Межфазные потенциалы, возникающие при фотосенсибилизированных окислительных реакциях на поверхности БЛМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.05, кандидат физико-математических наук Соколенко, Елена Александровна

• Соколенко, Елена Александровна
• кандидат физико-математических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Соколенко, Елена Александровна

Список сокращений

Введение

Обзор литературы

§ 1. Основы фотодинамического воздействия. Классические фотосенсибилизаторы

1.1 Фотодинамическое воздействие сенсибилизаторов на клеточную мембрану.

1.2 Применение фотосенсибилизаторов в медицине. Основы метода фотодинамической терапии.

1.3 Использование фталоцианинов при ФДВ.

§ 2. Активные кислород-содержащие соединения - образование и биологическое действие в клетке

2.1 Кислород в живой клетке.

2.2 Активные формы кислорода.

§ 3. Патология зрительного цикла родопсина

3.1 Общие сведения о возрастной патологии зрительного цикла. Роль А2Е.

3.2 Влияние встраивания А2Е на стабильность мембраны.

3.3 Фотохимические свойства А2Е.

§ 4. Липидные бислои и граничные потенциалы

4.1. Бислоиная липидная мембрана как модель клеточной мембраны.

4.2 Методы измерения граничных потенциалов липидных бислоев.

4.3 Дипольные модификаторы.

4.4 Использование БЛМ для моделирования фотодинамических реакций. 57 Постановка задачи 60 Материалы и методы

1. Формирование мембран.

2. Экспериментальная установка, используемая в методе КВП.

3. Установка, используемая в электрокинетическом методе.

Результаты исследования и их обсуждение

§ 1. Изучение взаимодействия побочного продукта зрительного цикла родопсина А2Е с БЛМ.

1.1 Изучение встраивания А2Е в липидные мембраны.

1.1.1 Оценка площади, занимаемой молекулами Л2Е в лип идиом бислое, по данным электрокинетических измерений в суспензии липосом

1.1.2 Оценка степени погружения заряженной группы в 69 липидный матрикс.

1.2. Изучение Фотоэффектов в системе БЛМ/А2Е, БЛМ/эпокси-А2Е.

1.2.1 Кинетика адсорбции А2Е на БЛМ, и фотоиндуцированное 70 изменение граничного потенциала.

1.2.2 Влияние тушителей синглетного кислорода (NaN3) 76 и антиоксидантов (Butylated hydroxytoluene).

§ 2. Изучение механизма адсорбции металлофталоцианинов на БЛМ.

2.1 Влияние атома металла фталоцианина на его адсорбцию на БЛМ.

2.2 Влияние ионной силы раствора.

2.3 Влияние числа сульфогрупп в молекуле фталоцианина.

§ 3. Фотодинамическое окисление флорицина и транспорт синглетного кислорода через мембрану.

3.1. Оценка проницаемости БЛМ для синглетного кислорода по асимметрии реакции окисления флорицина на противоположных границах мембраны

3.2. Латеральный обмен флорицина и продуктов его окисления между бислоем и тором.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Межфазные потенциалы, возникающие при фотосенсибилизированных окислительных реакциях на поверхности БЛМ»

Окисление жизненно важных молекул в мембране активными формами кислорода, образующимися при фотовозбуждении фотосенсибилизаторов (ФС), лежит в основе метода фотодинамической терапии раковых заболеваний. По схожему механизму происходит деградация мембранных структур зрительной системы продуктами, образованными в результате метаболизма зрительного родопсина [53]. Наибольшее значение в этих процессах имеет синглетный кислород, первичной мишенью которого в клетках являются мембранные белки и липиды [35]. Несмотря на интенсивные исследования, которые проводятся в течение ряда лет, многие аспекты, касающиеся фотодинамического окисления компонентов мембраны активными формами кислорода, образующимися в присутствии ФС, остаются неизученными. В частности, недостаточно изучено связывание мембраны с ФС, а также проницаемость мембраны для кислорода и его короткоживущих активных форм: синглетного и супероксидного радикалов. Изучение механизмов фотодинамических реакций на уровне организмов или отдельных клеток затруднено из-за сложности их строения. Поэтому представляется целесообразным проводить исследования на искусственных модельных системах, наиболее изученной из которых является БЛМ. В течение ряда лет на БЛМ проводились исследования, в которых исследовались фотодинамические реакции разрушения встроенных в мембрану молекул - мишеней активными формами кислорода (АФК), образующимися при освещении БЛМ с ФС. При этом использовались мишени, которые создают индуцированную проводимость БЛМ. Разрушение таких мишеней регистрировалось с помощью электрических измерений по уменьшению проводимости БЛМ при освещении в присутствии фотосенсибизаторов.

Настоящая работа посвящена изучению взаимодействия ФС с мембранами, а также фотодинамических окислительных реакций на поверхности мемраны. В ней применены электрохимические методы, позволяющие измерять межфазные скачки потенциалов на границе мембраны с водой. Применение этих методов, а также накопленная в течение многих лет методика исследования адсорбции заряженных и дипольных молекул на поверхности БЛМ, позволили изучить механизмы связывания ФС с БЛМ, а также фотодинамических окислительных реакций, в частности, сделать оценку проницаемости БЛМ для синглетного кислорода.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

§1. Основы фотодинамического воздействия. Классические фотосенсибилизаторы.

Заключение диссертации по теме «Электрохимия», Соколенко, Елена Александровна

выводы

1) Изучено встраивание побочного продукта цикла зрительного родопсина А2Е в мембрану. Показано, что изменение граничного потенциала при встраивании А2Е в мембрану происходит в диффузном слое около мембраны, что говорит о том, что заряженная группа А2Е расположена вблизи границы раздела мембраны с раствором.

2) Показано, что граничный потенциал изменяется при освещении А2Е на поверхности мембраны в результате окисления А2Е кислородом с образованием нескольких продуктов. Один из продуктов является гидрофильным и десорбируется с поверхности мембраны. По этой причине мембранная фототоксичность А2Е оказывается существенно более слабой, чем у известных фотосенсибилизаторов.

3) Изучена адсорбция на БЛМ различных аналогов фталоцианинов, различающихся числом сульфогрупп и атомом металла в центре молекулы. Показано, что адсорбция тетрасульфированных фталоцианинов происходит благодаря координационной связи атома металла с фосфатной группой фосфолипидов. Эффективность адсорбции разных аналогов фталоцианина коррелирует с их эффективностью как фотосенсибилизаторов.

4) Показано, что граничный потенциал, возникающий при адсорбции фталоцианинов, зависит от числа сульфогрупп в молекуле. В случае тетрасульфированного фталоцианина потенциал возникает в диффузном электрическом слое и может быть описан теорией Гуи-Чепмена. По мере уменьшения числа сульфогрупп в молекуле фталоцианина возрастает вклад дипольной составляющей граничного потенциала. В случае моносульфированного фталоцианина граничный потенциал оказывается чисто дипольным.

5) Изучено окисление флорицина синглетным кислородом, образующимся при фотовозбуждении фталоцианинов на поверхности мембраны с помощью регистрации изменений граничного потенциала при освещении. Окисление происходило не только в том случае, когда фотосенсибилизатор и мишень были расположены на одной границе мембраны (цис-фотоэффект), но и в том случае, когда они находились на противоположных границах мембраны (транс-фотоэффект), благодаря транспорту синглетного кислорода через мембрану. Показано, что транс-фотоэффект зависит от размеров БЛМ, из-за латерального обмена флорицина и продуктов его окисления между липидной мембраной и окружающим ее тором.

6) Обнаружено изменение граничного потенциала при фотоокислении липидов в несимметричных БЛМ, один из монослоев которых содержит насыщенные, а другой ненасыщенные липиды. Показано, что данный фотоэффект имеет место только в случае, если фотосенсибилизатор адсорбирован со стороны монослоя, содержащего ненасыщенные липиды.

7) Сделана оценка проницаемости мембраны для синглетного кислорода, основанная на сравнении скоростей окисления флорицина с двух сторон мембраны, величина проницаемости оказалась не менее 2 см/с. Эта оценка представляет собой только нижний предел, поскольку на величину фотоэффекта оказывает влияние латеральный обмен продуктов окисления мишени синглетным кислородом между липидным бислоем и тором.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автору хотелось бы выразить благодарность и искреннюю признательность научному руководителю Валерию Сергеевичу Соколову, без всесторонней помощи и поддержки которого данная работа не была бы завершена. Автор выражает самую искреннюю признательность Юрию Александровичу Чизмаджеву за постоянное внимание и неоценимую поддержку в работе над диссертацией. За всестороннюю помощь, постоянное внимание и плодотворные дискуссии по проблемам данной работы хотелось бы выразить особую благодарность Финогеновой Ольге Александровне. Автор также признателен Юрию Александровичу Ермакову за ценные замечания и советы в процессе подготовки диссертации. Особенную благодарность хотелось бы выразить Ленцу Александру Александровичу. Так же хотелось бы поблагодарить весь коллектив лаборатории биоэлектрохимии, особенно Константина Павлова, Соколова Алексея, Батищева Олега и Князева Дениса. За содействие и ценные советы в вопросах А2Е и зрительного родопсина хочется поблагодарить коллектив лаборатории М.А. Островского, в первую очередь, ее руководителя - академика РАН Михаила Аркадьевича Островского, а также Александра Евгеньевича Донцова и Татьяну Борисовну Фельдман.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящей работе для регистрации адсорбции и фотодинамических реакций на БЛМ был применен электрохимический подход. Данный подход позволил решить ряд задач.

Во-первых, изучен механизм взаимодействия побочных продуктов зрительного родопсина с БЛМ. Изучена их адсорбция и их способность к автоокислению, то есть служить мишенью для АФК, генерируемых самим продуктом под действием света.

Во-вторых, были изучены классические фотосенсибилизаторы, используемых при ФДТ раковых клеток, такие, как фталоцианины. Изучен механизм их адсорбции на БЛМ. Заключительная часть работы посвящена изучению такого важного параметра как проницаемость мембраны для АФК. От ее величины зависит доступность компонентов клеточной мембраны для АФК и в конечном итоге эффективность фотосенсибилизаторов, применяемых в фотодинамической терапии. Для определения проницаемости БЛМ для синглетного кислорода нами был предложен подход, основанный на сравнении скорости окисления молекул - мишеней на противоположных сторонах мембраны. Мишенью служила амфифильная молекула флорицина, которая адсорбируется на одной из границ мембраны и не способна проникать сквозь нее. Скорость разрушения флорицина определялась по изменению создаваемого им дипольного потенциала на границе мембраны с водой. К сожалению, оказалось, что на измеряемую в эксперименте скорость окисления флорицина оказывает существенное влияние латеральный обмен как самого флорицина, так и продуктов его окисления между липидным бислоем и окружающим его тором. Это привело к существенному занижению оценки проницаемости мембраны для синглетного кислорода, фактически, удалось установить не саму проницаемость, а только ее нижний предел. Тем не менее, в работе сделан важный шаг вперед и установлен критерий, который позволяет определить эффективность латерального обмена: для того, чтобы этим эффектом можно было пренебречь, необходимо, чтобы скорость окисления мишени не зависела от размеров мембраны. Это можно сделать либо увеличивая размер мембраны, либо увеличивая скорость окисления, например, найдя другую мишень, способную к окислению с большей скоростью.

Подход, основанный на измерении разности граничных потенциалов БЛМ, может быть использован также для создания тест-системы, позволяющий оценить эффективность различных ФС. Известно, что она определяется способностью ФС встраиваться в мембрану и квантовым выходом синглетного кислорода. Менее очевидным является влияние липидного окружения и положения молекулы фотосенсибилизатора в мембране на его эффективность. Данный подход позволяет выяснить роль этих факторов, сравнивая скорости фотодинамического разрушения мишеней в присутствии различных фотосенсибилизаторов на БЛМ с различным липидным составом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Соколенко, Елена Александровна, 2009 год

1. Абидор И.Г., Айтьян С.Х., Черный В.В., Черномордик Л.В., Чизмаджев Ю.А. Измерение внутримембранного скачка потенциала потенциодинамическим методом // Доклады АН СССР 1979. - Т. 245. - С. 977-981.

2. Болдырев А.А . Окислительный стресс и мозг // Соросовский образовательный журнал -2001.-Т. 7.-С. 21-28.

3. Alvarez О., Latorre R. Voltage-dependent capacitance in lipid bilayers made from monolayers //Biophys. J. 1978. - V. 21. - P. 1-17.

4. Andersen O.S., Finkelstein A., Katz I., Cass A. Effect of phloretin on the permeability of thin lipid membranes // J. Gen. Physiol 1976. - V. 67. - P. 749-771.

5. Antonenko Y.N., Yaguzhinsky L.S. Generation of potential in bilayer lipid membranes as a result of proton-transfer reactions in the unstirred layers // J. Bioenergetics and Biomembranes 1982. - V. 14. - P. 457-465.

6. Apel K., Hirt H. Reactivc oxygen species: metabolism, oxidative stress, and signal transduction // Annu. Rev. Plant Biol. 2004. - V. 55. - P. 373-399.

7. Apell H.J., Bamberg E., Alpes H. Dicarboxylic acid analogs of gramicidin A: dimerization kinetics and single channel properties // J. Membr. Biol. 1979. - V. 50. - P. 271-285.

8. Arend O., Wciter J.J., Goger D.G., Delori F.C. In vivo fundus fluorescence measurements in patients with age related macular degeneration. // Ophthalmologe 1995. - V. 92. - P. 647653.

9. Auler H., Banzer G. Untersuchung uber die Rolle der Porphyrine bei geschwulstkranken Menschen und Tieren // Z. Krebsforsch. 1942. - V. 53. - P. 65-68.

10. Babakov A.V., Ermishkin L.N., Liberman E.A. Influence of electric field on the capacilty of phospholipid membranes. //Nature 1966. - V. 210. - P. 953-955.

11. Ben Hur E., Malik Z., Dubbelman T.M., Margaron P., АН H., Van Lier J.E. Phthalocyanine-induced photohemolysis: structure-activity relationship and the effect of fluoride //

12. Photochem. Photobiol. 1993. - V. 58. - P. 351-355.

13. Ben Shabat S., Parish C.A., Hashimoto M., Liu J.H., Nakanishi K., Sparrow J.R. Fluorescent pigments of the retinal pigment epithelium and age-related macular degeneration //Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001. - V. 11. - P. 1533-1540.

14. Ben Shabat S., Parish C.A., Vollmer H.R., Itagaki Y., Fishkin N., Nakanishi K., Sparrow J.R. Biosynthetic studies of A2E, a major fluorophore of retinal pigment epithelial lipofuscin // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277. - P. 7183-7190.

15. Benz R., Frohlich O., Lauger P. Influence of membrane structure on the kinetics of earner-mediated ion transport through lipid bilayers // Biochim. Biophys. Acta 1977. - V. 464. - P. 465-481.

16. Benz R., Frohlich O., Lauger P., Montal M. Electrical capacity of black lipid films and of lipid bilayers made from monolayers // Biochim. Biophys. Acta 1975. - V. 394. - P. 323334.

17. Benz R., Stark G., Janko K., Lauger P. Valinomycin-mcdiated ion transport through neutral lipid membranes: influence of hydrocarbon chain length and temperature // J. Membr. Biol. -1973.-V. 14.-P. 339-364.

18. Bermann M., Schutt F., Holz F.G., Kopitz J. Does A2E, a retinoid component of lipofuscin and inhibitor of lysosomal degradative functions, directly affect the activity of lysosomal hydrolases? // Exp. Eye Res. 2001. - V. 72. - P. 191-195.

19. Cantrell A., McGarvey D.J., Roberts J., Sarna Т., Truscott T.G. Photochemical studies of A2-E // J. Photochem. Photobiol. В 2001. - V. 64. - P. 162-165.

20. Carius W. Studies of nonlinear electrical effects of model membranes // Biophys Struct. Mech. 1977. - V. 3. - P. 327-328.

21. Cseh R., Benz R. The adsorption of phloretin to lipid monolayers and bilayers cannot be explained by langmuir adsorption isotherms alone // Biophys. J. 1998. - V. 74. - P. 13991408.

22. Dartsch P.C., Wunderlich K., Ben Hur E. Aluminium phthalocyanines-induced photolysis of human vascular wall cells in culture and the effect of fluoride on photodynamic action // Coron. Artery. Dis. 1994. - V. 5. - P. 851-855.

23. De S., Sakmar T.P. Interaction of A2E with model membranes. Implications to the pathogenesis of age-related macular degeneration // J. Gen. Physiol 2002. - V. 120. - P. 147-157.

24. Delori F.C., Dorey C.K., Staurenghi G., Arend O., Goger D.G., Weiter J.J. In vivo fluorescence of the ocular fundus exhibits retinal pigment epithelium lipofuscin characteristics // Invest Urol. 1995. - V. 36. - P. 718-729.

25. Delori F.C., Fleckner M.R., Goger D.G., Weiter J.J., Dorey C.K. Autofluorescence distribution associated with drusen in age-related macular degeneration // Invest Urol. -2000.-V. 41.-P. 496-504.

26. Diamond I., Granelli S.G., McDonagh A.F., Nielsen S., Wilson C.B., Jaenicke R. Photodynamic therapy of malignant tumours // Lancet 1972. - V. 2. - P. 1175-1177.

27. Dougherty T.J. Photosensitizers: therapy and detection of malignant tumors // Photochem. Photobiol. 1987. - V. 45. - P. 879-889.

28. Dubbelman T.M., Van Steveninck J. Photodynamic effects of hematoporphyrin-derivative on transmembrane transport systems of murine L929 fibroblasts // Biochim. Biophys. Acta -1984.-V. 771.-P. 201-207.

29. Duprat F., Guillemare E., Romey G., Fink M., Lesage F., Lazdunski M., Honore E. Susceptibility of cloned K+ channels to reactive oxygen species // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 1995. - V. 92. - P. 11796-11800.

30. Dzikovski B.G., Livshits V.A., Marsh D. Oxygen permeation profile in lipid membranes: comparison with transmembrane polarity profile // Biophys. J. 2003. - V. 85. - P. 10051012.

31. Eldrcd G.E., Miller G.V., Stark W.S., Feeney-Burns L. Lipofuscin: resolution of discrepant fluorescence data // Science 1982. - V. 216. - P. 757-759.

32. Ermakov, Yu, Sokolov, V. S., Boundary potentials of bilayer lipid membranes: methods and interpretations . In: Tien, H. T. and Ottova, A., Planar lipid bilayers (BLMs) and their applications, Elsevier, 2003, 109-141.

33. Красновский, А. А. мл. 1990. Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения. ВИНИТИ, Москва.

34. Красновский А.А.мл. Фософоресцентный анализ синглетного молекулярного кислорода в фотохимических системах. // Биологические мембраны 1998. - Т. 15. - С. 530-548.

35. Feeney-Burns L., Neuringer М., Gao C.L. Macular pathology in monkeys fed semipurified diets // Prog. Clin. Biol. Res. 1989. - V. 314. - P. 601-622.

36. Ferraudi G., Arguello G.A., Ali H., Van Lier J.E. Types I and II sensitized photooxidation of aminoacid by phthalocyanines: a flash photochemical study // Photochem. Photobiol. -1988. -V. 47.-P. 657-660.

37. Figge F.H.J., Weiland G.S., Manganiello O.J. Cancer detection and therapy. Affinity of neoplastic, embryonic, and traumatized tissues for porphyrins and metalloporphyrins // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1948. - V. 68 . - P. 640-641.

38. Fischkoff S., Vanderkooi J.M. Oxygen diffusion in biological and artificial membranes determined by the fluorochrome pyrene // J Gen. Physiol 1975. - V. 65. - P. 663-676.

39. Fishkin N., Jang Y.P., Itagaki Y., Sparrow J.R., Nakanishi K. A2-rhodopsin: a new fluorophore isolated from photoreceptor outer segments // Org. Biomol. Chem. 2003. - V. l.-P. 1101-1105.

40. Foote C.S. Mechanisms of photosensitized oxidation. There are several different types of photosensitized oxidation which may be important in biological systems // Science 1968. -V. 162.-P. 963-970.

41. Franklin J.C., Cafiso D.S. Internal electrostatic potentials in bilayers: measuring and controlling dipole potentials in lipid vesicles // Biophys. J. 1993. - V. 65. - P. 289-299.

42. Girotti A.W. Photodynamic lipid peroxidation in biological systems // Photochem. Photobiol. 1990. - V. 51. - P. 497-509.

43. Grossweiner L.I., Patel A.S., Grossweiner J.B. Type I and type II mechanisms in the photosensitized lysis of phosphatidylcholine liposomes by hematoporphyrin // Photochem. Photobiol. 1982. - V. 36. - P. 159-167.

44. Haydon D.A., Hladky S.B. Ion transport across thin lipid membranes: a critical discussion of mechanisms in selected systems // Q. Rev. Biophys 1972. - V. 5. - P. 187-282.

45. Henderson B.W., Owczarczak В., Sweeney J., Gessner T. Effects of photodynamic treatment of platelets or endothelial cells in vitro on platelet aggregation // Photochem. Photobiol. 1992. - V. 56. - P. 513-521.

46. Hladky S.B. The energy barriers to ion transport by nonactin across thin lipid membranes // Biochim. Biophys. Acta 1974. - V. 352. - P. 71-85.

47. Holz F.G., Schutt F., Kopitz J., Eldred G.E., Kruse F.E., Volcker H.E., Cantz M. Inhibition of lysosomal degradative functions in RPE cells by a retinoid component of lipofuscin // Invest Urol. 1999. - V. 40. - P. 737-743.

48. Маркин B.C., Портнов В.И., Симонова M.B., Соколов* B.C., Черный B.B. Теория переноса ремантадина- и его аналогов через мембраны внутриклеточный сдвин рН неперемешиваемые слои и мембранные потенциалы // Биологические мембраны -1987.-Т. 4.-С. 502-523.

49. Маркин, В. С., Чизмаджев, Ю. А. 1974. Индуцированный ионный транспорт. Наука, Москва.

50. Островский М.А. Молекулярные механизмы повреждающего действия света на структуры глаза и системы защиты от такого повреждения // Успехи биологической химии 2005. - Т. 45. - С. 173-204.

51. Jastrow Н., Vollrath L. Anatomy online: presentation of a detailed WWW atlas of human gross anatomy—reference for medical education // Clin. Anat. 2002. - V. 15. - P. 402-408.

52. Kanofsky J.R., Sima P.D., Richter C. Singlet-oxygen generation from A2E // Photochem. Photobiol. 2003. - V. 77. - P. 235-242.

53. Koolman J., Roehm K.H. 2005. Color atlas of biochemistry .

54. Kunz L., Stark G. Photodynamic membrane damage at the level of single ion channels // Biochim. Biophys. Acta 1997. - V. 1327. - P. 1-4.

55. Kunz L., Stark G. Photodynamic membrane damage st the level of single ion channels // Biochim. Biophys. Acta 1998. - V. 1327. - P. 1-4.

56. Kunz L., Zeidler U., Haegele K., Przybylski M., Stark G. Photodynamic and radiolytic inactivation of ion channels formed by gramicidin A: oxidation and fragmentation. // Biochemistry 1995.-V. 34.-P. 11895-11903.

57. Latorre R., Hall J.E. Dipole potential measurements in asymmetric membranes // Nature -1976.-V. 264.-P. 361-363.

58. Lesslauer W., Richter J., Lauger P. Some electrical properties of bimolecular phosphatidyl inositol membranes //Nature (London) 1967. - V. 213. - P. 1224-1226.

59. Levy J.G. Photosensitizers in photodynamic therapy. // Semin. Oncol. 1994. - V. 21. - P. 410.

60. Lipson R.L., Baldes E.J., OLSEN A.M. The use of a derivative of hematoporhyrin in tumor detection//J Natl. Cancer Inst. 1961.-V. 26. - P. 1-11.

61. MacDonald R.C., Barigham A.D. Comparison of double layer potentials in lipid monolayers and lipid bilayers membranes // J. Membrane Biol. 1972. - V. 7. - P. 29-53.

62. Malkov D.Y., Sokolov V.S. Fluorescent styryl dyes of the RH series affect a potential drop on the membrane/solution boundary // Biochem. Biophys. Acta 1996. - V. 1278. - P. 197204.

63. Maulik N., Engelman R.M., Rouson J.A. Ischemic preconditioning reduces apoptosis by upregulating Anti-death gene Bcl-2 // Circulation. 1999. - V. 100 . - P. 369-375.

64. McLaughlin, S., Electrostatic Potentials at Membrane-Solution Interfaces. In: Current Topics Membranes and Transport, ed. by Bronnen, F. and Kleinzeller,A. New York, 1977, 71-144.

65. McLaughlin S.G., Szabo G., Eisenman G., Ciani S.M. Surface charge and the conductance of phospholipid membranes //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1970. - V. 67. - P. 1268-1275.

66. Melnik E., Latorre R., Hall J.E., Tosteson D.C. Phloretin-induced changes in ion transport across lipid bilayer membranes // J. Gen. Physiol 1977. - V. 69. - P. 243-257.

67. Meyer-Betz F. Untersuchung uber die biologische (photodynamische) Wirkung des Hamatoporphyrins und anderer Derivate des Blut- und Gallenfarbstoffs // Dtsch. Arch. Klin. Med. 1913. - V. 112. - P. 476-503.

68. Molday L.L., Rabin A.R., Molday R.S. ABCR expression in foveal cone photoreceptors and its role in Stargardt macular dystrophy // Nat. Genet. 2000. - V. 25. - P. 257-258.

69. Montal M., Mueller P. Formation of bimolecular membranes from lipid monolayers and study of their electrical properties. // PNAS USA 1972. - V. 69. - P. 3561-3566.

70. Mueller P., Rudin D.O., Tien F.T., Wescott W.C. Methods for the formation- of single bimolecular lipid membranes in aqueous solution7/ J. Phys. Chem. , 1963. - V.67. - P. 534-535.

71. Muller P.J., Wilson B.C. Photodynamic therapy of malignant primary brain tumours: clinical effects, post-operative ICP, and light penetration of the brain // Photochem. Photobiol. 1987. - V. 46. - P. 929-935.

72. Muller R.U., Finkelstein A. The effect of surface charge on the voltage-dependent conductance induced in thin lipid membranes by monazomycin // J. Gen. Physiol 1972. - V. 60.-P. 285-306.

73. Симонова M.B., Черный B.B., Донат E., Соколов B.C., Маркин B.C. Граничные потенциалы на бислойной мембране в присутствии ремантадина. Анализ трех методов измерения //Биологические мембраны 1986. - Т. 3. - С. 846-857.

74. Niedre М., Patterson M.S., Wilson B.C. Direct Near-infrared Luminescence Detection of Singlet Oxygen Generated by Photodynamic Therapy in Cells In Vitro and Tissues In Vivo // Photochemistry and Photobiology 2002. - V. 75. - P. 382-391.

75. Соколов B.C., Кузьмин В.Г. Измерение разности поверхностных потенциалов бислойных мембран по второй гармонике емкостного тока // Биофизика 1980. - Т. 25. -С. 170-172.

76. Соколов B.C., Черный В.В., Маркин B.C. Измерение скачков потенциала при адсорбции флоретина и флорецина на поверхности липидных мембран методом компенсации внутримембранного поля // Биофизика 1984. - Т. 29. - С. 424-429.

77. Соколов B.C., Черный В.В., Симонова М.В., Маркин B.C. Распределение потенциала на границе мембрана/раствор при адсорбции амфифильных ионов // Биологическиемембраны 1990. - Т. 7. - С. 872-884.

78. Стожкова И.Н., Мирский В.М., Сито Т.В. Фотосенсибилизированное разрушение бислойной липидной мембраны в присутствии диметилового эфира гематопорфирина //Биологические мембраны 1991. - Т. 8. - С. 412-418.

79. Стожкова И.Н., Черный В.В., Соколов B.C. Транспорт диметилового эфира гематопорфирина через бислойную липидную мембрану // Биологические мембраны -1995.-Т. 12.-С. 200-207.

80. Стожкова И.Н., Черный В.В., Соколов B.C., Ермаков Ю.А. Адсорбция гематопорфиринов на плоской бислойной мембране // Биологические мембраны -1997. Т. 14.-С. 310-323.

81. Nseyo U.O., Dougherty T.J., Sullivan L. Photodynamic therapy in the management of resistant lower urinary tract carcinoma // Cancer 1987. - V. 60. - P. 3113-3119.

82. Ohki S., Sauvc R. Surface potential of phosphatidylserine monolayers. 1. Divalent ion binding effect. // Biochim. Biophys. Acta 1978. - V. 511. - P. 377-387.

83. Paardekooper M., De Bruijne A.W. Van Steveninck J., Van den Broek P.J. Inhibition of transport systems in yeast by photodynamic treatment with toluidine blue // Biochim. Biophys. Acta 1993.-V. 1151.-P. 143-148.

84. Parish C.A., Hashimoto M., Nakanishi K., Dillon J., Sparrow J. Isolation and one-step preparation of A2E and iso-A2E, fluorophores from human retinal pigment epithelium // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 1998. - V. 95. - P. 14609-14613.

85. Passechnik V.I., Hianik T. Elastic properties of the bilayer membranes in the direction perpendicular to the membrane plane // Kolloidn. Zh. 1977. - V. 38. - P. 1180-1185.

86. Pawlak A., Rozanowska M., Burke J.M., Sarna Т., Simon J.D. Role of A2E in photoreactivity of lipoftiscin granules // Invest Urol. 2002. - V. 43. - P. U1301-U1301.

87. Pickar A.D., Benz R. Transport of oppositely charged lipophylic probe ions in lipid bilayer membranes having various structures // J. Membrane Biol. 1978. - V. 44. - P. 353-376.

88. Pohl P., Rokitskaya T.I., Pohl E.E., Saparov S.M. Permeation of phloretin across bilayer lipid membranes monitored by dipole potential and microelectrode measurements // Biochim. Biophys. Acta 1997. - V. 1323. - P. 163-172.

89. Policard A. Etudes sur les aspects offerts par des tumeurs experimentales examines a la lumiere de Wood // CR Soc. Biol. 1924. - V. 91. - P. 1423-1424.

90. Pooler J. Light-induced changes in dye-treated lobster giant axons // Biophys. J. 1968. - V. 8.-P. 1009-1026.

91. Pooler J.P. The kinetics of colloid osmotic hemolysis. II. Photohemolysis // Biochim. Biophys. Acta 1985. - V. 812. - P. 199-205.

92. Pooler J.P., Valenzeno D.P. The role of singlet oxygen in photooxidation of excitable cell membranes //Photochem. Photobiol. 1979. - V. 30. - P. 581-584.

93. Pottier R., Truscott T.G. The photochemistry of haematoporphyrin and related systems // Int. J Radiat. Biol. Relat Stud. Phys. Chem. Med. 1986. - V. 50. - P. 421-452.

94. Reddi E., Lo C.G., Biolo R., Jori G. Pharmacokinetic studies with zinc(II)-phthalocyanine in tumour-bearing mice // Br. J Cancer 1987. - V. 56. - P. 597-600.

95. Reszka K., Hartley J.A., Lown J.W. Photosensitization by selected anticancer agents // Biophys Chem. 1990. - V. 35. - P. 313-323.

96. Reyes J., Motais R., Latorre R. Phloretin and phloretin analogs: mode of action in planar lipid bilayers // J. Membrane Biol. 1983. - V. 72. - P. 93-103.

97. Rezk B.M., Haenen G.R., van der Vijgh W.J., Bast A. The antioxidant activity of phloretin: the disclosure of a new antioxidant pharmacophore in flavonoids // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - V. 295. - P. 9-13.

98. Ricchelli F., Jori G., Moreno G., Vinzens F., Salet C. Factors influencing the distribution pattern of porphyrins in cell membranes // J Photochem. Photobiol. В 1990. - V. 6. - P. 6977.

99. Roberts W.G., Berns M.W. In vitro photosensitization I. Cellular uptake and subcellular localization of mono-L-aspartyl chlorin e6, chloro-aluminum sulfonated phthalocyanine, and photofrin II // Lasers. Surg. Med. 1989. - V. 9. - P. 90-101.

100. Rodgers M.A.J., Snowden P.T. Lifetime of singlet oxygen in liquid water as determined by time resolved infrared luminescence measurements. // J. Am. Chem. Soc. 1982. - V. 104. -P. 5541-5543.

101. Rokitskaya T.I., Antonenko Y.N., Kotova E.A. The interaction of phthalocyanine witlh planar lipid bilayers. Photodynamic inactivation of gramicidin channels // FEBS Lett. 1993. -V. 329.-P. 332-335.

102. Rokitskaya T.I., Antonenko Y.N., Kotova E.A. Photodynamic inactivation of gramicidin channels:a flash- photolysis study // Biochim. Biophys. Acta 1996. - V. 1275. - P. 221-226.

103. Rokitskaya T.I., Block M., Antonenko Y.N., Kotova E.A., Pohl P. Photosensitizer binding to lipid bilayers as a precondition for the photoinactivation of membrane channels // Biophys. J 2000. - V. 78. - P. 2572-2580.

104. Schweitzer C,, Schmidt R. Physical mechanisms of generation and deactivation of singlet oxygen// Chem. Rev. 2003. - V. 103. - P. 1685-1757.

105. Shaban H., Gazzotti P., Richter C. Cytochrome с oxidase inhibition by N-retinyl-N-retinylidene ethanolamine, a compound suspected to cause age-related macula degeneration // Arch. Biochem. Biophys. 2001. - V. 394. - P. 111-116.

106. Shapovalov V.L., Rokitskaya T.I., Kotova E.A., Krokhin O.V., Antonenko Y.N. Effect of fluoride anions on gramicidin photoinactivation sensitized by sulfonated aluminum phthalocyanines // Photochem. Photobiol. 2001. - V. 74. - P. 1-7.

107. Skulachev V.P. Programmed death in yeast as adaptation? // FEBS Lett. 2002. - V. 528. -P. 23-26.

108. Sokolov V.S., Block M., Stozhkova I.N., Pohl P. Membrane Photopotential Generation by Interfacial Differences in the Turnover of a Photodynamic Reaction // Biophys. J. 2000. -V. 79.-P. 2121-2131.

109. Sokolov V.S., Pohl P. Membrane transport of singlet oxygen monitored by dipole potential measurements // Biophys. J. 2009. - V. 96. - P. 77-85.

110. Sonoda M., Krishna C.M., Riesz P. The role of singlet oxygen in the photohemolysis of red blood cells sensitized by phthalocyanine sulfonates // Photochem. Photobiol. 1987. - V. 46. -P. 625-631.

111. Sparrow J.R., Cai B. Blue light-induced apoptosis of A2E-containing RPE: involvement of caspase-3 and protection by Bcl-2 //Invest Urol. 2001. - V. 42. - P. 1356-1362.

112. Sparrow J.R., Fishkin N., Zhou J., Cai В., Jang Y.P., Krane S., Itagaki Y., Nakanishi K. A2E, a byproduct of the visual cycle // Vision Res. 2003. - V. 43. - P. 2983-2990.

113. Sparrow J.R., Parish C.A., Hashimoto M., Nakanishi К. A2E, a lipofuscin fluorophore, in human retinal pigmented epithelial cells in culture // Invest Urol. 1999. - V. 40. - P. 29882995.

114. Sparrow J.R., Zhou J., Cai B. DNA is a target of the photodynamic effects elicited in A2E-laden RPE by blue-light illumination // Invest Urol. 2003. - V. 44. - P. 2245-2251.

115. Spikes J.D. Phthalocyanines as photosensitizers in biological systems and for the photodynamic therapy of tumors // Photochem. Photobiol. 1986. - V. 43. - P. 691-699.

116. Stark W.S., Miller G.V., Itoku K.A. Calibration of microspectrophotometers as it applies to the detection of lipofuscin and the blue- and yellow-emitting fluorophores in situ // Methods Enzymol. 1984. - V. 105. - P. 341-347.

117. Starkus J.G., Rayner M.D., Fleig A., Ruben P.C. Fast and slow inactivation of sodium channels: effects of photodynamic modification by methylene blue // Biophys. J. 1993. - V.65.-P. 715-726.

118. Stuhmer W., Aimers W. Photobleaching through glass micropipettes: sodium channels without lateral mobility in the sarcolemma of frog skeletal muscle // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 1982. - V. 79. - P. 946-950.

119. Subczynski W.K., Hyde J.S., Kusumi A. Oxygen permeability of phosphatidylcholine-cholesterol membranes //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 1989. - V. 86. - P. 4474-4478.

120. Szabo G. Dual mechanism for the action of cholesterol on membrane permeability // Nature- 1974.-V. 252.-P. 47-49.

121. Tappeiner, H, V., Jodbauer, A. 1907. Die sensibilisierende wirkung fluoreszierender Substanzen. Vogel FCW, Leipzig.

122. Tarr M., Arriaga E., Valenzeno D. Progression of cardiac potassium current modification after brief exposure to reactive oxygen // J Mol. Cell Cardiol. 1995. - V. 27. - P. 1099-1109.

123. Tarr M., Valenzeno D.P. Modification of cardiac ionic currents by photosensitizer-generated reactive oxygen // J Mol. Cell Cardiol. 1991. - V. 23. - P. 639-649.

124. Valenzeno D.P. Photomodification of biological membranes with emphasis on singlet oxygen mechanisms // Photochem. Photobiol. 1987. - V. 46. - P. 147-160.

125. Wainwright M. J. Antimicrob. Chemother. 1998. - V. 42. - P. 13-28.

126. Wang C.C., Bruner L.J. Lipid-dependent and phloretin-induced modifications of dipicrylamine adsorption by bilayer membranes // Nature 1978. - V. 272. - P. 268-270.

127. Watson B.D., Haynes D.H. Structural and functional degradation of Ca2+:Mg2+-ATPase rich sarcoplasmic reticulum vesicles photosensitized by erythrosin В // Chem. Biol. Interact.- 1982.-V. 41. -P. 313-325.

128. Yoon M., Cheon Y., KimD . Absorption and fluorescence spectroscopic studies on dimerization of chloroaluminum (III) phthalocyanine tetrasulfonate in aqueous alcoholic solutions // Photochem. Photobiol. 1993. - V. 58. - P. 31-36.

129. Чизмаджев, Ю. А., Черномордик, JI. В., Пастушенко, В. Ф., Абидор, И. Г., Электрический пробой бислойных липидных мембран. В сборнике Ионные каналы и их модели. Серия Итоги науки и техники. Биофизика мембран. Москва, Наука, 1982, 161-266.