Свойства митохондриальной циклоспорин А-нечувствительной пальмитат/Ca2+-активируемой поры и ее возможная роль в активации апоптоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Белослудцев, Константин Николаевич

• Белослудцев, Константин Николаевич
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Белослудцев, Константин Николаевич

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль митохондрий в регуляции Са21" гомеостаза клетки. Митохондриальные Са2 "-транспортирующие системы.

1.1.1. Митохондриальные системы входа Ca2f.

1.1.2. Митохондриальные системы выхода Ca2f.

1.2. Митохондриальные Са2+-зависимые поры.

1.2.1. Циклоспорин А-чувствительная митохондриальная пора.

1.2.2. Циклоспорин А-нечувствительная митохондриальная пора. Жирные кислоты как индукторы Са2"-зависимой ЦсА-нечувствительной поры.

1.3. Апоптоз и некроз - два варианта клеточной гибели. Участие митохондрий в развитии клеточной смерти.

1.4. Пальмитиновая кислота как природный индуктор апоптоза.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Выделение митохондрий из печени крыс.

2.2. Оценка функциональных параметров митохондрий.

2.3. Электронная микроскопия.

2.4. Электрофорез и иммуноблотинг.

2.5. Формирование однослойных липосом.

2.6. Измерение проницаемости липосом, загруженных сульфородамином Б.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Открытие ЦсА-нечувствительной пальмитат/Са2+-активируемой митохондриальнои поры зависит от Са2' -связывающей способности пальмитиновой кислоты.

3.2. Свойства пальмитат/Са2 ^активируемой поры.

3.2.1. Влияние циклоспорина А на пальмитат-активируемую пору.

3.2.2. Пальмитат/Са2"-активируемая пора обладает способностью самопроизвольно закрываться.

3.3. Влияние известных модуляторов ЦсА-чувствительной поры, индуцируемои Са2+ и Pi, на пальмитат/Са2+-активтируемую пору.

3.3.1. Влияние неорганического фосфата на пальмитат-активируемую пору.

3.3.2. Влияние адениновых нуклеотидов на пальмитат-активируемую и ЦсА-чувствительную митохондриальные поры.

3.3.3. Влияние Mg и Sr2+ на пальмитат-активируемую пору.

3.4. Открытие пальмитат/Са2+-индуцированной поры приводит к выходу из митохондрий цитохрома

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Свойства митохондриальной циклоспорин А-нечувствительной пальмитат/Ca2+-активируемой поры и ее возможная роль в активации апоптоза»

Ионы кальция, как известно, являются универсальным внутриклеточным регулятором. Считается, что их эффекты в клетке опосредуются через связывание иона специальными Са24-связывающими белками (Carafoli, 1987; Пермяков, 1993). Однако недавно в нашей лаборатории был обнаружен новый внутриклеточный небелковый сенсор на ионы кальция, которым оказались насыщенные длинноцепочечные жирные кислоты, а именно пальмитиновая и стеариновая. Было показано, что эти жирные кислоты связывают Са2* со сродством, которое по крайней мере на 1.5-2 порядка выше, чем сродство ненасыщенных жирных кислот и других лштидов, и сравнимо со сродством ряда белков к этому иону (Mironova et al., 2001).

Известно, что свободные жирные кислоты функционируют в клетке как субстраты дыхания (Скулачев, 1989), разобщители окислительного фосфорилирования (Skulachev, 1998а; Самарцев, 2000, Мохова и Хайлова, 2005), вторичные мессенджеры (Saltarelli et al., 1990) и др. В последнее время жирные кислоты, а именно насыщенная жирная кислота -пальмитиновая, стали рассматриваться как природные активаторы апоптоза (Kong and Rabkin, 2000; Sparagna et al., 2000). Предполагается, что пальмитиновая кислота обладает этим действием благодаря способности индуцировать открытие Са2'-зависимой неселективной поры во внутренней мембране митохондрий (Kong and Rabkin, 2000).

Открытие митохондриальной Са2' -зависимои поры является одним из ключевых процессов в индукции клеточной смерти, так как при этом из митохондрий выходят проапоптотические белки. К ним относятся цитохром с, фактор, индуцирующий апоптоз (apoptosis-inducing factor, A1F), второй митохондриальный фактор, активирующий апоптоз (second mitochondrial apoptosis-activating factor, Smac/Diablo), прокаспазы 2, 3, 9 (Liu et al., 1996, Susin et al., 1999a, b; Verhagen et al., 2000). Однако, несмотря на то, что известно множество индукторов, в число которых входят жирные кислоты, а также ингибиторов Са2"-зависимой митохондриальной поры, природа поры до конца не установлена. Согласно общепризнанной точке зрения, митохондриальная пора (Mitochondrial Permeability Transition pore - MPT пора) является белковым мегаканалом, состоящим из аденилаттранслокатора, порина, циклофилина Д и ряда других мембранных митохондриальных белков. Открытие этой поры ингибируется субмикромолярными концентрациями иммунодепрессанта -циклоспорина A (Zoratti and Szabo, 1995; Halestrap et al., 2002).

Однако недавно было показано, что пальмитиновая кислота способна индуцировать открытие Са2+-зависимой митохондриальной поры, нечувствительной к циклоспорину A (Sultan and Sokolove, 2001а). Открытие этой поры, в связи с проапопотическим эффектом пальмитиновой кислоты, может иметь непосредственное отношение к механизму активации апоптоза. Что касается циклоспорин А-чувствительной митохондриальной поры, то недавно в лаборатории Кромптона было установлено, что ее открытие приводит скорее к активации некроза, чем апоптоза (Li et al., 2004).

В то же время, механизм образования пальмитат/Са2+-активируемой поры не ясен. Возможно, что пальмитиновая кислота индуцирует открытие митохондриальной поры, механизм образования которой отличен от общепризнанного. В нашей лаборатории высказано предположение, что в основе этого механизма может лежать процесс, протекающий непосредственно в липидном бислое, и что таким процессом является образование комплекса жирной кислоты с Са2' в митохондриальной мембране. Было обнаружено, что способностью индуцировать неспецифическую проницаемость искусственных липидных мембран (бислойной липидной мембраны (БJIM)) обладают только те жирные кислоты, которые связывают Ca2t с высоким сродством, а именно насыщенные длинноцепочечные жирные кислоты (Mironova et al., 2001).

Целью настоящей работы является изучение механизма образования пальмитат/Са2 "-активируемой ЦсА-нечувствительной митохондриальной поры, выяснение свойств этой поры и ее участия в выходе из митохондрий проапоптотического белка - цитохрома с.

В диссертации были поставлены и решены следующие задачи:

1. Определить роль комплексообразования жирной кислоты с Ca2v в процессе открытия митохондриальной пальмитат/Са2^-активируемой поры.

2. Изучить основные свойства пальмитат/Са2+-активируемой поры.

3. Определить влияние известных модуляторов циклоспорин А-чувствительной митохондриальной поры на пальмитат/Са2 активируемую пору.

4. Исследовать возможность выхода цитохрома с в процессе открытия пальмитат-активируемой поры.

Научная новизна работы.

Впервые показано, что в основе механизма открытия пальмитат/Са2+-индуцируемой митохондриальной циклоспорин А-нечувствительной поры лежит способность жирной кислоты образовывать комплекс с Ca2f в липидной мембране. Изучены и объяснены, исходя из этой способности, основные свойства пальмитат/Са2 ^-индуцируемой митохондриальной поры. Показано, что в процессе открытия этой поры происходит выход из митохондрий цитохрома с, что может быть индикатором участия пальмитат-активируемой поры в апоптозе.

Научно-практическое значение работы.

Полученные результаты развивают представления о механизмах функционирования митохондрий в норме и патологии. Они могут быть использованы для исследований в области биоэнергетики, клеточной патофизиологии и медицины, поскольку в настоящее время показано, что жирные кислоты и митохондриальная пора вовлечены в индукцию ряда патофизиологических явлений: апоптоз, ишемия и др.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1,1. Роль митохондрий в регуляции Са2+ гомеостаза клетки. Митохондриальные Са2*-транспортирующие системы

Ионы кальция инициируют целый ряд клеточных процессов, выполняя роль вторичных мессенджеров в передаче информации клетке из окружающей среды (Berridge, 1993). Способность Са2+ регулировать внутриклеточные процессы; обеспечивается прежде всего наличием высокого концентрационного градиента между цитозолем, где концентрация С а2* в покоящихся клетках поддерживается на субмикромолярном уровне (10*7 М), и межклеточной жидкостью, где она превышает 10"3 М (O'Doherty et al., 1980; Blnks et al., 1982; Rasmussen and Waisman, 1983).

Уровень внутриклеточного кальция регулируется различными Са2+-связывающими белками, и концентрированием иона во внутриклеточных органеллах в результате функционирования различных мембранных Са2*-транспортирующих систем (Carafoli and Crompton, 1978; Penniston, 1983; Carafoli, 1987; Пермяков, 1993). При этом основную роль в регуляции уровня Са2' в клетке и органеллах играют специфические Са2'-транспортирующие системы различных мембран. Детально изучены и охарактеризованы Са2*-АТРаза ретикулярной и плазматических мембран (Schatzmann, 1966; Hasselbach W. and Makinose M, 1962; Fortea et al., 2001), Са27Н+-обменник вакуолярной мембраны (Okorokov et al., 2001), Ca2' каналы плазмалеммы (Shuttleworth, 1999), Са2+-транспортирующая система внутренней мембраны митохондрий (Gunter and Pfeiffer, 1990; Bernardi, 1999; Rizzuto et al., 2000; Сарис и Карафоли, 2005).

С момента открытия способности митохондрий аккумулировать и удерживать кальций этим органеллам определили одну из ведущих ролей в регуляции Са2* гомеостаза клетки (Carafoli, 2003; Сарис и Карафоли, 2005). Было показано, что емкость митохондрий по Са2' существенно выше емкости эндоплазматического ретикулума (Carafoli, 1987). В то же время, аффинность Са2'-транспортирующих систем митохондрий к иону (1 мкМ), а также скорость, с которой они способны транспортировать Са2\ гораздо ниже, чем у подобных систем эндоплазматического ретикулума (Nicholls, 1978). Поэтому вероятно, что в клетке митохондрии начинают накапливать кальций только тогда, когда его цитоплазматическая концентрация достигнет уровня, позволяющего функционировать системе аккумуляции, то есть при концентрации 1 мкМ и выше. Было показано, что митохондрии могут быть локализованы в микродоменах, близких к Ca2f каналам эндоплазматического ретикулума, где цитозольная концентрация Са2+ может становиться высокой при открытии каналов (Rizzuto et all, 1993). Поскольку повышение концентрации ионов Са2+ в цитоплазме наблюдается зачастую при патологических ситуациях, митохондрии можно рассматривать как клеточные депо, способные в критической: ситуации л ^ удалить избыток Ga из цитозоля (Carafoli, 1987).

Транспорт Са2+ через внутреннюю мембрану митохондрий осуществляется системами входа и выхода иона Са2\ К ним относятся Са2+ унипортер, Ga2+/Na+- и Са27ЬГ-обменники, система «быстрого поглощения» Са , а также митохондриальная пора. Функционирование этих систем входа и выхода С а2* в энергизованных митохондриях обеспечивает рециркуляцию катиона, что способствует поддержанию устойчивой постоянной концентрации цитоплазматического Са2* (Bemardi, 1999).

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Белослудцев, Константин Николаевич

выводы

1. Установлено, что в основе открытия митохондриальной циклоспорин А-нечувствительной пальмитат/Са -активируемой поры лежит

Л I способность пальмитиновой кислоты образовывать комплекс с Са в липидном бислое внутренней мембраны митохондрий.

Л I

2. Показано, что пальмитат/Са -активируемая пора в отличие от циклоспорин А-чувствительной поры нечувствительна к ADP, Р;, атрактилозиду, ингибируется АТР и неспецифична к двухвалентным катионам.

3. Обнаружено, что пальмитат/Са2+-активируемая пора способна самопроизвольно закрываться с восстановлением мембранного потенциала.

4. Установлено, что при открытии пальмитат/Са -активируемой поры происходит выход из митохондрий цитохрома с.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящей работе показано, что пальмитиновая кислота способна индуцировать открытие циклоспорин А-нечувствительной Са2*-зависимой поры во внутренней мембране митохондрий. Изучены свойства этой поры, механизм ее образования и возможная физиологическая роль.

Явление увеличения неспецифической проницаемости митохондриальной мембраны жирными кислотами известно давно (Zborobski and Wojtczak, 1963, Zoratti and Szabo, 1995). В то же время точные причины этого явления были не определены. В данной работе мы

Л I предполагаем, что в основе открытия пальмитат/Са -активируемой поры лежит способность пальмитиновой кислоты образовывать комплекс с Са2+ в липидном бислое митохондриальной мембраны. Как показано в нашем исследовании, только пальмитиновая кислота, которая связывает Са2* с высоким сродством, способна индуцировать набухание митохондрий (рис. 3). Другие кислоты (пальмитолеиновая, линолевая, 2-бромопальмитиновая), не обладающие способностью связывать не способны и индуцировать открытие поры. Дополнительным доказательством в пользу этого предположения являются исследования, проведенные в нашей лаборатории, где показано, что способностью индуцировать неспецифическую проницаемость искусственных липидных мембран (бислойной липидной мембраны (Mironova et al., 2001) и липосом (рис. 4)) обладают только те жирные кислоты, которые связывают Са2* с высоким сродством, а именно насыщенные длинноцепочечные жирные кислоты. Стоит отметить, что в отличие от пальмитиновой кислоты, 2-бромопальмитиновая и пальмитолеиновая жирные кислоты не способны индуцировать и апоптоз (Paumen et al., 1997; Hardy et al., 2003).

Исходя из вышесказанного можно предположить, что индуцируемая пальмитиновой кислотой и Са2* митохондриальная пора имеет липидную природу, и участие в ее формировании митохондриальных белков необязательно. Как видно из полученных результатов, пальмитат/Са2 *-активируемая пора действительно отличается по своим свойствам от классической белковой поры (mitochondrial permeability transition pore), которая, по современным представлениям, формируется из аденилаттранслокатора, порина, циклофилина Д и других белков (Zoratti у 4. and Szabo, 1995; Halestrap et al., 2002). Пальмитат/Са -активируемая пора нечувствительна к известным ингибиторам МРТ поры - циклоспорину Л (рис. 5) и ADP (рис. 11). Известные активаторы циклоспорин А-чувствительной поры - атрактилозид и неорганический фосфат тоже не оказывают никакого влияния на пальмитат-активируемую пору (рис. 9 и 15). АТР, который является; менее эффективным ингибитором МРТ поры, чем ADP, является мощным ингибитором пальмитат-активируемой поры (рис. 12). Более того, при низких концентрациях нуклеотида проявляется его активирующий эффект на пальмитат/Са -индуцируемую пору, если к митохондриям изначально добавлялся Са2* (рис. 13). Эти: эффекты АТР проявляются с различных сторон внутренней митохондриальной мембраны (рис. 15).

Одним из основных отличий двух пор является то, что пальмитат-активируемая пора не обладает исключительной специфичностью для Са2+ и ее открытие способны индуцировать другие двухвалентные металлы (например

Sr2*) (рис. 19), который не активирует МРТ пору. Стоит отметить, что открытие поры, индуцированной жирными кислотами, вероятно, может происходить и без добавленной пальмитиновой кислоты в случае активации; фосфолипазы А2. Как показано в настоящей работе, перегрузка митохондрий Sr2+ приводит к деполяризации внутренней митохондриальной мембраны (рис. 20) через открытие неселективной ЦсА-нечувствительной митохондриальной поры (рис. 21). л .

Уникальным свойством пальмитат/Са -активируемой ЦсА-нечувствительной; поры является ее способность самопроизвольно закрываться (рис. 4, 6, 7 и табл. 1), что можно хорошо объяснить теорией образования липидных пор (Антонов и др., 1992). Это также является дополнительным отличием пальмитат/Са2'-активируемой поры от ЦсА-чувствительной поры, которая не обладает этим свойством. Как следует из наших данных, при закрытии пальмитат/Са -активируемой поры происходит восстановление митохондриального мембранного потенциала, и скорости митохондриального дыхания, что говорит об интактности органелл в этот период. Безусловно, на эти процессы влияют концентрации пальмитиновои кислоты и а также время инкубации митохондрий с ними (рис. 8, а). Однако то, что закрытие поры и восстановление потенциала все-таки происходят, делают эту пору более физиологичной по сравнению с ЦсА-чувствительной порой.

Исходя из того, что пальмитат/Са2+-активируемая пора имеет липидную природу, и как следствие этого способна самопроизвольно закрываться, можно предположить, что подобное явление имеет место и в других внутриклеточных процессах. Так было показано, что в случае экзоцитоза также происходит образование липидной поры (Takahashi et al., 2002), а при транспорте белков через мембраны необходимым условием является их пальмитилирование (El-Husseini and Bredt, 2002).

Открытие пальмитат/Са2+-активируемой поры возможно наблюдается при индукции апоптоза пальмитиновой кислотой. Как показано в настоящей работе при открытии этой поры происходит выход цитохрома с из митохондрий (рис. 23). Этот факт, а также способность пальмитат/Са -активируемой поры самопроизвольно закрываться с сохранением интактности митохондрий, делают эту пору одним из потенциальных участников индукии апоптоза. В противоположность этому, было показано, что необратимое открытие МРТ поры приводит клетку к некрозу (Crompton et al., 2003; Li et al., 2004), возможно из-за снижения концентрации АТР в клетке. Поэтому, возможно, стоит пересмотреть роль Mitochondrial Permeability Transition роге в программируемой клеточной смерти, а обратить внимание на роль пальмитат/Са2+-активируемой поры в регуляции апоптоза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Белослудцев, Константин Николаевич, 2005 год

1. Антонов В.Ф., Иванов А.С., Корепанова Е.А. (1976) О влиянии жирных кислот на ионную проницаемость в бислойных мембранах / Свободнорадикалъное окисление в норме и патологии. Наука, Москва.

2. Антонов В.Ф., Смирнова Е.Ю., Шевченко Е.В. (1992) Липидные мембраны при фазовых превращениях. Наука, Москва.

3. Антонов В.Ф., Шевченко Е.В. (1995) Липидные поры и стабильность клеточных мембран. Вестн. РАМН, 10,48-55,

4. Геннис Р. (1997) Биомембраны: молекулярная структура и функции. Мир, Москва.

5. Дерябина Ю.И., Исакова Е.П., Звягильская Р.А. (2004) Са2+-транспортирующие системы митохондрий: свойства, регуляция, таксономические особенности. Биохимия, 69, 114-127.

6. Ленинджер А. (1966) Митохондрия. Молекулярные основы структуры и функции. Мир, Москва.

7. Мохова Е.Н., Хайлова Л.С. (2005) Участие анионных переносчиков внутренней мембраны митохондрий в разобщающем действии жирных кислот. Биохимия, 70, 197-202.

8. Пермяков Е.А. (1993) Калъций-связывающие белки. Наука, Москва.

9. Самарцев В.Н. (2000) Жирные кислоты как разобщители окислительного фосфорилирования Биохимия, 65, 991-1005.

10. Самуилов В.Д., Олескин А.В., Лагунова Е.М. (2000) Программируемая клеточная смерть. Биохимия, 65, 1029-1046.

11. Сарис Н.-Э., Карафоли Э. (2005) Роль митохондрий в перераспределении внутриклеточного кальция: исторический обзор. Биохимия, 70,231-239.

12. Сидаш С.С., Евтодиенко Ю.В., Холмухамедов Э.Л., Теплова В.В. (1994) Характеристики 8г2+-индуцированного увеличения проницаемости внутренней мембраны митохондрий. Биологические мембраны, 11,429-436.

13. Скулачев В.П. (1989) Энергетика биологических мембран. Наука, Москва.

14. Скулачев В.П. (2001) Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода. Соросовский Образовательный Журнал, 7,4-10.

15. Чизмаджев Ю.А., Черномордик JI.B., Пастушенко В.Ф., Абидор И.Г. (1982) Электрический пробой бислойных липидных мембран. ВИНИТИ, 161-266.

16. Almoffi М., Ichikawa Т., Yamashita К., Terada Н., Shinohara Y. (2003) Silver ion induces a cyclosporine a-insensitive permeability transition in rat liver mitochondria and release of apoptogenic cytochrome c. J. Biochem., 134, 43-49.

17. Andreeva L., and Crompton M. (1994) An ADP-sensitive cyclosporin A-binding protein in rat liver mitochondria. Eur. J. Biochem., 221,261-268.

18. Azzi A., and Azzone G. (1965) Swelling and shrinkage phenomena in liver mitochondria. I. Large amplitude swelling induced by inorganic phosphate and by ATP. Biochim. Biophys. Acta, 105,253-264.

19. Bazhenova E.N., Saris N.-E.L., and Zvjagilskaya R.A. (1998) Stimulation of the yeast mitochondrial calcium uniporter by hypotonicity and by ruthenium red. Biochem. Biophys. Acta, 1371, 96-100.

20. Bernardi P. (1992) Modulation of the mitochondrial cyclosporin A-sensitive permeability transition pre by the proton electrochemical gradient. Evidence that the pore can be opened by membrane depolarization. J. Biol. Chem., 267, 8834-8839.

21. Bernardi P. (1996) The permeability transition pore. Control points of a cyclosporin A-sensitive mitochondrial channel involved in cell death. Biochim. Biophys. Acta, 1275, 5-9.

22. Bernardi P. (1999) Mitochondrial transport of cations: channels, exchengers, and permeability transition. Physiol. Rev., 79, 1127-1155.

23. Bernardi P., Basso E., Colonna R., Costantini P., DiLisa F., Eriksson O., Fontaine E., Forte M., Ichas F., Massari S., Nikolli A., Petronilli V., and

24. Scorrano L. (1998) Perspectives on the mitochondrial permeability transition. Biochim. Biophys. Acta, 1365,200-206.

25. Bernardi P., Broekemeier K., and Pfeiffer D. (1994) Recent progress on regulation of the permeability transition pore: a cyclosporin-sensitive pore in the inner mitochondrial membrane. J. Bioenerg. Biomembr., 26, 509-517.

26. Bernardi P., and Petronilli V. (1996) The permeability transition pore as a mitochondrial calcium release channel: a; critical appraisal. J. Bioenerg. Biomembr., 28, 13 Ы38.

27. Bernardi P., Vassanelli S., Veronese P., Colonna R., Szabo I., and Zoratti M. (1992) Modulation of the mitochondrial permeability transition pore. Effect of proton and divalent cations. J.Biol. Chem., 267,2934-2939.

28. Berridge M.J. (1993) Inositol triphosphate and Ca2+ signaling. Nature, 361, 315-325.

29. Blazquez C., Galve-Roperh I., and Guzman M. (2000) De «ovo-synthesized ceramide signals apoptosis in astrocytes via extracellular signal-regulated kinase. FASEB J., 14,2315-2322.

30. Blinks J.R., Wier W.G., Hess P., and Prendergast F.G. (1982) Measurement of Ca2f concentration in living cells. Prog. Biophys. Mol.Biol., 40, 1-114.

31. Bodrova M., Dedukhova V., Samartsev V., and Mokhova E. (2000) Role of the ADP/ATP antiporter in fatty acid-induced uncoupling of Ca2+-Ioaded rat liver mitochondria. IUBMB Life, 50, 189-194.

32. Boruitaite V., and Brown G. (2003) Mitochondria in apoptosis of ischemic heart. FEBSLett., 541; 1-5.

33. Bragadin M., Pozzan Т., and Azzone G. (1979) Kinetics of Ca2f carrier in rat liver mitochondria. Biochemistry, 18, 5972-5978.

34. Broekemeier K., Dempsey M., and Pfeiffer D. (1989) Cyclosporin A is a potent inhibitor of the inner membrane permeability transition in liver mitochondria. J. Biol. Chem., 264, 7826-7830.

35. Broekemeier К., and Pfeiffer D. (1989) Cyclosporin A-sensitive mechanisms produce the permeability transition in mitochondria. Biochem. Biophys. Res. Commun., 163, 561-566.

36. Carafoli E. (1987) Intracellular calcium homeostasis. Ann. Rev. Biochem., 56, 395-433.

37. Carafoli E. (2003) Historical reviews: mitochondria and calcium: ups and downs of an unusual relationship. Trends Biochem. Sci., 28, 175-181.

38. Carafoli E., and Crompton M. (1978) The regulation of intracellular calcium by mitochondria. Ann. NY Acad. Sci., 307,269-289.

39. Chalmers S., and Nicholls D. (2003) The relationship between free and total calcium concentrations in the matrix of liver and brain mitochondria. J. Biol. Chem., 278, 19062-19070.

40. Crompton M. (1999) The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death. Biochem. J., 341, 233-249.

41. Crompton M. (2000) Mitochondrial intermembrane junctional complexes and their role in cell death. J. Physiol, 529, 11-21.

42. Crompton M., Ellinger H., and Costi A. (1988) Inhibition by cyclosporin A of a Ca2+-dependent pore in heart mitochondria activated by inorganic phosphate and oxidative stress. Biochem J., 255, 357-360.

43. Crompton M., Moser R., Ludi H., and Carafoli E. (1978) The interrelations between the transport of sodium and calcium in mitochondria of various mammalian tissues. Eur. J. Biochem., 82, 25-31.

44. Crompton M., Van Gurp M., Festjens N, van Loo S., and Vandenabeele P. (2003) Mitochondrial intermembrane proteins in cell death. Biochem. Biophys. Res. Commun., 304,487-497.

45. Crompton M., Virji S., and Ward J. (1998) Cyclophilin D binds strongly to complexes of the voltage-dependent anion channel and the adeninenucleotide translocase to form the permeability transition pore. J. Biochem., 258, 729-735.

46. Daugas E., Susin S., Zamzani N., Ferri K., Irinopoulou Т., Larochette N., Prevost M., Leber В., Andrews D., Penninger J., and Kroemer G. (2000) Mitochondrio-nuclear translocation of AIF in apoptosis and necrosis. FASEBJ., 14, 729-739.

47. Dedukhova V.J., Mokhova E.N., Skulachev V.P., Starkov A.A. Arrigoni-Martelli E., and Bobyleva V.A. (1991) Uncoupling effect of fatty acids on heart muscle mitochondria and submitochondrial particles. FEBS Lett., 295, 51-54.

48. DePablo M., Susin S., Jacotot E., Larocette, Costantini P., Ravagnan L., Zamzani N., and Kroemer G. (1999) Palmitate induces apoptosis via a direct effect on mitochondria. Apoptosis, 4, 81-87.

49. DiStefano B.V., and Neuman W.F. (1953) Calcium complexes of adenosinetriphosphate and adenosinediphosphate and their significance in calcification in vitro. J. Biol. Chem., 200, 759-763.

50. El-Husseini A., and Bredt D. (2002) Protein palmitoylation: a regulator of neuronal development and function. Nature Rev., 3, 791-802.

51. Fortea M.I, Soler F., and Fernandez-Belda F. (2001) Unravelling the interaction of thapsigargin with the conformational states of Ca2+-ATPase from skeletal sarcoplasmic reticulum. J. Biol. Chem., 276, 37260-37272.

52. Galat A. (1993) Peptidyleproline cis-trans-isomerases-immunophilins. Eur. J. Biochem., 216, 689-707.

53. Green D., and Reed J. (1998) Mitochondria and apoptosis. Science, 281, 1309-1312.

54. Gross A., McDonnell J., and Krosmeyer S. (1999) BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis. Genes Dev., 13, 1899-1911.

55. Gunter, Т.Е., Buntinas L., Sparagna G.C., and Gunter K.K. (1998) The Ca2+ transport mechanisms of mitochondria and Ca uptake from physiological-type Ca2f transients. Biochim. Biophys. Acta, 1366, 5-15.

56. Gunter Т.Е., Chace J.H., Pushkin J.S., and Gunter K.K. (1983) Mechanism of sodium independent calcium efflux from rat liver mitochondria. Biochemistry, 22, 6341-6351.

57. Gunter Т., Gunter K., Sheu S.-S., and Gavin C. (1994) Mitochondrial calcium transport: physiological and pathological relevance. Am. J. Physiol, 255, 313-339.

58. Gunter Т., and Pfeiffer D. (1990) Mechanisms by which mitochondria transport calcium. Am. J. Physiol., 258, C755-C786.

59. Halestrap A., Clarke S., and Javadov S. (2004) Mitochondrial permeability transition pore opening during myocardial reperfusion a target for cardioprotection. Cardiovasc. Res., 61, 372-385.

60. Halestrap A., Kerr P., Javadov S., and Woodfield K. (1998) Elucidating the molecular mechanism of the permeability transition pore and its role in repefusion injury of the heart. Biochim. Biophys. Acta, 1366, 79-94.

61. Halestrap A., McStay G., and Clarke S. (2002) The permeability transition pore complex: another view. Biochimie, 84, 153-166.

62. Hallaq H., Smith Т., and Leaf A. (1992) Modulation of dihydropyridine-; sensitive calcium channels in heart cells by fish oil fatty acids. Proc. Natl.

63. Acad. Sci. USA., 82, 1760-1764.

64. Hardy, S., El-Assaad, W., Przybytkowsky, E., Joly, E., Prentki, M., and Langelier, Y. (2003) Saturated fatty acid-induced apoptosis in MDA-MB-231 breast cancer cells. J. Biol. Chem., 278, 31861-31870.

65. Hardy S., Langelier Y., and Prentki M. (2000) Oleate activates , Phosphatidylinositol 3-kinase and promotes proliferation and reducesapoptosis of MDA-MB-231 breast cancer cells whereas palmitate has opposite effects. Cancer Res., 60, 6353-6358.

66. Hasselbach W., and Makinose M. (1962) ATP and active transport. Biochem. Biophys. Res. Commun.,1, 132-163.

67. Haunstetter A., and Izumo S. (1998) Apoptosis: basic mechanisms and implications for cardiovascular disease. Circ. Res., 82, 1111-1129.0 A.

68. Haworth R., and Hunter D. (1979) The Ca -induced membrane transition1. О 4in mitochondria. II. Nature of the Ca trigger site. Arch. Biochem. Biophys., 195,460-467.

69. Haworth R., and Hunter D. (1980) Allosteric inhibition of the Ca2*-activated hydrophilic channel of the mitochondrial inner membrane by nucleotides. J. Membrane Biol., 54, 213-236.

70. He L., and Lemasters J. (2002) Regulated and unregulated mitochondrial permeability transition pores: a new paradigm of pore structure and function? FEBS Lett., 512, 1-7.

71. Hunter D., and Haworth R. (1979a) The Ca2f-induced membrane transition i in mitochondria. I. The protective mechanisms. Arch. Biochem. Biophys.,195,453-459.

72. Hunter D., and Haworth R. (1979b) The Ca2+-induced membrane transition in mitochondria. III. Transitional Ca2+ release. Arch. Biochem. Biophys., 195,468-477.

73. Hunter D., Haworth R., and Southard J. (1976) Relationship between configuration, function, and permeability in calcium-treated mitochondria. J. Biol. Chem., 251, 5069-5077.

74. Hutson S., Berkich D., Williams G., LaNoue K., and Briggs R. (1989) 3,P-4 NMR visibility and characterization of rat liver mitochondrial matrixadenine nucleotides. Biochemistry, 28,4325-4332.

75. Jacobson M., Burne J., King M., Miyashita Т., Reed J., and Raff M. (1993) Bcl-2 blocks apoptosis in cell lacking mitochondrial DNA. Nature, 361, 365-369.

76. Jezek P., and Jezek J. (2003) Sequence anatomy of mitochondrial anion carriers. FEBSLett., 534, 15-25.

77. Kapus A., Szaszi K., Kaldi K., Ligeti E., and Fonyo A. (1991) Is the mitochondrial Ca2+ uniporter a voltage-modulated transport pathway? FEBS Lett., 282,61-64.

78. Kerr J.F., Wyllie A., and Currie A.R. (1972) Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br. J. Cancer., 26,239-257.

79. Kokoszka J., Waymire K., Levy S., Sligh J., Gai J., Jones D,, MacGregor G., and Wallace D. (2004) The ADP/ATP translocator is not essential for the mitochondrial permeability transition pore. Nature, 427,461-465.

80. Kolesnik R.N., and Kronke M. (1998) Regulation of ceramide production and apoptosis. Annu. Rev. Physiol, 60, 643-665.

81. Kong J., and Rabkin S. (2000) Palmitate-induced apoptosis in ^ cardiomyocytes is mediated through alterations in mitochondria: preventionby cyclosporin A. Biochim. Biophys. Acta, 1485, 45-55.

82. Kowaltowski A., and Castilho R. (1997) Ca2+ acting at the external side of the inner mitochondrial membrane can stimulate mitochondrial permeability transition induced by phenylarsine oxide. Biochim. Biophys. Acta, 1322, 221-229.

83. Kristal В., and Brown A. (1999) Apoptogenic ganglioside GD3 directly induces the mitochondrial permeability transition. J. Biol, Chem., 274, 23169-23175.

84. Kroemer G., Dallaporta В., and Resche-Rigon M. (1998) The mitochondrial death/life regulator in apoptosis and necrosis. Annu. Rev. Physiol., 60, 619642.

85. Kroemer G., and Reed J. (2000) Mitochondrial control of cell death. Nat. Med., 6,513-519.

86. Lapidus R., and Sokolove P. (1994) The mitochondrial permeability transition. Interactions of spermine, ADP and inorganic phosphate. J. Biol. Chem., 269, 18931-18936.

87. Leist M., Single В., Castoldi, A.F., Kuhnle S., and Nicotera P. (1997) Intracellular adenosine triphosphate (ATP) concentration: a switch in the decision between apoptosis and necrosis. J. Exp. Med., 185, 1481-1486.

88. Le Quoc K., and Le Quoc D. (1988) Involvement of the ADP/ATP carrier in calcium-induced perturbations of the mitochondrial inner membrane permeability; importance of the orientation of the nucleotide binding site. Arch. Biochem. Biophys., 265,249-257.

89. Li Y., Johnson N., Capano M., Edwards M., and Crompton M. (2004) Cyclophilin-D promotes the mitochondrial permeability transition but has opposite effects on apoptosis and necrosis. Biochem. J., 383, 101-109.

90. Listenberger L., Ory D., and Schaffer J. (2001) Palmitate-induced apoptosis can occur through a ceramide-independent pathway. J. Biol. Chem., 276, 14890-14895.

91. Litsky M.L., and Pfeiffer D.R. (1997) Regulation of the mitochondrial Ca2* uniporter by external adenine nucleotides: the uniporter behaves like a gated channel which is regulated by nucleotides and divalent cations. Biochemistry, 36, 7071-7080.

92. Liu X., Kim C., Yang J., Jemmerson R., and Wang X. (1996) Induction of apoptosis program in cell-free extracts: requirement for ATP and cytochrome c. Cell, 86, 147-157.

93. Liu X., Zou H., Slaughter C., and WangX. (1997) DFF, a heterodimeric protein that functions downstream of caspase 3 to trigger DNA fragmentation during apoptosis. Cell, 89, 175-184.

94. Lorenzo H., and Susin S. (2004) Mitochondrial effectors in caspase-independent cell death. FEBSLett., 557, 14-20.

95. Male D., Cooke A., Owen M., Trowsdale J., and Champion В. (1996) Advanced Immunology. Mosby, London.

96. Malkevitch N., Dedukhova V., Simonian R., Skulachev V, and Starkov A. (1997) Thyroxine induces cyclosporin A-insensitive, Ca2+-dependent reversible permeability transition pore in rat liver mitochondria FEBS Lett., 412, 173-178.

97. McEnery M., Snowman A., Trifiletti R., and Snyder S. (1992) Isolation of the mitochondrial benzodiazepine receptor: association with the voltage-dependent anion channel and the adenine nucleotide carrier. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 3170-3174.

98. Medvedev B.I., Severina E.P., Gogvadze V.G., Chulova Е.Л., and Evtodienko Y.V. (1985) Participation of endogenous free fatty acids in Ca2f release activation from mitochondria. Gen. Phisiol. Biophys., 4, 549-556.

99. Mehendale H.M., Roth R.A., Gandolfi A.J., Claiming. J.E. Lemasters J.J. and Curtis L. (1994) Novel mechanisms in chemically induced hepatotoxicity. FASEBJ., 8, 1285-1295.

100. Mitchell P. (1966) Chemiosmotic coupling in oxidative andphotosynthetic phosphorylation. Cornwall, UK Glinn Research.

101. Nazareth W., Yaferi N., and Crompton M. (1991) Inhibition of anoxia-induced injury in heart myocytes by cyclosporin A. J. Mol. Cell. Cardiol., 23, 1351-1358.

102. Nicholls D.G. (1978) The regulation of extramitochondrial free calcium ion concentration by rat liver mitochondria. Biochem. J., 176,463-474.

103. Nicholls D., and Ferguson S. (2002) Bioenergetics 3th. Academic Press, London.

104. Novgorodov S.A., Gudz Т., Brierley G., and Pfeiffer D. (1994) Magnesium ion modulates the sensitivity of the mitochondrial perme-ability transition pore to cyclosporine A and ADP. Arch. Biochem. Biophys., 311, 219-228.

105. Novgorodov S.A., Gudz Т., Kushnareva Yu., Eriksson O., and Leikin Yu. (1991) Effects of membrane potential upon the Ca2f- and cumene hydroperoxide-induced permeabilization of the inner mitochondrial membrane. FEBS Lett, 295, 77-80.

106. Novgorodov S.A., Gudz Т., MilgromY., and Brierley G. (1992) The permeability transition in heart mitochondria is regulated synergistically by ADP and cyclosporin A. J.Biol. Chem., 267, 16274-16282.

107. O'Doherty J., Younmans S.J., Armstrong W., and Stark R.J. (1980) Calcium regulation during stimulus secretion coupling: Continuous measurement of intracellular calcium activities. Science, 209, 510-513.

108. Okorokov L.A., Silva F.E., and Okorokova-Facanha A.L. (2001) Ca2+ and H+ homeostasis in fission yeast: a role of Ca27H+ exchange and distinct V-H+-ATPases of the secretory pathway organelles. FEBS Lett., 505, 321-324.

109. Oliver F.J., Menissier-de Murcia J., and de Murcia G. (1999) Poly(ADP-ribose) polymerase in the cellular response to DNA damage, apoptosis, and disease. Am. J. Hum. Genet., 64, 1282-1288.

110. Ostrander D., Sparagna G., Amoscato A., McMillin J., and Dowhan W. (2001) Decreased cardiolipin synthesis corresponds with cytochrome с release in palmitate-induced cardiomyocyte apoptosis. J. Biol. Chem., 276, 38061-38067.

111. Paumen M., Ishida Y., Muramatsu M., Yamamoto M., and Honjo T. (1997) Inhibition of carnitine palmitoyltransferase I augments sphingolipid synthesis and palmitate-induced apoptosis. J. Biol. Chem., 272, 3324-3329.

112. Penniston J.T. (1983) Plasma membrane Ca2f-ATPase as active Ca pumps, /in Calcium and cell function, 4, Academic Press, NY.

113. Petronilli V., Cola C., Massari S., Colonna R., and Bernardi P. (1993) Physiological effectors modify voltage sensing by the cyclosporin A-sensitive permeability transition pore of mitochondria. J. Biol Chem., 268, 21939-21945.

114. Pfeiffer D., Gudz Т., Novgorodov S., and Erdalh W. (1995) The peptide mastoparan is a potent facilitator of the mitochondrial permeability trasition. J. Biol Chem., 270,4923-4932.

115. Piper H., and Das A. (1986) The role of fatty acids in ischemic tissue injury: difference between oleic and palmitic acid. Basic. Res. Cardiol., 81, 373-383.

116. Pressman B.C., and Lardy H.A. (1956) Effect of surface activt agentson the latent ATPase of mitochondria Biochim. Biophys. Acta, 21,458-466.

117. Rassmussen H., and Waisman D.M. (1983) Modulation of cell function in the calcium messenger system. Rev. Physiol. Biochem. and Pharmacol., 95, 111-148.

118. Reed K.C., and Bygrave F.L. (1974) The inhibition of mitochondrial calcium transport by lanthanides and ruthenium red. Biochem. J., 140, 143155.

119. Rice-Evans C., and Burdon R. (1994) Free radical damage and its control. Elsevier, Amsterdam.

120. Riley W., and Pfeiffer D. (1985) Relationships between Ca2+ release, Ca2+ cycling, and Ca2+-mediated permeability changes in mitochondria. J. Biol Chem., 260, 12416-12425.

121. Rizzuto R., Bernardi P., and Pozzan T. (2000) Mitochondria as all-round players of the calcium game. J. Physiol, 529, 37-47.

122. Rizzuto R., Brini M., Murgia M. and Pozzan T. (1993) Microdomains with high Ca2f concentration that are sensed by neighboring mitochondria. Science, 262, 744-747.

123. Roman I., Gmaj P., Nowicka C., and Angielski S. (1979) Regulation of Ca2f efflux from kidney and liver mitochondria by unsaturated fatty acids andNa+ ions. Eur. J. Biochem., 102, 615-623.

124. Rustenbeck I., Munster W., and Lenzen S. (1996) Relation between accumulation of phospholipase A2 reaction products and Ca2+ release in isolated liver mitochondria. Biochim. Biophys. Acta, 1304, 129-138.

125. Saltarelli M., Yamada K., and Coyle J. (1990) Phospholipase A2 and 3H-hemicholinium-3 binding sites in rat brain: a potential second-messenger role for fatty acids in the regulation of high-affinity choline uptake. J. Neurosci., 10, 62-72.

126. Saris N.-E. and Bernardi P. (1983) Inhibition by Sr2+ of specific mitochondrial Ca2f-efflux pathways. Biochim. Biophys. Acta, 725, 19-24.

127. Saris N.-E.L., Sirota T.V., Virtanen I., Niva K., Penttila Т., Dolgachova L.P., and Mironova G.D. (1993) Inhibition of the mitochondrial calcium uniporter by antibodies againt a 40 kDa glycoprotein. J. Bioenerg. Biomembr., 25, 307-312.

128. Scapra A., and Azzone G.F. (1970) The mechanism of ion translocation in mitochondria. 4. Coupling of K+ efflux with Ca2+ uptake. Eur. J. Biochem., 12, 328-335.

129. Schatzmann H.J. (1966) ATP-dependent Ca24"-extrusion from human red cells. Experientia, 22,364-368.

130. Schonfeld P., and Bohnensack R. (1997) Fatty acid-promoted mitochondrial permeability transition by membrane depolarization and biding to the ADP/ATP carrier. FEBSLett., 420, 167-170.

131. Schonfeld P., and Struy H. (1999) Refsum disease diagnostic marker phytanic acid alters the physical state of membrane proteins of liver mitochondria. FEBS Lett., 457, 179-183.

132. Sharpe M., Perin I., Tattrie В., and Nicholls P. (1997) Ligation, inhibition, and activation of cytochrome с oxidase by fatty acids. Biochem: Cell Biol, 75,71-79.

133. Sharpe M., Perin I. WrigglesworthJ., and Nicholls P. (1996) Fatty acids as modulators of cytochrome с oxidase in proteoliposomes. Biochem. J., 320, 557-561.

134. Shimabukuro; M., Zhou Y., Levi M., and Unger R: (1998) Fatty acid-induced beta cell apoptosis: a link between obesity and diabetes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95,2498-2502.

135. Shuttleworth T.J. (1999) What drives calcium entry during Ca2+.; oscillations? challenging the capacitative model. Cell Calcium, 25, 237246.

136. Skulachev V.P. (1998a) Uncoupling: new approaches to an old problem of bioenergetics. Biochim. Biophys. Acta, 1363, 100-124.

137. Skulachev V.P. (1998b) Cytochrome с in the apoptotic and antioxidant cascades. FEBS Lett., 423= 275-280.

138. Sokolove P., and Kinnally K. (1996) A mitochondrial signal peptide from Neurospora crassa increases the permeability of isolated rat liver mitochondria. Arch. Biochem. Biophys., 336, 69-76.

139. Solem L., and; Wallace K. (1993) Selective activation of the sodium-independent, cyclosporin A-sensitive calcium pore of cardiac mitochondria by doxorubicin. Toxicol Appl: Pharmacol, 121, 50-57.

140. Sparanga G., Gunter K., Sheu S.-S., and Gunter Т.Е. (1995) Mitochondrial calcium uptake from physiological-type pulses of calcium. A description of the rapid uptake mode. J. Biol Chem., 270,27510-27515.

141. Sparagna G., Hickson-Bick D., Buja L., and McMillin J. (2000) A metabolic role for mitochondria in palmitate-iinduced cardiac myocyte apoptosis. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol, 279, 2124-2132.

142. Sultan A., and Sokolove P. (2001a) Palmitic acid opens a novel cyclosporin A-insensitive pore in the inner mitochondrial membrane. Arch. Biochem. Biophys., 386, 31-51.

143. Sultan A., and Sokolove P. (2001b) Free fatty acid effects on mitochondrial permeability: an overview. Arch. Biochem. Biophys., 386, 52-61.

144. Susin S., Lorenzo H., Zamzami N., Marzo I., Brenner C., Larochette N., Prevost M., Alzari P., and Kroemer G. (1999a) Mitochondrial release of caspase-2and -9 during the apoptotic process. J. Exp. Med., 189, 381-394.

145. Szabo I., Bernardi P., and Zoratti M. (1992) Modulation of the mitochondrial megachannel by divalent cations and protons. J. Biol. Chem., 267,2940-2946.

146. Szewczyk A., and Wojtczak L. (2002) Mitochondria as a pharmacological target. Pharmacol. Rev., 54, 101-127.

147. Takahashi N., Kishimoto Т., Nemoto Т., kadowaki Т., and Kasai H. (2002) Fusion pore dynamics and insulin granule exocytosis in the pancreatic islet. Science, 297, 1349-1352.

148. Tsujimoto Y. (1997) Apoptosis and necrosis: Intracellular ATP level as a determinant for cell death modes. Cell Death Differ., 4,429-434.

149. Ulloth J., Casiano C., and De Leon M. (2003) Palmitic and stearic fatty acids induce caspase-dependent and -independent cell death in nerve growth factor differentiated PC 12 cells. J. Neurochem., 84, 655-668.

150. Vercesi A., Kowaltowski A., Grijalba M., Meinicke A., and Castilho R. (1997) The role of reactive oxygen species in mitochondrial permeability transition. Biosci. Rep., 17,43-52.

151. Verhagen A., Ekert P., Pakusch M., Silke J., Connolly L., Reid G., Moritz R„ Simpson R., and Vaux D.L. (2000) Identification of DIABLO, amammalian protein that promotes apoptosis by binding to and antagonizing IAP proteins. Cell, 102,43-53.

152. Waite M., Van Deenen L., Ruigrok Т., and Elbers P. (1969) Relation of mitochondrial phospholipase A activity to mitochondrial swelling. J. Lipid Res., 10, 599-608.

153. Wieckowski M., Brdiczka D., and Wojtczak L. (2000) Long-chain fatty acids opening of the reconstituted mitochondrial permeability transition pore. FEBS Lett., 484, 61-64.

154. Wieckowski M., and Wojtczak L. (1998) Fatty acid-induced uncoupling of oxidative phosphorylation is partly due to opening of the mitochondrial permeability transition pore. FEBS Lett., 423, 339-342.

155. Wingrove D.E., Amatruda J.M., and Gunter Т.Е. (1984) Glucagon effects on the membrane potential and calcium uptake rate of rat liver mitochondria. J. Biol. Chem., 259, 9390-9394.

156. Wingrove D.E. and Gunter Т.Е. (1986a) Kinetics of mitochondrial calcium transport. I. Characteristics of the sodium-independent calcium efflux mechanism of liver mitochondria. J. Biol. Chem., 261, 15159-15165.

157. Wu S.-N., Yu H.-S., and Seyama Y. (1996) Analytical studies of spontaneous and vasopressin-induced calcium oscillations in cultured vascular smooth muscle cells. J. Biochem., 119,23329-23340.

158. Xia Т., Jiang С., Li L., Wu C., Chen Q., and Liu S. (2002) A study on permeability transition pore opening and cytochrome с release from mitochondria, induced by caspase-3 activation in vitro. FEBS Lett., 510, 6266.

159. Zago E., Castilho R., and Vercesi A. (2000) The redox state of endogenous pyridine nucleotides can determine both the degree of mitochondrial oxidative stress and the solute selectivity of the permeability transition pore. FEBS Lett., 478,29-33.

160. Zamzani N., Susin S., Marchetti P., Hirsch Т., Gomez-Monterrey I., Castedo M., and Kroemer G. (1996) Mitochondrial control of nuclear apoptosis. J. Exp. Med., 183, 1293-1295.

161. Zborowski J., and Wojtczak L. Induction of swellinf of liver mitochondria by fatty acids of various chain length. Biochim. Biophys. Acta, 70, 596-598.

162. Zoratti M., and Szabo I. (1994) Electrophysiology of the inner mitochondrial membrane. J. Bioenerg. Biomemr., 26, 543-553.

163. Zoratti M., and Szabo I. (1995) Mitochondrial permeability transition. Biochim. Biophys. Acta, 1241, 139-176.