Метод прямого масс-спектрометрического анализа биологических образцов, основанный на генерации ионов при переходе из жидкой фазы в газообразную с поверхности пористого сферического пробоотборника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шамраева Мария Александровна

• Шамраева Мария Александровна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Шамраева Мария Александровна

Введение

1. Обзор литературы

1.1 Метод ионизации электрораспылением

1.1.1 Механизм образования ионов в методе ионизации электрораспылением вследствие ионного испарения (Ion evaporation model, IEM)

1.1.2 Модель остаточного заряда (barged residue model, CRM)

1.1.2.1 Неспецифическая ионизация

1.1.3 Модель выброса цепи ^hain ejection model, CEM)

1.1.4 Области применения ESI

1.2 Методы масс-спектрометрии с прямой ионизацией

1.2.1 Десорбционная электрораспылительная ионизация (Desorption electrospray ionization, DESI)

1.2.1.1 Применение DESI

1.2.2 Акустическая распылительная ионизация (Easy Ambient sonic-spray ionization, EASI)22 1.2.2.1 Применение EASI

1.2.3 Ионизация с бумаги (Paper Spray Ionization)

1.2.3.1 Использование бумажных пробоотборников в методе пятен сухой крови (Dried blood spot)

1.2.4 Развитие экспресс-методов прямой ионизации

1.2.4.1 Химическая модификация бумажных пробоотборников

1.2.4.2 Другие материалы для экспресс-методов прямой ионизации

1.2.5 Спрей при касании (touch spray)

2. Результаты и их обсуждение

2.1 Исследование механизмов ионизации и транспорта аналитов на поверхности объёмного пробоотборника

2.1.1 Материалы и методы

2.1.2 Обсуждение результатов

2.2 Разработка метода идентификации биологических молекул, основанного на прямой ионизации с поверхности сферического пробоотборника

2.2.1 Материалы и методы

2.2.2 Обсуждение результатов

2.3 Профилирование молекулярного состава биологических жидкостей

2.3.1 Материалы и методы

2.3.2 Обсуждение результатов

Заключение

Публикации автора по теме диссертации

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метод прямого масс-спектрометрического анализа биологических образцов, основанный на генерации ионов при переходе из жидкой фазы в газообразную с поверхности пористого сферического пробоотборника»

Введение

Методы масс-спектрометрического профилирования биологических объектов, вследствие развития аналитических характеристик масс-спектрометров, в частности, разрешающей способности, скорости сканирования и диапазона регистрируемых масс, активно применяются как физико-химический метод анализа сложных биологических смесей и позволяют проводить высокоинформативные исследования.

Однако остаётся актуальным направление развития масс-спектрометрии, связанное с уменьшением времени анализа и его упрощением, включая упрощение предварительных процедур подготовки пробы, поскольку экспресс-идентификация необходима при решении широкого класса задач: для выявления токсических веществ в отделении неотложной медицинской помощи; в клиническом анализе для высокопроизводительного мониторинга терапевтических препаратов; для быстрого тестирования пищевых продуктов на предмет обнаружения в них пестицидов, что особенно актуально для пищевой и сельскохозяйственной промышленности; для идентификации контаминантов и их количественного определения в почве и воде. Классические методики, используемые для количественного анализа, требуют транспортировки больших объёмов проб в лабораторию с последующими процедурами тщательной и трудоёмкой очистки перед проведением анализа. Кроме того, традиционные аналитические методы, такие как газовая хроматография и жидкостная хроматография, не являются универсальными для ряда областей, например криминалистики, поскольку требуют инвазивной подготовки проб и в конечном итоге приводят к разрушению пробы, вследствие чего невозможно сохранение материалов, имеющих отношение к уголовным расследованиям и национальной безопасности. Необходима также и возможность проведения анализа молекул в их нативном состоянии для анализа сложных биологических материалов, начиная от бактерий и заканчивая тканями растений и животных.

Современные разработки в области прямой масс-спектрометрии позволили снизить сложность аналитических рабочих процессов за счёт упрощения процедуры подготовки проб и сокращения общего времени анализа, благодаря чему данные методы стали применяться в различных областях: токсикологии, фармакокинетике, допинг-контроле, контроле при проведении хирургических операций, а также в областях медицинских исследований: протеомике, метаболомике и липидомике.

Однако для разработки быстрого полуколичественного метода прямой масс-спектрометрической экстракционной ионизации, в котором реализуется исследование биологического образца в его нативной форме, требуется оптимизация физико-химических

параметров процесса: экстракции и ионизации в режиме генерации положительных и отрицательных ионов, для улучшения чувствительности и воспроизводимости проводимого исследования.

Целью данной работы является исследование физико-химических закономерностей электрораспылительной ионизации молекул со сферической поверхности пробоотборника для разработки быстрого количественного метода анализа биологических образцов с использованием масс-спектрометрии высокого разрешения. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

• Изучение процессов электрораспылительной ионизации с поверхности пробоотборников различной формы под воздействием электрического поля в присутствии электролитов. Выявление особенностей ионизации и фрагментации, влияющих на аналитические характеристики разрабатываемого метода;

• Исследование процессов электрораспылительной ионизации на поверхности сферических пробоотборников в присутствии различных биологических матриц. Выявление закономерностей экстракции экзогенных метаболитов, определяющих аналитические характеристики разрабатываемого метода;

• Разработка метода прямого полуколичественного масс-спектрометрического анализа биологических образцов на основе экстракции ионов без предварительной пробоподготовки и хроматографического разделения, основанного на тандемной масс-спектрометрии с использованием масс-спектрометрии высокого разрешения с преобразованием Фурье. Валидация разработанного метода на модельных объектах;

• Изучение аналитических возможностей разработанного метода для анализа лекарственных препаратов и их метаболитов.

Методология и методы исследования. Предметом исследования являлся процесс

электрораспылительной ионизации с поверхности объёмных пробоотборников различной

формы. Объектами исследования являлись экзогенные молекулы и их метаболиты в

различных матрицах, нанесённые на пробоотборники из спрессованного волокнистого

полиэтилентерефталата сферической и конической формы. Для подтверждения структуры

эмиттеров были использованы физико-химические методы анализа: ИК-спектроскопия,

твердотельная спектроскопия ЯМР 13С, рамановская спектроскопия и дифференциальная

сканирующая калориметрия. Изучение процессов электрораспыления для ионных источников

различной геометрии, в том числе оценка надёжности и стабильности метода на основе

прямой ионизации электрораспылением в режиме генерации положительных и отрицательных

ионов, проведено с использованием вольт-амперных характеристик. Для исследования

4

аналитических возможностей разработанного метода прямой ионизации с поверхности сферических пробоотборников была применена масс-спектрометрия высокого разрешения и тандемная масс-спектрометрия.

Воспроизводимость и согласованность полученных результатов подтверждают достоверность результатов, обладающих следующей научной новизной:

• Впервые исследованы закономерности формирования «конусно-струйного» режима электрораспыления с поверхности сферического пробоотборника в присутствии электролитов различной силы, и показано, что режим электрораспыления с поверхности сферического пробоотборника характеризуется более широким диапазоном рабочих напряжений, чем аналогичный режим, получаемый в результате экстракции ионов с поверхности объёмных пробоотборников конической формы или с поверхности бумажных пробоотборников, используемых в методе Paper Spray.

• Впервые продемонстрировано, что использование сферических пробоотборников обеспечивает более стабильные процессы ионизации и позволяет существенно уменьшить колебания ионных токов от образца к образцу как в режиме регистрации положительных ионов, так и в режиме регистрации отрицательных ионов. Выявленные физико-химические закономерности позволили создать чувствительной метод анализа, основанный на прямой масс-спектрометрической ионизации.

• Показано, что использование объёмных пробоотборников для сбора биологических проб in vivo с последующим хранением высушенных образцов непосредственно на поверхности сферического пробоотборника обеспечивает стабильное отношение интегральных интенсивностей PRM-переходов экзогенных молекул.

Результаты работы обладают как теоретической, так и практической значимостью в

областях физической химии и аналитической химии. Показана высокая эффективность

экстракции и ионизации с поверхности пробоотборников сферической поверхности, в

результате чего был разработан быстрый и чувствительный метод анализа, основанный на

тандемной прямой масс-спектрометрии, который может быть широко использован в области

физической и аналитической химии, а также биохимии для проведения количественного масс-

спектрометрического анализа целевых аналитов. Кроме того, возможность подтверждения

метаболитов по одновременному присутствию в масс-спектре пиков, соответствующих как

исследуемому веществу, так и одному (или нескольким) его метаболитам делает возможным

5

использование разработанного подхода для изучения фармакокинетики. Разработанный метод позволяет проводить сбор проб in vivo, поскольку не требует специальных условий для хранения или транспортировки образцов, высушенных на поверхности сферических пробоотборников.

1. Обзор литературы

Исторически одним из первых методов ионизации органических молекул и биомолекул является метод электронной ионизации, в котором пучок электронов, генерируемый катодом из рения или вольфрама и ускоряемый разностью потенциалов, ионизирет молекулы с образованием нечётноэлектронных молекулярных ионов. Помимо ионизации электронами, были разработаны и описаны другие методы ионизации:

• Фотоионизация;

• Химическая ионизация;

• Полевая ионизация и десорбция;

• Ионизация в тлеющем разряде;

• Бомбордировка быстрыми атомами и др.

Однако революционный прорыв в масс-спектромтрии произошёл благодаря развитию методов мягкой ионизации, которые позволяют анализириовать органические молекулы без их разрушения.

1.1 Метод ионизации электрораспылением

В методе ионизации электрораспылением [1] (Electrospray Ionization, ESI, ESI-MS) на кончике металлического капилляра, к которому прикладывается высокое напряжение в несколько киловольт, под действием сильного электрического поля при атмосферном давлении формируется аэрозоль из заряженных капель — конус Тейлора — с высокой плотностью поверхностного заряда (Рисунок 1). В сильном электрическом поле конус Тейлора вытягивается, а капли, образующиеся в конусе Тейлора, постепенно испаряются.

Рисунок 1. Схематическое изображение источника ESI, работающего в режиме

положительных ионов.

В случае водно-органических смесей органический компонент обычно испаряется легче, вызывая постепенное увеличение процентного содержания воды [2], [3], [4]. Плотность заряда, чаще всего обусловленного протонами, которые вносят основной вклад в суммарный

7

заряд капель (отчасти потому, что в состав многих растворов входят органические кислоты или ионами щелочных металлов, например, Na+ или K+), постепенно увеличивается. Кроме того, избыточные протоны, обуславливающие преимущественную катионизацию ионами H+, могут образовываться на границе раздела металл/раствор внутри капилляра, например, по реакции окисления молекул воды или из-за других окислительно-восстановительных реакций, протекание которых позволяет рассматривать источник ESI как электрохимическую ячейку [5]. Согласно закону Гаусса электрический заряд на изолированном проводнике распределяется по внешней поверхности проводника [6], поэтому, несмотря на «неблагоприятное» положение ионов на поверхности капли из-за частичной кажущейся десольватации ионов, в методе ионизации электрораспылением предполагают, что все избыточные ионы находятся непосредственно на поверхности капли [2], [10], [7], [55], что подтверждается методами молекулярной динамики (метод МД), который был использован в работе [8] для модельной системы из нанокапель воды, содержащих ионы Na+, вблизи предела Рэлея: 1250 молекул H2O и 10 ионов Na+, R ~ 2,1 нм (Рисунок 2 А).

Г | г2

Рисунок 2. (А) Молекулярное моделирование нанокапли воды, содержащей 10 избыточных ионов натрия (ионы обозначены синим цветом; O обозначены красным цветом; H обозначены белым цветом). (Б) Взаимодействие иона, с двумя

ориентированными диполями [8].

Было обнаружено, что ионы расположены внутри капли, где они хорошо

сольватированы, но суммарный заряд тем не менее расположен на поверхности капли. Этот

парадокс разрешается рассмотрением ориентации диполей растворителя относительно ионов.

Рисунок 2 В иллюстрирует гипотетическую схему, в которой катион находится в положении

Г1, в контакте с двумя ориентированными диполями. Диполи нейтрализуют часть ионного

заряда на участке п, эффективно перенося его на Г2, то есть ионы внутри капли вызывают

8

ориентационную поляризацию диполей воды: избыточный заряд расположен на поверхности капли [8], что подтверждает справедливость закона Гаусса [6]. В то же время удовлетворяются требования сольватации всех ионов. Отмечено, что положение носителей заряда внутри капли будет зависеть от типа иона. Например, ионы №+ расположены ближе к центру капли, так как они склонны к сильной сольватации (Рисунок 3) [8]. Молекулы, в которых есть неполярные фрагменты (предпочтительнее занимают положение ближе к периферии капли) [9].

Расстояние от центра, нм

Рисунок 3. Схематическое изображение, иллюстрирующее внутреннее расположение ионов ^+ и диполей [8].

Ток в цепи (Рисунок 1) опосредован ионами, образующимися в ходе окислительно-восстановительные реакций (Таблица 1), и заряженными каплями, движущимися в газовой фазе, а также электронам в цепи, соединяющей капилляр-анод с атмосферным вводом масс-спектрометра-катод [12]. Повторяющиеся процессы испарения/деления в конечном итоге приводят к окончательному образованию капель с радиусом в несколько нанометров. В этом, так называемом, рэлеевском пределе число элементарных зарядов определяется уравнением 1. Газообразные ионы аналита, идентификация которых происходит с помощью масс-спектрометрии, образуются из заряженных капель нанометрового диаметра [2], [10].

8л: ,-

Уравнение 1. Предел Рэлея, где гк - зарядовое число; е - элементарный заряд; £0-диэлектрическая проницаемость вакуума; у - поверхностное натяжение; R - радиус

капли [11].

Таблица 1. Примеры окислительно-восстановительные реакций, протекающих в ходе процесса ионизации электрораспылением [12].

Растворитель

Режим положительных ионов

Н$0

2 Н2О ^4Н+ + 4е& + О2 2 Н20 ^ Н202 + 2Н% + 2е& 2 Н20 ^ НО* +Н% + е&

СН#ОН

СН#ОН ^ НСНО + 2Н+ + 2е& СН# ОН ^ НСООН + 4Н+ + 4е' СН#ОН ^ С02 + 2Н+ + 2е&

Растворитель

Режим отрицательных ионов

Н20

СН#ОН

2 Н20 + 02 + 4е& ^ 40Н& Н20 + 0&& + е& ^ Н0& + 0Н& Н2О + Н0& + е& ^ НО* + 20Н& 2 Н2О + 2е& ^Н2 + 2Н+ + 20Н& 2 Н20 + 02 + 2е& ^ Н202 + 20Н& Н2О + 02 + 2е& ^ Н0&& + 0Н& СН#ОН + Н2О + 2е& ^ СН4 + 20Н& СН#ОН + 2Н+ + 2е& ^ СН4 + Н20

Несмотря на некоторые общие принципы в этапах ионизации электрораспылением, существуют отличия, на основании которых выделяют несколько моделей образования ионов в методе ионизации электрораспылением (Рисунок 4):

• Модель ионного испарения (Ion evaporation model, IEM)

• Модель остаточного заряда (Charged residue model, CRM)

• Модель выброса цепи (Chain ejection model, CEM)

Рисунок 4. Модели образования ионов в методе ионизации электрораспылением.

1.1.1 Механизм образования ионов в методе ионизации электрораспылением вследствие ионного испарения (Ion evaporation model, IEM)

Считается, что молекулы с низкой молекулярной массой, например, лекарственные препараты и метаболиты [3], которые могут существовать в виде предварительно образованных ионов в жидкой фазе, переходят в газовую фазу по механизму ионного испарения (IEM) [13]. Заряд аналита обычно возникает в результате протонирования, часто вследствие того, что в составе растворителя присутствуют молекулы органической кислоты.

Модель ионного испарения основана на том, что электрическое поле, создаваемое нанокаплей, заряженной по Рэлею (с R < 10 нм), достаточно велико, чтобы вызвать выброс малых сольватированных ионов с поверхности капли. Теория переходного состояния может быть использована для выражения константы скорости выброса уравнением [2], [13], [14] (Уравнение 2).

кв Т к = -в- е квт h

Уравнение 2. Модель ионного испарения. Константа скорости выброса заряда в методе ионизации электрораспылением, где кв - постояннаяБольцмана, T-температура, h -постоянная Планка, AG * - величина барьера активации

Первоначально предполагалось, что активационный барьер возникает из-за сил противодействия, испытываемых сольватированным ионом, который только что оторвался от капли идеальной сферической формы. Поляризация молекулами растворителя создаёт заряд-изображение, который стремится втянуть ион обратно в каплю, а избыточный заряд капли имеет тенденцию отталкивать ион дальше от капли. Метод МД изменил представление о

модели: ион сначала остаётся связанным с каплями молекул растворителя [15], например, сольватированный ион аммония «выбрасывается» из капли растворителя метанол/вода (Рисунок 5). Образуется мостик, состоящий из молекул растворителя, который затем разрывается при отрыве сольватированного иона. Образование мостика несколько менее выражено для капель водного растворителя из-за более высокого поверхностного натяжения воды [3]. Согласно механизму ионного испарения образуется газофазный кластер, состоящий из иона и нескольких молекул растворителя. Эта остаточная сольватная оболочка испаряется, когда кластер проходит через входной интерфейс масс-спектрометра [16].

1=0 пикосекунд 1= 802 пикосекунд (=816 пикосекунд (=845 пикосекунд

Рисунок 5. Данные молекулярного моделирования нанокапли, содержащей 750 молекул воды, 750 молекул метанола и 11 ионов аммония NH4+. Ионы NH4+ обозначены синим цветом; О обозначены красным цветом; Н обозначены белым

цветом, СНз обозначены охрой [3].

Существуют морфологические параллели между механизмом ионного испарения (Рисунок 5) [3] и рэлеевским делением, которое характерно для более крупных капель [17]. Ион, образованный по механизму ионного испарения, с его сольватной оболочкой можно интерпретировать как дочернюю каплю очень маленького радиуса. Таким образом, граница между выбросом ионов и делением капель в режиме наноэлектрораспыления становится несколько размытой [13].

На энергетическом профиле свободной энергии иона аммония в рэлеевской капле системы вида ион/капля имеется метастабильный локальный минимум свободной энергии, составляющий приблизительно 70% радиуса капли, при этом ионы совершают диффузные движения вблизи этого локального минимума (Рисунок 6 А, В). Для реализации модели ионного испарения необходимо, чтобы ионы преодолели активационный барьер ~32 кДж/моль. Траектория 3 (Рисунок 6 В) представляет собой неудачную попытку пересечения барьера. Напротив, траектория 4 (Рисунок 6 В) иллюстрирует успешное прохождение энергетического барьера, кульминацией которого является выброс сольватированного иона

аммония в соответствии с моделью ионного испарения [3]. Согласно этой модели, ионизация происходит во временном масштабе ~1 наносекунды.

Поверхность

л с; о г

■з

о.

О)

х

о

к го

Z

ю о ш

о

и с

05 2 <и а Ш

Модель ионного испарения

12 3 4

Расстояние от центра, нм

Рисунок 6. (А) Энергетический профиль свободной энергии ионов NH4+ внутри

рэлеевской капли воды (R ~ 2,1 нм) в условиях ионного испарения., где ПС -переходное состояние. (В) Положения четырёх ионов (1-4) в зависимости от времени. Ион 4 преодолевает энергетический барьер ~32 кДж/моль [3].

Интенсивности ионов, в которых присутствуют неполярные фрагменты, обычно достаточно высоки в ходе ионизации электрораспылением, вследствие предпочтительного расположения фрагментов близко к поверхности капли [9]. Кроме того, нахождение и локализация аналитов вблизи границы раздела фаз обычно облегчает выброс иона в соответствии с моделью ионного испарения.

1.1.2 Модель остаточного заряда (Сharged residue model, CRM) Широко признано, что крупные молекулы, например белки с нативной укладкой, ионизируются в соответствии с моделью остаточного заряда (Charged residue model, CRM) [2],

[18], [19]. Во многом, механизм ионизации белковых молекул в ESI определяется конформацией цепи. Согласно модели остаточного заряда, заряженные капли при достижении критического размера, когда силы кулоновского отталкивания компенсируют силы поверхностного натяжения, достигают предела Рэлея, в результате чего происходит деление капли с образованием капель меньшего радиуса, при этом капли теряют заряд по мере уменьшения их радиуса. Потеря заряда может происходить посредством ионного испарения сольватированных протонов и небольших ионов [20]. При многократном повторении этого процесса образуются нанокапли, а когда последняя молекула сольватной оболочки растворителя испаряется, заряд переносится на молекулу анализируемого вещества [2], [18] (Рисунок 7 В).

Рисунок 7. Обобщение механизмов ионизации электрораспылением. (Л) Модель ионного испарения: выброс малых ионов из заряженной нанокапли. (В) Модель остаточного заряда: ионизация глобулярного белка в газовую фазу. (С) Модель выброса цепи: ион несвёрнутого белка. (ф) Индуцированная столкновением диссоциация газообразного мультибелкового комплекса [21].

Вычислительные исследования подтвердили, что гидратная внешняя оболочка постепенно сольватирует молекулы глобулярных белков [22], [23], [24], выброс которых в соответствии с моделью ионного испарения кинетически невозможен, так что модель остаточного заряда находит подтверждение в экспериментах, где в результате ионизации глобулярных белков обнаруживаются ионы с составом:

[М + гЕ Н]г#+,

где ZR - заряд Рэлея (Уравнение 1) [2].

1.1.2.1 Неспецифическая ионизация

Протонированные квазимолекулярные ионы белка:

[М + zR H]z#+,

могут образовываться в модели ионного заряда, когда избыточный заряд капли обусловлен преимущественно протонами или катионами металлов, например, ионами Na+:

[М + (zR—i)H + iNa]z#+, где i = 0, ...,Zr

Образование аддуктов происходит, когда карбоксильные группы на поверхности белка связывают катионы Na+ вместо протонов. Частичная катионизация приводит к распределению с аддуктами всем ионов и уменьшению отношения сигнал-шум (S/N) в спектре. Также могут возникать и другие эффекты ионного подавления, вызываемые катионами солей [9]. Ацетат аммония — одна из немногих солей, которая считается совместимой с электроспрейной ионизацией, поскольку она состоит из двух летучих компонентов — аммиака и уксусной кислоты. Как и другие катионы, NH4+ связывается с карбоксильными группами белков по мере деления капли. Полученный аддукт затем теряет NH3 с образованием протонированного иона (Уравнение 3).

белок - COO' + NH% ^ [белок - СОО~NH%%] ^ белок - СООН + NH3 Т

Уравнение 3. Специфическая катионизация ионами аммония.

Специфическая катионизация происходит в результате двухэтапного процесса, в котором образуется протонированная карбоксильная группа [2]. Ионы аммония NH4+ могут даже замещать ранее связанные катионы металлов. Таким образом, в определённой степени ацетат аммония может использоваться для деконволюции масс-спектров ESI образцов, загрязненных солями [25].

Неспецифическая ионизация, и как следствие, снижение отношения сигнал/шум в спектре может быть обусловлено и наличием анионов в растворе [26]. Обессоливание в процессе жидкостной хроматографии или при помощи микродиализа улучшает соотношение сигнал/шум в таких условиях [27].

1.1.3 Модель выброса цепи ^hain ejection model, CEM)

Ещё одной моделью ионизации является модель выброса цепи, согласно которой ионизируются белковые молекулы. В нейтральном водном растворе большинство белков образуют компактную глобулярную структуру, в которой большинство заряженных и полярных остатков направлены наружу, что максимизирует взаимодействия с водой. Неполярные фрагменты образуют гидрофобное ядро, недоступное для растворителя [28].

Такие глобулярные конформеры ионизируются в соответствии с моделью остаточного заряда, описанной выше, а молекулы с первичной структурой, которые могут быть образованы в результате денатурации под воздействием кислой подвижной фазы, ионизируются в ESI посредством процесса (Рисунок 7 C), описываемого моделью выброса цепи (chain ejection model, CEM) [21], [22]. Образующиеся конформеры сильно разупорядочены, и неполярные остатки, которые ранее были изолированы в гидрофобном ядре, становятся доступными для молекул растворителя [29], в результате чего белковые молекулы мигрируют к поверхности капли и один конец цепи переходит в газовую фазу. Далее следует последовательный выброс оставшегося белка и отделение от капли (Рисунок 8). Модель выброса цепи имеет общие закономерности с механизмом ионного испарения (Рисунок 7 С и A, соответственно), но полностью отличается от модели остаточного заряда (Рисунок 7 B). Модель выброса цепи к полимерным цепям, которые: 1) неупорядочены, 2) частично гидрофобны и 3) способны связывать избыточные носители заряда [22], [30].

t = 0 пикосекунд t = 150 пикосекунд t = 380 пикосекунд t = 1230 пикосекунд

•t

Рисунок 8. Моделировании ионизации развернутой белковой цепи в соответствии с моделью выброса цепи. Боковые цепи и фрагменты основной цепи представлены в виде шариков (коричневый цвет: заряженная нейтрально основная цепь, зеленый цвет: заряженная нейтрально боковая цепь, голубой цвет: заряженная положительно боковая цепь, оранжевый: заряженная отрицательно боковая цепь)

[22].

1.1.4 Области применения ESI После открытия ESI области его применения быстро расширились от больших макромолекул до малых органических и неорганических молекул. За последние десятилетия ESI-масс-спектрометрия стала мощным инструментом для определения структурных свойств белковых молекулы и их количественного определения. С помощью ESI-MS могут быть успешно обнаружены посттрансляционные модификации [31] и возникающие мутации белковых молекул [32]. ESI, являющийся достаточно мягким методом ионизации,

используются для изучения структуры образующихся в растворе нековалентных комплексы аналитов, которые могут быть репрезентативно переведены в газовую фазу [33], поскольку, в основном, за ассоциацию аналита в растворе отвечает совокупность слабых взаимодействий (силы Ван-дер-Ваальса, гидрофобные силы, водородные связи и электростатические взаимодействия). Когда аналит в ESI переводится в газовую фазу, вероятно, большая часть этих взаимодействий сохраняется, а некоторые из них становятся более заметными в газовой фазе по сравнению с раствором и, таким образом, обеспечивают структурную целостность в газовой фазе [34]. Как правило, склонность к ионным взаимодействиям становится больше в газовой фазе по сравнению с раствором [34].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шамраева Мария Александровна, 2022 год

Список литературы

[1] Yamashita, M. and Fenn, J.B. (1984) Electrospray Ion Source. Another Variation on the Free-Jet Theme. The Journal of Physical Chemistry, 88, 4451-4459. https://doi.org/10.1021/j150664a002.

[2] Kebarle, P.; Verkerk, U. H. Mass Spectrom. Rev. 2009, 28, 898.

[3] Ahadi, E.; Konermann, L. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 9354.

[4] Wang, R.; Zenobi, R. J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2010, 21, 378.

[5] Van Berkel, G. J.; De La Mora, J. F.; Enke, C. G.; Cole, R. B.; Martinez-Sanchez, M.; Fenn, J. B. J. Mass Spectrom. 2000, 35, 939.

[6] Halliday, D.; Resnick, R.; Krane, K. S. Physics, 4 ed.; Wiley: New York, 1992.

[7] Fenn, J. B. Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 3871.

[8] Ahadi, E.; Konermann, L. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 11270

[9] Cech, N. B.; Enke, C. G. Mass Spectrom. Rev. 2001, 20, 362.

[10] Nguyen, S.; Fenn, J. B. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2007, 104, 1111.

[11] Rayleigh, L. Philos. Mag. 1882, 14, 184.

[12] Van Berkel, G. J.; Kertesz, V. Anal. Chem. 2007, 79, 5511.

[13] Iribarne, J. V.; Thomson, B. A. J. Chem. Phys. 1976, 64, 2287.

[14] Labowsky, M.; Fenn, J. B.; Fernandez de la Mora, J. Anal. Chim. Acta 2000, 406, 105.

[15] Ahadi, E.; Konermann, L. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 9354.

[16] Daub, C. D.; Cann, N. M. Anal. Chem. 2011, 83, 8372.

[17] Gomez, A.; Tang, K. Phys. Fluids 1994, 6, 404.

[18] Iavarone, A. T.; Williams, E. R. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2319.

[19] Dole, M.; Mack, L. L.; Hines, R. L.; Mobley, R. C.; Ferguson, L. D.; Alice, M. B. J. Chem. Phys. 1968, 49, 2240.

[20] Hogan, C. J.; Carroll, J. A.; Rohrs, H. W.; Biswas, P.; Gross, M. L. Anal. Chem. 2009, 81, 369.

[21] Konermann, L.; Rodriguez, A. D.; Liu, J. Anal. Chem. 2012, 84, 6798

[22] Ahadi, E.; Konermann, L. J. Phys. Chem. B 2012, 116, 104.

[23] Patriksson, A.; Marklund, E.; van der Spoel, D. Biochemistry 2007, 46, 933.

[24] Steinberg, M. Z.; Breuker, K.; Elber, R.; Gerber, R. B. Phys. Chem. Chem. Phys. 2007, 9, 4690.

[25] Iavarone, A. T.; Udekwu, O. A.; Williams, E. R. Anal. Chem. 2004, 76, 3944.

[26] Verkerk, U. H.; Kebarle, P. J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2005, 16, 1325.

[27] Liu, C.; Wu, Q.; Harms, A. C.; Smith, R. D. Anal. Chem. 1996, 68, 3295.

[28] Fersht, A. R. Structure and Mechanism in Protein Science; W. H. Freeman & Co.: New York, 1999.

[29] Creighton, T. E. Proteins; W. H. Freeman & Co: New York, 1993.

[30] Chung, J. K.; Consta, S. J. Phys. Chem. B 2012, 116, 5777.

[31] Freitas MA, Sklenar AR, Parthun MR. Application of mass spectrometry to the identification and quantification of histone post-translational modifications. Journal of Cellular Biochemistry. 2004;92(4):691-700.

[32] Oberacher H, Huber CG, Oefner PJ. Mutation scanning by ion-pair reversed-phase highperformance liquid chromatography-electrospray ionization mass spectrometry (ICEMS) Human Mutation. 2003;21(1):86-95.

[33] Pramanik BN, Bartner PL, Mirza UA, Liu YH, Ganguly AK. Electrospray ionization mass spectrometry for the study of non-covalent complexes: an emerging technology. Journal of Mass Spectrometry. 1998;33(10):911-920.

[34] Sheu SY, Yang DY, Selzle HL, Schlag EW. Energetics of hydrogen bonds in peptides. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2003;100(22):12683-12687.

[35] Ho CS, Lam CWK, Chan MHM, et al. Electrospray ionisation mass spectrometry: principles and clinical applications. Clinical Biochemistry Review. 2003;24:3-12.

[36] Rashed MS, Bucknall MP, Little D, Awad A, Jacob M, Alamoudi M, et al. Screening blood spots for inborn errors of metabolism by electrospray tandem mass spectrometry with a microplate batch process and a computer algorithm for automated flagging of abnormal profiles. Clin Chem. 1997;43:1129-41.

[37] Chace DH, Sherwin JE, Hillman SL, Lorey F, Cunningham GC. Use of phenylalanine-to-tyrosine ratio determined by tandem mass spectrometry to improve newborn screening for phenylketonuria of early discharge specimens collected in the first 24 hours. Clinical Chemistry. 1998;44(12):2405-2409.

[38] Chace DH, DiPerna JC, Mitchell BL, Sgroi B, Hofman LF, Naylor EW. Electrospray tandem mass spectrometry for analysis of acylcarnitines in dried postmortem blood specimens collected at autopsy from infants with unexplained cause of death. Clinical Chemistry. 2001;47(7):1166-1182.

[39] Ito T, Van Kuilenburg ABP, Bootsma AH, et al. Rapid screening of high-risk patients for disorders of purine and pyrimidine metabolism using HPLC-electrospray tandem mass spectrometry of liquid urine or urine-soaked filter paper strips. Clinical Chemistry. 2000;46(4):445-452..

[40] Jensen UG, Brandt NJ, Christensen E, Skovby F, N0rgaard-Pedersen B, Simonsen H. Neonatal screening for galactosemia by quantitative analysis of hexose monophosphates using tandem mass spectrometry: a retrospective study. Clinical Chemistry. 2001;47(8):1364-1372.

[41] Johnson DW. A rapid screening procedure for the diagnosis of peroxisomal disorders: quantification of very long-chain fatty acids, as dimethylaminoethyl esters, in plasma and blood spots, by electrospray tandem mass spectrometry. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2000;23(5):475-486.

[42] Wild BJ, Green BN, Cooper EK, et al. Rapid identification of hemoglobin variants by electrospray ionization mass spectrometry. Blood Cells, Molecules, and Diseases. 2001;27(3):691-704.

[43] Kalenius E, Moiani D, Dalcanale E, Vainiotalo P. Measuring H-bonding in supramolecular complexes by gas phase ion-molecule reactions. Chemical Communications. 2007;(37):3865-3867.

[44] Qian R, Zhou J, Yao S, Wang H, Guo Y. Reactive Intermediates. Wiley-VCH; 2010. pp. 113131.

[45] Aliprantis AO, Canary JW. Observation of catalytic intermediates in the Suzuki reaction by electrospray mass spectrometry. Journal of the American Chemical Society. 1994;116(15):6985-6986..

[46] Sabino AA, Machado AHL, Correia CRD, Eberlin MN. Probing the mechanism of the Heck reaction with arene diazonium salts by electrospray mass and tandem mass spectrometry. Angewandte Chemie. 2004;43(19):2514-2518. .

[47] Guo H, Qian R, Liao Y, Ma S, Guo Y. ESI-MS studies on the mechanism of Pd(0)-catalyzed three-component tandem double addition-cyclization reaction. Journal of the American Chemical Society. 2005;127(37):13060-13064.

[48] Jackson S, Swiner DJ, Capone PC, and Badu-Tawiah AK 2018. Thread spray mass spectrometry for direct analysis of capsaicinoids in pepper products. Analytica Chimica Acta. 1023:81-88.

[49] Gómez-Ríos GA, and Pawliszyn J 2014. Development of Coated Blade Spray Ionization Mass Spectrometry for the Quantitation of Target Analytes Present in Complex Matrices. Angew Chem Int Ed. 53:14503-14507.

[50] R. B. Cody, J. A. Laramee and H. D. Durst, Anal. Chem., 2005, 77, 2297-2302.

[51] C. N. McEwen, R. G. McKay and B. S. Larsen, Anal. Chem., 2005, 77, 7826-7831.

[52] M. Z. Huang, H. J. Hsu, C. I. Wu, S. Y. Lin, Y. L. Ma, T. L. Cheng and J. Shiea, Rapid Commun. Mass Spectrom., 2007, 21, 1767-1775.

[53] Z. Takats, I. Cotte-Rodriguez, N. Talaty, H. Chen and R. G. Cooks, Chem. Commun., 2005, 1950-1952.

[54] J. S. Sampson, A. M. Hawkridge and D. C. Muddiman, J. Am. Soc. Mass Spectrom., 2006, 17, 1712-1716.

[55] H. Chen, Z. Ouyang and R. G. Cooks, Angew. Chem., Int. Ed., 2006, 45, 3656.

[56] H. Chen, A. Venter and R. G. Cooks, Chem. Commun., 2006, 2042-2044.

[57] L. V. Ratcliffe, F. J. Rutten, D. A. Barrett, T. Whitmore, D. Seymour, C. Greenwood, Y. Aranda-Gonzalvo, S. Robinson and McCoustra, Anal. Chem., 2007, 79, 6094-6101.

[58] H. Chen, A. Wortmann and R. Zenobi, J. Mass Spectrom., 2007, 42, 1123-1135.

[59] P. Nemes and A. Vertes, Anal. Chem., 2007, 79, 8098-8106.

[60] M. Haapala, J. Pol, V. Saarela, V. Arvola, T. Kotiaho, R. A. Ketola, S. Franssila, T. J. Kauppila and R. Kostiainen, Anal. Chem., 2007, 79, 7867-7872.

[61] J. D. Harper, N. A. Charipar, C. C. Mulligan, X. Zhang, R. G. Cooks and Z. Ouyang, Anal. Chem., 2008, 80, 9097-9104.

[62] Y. H. Rezenom, J. Dong and K. K. Murray, Analyst, 2008, 133, 226-232.

[63] Liu J, Wang H, Manicke NE, Lin JM, Cooks RG, Ouyang Z. Development, characterization, and application of paper spray ionization. Anal Chem. 2010 Mar 15;82(6):2463-71. doi: 10.1021/ac902854g.

[64] Anal. Chem. 2011, 83, 20, 7608-7613 Publication, September 14, 2011 doi.org/10.1021/ac2020273

[65] Kerian KS, Jarmusch AK, and Cooks RG 2014. Touch spray mass spectrometry for in situ analysis of complex samples. The Analyst. 139:2714-2720.

[66] Takats Z, Wiseman JM, Gologan B, Cooks RG. Mass spectrometry sampling under ambient conditions with desorption electrospray ionization. Science. 2004 Oct 15;306(5695):471-3. doi: 10.1126/science.

[67] G. Wang and R. B. Cole, Anal. Chim. Acta, 2000, 406, 53-65.

[68] A. B. Costa and R. G. Cooks, Chem. Phys. Lett., 2008, 464, 1-8.

[69] M.S. Bereman, D.C.J. Muddiman, Am. Soc. Mass Spectrom. 18 (2007) 1093.

[70] Xie Y, He LF, Lin SC, et al. Desorption electrospray ionization mass spectrometry for monitoring the kinetics of baeyer-villiger solid-state organic reactions. Journal of the American Society for Mass Spectrometry. 2009;20(11):2087-2092.

[71] Kertesz V, Berkel GJV. Chemical imaging with desorption electrospray ionization mass spectrometry. Methods in Molecular Biology. 2010;656:231-241.

[72] Wiseman JM, Ifa DR, Zhu Y, et al. Desorption electrospray ionization mass spectrometry: imaging drugs and metabolites in tissues. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2008;105(47):18120-18125.

[73] Haddad R, Sparrapan R, Eberlin M N. Rapid Commun. Mass Spectrom., 2010, 20(19): 29012905. https://doi.org/10.1002/rcm.2680.

[74] Atsumu. Hirabayashi, Minoru. Sakairi, and Hideaki. Koizumi Analytical Chemistry 1994 66 (24), 4557-4559. DOI: 10.1021/ac00096a025.

[75] Yue-Guang LYU, Hua BAI, Wen-Tao LI, Jing-Kui YANG, Yu-Jian HE, Qiang MA, Progress of Sonic-Spray Ionization Mass Spectrometry and Its Applications, Chinese Journal of Analytical Chemistry, Volume 47, Issue 1, 2019, Pages 1-12, ISSN 1872-2040, https://doi.org/10.1016/S1872-2040(18)61132-6.

[76] Haddad R, Sparrapan R, Kotiaho T, Eberlin MN. Easy ambient sonic-spray ionization-membrane interface mass spectrometry for direct analysis of solution constituents. Anal Chem. 2008 Feb 1;80(3):898-903. doi: 10.1021/ac701960q.

[77] Dodd E E. J. Appl. Phys., 1953, 24(1): 73-80.

[78] Yue-Guang LYU, Hua BAI, Wen-Tao LI, Jing-Kui YANG, Yu-Jian HE, Qiang MA, Progress of Sonic-Spray Ionization Mass Spectrometry and Its Applications, Chinese Journal of Analytical Chemistry, Volume 47, Issue 1, 2019, Pages 1-12, https://doi.org/10.1016/S1872-2040(18)61132-6.

[79] Santos VG, Regiani T, Dias FF, et al. Venturi easy ambient sonic-spray ionization. Analytical Chemistry. 2011 Feb;83(4):1375-1380. DOI: 10.1021/ac102765z.

[80] Santos,L.S.Eur.J.0rg.Chem.2008,2,235-253.

[81] Takats, Z.; Nanita, S. C.; Schlosser, G.; Vekey, K.; Cooks, R. G. Anal. Chem. 2003, 75, 61476154.

[82] Pasilis, S. P.; Kertesz, V.; Van Berkel, G. J. Anal. Chem. 2008, 80, 1208-1214.

[83] Alberici L C, Oliveira H C F, Catharino R R, Vercesi A E, Eberlin M N, Alberici R M. Anal. Bioanal. Chem., 2011, 401(5): 1651-1655.

[84] Simas R C, Catharino R R, Cunha I B S, Cabral E C, BarreraArellano D, Eberlin M N, Alberici R M. Analyst, 2010, 135(4): 738-744.

[85] Lalli P M, Sanvido G B, Garcia J S, Haddad R, Cosso R G, Maia D R J, Zacca J J, Maldaner A O, Eberlin M N. Analyst, 2010, 135(4): 745-750

[86] Haddad R, Catharino R R, Marques L A, Eberlin M N. Rapid Commun. Mass Spectrom., 2010, 22(22): 3662-3666

[87] Mortier K A, Dams R, Lambert W E, Letter E A D, Calenbergh S V, Leenheer A P D. Rapid Commun. Mass Spectrom., 2010, 16(9): 865-870.

[88] Eberlin L S, Abdelnur P V, Passero A, Sa G F, Daroda R J, Souza V, Eberlin M N. Analyst, 2009, 134(8): 1652-1657.

[89] Kim D, Yim UH, Kim B, Cha S, and Kim S 2017. Paper Spray Chemical Ionization: Highly Sensitive Ambient Ionization Method for Low- and Nonpolar Aromatic Compounds. Analytical Chemistry. 89:9056-9061.

[90] Yang Q, Wang H, Maas JD, Chappell WJ, Manicke NE, Cooks RG, and Ouyang Z 2012b. Paper spray ionization devices for direct, biomedical analysis using mass spectrometry. Int J Mass Spectrom. 312:201-207.

[91] Li A, Wang H, Ouyang Z, and Cooks RG 2011. Paper spray ionization of polar analytes using non-polar solvents. Chemical Communications. 47:2811.

[92] Wang H, Liu J, Cooks RG, Ouyang Z. Paper Spray for Direct Analysis of Complex Mixtures Using Mass Spectrometry. Angew Chemie 2010;122(5):889-92.

[93] Liu J, Wang H, Manicke NE, Lin J, Cooks RG. Application of Paper Spray Ionization Development, Characterization, and Application of Paper Spray Ionization. Anal Chem 2010;82(6):2463-71.

[94] Kennedy JH, Palaty J, Gill CG, Wiseman JM. Rapid analysis of fentanyls and other novel psychoactive substances in substance use disorder patient urine using paper spray mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom 2018;32(15):1280-6.

[95] Lin C-H, Liao W-C, Chen H-K, Kuo T-Y. Paper spray-MS for bioanalysis. Bioanalysis 2014;6(2):199-208.

[96] Mass Spectrom Rev. 2020 Jul; 39(4): 336-370. Published online 2019 Sep 6. doi: 10.1002/mas.21601

[97] Wang H, Liu J, Cooks RG, and Ouyang Z 2010. Paper Spray for Direct Analysis of Complex Mixtures Using Mass Spectrometry. Angew Chem Int Ed. 122:889-892.

[98] Ren Y, Wang H, Liu J, Zhang Z, McLuckey MN, and Ouyang Z 2013. Analysis of Biological Samples Using Paper Spray Mass Spectrometry: An Investigation of Impacts by the Substrates, Solvents and Elution Methods. Chromatographia. 76:1339-1346.

[99] Zhang Z, Xu W, Manicke NE, Cooks RG, and Ouyang Z 2012c. Silica Coated Paper Substrate for Paper-Spray Analysis of Therapeutic Drugs in Dried Blood Spots. Anal Chem. 84:931-938.

[100] Manicke NE, Yang Q, Wang H, Oradu S, Ouyang Z, and Cooks RG 2011b. Assessment of paper spray ionization for quantitation of pharmaceuticals in blood spots. Int J Mass Spectrom. 300:123-129.

[101] Kim D, Lee J, Kim B, and Kim S 2018b. Optimization and Application of Paper-Based Spray Ionization Mass Spectrometry for Analysis of Natural Organic Matter. Analytical Chemistry. 90:12027-12034.

[102] Espy RD, Manicke NE, Ouyang Z, and Cooks RG 2012a. Rapid analysis of whole blood by paper spray mass spectrometry for point-of-care therapeutic drug monitoring. Analyst. 137:23442349.

[103] Wang H, Manicke NE, Yang Q, Zheng L, Shi R, Cooks RG, and Ouyang Z 2011. Direct Analysis of Biological Tissue by Paper Spray Mass Spectrometry. Analytical Chemistry. 83:11971201

[104] Zhang Y, Ju Y, Huang C, and Wysocki VH 2014. Paper Spray Ionization of Noncovalent Protein Complexes. Analytical Chemistry. 86:1342-1346.

[105] Zhang Z, Cooks RG, and Ouyang Z 2012b. Paper spray: a simple and efficient means of analysis of different contaminants in foodstuffs. Analyst. 137:2556-2258.

[106] Mazzotti F, Di Donna L, Taverna D, Nardi M, Aiello D, Napoli A, and Sindona G 2013. Evaluation of dialdehydic anti-inflammatory active principles in extra-virgin olive oil by reactive paper spray mass spectrometry. International Journal of Mass Spectrometry. 352:87-91.

[107] Taverna D, Di Donna L, Mazzotti F, Policicchio B, and Sindona G 2013. High-throughput determination of Sudan Azo-dyes within powdered chili pepper by paper spray mass spectrometry. J Mass Spectrom. 48:544-547.

[108] Deng J, and Yang Y 2013. Chemical fingerprint analysis for quality assessment and control of Bansha herbal tea using paper spray mass spectrometry. Anal Chim Acta. 785:82-90.

[109] Li A, Wei P, Hsu H-C, and Cooks RG 2013. Direct analysis of 4-methylimidazole in foods using paper spray mass spectrometry. Analyst. 138:4624-4630..

[110] Hamid AM, Jarmusch AK, Pirro V, Pincus DH, Clay BG, Gervasi G, and Cooks RG 2014. Rapid Discrimination of Bacteria by Paper Spray Mass Spectrometry. Anal Chem. 86:7500-7507.

[111] Guthrie R, and Susi A 1963. A Simple Phenylalanine Method for Detecting Phenylketonuria in Large Populations of Newborn Infants. Pediatrics. 32:338-343.

[112] Wagner M, Tonoli D, Varesio E, and Hopfgartner G 2016. The use of mass spectrometry to analyze dried blood spots. Mass Spectrom Rev. 35:361-438.

[113] Melga9o JG, Pinto MA, Rocha AM, Freire M, Gaspar LP, Lima SMB, Cruz OG, and Vitral CL 2011. The use of dried blood spots for assessing antibody response to hepatitis A virus after natural infection and vaccination. Journal of Medical Virology. 83:208-217.

[114] Johannessen A 2010. Dried blood spots in HIV monitoring: applications in resource-limited settings. Bioanalysis. 2:1893-1908..

[115] Hannon WH, and Clinical and Laboratory Standards Institute. 2013. Blood collection on filter paper for newborn screening programs: approved standard. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute.

[116] Lenk G, Hansson J, Beck O, and Roxhed N 2015. The effect of drying on the homogeneity of DBS. Bioanalysis. 7:1977-1985.

[117] Youhnovski N, Bergeron A, Furtado M, and Garofolo F 2011. Pre-cut dried blood spot (PCDBS): an alternative to dried blood spot (DBS) technique to overcome hematocrit impact: Pre-cut dried blood spot: an alternative to dried blood spot. Rapid Commun Mass Spectrom. 25:29512958.

[118] Wilhelm AJ, Burger, den JCG, and Swart EL 2014. Therapeutic Drug Monitoring by Dried Blood Spot: Progress to Date and Future Directions. Clinical Pharmacokinetics. 53:961-973.

[119] Ren X, Paehler T, Zimmer M, Guo Z, Zane P, and Emmons GT 2010. Impact of various factors on radioactivity distribution in different DBS papers. Bioanalysis. 2:1469-1475..

[120] De Kesel PMM, Capiau S, Stove VV, Lambert WE, and Stove CP 2014. Potassium-based algorithm allows correction for the hematocrit bias in quantitative analysis of caffeine and its major metabolite in dried blood spots. Analytical and Bioanalytical Chemistry. 406:6749-6755.

[121] Damon DE, Yin M, Allen DM, Maher YS, Tanny CJ, Oyola-Reynoso S, Smith BL, Maher S, Thuo MM, and Badu-Tawiah AK 2018. Dried Blood Spheroids for Dry-State Room Temperature Stabilization of Microliter Blood Samples. Anal Chem. 90:9353-9358.

[122] Ellefsen KN, Costa J.L. da, Concheiro M, Anizan S, Barnes AJ, Pirard S, Gorelick DA, and Huestis MA 2015. Cocaine and metabolite concentrations in DBS and venous blood after controlled intravenous cocaine administration. Bioanalysis.

[123] Ellefsen KN, Costa J.L. da, Concheiro M, Anizan S, Barnes AJ, Pirard S, Gorelick DA, and Huestis MA 2015. Cocaine and metabolite concentrations in DBS and venous blood after controlled intravenous cocaine administration. Bioanalysis. 7:2041-2056.

[124] Jeong J-S, Kim S-K, and Park S-R 2013. Amino acid analysis of dried blood spots for diagnosis of phenylketonuria using capillary electrophoresis-mass spectrometry equipped with a sheathless electrospray ionization interface. Analytical and Bioanalytical Chemistry. 405:8063-8072.

[125] Turgeon C, Magera MJ, Allard P, Tortorelli S, Gavrilov D, Oglesbee D, Raymond K, Rinaldo P, and Matern D 2008. Combined Newborn Screening for Succinylacetone, Amino Acids, and Acylcarnitines in Dried Blood Spots. Clinical Chemistry. 54:657-664.

[126] Wang T, Zheng Y, Wang X, Austin DE, Zhang Z. Sub-ppt Mass Spectrometric Detection of Therapeutic Drugs in Complex Biological Matrixes Using Polystyrene-Microsphere-Coated Paper Spray. Anal Chem 2017;89(15):7988-95.

[127] Ji J, Nie L, Liao L, Du R, Liu B, Yang P. Ambient ionization based on mesoporous graphene coated paper for therapeutic drug monitoring. J Chromatogr B 2016;1015-1016:142-9.

[128] Damon DE, Davis KM, Moreira CR, Capone P, Cruttenden R, Badu-Tawiah AK. Direct Biofluid Analysis Using Hydrophobic Paper Spray Mass Spectrometry. Anal Chem 2016;88(3):1878-84.

[129] Narayanan R, Sarkar D, Cooks RG, Pradeep T. Molecular ionization from carbon nanotube paper. Angew Chemie - Int Ed 2014;53(23):5936-40.

[130] Zargar T, Khayamian T, Jafari MT. Immobilized aptamer paper spray ionization source for ion mobility spectrometry. J Pharm Biomed Anal 2017;132:232-7.

[131] Snyder DT, Schilling MC, Hochwender CG, and Kaufman AD 2015. Profiling phenolic glycosides in Populus deltoides and Populus grandidentata by leaf spray ionization tandem mass spectrometry. Analytical Methods. 7:870-876.

[132] Frey BS, Damon DE, Badu-Tawiah AK. Emerging trends in paper spray mass spectrometry: Microsampling, storage, direct analysis, and applications. Mass Spectrom Rev. 2020 Jul;39(4):336-370. doi: 10.1002/mas.21601. Epub 2019 Sep 6. PMID: 31491055; PMCID: PMC7875099.

[133] Chen H-K, Lin C-H, Liu J-T, and Lin C-H 2013. Electrospray ionization using a bamboo pen nib. International Journal of Mass Spectrometry. 356:37-40.

[134] Hu B, So P-K, Yang Y, Deng J, Choi Y-C, Luan T, and Yao Z-P 2018. Surface-Modified Wooden-Tip Electrospray Ionization Mass Spectrometry for Enhanced Detection of Analytes in Complex Samples. Analytical Chemistry. 90:1759-1766.

[135] Hu B, So P-K, and Yao Z-P 2013. Analytical Properties of Solid-substrate Electrospray Ionization Mass Spectrometry. Journal of The American Society for Mass Spectrometry. 24:57-65.

[136] Dulay MT, and Zare RN 2017. Polymer-spray mass spectrometric detection and quantitation of hydrophilic compounds and some narcotics. Rapid Communications in Mass Spectrometry. 31:1651-1658.

[137] Song X, Chen H, and Zare RN 2018. Conductive Polymer Spray Ionization Mass Spectrometry for Biofluid Analysis. Analytical Chemistry. 90:12878-12885.

[138] Tavares LS, Carvalho TC, Romao W, Vaz BG, and Chaves AR 2018. Paper Spray Tandem Mass Spectrometry Based on Molecularly Imprinted Polymer Substrate for Cocaine Analysis in Oral Fluid. J Am Soc Mass Spectrom. 29:566-572.

[139] Gómez-Ríos GA, and Pawliszyn J 2014. Development of Coated Blade Spray Ionization Mass Spectrometry for the Quantitation of Target Analytes Present in Complex Matrices. Angew Chem Int Ed. 53:14503-14507.

[140] Jing-Yueh Jeng, Zong-Han Jiang, Yi-Tzu Cho, Hung Su, Chi-Wei Lee, Jentaie Shiea, 13 August 2020 https://doi.org/10.1002/jms.4644

[141] Patrick W. Fedick, Ryan M. Bain, Swab touch spray mass spectrometry for rapid analysis of organic gunshot residue from human hand and various surfaces using commercial and fieldable mass spectrometry systems, Forensic Chemistry, Volume 5, 2017, Pages 53-57,

ISSN 2468-1709, https://doi.org/10.1016/jiorc.2017.06.005.

[142] Nicolás M. Morato, Valentina Pirro, Patrick W. Fedick, and R. Graham Cooks. Anal. Chem. 2019, 91, 11, 7450-7457. Publication Date:May 10, 2019 doi.org/10.1021/acs.analchem.9b01637

[143] Espy RD, Muliadi AR, Ouyang Z, Cooks RG, Spray mechanism in paper spray ionization Int. J. Mass Spectrom., 325-327 (2012), pp. 167-171. doi: 10.1016/j.ijms.2012.06.017.

[144] Sir Geoffrey Taylor (1964). "Disintegration of Water Droplets in an Electric Field". Proceedings of the Royal Society A. 280 (1382): 383-397. Bibcode:1964RSPSA.280..383T. doi:10.1098/rspa.1964.015.

[145] Schulz M, Iwersen-Bergmann S, Andresen H, Schmoldt A. Therapeutic and toxic blood concentrations of nearly 1,000 drugs and other xenobiotics. Crit Care. 2012 Jul 26;16(4):R136. doi: 10.1186/cc11441.

[146] Yang YJ, Liu XW, Kong XJ, Qin Z, Li SH, Jiao ZH, Li JY. An LC-MS/MS method for the quantification of diclofenac sodium in dairy cow plasma and its application in pharmacokinetics studies. Biomed Chromatogr. 2019 Jul;33(7):e4520. doi: 10.1002/bmc.4520.

[147] Mohd Aftab Alam, Fahad I. Al-Jenoobi, Abdullah M. Al-Mohizea, High-Throughput UltraPerformance LC-MS-MS Method for Analysis of Diclofenac Sodium in Rabbit Plasma, Journal of Chromatographic Science, Volume 53, Issue 1, January 2015, Pages 47-53, doi: 10.1093/chromsci/bmu011.

[148] Ismaiel O, Halquist MS, El-Mammli MY, Shalaby A, Karnes HT. Development of a Liquid Chromatography-Negative ESI-Tandem Mass Spectrometry Method for Ibuprofen with Minimization of Matrix Effects Associated with Phospholipids, Journal of Liquid Chromatogr. and Rel. Techn., 2008; 31:20, 3194-3208, doi: 10.1080/10826070802480222.

[149] Shiea J, Bhat SM, Su H, Kumar V, Lee CW, Wang CH. Rapid quantification of acetaminophen in plasma using solid-phase microextraction coupled with thermal desorption electrospray ionization mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom 2020;34 doi: 10.1002/rcm.8564.

[150] Wagner M, Tonoli D, Varesio E, Hopfgartner G. The use of mass spectrometry to analyze dried blood spots. Mass Spectrom Rev (2016), 35(3):361-438. doi: 10.1002/mas.21441.

Приложение

В

Рисунок 1. Формирование конуса Тейлора при напряжении 5 кВ (А) и 6 кВ (В). Состав

растворителя: 9:1 CHзOH:H2O (об./об.)

В

Рисунок 2. Формирование множественных конусов Тейлора при напряжении 8 кВ (А) и 9 кВ (В). Состав растворителя: 9:1 CHзOH:H2O (об./об.)

Рисунок 3. Возникновение коронного разряда при напряжении 10 кВ. Состав растворителя:

9:1 CHзOH:H2O (об./об.).

В

Рисунок 4. (А) Вытягивание капли при напряжении 5 кВ; (В) Образование конуса Тейлора при напряжении 6 кВ. Состав растворителя: 9:1 CHзOH:H2O (об./об.) c добавлением 10 мМ

HCOONH4.

в

Рисунок 5. Образование конуса Тейлора при напряжении (А) 7 кВ и (В) 8 кВ. Состав растворителя: 9:1 CHзOH:H2O (об./об.) c добавлением 10 мМHCOONH4.

Рисунок 6. Образование множественных конусов Тейлора и возникновение коронного разряда при напряжении 9 кВ. Состав растворителя: 9:1 СН3ОНН2О (об./об.) с

добавлением 10 мМ HCOONH4.

В

Рисунок 7. Формирование конуса Тейлора при напряжении (А) 6 кВ и (В) 7 кВ. Состав

растворителя: 1:1 СН3ОНН2О (об./об.).

В

Рисунок 8. Формирование конуса Тейлора при напряжении (А) 9 кВ и (В) возникновение коронного разряда при напряжении 10 кВ. Состав растворителя: 1:1 СН3ОНН2О (об./об.).

в

Рисунок 9. (А) Вытягивание капли при напряжении 7 кВ. (В) Формирование конуса Тейлора при напряжении 8 кВ. Состав растворителя: 1:1 СН3ОНН2О (об./об.) с 0,1% (об.) НСООН.

Рисунок 10. Возникновение коронного разряда при напряжении 9 кВ. Состав растворителя:

1:1 СН3ОНН2О (об./об.) с 0,1% (об.) НСООН.

В

Рисунок 11. Формирование конуса Тейлора под действием напряжения (А) 7 кВ и (В) 8 кВ. Состав растворителя: 1:1 СН3ОНН2О (об./об.) + 10 мМHCOONH4.

В

Рисунок 12. Формирование конуса Тейлора под действием напряжения (А) 9 кВ и (В) 10 кВ. Состав растворителя: 1:1 СН3ОНН2О (об./об.) + 10 мМHCOONH4.

Напряжение, kB А

В

Рисунок 13. Вольт-амперные характеристики (ВАХ) для различных ионных источников: Paper Spray, ESI, конического и сферического зонда из спрессованного полиэтилентерефталата на расстоянии до противоэлектрода 1 см для различных растворителей состава (А) 9:1 CH3OHH2O (об./об.) c добавлением 0,1 % HCOOH

(FA) и (А) 9:1 CH3OHH2O (об./об.).

Напряжение, kB А

Напряжение, кВ В

Рисунок 14. Вольт-амперные характеристики (ВАХ) для различных ионных источников. Paper Spray, ESI, конического и сферического зонда из спрессованного полиэтилентерефталата на расстоянии до противоэлектрода 1 см для различных растворителей состава (А) 1:1 CH3OH.H2O (об./об.) и (А) 1:1 CH3OH.H2O (об./об.) c

добавлением 0,1 % HCOOH (FA).

4 6

Напряжение, кВ А

Напряжение, кВ В

Рисунок 15. Вольт-амперные характеристики (ВАХ) для сферического зонда из спрессованного полиэтилентерефталата на расстоянии до противоэлектрода 5 мм, 10 мм и 20 мм для различных растворителей состава: (А) 9:1 СН3ОНН2О (об./об.) и (В) 1:1 СН3ОНН2О (об./об.) с добавлением 0,1 % НСООН фА).

500 1000 1500 2000

Рамановский сдвиг, см"1

Рисунок 16. Рамановские спектры материалов, из которых изготовлены: (А) сферический пробоотборник из ксантогената целлюлозы, (В) сферический пробоотборник из целлюлозы,

(О) конический пробоотборник; (С) и (Е) сферический пробоотборник из полиэтилентерефталата после процедур предварительной подготовки пробоотборника и до процедур предварительной подготовки пробоотборника соответственно.