Механизмы влияния наночастиц серебра на метаболизм меди у млекопитающих, связь между их биоактивностью, размером и формой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Скоморохова Екатерина Александровна

• Скоморохова Екатерина Александровна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Скоморохова Екатерина Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Виды наночастиц

1.2. Наночастицы серебра (А§№в)

1.3. Антибактериальные свойства наночастиц серебра

1.4. Влияние наночастиц и ионов серебра на эукариотов

1.5. Транспорт меди и серебра в клетках млекопитающих

1.6. Транспорт меди и серебра в организме млекопитающих

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы

2.2. Экспериментальные методы и подходы

2.3. Биохимические методы

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Физико-химическая характеристика наночастиц серебра

3.2. Биологическая активность наночастиц серебра

3.3. Зависимость биоактивности сферических от их диаметра

3.4. Зависимость биологической активности от их формы

3.5. Изучение круговорота серебра наночастиц в организме мышей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЦИТИРУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы влияния наночастиц серебра на метаболизм меди у млекопитающих, связь между их биоактивностью, размером и формой»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности.

Наночастицы серебра (А§№в), благодаря антибактериальным свойствам, являются самыми используемыми металлическими наночастицами. Это свойство обеспечило им широкое применение в пищевой и текстильной промышленности, в медицине, косметике и других областях. Разрабатываются подходы для использования в качестве лекарственных препаратов,

которые могут помочь преодолеть устойчивость бактерий к антибиотикам (Markowska et al., 2013), подавлять рост опухолей ^ et al., 2018) и замедлять развитие нейродегенеративных заболеваний (Rai et al., 2016; Youssif et al., 2019; Hecel et al., 2019). В то же время увеличение частоты прямых контактов человека с остро ставит вопрос об их потенциальной вредности для

человека. Немногочисленные исследования влияния т vivo на

млекопитающих направлены на оценку их токсического действия, в том числе установление концентраций при которых обнаруживаются

драматические изменения в системах репарации, репликации, антиоксидантной защиты (McShan et al., 2014; Liao et al., 2019). Токсическое действие электронейтральных объясняют тем, что в организмах они

подвергаются химическим модификациям, продуктами которых являются активные формы кислорода (АФК) и ионы серебра А§(+). АФК провоцируют развитие окислительного стресса, который вызывает начало онкологических, нейродегенеративных и сердечно-сосудистых заболеваний. Для такого сценария требуются в концентрации примерно 50 мг/кг массы тела

(Moradi-Sardareh, 2018). С такими концентрациями человек, возможно,

столкнется при техногенной катастрофе. В организме наночастицы, помимо АФК, являются источником А§(+), которые координируют молекулы цистеина, металлотионеина и глутатиона (Pem, 2019). Так как ионы А§(+) изоэлектронны ионам Си(1), эссенциальному убиквитическому микроэлементу (Mukherjee et al., 1987; Puchkova et al., 2019; Lynch&Duckworth,

2019), они могут быть вовлечены в метаболические процессы, контролируемые медью. Медь в качестве катализатора окислительно-восстановительных реакций (Krupanidhi et al., 2008) и вторичного мессенджера (Xie&CoШns, 2013; D'Ambrosi&Rossi, 2015; Kardos et al., 2018) выполняет ряд жизненно важных физиологических функций. Эссенциальность меди сочетается с ее высокой токсичностью (Linder, 2012), которая преодолевается с помощью системы Си(1)-транспортных белков, осуществляющих безопасный перенос меди из внешней среды в клетки к местам формирования купроэнзимов (Lutsenko, 2016). Врожденные ошибки и экологические сдвиги баланса меди ответственны за развитие медь-зависимых заболеваний, к которым относятся нейродегенеративные, онкологические, сердечно-сосудистые и другие тяжелые заболевания (Potocki et al., 2012). Ионы Л§(+) хелатируются Си(1)-связывающими мотивами транспортных белков и интегрируются в метаболизм меди: включаются в купроэнзимы, содержащие в активных центрах остатки цистеина (Puchkova et al., 2019), связываются с металлотионеином ^аску et al., 2014), замещают медь в одорантных рецепторах (П et al., 2016), формируют стабильные комплексы с остатками цистеина в классических цинковых пальцах и цинковых пальцах растворимых ядерных рецепторов гормонов (К1шка et а1., 2020), аккумулируются в ядре и митохондриях (Ileychova et а1., 2019). В результате энзиматическая активность ряда купроэнзимов нарушается, а медь-зависимые регуляторные белки утрачивают способность к специфическим взаимодействиям, контролирующим сигналинг, транскрипцию, апоптоз, пролиферацию. Последствия могут оказаться очень значительными, так как касаются регуляции активности нескольких сотен генов. Для развития такого сценария высокие концентрации не требуются. Исследований,

оценивающих способность низких концентраций наночастиц серебра вмешиваться в метаболизм меди, практически нет. Представленная работа фокусируется на изучении путей вмешательства серебра в метаболизм меди млекопитающих и вязи между биоактивностью и их линейным

размером и формой. Изложенное выше свидетельствует об актуальности исследования.

Цель исследования - изучение путей вмешательства AgNPs в метаболизм меди, перемещения серебра наночастиц (наносеребра) в целом организме, а также зависимости биоактивности AgNPs от их размера и формы.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи.

1. Оценить способность AgNPs вмешиваться в метаболизм меди in vivo.

2. Охарактеризовать биологическую активность сферических AgNPs разного диаметра.

3. Изучить распределение серебра AgNPs в организме мышей, пути его поступления в кровоток и экскрецию.

4. Исследовать способность AgNPs in vitro взаимодействовать с белками сыворотки крови, с которыми серебро AgNPs ассоциировано in vivo.

5. Сравнить биоактивность AgNPs одинакового линейного размера разной формы.

Научная новизна. В работе впервые исследовано влияние низких концентраций AgNPs на метаболизм меди млекопитающих в рамках концепции, которая рассматривает способность серебра AgNPs включаться в метаболические пути меди как основную экологическую опасность AgNPs для человека. Впервые показано, что введение лабораторным мышам AgNPs приводит к снижению двух основных показателей статуса меди в сыворотке крови: атомной концентрации меди и оксидазной активности церулоплазмина (ЦП), основного медьсодержащего внеклеточного белка млекопитающих. Снижение оксидазной активности происходит потому, что ионы Ag(+), диссоциирующие с поверхности наночастиц, транспортируются в клетки печени, метаболически включаются в активные центры ЦП, синтезирующегося в аппарате Гольджи, формируя Ag-ЦП, который

секретируется в кровоток. Ионы Ag(+) экскретируются из организма мышей в основном через желчь. Степень снижения показателей статуса меди зависит от размера сферических наночастиц. Ag(+) наночастиц и Ag-ЦП перемещаются в организме мышей по маршрутам меди и холо-ЦП. В сыворотке крови мышей, обработанных AgNPs, серебро, помимо ЦП, обнаруживается во фракции, содержащей альфа-2-макроглобулин (a2MG), с которым, в отличие от ЦП, AgNPs связываются in vitro. Кроме того, впервые показано, что антибактериальная активность и способность влиять на метаболизм меди млекопитающих сферических AgNPs разного линейного размера не совпадают: чем меньше диаметр AgNPs, тем выше их биоцидная активность, и, напротив, чем меньше диаметр AgNPs, тем их способность снижать показатели статуса меди, ниже.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные данные расширяют представления о потенциальной опасности даже низких концентраций AgNPs, попадающих в организм млекопитающих. Это связано с тем, что абсорбированное серебро наночастиц по кровотоку доставляется в печень, в клетках которой переносится в люмен аппарата Гольджи и встраивается вместо меди в активные центры ЦП. В кровоток секретируется Ag-ЦП, потерявший оксидазную активность, но способный доставить серебро в другие органы. В клетках ионы Ag(+) локализуются в цитозоле, аккумулируются в митохондриях и в ядрах, что обеспечивает им доступ ко всем регуляторным белкам, чья активность зависит от меди. Замещение меди серебром в этих белках может быть причиной развития её дисбаланса, что ведет к возникновению медь-зависимых заболеваний.

К значимым практическим результатам диссертации относится следующее. В работе впервые показано, что антибактериальная активность сферических AgNPs тем выше, чем меньше линейный размер частиц и наоборот, чем больше размер AgNPs, тем влияние их на метаболизм меди мышей эффективнее. Выявленная зависимость позволяет научно-обоснованно

рекомендовать AgNPs с оптимальным сочетанием биоактивностей. Исследование показало, что AgNPs является удобным инструментом для снижения/восстановления содержания холо-ЦП в крови. Известно, что растущие опухоли разной локализации, стимулируют активность гена ЦП в печени, необходимого для роста сосудов (Babich et al., 2013). Ag-индуцируемое снижение уровня холо-ЦП может блокировать доступность меди для растущих твердых опухолей. К научно-практической значимости работы относится и то, что в ходе ее выполнения произведены AgNPs, биологическая активность которых охарактеризована на разных объектах in vitro и in vivo, что может служить для их сертификации при промышленном производстве.

Методология и методы исследования. Работа является экспериментальным исследованием, которое выполнено на различных биологических объектах (бактериофаг ф80 vir, дрожжи Sacharomyces cerevisiae (S. cerevisiae), клетки кишечной палочки Escherichia coli (E. coli) штаммы BL21 (DE3) и E. coli/NdCTR1, культивируемые клетки человека А549, HepG2, HEK293, H1299, пресноводные моллюски Planorbarius corneus, лабораторные мыши линии C57BL/6) с использованием методов биохимии и молекулярной биологии: полуколичесственный и количественный ОТ-ПЦР анализ, иммуноблотинг, иммуноэлектрофорез, хроматография, измерение концентрации металлов, UV/vis-спектрометрия, определение активности ферментов в геле и спектрофотометрически, выделение субклеточных фракций, пульс-мечение радиоактивными изотопами, МТТ-тест, CRISPR/Cas9 технология.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наносеребро, продуцируемое AgNPs, поглощается клетками печени, доставляется к местам формирования купроэнзимов, поступает в митохондрии, ядра и люмен аппарата Гольджи. В аппарате Гольджи

Ag(+) включается в ЦП, образуя Ag-ЦП, не обладающий оксидазной активностью. Ag-ЦП секретируется в кровоток, что сопровождается падением оксидазной активности и концентрации атомной меди в сыворотке крови. Ионы серебра не влияют на экспрессию гена ЦП.

2. Абсорбированное серебро наночастиц связывается с a2MG и эндоцитируется гепатоцитами. По кровотоку серебро наночастиц переносится в печень в составе комплекса с a2MG. Выведение Ag(+) осуществляется с желчью.

3. Чем меньше линейный размер AgNPs, тем эффективнее их антибактериальные свойства и тем меньше выражена их способность влиять на статус меди в сыворотке крови млекопитающих.

4. Несферические AgNPs, по сравнению со сферическими того же линейного размера (75 нм), в 1000 раз эффективнее как антибактериальные препараты, и не отличаются по способности вмешиваться в метаболизм меди млекопитающих.

Достоверность полученных результатов обеспечивается тем, что все исследования проведены на репрезентативных группах, осуществлены современными, адекватными поставленным задачам методами, достаточным объемом фактического материала, который обработан с использованием соответствующих методов статистики, применяемых в биологических исследованиях, обсуждением результатов работы на профильных международных конференциях и публикацией результатов исследования в рецензируемых отечественных и зарубежных журналах.

Апробация результатов. Основные результаты работы были доложены и обсуждены на международных конференциях: 6th International Symposium Federation of European Societies on Trace Elements and Minerals (26-28 мая 2016 г, г. Катания, Италия, устное сообщение); 16th International Symposium on Trace Elements in Man and Animals (TEMA-16) (26 - 29 июня 2017 г, г. Санкт-

Петербург, Россия; два сообщения, одно их которых устный доклад); 11th International Copper Meeting (23-28 сентября 2018 г, г. Сорренто, Неаполь, Италия); 43d FEBS Congress (7 - 12 июля 2018 г, г. Прага, Чехия); 44th FEBS Congress (6 - 11 июля 2019 г, г. Краков, Польша); 23-й Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века» (15 - 18 апреля 2019 г, г. Пущино, Московская область, Россия; устное сообщение); IV конференции молодых ученых "Медико-биологические аспекты химической безопасности" (16 - 18 сентября 2020 г, пос. Рощино, Ленинградская область).

Личный вклад автора в работу включает участие в разработке идей, последовательное планирование и постановку комплексных экспериментов, обработку и анализ данных, участие в написании научных статей, представление полученных результатов на российских и междунарожных конференциях. В разных совместных публикациях вклад автора составил от 30 до 95%.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, из которых 3 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, и 7 тезисов докладов, три из которых имеют DOI.

Поддержка исследования. Работа выполнена в МНЛ изучения метаболизма микроэлементов Университета ИТМО на средства программы «5 в 100». Работа поддержана грантами РФФИ № 18-515-7811 Итал_т и №16-3460219 мол_а_дк; а также Грантом Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых МК-2718.2018.4.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Виды наночастиц

По номенклатуре Международного союза теоретической и прикладной химии (ШРАС) наночастицы (МРб) - это объекты, размеры которых не превышают 100 нм по крайней мере по одному измерению. Все наночастицы принято делить на различные категории в зависимости от их морфологии, размеров и химических свойств (Рисунок 1.1). Ниже приведено описание некоторых наиболее распространенных классов.

plate star

Рисунок 1.1. Краткое описание существующих наночастиц (Sun et al., 2014).

Наночастицы на основе углерода

Фуллерены и углеродные нанотрубки (СК^) представляют собой два основных класса наночастиц на основе углерода. Фуллерены - сферы, составленные из пяти - и шестиугольных граней, в вершинах которых находится углерод в sp2 гибридизации. Благодаря своей электропроводности, высокой прочности и структуре они вызывают значительный коммерческий интерес (Astefanei et а!., 2015).

CNTs имеют удлиненную трубчатую структуру диаметром 1-2 нм (Iijima et al., 1993). Конструктивно они напоминают скатанный в рулон графитовый лист, который может быть одностенным, двустенным или многостенным. В большинстве случаев CNTs синтезируются путем осаждения углеродных предшественников, в частности атомарного углерода, выпаренного из графита лазером или электрической дугой, на металлические частицы. Также в настоящее время CNTs синтезируют методом химического осаждения из паровой фазы (Elliott et al., 2013). Благодаря своим уникальным физико-химическим и механическим характеристикам CNTs используются не только в своем изначальном виде, но и в нанокомпозитных материалах (Mabena et al., 2011). Одним из наиболее распространённых медицинских применений является выращивание каркасов костей из углеродных нанотрубок (Pie et al., 2019).

Керамические наночастицы

Керамические наночастицы - неорганические неметаллические твердые частицы, синтезированные с помощью нагревания и последующего охлаждения. Они могут существовать в аморфных, поликристаллических, пористых или полых формах (Sigmund et al., 2006). Благодаря этому, керамические наночастицы привлекают большое внимание исследователей и используются в таких областях как катализ, фотокатализ, фотодеградация красителей и визуализация (Thomas et al., 2015).

Полупроводниковые наночастицы

Полупроводниковые материалы обладают свойствами, промежуточными между металлами и неметаллами, благодаря чему они нашли свое применение в разных сферах. Полупроводниковые NPs являются очень важными материалами в фотокатализе, фотооптике и электронных устройствах предназначенных, в частности, для расщепления воды (Sun, 2000; Hisatomi et al., 2014).

Полимерные наночастицы

Полимерные наночастицы (PNP) - это, как правило, наночастицы на органической основе (хитозан, желатин, альгинат), которые имеют форму наносфер или нанокапсул. Первые представляют собой матричные частицы, основная часть которых обычно является твердой, а остальные молекулы адсорбируются на внешней сферической поверхности. В случае нанокапсул твердая масса полностью инкапсулируется внутри частицы (Rao and Geckeler, 2011). PNP легко модифицируются и, таким образом, находят множество применений. Полимерные наночастицы имеют большой потенциал в качестве носителей лекарственных веществ, например, с их помощью была осуществлена доставка ацикловира (противовирусного препарата), ретинола (витамина А), кверцетина (антиоксиданта), антисмысловых олигонуклеотидов и плазмидной ДНК. Синтетические полимеры могут быть двух типов: биоразлагаемые и бионеразлагаемые. PLGA (PLG, poly(lactic-co-glycolic acid)) - биоразлагаемый полимер, использующийся для трансдермальной доставки противовоспалительных препаратов индометацин и кетопрофен. Полиакрилаты - небиодеградируемые полимеры, также используются для трансдермальной доставки лекарственных препаратов, но реже (Sharma, 2019).

Наночастицы на основе липидов

Эти наночастицы состоят из физиологических липидов, поэтому, как правило, нетоксичны для организма. Они имеют характерную сферическую форму с диаметром от 10 до 1000 нм. Липидные нанотехнологии являются отдельной научной областью, получившей значительное развитие в течение последних десяти лет (Mashaghi et al., 2013). В настоящее время нашли свое применение такие липидные нанопереносчики, как липосомы, этосомы, трансферосомы, твердые липидные наночастицы (solid lipid nanoparticles, SLN) и наноструктурированные липидные переносчики (nanostructured lipid carriers, NLC) и липидные наноэмульсии, которые получили широкое

распространение в доставке лекарственных препаратов (Kapoor et al., 2014). Липосомы чаще всего состоят из фосфолипидных двухслойных везикул, содержащих фосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин, наиболее распространенные фосфолипиды, встречающиеся в природе (Gregoriadis, 1995). Этосомы — это липидные везикулы, состоящие из фосфолипидов и большого количества этанола. Трансферосомы — это липосомы, способные к деформации, что позволяет им глубже проникать в целевые ткани и органы. Твердые липидные наночастицы появились в начале 90-х годов 20 века как новые переносчики лекарственных средств и состоят из смеси твердых липидов. Наноструктурированные липидные носители - новое поколение липидных наночастиц, созданное в 1999 году представляют собой смесь твердых липидов и жидких липидов или масел (Chuang et al., 2018). В настоящее время на рынке есть целый ряд липосомных препаратов, получивших одобрение, в частности Marqibo® (Винкристин) для лечения острой лимфобластной лейкемии у взрослых, DaunoXome (Даунорубицин) применяющийся при лечении ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши, AmBisome® (Амфотерицин В) - противогрибковый препарат и др (Puri et al., 2009). Кроме того, целый ряд препаратов находится на различных стадиях клинических испытаний.

Металлические наночастицы

Металлические NPs синтезируются исключительно из металлов. Чаще всего для синтеза используют алюминий, кадмий, кобальт, медь, серебро, золото, свинец, цинк. Они обладают такими отличительными свойствами, как разнообразные размеры, высокое соотношение площади поверхности к размеру частиц, поверхностный заряд, кристаллическая или аморфная структура, разнообразные формы и др (Salavati-niasari et al., 2008).

Наночастицы оксидов металлов часто обладают большей реактивностью и эффективностью. Наиболее распространенные наночастицы алюминия

(A12O3), цезия (CeO2), железа (Fe2O3, Fe3O4), кремния (SiO2), титана (TiO2), цинка (ZnO), меди (CuO) (Tai et al., 2007).

Благодаря своим передовым свойствам металлические NPs находят применение в промышленности, науке и биомедицине. Наночастицы оксидов цинка и титана используют при производстве защитных средств от солнца, так как обладают защитой от УФ лучей (Wiechers and Musee, 2010). Наночастицы металлов используются в качестве катализаторов. Золотые NPs широко используются для мечения проб при проведении сканирующей электронной микроскопии (SEM), так как позволяют усилить электронный поток, что способствует получению высококачественных SEM-изображений (Dreaden et al., 2012).

1.2. Наночастицы серебра

Из всех синтезированных и охарактеризованных к настоящему времени наноматериалов наночастицы серебра (AgNPs) получили одно из самых широких применений (Natsuki et al., 2015; Zhang et al., 2016). Серебро -блестящий, мягкий, пластичный металл, входит в группу благородных металлов и обладает самой высокой электропроводностью среди всех металлов (Rumble, 2017). Оно химически неактивно, стабильно в воде и не окисляется на воздухе (Rumble, 2017). Ежегодно производится около 320 тонн серебра в виде наночастиц, которые используются в наномедицине, текстильной и пищевой промышленности и других отраслях (Siddiqi et al., 2018). Особые свойства AgNPs обусловлены их уникальными физико-химическими параметрами, включая малый размер, большую площадь поверхности, химию поверхности, форму, морфологию частиц, их состав, покрытие, агломерацию, скорость растворения, реакционную способность в растворе, эффективность высвобождения ионов и тип восстановителей, используемых для синтеза AgNPs (Zhang et al., 2016; Zivic et al., 2018). Кроме того, AgNPs также хорошо известны своими антимикробными, оптическими, электрическими и каталитическими свойствами (Syafiuddin et al., 2017).

Оптическая активность AgNPs позволяет использовать их в катализе, электронике и биосенсорах (Zivic et al., 2018). Помимо этого, благодаря своим уникальным свойствам AgNPs широко используются в производстве бытовой утвари, хранении пищевых продуктов, медицинской промышленности, экологическом применении и биомедицинских приложениях, таких как перевязочные материалы для ран, хирургические инструменты и дезинфицирующие средства (Zivic et al., 2018).

Для синтеза AgNPs существует ряд методов, которые можно разделить на физические, химические и «зеленый» синтез. Традиционными физическими методами синтеза являются испарение-конденсация и лазерная абляция (Кгш8 et al., 2000; Amendola et al., 2009).

В методе испарения/конденсации жидкие или твердые вещества испаряются в атмосфере инертного газа низкого давления при определенной температуре с последующей конденсацией пара в охлаждающей среде. Данным методом получают наночастицы размером менее 20 нм сферической формы, при этом у более крупных наночастиц может появляться огранка (Ое et al, 2014).

Метод лазерной абляции основан на взаимодействии мощного лазерного излучения с поглощающей средой. В результате происходит распыление материала. Вне мишени удаляемый материал организуется в наночастицы. Данным методом получают чистое коллоидное наносеребро.

Оба подхода позволяют синтезировать достаточно чистые препараты AgNPs в больших количествах без использования химических соединений, которые способны выделять токсичные вещества. Однако проблемой данного метода синтеза часто является агломерация наночастиц, так как он не подразумевает использование кэпирующих агентов, препятствующих агломерации. Кроме того, они требуют потребления значительной мощности, достаточно большой продолжительности синтеза и сложного оборудования, что увеличивает их эксплуатационные расходы.

Химические методы, которые включают в себя подходы синтеза «снизу-вверх» или «сверху-вниз» подразумевают использование, как минимум, трех основных компонентов: источника металлов, восстановителя и стабилизирующих/кэпирующих агентов (Zhang et al., 2016). Общим подходом является химическое восстановление органическими или неорганическими восстановителями, такими как цитрат натрия, аскорбат, борогидрид натрия, водород, многоатомные спирты, реактив Толленса [Ag(NHa)2]OH, N,N-диметилформамид и сополимеры полиэтиленгликоля (Zhang et al., 2016). Также могут быть использованы криохимический синтез, литография, электрохимическое восстановление, лазерное облучение, термическое разложение, преципитация из эмульсии обратных мицелл (вода в масле) (Zhang et al., 2016). Химические методы являются наиболее распространенными путями синтеза, поскольку они включают в себя простые, недорогие и высокопроизводительные процессы, обеспечивающие высокий выход; тем не менее, восстановители, участвующие в этом процессе, могут быть вредны для живых существ (Iravani et al., 2014).

Для того чтобы преодолеть эти ограничения, разрабатываются методы биологического «зеленого» синтез AgNPs. Этот простой, экономичный и экологически чистый подход использует бактерии, грибы, растительные экстракты, ферменты и небольшие биомолекулы, такие как витамины, аминокислоты (Gudikandula et al., 2016). В настоящее время «зеленый» подход получает все более широкое распространение в связи с наличием большого массива биологических ресурсов, меньшими времязатратами, стабильностью и растворимостью синтезированных таким образом AgNPs в воде (Gudikandula et al., 2016).

Очень важным шагом для оценки функциональности синтезированных частиц является их физико-химическая характеристика (Zhang et al., 2016). Как было сказано выше, биологическая активность AgNPs зависит их морфологии, структуры, размера, формы, заряда, покрытия, химического состава, окислительно-восстановительного потенциала, растворения частиц,

высвобождения ионов и степени агрегации (Siddiqi et al., 2018; Kim et al., 2017; Gliga et al., 2017; Loza et al., 2014; Wei et al., 2015). Для всех типов наночастиц эти параметры могут быть определены с помощью аналитических методов (динамическое рассеяние света (DLS), дзета-потенциал), а также микроскопических методов, таких как атомно-силовая микроскопия, сканирующая электронная микроскопия (SEM) и просвечивающая электронная микроскопия (TEM), UV-vis спектроскопия, рентгеновская дифрактометрия (XRD), инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (FTIR) и рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия (XPS) (Zhang et al., 2016; Lin et al., 2014). Важность необходимости характеристики AgNPs подчеркивают исследования, в которых были использованы аналогичные AgNPs, предоставленные одним и тем же производителем, однако результаты исследования их токсичности оказались разными (Vandebriel et al., 2014; Boudreau et al., 2016). Это может быть объяснено тем, что исследователи использовали только данные производителя без дополнительной характеристики полученных образцов (Vandebriel et al., 2014; Boudreau et al., 2016). Описанные выше результаты еще раз подчеркивают важность физико-химической характеристики AgNPs до проведения исследований с их использованием, а также демонстрируют, необходимость разработки стандартизированного подхода к характеристике наночастиц, в частности применение стандартных утвержденных методов и использование эталонных материалов, специфичных для AgNPs, с тем чтобы обеспечить сопоставимость результатов, получаемых различными исследователями.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Скоморохова Екатерина Александровна, 2020 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Abbaszadegan A., Ghahramani Y., Gholami A. et al. The effect of charge at the surface of silver nanoparticles on antimicrobial activity against grampositive and gram-negative bacteria: A preliminary study // J. Nanomaterials. 2015; 2015: 1-8.

2. Ackerman C.M., Chang C.J. Copper signaling in the brain and beyond // J. Biol. Chem. 2018; 293(13): 4628-4635.

3. Agnihotri S., Mukherji S., Mukherji S. Size-controlled silver nanoparticles synthesized over the range 5-100 nm using the same protocol and their antibacterial efficacy // RSC Adv. 2014; 4: 3974-3983.

4. Ahamed M., Posgai R, Gorey TJ. et al. Silver nanoparticles induced heat shock protein 70, oxidative stress and apoptosis in Drosophila melanogaster // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2010; 242: 263-269.

5. Aldubayan M.A., Elgharabawy RM, Ahmed AS. et al. Antineoplastic activity and curative role of avenanthramides against the growth of Ehrlich solid tumors in mice // Oxid. Med. Cell. Longev. 2019; 2019: 5162687.

6. Armstrong N., Ramamoorthy M., Lyon D. et al. Mechanism of silver nanoparticles action on insect pigmentation reveals intervention of copper homeostasis // PLoS One. 2013; 8(1): e53186.

7. Arredondo M., Mendiburo M.J., Flores S. et al. Mouse divalent metal transporter 1 is a copper transporter in HEK293 cells // BioMetals. 2013; 27: 115-123.

8. Arredondo M., Muñoz P., Mura C.V. et al. DMT1, a physiologically relevant apical Cu1 transporter of intestinal cells // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2003; 284(6): C1525-C1530.

9. Astefanei A., Núñez O., Galceran M.T. Characterisation and determination of fullerenes: A critical review // Anal. Chim. Acta. 2015; 882: 1-21.

10. Babich PS, Skvortsov AN, Rusconi P, et al. Non-hepatic tumors change the activity of genes encoding copper trafficking proteins in the liver // Cancer Biol. Ther. 2013; 14(7): 614-624.

11. Badawy A.M.E., Silva R. G., Morris B. et al. Surface charge-dependent toxicity of silver nanoparticles // Environ. Sci. Technol. 2011; 45: 283-287.

12. Baker Z.N., Cobine P.A., Leary S.C. The mitochondrion: a central architect of copper homeostasis // Metallomics. 2017; 11: 1501-1512.

13. Barnes N., Tsivkovskii R., Tsivkovskaia N., Lutsenko S. The copper-transporting ATPases, Menkes and Wilson disease proteins, have distinct roles in adult and developing cerebellum // J. Biol. Chem. 2005; 280: 9640-9645.

14. Barry A.N., Otoikhian A., Bhatt S. et al. The lumenal loop Met672-Pro707of copper-transporting ATPase ATP7A binds metals and facilitates copper release from the intramembrane sites // J. Biol. Chem. 2011. 286: 26585-26594.

15. Beaino W., Guo Y., Chang A.J. et al. Roles of Atox1 and p53 in the trafficking of copper-64 to tumor cell nuclei: implications for cancer therapy // JBIC. 2014; 19: 427-438.

16. Behra R., Sigg L., Clift M.J. et al. Bioavailability of silver nanoparticles and ions: from a chemical and biochemical perspective // J. R. Soc. Interface. 2013; 10: 20130396.

17. Bernevic B., El-Khatib A.H., Jakubowski N., Weller M.G. Online immunocapture ICP-MS for the determination of the metalloprotein ceruloplasmin in human serum // BMC Res. Notes. 2018; 11: 213.

18. Berridge MV, Herst PM., Tan AS. Tetrazolium dyes as tools in cell biology: new insights into their cellular reduction // Biotechnol. Annu. Rev. 2005; 11: 127-152.

19. Bertinato J., Swist E., Plouffe L.J. et al. Ctr2 is partially localized to the plasma membrane and stimulates copper uptake in COS-7 cells // Biochem. J. 2008; 409: 731-740.

20. Bhol K.C., Schechter P.J. Effects of nanocrystalline silver (NPI 32101) in a rat model of ulcerative colitis // Dig. Dis. Sci. 2007; 52(10): 2732-2742.

21. Bielli P., Calabrese L. Structure to function relationships in ceruloplasmin: a moonlighting protein // Cell. Mol. Life Sci. 2002; 59: 1413-1427.

22. Bondarenko O., Ivask A., Kakinen A. et al. Particle-cell contact enhances antibacterial activity of silver nanoparticles // PLoS ONE. 2013; 8:e64060.

23. Bossak K., Drew S.C., Stefaniak E. et al. The Cu(II) affinity of the N-terminus of human copper transporter CTR1: Comparison of human and mouse sequences // J. Inorg. Biochem. 2018; 182: 230-237.

24. Boudreau M.D., Imam M.S., Paredes A.M. et al. Differential effects of silver nanoparticles and silver ions on tissue accumulation, distribution, and toxicity in the Sprague Dawley rat following daily oral gavage administration for 13 weeks // Toxicol. Sci. 2016; 150(1): 131-160.

25. Boulet A, Vest KE, Maynard MK, et al. The mammalian phosphate carrier SLC25A3 is a mitochondrial copper transporter required for cytochrome c oxidase biogenesis // J. Biol. Chem. 2018; 293: 1887-1896.

26. Boyd S.D., Calvo J.S., Liu L. et al. The yeast copper chaperone for copper-zinc superoxide dismutase (CCS1) is a multifunctional chaperone promoting all levels of SOD1 maturation // J. Biol. Chem. 2018; 294: 1956-1966.

27. Brule S.V.D., Ambroise J., Lecloux H. et al. Dietary silver nanoparticles can disturb the gut microbiota in mice // Part. Fibre. Toxicol. 2016; 13: 38.

28. Butler K.S., Peeler D.J., Casey B.J. et al. Silver nanoparticles: correlating nanoparticle size and cellular uptake with genotoxicity // Mutagenesis. 2015. 30: 577-591.

29. Cabrera A., Alonzol E., Saublel E. et al. Copper binding components of blood plasma and organs, and their responses to influx of large doses of 65Cu, in the mouse // BioMetals. 2008; 21(5): 525-543.

30. Carr H.S., George G.N., Winge D.R. Yeast Cox11, a protein essential for cytochrome c oxidase assembly, is a Cu(I)-binding protein // J. Biol. Chem. 2002; 277(34): 31237-31242.

31. Carrola J., Bastos V., Jarak I. et al. Metabolomics of silver nanoparticles toxicity in HaCaT cells: structure-activity relationships and role of ionic silver and oxidative stress // Nanotoxicology. 2016; 10(8): 1105-1117.

32. Castiglioni S., Cazzaniga A., Perrotta C., Maier J.A. Silver nanoparticles-induced cytotoxicity requires ERK activation in human bladder carcinoma cells // Toxicol. Lett. 2015;237(3):237-243.

33. Chernousova S., Epple M. Silver as antibacterial agent: ion, nanoparticle, and metal // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2013; 52(6): 1636-1653.

34. Choi B.-S., Zheng W. Copper transport to the brain by the blood-brain barrier and blood-CSF barrier // Brain Res. 2009; 1248: 14-21.

35. Choi Y., Kim H.A., Kim K.W. et al. Comparative toxicity of silver nanoparticles and silver ions to Escherichia coli // J. Environ. Sci. (China). 2018; 66: 50-60.

36. Chowrimootoo G.F.E., Ahmed H.A., Seymour C.A. New insights into the pathogenesis of copper toxicosis in Wilsons disease: evidence for copper incorporation and defective canalicular transport of caeruloplasmin // Biochem. J. 1996; (315(3): 851-855.

37. Chuang S.-Y., Lin C.H., Huang T.H. et al. Lipid-based nanoparticles as a potential delivery approach in the treatment of rheumatoid arthritis // Nanomaterials. 2018; 8(1): 42.

38. Coan M.H., Roberts R.C. A redetermination of the concentration of a2-macroglobulin in human plasma // Biol. Chem. Hoppe Seyler. 1989; 370(7): 673-676.

39. Cobine P.A., Ojeda L.D., Rigby K.M., Winge D.R. Yeast contain a non-proteinaceous pool of copper in the mitochondrial matrix // J. Biol. Chem. 2004; 279(14): 14447-14455.

40. Cobine P.A., Pierrel F., Bestwick M.L., Winge D.R. Mitochondrial matrix copper complex used in metallation of cytochrome oxidase and superoxide dismutase // J. Biol. Chem. 2006; 281(48): 36552-36559.

41. Dambrosi N., Rossi L. Copper at synapse: Release, binding and modulation of neurotransmission // Neurochem. Int. 2015; 90: 36-45.

42. Dayem A.A., Hossain M.K., Lee S.B. et al. The role of reactive oxygen species (ROS) in the biological activities of metallic nanoparticles // Inter. J. Mol. Sci. 2017; 18: 120.

43. Devi S.R.B., M A.D., Sulochana K.N. Copper transporters and chaperones: Their function on angiogenesis and cellular signalling // J. Biosci. 2016; 41(3): 487-496.

44. Doguer C., Ha J.H., Collins J.F. Intersection of Iron and Copper Metabolism in the Mammalian Intestine and Liver. // Compr. Physiol. 2018; 8(4): 1433-1461.

45. Dong Y., Zhu H., Shen Y. et al. Antibacterial activity of silver nanoparticles of different particle size against Vibrio Natriegens // PLoS One. 2019; 14(9): e0222322.

46. Drakesmith H., Nemeth E., Ganz T. Ironing out ferroportin // Cell. Metabol. 2015; 22(5): 777-787.

47. Dreaden E.C., Alkilany A.M., Huang X. et al. The golden age: gold nanoparticles for biomedicine // Chem. Soc. Rev. 2012; 41(7): 2740-2779.

48. Duran N., Silveira C.P., Duran M. et al. Silver nanoparticle protein corona and toxicity: a mini-review // J. Nanobiotechnology. 2015; 13: 55.

49. Dzebo M.M., Arioz C., Wittung-Stafshede P. Extended functional repertoire for human copper chaperones // Biomol. Concepts. 2016; 7(1): 29-39.

50. Elliott J.A., Shibuta Y., Amara H. et al. Atomistic modelling of CVD synthesis of carbon nanotubes and graphene // Nanoscale. 2013; 5(15): 6662.

51. El-Sayed A.S.A., Ali D. Biosynthesis and comparative bactericidal activity of silver nanoparticles synthesized by Aspergillus flavus and Penicillium crustosum against the multidrug-resistant bacteria // J. Microbiol. Biotech. 2018. doi: 10.4014/jmb.1806.05089. Online ahead of print.

52. Fan T, Jing Z, Fan X. et al. Purification and characterization of phenoloxidase from brine shrimp Artemia sinica // Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai). 2011; 43(9): 722-728.

53. Ferdous Z., Nemmar A. Health impact of silver nanoparticles: a review of the biodistribution and toxicity following various routes of exposure // Intern. J. Molec. Sci. 2020; 21(7): 2375.

54. Fleming R.E., Whitman I.P., Gitlin J.D. Induction of ceruloplasmin gene expression in rat lung during inflammation and hyperoxia // Am. J. Physiol. 1991; 260: L68-L74.

55. Fondevila M., Herrer R., Casallas M.C. et al. Silver nanoparticles as a potential antimicrobial additive for weaned pigs // Animal Feed Sci. Technol. 2009; 150(3-4): 259-269.

56. Fontaine S.L., Mercer J.F. Trafficking of the copper-ATPases, ATP7A and ATP7B: Role in copper homeostasis // Archiv. Biochem. Biophys. 2007; 463(2): 149-167.

57. Gahlawat G., Shikha S., Chaddha B.S. et al. Microbial glycolipoprotein-capped silver nanoparticles as emerging antibacterial agents against cholera // Microb. Cell. Fact. 2016; 15: 25.

58. Gitschier J., Moffat B., Reilly D. et al. Solution structure of the fourth metal-binding domain from the Menkes copper-transporting ATPase // Nat. Struct. Biol. 1998; 5(1): 47-54.

59. Giurgea N., Constantinescu M.I., Stanciu R. et al. Ceruloplasmin - acute-phase reactant or endogenous antioxidant? The case of cardiovascular disease // Med. Sci. Monit. 2005; 11(2): RA48-RA51.

60. Gliga A.R., Di Bucchianico S., Lindvall J. et al. RNA-sequencing reveals long-term effects of silver nanoparticles on human lung cells // Sci. Rep. 2018; 8(1): 6668.

61. Gliga A.R., Skoglund, S. Wallinder, I.O. et al. Size-dependent cytotoxicity of silver nanoparticles in human lung cells: the role of cellular uptake, agglomeration and Ag release // Part. Fibre Toxicol. 2014; 11: 11.

62. Golenkina E., Viryasova G.M., Galkina S.I. et al. Fine regulation of neutrophil oxidative status and apoptosis by ceruloplasmin and its derivatives // Cells. 2018; 7(1): 8.

63. Golkar Z., Bagasra O., Pace D.G. Bacteriophage therapy: a potential solution for the antibiotic resistance crisis // J. Infect. Dev Ctries. 2014;8(2):129-136.

64. Gollan J.L., Deller D.J. Studies on the nature and excretion of biliary copper in man // Clin. Sci. 1973; 44(1): 9-15.

65. Thomas S.C., Harshita, Mishra P.K., Talegaonkar S. Ceramic nanoparticles: fabrication methods and applications in drug delivery // Curr. Pharm. Des. 2015; 21(42): 6165-6188.

66. Gonzalez P., Bossak K., Stefaniak E. et al. Frontispiece: N-Terminal Cu-binding motifs (Xxx-Zzz-His, Xxx-His) and their derivatives: Chemistry, biology and medicinal applications // Chemistry. 2018; 24(32): 8029-8041.

67. Gray L.W., Peng F., Molloy S.A., et al. Urinary copper elevation in a mouse model of Wilson's disease is a regulated process to specifically decrease the hepatic copper load // PLoS One. 2012; 7(6): e38327.

68. Gregoriadis G., Morell A.G., Sternlieb I., Scheinberg I.H. Catabolism of desialylated ceruloplasmin in the liver // J. Biol. Chem. 1970; 245(21): 58335837.

69. Gregoriadis G. Engineering liposomes for drug delivery: progress and problems // Trends Biotechnol. 1995; 13(12): 527-537.

70. Gregus Z., Klaassen C.D. Disposition of metals in rats: a comparative study of fecal, urinary, and biliary excretion and tissue distribution of eighteen metals // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1986; 85(1): 24-38.

71. Grubman A., White A.R. Copper as a key regulator of cell signalling pathways // Expert. Rev. Mol. Med. 2014; 16: e11.

72. Gudikandula K., Maringanti S.C. Synthesis of silver nanoparticles by chemical and biological methods and their antimicrobial properties // J. Exper. Nanosci. 2016; 11(9): 714-721.

73. Guengerich F.P. Introduction to metals in biology 2018: Copper homeostasis and utilization in redox enzymes // J. Biol. Chem. 2018; 293(13): 4603-4605.

74. Gujrati M., Malamas A., Shin T. et al. Multifunctional cationic lipid-based nanoparticles facilitate endosomal escape and reduction-triggered cytosolic siRNA release // Mol. Pharm. 2014; 11(8): 2734-2744.

75. Hackenberg S., Scherzed A., Kessler M. et al. Silver nanoparticles: Evaluation of DNA damage, toxicity and functional impairment in human mesenchymal stem cells // Toxic. Lett. 2011; 201(1): 27-33.

76. Hadrup N., Loeschner K., Bergstrom A. et al. Subacute oral toxicity investigation of nanoparticulate and ionic silver in rats // Arch. Toxicol. 2011; 86(4): 543-551.

77. Hanson S.R., Donley S.A., Linder M.C. Transport of silver in virgin and lactating rats and relation to copper // J. Trace Elem. Med. Biol. 2001; 15(4): 243-253.

78. Harada M., Sakisaka S., Yoshitake M. et al. Biliary copper excretion in acutely and chronically copper-loaded rats // Hepatology. 1993; 17(1): 111-117.

79. Harvey L.J., McArdle H.J. Biomarkers of copper status: a brief update // Br. J. Nutr. 2008; Suppl 3: S10-S13.

80. Hatori Y., Lutsenko S. The role of copper chaperone Atox1 in coupling redox homeostasis to intracellular copper distribution // Antioxidants. 2016; 5(3): 25.

81. Hecel A., Kolkowska P., Krzywoszynska K. et al. Ag complexes as potential therapeutic agents in medicine and pharmacy // Curr. Med. Chem. 2019; 26(4): 624-647.

82. Hellman N.E., Gitlin J.D. Ceruloplasmin metabolism and function // Ann. Rev. Nutr. 2002; 22(1): 439-458.

83. Hellman N.E., Kono S., Mancini G.M. et al. Mechanisms of copper incorporation into human ceruloplasmin // J. Biol. Chem. 2002; 277(48): 46632-46638.

84. Helmlinger J., Sengstock C., GroB-Heitfeld C. et al. Silver nanoparticles with different size and shape: equal cytotoxicity, but different antibacterial effects // RSC Advances. 2016; 6(22): 18490-18501.

85. Hill C.H., Starcher B., Matrone G. Mercury and silver interrelationships with copper // J. Nutr. 1964; 83(2): 107-110.

86. Hirasawa F., Kawarada Y., Sato M., et al. The effect of silver administration on the biosynthesis and the molecular properties of rat ceruloplasmin // Biochim. Biophys. Acta. 1997; 1336 (2): 195-201.

87. Hisatomi T., Kubota J., Domen K. Recent advances in semiconductors for photocatalytic and photoelectrochemical water splitting // Chem. Soc. Rev. 2014; 43(43): 7520-7535.

88. Hollestelle M., Geertzen H.G., Straatsburg I.H. et al. Factor VIII expression in liver disease // Thromb. Haemost. 2004; 91(2): 267-275.

89. Hordyjewska A., Popiolek L., Kocot J. The many "faces" of copper in medicine and treatment // BioMetals. 2014; 27(4): 611-621.

90. Hsueh Y.-H., Lin K.S., Ke W.J. et al. The antimicrobial properties of silver nanoparticles in bacillus subtilis are mediated by released Ag ions // Plos One. 2015; 10(12): e0144306.

91. Iijima S., Ichihashi T. Single-shell carbon nanotubes of 1-nm diameter // Nature. 1993; 363(6430): 603-605.

92. Ilyechova E., Bonaldi E., Orlov I.A. et al. CRISP-R/Cas9 mediated deletion of copper transport genes CTR1 and DMT1 in NSCLC Cell line H1299. Biological and pharmacological consequences // Cells. 2019; 8(4): 322.

93. Ilyechova E.Y., Saveliev A.N., Skvortsov A.N. et al. The effects of silver ions on copper metabolism in rats // Metallomics. 2014; 6(10): 1970-1987.

94. Iravani S., Korbekandi H., Mirmohammadi S.V. et al. Synthesis of silver nanoparticles: chemical, physical and biological methods //Res. Pharm. Sci. 2014; 6(9): 385-406.

95. Isaac L., Florido M.P., Fecchio D., Singer L.M. Murine alpha-2-macroglobulin increase during inflammatory responses and tumor growth // Inflamm. Res. 1999; 48(8): 446-452.

96. Itoh S., Ozumi K., Kim H.W. et al. Novel mechanism for regulation of extracellular SOD transcription and activity by copper: Role of antioxidant-1 // Free Rad. Biol. Med. 2009; 46: 95-104.

97. Jeffery C.J. Protein moonlighting: what is it, and why is it important? // Philos. Tran.s R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2018; 373(1738): 20160523.

98. Jeong G.N., Jo U.B., Ryu H.Y. et al. Histochemical study of intestinal mucins after administration of silver nanoparticles in Sprague-Dawley rats // Arch. Toxicol. 2010; 84(1): 63-69.

99. Ji J.H., Jung J.H., Kim S.S. et al. Twenty-eight-day inhalation toxicity study of silver nanoparticles in Sprague-Dawley rats // Inhal. Toxicol. 2007; 19(10): 857-871.

100. Jiang X., Lu C., Tang M. et al. Nanotoxicity of silver nanoparticles on HEK293T cells: A combined study using biomechanical and biological techniques // ACS Omega. 2018; 3(6): 6770-6778.

101. Jiang Y., Reynolds C., Xiao C. et al. Dietary copper supplementation reverses hypertrophic cardiomyopathy induced by chronic pressure overload in mice // J. Exp. Med. 2007; 204(3): 657-666.

102. Jimenez-Arroyo N., Cardona-Felix C.S., Rojas-Trejo S.P., Rudino-Pinera E. Structural function of the methionine-rich beta-hairpin in the laccase for T. Thermophilus. (2020, To be published).

103. Jimenez-Lamana J., Laborda F., Bolea E., et al. An insight into silver nanoparticles bioavailability in rats // Metallomics. 2014; 6(12): 2242-2249.

104. Jung W.K., Koo H.C., Kim, K.W. et al. Antibacterial activity and mechanism of action of the silver ion in Staphylococcus aureus and Escherichia coli // Appl. Environ. Microbiol. 2008; 74(7): 2171-2178.

105. Kahra D., Kovermann M., Wittung-Stafshede P. The C-terminus of human copper importer Ctr1 acts as a binding site and transfers copper to Atox1 // Biophys. J. 2016; 110(1): 95-102.

106. Kardos J., Heja L., Simon A. et al. Copper signalling: causes and consequences // Cell. Commun. Signal. 2018; 16(1): 71.

107. Katsnelson B., Privalova L.I., Sutunkova M.P. et al. Some inferences from in vivo experiments with metal and metal oxide nanoparticles: the pulmonary phagocytosis response, subchronic systemic toxicity and genotoxicity, regulatory proposals, searching for bioprotectors (a self-overview) // Int. J. Nanomedicine. 2015; 10: 3013-3029.

108. Kawamata H., Manfredi G. Import, maturation, and function of SOD1 and its copper chaperone CCS in the mitochondrial intermembrane space // Antioxid. Redox. Signal. 2010;13(9):1375-1384.

109. K^dziora A., Speruda M., Krzyzewska E. et al. Similarities and differences between silver ions and silver in nanoforms as antibacterial agents // Int. J. Mol. Sci. 2018; 19(2): 444.

110. Khalandi B., Asadi N., Milani M. et al. A Review on potential role of silver nanoparticles and possible mechanisms of their actions on bacteria // Drug Res. 2016; 67(2): 70-76.

111. Khan I., Raza M.A., Khalid M.H.B.et al. Physiological and biochemical responses of pearl millet (Pennisetum glaucum L.) seedlings exposed to silver nitrate (AgNO3) and silver nanoparticles (AgNPs) // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2019; 16(13): 2261.

112. Kim B.-E., Turski M.L., Nose Y. et al. Cardiac copper deficiency activates a systemic signaling mechanism that communicates with the copper acquisition and storage organs // Cell. Metab. 2010; 11(5): 353-363.

113. Kim D.H., Park J.C., Jeon G.E. et al. Effect of the size and shape of silver nanoparticles on bacterial growth and metabolism by monitoring optical density and fluorescence intensity // Biotech. Bioproc. Engin. 2017; 22(2): 210-217.

114. Kim H., Son H.Y., Bailey S.M. et al. Deletion of hepatic Ctr1 reveals its function in copper acquisition and compensatory mechanisms for copper homeostasis // Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 2009; 296(2): G356-G364.

115. Kim Y.S., Song M. Y., Park J. D. et al. Subchronic oral toxicity of silver nanoparticles // Part. Fibre Toxicol. 2010; 7: 20.

116. Kirsipuu T., Zadoroznaja A., Smimova J., et al. Copper(II)-binding equilibria in human blood // Sci. Rep. 2020; 10(1): 5686.

117. Klaassen C.D. Biliary excretion of silver in the rat, rabbit, and dog // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1979; 50(1) 49-55.

118. Klomp A.E., Tops B.B., Van Denberg I.E. et al. Biochemical characterization and subcellular localization of human copper transporter 1 (hCTR1) // Biochem. J. 2002; 364(2) 497-505.

119. Klotchenko S.A., Tsymbalenko N.V., Solov'ev K.V. et al. The effect of silver ions on copper metabolism and expression of genes encoding copper transport proteins in rat liver // Dokl. Biochem. Biophys. 2008; 418: 24-27.

120. Kluska K., Peris-Diaz M.D., Plonka D. et al. Formation of highly stable multinuclear AgnSn clusters in zinc fingers disrupts their structure and function // Chem. Commun. 2020; 56(9): 1329-1332.

121. Kressner M.S., Stockert R.J., Morell A.G., Sternlieb I. Origins of biliary copper // Hepatology. 1984; 4(5): 867-870.

122. Krupanidhi S., Sreekumar A., Sanjeevi C.B. et al. Copper & biological health // Indian J. Med. Res. 2008; 128(4): 448-461.

123. Kuo Y.-M., Gybina A.A., Pyatskowit J.W. et al. Copper transport protein (Ctr1) levels in mice are tissue specific and dependent on copper status // J. Nutr. 2006; 136(1): 21-26.

124. Lankveld D., Oomen A.G., Krystek P. et al. The kinetics of the tissue distribution of silver nanoparticles of different sizes // Biomaterials. 2010; 31(32): 8350-8361.

125. Laughton A., Siva-Jothy M. A standardised protocol for measuring phenoloxidase and prophenoloxidase in the honey bee, Apis mellifera // Apidologie. 2011; 42(2): 140.

126. Leary S.C. Redox regulation of SCO protein function: controlling copper at a mitochondrial crossroad // Antioxid. Redox. Signal. 2010; 13(9): 1403-1416.

127. Lebda M.A., Sadek K. M., Tohamy H. G. et al. Potential role of a-lipoic acid and Ginkgo biloba against silver nanoparticles-induced neuronal apoptosis and blood-brain barrier impairments in rats // Life Scie. 2018; 212: 251-260.

128. Leclerc S., Wilkinson K.J. Bioaccumulation of nanosilver by Chlamydomonas reinhardtii—nanoparticle or the free ion? // Environ. Sci. Technol. 2014; 48(1): 358-364.

129. Lee B., Lee M.J., Yun S.J. et al. Silver nanoparticles induce reactive oxygen species-mediated cell cycle delay and synergistic cytotoxicity with 3-bromopyruvate in Candida albicans, but not in Saccharomyces cerevisiae // Int. J. Nanomedicine. 2019; 14: 4801-4816.

130. Lee S., Jun B.H. Silver nanoparticles: synthesis and application for nanomedicine // Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(4): 865.

131. Leitch J.M., Yick P.J., Culotta V.C. The right to choose: Multiple pathways for activating Copper, Zinc Superoxide Dismutase // J. Biol. Chem. 2009; 284(37): 24679-24683.

132. Lenartowicz M., Windak R., Tylko G. et al. Effects of copper supplementation on the structure and content of elements in kidneys of mosaic mutant mice // Biol. Trace Elem. Res. 2009; 136(2): 204-220.

133. Levy A.R., Turgeman M., Gevorkyan-Aiapetov L. et al. The structural flexibility of the human copper chaperone Atox1: Insights from combined pulsed EPR studies and computations // Prot. Sci. 2017; 26(8): 1609-1618.

134. Lewis K.O. The nature and excretion of biliary copper in man // Clin. Science. 1973; 45(1): 133-134.

135. Li S., Ahmed L., Zhang R. et al. Smelling sulfur: Copper and silver regulate the response of human odorant receptor OR2T11 to low-molecular-weight thiols // J. Am. Chem. Soc. 2016; 138(40): 13281-13288.

136. Li Y., Chang Y., Lian X. et al. Silver nanoparticles for enhanced cancer theranostics: In vitro and in vivo perspectives // J. Biomed. Nanotech. 2018; 14(9): 1515-1542.

137. Liao C., Li Y., Tjong S. Bactericidal and cytotoxic properties of silver nanoparticles // Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(2): 449.

138. Lillis A.P., Mikhailenko I., Strickland D.K. Beyond endocytosis: LRP function in cell migration, proliferation and vascular permeability // J. Thromb. Haem. 2005; 3(8): 1884-1893.

139. Lin C., Zhang Z., Wang T. et al. Copper uptake by DMT1: a compensatory mechanism for CTR1 deficiency in human umbilical vein endothelial cells // Metallomics. 2015; 7(8): 1285-1289.

140. Lin P.-C., Lin S., Wang P.C. et al. Techniques for physicochemical characterization of nanomaterials // Biotechnol. Adv. 2014; 32(4): 711-726.

141. Linder M. C., Hazegh-Azam M. Copper biochemistry and molecular biology // Am. J. Clin. Nutr. 63(5): 797-811.

142. Linder M.C. Copper and genomic stability in mammals // Mutat. Res. 2001; 475(1-2): 141-152.

143. Liu N., Shi-li Lo L., Hassan H.S. et al. Transcuprein is a macroglobulin regulated by copper and iron availability // J. Nutr. Biochem. 2007; 18(9): 597608.

144. Liu N., Tang M. Toxic effects and involved molecular pathways of nanoparticles on cells and subcellular organelles // J. Appl. Tox. 2019; 40(1): 16-36.

145. Liu W., Worms I. A. M., Herlin-Boime N. et al. Interaction of silver nanoparticles with metallothionein and ceruloplasmin: impact on metal substitution by Ag(i), corona formation and enzymatic activity // Nanoscale. 2017; 9(19): 6581-6594.

146. Loeschner K., Hadrup N., Qvortrup K. et al. Distribution of silver in rats following 28 days of repeated oral exposure to silver nanoparticles or silver acetate // Part. Fibre Toxicol. 2011; 8: 18.

147. Logeman B.L., Wood L.K., Lee J. et al. Gene duplication and neo-functionalization in the evolutionary and functional divergence of the metazoan copper transporters Ctr1 and Ctr2 // J. Biol. Chem. 2017; 292(27): 1153111546.

148. Loza K., Diendorf J., Sengstock C. et al. The dissolution and biological effects of silver nanoparticles in biological media // J. Mater. Chem. B. 2014; 12(2): 1634.

149. Lu Z., Rong K., Li J. et al. Size-dependent antibacterial activities of silver nanoparticles against oral anaerobic pathogenic bacteria // J. Mater .Sci: Mater. Med. 2013; 24(6): 1465-1471.

150. Lutsenko S. Copper trafficking to the secretory pathway // Metallomics. 2016; 8(9): 840-852.

151. Lutsenko S., Barnes N.L., Bartee M.Y. et al. Function and Regulation of Human Copper-Transporting ATPases // Physiol. Rev. 2007; 87(3): 10111046.

152. Lutsenko S. Atp7b-/- mice as a model for studies of Wilson's disease // Biochem. Soc. Trans. 2008; 36(Pt 6): 1233-1238.

153. Lynch R.J.M, Duckworth R.M. Chapter 4: Microelements: Part I: Zn, Sn, Cu, Fe and I // Monogr. Oral Sci. 2020; 28:32-47.

154. Mabena L.F., Sinha Ray S., Mhlanga, S.D. et al. Nitrogen-doped carbon nanotubes as a metal catalyst support // Appl. Nanosci. 2011; 2(1): 67-77.

155. Maine G.N., Mao X., Muller P.A. et al. COMMD1 expression is controlled by critical residues that determine XIAP binding // Biochem. J. 2008; 417(2): 601609.

156. Maio N., Polticelli F., De Francesco G. et al. Role of external loops of human ceruloplasmin in copper loading by ATP7B and Ccc2p // J. Biol. Chem. 2010; 285(27): 20507-20513.

157. Malaczewska J. The in vitro effect of commercially available noble metal nanocolloids on the splenocyte proliferative response and cytokine production in mice // Pol. J. Vet. Sci. 2014; 17(1): C. 37-45.

158. Markowska K.M., Grudniak A.I., Wolska K.undefined Silver nanoparticles as an alternative strategy against bacterial biofilms // Acta Biochim. Pol. 2013; 60(4): 523-530.

159. Mashaghi S., Jadidi T., Koenderink G. et al. Lipid Nanotechnology // Int J Mol Sci. 2013; 14(2): 4242-4282.

160. Mason KE. A conspectus of research on copper metabolism and requirements of man // J. Nutr. 1979; 109(11): 1979-2066.

161. De Matteis V, Cascione M, Toma CC, Leporatti S. Silver Nanoparticles: Synthetic Routes, In Vitro Toxicity and Theranostic Applications for Cancer Disease // Nanomaterials (Basel). 2018; 8(5): 319.

162. Mcauliffe M.E., Perry M.J. Are nanoparticles potential male reproductive toxicants? A literature review // Nanotoxicol. 2007; 3(1): 204-210.

163. Mccabe J.W., Vangala R., Angel L.A. Binding selectivity of methanobactin from Methylosinus trichosporium OB3b for copper(I), silver(I), zinc(II), nickel(II), cobalt(II), manganese(II), lead(II), and iron(II) // J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2017; 28(12): 2588-2601.

164. Mcshan D., Ray P.C., Yu H. Molecular toxicity mechanism of nanosilver // J. Food Drug Anal. 2014; 22(1): 116-127.

165. Moradi-Sardareh H., Basir H. R. G., Hassan Z. M., et al. Toxicity of silver nanoparticles on different tissues of Balb/C mice // Life Sci. 2018; 211: 81-90.

166. Morell A.G., Gregoriadis G., Scheinberg I.H. et al. The role of sialic acid in determining the survival of glycoproteins in the circulation // J. Biol. Chem. 1971; 246(5): 1461-1467.

167. Moriya M., Ho Y.H., Grana A. et al. Copper is taken up efficiently from albumin and a2-macroglobulin by cultured human cells by more than one mechanism // Am. J. Physiol-Cell Physiol. 2008; 295(3): C708-C721.

168. Morones J.R., Elechiguerra J.L., Camacho A. et al. The bactericidal effect of silver nanoparticles // Nanotechnology. 2005; 16(10): 2346-2353.

169. Mukherjee, R.; Concepcion Gimeno, M.; Laguna, A. Comprehensive Coordination Chemistry; Wilkinson, G., Ed.; Pergamon Press: Oxford, UK, 1987; Volume 5, Chapters 53 and 54; pp. 869-909, 919-991.

170. Mullock B.M., Dobrota M., Hinton R.H. Sources of the proteins of rat bile // Biochim. Biophys. Acta - General Subjects. 1978; 543(4): 497-507.

171. Musci G., Di Marco S., Bellenchi G.C., Calabrese L. Reconstitution of ceruloplasmin by the Cu(I)-glutathione complex. Evidence for a role of Mg2+ and ATP // J. Biol. Chem. 1996; 271(4): 1972-1978.

172. Nakamura S., Sato M., Sato Y. et al. Synthesis and application of silver nanoparticles (AgNPs) for the prevention of infection in healthcare workers // Int. J. Mol. Sci. 2019; 20(15): 3620.

173. Natsuki J. A review of silver nanoparticles: Synthesis methods, properties and applications // Int. J. Mater. Sci. Appl. 2015; 4(5): 325.

174. Nose Y., Kim B.-E., Thiele D.J. Ctr1 drives intestinal copper absorption and is essential for growth, iron metabolism, and neonatal cardiac function // Cell Metab. 2006; 4(3): 235-244.

175. Nose Y., Wood L.K., Kim B.E. et al. Ctr1 is an apical copper transporter in mammalian intestinal epithelial cells in vivo that is controlled at the level of protein stability // J. Biol. Chem. 2010; 285(42): 32385-32392.

176. Nyasae L., Bustos R., Braiterman L. et al. Dynamics of endogenous ATP7A (Menkes protein) in intestinal epithelial cells: copper-dependent redistribution between two intracellular sites // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007; 292(4): G1181-G1194.

177. Omoto E., Tavassoli M. The role of endosomal traffic in the transendothelial transport of ceruloplasmin in the liver // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989; 162(3): 1346-1350.

178. Owen J., Smith H. Detection of ceruloplasmin after zone electrophoresis // Clin. Chim. Acta. 1961; 6(3) 441-444.

179. Pal S., Tak Y.K., Song J.M. Does the antibacterial activity of silver nanoparticles depend on the shape of the nanoparticle? A study of the gramnegative bacterium Escherichia coli // Appl. Environ. Microbiol. 2007; 73(6): 1712-1720.

180. Panyala N.R., Peña-Méndez E.M., Havel J. Silver or silver nanoparticles: a hazardous threat to the environment and human health? // J. Appl. Biomed. 2008; 6(3): 117-129.

181. Panzarini E., Mariano S., Carata E., Mura F. et al. Intracellular transport of silver and gold nanoparticles and biological responses: an update // Inter. J. Mol. Sci. 2018; 19(5): 1305.

182. Pareek V., Gupta R., Panwar J. Do physico-chemical properties of silver nanoparticles decide their interaction with biological media and bactericidal action? A review // Materials Science and Engineering: C. 2018; 90: 739-749.

183. Park E.-J., Bae E., Yi J. et al. Repeated-dose toxicity and inflammatory responses in mice by oral administration of silver nanoparticles // Environ. Toxicol. Pharm. 2010; 30: 162-168.

184. Parveen A., Kulkarni N., Yalagatti M. et al. In vivo efficacy of biocompatible silver nanoparticles cream for empirical wound healing // J. Tissue Viability. 2018; 27: 257-261.

185. Pei B., Wang W., Dunne N. et al. Applications of carbon nanotubes in bone tissue regeneration and engineering: Superiority, concerns, current advancements, and prospects // Nanomaterials. 2019; 9: 1501.

186. All About Albumin: Biochemistry, Genetics, and Medical Applications. Peters T., Jr., San Diego C.A. Academic Press, 1996, 432 pp.

187. Petrukhin K., Lutsenko S., Chernov I. et al. Characterization of the Wilson disease gene encoding a P-type copper transporting ATPase: genomic organization, alternative splicing, and structure/function predictions // Hum. Mol. Genet. 1994; 3: 1647-1656.

188. Petzoldt S., Kahra D., Kovermann M. et al. Human cytoplasmic copper chaperones Atox1 and CCS exchange copper ions in vitro // BioMetals. 2015; 28: 577-585.

189. Platonova N.A., Barabanova S.V., Povalikhin R.G. et al. In vivo expression of copper transporting proteins in rat brain sections // Izvestiia Akademii nauk. Seriia biologicheskaia. 2005. №2: 141-54.

190. Polishchuk E.V., Polishchuk R.S. The emerging role of lysosomes in copper homeostasis // Metallomics. 2016; 8: 853-862.

191. Potocki S., Rowinska-Zyrek M., Witkowska D. et al. Metal transport and homeostasis within the human body: Toxicity associated with transport abnormalities // Curr. Med. Chem. 2012; 19: 2738-2759.

192. Poznanski J., Soldacki D., Czarkowska-P^czek B. et al. Cirrhotic Liver of Liver Transplant Recipients Accumulates Silver and Co-Accumulates Copper // Inter. J. Mol. Sci. (2020, in press)

193. Prasath S., Palaniappan K. Is using nanosilver mattresses/pillows safe? A review of potential health implications of silver nanoparticles on human health // Environ. Geochem. Health. 2019; 41: 2295-2313.

194. Pribyl T., Jahodova J., Schreiber V. Partial Inhibition of oestrogen-induced adenohypophyseal growth by silver nitrate // Hormone Res. 1980; 12: 296-303.

195. Puchkova L.V., Aleinikova T.D., Verbina I.A. et al. Biosynthesis of two molecular forms of ceruloplasmin in rat liver and their polar secretion into the blood stream and bile // Biokhimiia. 1993; 58(12): 1893-1901.

196. Puchkova L.V., Babich P.S., Zatulovskaia Y.A. et al. Copper metabolism of newborns is adapted to milk ceruloplasmin as a nutritive source of copper: overview of the current data // Nutrients. 2018; 10: 1591.

197. Puchkova L.V., Sasina L.K., Aleinikova T.D. et al. Reconstitution of the intercellular transfer pathway of the peptide moiety of ceruloplasmin in mammals // Biochemistry (Mosc). 1997; 62(7): 697-703.

198. Puri A., Loomis K., Smith B. et al. Lipid-based nanoparticles as pharmaceutical drug carriers: from concepts to clinic // Critical Rev. Therap. Drug Carrier Syst. 2009; 26: 523-580.

199. Pyatskowit J.W., Prohaska J.R. Rodent brain and heart catecholamine levels are altered by different models of copper deficiency // Comp. Biochem. Physiol. Part C: Toxicol. & Pharm. 2007; 145: 275-281.

200. Quinteros M., Cano Aristizabal V., Dalmasso P. R. et al. Oxidative stress generation of silver nanoparticles in three bacterial genera and its relationship with the antimicrobial activity // Toxicol. Vitro. 2016; 36: 216-223.

201. Rahman M., Wang J., Patterson T.A. et al. Expression of genes related to oxidative stress in the mouse brain after exposure to silver-25 nanoparticles // Toxicol. Lett. 2009; 187: 15-21.

202. Rai M., Ingle A.P., Birla S. et al. Strategic role of selected noble metal nanoparticles in medicine // Critic. Rev. Microbiol. 2015; 1-24.

203. Rao J.P., Geckeler K.E. Polymer nanoparticles: Preparation techniques and size-control parameters // Progr. Polymer Sci. 2011; 36: 887-913.

204. Ravia J.J., Stephen R.M., Ghishan F.K. et al. Menkes copper ATPase (Atp7a) is a novel metal-responsive gene in rat duodenum, and immunoreactive protein is present on brush-border and basolateral membrane domains // J. Biol. Chem. 2005; 280: 36221-36227.

205. Rawat M.K., Jain A., Singh S. Studies on binary lipid matrix based solid lipid nanoparticles of repaglinide: in vitro and in vivo evaluation // J. Pharm. Sci. 2011; 100: 2366-2378.

206. Reitman S, Frankel S. A colorimetric method for determination of serum glutamate oxaloacetate and glutamic pyruvate transaminase // Am. J. Clin. Pathol. 1957; 28(1): 56-58.

207. Ren F., Logeman B.L., Zhang X. et al. X-ray structures of the high-affinity copper transporter Ctr1 // Nat. Commun. 2019; 10: 1386.

208. Rosario F., Hoet P., Nogueira A.J.A. et al. Differential pulmonary in vitro toxicity of two small-sized polyvinylpyrrolidone-coated silver nanoparticles // J. Toxic. Environ. Health, Part A. 201; 81: 675-690.

209. Rubino J.T., Riggs-Gelasco P., Franz K.J. Methionine motifs of copper transport proteins provide general and flexible thioether-only binding sites for Cu(I) and Ag(I) // JBIC. 2010; 15: 1033-1049.

210. Rumble J. CRC Handbook of Chemistry and Physics; 84th Eddition CRC Press: Boca Raton, FL, USA, 2017; 2616 p.

211. Rupp JC, Locatelli M, Grieser A, et al. Host cell copper transporters CTR1 and ATP7A are important for Influenza A virus replication // Virol. J. 2017; 14(1): 11.

212. Sacky J., Leonhardt T., Borovicka J., et al. Intracellular sequestration of zinc, cadmium and silver in Hebeloma mesophaeum and characterization of its metallothionein genes // Fungal. Genet. Biol. 2014; 67: 3-14.

213. Saeki K., Leonhardt T., Borovicka J. et al. Accumulation of silver in the liver of three species of pinnipeds // Environ. Poll. 2001; 112: 19-25.

214. Sakurai Y., Tada H., Gonda K., et al. Development of silica-coated silver iodide nanoparticles and their biodistribution // Tohoku. J. Exp. Med. 2012; 228(4): 317-323.

215. Salavati-Niasari M., Davar F., Mir N. Synthesis and characterization of metallic copper nanoparticles via thermal decomposition // Polyhedron. 2008; 27: 3514-3518.

216. Samberg M.E., Oldenburg S.J., Monteiro-Riviere N.A. Evaluation of Silver Nanoparticle Toxicity in Skin in Vivo and Keratinocytes in Vitro // Environ. Health Persp. 2010; 118: 407-413.

217. Samsonov S.A., Platonova N.A., Skvortsov A.N. et al. Relations between CTR1 gene activity and copper status in different rat organs // Mol. Biol. (Mosk). 2006; 40(2): 239-251.

218. Samygina V.R., Sokolov A.V., Bourenkov G. et al. Rat ceruloplasmin: a new labile copper binding site and zinc/copper mosaic // Metallomics. 2017; 9: 1828-1838.

219. Sharma H.S., Muresanu D. F., Lafuente J. V. et al. Nanoparticles exacerbate both ubiquitin and heat shock protein expressions in spinal cord injury: neuroprotective effects of the proteasome inhibitor carfilzomib and the antioxidant compound H-290/51 // Mol. Neurobiol. 2015; 52: 882-898.

220. Sharma M. Transdermal and intravenous nano drug delivery systems // Appl. Targ. Nano Drugs Deliv. Syst. 2019; 499-550.

221. Shavlovski M., Chebotar N.A., Konopistseva L.A. et al. Embryotoxicity of silver ions is diminished by ceruloplasmin-further evidence for its role in the transport of copper // Biometals. 1995; 8: 122-128.

222. Shenberger Y., Shimshi A., Ruthstein S. EPR spectroscopy shows that the blood carrier protein, human serum albumin, closely interacts with the N-terminal domain of the copper transporter, Ctr1 // J. Phys. Chem. B. 2015; 119(14): 4824-4830.

223. Sheng Z., Liu Y. Potential impacts of silver nanoparticles on bacteria in the aquatic environment // J. Environ. Manag. 2017; 191: 290-296.

224. Shih S.-J., Chien I.-C. Preparation and characterization of nanostructured silver particles by one-step spray pyrolysis // Powder Technol. 2013; 237: 436-441.

225. Siddiqi K.S., Husen A., Rao R.A.K. A review on biosynthesis of silver nanoparticles and their biocidal properties // J. Nanobiotech. 2018; 16: 14.

226. Sigmund W., Yuh J., Park H. et al. Processing and structure relationships in electrospinning of ceramic fiber systems // J. Amer. Ceramic Soc. 2006; 89: 395-407.

227. Signes A., Fernandez-Vizarra E. Assembly of mammalian oxidative phosphorylation complexes I-V and supercomplexes // Essays Biochem. 2018; 62: 255-270.

228. Silva P.B.D., Araûjo V.H.S., Fonseca-Santos B. et al. Highlights regarding the use of metallic nanoparticles against pathogens considered a priority by the world health organization // Curr. Med. Chem. 2020; 10.2174/0929867327666200513080719.

229. Slavin Y.N., Asnis J., Hafeli U.O. et al. Metal nanoparticles: understanding the mechanisms behind antibacterial activity // J. Nanobiotech. 2017; 15: 65.

230. Sondi I., Salopek-Sondi B. Silver nanoparticles as antimicrobial agent: a case study on E. coli as a model for Gram-negative bacteria // J. Colloid. Interface Science. 2004; 275: 177-182.

231. Sottrup-Jensen L., Stepanik T.M., Kristensen T. et al. Primary structure of human alpha 2-macroglobulin. V. The complete structure // J. Biol. Chem. 1984; 259: 8318-27.

232. Souza L.R.R., da Silva V.S., Franchi L.P. et al. Toxic and beneficial potential of silver nanoparticles: the two sides of the same coin // Adv. Exp. Med. Biol. Cellul. Mol. Toxicol. Nanopart. 2018; 1048: 251-262.

233. Sugawara N., Sugawara C. Competition between copper and silver in Fischer rats with a normal copper metabolism and in Long-Evans Cinnamon rats with an abnormal copper metabolism // Archiv. Toxicol. 2000; 74: 190-195.

234. Sun S. Monodisperse FePt Nanoparticles and Ferromagnetic FePt Nanocrystal Superlattices // Science. 2000; 287: 1989-1992.

235. Sun T., Zhang Y.S., Pang B. et al. Engineered nanoparticles for drug delivery in cancer therapy // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2014; 53(46): 12320-12364.

236. Sung J.H., Ji J.H., Song K.S. et al. Acute inhalation toxicity of silver nanoparticles // Toxicol. Ind. Health. 2011; 27(2): 149-154.

237. Sweet M.J., Chessher A., Singleton I. Review: Metal-based nanoparticles; size, function, and areas for advancement in applied microbiology // Adv. Appl. Microbiol. 2012; 80: 113-142.

238. Syafiuddin A., Salim M.R., Beng Hong Kueh A. et al. A Review of silver nanoparticles: research trends, global consumption, synthesis, properties, and future challenges // J. Chin. Chem. Soc. 2017; 64: 732-756.

239. Tai C.Y., Tai C., Chang M. et al. Synthesis of magnesium hydroxide and oxide nanoparticles using a spinning disk reactor // Indust. Engin. Chem. Res. 2007; 17(46): 5536-5541.

240. Takahashi Y., Kako K., Kashiwabara S. et al. Mammalian copper chaperone COX17p has an essential role in activation of cytochrome c oxidase and embryonic development // Mol. Cell. Biol. 2002; 21(22): 7614-7621.

241. Tambosi R., Liotenberg S., Bourbon M.L. et al. Silver and copper acute effects on membrane proteins and impact on photosynthetic and respiratory complexes in bacteria // mBio. 2018; 9(6): e01535-18.

242. Tanaka K.-I., Shimoda M., Kasai M. et al. Involvement of SAPK/JNK signaling pathway in copper enhanced zinc-induced neuronal cell death // Toxicol. Sci. 2019; 169(1): 293-302.

243. Tang J., Xiong L., Wang S. et al. Influence of silver nanoparticles on neurons and blood-brain barrier via subcutaneous injection in rats // Appl Surf Sci. 2008; 255(2): 502-504.

244. Tien D.C., Liao C.Y., Huang J.C. et al. Novel technique for preparing a nano-silver water suspension by the arc-discharge method // Adv. Mater. Sci. 2008; 18: 750-756.

245. Tien D.-C., Tseng K.-H., Liao C.-Y. et al. Discovery of ionic silver in silver nanoparticle suspension fabricated by arc discharge method // J. Alloys Compd. 2008; 463(1-2): 408-411.

246. Tsymbalenko N.V., Platonova N.A., Puchkova L.V. et al. Identification of a fragment of ceruloplasmin, interacting with copper-transporting Menkes ATPase // Bioorg. Khim. 2000; 26(8): 579-586.

247. Twomey P.J., Viljoen A., House I.M. et al. Relationship between serum copper, ceruloplasmin, and non-ceruloplasmin-bound copper in routine clinical practice // Clin. Chem. 2005; 51(8): 1558-1559.

248. Van der Wal A., Norde W., Zehnder A. J. B. et al. Determination of the surface charge in the cell walls of gram-positive bacteria // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 1997; 9(1): 81-100.

249. Van Den Berghe P.V.E., Folmer D.E., Malingré H.E. et al. Human copper transporter 2 is localized in late endosomes and lysosomes and facilitates cellular copper uptake // Biochem. J. 2007; 407(1): 49-59.

250. Vandebriel R.J., Tonk E.C.M., de la Fonteyne-Blankestijn L.J. et al. Immunotoxicity of silver nanoparticles in an intravenous 28-day repeated-dose toxicity study in rats // Part. Fibre Toxicol. 2014; 11(1): 21.

251. Vasin A, Klotchenko S, Puchkova L. Phylogenetic analysis of six-domain multi-copper blue proteins // PLoS Curr. 2013; 5:ecurrents.tol.574bcb0f133fe52835911abc4e296141.

252. Vassiliev V.B., Kachurin A.M., Beltramini M. et al. Copper depletion/repletion of human ceruloplasmin is followed by the changes in its spectral features and functional properties // J. Inorg. Biochem. 1997; 65(3): 167-174.

253. Vázquez-Muñoz R., Borregoc S., Juárez-Morenoa K. et al. Toxicity of silver nanoparticles in biological systems: Does the complexity of biological systems matter? // Toxicol. Lett. 2017; 276: 11-20.

254. Verbina I.A., Puchkova L.V., Gaitskhoki V.S. et al. Isolation and partial characterization of molecular forms of ceruloplasmin from human bile // FEBS Letters. 1992; 298(2-3): 105-108.

255. Vidmar J., Loeschner K., Correia M. et al. Translocation of silver nanoparticles in the ex vivo human placenta perfusion model characterized by single particle ICP-MS // Nanoscale. 2018; 10(25): 11980-11991.

256. Wang D., Song Y., Li J. et al. Structure and metal ion binding of the first transmembrane domain of DMT1 // Biochim. Biophys. Acta - Biomembranes. 2011; 1808(6): 1639-1644.

257. Wang J., Che B., Zhang L.W. et al. Comparative genotoxicity of silver nanoparticles in human liver HepG2 and lung epithelial A549 cells // J. Appl. Toxicol. 2017; 37: 495-501.

258. Wei L., Lu J., Xu H. et al. Silver nanoparticles: synthesis, properties, and therapeutic applications // Drug. Discov. Today. 2015; 20(5): 595-601.

259. Wiechers J.W., Musee N. Engineered inorganic nanoparticles and cosmetics: facts, issues, knowledge gaps and challenges // J. Biomed. Nanotechnol. 2010; 6(5): 408-431.

260. Xia X., Zeng J., Zhang Q. et al. Recent developments in shape-controlled synthesis of silver nanocrystals // J. Phys. Chem. C Nanomater. Interfaces. 2012; 116(41): 21647-21656.

261. Xie L., Collins J.F. Transcription factors Sp1 and HIF2a mediate induction of the copper-transporting ATPase (ATP7A) gene in intestinal epithelial cells during hypoxia// J. Biol. Chem. 2013; 288(33): 23943-23952.

262. Ge L., Li Q., Wang M. etal. Nanosilver particles in medical applications: synthesis, performance, and toxicity // Int. J. Nanomedicine. 2014; 9: 23992407.

263. Xiu Z.-M., Zhang Q., Puppala H.L. et al. Negligible particle-specific antibacterial activity of silver nanoparticles // Nano Lett. 2012; 12(8): 42714275.

264. You J., Zhang Y., Hu Z. Bacteria and bacteriophage inactivation by silver and zinc oxide nanoparticles // Colloids Surf B Biointerfaces. 2011; 85(2): 161-167.

265. Youssif K.A., Haggag E.G., Elshamy A.M. et al. Anti-Alzheimer potential, metabolomic profiling and molecular docking of green synthesized silver nanoparticles of Lampranthus coccineus and Malephora lutea aqueous extracts // Plos One. 2019; 14(11): e0223781.

266. Yuan S., Chen S., Xi Z. et al. Copper-finger protein of Sp1: the molecular basis of copper sensing // Metallomics. 2017; 9(8): 1169-1175.

267. Zatulovskaia Y.A., Ilyechova E.Y., Puchkova L.V. The features of copper metabolism in the rat liver during development // Plos One. 2015; 10(10): e0140797.

268. Zatulovskiy E.A., Skvortsov A.N., Rusconi P. et al. Serum depletion of holo-ceruloplasmin induced by silver ions in vivo reduces uptake of cisplatin // J. Inorg. Biochem. 2012; 116: 88-96.

269. Zelko I.N., Mariani T.J., Folz R.J. Superoxide dismutase multigene family: a comparison of the CuZn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2), and EC-SOD (SOD3) gene structures, evolution, and expression // Free Radic. Biol. Med. 2002; 33(3): 337-349.

270. Zhang H., Chang, Z., Mehmood, K. et al. Nano copper induces apoptosis in PK-15 cells via a mitochondria-mediated pathway // Biol. Trace. Elem. Res. 2018; 181(1): 62-70.

271. Zhang X.-F., Liu Z.G., Shen W. et al. Silver nanoparticles: synthesis, characterization, properties, applications, and therapeutic approaches // Int. J. Mol. Sci. 2016; 17(9): 1534.

272. Zhang Y., Wu D., Zhang X. et al. MicroRNA sponge knockdowns miR-483-5p and upregulates serum ALT/AST in transgenic mice // Biochemistry (Mosc). 2018; 83(1): 54-59.

273. Zhao F., Zhao Y., Liu Y. et al. Cellular uptake, intracellular trafficking, and cytotoxicity of nanomaterials // Small. 2011; 7: 1322-1337.

274. Zheng L., You N., Huang X. et al. COMMD7 regulates NF-kB signaling pathway in hepatocellular carcinoma stem-like cells // Mol. Ther. Oncolytics. 2018; 12:112-123.

275. Zhou B., Gitschier J. hCTR1: A human gene for copper uptake identified by complementation in yeast // Proc. Nat. Acad. Sci. 1997; 94: 7481-7486.

276. Zimnicka A.M., Maryon E.B., Kaplan J.H. Human copper transporter hCTR1 mediates basolateral uptake of copper into enterocytes // J. Biol. Chem. 2007; 282(36): 26471-26480.

277. Zimnicka A.M., Ivy K., Kaplan J.H. Acquisition of dietary copper: a role for anion transporters in intestinal apical copper uptake // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2011; 300(3): C588-599.

278. Zivic F., Grujovic N., Mitrovic S. et al. Characteristics and applications of silver nanoparticles // Commercialization of Nanotechnologies-A Case Study Approach. 2017; pp. 227-273.

279. Атаев Г. Л. Размножение партенит трематод. Обзор основных теорий// Наука. 2017. 87 с.

280. Пучкова Л.В., Санькова Т.П., Орлов Ю.А., Рекомбинантная плазмидная ДНК pNdCTRl, кодирующая гибридный полипептидGST-NdCTR1, штамм бактерий Escherichia coli BL21(DE3)/pNdCTR1 - продуцент гибридного полипептида GST-NdCTR1, и гибридный полипептид GST-NdCTRl, обладающий способностью хелатировать ионы меди, серебра и платины // Патент РФ, регистрационный номер 2015118311 от 15.05.2015, с положительным решением от 03.11.2015. Патент на изобретение №2603092 опубликовано: 20.11.2016; Бюл. № 32.