liposomes and its possible relation to membrane permeabilization, J. Membr. Biol., 215(1), 57-68.

Akazawa Y., Gores G.J. (2007) Death receptor-mediated liver injury. Semin. Liver Dis., 27, 327-338.

Alavian K.N., Beutner G., Lazrove E., Sacchetti S., Park H.A., Licznerski P., Li H., Nabili P., Hockensmith K., Graham M., Porter G.A., Jonas E.A. (2014) An uncoupling channel within the c-subunit ring of the FiFo ATP synthase is the mitochondrial permeability transition pore. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 111(29) 10580-10585. Almofti M., Ichikawa Т., Yamashita K., Terada H., Shinohara Y. (2003) Silver ion induces a cyclosporine a-insensitive permeability transition in rat liver mitochondria and release of apoptogenic cytochrome c. J. Biochem., 134, 43-49.

Alonso F., Henson P.M., Leslie C.C. (1986) A cytosolic phospholipase in human neutrophils that hydrolyzes arachidonoyl-containing phosphatidylcholine. Biochim. Biophys. Acta, 878(2), 273-280.

Altschuld R.A., Hohl C.M., Castillo L.C., Garleb A.A., Starling R.C., Brierley G.P. (1992) Cyclosporin inhibits mitochondrial calcium efflux in isolated adult rat ventricular cardiomyocytes. Am. J. Physiol., 262, H1699-H1704.

Anderson R.G., Jacobson K. (2002) A role for lipid shells in targeting proteins to caveolae, rafts, and other lipid domains. Science, 296(5574), 1821-1825. Andreyev A.Yu., Bondareva Т.О., Dedukhova V.I., Mokhova E.N., Skulachev V.P., Tsofina L.M., Volkov N.I. and Vygodina T.V. (1989) The ATP/ADP-antiporter is

involved in the uncoupling effect of fatty acids on mitochondria. Eur. J. Biochem., 182, 585-592.

83. Anel A., Richieri G.V., Kleinfeld A.M., (1993) Membrane partition of fatty acids and inhibition of T cell function. Biochemistry, 32(2), 530-536.

84. Antonenko Y.N., Khailova L.S., Knorre D.A., Markova O.V., Rokitskaya T.I., Ilyasova T.M., Severina I.I., Kotova E.A., Karavaeva Y.E., Prikhodko A.S., Severin F.F., Skulachev Y.P. (2013) Penetrating cations enhance uncoupling activity of anionic protonophores in mitochondria. PLoS One, 8(4), e61902.

85. Antonov V.F., Anosov A.A., Norik V.P., Smirnova E.Yu. (2005) Soft perforation of planar BLM from DPPC at the temperature of phase transition from the liquid crystalline to the gel state. Eur. Biophys. J., 34(2), 155-162.

86. Ardail D., Privats J.-P., Egret-Charlierg M., Levratg C., Lerme F., Louisot P. (1990) Mitochondrial contact sites: Lipid composition and dynamis. J. Biol. Chem., 265 (31), 18797-18802.

87. Arouri A., and Mouritsen O.G. (2013) Membrane-perturbing effect of fatty acids and lysolipids. Prog. Lipid Res., 52(1), 130-140.

88. Arseneault M. and Lafleur M. (2007) Cholesterol sulfate and Ca2+ modulate the mixing properties of lipids in stratum corneum model mixtures. Biophys. J., 92, 99-114.

89. Awad A.B., Fink C.S., Horvath P.J. (1993) Alteration of membrane fatty acid composition and inositol phosphate metabolism in HT-29 human colon cancer cells, Nutr. Cancer. 19, 181-190.

90. Azzi A., and Azzone G.F. (1965) Swelling and shrinkage phenomena in liver mitochondria. I. Large amplitude swelling induced by inorganic phosphate and by ATP. Biochim. Biophys. Acta, 105, 253-264.

91. Bai NJ, George T, Krishnamurthy S. (1980) Linoleic acid hemolysis of erythrocytes. Indian J Biochem Biophys. 17(2), 139-43.

92. Baines C.P., Kaiser R.A., Purcell N.H., Blair N.S., Osinska H., Hambleton M.A., Brunskill E.W., Sayen M.R., Gottlieb R.A., Dorn G.W., Robbins J., Molkentin J.D. (2005) Loss of cyclophilin D reveals a critical role for mitochondrial permeability transition in cell death. Nature, 434(7033), 658-662.

93. Baines C.P., Kaiser R.A., Sheiko T., Craigen W.J., Molkentin J.D. (2007) Voltage-dependent anion channels are dispensable for mitochondrial-dependent cell death. Nat. Cell Biol., 9(5), 550-555.

94. Balboa M.A., Balsinde J., Jones S.S., Dennis E.A. (1997) Identity between the Ca2+-independent phospholipase A2 enzymes from P388D1 macrophages and Chinese hamster ovary cells. J. Biol. Chem., 272(13), 8576-8580.

95. Balboa M.A., Perez R., Balsinde J. (2008) Calcium-independent phospholipase A2 mediates proliferation of human promonocytic U937 cells. FEBSJ., 275(8), 1915-1924.

96. Balsinde J., Bianco I.D., Ackermann E.J., Conde-Frieboes K., Dennis E.A. (1995) Inhibition of calcium-independent phospholipase A2 prevents arachidonic acid incorporation and phospholipid remodeling in P388D1 macrophages. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92(18), 8527-8531.

97. Bao S., Li Y., Lei X., Wohltmann M., Jin W., Bohrer A., Semenkovich C.F., Ramanadham S., Tabas I., Turk J. (2007) Attenuated free cholesterol loading-induced apoptosis but preserved phospholipid composition of peritoneal macrophages from mice that do not express group VIA phospholipase A2. J. Biol. Chem., 282(37), 27100-27114.

98. Bao S., Miller D.J., Ma Z., Wohltmann M., Eng G., Ramanadham S., Moley K., Turk J. (2004) Male mice that do not express group VIA phospholipase A2 produce spermatozoa with impaired motility and have greatly reduced fertility. J. Biol. Chem., 279(37), 3819438200.

99. Bao S., Song H., Wohltmann M., Ramanadham S., Jin W., Bohrer A., Turk J. (2006) Insulin secretory responses and phospholipid composition of pancreatic islets from mice

100.

101.

102.

103.

104.

105.

106.

107,

108,

109,

110,

111

112

113

114

115

116

117

that do not express Group VIA phospholipase A2 and effects of metabolic stress on glucose homeostasis. J. Biol. Chem., 281(30), 20958-20973.

Barr T.L., Conley Y.P. (2007) Poly(ADP-ribose) polymerase-1 and its clinical applications in brain injury. J. Neurosci. Nurs., 39 278-284.

Basso E., Fante L., Fowlkes J., Petronilli V., Forte M.A., Bernardi P. (2005) Properties of the permeability transition pore in mitochondria devoid of Cyclophilin D. J. Biol. Chem., 280(19), 18558-18561.

Baughman J.M., Perocchi F., Girgis H.S., Plovanich M., Belcher-Timme C.A., Sancak Y., Bao X.R., Strittmatter L., Goldberger O., Bogorad R.L., Koteliansky V., Mootha V.K. (2011) Integrative genomics identifies MCU as an essential component of the mitochondrial calcium uniporter. Nature, 476(7360), 341-345.

Beatrice M.C., Palmer J.W., Pfeiffer D.R. (1980) The relationship between mitochondrial membrane permeability, membrane potential, and the retention of Ca2+ by mitochondria. J. Biol. Chem., 255, 8663-8671.

Beatrice M.C., Stiers D.L., Pfeiffer D.R. (1984) The role of glutathione in the retention of Ca2+ by liver mitochondria. J. Biol. Chem., 259,1279-1287.

Belosludtsev K., Saris N.-E., Andersson L., Belosludtseva N., Agafonov A., Sharma A. Moshkov D.A., and Mironova G.D. (2006) On the mechanism of palmitic acid-induced apoptosis: role of pore induced by palmitic acid and Ca2+ in mitochondria. J. Bioenerg. Biomembr., 38, 113-120.

Belosludtsev K.N., Saris N.-E.L., Belosludtseva N.V., Trudovishnikov A.S., Lukyanova L.D., Mironova G.D. (2009) Physiological aspects of the mitochondrial cyclosporin A-insensitive palmitate/Ca2+-induced pore: tissue specificity, age profile and dependence on the animal adaptation to hypoxia. J. Bioenerg. Biomembr., 41(4), 395-401. Belosludtsev K.N., Belosludtseva N.V., Agafonov A.V., Astashev M.E., Kazakov A.S., Saris N.-E.L., Mironova G.D. (2014) Ca2+-dependent permeabilization of mitochondria and liposomes by palmitic and oleic acids: a comparative study. Biochim. Biophys. Acta, 1838(10), 2600-2606.

Belzacq A.S., Vieira H.L., Kroemer G., Brenner C. (2002) The adenine nucleotide translocator in apoptosis. Biochimie, 84, 167-176.

Beneke S, Bürkle A. (2007) Poly(ADP-ribosyl)ation in mammalian ageing. Nucleic Acids Res., 35(22), 7456-7465.

Bernardi P. (1996) The permeability transition pore. Control points of a cyclosporin Asensitive mitochondrial channel involved in cell death. Biochim. Biophys. Acta, 1275(1-2), 5-9.

Bernardi P. (1999) Mitochondrial transport of cations: channels, exchangers, and permeability transition. Physiol. Rev., 79, 1127-1155.

Bernardi P. (2013) The mitochondrial permeability transition pore: a mystery solved? Front. Physiol., 4, 95(1-12).

Bernardi P., Basso E., Colonna R., Costantini P., DiLisa F., Eriksson O., Fontaine E., Forte M., Ichas F., Massari S., Nikolli A., Petronilli V., Scorrano L. (1998) Perspectives on the mitochondrial permeability transition. Biochim. Biophys. Acta, 1365,200-206. Bernardi P., and Di Lisa F. (2015) The mitochondrial permeability transition pore: Molecular nature and role as a target in cardioprotection. J. Mol. Cell. Cardiol., 78C, 100-106.

Bernardi P., Krauskopf A., Basso E., Petronilli V., Blachly-Dyson E., Di Lisa F., Forte M.A. (2006) The mitochondrial permeability transition from in vitro artifact to disease target. FEBSJ., 273(10), 2077-2099.

Bernardi P., Penzo D., Wojtczak L. (2002) Mitochondrial energy dissipation by fatty acids. Vitam. Horm., 65, 97-126.

Bernardi P., and Petronilli V. (1996) The permeability transition pore as a mitochondrial calcium release channel: a critical appraisal. J. Bioenerg. Biomembr., 28, 131-138.

118.

119.

120.

121.

122.

123.

124,

125,

126,

127,

128

129

130

131

132

133

134

135

Bernardi P., Rasola A. (2007) Calcium and cell death: the mitochondrial connection. Subcell. Biochem., 45, 481-506.

Bernardi P., Vassanelli S., Veronese P., Colonna R., Szabo I., Zoratti M. (1992) Modulation of the mitochondrial permeability transition pore. Effect of protons and divalent cations. J. Biol. Chem., 267,2934-2939.

Bernardi P., and von Stockum S. (2012) The permeability transition pore as a Ca2+ release channel: New answers to an old question. Cell Calcium, 52, 22-27. Berti-Mattera L.N., Harwalkar S., Hughes B., Wilkins P.L., Almhanna K. (2001) Proliferative and morphological effects of endothelins in Schwann cells: roles of p38 mitogen-activated protein kinase and Ca2+-independent phospholipase A2. J. Neurochem., 79(6), 1136-1148.

Beyer K. and Nuscher B. (1996) Specific cardiolipin binding interferes with labeling of sulfhydryl residues in the adenosine diphosphate/adenosine triphosphate carrier protein from beef heart mitochondria Biochemistry, 35 (49), 15784-15790. Bhamidipati S.P., Hamilton J. A. (1995) Interactions of lyso 1-palmitoylphosphatidylcholine with phospholipids: a 13C and 31P NMR study. Biochemistry, 34, 5666-5677.

Bishop R.E. (2008) Structural biology of membrane-intrinsic P-barrel enzymes: Sentinels of the bacterial outer membrane. Biochim. Biophys. Acta, 1778(9), 1881-1896. Bisaccia F, Indiveri C. and Palmieri F. (1988) Purification and reconstitution of two anion carriers from rat liver mitochondria: the dicarboxylate and the 2-oxoglutarate carrier. Biochim. Biophys. Acta, 933, 2, 229-40.

Blazquez C., Galve-Roperh I., and Guzman M. (2000) De «ovo-synthesized ceramide signals apoptosis in astrocytes via extracellular signal-regulated kinase. FASEB J., 14, 2315-2322.

Blume A. and Eibl H. (1979) The influence of charge on bilayer membranes. Calorimetric investigations of phosphatidic acid bilayers. Biochim. Biophys. Acta, 558(1), 13-21.

Bodrova M., Dedukhova V., Samartsev V., and Mokhova E. (2000) Role of the ADP/ATP antiporter in fatty acid-induced uncoupling of Ca2+-loaded rat liver mitochondria. IUBMB Life, 50, 189-194.

Bolshakov A.P., Mikhaylova M.M., Szabadkai G., Pinelis V.G., Rizzuto R., Khodorov B.I. (2008) Measurements of mitochondrial pH in cultured cortical neurons clarify contribution of mitochondrial pore to the mechanism of glutamate-induced delayed Ca2+ deregulation. Cell Calcium, 43 602-614.

Bonora M., Bononi A., De Marchi E., Giorgi C., Lebiedzinska M., Marchi S., Patergnani. S, Rimessi A., Suski J.M., Wojtala A., Wieckowski M.R., Kroemer G., Galluzzi L., Pinton P. (2013) Role of the c subunit of the FO ATP synthase in mitochondrial permeability transition. Cell Cycle, 12(4), 674-683.

Bonora M., Bravo-San Pedro J.M., Kroemer G., Galluzzi L., Pinton P. (2014a) Novel insights into the mitochondrial permeability transition. Cell Cycle, 13(17) 2666-2670. Bonora M., Pinton P. (2014) Shedding light on molecular mechanisms and identity of mPTP. Mitochondrion, 21C, 11.

Bonora M., Wieckowski M.R., Chinopoulos C., Kepp O., Kroemer G., Galluzzi L., Pinton P. (2014b) Molecular mechanisms of cell death: central implication of ATP synthase in mitochondrial permeability transition. Oncogene, 1-12. Bonventre J.V., Huang Z., Taheri M.R., O'Leary E., Li E., Moskowitz M.A., Sapirstein A. (1997) Reduced fertility and postischaemic brain injury in mice deficient in cytosolic phospholipase A2. Nature, 390(6660), 622-625.

Borovyagin V.L. and Sabelnikov A.G. (1989) Lipid polymorphism of model and cellular membranes as revealed by electron microscopy. Electron Microsc. Rev., 2, 75-115.

136. Borovjagin V.L., Sabelnikov A.G., Tarahovsky Y.S., Vasilenko I.A. (1987) Polymorphic behavior of gram-negative bacteria membranes. J. Membr. Biol., 100, 229-242.

137. Boruitaite V., and Brown G. (2003) Mitochondria in apoptosis of ischemic heart. FEBS Lett., 541, 1-5.

138. Bos M.P., Tefsen B., Voet P., Weynants V., van Putten J.P., Tommassen J. (2005) Function of neisserial outer membrane phospholipase a in autolysis and assessment of its vaccine potential. Infect. Immun., 73(4), 2222-2231.

139. Bosmann H.B., Myers M.W., Dehond D., Ball R., Case K.R. (1972) Mitochondrial autonomy. Sialic acid residues on the surface of isolated rat cerebral cortex and liver mitochondria. J. Cell. Biol., 55(1), 147-160.

140. Boss O., Muzzin P. and Giacobino J.P. (1998) The uncoupling proteins: a review. Eur. J. Endocrin., 139, 1-9.

141. Boyanovsky B.B., Li X., Shridas P., Sunkara M., Morris A.J., Webb N.R. (2010) Bioactive products generated by group V sPLA2 hydrolysis of LDL activate macrophages to secrete pro-inflammatory cytokines. Cytokine, 50(1), 50-57.

142. Braganza L.F., Blott B.H., Coe T.J. and Melville D. (1984) Dye permeability at phase transitions in single and binary component phospholipids bilayers. Biochim. Biophys. Acta., 731,2, 137-144.

143. Brand, M.D. and T.C. Esteves (2005) Physiological functions of the mitochondrial uncoupling proteins UCP2 and UCP3. Cell. Metab., 2, 2, 85-93.

144. Brdiczka D.G., Zorov D.B., Sheu S.S. (2006) Mitochondrial contact sites: their role in energy metabolism and apoptosis. Biochim. Biophys. Acta, 1762(2), 148-163.

145. Brown D. A., London E. (1998) Functions of lipid rafts of biological membranes. Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 14, 111-136.

146. Brenner-Holzach O., Raaflaub J. (1954) Correlation between the swelling of isolated mitochondria and decomposition of intramitochondrial adenosine nucleotides (ATP, ADP, AMP, CoA). Helv. Physiol. Pharmacol. Acta, 12(3), 242-252.

147. Broekemeier K., Dempsey M., and Pfeiffer D. (1989) Cyclosporin A is a potent inhibitor of the inner membrane permeability transition in liver mitochondria. J. Biol. Chem264, 7826-7830.

148. Broekemeier K., and Pfeiffer D. (1989) Cyclosporin A-sensitive mechanisms produce the permeability transition in mitochondria. Biochem. Biophys. Res. Commun., 163, 561-566.

149. Broekemeier K., and Pfeiffer D. (1995) Inhibition of the mitochondrial permeability transition by cyclosporin A during long time frame experiments: relationship between pore opening and the activity of mitochondrial phospholipases. Biochemistry, 34, 1644016449.

150. Broekemeier K.M., Schmid P.C., Schmid H.H., Pfeiffer D.R. (1985) Effects of phospholipase A2 inhibitors on ruthenium red-induced Ca2+ release from mitochondria. J. Biol. Chem., 260, 105-113.

151. Brown D. A., London E. (1998) Functions of lipid rafts of biological membranes. Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 14, 111-136.

152. Brustovetsky N.N., Egorova M.V., Gnutov D.Yu., Gogvadze V.G., Mokhova E.N., and Skulachev V.P. (1992) Thermoregulatory, carboxyatractylate-sensitive uncoupling in heart and skeletal muskle mitochondria of the ground squirrel correlates with the level of free fatty acids. FEBS Lett., 305, 15-17.

153. Brustovetsky N., Klingenberg M. (1996) Mitochondrial ADP/ATP carrier can be reversibly converted into a large channel by Ca2+. Biochemistry, 35(26), 8483-8488.

154. Buczynski M.W., Dumlao D.S., Dennis E.A. (2009) Thematic Review Series: Proteomics. An integrated omics analysis of eicosanoid biology. J. Lipid Res., 50(6), 1015-1038.

155.

156.

157.

158.

159.

160.

161.

162.

163,

164,

165

166

167

168

169

170

171

Budd S.L., and Nicholls D.G. (1996) Mitochondria, calcium regulation, and acute glutamate excitotoxicity in cultured cerebellar granule cells. J. Neurochem., 67, 22822291.

Busto J.V., García-Arribas A.B., Sot J., Torrecillas A., Gomez-Fernandez J.C., Goni

F.M., Alonso A. (2014) Lamellar gel (1|3) phases of ternary lipid composition containing ceramide and cholesterol. Biophys. J., 106(3), 621-630.

Caffrey M. (1987) Kinetics and mechanism of transitions involving the lamellar, cubic, inverted hexagonal, and fluid isotropic phases of hydrated monoacylglycerides monitored by time-resolved X-ray diffraction. Biochemistry, 26(20), 6349-6363. Caiazza F., Harvey B.J., Thomas W. (2010) Cytosolic phospholipase A2 activation correlates with HER2 overexpression and mediates estrogen-dependent breast cancer cell growth. Mol. Endocrinol., 24(5), 953-968.

Campanella M., Casswell E., Chong S., Farah Z., Wieckowski M.R., Abramov A.Y., Tinker A., Duchen M.R. (2008) Regulation of mitochondrial structure and function by the FiFo-ATPase inhibitor protein, IF1. Cell Metab., 8(1), 13-25.

Campanella M., Parker N., Tan C.H., Hall A.M., Duchen M.R. (2009) IF1: setting the

pace of the F1F0-ATP synthase. Trends Biochem. Sci., 34(7), 343-350.

Canbay A., Feldstein A.E., Higuchi H., Werneburg N., Grambihler A., Bronk S.F., Gores

G.J. (2003) Kupffer cell engulfment of apoptotic bodies stimulates death ligand and cytokine expression. Hepatology, 38(5), 1188-1198.

Cao Y., Pearman A.T., Zimmerman G.A., Mclntyre T.M., Prescott S.M. (2000) Intracellular unesterified arachidonic acid signals apoptosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(21), 11280-11285.

Carafoli E. (2004) Calcium-mediated cellular signals: a story of failures. Trends Biochem. Sci., 29, 371-379.

Caro A.A., Cederbaum A. (2006) Role of cytochrome P450 in phospholipase A2- and arachidonic acid-mediated cytotoxicity. Free Radie. Biol. Med., 40(3), 364-375. Carraro M., Giorgio V., Sileikyté J., Sartori G., Forte M., Lippe G., Zoratti M., Szabo I., Bernardi P. (2014) Channel formation by yeast F-ATP synthase and the role of dimerization in the mitochondrial permeability transition. J. Biol. Chem., 289(23), 1598015985.

Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L., Green S., Fiore N.. Williamson B. (1975) An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 72(9), 3666-3670.

Cevc G. (1991) How membrane chain-melting phase-transition temperature is affected by the lipid chain asymmetry and degree of unsaturation: an effective chain-length model. Biochemistry, 30(29), 7186-7193.

Cevc G. and Richardsen H. (1999) Lipid vesicles and membrane fusion. Adv. Drug Deliv. Rev, 38, 207-232.

Chavez E., Zazueta C., Garcia N., Martinez-Abundis E., Pavón N., Hernandez-Esquivel L., (2008) Titration of cardiolipin by either 10-jV-nonyl acridine orange or acridine orange sensitizes the adenine nucleotide carrier to permeability transition. J. Bioenerg. Biomembr., 40, 77-84.

Chavin K.D., Yang S.O., Lin H.Z., Chatham J., Chacho V.P., Hoek J.B., Walajtys-Rode E., Rashid A., Chen Ch.-H., Huang Ch.-Ch., Wu T.Ch., Lane M.D. and Diehl A.M. (1999) Obesity induces expression of uncoupling protein-2 in hepatocytes and promotes liver ATP depletion. J. Biol. Chem., 274, 5692-5700.

Chen L., Wang C., Huang S., Gong B., Yu J., Shi Q., Chen G. (2014) Effects of individual and multiple fatty acids (palmitate, oleate and docosahaexenoic acid) on cell viability and lipid metabolism in L02 human liver cells. Mol. Med. Rep., 10(6), 32543260.

172. Chernomordik L.V., Kozlov M.M. (2003) Protein-lipid interplay in fusion and fission of biological membranes. Annu. Rev. Biochem., 72, 175-207.

173. Chernomordik L.V., Kozlov M.M. (2008) Mechanics of membrane fusion. Nat. Struct. Mol. Biol., 15(7), 675-683.

174. Chinopoulos C., Konrád C., Kiss G., Metelkin E., Tórócsik B., Zhang S.F., Starkov A.A. (2011) Modulation of FoFi-ATP synthase activity by cyclophilin D regulates matrix adenine nucleotide levels. FEBS J., 278(7), 1112-1125.

175. Chipuk J.E., Moldoveanu T., Llambi F., Parsons M.J., Green D.R. (2010) The BCL-2 family reunion. Mol. Cell., 37, 299-310.

176. Choi D.W. (1998) Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system. Neuron, 623-634.

177. Christofferson D.E., Yuan J. (2010) Necroptosis as an alternative form of programmed cell death. Curr. Opin. Cell Biol., 22, 263-268.

178. Clarke A.L., Petrou S., Walsh J.V. Jr., Singer J.J. (2003) Site of action of fatty acids and other charged lipids on BKCa channels from arterial smooth muscle cells. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 284(3), 607-619.

179. Cohen G.M., Sun X.M., Snowden R.T., Dinsdale D., Skilleter D.N. (1992) Key morphological features of apoptosis may occur in the absence of internucleosomal DNA fragmentation. Biochem. J., 286, 331-334.

180. Colell A., Garcia-Ruiz C., Lluis M., Coll O., Mari M., Fernandez-Chaca J.C. (2003) Cholesterol impairs the adenine nucleotide translocator-mediated mitochondrial permeability transition through altered membrane fluidity. J. Biol. Chem., 278, 3392833935.

181. Costantini P., Chernyak B.V., Petronilli V., Bernardi P. (1996) Modulation of the mitochondrial permeability transition pore by pyridine nucleotides and dithiol oxidation at two separate sites. J. Biol. Chem., 271 (12), 6746-6751.

182. Costantini P., Colonna R., Bernardi P. (1998) Induction of the mitochondrial permeability transition by N-ethylmaleimide depends on secondary oxidation of critical thiol groups. Potentiation by copper-ortho-phenanthroline without dimerization of the adenine nucleotide translocase. Biochem. Biophys. Acta, 1365 (3), 385-392.

183. Cornelius F., Skou J.C. (1984) Reconstitution of (Na+/K+)-ATPase into phospholipid vesicles with full recovery of its specific activity. Biochim. Biophys. Acta, 772 (3), 357373.

184. Cory S., Adams J.M. (2002) The Bcl2 family: Regulators of the cellular life-or-death switch. Nat. Rev. Cancer., 2, 647-656.

185. Crompton M. (1999) The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death. Biochem. J., 341, 233-249.

186. Crompton M. (2003) On the involvement of mitochondrial intermembrane junctional complexes in apoptosis. Curr. Med. Chem., 10(16), 1473-1484.

187. Crompton M., and Costi A. (1988) Kinetic evidence for a heart mitochondrial pore activated by Ca2+, inorganic phosphate and oxidative stress. A potential mechanism for mitochondrial dysfunction during cellular Ca2+ overload. Eur. J. Biochem., 178, 489-501.

188. Crompton M., Costi A. (1990) A heart mitochondrial Ca2+-dependent pore of possible relevance to reperfusion-induced injury. Evidence that ADP facilitates pore interconversion between the closed and open states. Biochem. J. 266(1), 33-39.

189. Crompton M., Costi A., Hayat L. (1987) Evidence for the presence of a reversible Ca2+-dependent pore activated by oxidative stress in heart mitochondria. Biochem. J., 245, 915-918.

190. Crompton M., Ellinger H., and Costi A. (1988) Inhibition by cyclosporin A of a Ca -dependent pore in heart mitochondria activated by inorganic phosphate and oxidative stress. Biochem J., 255, 357-360.

191. Crompton M., Van Gurp M., Festjens N, van Loo S., and Vandenabeele P. (2003) Mitochondrial intermembrane proteins in cell death. Biochem. Biophys. Res. Commun., 304, 487-497.

192. Cronan, J.E. (1968) Phospholipid alterations during growth of Escherichia coli. J. Bacteriol., 95(6), 2054-2061.

193. Crouser E.D., Gadd M.E., Julian M.W., Huff J.E., Broekemeier K.M., Robbins K.A., Pfeiffer D.R. (2003) Quantitation of cytochrome c release from rat liver mitochondria. Anal. Biochem., 317(1), 67-75.

194. Csordas A., and Rybczynska M. (1988) Critical temperatures for the interaction of free fatty acids with the erythrocyte membrane. Biochim Biophys Acta. 944(2), 155-63.

195. Csutora P., Zarayskiy V., Peter K., Monje F., Smani T., Zakharov S.I., Litvinov D., Bolotina V.M. (2006) Activation mechanism for CRAC current and store-operated Ca2+ entry: calcium influx factor and Ca2+-independent phospholipase A2beta-mediated pathway. J. Biol. Chem., 281(46), 34926-34935.

196. Cullis P.R., de Kruijff B., Hope M.J., Nayar R., Rietveld A., Verkleij A.J. (1980) Structural properties of phospholipids in the rat liver inner mitochondrial membrane. Biochim. Biophys. Acta, 600(3), 625-635.

197. Cullis P.R. and Verkleij A.J. (1979) Modulation of membrane structure by Ca2+ and dibucaine as detected by 31P NMR. Biochim. Biophys. Acta, 552(3), 546-551.

198. Cupp D., Kampf J.P., Kleinfeld A.M. (2004) Fatty acid-albumin complexes and the determination of the transport of long chain free fatty acids across membranes. Biochemistry, 43(15), 4473-81.

94- 94-

199. Curland R.J. (1979) Binding of Ca'T and Mg to phosphatidylserine vesicles: different

effects of 31P NMR shifts and relaxation times. Biochim. Biophys. Res. Comm., 88, 927932.

200. Das S., Cho W. (2002) Roles of catalytic domain residues in interfacial binding and activation of group IV cytosolic phospholipase A2. J. Biol. Chem., 277, 23838-23846.

201. Das S., Rafter J.D., Kim K.P., Gygi S.P., Cho W. (2003) Mechanism of group IVA cytosolic phospholipase A2 activation by phosphorylation. J. Biol. Chem., 278(42), 41431-41442.

202. Das U.N., Madhavi N., Kumar G.S., Padma M., Sangeetha P. (1998) Can tumour cell drug resistance be reversed by essential fatty acids and their metabolites? Prostaglandins, Leukotrienes Essent. Fatty Acids, 58, 39-54.

203. Daum G.(1985) Lipids of mitochondria. Biochim. Biophys. Acta, 822, 1-42.

204. Davies C.L., Loizidou M., Cooper A.J., Taylor I. (1999) Effect of c-linolenic acid on cellular uptake of structurally related anthracyclines in human drug sensitive and multidrug resistant bladder and breast cancer cell lines. Eur. J. Cancer, 35, 1534-1540.

205. Dedukhova V.J., Mokhova E.N., Skulachev V.P., Starkov A.A. Arrigoni-Martelli E. and Bobyleva V.A. (1991) Uncoupling effect of fatty acids on heart muscle mitochondria and submitochondrial particles. FEBSLett., 295, 51-54.

206. Dekker N. (2000) Outer-membrane phospholipase A: known structure, unknown biological function. Mol. Microbiol., 35, 711-717.

207. Dekker N., Tommassen J., Verheij H.M. (1999) Bacteriocin release protein triggers dimerization of outer membrane phospholipase A in vivo. J. Bacteriol., 181(10), 32813283.

208. Dela Vega A.L., Delcour A.H. (1996) Polyamines decrease Escherichia coli outer membrane permeability. J. Bacteriol., 178(13), 3715.

209. De Macedo D.V., da Costa C., Pereira-Da-Silva L. (1997) The permeability transition pore opening in intact mitochondria and submitochondrial particles. Comp. Biochem. Physiol. B. Biochem. Mol. Biol., 118(1), 209-216.

210. Dennis E.A. (2000) Phospholipase A2 in eicosanoid generation. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 161, S32-S35.

211. Dennis E.A., Cao J., Hsu Y.H., Magrioti V., Kokotos G. (2011) Phospholipase A2 enzymes: physical structure, biological function, disease implication, chemical inhibition, and therapeutic intervention. Chem. Rev., Ill, 6130-6185.

212. DePablo M., Susin S., Jacotot E., Larocette, Costantini P., Ravagnan L., Zamzani N., Kroemer G. (1999) Palmitate induces apoptosis via a direct effect on mitochondria. Apoptosis, 4, 81-87.

213. De Pinto V., Tommasino M., Palmieri F. and Kadenbach B. (1982) Purification of the active mitochondrial phosphate carrier by affinity chromatography with an organomercurial agarose column. FEBS Lett., 148, 1, 103-106.

214. De Siervo A.J. (1969) Alterations in the Phospholipid Composition of Escherichia coli B during Growth at Different Temperatures. J. Bacteriol., 100(3), 1342-1349.

215. Dessen A., Tang J., Schmidt H., Stahl M., Clark J.D., Seehra J., Somers W.S. (1999) Crystal structure of human cytosolic phospholipase A2 reveals a novel topology and catalytic mechanism. Cell, 97(3), 349-360.

216. De Stefani D., Raffaello A., Teardo E., Szabo I., Rizzuto R. (2011) A forty-kilodalton protein of the inner membrane is the mitochondrial calcium uniporter. Nature, 476(7360), 336-440.

217. De Villiers M., Lochner A. (1986) Mitochondrial Ca2+ fluxes: role of free fatty acids, acyl-CoA and acylcarnitine. Biochim. Biophys. Acta, 876 (2), 309-317.

218. De Winther M.P., Kanters E., Kraal G., Hofker M.H. (2005) Nuclear factor kappaB signaling in atherogenesis. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25(5), 904-914.

219. Diaz C., Schroit A.J. (1996) Role of translocases in the generation of phosphatidylserine asymmetry. J. Membr. Biol., 151(1), 1-9.

220. Dietrich C., Bagatolli L.A., Volovyk Z.N., Thompson N.L., Levi M., Jacobson K., Gratton E. (2001) Lipid rafts reconstituted in model membranes. Biophys J., 80(3), 14171428.

221. Dietrich M.O., Horvath T.L. (2010) The role of mitochondrial uncoupling proteins in lifespan. PJlugers Arch., 459(2), 269-275.

222. Di Lisa F., Bernardi P. (2005) Mitochondrial function and myocardial aging. A critical analysis of the role of permeability transition. Cardiovasc Res., 66(2), 222-232.

223. Dilley R.A., Theg S.M. and Beard W.A. (1987) Membrane-proton interactions in chloroplast bioenergetics: localized proton domains. Ann. Rev. Plant Physiol, 38, 347389.

224. Di Paola M., Lorusso M. (2006) Interaction of free fatty acids with mitochondria: Coupling, uncoupling and permeability transition. Biochim. Biophys. Acta. 1757, 13301337.

225. Di Paola M., Cocco T., Lorusso M. (2000) Ceramide interaction with the respiratory chain of heart mitochondria. Biochemistry, 39, 6660-6668.

226. Di Paola M., Zaccagnino P., Oliveros-Celis C., Lorusso M. (2006) Arachidonic acid induces specific membrane permeability increase in heart mitochondria. FEBS Lett., 580, 775-781.

227. DiStefano B.V., and Neuman W.F. (1953) Calcium complexes of adenosinetriphosphate and adenosinediphosphate and their significance in calcification in vitro. J. Biol. Chem., 200, 759-763.

228. Domanska-Janik K., Buzanska L., Dluzniewska J., Kozlowska H., Sarnowska A., Zablocka B. (2004) Neuroprotection by cyclosporin A following transient brain ischemia correlates with the inhibition of the early efflux of cytochrome C to cytoplasm. Brain. Res. Mol. Brain. Res., 121(1-2), 50-59.

229. Downey P., Sapirstein A., O'Leary E., Sun T.X., Brown D., Bonventre J.Y. (2001) Renal concentrating defect in mice lacking group IV cytosolic phospholipase A2. Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 280(4), F607-F618.

230.

231.

232.

233.

234.

235.

236.

237.

238.

239,

240

241

242

243

244

245

246

247

Drago I., Pizzo P., and Pozzan T. (2011) After half a century mitochondrial calcium in-and efflux machineries reveal themselves. EMBO J., 30(20), 4119-4125. Dubinin M.V. Samartsev V.N., Astashev M.E., Kazakov A.S., Belosludtsev K.N. (2014) A Permeability Transition in Liver Mitochondria and Liposomes Induced by a,co-Dioic Acids and Ca2+ Eur. Biophys. J., 43(10-11), 565-572.

Duchen M.R. (2012) Mitochondria, calcium-dependent neuronal death and neurodegenerative disease. Pflugers Arch., 464,111-121.

Eble K.S., Coleman W.B., Hantgan R.R., Cunningham C.C. (1990) Tightly associated

cardiolipin in the bovine heart mitochondrial ATP synthase as analyzed by 31P nuclear

magnetic resonance spectroscopy. J. Biol. Chem., 265(32) 19434-19440.

Eggers F., and Funck Th. (1973) Ultrasonic Measurements with Milliliter Liquid

Samples in the 0.5-100 MHz Range. Rev. Sci. Instrum., 44, 969-978.

Egnatchik R.A., Leamy A.K., Jacobson D.A., Shiota M., Young J.D. (2014) ER calcium

release promotes mitochondrial dysfunction and hepatic cell lipotoxicity in response to

palmitate overload. Mol. Metab., 3(5), 544-553.

Egnatchik R.A., Leamy A.K., Noguchi Y., Shiota M., Young J.D. (2014) Palmitate-induced activation of mitochondrial metabolism promotes oxidative stress and apoptosis in H4IIEC3 rat hepatocytes. Metabolism, 63(2), 283-295.

Ehringer W., Belcher D., Wassail S.R., Stillwell W. (1990) A comparison of the effects of linolenic (18:3 omega 3) and docosahexaenoic (22:6 omega 3) acids on phospholipid bilayers. Chem. Phys. Lipids, 54(2), 79-88.

Eibl H. and Blume A. (1979) The influence of charge on phosphatidic acid bilayer membranes. Biochim. Biophys. Acta, 553(3), 476-488.

A.W. Eliasz, D. Chapman, D.F. Ewing, Phospholipid phase transitions. Effects of n-alcohols, n-monocarboxylic acids, phenylalkyl alcohols and quaternary ammonium compounds, Biochim. Biophys. Acta 448 (1976) 220-230.

Ellens H., Bentz J., Mason D., Zhang F., White J.M. (1990) Fusion of influenza hemagglutinin-expressing fibroblasts with glycophorin-bearing liposomes: role of hemagglutinin surface density. Biochemistry, 29(41), 9697-9707.

Elmore S. (2007) Apoptosis: a review of programmed cell death. Toxicol. Pathol., 35(4), 495-516.

Elrod J.W., Molkentin J.D. (2013) Physiologic functions of cyclophilin D and the mitochondrial permeability transition pore. Circ. J., 77(5), 1111-1122. Elrod J.W., Wong R., Mishra S., Vagnozzi R.J., Sakthievel B., Goonasekera S.A., Karch J., Gabel S., Farber J., Force T., Brown J.H., Murphy E., Molkentin J.D. (2010) Elrod J.W. Cyclophilin D controls mitochondrial pore-dependent Ca2+ exchange, metabolic flexibility, and propensity for heart failure in mice. J. Clin. Invest., 120, 3680-3687. Ermishkin L.N., Kasumov K.M., Potzeluyev V.M. (1976) Single ionic channels induced in lipid bilayers by polyene antibiotics amphotericin B and nystatine. Nature, 262 (5570), 698-699.

Evtodienko Yu.V., Teplova V., Khawaja J., Saris N.-E. L. (1994) The Ca2+-induced permeability transition pore is involved in Ca2+-induced mitochondrial oscillations. A study on permeabilised Ehrlich ascites tumour cells. Cell Calcium, 15, 143-152. Fang H„ Chen M„ Ding Y„ Shang W„ Xu J., Zhang X., Zhang W„ Li K„ Xiao Y„ Gao F., Shang S., Li J.C., Tian X.L., Wang S.Q., Zhou J., Weisleder N., Ma J., Ouyang K., Chen J., Wang X., Zheng M., Wang W., Zhang X., Cheng H. (2011) Imaging superoxide flash and metabolism-coupled mitochondrial permeability transition in living animals. Cell. Res., 21(9), 1295-1304.

Famulski K.S., Nalecz M.J., Wojtczak L. (1983) Phosphorylation of mitochondrial membrane proteins: effect of the surface potential on monoamine oxidase. FEBS Lett., 157(1), 124-128.

248.

249.

250.

251.

252.

253.

254,

255,

256,

257,

258

259

260

261

262

263

264

265

266

Fatokun A.A., Stone T.W., Smith R.A. (2008) Adenosine receptor ligands protect against a combination of apoptotic and necrotic cell death in cerebellar granule neurons. Exp. Brain. Res., 186(1), 151-160.

Faubion W.A., Gores G.J. (1999) Death receptors in liver biology and pathobiology. Hepatology, 29, 1-4.

Fedorenko A., Lishko P.V., Kirichok Y. (2012) Mechanism of fatty-acid-dependent UCP1 uncoupling in brown fat mitochondria. Cell, 151(2), 400-413. Fenard D., Lambeau G., Valentin E., Lefebvre J.C., Lazdunski M., Doglio A. (1999) Secreted .phospholipases A2, a new class of HIV inhibitors that block virus entry into host cells. J. Clin. Invest., 104(5), 611-618.

Ferguson S.J. (1985) Fully delocalised chemiosmotic or localised proton flow pathways in energy coupling? A scrutiny of experimental evidence. Biochim. Biophys. Acta, 811, 47-95.

Fernandez M.I., Ceccarelli D., Muscatello U. (2004) Use of the fluorescent dye 10-N-nonyl acridine orange in quantitative and location assays of cardiolipin: a study on different experimental models. Anal. Biochem., 328 (2), 174-180. Folch J., Lees M., Sloane Stanley G.H. (1957) A simple method for the isolation and purification of total lipides from animal tissues. J. Biol. Chem., 226(1), 497-509. Fournier N., Ducet G., and Crevat A. (1987) Action of cyclosporine on mitochondrial calcium fluxes. J. Bioenerg.Biomembr., 19, 297-303.

Fulceri R., Nori A., Gamberucci A., Volpe P., Giunti R., Benedetti A. (1994) Fatty acyl-CoA esters induce calcium release from terminal cisternae of skeletal muscle. Cell Calcium, 15(2), 109-116.

Funari S.S., Barcelo F., Escriba P.V. (2003) Effects of oleic acid and its congeners, elaidic and stearic acids, on the structural properties of phosphatidylethanolamine membranes. J. Lipid Res., 44(3), 567-575.

Galat A. (1993) Peptidyleproline cis-trans-isomerases-immunophilins. Biochemistry, 216,689-707.

Gallazzini M., Ferraris J.D., Kunin M., Morris R.G., Burg M.B. (2006) Neuropathy target esterase catalyzes osmoprotective renal synthesis of glycerophosphocholine in response to high NaCl. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 103(41), 15260-15265. Gallet P.F., Maftah A., Petit J.M., Denis-Gay M., Julien R. (1995) Direct cardiolipin assay in yeast using the red fluorescence emission of 10-N-nonyl acridine orange. Eur. J. Biochem., 228 (1), 113-119.

Gao J.G., Simon M. (2007) A comparative study of human GS2, its paralogues, and its rat orthologue. Biochem. Biophys. Res. Commun., 360(2), 501-506. Garidel P., Blume A. and Hubner W. (2000) A Fourier transform infrared spectroscopic study of the interaction of alkaline earth cations with the negatively charged phospholipid l,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol. Biochim. Biophys. Acta, 1466, 245-59. Gateau-Roesch O., Pavlov E., Lazareva A.V., Limarenko E.A., Levrat C., Saris N.-E.L, Louisot P. and Mironova G.D. (2000) Calcium-binding properties of the mitochondrial channel-forming hydrophobic component. J. Bioenerg. Biomembr., 32, 105-110. Geisler J.G. (2011) Targeting energy expenditure via fuel switching and beyond. Diabetologia, 54(2), 237-244.

Glaser R.W., Leikin S.L., Chernomordik L.V., Pastushenko V.F., Sokirko A.I. (1988) Reversible electrical breakdown of lipid bilayers: formation and evolution of pores. Biochim. Biophys. Acta, 940(2), 275-287.

Ghomashchi F., Naika G.S., Bollinger J.G., Aloulou A., Lehr M., Leslie C.C., Gelb M.H. (2010) Interfacial kinetic and binding properties of mammalian group IVB phospholipase A2 (cPLA2beta) and comparison with the other CPLA2 isoforms. J. Biol Chem., 285(46), 36100-36111.

267.

268.

269.

270.

271.

272.

273.

274.

275.

276,

277,

278,

279

280

281

282

283

284

285

Ghosh M., Loper R., Gelb M.H., Leslie C.C. (2006) Identification of the expressed form of human cytosolic phospholipase A2beta (cPLA2beta): cPLA2beta3 is a novel variant localized to mitochondria and early endosomes. J. Biol. Chem., 281(24), 16615-16624. Ghosh M., Loper R., Ghomashchi F., Tucker D.E., Bonventre J.V., Gelb M.H., Leslie C.C. (2007) Function, activity, and membrane targeting of cytosolic phospholipase A2zeta in mouse lung fibroblasts. J. Biol. Chem., 282(16), 11676-11686. Ghosh M., Tucker D.E., Burchett S.A., Leslie C.C. (2006) Properties of the Group IV phospholipase A2 family. Prog. Lipid Res., 45(6), 487-510.

Giorgio V., Bisetto E., Soriano M.E., Dabbeni-Sala F., Basso E., Petronilli V., Forte M.A., Bernardi P., Lippe G. (2009) Cyclophilin D modulates mitochondrial F0Fi-ATP synthase by interacting with the lateral stalk of the complex. J. Biol. Chem., 284(49), 33982-33988.

Giorgio V., von Stockum S., Antoniel M., Fabbro A, Fogolari F., Forte M., Glick G.D., Petronilli V., Zoratti M., Szabo I., Lippe G., Bernardi P. (2013) Dimers of mitochondrial ATP synthase form the permeability transition pore. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110(15), 5887-5892.

Goglia F., Skulachev V.P. (2003) A function for novel uncoupling proteins: antioxidant defense of mitochondrial matrix by translocating fatty acid peroxides from the inner to the outer membrane leaflet. FASEBJ., 17(12), 1585-1591.

Gogvadze V., Orrenius S., Zhivotovsky B. (2006) Multiple pathways of cytochrome c release from mitochondria in apoptosis. Biochim. Biophys. Acta, 1757, 639-647. Gramaglia D., Gentile A., Battaglia M., Ranzato L., Petronilli V., Fassetta M., Bernardi P., Rasola A. (2004) Apoptosis to necrosis switching downstream of apoptosome formation requires inhibition of both glycolysis and oxidative phosphorylation in a BCL-X(L)- and PKB/AKT-independent fashion. Cell Death Differ., 11, 342-353. Griffiths E.J., Halestrap A.P. (1991) Further evidence that cyclosporin-A protects mitochondria from calcium overload by inhibiting a matrix peptidyl-prolyl cis-trans isomerase — implications for the immunosuppressive and toxic effects of cyclosporin. Biochem. J., 274, 611-614.

Griffiths E.J., Halestrap A.P. (1995) Mitochondrial non-specific pores remain closed during cardiac ischaemia, but open upon reperfusion. Biochem. J., 307(1), 93-98. Gronroos J.O., Laine V.J., Janssen M.J., Egrnond M.R., Nevalainen T.J. (2001) Bactericidal properties of group IIA and group V phospholipases A2. J. Immunol., 166(6), 4029-4034.

Goodman D.S. (1958) The interaction of human erythrocytes with sodium palmitate. J. Clin. Invest. 37, 1729-1735.

Guicciardi M.E., Gores G.J. (2005) Apoptosis: A mechanism of acute and chronic liver injury. Gut., 54, 1024-1033.