Механизмы повреждения и способы защиты культивированных нейронов головного мозга при действии возбуждающих аминокислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, доктор биологических наук Исаев, Николай Константинович

• Исаев, Николай Константинович
• доктор биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор биологических наук Исаев, Николай Константинович

Список сокращений.

Глава 2. Обзор литературных данных.

2.1. Морфологическая характеристика культивированных клеток коры полушарий головного мозга, гиппокампа и клеток-зерен мозжечка.

2.2. Глутамат как возбуждающий нейромедиатор.

2.3. Нейроцитотоксический эффект глутамата.

2.3.1. Роль ионов кальция, натрия и калия в развитии механизмов нейроцитотоксичности глутамата.

2.3.2. Структура и функции митохондрий в норме и патологии.

2.3.3. Повреждение митохондрий нейронов при глутаматной цитотоксичности.

2.3.4. Роль свободных радикалов в повреждениях нейронов, индуцированных глутаматом.

2.3.5. Роль молекулы N0 в механизмах глутаматной токсичности.

2.4. Значение глутамата в развитии патологий ЦНС.

2.4.1. Развитие ишемического поражения головного мозга и участие глутамата в этом патологическом процессе.

2.5. Фармакологическая защита нейронов от Деструктивного действия глутамата.

2.6. Защита нейронов головного мозга от ишемического повреждения путем индукции ишемической толерантности

Глава 3. Материал и методы исследования.

3.1.1 .Объект исследования.

3.1.2. Получение диссоциированных монослойных культур мозжечка, коры и гиппокампа крыс.

3.1.3. Приготовление субстратов для культивирования.

3.2. Приготовление препаратов для световой микроскопии.

3.3. Методы количественного анализа культур и оценки выживаемости.

3.4. Определения функционального состояния митохондрий с помощью родамина 123.

3.5. Оценка фрагментации ДНК в культурах нейронов.

3.6. Электронная микроскопия.

3.7. Сканирующая лазерная конфокальная микроскопия.

3.8. Определение внутриклеточного рН.

3.9. Иммуноцитохимия и иммунологическая идентификация белка Ьах в культурах.

3.10. Определение уровня АТФ и уровня активности Na/K-АТФазы в культурах клеток.

3.11. Моделирование окислительного стресса.

3.12. Кислородное прекондиционирование и кислородно-глюкозная депривация культивированных клеток-зерен мозжечка крыс.

3.13. Кислородно-глюкозная депривация культивированных нейронов коры головного мозга.

3.14. Схемы проведения экспериментальных воздействий.

3.14.1. Обработка культур глутаматом и уабаином.

3.14.2. Обработка клеток-зерен эозином в постглутаматном периоде.

3.14.3. Блокада транспорта Са2+ в митохондрии.

3.14.4. Исследование нейропротекторных свойств клотримазола и бифоназола.

3.14.5. Инкубация культур в растворе с пониженным содержанием ионов натрия.

3.14.6. Схема экспериментов с ГВС-111.

Глава 4. Результаты исследования.

4.1. Диссоциированные культуры зернистых клеток мозжечка, нейронов коры и гиппокампа.

4.2. Цитотоксическое действие глутамата на культивированные клетки-зерна мозжечка крыс.

4.3. Морфология митохондрий клеток-зерен и глии при окраске родамином 123.

4.4. Влияние глутамата на мембранный потенциал митохондрий и уровень внутриклеточного кальция в культивированных клетках-зернах мозжечка крысы.

4.5. Изменение уровня АТФ в культурах клеток-зерен при токсическом действии глутамата.

4.6. Влияние ингибирования входа внешнего кальция в клетки-зерна на деэнергизующий эффект глутамата.

4.7. Действие специфической блокады транспорта Са в митохондрии клеток-зерен на деэнергизующий и токсический эффекты глутамата.

4.8. Влияние циклоспорина А на токсическое действие глутамата.

4.9. Влияние умеренной блокады энергозависимого вывода ионов кальция и натрия из клеток на токсическое действие глутамата.

4.10. Ультраструктура клеток-зерен.

4.11. Изменение ультраструктуры клеток-зерен под действием токсических доз глутамата.

4.12. Изменение внутриклеточного рН при действии глутамата.

4.13. Влияние удаления ионов натрия из инкубационного раствора на морфо-функциональное состояние митохондрий культивированных клеток-зерен мозжечка.

4.14. Влияние понижения активности Ыа+/К+-АТФазы на жизнеспособность культивированных клеток-зерен.

4.2. Защита нейронов головного мозга от повреждений вызванных глутаматом и ишемией.

4.2.1. Предотвращение гибели нейронов при глутаматной токсичности и кислородно-глюкозной депривации с помощью нейропротекторов.

4.2.1.1. Клотримазол снижает уровень гибели культивированных клеток-зерен мозжечка и нейронов гиппокампа при кислородно-глюкозной депривации и глутаматной токсичности.

4.2.1.2. Бифоназол модулирует гибель культивированных клеток-зерен мозжечка крыс, индуцированную глутаматом.

4.2.1.3. Эффекты ноотропного дипептида ГВС-111 при кислородно-глюкозной депривации и глутаматной токсичности in vitro.

4.2.2. Индукция в культивированных нейронах ишемической толерантности.

4.2.2.1. Индукция в культивированных нейронах ишемической толерантности путем гипоксического прекондиционирования.

4.2.2.2. 3-нитропропионовая кислота способна индуцировать ишемическую толерантность нейронов в присутствии кислорода.

4.2.2.3. Формирование ишемической толерантности в культурах клеток-зерен мозжечка с помощью гипероксигенации.

4.2.2.4. Индукция ишемической толерантности культивированных нейронов коры с помощью анестетика изофлурана.

4.2.2.5. Влияние предобработки уабаином на жизнеспособность клеток-зерен при токсической обработке глутаматом.

4.2.2.6. Механизм защиты нейронов при снижении активности №+/К+-АТФазы в диссоциированных культурах мозжечка.

4.2.3. Эритропоэтин как возможный медиатор ишемической толерантности в мозге.

Глава 5. Обсуждение результатов.

5.1. Диссоциированные культуры клеток головного мозга как объект для исследования глутаматной токсичности и гипоксии.

5.2. Морфофункциональное состояние органелл культивированных клеток-зерен после кратковременного воздействия глутамата.

5.3. Внутриклеточные процессы, происходящие при деэнергизации митохондрий нейронов, вызванной глутаматной токсичностью.

5.4. Влияние снижения интенсивности работы АТФ-зависимого транспорта ионов кальция и натрия на цитотоксичность глутамата в постглутаматном периоде.

5.5. Механизмы, ведущие к нарушению энергетического и ионного гомеостаза в нейронах при токсическом действии глутамата.

Глава 1. Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы повреждения и способы защиты культивированных нейронов головного мозга при действии возбуждающих аминокислот»

Л | поступать ионы Na и Са и выходить в межклеточное пространство ионы К+. Деполяризация мембраны, обусловленная в основном входом

I 2+ в нейроны ионов Na , приводит к тому, что Са начинает поступать в клетки и через потенциалзависимые Са2+-каналы. Избыточный вход Са2+ в клетки рассматривается многими исследователями как одна из основных причин повреждения нейронов в результате действия возбуждающих аминокислот in vitro (Choi, 1985), а также при гипоксии/ишемии, гипогликемии и эпилепсии. Вместе с тем, при токсическом действии Глу всегда отмечается отек нейрона, причиной чего в первую очередь является значительное увеличение концентрации ионов натрия в цитоплазме и далее вход ионов хлора и пассивная диффузия воды. В ряде работ отмечено, что удаление натрия из инкубационного раствора может снижать токсичность Глу.

Таким образом, при токсическом действии Глу наблюдается стойкое повышение концентрации свободного цитозольного Са2+ ([Ca2+]i) и Na+ ([Na+]i) в нейронах. Причины, препятствующие 9 нормализации концентрации ионов после прекращения действия Глу, до конца неясны. Логичным представляется поставить вопрос о нарушении клеточной энергетики и, в частности о функциональных изменениях митохондрий, а также роли энергозависимых систем транспорта ионов в нейродеструктивных процессах, индуцированных кратковременным воздействием глутамата. Поскольку при гипоксии и ишемии мозга ведущим патогенетическим фактором повреждения нейронов является гиперстимуляция глугаматных рецепторов возбуждающими аминокислотами, нарушение клеточных систем генерации энергии в процессе гибели нейронов может происходить и при этих видах патологии. Однако, короткую, нелетальную для нейронов ишемию, можно использовать как индуктор нейропротекции для последующей, более жесткой летальной ишемии, что может быть использовано при клинических мозговых операционных воздействиях. Это явление было обнаружено в 1990 году (Kitagawa et al., 1990). В экспериментах, проведенных на животных, было показано, что нейроны головного мозга песчанок становятся более устойчивыми к летальному ишемическому воздействию, если животное ранее было подвергнуто короткой сублетальной глобальной ишемии мозга. Однако на момент исследования это явление не было смоделировано на нейрональных культурах с низким содержанием клеток глии, что необходимо для изучения механизмов этого процесса. Наиболее вероятно, что митохондрии, как ключевые органеллы генерации энергии клетки, имеют ведущее значение в процессе индукции ишемической толерантности. Следует отметить, что наряду с защитой нейронов от гипоксического/ишемического повреждения путем повышения устойчивости нейронов к этим патологическим

10 воздействиям является актуальным поиск веществ, способных защищать нейроны от повреждений, связанных с гиперстимуляцией глутаматных рецепторов.

Целью настоящей работы является исследование механизмов нейрональной гибели при действии глутамата, разработка стратегии защиты нейронов головного мозга при токсическом действии возбуждающих аминокислот и кислородно-глюкозной депривации.

Задачи исследования

1) изучение морфо-функционального состояния митохондрий нейронов в связи с нарушением внутриклеточного ионного баланса при цитотоксическом действии Глу;

2) исследование роли мембранных, энергозависимых транспортных систем ионов в нейродеструктивных процессах, индуцируемых Глу;

3) изучение возможности индукции ишемической толерантности у культивированных нейронов путем временного понижения аэробной клеточной энергетики ишемическим и фармакологическим прекондиционированием;

4) поиск новых эффективных нейропротекторов.

Научная новизна исследования определяется рядом впервые полученных данных. Было показано, что:

1) нейроцитотоксическая обработка Глу культивированных клеток-зерен мозжечка ведет к кальцийзависимому падению мембранного потенциала и изменению ультраструктуры митохондрий этих нейронов;

11

2) предотвращение входа ионов натрия в цитоплазму нейронов при гиперстимуляции глутаматных рецепторов резко повышает степень набухания нейрональных митохондрий;

3) причиной набухания нейронов и повышения в них уровня цитоплазматического кальция при ингибировании Ыа+/К+-АТФазы, является не понижение вывода ионов натрия из нейронов этой транспортной системой, а нарушение натрийзависимого захвата Глу клетками. Накопленный Глу ведет к гиперактивации NMDA-рецепторов, открытию NMDA-каналов, входу через них Na+ и Са2+, и, в дальнейшем, к перегрузке нейрона этими ионами и набуханию;

4) предобработка культивированных клеток-зерен мозжечка блокатором Ыа+/К+-АТФазы - уабаином в нетоксических концентрациях, снижает последующий токсический эффект Глу или окислительного стресса;

5) показана возможность индукции ишемической толерантности у культивированных нейронов кратковременной ишемией, фармакологической блокадой цепи транспорта электронов митохондрий нейронов и кислородной гипероксигенацией;

6) показано, что предобработка культивированных нейронов производными имидазола клотримазолом или бифоназолом, значительно снижает гибель нейронов при ишемии и глутаматной токсичности посредством снижения кальциевой перегрузки клеток, нормализации уровня внутриклеточного кальция и сохранения нормальной функции митохондрий;

7) показана роль эритропоэтина как возможного медиатора ишемической толерантности при гипоксическом прекондиционировании клеток мозга.

12

Научно-практическое значение работы.

Данные, полученные в настоящем исследовании, расширяют представления фундаментальной нейробиологии как о механизмах ишемического повреждения мозга, так и механизмах индуцированной ишемической толерантности ЦНС. Полученный материал может служить экспериментальным обоснованием для разработки фармакологических препаратов, способных уменьшать или предотвращать нейродегенеративные изменения при острых и хронических патологических состояниях ЦНС.

Апробация диссертационного материала

Материалы настоящего исследования были представлены на международном симпозиуме нейронаук (Киото, 1995); третьих научных чтениях имени академика С.А. Саркисова и симпозиуме "Современные представления о структурно-функциональной организации мозга (Москва, 1995); первом Конгрессе нейронаук (Берлин, 1996); 4-м Российско-Шведском симпозиуме "Новые исследования в нейробиологии" (Москва, 1996); 2-й международной конференции "Гипоксия в медицине" (Москва, 1996); на научной конференции "Организованный мозг" (Москва, 1993); 38-м биофизическом конгрессе (Нью-Орлеан, Лоузиана, 1994); конгрессе нейронаук (Сан-Диего, Калифорния, 1995); 9-ой Всероссийской научной конференции "Магнитный резонанс в химии и биологии" (Москва, 1996); Первом Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 1996); XVIII интернациональном симпозиуме мозгового кровообращения и метаболизма (Балтимор, 1997); в материалах 3-й международной конференции "Колосовские чтения" (Санкт-Петербург, 1997);

13

Всероссийской конференциии "Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция" (Москва, 1997; 2002); биофизическом конгрессе (Балтимор, 1999); конференции "Механизмы структурной, функциональной и нейрохимической пластичности мозга" (Москва, 1999); II Российском Конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000), совместном заседании кафедры биохимии биологического факультета и отдела биоэнергетики НИИ физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского МГУ.

Список сокращений.

Глу - глутамат

ДМСО - диметилсульфоксид

КПС - кондиционированная питательная среда

ПЭИ - полиэтиленимин

Р123 - родамин 123

СРС - сбалансированный солевой раствор, содержащий Са2+ УА - уабаин

ФДА - флуоресцеин диацетат

ФУС - фиксирующая смесь (формалин, уксусная кислота, спирт)

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

АМРА - амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат

АРН - 2-амино-7-фосфоногептаноат

APV - 2-амино-5-фосфоновалерат

CMF - солевой раствор, лишенный ионов Са2+ и Mg2"1"

DIV - дни in vitro

HEPES - К-2-гидроксиэтилпиперазин-№-2-этанолсульфоновая кислота

14

IP3 - инозитол-1,4,5-трифосфат

МК-801 - (+)-5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо(а,ё)цикло гептен-5,10-имин малеат NOS - NO-синтетаза NMDA - N-метил-В-аспартат PBS - изотонический фосфатный буфер N0- окись азота SOD - супероксиддисмутаза ТМРЭ - этиловый эфир тетраэтилродамина АФК - активные формы кислорода АНТ - транслокатор адениновых нуклеотидов АИФ - фактор, индуцирующий апоптоз КП - кислородное прекондиционирование КГД - кислородно-глюкозная депривация СНР - сбалансированный низконатриевый раствор ПКГД - прекондиционирующая кислородно-глюкозная депривация

ЛКГД - летальная кислородно-глюкозная депривация

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

3-НПК - тринитропропионовая кислота

ВКС - среда с высоким содержанием калия

НКС - среда с низким содержанием калия

Клт - клотримазол

Биф - бифоназол

ЭПО - эритропоэтин

15

глава 2. Обзор литературных данных.

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Исаев, Николай Константинович

ВЫВОДЫ

1. При действии токсических концентраций глутамата на культивированные клетки-зерна мозжечка происходит снижение мембранного потенциала митохондрий этих нейронов, что вызвано избыточным входом ионов кальция в цитоплазму через активированные глутаматом NMDA-каналы.

2. Деэнергизация нейрональных митохондрий при токсическом действии глутамата в присутствии натрия и кальция в инкубационной среде сопровождается разнонаправленными процессами изменения ультраструктуры митохондрий - сжатием или набуханием.

3. Изоосмотическое удаление внеклеточного натрия или торможение вывода этого иона из клеток может нарушать захват нейронами и астроглией эндогенного Глу, что ведет к его накоплению и гиперактивации глутаматных рецепторов нейронов.

4. Кальциевая, но не натриевая перегрузка нейрона вызывает набухание митохондрий, так как активация глутаматных каналов клеток-зерен на фоне изоосмотического снижения концентрации ионов натрия в инкубационной среде ведет к деэнергизации нейрональных митохондрий, которая сопровождается сильным набуханием этих органелл. Конденсированных митохондрий в этих условиях не наблюдается.

5. Торможение энергозависимого вывода ионов кальция эозином и ионов натрия - уабаином после обработки культивированных клеток-зерен мозжечка глутаматом увеличивает количество погибших

264 нейронов, что свидетельствует о необходимости активной работы этих систем в постглутаматный период для выживания клеток-зерен.

6. Обнаруженный защитный эффект клотримазола при токсическом действии глутамата и ишемии, обусловлен его способностью уменьшать вход ионов кальция в нейроны, и предотвращать нарушения митохондриальных функций, что позволяет нейронам в постглутаматный период нормализовать уровень цитоплазматического кальция.

7. Ишемическаую толерантность культивированных нейронов возможно индуцировать умеренной ишемией, транзитной блокадой цепи транспорта электоронов в митохондриях или кислородной гипероксигенацией, что говорит о непосредственном участии митохондрий в развитии этого явления.

8. Эритропоэтин может являться одним из медиаторов развития ишемической толерантности в мозге. Обработка культивированных клеток коры эритропоэтином, или дефероксамином -веществом, стимулирующим продукцию эритропоэтина астроцитами, повышает устойчивость нейронов к ишемии.

9. Умеренная блокада Na+/K+ - АТФазы в культурах клеток-зерен мозжечка может предотвращать их гибель, индуцированную понижением в среде культивирования содержания ионов калия, а предварительное, транзитное снижение активности этой транспортной системы может уменьшать токсическое действие глутамата или окислительного стресса.

265

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Исаев, Николай Константинович, 2003 год

1. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Роберте К.,Уотсон Дж/ Молекулярная биология клетки. /М: Мир. 1987.

2. Алиева И.Б., Воробьев И.А. Реакция клеточного центра на воздействие кальциевого ионофора А23187./ Цитология. 1989, т.31, N3, с. 259-265.

3. Ашмарин И.П., Стукалов П.В., Ещенко Н.Д., Ашапкин В.В., Осадчая Л.М., Вольский Г.Г., Туманова С.Ю., Каменская М.А., Дамбинова С.А., Каразеева Е.П., Титов А.А. Биохимия мозга./Издательство С.-Петербургского университета, 1999.

4. Боголепов Н.Н. Ультраструктура мозга при гипоксии./ М: Медицина, 1979.

5. Боголепов Н.Н. Методы электронно-микроскопического исследования мозга./ 1976, 71с.

6. Викторов И. В. Развитие и пластичность нейронов в тканевых и клеточных культурах./ Док. дисс., Москва, 1987.

7. Викторов И.В., Шунгская В.Е. Методы культивирования. Руководство по культивированию нервной ткани./ М.: Наука, 1988.

8. Викторов И.В. Методика тотальной окраски монослойных культур ванадиевым гематоксилином./ Бюлл. Эксперим. Биол. Мед. 1990, т.109, N6, с. 612-613.266

9. Гребенщикова В.И. Ультраструктурные изменения в клетках культуры СПЭВ при действии фактора, влияющего на проницаемость мембран клеток./ Материалы IX Всесоюз. конф. по электронной микроскопии. М: Наука. 1973, с. 391-392.

10. Захарова И.О., Стельмашук Е.В., Викторов И.В., Тюрин В.А., Аврова Н.Ф. Защитный и модуляторный эффект разных концентраций ганглиозидов в клетках-зернах мозжечка и в синаптосомах мозга крыс./Нейрохимия. 1998, т.15, вып. 2, с. 117-125.

11. Литинская JI.JI., Векслер A.M., Иконникова Н.И., Туровецкий В.Б., Козлов Д.А. Хруст Ю.Р. Микроскопический вариант прижизненной рН-метрии индивидуальных клеток с использованием флуоресцеин диацитата/. М: ВИНИТИ. 1984.

12. Литинская Л.Л., Векслер A.M., Иванова H.JI., Лейкина М.И., Измерение внутриклеточного рН в процессе культивирования клеток./ Вестник МГУ, Биология 1986.

13. Новгородов С.А., Гудзь Т.И., Мор Ю.Е. Трансмембранный потенциал регулирует неспецифическую проницаемость внутренней митохондриальной мембраны./Биол.мембр. 1989, т. 6, с.1053-1062.267

14. Новгородов С.А., Гудзь Т.И., Зоров Д. Б., Кушнарева Ю.Е., Кудряшов, Ю. Б. Действие циклоспорина А и олигомицина на неспецифическую проницаемость внутренней мембраны митохондрий./Биохимия, 1991, т. 56, с. 529-535

15. Овчинников Ю.А. Бооорганическая химия. /- М.: Просвящение. -1987.

16. Питере А., Палей С., Уэбстер Г./ Ультраструктура нервной системы."Мир". М. 1972.

17. Полякова И.А. Структурные и функциональные изменения клеток культуры СПЭВ при действии ингибиторов энергетического метаболизма./Канд. дис. М. 1991.

18. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты./ "Медицина"М. 1986.

19. Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические превращения окиси азота в организме млекопитающих./ "Наука"М. 1998.

20. Серов В.В., Пауков B.C. Ультраструктурная патология./ "Медицина", М. 1975.268

21. Скибо Г.Г. Приготовление препаратов культивируемой нервной ткани для исследования в электронном микроскопе./ Руководство по культивированию нервной ткани./ М., Наука. 1988.

22. Струве М.Е., Ченцов Ю.С. Действие циклогексимида на ультраструктуру и некоторые метаболические процессы клеток культуры СПЭВ./ Цитология и генетика. 1977, т. 11, N 5, с. 409-418.

23. Струве М.Е., Ченцов Ю.С. Изучение репарации повреждений клеток культуры СПЭВ после действия митомицина С./ Цитология. 1978, т.20, N 2, с. 198-203.

24. Ходоров Б.И., Пинелис В.Г., ГоловинаВ.А., Фаюк Д.А., Уварова Т.М., Андреева Н.А., Хаспеков Л.Г., Викторов И.В. О природе "кальциевой перегрузки" нейрона после токсического воздействия глутамата./Биологические мембраны. 1992, т. 9, N10-11. с. 1045-1048.

25. Хаспеков Л.Г., Викторов И.В. Морфологические характеристики нейронов гиппокампа, развивающихся в условиях клеточных культур./ Бюлл. Эксперим. Биол. Мед. 1987, т. 103, N6, с. 738-741.

26. Хухо Ф. Нейрохимия. Основы и принципы./ М. 1990.

27. Ченцов Ю.С. Общая цитология./ М.: Изд -во Моск. Ун-та. 1984.269

28. Ченцов Ю.С. Практикум по цитологии./ М.: Изд-во Моск. Ун-та. 1988.

29. Al-Baldawi N.F., Abercrombie R.F. Calcimn diffusion coefficient in Myxicola axoplasm./ Cell Calcium. 1995, v. 17, N6, p. 422-430.

30. Albers G.W. Potential therapeutic uses of N-methyl D-aspartate antagonists in cerebral ischemia. / Clinical neuropharmacology. 1990, v. 13, N3, p. 177-197.

31. Adachi S., Cross, A. R., Babior, В. M., Gottlieb, R. A. Bcl-2 and the outer mitochondrial membrane in the inactivation of cytochrome с during Fas-mediated apoptosis./J.Biol.Chem. 1997, v. 272, p. 21878-21882

32. Allerand D.C. Pattern of neuronal differentiation in developing cultures of neonatal mouse cerabellum./ J.Comp. Neurol. 1971, v. 142, p. 167-204.

33. Almeida A., Bolanos J.P., Medina J.M. Nitric oxide mediates glutamate-induced mitochondrial depolarization in rat cortical neurons./ Brain. Res. 1999, v. 816, N2, p. 580-586.

34. Alvarez J., Montero M., Garcia-Sancho J. High affinity inhibition of Ca2+-dependent K+ channels by cytochrome P-450 inhibitors./ J. Biol. Chem., 1992, v. 267, p. 11789-11793.

35. Al Nasser I., Crompton M. The reversible Ca2+-induced permeabilization of rat liver mitochondria./ Biochem.J. 1986, v. 239, p. 1929.

36. Andreeva N., Khodorov В., Stelmashook E., Cragoe E. Jr, Victorov I. Inhibition of Na+/Ca2+ exchenge enhances delayed neuronal death elicited by270glutamate in cerebellar granule cell cultures. Brain Res., 1991, v. 548, p. 322-325.

37. Andreeva N., Khodorov В., Stelmashook E., Cragoe E., Jr, Viktorov I. 5-(N-ethyl-N-isopropyl) amiloride and mild acidosis protect cultured cerebellar granule cells against glutamate-induced delayed neuronal death./ Neurosci., 1992, v.49, N1, p.175-181.

38. Andreeva L., CromptonM. An ADP-sensitive cyclosporin-A-binding protein in rat liver mitochondria./ Eur.J.Biochem. 1994, v. 221, p. 261-268.

39. Ankarcrona M., Dypbukt J.M., Orrenius S., Nicotera P. Calcineurin and mitochondrial function in glutamate-induced neuronal cell death./ FEBS Lett. 1996, v. 394, N3, p. 321-324.

40. Asher P., Nowak L. Electrophysiological studies on NMDA receptors./ Trends in Neurosci. 1987, v. 10, p. 284-288.

41. Ashkenazy-Shahar M., Beitner, R. Effects of Ca2+-ionophore A23187 and calmodulin antagonists on regulatory mechanisms of glycolysis and cell viability ofNIH-ЗТЗ fibroblasts./Mol. Genet. Metab. 1999, v. 67, p. 334342.

42. Auer R.N., Siesjo B.K. Biological difference between ischemia, hypoglycemia, and epilepsy./ Ann. Neurol. 1988, v.24, N6, p. 699-707.

43. Beal M.F., Kowall N.W., Ellison P.W., Mazurek M.F., Swartz К .J., Martin J.B. Replication of the neurochemical characteristic of Huntington's disease by quinolinic acid./ Nature. 1986, v. 321, p. 168-171.

44. Beatrice M. C., Palmer J. W., Pfeiffer D. R. The relationship between mitochondrial membrane permeability, membrane potential, and the retention of Ca2+ by mitochondria./ J.Biol.Chem.1980, v. 255, p. 8663-8671.

45. Beatrice M. C., Stiers D. L., Pfeiffer D. R. Increased permeability of mitochondria during Ca2+ release induced by t- butyl hydroperoxide or oxalacetate. The effect of ruthenium red./ J.Biol.Chem. 1982, v. 257, p. 7161-7171.

46. Beckman J.S., Beckman T.W., Chen J., Marhall P.A., and Freeman, B.A. Apparent hydroxy! radical production by peroxynitrite: implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide./ Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990, v. 87, p. 1620-1624.

47. Beckman J.S., Koppenol W.H. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad, and ugly./ Am. J. Physiol. 1996, v. 271, N5, p. C1424-C1437.

48. Bergeron M., Gidday J.M., Yu A.Y., Semenza G.L., Ferriero D.M., Sharp F.R. Role of hypoxia-inducible factor-1 in hypoxia-induced ischemic tolerance in neonatal rat brain./ Ann. Neurol. 2000, v. 48, p. 285-296.

49. Bernaudin M., Bellail A., Marti H.H., Yvon A., Vivien D., Duchatelle I., Mackenzie E.T., Petit E. Neurons and astrocytes express EPO mRNA: oxygen-sensing mechanisms that involve the redox-state of the brain./ Glia. 2000, v. 30, p. 271-278.

50. Bernardi P., Vassanelli S., Veronese P., Colonna R., Szabo I., Zoratti M. Modulation of the mitochondrial permeability transition pore. Effect of protons and divalent cations./ J.Biol.Chem.1992, v. 267, p. 2934-2939.

51. Berridge M.J., Irvine R.F. Inositol triphosphate, a novel second messenger in cellular signal transduction./Nature. 1984, v. 312, p. 315-320.273

52. Bindokas V.P., Miller R.J. Excitotoxic degeneration is initiated at non-random sites in cultured rat cerebellar neurons./ J. Neurosci. 1995, v. 15, N11, p. 6999-7011.

53. Blake J.F., Brown M.W., Collingridge G.L. CNQX blocks acidic amino acid induced depolarization and synaptic components mediated by non-NMDA receptors in rat hippocampal slices./ Neurosci. Lett. 1988, v. 89, p. 182-186.

54. Borel J. F. Cyclosporine forever?/ Transplant.Proc. 1986, v. 18, p. 271272.

55. Bond A., Lodge D., Hicks C.A., Ward M.A., O'Neill M.J. NMDA receptor antagonism, but not AMPA receptor antagonism attenuates induced ischaemic tolerance in the gerbil hippocampus./ Eur. J. Pharmacol. 1999, v. 380, N2-3, p. 91-99.

56. Boveris A., Chance B. The mitochondrial generation of hydrogen peroxide. General properties and effect of hyperbaric oxygen./ Biochem.J. 1973, v. 134, p. 707-716.

57. Braughler J.M. and Hall E.D. Central nervous system trauma and stroke. I. Biochemical considerations for oxygen radical formation and lipid peroxidation. / J. Free Radic. Biol. Med. 1989, v. 8, p. 3-11.

58. Brewer G.J. Serum-free B27/neurobasal medium supports differentiated growth of neurons from the striatum, substantia nigra, septum, cerebral cortex, cerebellum, and dentate gyrus./ J Neurosci Res 1995, v. 42, p. 67483.

59. Broekemeier K.M., Dempsey M. E., Pfeiffer D. R. Cyclosporin A is a potent inhibitor of the inner membrane permeability transition in liver mitochondria./J.Biol.Chem. 1989, v. 264, p. 7826-7830.

60. Brorson J.R., Schumacker P.T., Zhang H. Nitric oxide acutely inhibits neuronal energy production. The Committees on Neurobiology and Cell Physiology./ J. Neurosci. 1999, v. 19, N1, p. 147-158.

61. Brustovetsky N., Brustovetsky Т., Jemmerson R., Dubinsky J.M. Calcium-induced cytochrome с release from CNS mitochondria is associated with the permeability transition and rupture of the outer membrane./ J. Neurochem. 2002, v. 80, N2, p. 207-218.

62. Budd S.L., Nicholls D.G. Mitochondria, calcium regulation, and acute glutamate excitotoxicity in cultured cerebellar granule cells. /J. Neurochem. 1996, v. 67, N6, p. 2282-2291.275

63. Buttke Т. M., Sandstrom P. A. Oxidative stress as a mediator of apoptosis see comments./ Immunol.Today. 1994, v. 15, p. 7-10.

64. Carbonera D., Azzone G. F. Permeability of inner mitochondrial membrane and oxidative stress./ Biochim.Biophys.Acta. 1988, v. 943, p. 245-255.

65. Carpenter R.L., Eger E.I., Johnson B.H., Unadkat J.D., Sheiner L.B The extent of metabolism of inhaled anesthetics in humans./ Anesthesiology. 1986, v. 65, p. 201-205.

66. Castillo L., Andreeva N., Victorov I. Dissociated nervous cell cultures from rat cerebellum. Morphological characterization./ Int. J. Neurosci. 1989, v. 48, p. 293.

67. Chan P.H., Fishman R.A., Longar S., Chen S., Yu, A. Cellular and molecular effects of polyunsaturated fatty acid in brain ischemia and injury./ Prog. Brain Res. 1985, v. 63. p. 227-235.

68. Chan P.H., Fishman R.A. Transient formation of superoxide radicals in polyunsaturated fatty acid induced brain swelling./ J. Neurochem. 1978, v. 35, p. 1004-1007.

69. Chan P.H., Chu L., Chen S.F., Carlson E.J., Epstein C.J. Attenuateon of glutamate-induced neuronal swelling and toxicity in transgenic mice overexpressing human CuZn-superoxide dismutase./ Acta Neurochir. Suppl (Wien). 1990, v. 51, p. 245-247.276

70. Chen Z.L., Strickland S. Neuronal death in the hippocampus is promoted by plasmin-catalyzed degradation of laminin./ Cell. 1997, v. 91, N7, p. 917-925.

71. Choi D.W. Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture is calcium dependent./Neurosci. Lett. 1985, v. 58, p. 293-297.

72. Choi D.W. Ionic dependence of glutamate neuro toxicity./ J. Neurosci. 1987, v. , N2, p. 369-379.

73. Choi D.W. Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system./Neuron. 1988a, v. 1, p. 623-634.

74. Choi D.W. Calcium-mediated neurotoxicity: relationship to specific channel types and role in ischemic damag/Treds Neurosci. 1988b, v.l 1, N10, p.465-469.

75. Choi D.W. Excitotoxic cell death./ J. Neurobiol. 1992, v. 23, N 9, p. 1261-1276.

76. Choi D.W., Rothman S.M. The role of glutamate neurotoxicity in hypoxic-ischemic neuronal death./Ann. Rev. Neurosci. 1990, v. 13, p. 171182.

77. Clark G.D. Role of excitatory amino acids in brain injury caused by hypoxia-ischemia, status epilepticus and hypoglycemia./ Neonatal Neurology. 1989, v. 16, p. 459-474.

78. Crompton M. The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death./ Biochem.J. 1999, v. 341, p. 233-249.277

79. Crompton M., Andreeva L. On the interactions of Ca2+ and cyclosporin A with a mitochondrial inner membrane pore: a study using cobaltammine complex inhibitors of the Ca2+ uniporter./ Biochem.J.1994, v. 302, p. 181185.

80. Crompton M., Costi A., Hayat L. Evidence for the presence of a reversible Ca2+"dependent pore activated by oxidative stress in heart mitochondria/ published erratum appears in Biochem. J. v.246, N3: following 806. Biochem.J. 1987, v. 245, p. 915-918.

81. Crommpton M., McGuinnes O., Nazareth W. The involvement of cyclosporin A binding protein in regulating uncoupling mitochondrial energy transduction./Biochim. Biophys. Acta. 1992, v. 1101, p. 214-217.

82. Crompton M., Ellinger H., Costi A. Inhibition by cyclosporin A of a Ca2+-dependent pore in heart mitochondria activated by inorganic phosphate and oxidative stress./Biochem J. 1988, v. 255, N1, p. 357-360.

83. Culcasi M., Lafon-Cazal M., Pietri S., Bockaert J. Glutamate receptors induced a burst of superoxide via activation of nitric oxide synthase in arginine-depleted neurons./J. of Biol. Chem., 1994, N17, p. 12589-12593.

84. Currie R.W., Ellison J.A., White R.F., Feuerstein G.Z., Wang X., Barone F.C. Benign focal ischemic preconditioning induces neuronal Hsp70278and prolonged astrogliosis with expression of Hsp27./ Brain Res. 2000, v. 863, N1-2, p. 169-181.

85. Curtis D.R., Johnston G.A.R. Amino acid transmitters in the mammalian central nervous system./ Ergebn. Physiol. 1974, v. 69, p. 98188.

86. Daugas E., Nochy D., Ravagnan L., Loeffler M., Susin S.A., Zamzami N., Kroemer G. Apoptosis-inducing factor (AIF): a ubiquitous mitochondrial oxidoreductase involved in apoptosis./ FEBS Lett. 2000, v. 476, N3, p. 118123.

87. Dawson V.L., Dawson T.M., London E.D., Bredt D.S., Snyder S.H. Nitric oxide mediates glutamate neurotoxicity in primary cortical cultures./Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, v.88, p. 6368-6371.

88. Dawson V.L., Brahmmbhatt H.P., Mong J.A. and Dawson T.M. Expression of inducible nitric oxide synthase causes delayed neurotoxicity in primary mixed neuronal-glial cortical cultures./ Neuropharmacology. 1994, v. 33, p. 1425-1430.

89. DeCoster M.A., Koenig M.L., Hunter T.C., Tortella F.C. Calcium dynamics in neurons treated with toxic and non-toxic concentration of glutamate./Neuroreport. 1992, v. 3, p. 773-776.

90. Demopoulos H.B., Flamm E.S., Pietronigro D.D., Seligman M.L. The free radical pathology and the microcir culation in the major central nervous system disorders./Acta Physiol. Scand. Suppl. 1980, v.492, p. 91-119.279

91. Desmond N., Levi W.B. Synaptic correlates of as sociative potentiation/depression: An ultrastructural study in the hippocampus. /Brain Res. 1983, v.265,p.21-31.

92. Dessi F., Charriaut-Marlangue C., Ben-Ari Y. Glutamate-induced neuronal death in cerebellae culture is mediated by two components: a sodium-cloride component and a calcium component./ Brain Res. 1994, v. 650, p. 49-55.

93. Dessi F., Ben-Ari Y., Charriaut-Marlangue C. Ruthenium red protects against glutamate-induced neuronal death in cerebellar culture./Neuroscience Letters. 1995, v. 201, p. 53-56.

94. Dichter M.A. Rat cortical neurons in cell culture; culture methods, cell morphology, electrophysiology and synapse formation./ Brain Res. 1978, v. 149, p. 279-293.

95. Digicaylioglu M., Bichet S., Marti H.H., WengerR.H., Rivas L.A., Bauer C., Gassmann M. Localization of specific erythropoietin binding sites in defined areas of the mouse brain./ Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995, v. 92, p. 3717-3720.

96. DiPolo R, Beauge L. Ca2+ transport in nerve fibers. /Biochimica et Biophysica Acta. 1988, v. 947, p. 549-569.

97. Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA. Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view./ Trends Neurosci. 1999, v. 22, N9, p. 391-397.

98. Dong H., Xiong L., Zhu Z., Chen S., Hou L., Sakabe T. Preconditioning with hyperbaric oxygen and hyperoxia induces tolerance against spinal cord ischemia in rabbits./ Anesthesiology. 2002, v. 96, N4, p. 907-912.

99. Drejer J., Benveniste H., Diemer N.H., Schousboe A. Cellular origin of ischemia-induced glutamate release from brain tissue in vivo and in vitro./J. Neurochem. 1985, v. 45, p. 145-151.

100. Drejer J., Frandsen A., Honore Т., Schousboe A. Adenosine inhibits glutamate stimulated 3H.D-aspartate release from cerebellar granule cells./Neurochem. Int. 1987, v. 11, N1, p. 77-81.

101. Dumuis A., Sebben M., Haynes L., Pin J. P., and Bockaert J. NMDA receptors activate the arachidonic acid cascade system in striatal neurons./Nature. 1988, v.336, p. 68-70.281

102. Dugan L.L., Choi D.W. Excitotoxicity, free radicals and cell membrane changes. Annals of neurology. 1994, v. 35, p. S17-S21.

103. Dykens J.A., Stern A., Trenker E. Mechanism of kainate toxicity to cerebellar neurons in vitro is analogous to reperfusion tissue injury./ J. Neurochem. 1987, v. 49, N4, p. 1222-1227.

104. Dykens J.A. Isolated cerebral and cerebellar mitochondria produce free radicals when exposed to elevated Ca2+ and Na+: Implication for neurodegeneration./J. of Neurochemistry. 1994, v. 63, N2, p. 584-591.

105. Eimerl S., Schramm M. The quantity of calcium that appears to induce neuronal death./J. Neurochem. 1994, v. 62, N3, p. 1223-1226.

106. Faden A.I., Demedink P., Panter S.S., Vink R. The role of excitatory amino acids and NMDA receptors in traumatic brain injury./Science. 1989, v. 244, p. 798-800.

107. Facci L., Leon A., Skaper S.D. Hypoglycemic neurotoxicity in vitro: involvement of excitatory amino acid receptors and attenuation by monosialoganglioside GM1./Neurosci. 1990, v. 37, N3, p. 709-716.

108. Favaron M., Manev M., Rimland J. M., Candeo P., Beccaro M. and Manev H. NMDA-stimulated expression of BDNF mRNA in cultured cerebellar granule neurones./NeuroRepot. 1993, v. 4, p. 1171-1174.282

109. Fearon I.M., Ball S.G., Peers C. Clotrimazole inhibits the recombinant human cardiac L-type Ca2+ channel alpha 1С subunit./ Br. J. Pharmacol., 2000, v. 129, p. 547-554.

110. Flamm E.S., Demopoulos H.B., Seligman M.L., Poser G.R., Ransohoff J. Free radicals in cerebral ischemia./ Stroke, 1978, v. 9, p.445-451.

111. Fournier N., Duce, G., Crevat A. Action of cyclosporine on mitochondrial calcium fluxes./ J.Bioenerg.Biomembr.1987, v. 19, p. 297303.

112. Fonnum F. Glutamate: a neurotransmitter in mammalian brain./ J. Neurochem. 1984, v. 42, p. 1-11.

113. Foster A.C., Gill R., Iversen L.L., Woodruff G.N. Systemic administration of MK-801 protects against ischemia induced hippocampal neurodegeneration in the gerbils./ Br. J. Pharmacol. 1987, v. 90, p. 9.

114. Frandsen A., Schousboe A. Development of excitatory amino acid induced cytotoxicity in cultured neurons./ Int. J. Dev. Neurosci. 1990, v. 8, p. 209-216.

115. Frelin C., Barbry P., Chassande O., Vigne P., Lazdunski M. Amiloride-sensitive Na+ transport systems./In: Molecular Basis of Biomembrane Transport. Eds. Palmiery F., Quagliariello E. Elsevier, 1988, p. 81-90.

116. Gallo V., Ciotti M.T., Aloisi F., Levi G. Selective release of glutamate from cerebellar granule cells differen tiating in culture./ Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1982, v. 79, p. 7919-7923.

117. Gallo V., Giovannini C., Levi G. Modulation of non N-methyl-D-aspartate receptors in cultured cerebellar granule cells./ J. Neurochem. 1990, v. 54, N5, p. 1619-1625.

118. Garthwaite J., Charles S.L., Chess-Williams R. Endothelium-derived relaxing factor release on activation of NMDA receptors suggests role as intercellular messenger in the brain./ Nature. 1988, v. 336, p. 385-388.

119. Gatto C. and Milanick M.A. Inhibition of the red blood cell calcium pump by eosin and other fluorescein analogues./ Am. J. Physiol. 1993, v. 264, p. C1577-C1586.

120. Giraud M. F., Velours J. The absence of the mitochondrial ATP synthase delta subunit promotes a slow growth phenotype of rho- yeast cells by a lack of assembly of the catalytic sector F1./ Eur.J.Biochem. 1997, v. 245, p. 813-818.284

121. Glass-Marmor L., Morgenstern H. and Beitner, R. Calmodulin antagonists decrease glucose 1,6-bisphosphate, fructose 1,6-bisphosphate, ATP and viability of melanoma cells./ Eur. J. Pharmacol., 1996, v. 313, p. 265-271.

122. Grabb M.C., Choi D. W. Ischemic tolerance in murine cortical cell culture: critical role for NMDA receptors./ J. Neurosci. 1999, v. 19, N5, p. 1657-1662.

123. Griffiths E. J., Halestrap A. P. Protection by Cyclosporin A of ischemia/reperfusion-induced damage in isolated rat hearts./ J.Mol.Cell Cardiol. 1993, v. 25, p. 1461-1469.

124. Gross A., Jockel J., Wei M.C., Korsmeyer S.J. Enforced dimerization of В AX results in its translocation, mitochondrial dysfunction and apoptosis./ EMBO J. 1998, v. 17, N14, p. 3878-3885.

125. Gunter Т. E., Pfeiffer D. R. Mechanisms by which mitochondria transport calcium./Am.J.Physiol. 1990, v. 258, p. C755-C786.285

126. Hamaya Y., Takeda Т., Dohi S., Nakashima S., Nozawa Y. The effects of pentobarbital, isofluarane and propofol on immediate-early gene expression in the vital organs of the rat./ Anesth Analg. 2000; v. 90, p. 1177-1183.

127. Hamon В., Heinemann U. Developmental changes in neuronal sensitivity to excitatory amino acids in area of the rat hippocampuc./ Dev. Brain. Res. 1988, v. 38, p. 286-290.

128. Hartley D.M., Choi D.W. Delayed resque of N-methyl D-aspartate receptor-mediated neuronal injury in cortical culture./ J. Pharmacol, and Exp. Therapeutics. 1989, v. 250, N2, p. 752-758.

129. Hartley D.M., Monyer H., Colamarino S.A., Choi D.W. 7-chloro-kynurenate blocks NMDA receptor-mediated neurotoxicity in cortical cell cultures./ Soc. Neurosci. Abstr. 1989, v. 15, p. 762.

130. Hartley D.M., Kurth M.C., Bjerkness L., Weiss J.H., Choi D.W. Glutamate receptor-induced 45Ca2+ accumulation in cortical cell culture286correlates with subsequent neuronal degeneration./ J. Neurosci. 1993, v. 13, N5, p. 1993-2000.

131. Haworth R. A., Hunter D. R. The Ca2+-induced membrane transition in mitochondria. II. Nature of the Ca2+ trigger site./ Arch. Biochem. Biophys. 1979, v. 195, p. 460-467.

132. Hawrot E. Cultured sympathetic neurons: effects of cell-derived and synthetic substrata on survival and development./ Developm. Biol. 1980, v. 77, p. 136-151.

133. Hegemann L., Toso S.M., Lahijani K.I., Webster G.F., Uitto J. Direct interaction of antifungal azole-derivaties with calmodulin: a possible mechanism for their therapeutic activity./ J. Invest. Dermatol. 1993, v. 100, p. 343-346.

134. Hiraide Т., Katsura K., Muramatsu H., Asano G., Katayama Y. Adenosine receptor antagonists cancelled the ischemic tolerance phenomenon in gerbil./ Brain. Res. 2001, v. 910, N1-2, p. 94-98.

135. Hood W.F., Sun E.T., Compton R.P., Monahan J.B. 1-Aminocyclobutane-l-carboxylate (ACBC): a specific antagonist of the N-methyl-D-aspartate receptor coupled glycine receptor./ Eur. J. Pharmacol. 1989, v. 161, p. 281-282.

136. Huettner J.E. Indole-2-carboxylic acid: a competi tive antagonist of potentiation by glycine at the NMDA receptor./ Science. 1989, v. 243, p. 611-1613.287

137. Hunter F. L. Inactivation of oxidative and phosphorilative systems in mitochondria by preincubation with phosphate and other ions./ J.Biol.Chem. 1955, v. 216, p. 357-369.

138. Hunter D. R., Haworth R. A. The Ca2+-induced membrane transition in mitochondria. I. The protective mechanisms./ Arch.Biochem.Biophys. 1979, v. 195, p. 453-459.

139. Hunter D. R., Haworth R. A., Southard J. H. Relationship between configuration, function, and permeability in calcium-treated mitochondria./ J.Biol.Chem. 1976, v. 251, p. 5069-5077.

140. Iadecola C. Bright and dark sides of nitric oxide in ischemic brain injury./ Trends Neurosci. 1997, v. 20(3), p. 132-139.

141. Igbavboa U., Zwizinski C. W., Pfeiffer D. R. Release of mitochondrial matrix proteins through a Ca2+-requiring, cyclosporin-sensitive pathway./ Biochem.Biophys.Res.Commun. 1989, v. 161, p. 619-625.

142. Ikeda J., Terakawa S., Murota S., Morita I., Hirakawa K. Nuclear disintegration as a leding step of glutamate excitotoxicity in brain neurons./ J. of Neorosci. Res. 1996, v. 43, p. 613-622.

143. Irwin R.P., Lin S.-Z., Long R.T., Paul S.M. N-methyl-D-aspartate induces a rapid, reversible, and calcium-dependent intracellular acidosis in cultured fetal rat hippocampal neurons./ The J. of Neuroscience.1994, v. 14, p.1352-1357.

144. Iversen L.L., Woodruff G.N., Kemp J.A. et al. Noncompetitive NMDA antagonists as drugs./ In: The NMDA Recep tor. Eds. Watkins J.C., Collingridge G.L./ Oxford: Oxford University Press. 1989, p. 117-226.

145. Jacobson M. D., Burne J. F., King M. P., Miyashita Т., Reed J. C., Raff, M. C. Bcl-2 blocks apoptosis in cells lacking mitochondrial DNA./ Nature. 1993, v. 361, 365-369.

146. Johnson L.V., Walsh M.L., Bockus B.J., Chen L.B. Monitoring of relative mitochondrial membrane potential in living cell by fluorescence microscopy/ J. Cell Biol. 1981, v. 88, p. 526-535.

147. Katsura K., Kristian Т., Siesjo B.K. Energy metabolism, ion homeostasis, and cell damage in the brain./ Biochem. Soc. Trans. 1994, v. 22, N4, p. 991-996.

148. Kato H., Kogure K., Araki Т., Itoyama Y. Induction of Jun-like immunoreactivity in astrocytes in gerbil hippocampus with ischemic tolerance./Neurosci. Lett. 1995, v. 189, N1, p. 13-16.

149. Khaspekov L., Shambo M., Victorov I., Wieloch I. Sublethal in vitro glucose-oxygen deprivation protects cultured hippocampal neurons against a subsequent severe insult./NeuroReport. 1998, v. 9, p. 1273-1276.

150. Keilhoff G., Erdo S.L. Parallel development of excitotoxic vulnerability to N-metyl-D-aspartate and kainite in dispersed cultures of the rat cerebral cortex./ Neuroscie. 1991, v. 43, N1, p. 35-40.290

151. Kemp J.A., Foster A.C., Wong E.H.F. Non-competitive antagonists of excitatory amino acid receptors./ Trends in Neurosci. 1987, v. 10, p. 294298.

152. Kessler M., Baudry M., Lynch G. Quinoxaline deriva tives are high-affinity antagonists of the NMDA receptor associated glycine sites./ Brain Res. 1989, v.489, N2, p.377-382.

153. Kim S.U. Observations on cerebellar granule cells in tissue culture./Z. Zellforsch. 1970, v. 107, p. 454-456.

154. Ют J.S. Cerebral glutamate, neuroleptic drugs and schizophrenia: Increase of cerebrospinal fluid glutamate levels and decrease of striatal levels following sulpiride treatment in rats./ Eur. Neurol. 1983, v.22, p.367.

155. Krigstein A.R., Dichter M.A. Morphological classification of rat cortical neurons in cell culture. J. Neurosci. 1984, v. 3. p. 1634-1647.

156. Kitagawa K., Matsumoto M., Tagaya M., Hata R., Ueda H., Niinobe M., Handa N., Fukunaga R., Kimura K., Mikoshiba K., et al. 'Ischemic tolerance' phenomenon found in the brain. / Brain. Res. 1990, v. 528, N1, p. 21-24.

157. Kitagawa K., Matsumoto M., Kuwabara K., Tagaya M., Ohtsuki Т., Hata R., Ueda H., Handa N., Kimura K., Kamada T. 'Ischemic tolerance' phenomenon detected in various brain regions./ Brain Res. 1991, v. 561, N2, p. 203-211.291

158. Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R., Newmeyer D.D. The release of cytochrome с from mitochondria: a primary site for Bcl-2 regulation of apoptosis./ Science. 1997, v. 275, N5303, p. 1132-1136.

159. Kobayashi T. The roles of mitochondrial permeability transition in brain ischemia./Hokkaido Igaku Zasshi. 2000, v. 75, N4, p. 243-252

160. Koch R.A., Barish M.E. Perturbation of intracellular calcium and hydrogen ion regulation in cultured mouse hippocampal neurons by reduction of the sodium ion concentration gradient./ J. Neurosci. 1994, v. 14, p. 2585-93.

161. Krell H., Tafler M., Blaich G., PfaffE. On the state of calcium ions in isolated rat liver mitochondria. I. Ion fluxes and volume changes upon Ca2+ uptake under various ionic conditions./ Hoppe Seylers.Z.Physiol Chem. 1984, v. 365, p. 59-71

162. Krippner A., Matsuno-Yagi A., Gottlieb R. A., Babior В. M. Loss of function of cytochrome с in Jurkat cells undergoing fas- mediated apoptosis/. J.Biol.Chem. 1996, v. 271, p. 21629-21636.

163. Kroemer G., Zamzami N., Susin S. A. Mitochondrial control of apoptosis./Immunol.Today. 1997, v. 18, p. 44-51.292

164. Kudo Y., Ogura A. Glutamate-induced increase in intracellular Ca2+ concentration in isolated hippocampal neurons./ Br. J. Pharmacol. 1986, v. 89, p. 191-198.

165. Kurth M.C., Weiss J. H. and Choi D. W. Relationship between glutamate-induced 45Ca influx and resultant neuronal injury in cultured cortical neurons./Neurology. 1989, v. 39, p. 217.

166. Labruyere J., Fuller T.A., Olney J.W., Price M.T., Zorumski C., Clifford D. Phencyclidine and ketamine protect against kainic acid-induced seizures and seizure-related brain damage./ Neurosci. Abstr. 1986, v. 12, p. 344.

167. Lafon-Casal M., Pietri S., Culcasi M. and Bockaert J. NMDA-dependent superoxide production and neurotoxicity./ Letters to Nature. 1993, v. 364, p. 535-536.

168. Lapidus R. G., Sokolove P. M. Spermine inhibition of the permeability transition of isolated rat liver mitochondria: an investigation of mechanism./ Arch.Biochem.Biophys 1993, v. 306, p. 246-253.

169. Lehninger A. Water uptake and extrusion by mitochondria in relation to oxidative phosphorilation./ Physiol.Rev.1962, v. 42, p. 467-517.293

170. Lees G.J., Leong W. Interactions between excitotoxins and the Na+/K+-ATPase inhibitor ouabain in causing neuronal lesions in the rat hippocampus./Brain Res. 1996, v. 714, N1-2, p. 145-155.

171. Letourneau P.C. Possible roles for cell-to-substratum adhesion in neuronal morphogenesis./ Develop. Biol., 1975, v. 44, p. 77-91.

172. Lipton P. Ischemic cell death in brain neurons./ Physiol Rev. 1999, v. 79, N4, p. 1431-1568.

173. Liu C., Shen K., Liu Z., Noguchi C.T. Regulated human erythropoietin receptor expression in mouse brain. J. Biol. Chem. 1997, v. 272, p. 3239532400.

174. Liu X., Kim C. N., Yang J., Jemmerson R., Wang X. Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrome с./ Cell, 1996, v. 86, p. 147-157.

175. Liu C., Shen K., Liu Z., Noguchi C.T. Regulated human erythropoietin receptor expression in mouse brain./ J. Biol. Chem. 1997, v. 272, p. 3239532400.

176. Lu G.W., Liu H.Y. Downregulation of nitric oxide in the brain of mice during their hypoxic preconditioning./ J. App.l Physiol. 2001,v, 91, N3, p. 1193-1198.294

177. Lucas D.R., Newhouse J.P. The toxic effect of sodium L-glutamate on the inner layers of the retina./Arch. Ophtalmol. 1957, v. 58, p. 193-201.

178. Lynch G. Synapses, Circuits and the Begginings of Memory./ MIT Press, Cambridge, MA, 1986.

179. Lysenko А.У., Uskova N.I., Ostrovskaia R.U., Gudasheva T.A., Voronina ТА. Dipeptide nootropic agent GVS-111 prevents accumulation of the lipid peroxidation products during immobilization. / Eksp. Klin. Farmakol. 1997, v. 60, N5, p. 15-28.

180. Lytton J., Nigarn S.K. Intracellular calcium: molecules and pools./ Curr Opin. Cell Biol., 1992, v. 4, N2, p. 220-226.

181. MacDermott A.B., Mayer М.1., Westbrook G.L., Smith S.J. and Barker J.L./Nature. 1986, v. 321, p. 519-522.

182. Mahadik S.B., Karpiak S.E. Gangliosides in treatment of neuronal injury and disease./ Drug Dev. Res. 1988, v. 15, p.337-360.

183. Manev H., Favaron M., Guidotti A., Costa E. Delayed increase of Ca2+ influx elicited by glutamate: role in neuronal death./ Mol. Pharmacol. 1989, v. 36, N1, p. 106-112.

184. Manev H., Costa E., Wroblewski J.T., Guidotti A. Abusive stimulation of excitatory amino acid receptors: a strategy to limit neurotoxicity./FASEB J. 1990, v.4, p. 2789-2797.

185. Marti H.H., Wenger R.H., Rivas L.A., Straumann U., Digicaylioglu M., Henn V., Yonekawa Y., Bauer C., Gassmann M. Erythropoietin gene expression in human, monkey and murine brain./ Eur. J. Neurosci. 1996, v. 8, p. 666-676.

186. Masuda S., Okano M., Yamagishi K., Nagao M., Ueda M., Sasaki R. A novel site of erythropoietin production. Oxygen-dependent production in cultured rat astrocytes./ J. Biol. Chem. 1994, v. 269, p. 19488-19493.

187. Masada Т., Xi G., Hua Y., Keep R.F. The effects of thrombin preconditioning on focal cerebral ischemia in rats./ Brain Res. 2000, v. 867, N1-2, p. 173-179.

188. Marota J.J., Crosby G., Uhl G.R: Selective effects of pentobarbital and halothane on c-fos and jun-B gene expression in rat brain./ Anesthesiology, 1992; v. 77, p. 365-371.

189. Martin R.L., Lloyd H.G., Cowan A.I. The early events of oxygen and glucose deprivation: setting the scene for neuronal death?/ Trends Neurosci. 1994, v. 17(6), p. 251-257.

190. Mattson M.P. Antigenic changes similar to those seen in neurofibrillary tangles are elicited by glutamate and Ca2+ influx in cultured hippocampal neurons./Neuron. 1990, v. 4, N1, p. 105-117.

191. Mattson M.P., Zhang Y., Bose S. Growth factors prevent mitochondrial dysfunction, loss of calcium homeostasis, and cell injury, but not ATP depletion in hippocampal neurons deprived of glucose./ Experimental neurology. 1993, v. 121, p. 1-13.

192. Maulucci-Gedde M. and Choi D.W. Cortical neurons exposed to glutamate rapidly leak preloaded 51chromium./ Exp. Neurol. 1987, v. 96, p. 420-429.

193. McCaslin P.P., Morgan W.W. Cultured cerebellar cells as an in vitro model of excitatory amino acid receptor function./ Brain Res. 1987, v. 417, p. 380-384.297

194. McPherson P.S, Kim Y.K, Valdivia H., Knudson C.M., Takekura H., Franzini-Armstrong C., Coronado R., Campbell K.P. The brain ryanodine receptor: a caffeine-sensitive calcium release channel./ Neuron, 1991, v. 7, N1, p. 17-25.

195. Meldrum B. Excitatory amino acids and anoxic/is chaemic brain damage./ Trends Neurosci. 1985, v. 8, N2, p. 47-48.

196. Messer A. The maintenance and identification of mouse cerebellar granule cells in monolayer culture./ Brain Res. 1977, v 130, p. 1-12.

197. Messer A., Smith D.M. In vitro behavior of granule cell from staggeres and weaver mutant of mice./ Brain Res., 1977, v. 130, p. 13-23.

198. Michaels R.L., Rothman S.M. Glutamate neuro toxicity in vitro: antagonist pharmacology and intracellular calcium concentrations./J. Neurosci. 1990, v. 10, N11, p. 283-292.

199. Miller R.J. The control of neuronal Ca2+ homeostasis. / Prog. Neurobiol. 1991, v. 37, N3, p. 255-285.298

200. Miller В., Sarantis т., Traynelis F.S. and Attwell D. Potentiation of NMDA receptor currents by arachidonic acid./ Nature. 1992, v. 355, p. 722725.

201. Moore C.L. Specific inhibition of mitochondrial calcium transport by ruthenium red./ Biochem. Biophys. Res. Commun. 1971, v. 42, p. 298-305.

202. Mori Т., Muramatsu H., Matsui Т., McKee A., Asano T.Possible role of the superoxide anion in the development of neuronal tolerance following ischaemic preconditioning in rats./Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2000, v. 26, N1, p. 31-40.

203. Morris R.G., Anderson E., Lynch G.S., Baudry M.Selective impairment of learning and blockade of long-term potentiation by an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist AP5./Nature. 1986, v. 319, p. 774776.

204. Murphy S.N., Thayer S. A. and Miller R.J. The effects of excitatory amino acids on intracellular calcium in single mouse striatal neorons in vitro./J. Neurosci. 1987, v. 7, p. 4145-4158.

205. Murphy Т.Н., Malouf A.T., Sastre A., Schnaar R. L. and Coyle J.T. Calcium-dependent glutamate cytotoxicity in a neuronal cell line./ Brain Res. 1988, v. 444, p. 325-332.299

206. Murphy Т.Н., Mixamoto M., Sastre A., Schnaar R.L., Coyle J. Glutamate toxicity in neuronal cell line involves inhibition of cystine transport leading to oxidative stress./Neuron. 1989, v. 2, p. 1547-1558.

207. Murphy M.P. Nitric oxide and cell death./ Biochimica et Biophysica Acta. 1999, v. 1411, p. 401-414.

208. Nagafuji Т., Koide Т., Takato M. Neurochemical correlates of selective neuronal loss following cereberal ischemia: role of decreased Na+,K+- ATPase activity ./Brain Res. 1992, v. 571, p. 265-267.

209. Nakagawa I., Nakase H., Aketa S., Kamada Y., Yamashita M., Sakaki T. ATP-dependent potassium channel mediates neuroprotection by chemical preconditioning with 3-nitropropionic acid in gerbil hippocampus./ Neurosci. Lett. 2002; v. 320, N1-2, p. 33-36.

210. Nakase H., Heimann A., Uranishi R., Riepe M.W., Kempski O.Early-onset tolerance in rat global cerebral ischemia induced by a mitochondrial inhibitor./Neurosc. Lett. 2000, v. 290, N2, p. 105-108.

211. Nandagopal K., Dawson T.M., Dawson V.L.Critical role for nitric oxide signaling in cardiac and neuronal ischemic preconditioning and tolerance./ J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, v. 297, N2, p. 474-478.300

212. Newberg L.A., Milde J.H., Michenfelder J.D: The cerebral metabolic effects of isoflurane at and above concentrations that suppress cortical electrical activity./ Anesthesiology, 1983, v. 59, p. 23-28.

213. Newcomb R., Sun X.,Taylor L., Curthoys N., Giffard R.G. Increased production of extracellular glutamate by the mitochondrial glutaminase following neuronal death./ J. Biol. Chem. 1997, v. 272, p. 11276-11282.

214. Nicholls D., Akerman K. Mitochondrial calcium transport./ Biochim. Biophys. Acta. 1982, v. 683, N1, p. 57-88.

215. Nicholls D.G., Scott I.D. The regulation of brain mitochondrial calcium-ion transport. The role of ATP in the discrimination between kinetic and membrane-potential-dependent calcium-ion efflux mechanisms./ Biochem. J. 1980, v. 186, N3, p. 833-839.

216. Novgorodov S. A., Gudz' Т. I., Zorov D. B. Kushnareva I., Kudriashov I. The effect of cyclosporin A and oligomycin on the nonspecific permeability of the mitochondria inner membrane./ Biokhimiia. 1991., v. 56, p. 529-535.301

217. Novgorodov S. A., Gudz Т. I., Kushnareva Y. E., Zorov D. В., Kudrjasliov Y. B. Effect of cyclosporine A and oligomycin on non-specific permeability of the inner mitochondrial membrane./ FEBS Lett., 1993, v. 270, p. 108-110.

218. Ogura A., Miyamoto M., Kudo Y. Neuronal death in vitro: parallelism between survivability of hippocampal neurons and sustained elevation of cytosolic Ca2+ after ex posure to glutamate receptor agonists./ Exp. Brain Res. 1988, v. 73, p. 447-458.

219. Ohtsuki Т., Matsumoto M., Kuwabara K., Kitagawa K., Suzuki K., Taniguchi N., Kamada T. Influence of oxidative stress on induced tolerance to ischemia in gerbil hippocampal neurons./ Brain Res. 1992, v. 599, N2, p. 246-252.

220. Oka M., Itoh Y., Ukai Y. Involvement of Na+ and Ca2+ channel activation and resultant nitric oxide synthesis in glutamate-mediated hypoxic injury in rat cerebro./ Life Sci. 2000, v. 67, p. 2331-2343.

221. Olney J.W. Brain lesions, obesity and other dis turbances in mice treated with monosodium glutamate./ Science. 1969, v. 164, p. 719-721.

222. Olney J.W. Neurotoxicity of excitatory amino acids./In: Kainic Acid as a Tool in Neurobiology. Eds. McGeer et al., N.-Y., Raven Press. 1978, p. 95-121.302

223. Olney J.W. Excitotoxic amino acids and Huntington's disease./ In: Advances of Neurology, Huntington's Disease, v. 23. Eds. Chase T.A., Wexler A., Bar bean A. N.-Y., Raven Press. 1979, p. 609-624.

224. Olney J.W. Excitatory transmitters and neurop sychiatric disorders.An: Neurobiolody of Amino Acids, Pep tides and Trophic Factors. Eds. Frendelli J.A., Collins R.C., Johnson E.M. Kluwer Acad. Publishers. 1988, p. 51-61.

225. Olney J.W., de Gubareff Т., Labruyere J. -aminoadipate blocks the neurotoxic action of N-methylaspartate./Life Sci. 1979, v.25, p. 537-540.

226. Olney J.W., de Gubareff Т., Sloviter R.S. "Epileptic" brain damage in rats induced by sustained electrical stimulation of the perphorant path. II Ultrastructural analysis of acute hippocampal pathology./ Brain Res. Bull. 1983, v. 10, p. 699-712.

227. Olney J.W., Ho Oi Lan, Rliee V. Cytotoxic effects of acidic and sulphur containing amino acids on the infant mouse central nervous system./ Exp. Brain Res. 1971, v.14, p. 61-76.

228. Olney J.W., Labruyere J., Price M.L. Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs./Science. 1989, v. 244, p. 1360-1362.

229. Olej В., dos Santos N.F., Leal L., Rumjanek V.M. Ouabain induces apoptosis on PHA-activated lymphocytes./ Biosci Rep. 1998, v. 18, N1, p. 1-7.303

230. Orlov S.N., Thorin-Trescases N., Kotelevtsev S. V., Tremblay J., Hamet P. Inversion of the intracellular Na+/K> ratio blocks apoptosis in vascular smooth muscle at a site upstream of caspase-3./ J. Biol. Chem.1999, v. 274, N23, p. 16545-10552.

231. Orlov S.N., Taurin S., Thorin-Trescases N., DulinN.O., Tremblay J., Hamet P.Inversion of the intracellular Na(+)/K(+) ratio blocks apoptosis in vascular smooth muscle cells by induction of RNA synthesis./ Hypertension.2000, v. 35, N5, p. 1062-1068.

232. Quinlan J.J., Firestone S., Firestone L.L: Isoflurane's enhancement of chloride flux through rat brain y-aminobutyric acid type A receptors is stereoselective./ Anesthesiology, 1995; v. 83, p. 611-615

233. Patel J.B., Ross L.E., Duncan В., Asiz M., Salama A.I., Valerio M. Administration of glycine antagonists, HA-966 and 7-chlorokynurenic acid reduce ischemic brain damage in gerbils./Soc. Neurosci. Abstr. 1989, v. 15, p. 43.304

234. Patel P.M., Drummond J.C., Cole D.J., Goskowicz R.L: Isoflurane reduces ischemia-induced glutamate release in rats subjected to fore-brain ischemia. Anesthesiology. 1995, v. 82, p. 996-1003.

235. Paul L.A., Scheibel A.B. Structural substrates of epilepsy./ Adv. Neurol. 1986, v. 44, p. 775-786.

236. Petronilli V., Cola C., Massari S., Colonna R., Bernardi P. Physiological effectors modify voltage sensing by the cyclosporin A-sensitive permeability transition pore of mitochondria./ J.Biol.Chem., 1993, v. 268, p. 21939-21945.

237. Petronilli V., Nicolli A., Costantini P., Colonna R., Bernardi P. Regulation of the permeability transition pore a voltage-dependent mitochondrial channel inhibited by cyclosporin A. / Biochim.Biophys.Acta. 1994, v. 1187, p. 255-259.

238. Pfeiffer D. R., Kauffman R. F., Lardy H. A. Effects of N-ethylmaleimide on the limited uptake of Ca2+, Mn2+, and Sr2+ by rat liver mitochondria./J.Biol.Chem. 1978, v. 253, p. 4165-4171.

239. Pfeiffer D. R., Schmid P. C., Beatrice M. C., Schmid H. H. Intramitochondrial phospholipase activity and the effects of Ca2+ plus N305ethylmaleimide on mitochondrial function./ J.Biol.Chem.,1979, v., 254, p. 11485-11494.

240. Pinelis V.G., Segal M., Greeberger В., Khodorov B.I. Changes in cytosolic sodium by a toxic glutamate treatment of cultured hippocampal neurons./ Biochemistry and molecular biology international. 1994, v. 32, p. 475-481.

241. Plaitakis A., Caroscio J.T. Abnormal glutamate metabolism in amiotrophic lateral sclerosis./Ann. Neurol. 1987, v.22, p. 575-579.

242. Pomerat C.M., Costero I. Tissue culture of cat cerebellum./ Amer. J. Anat. 1956, v. 99, p. 211-247.

243. Privat A., Drian M. J., Mandon P. The outgrowth of rat cerebellum in organized culture./ Z. Zellforsch.1973, v. 153, p. 291-307.

244. Privat A. In vitro models of neural growth and differentiation. Development and Cemical Specificity of Neurons. Progress in Brain Research. Ed. by M.Cuenod, G.W.Kretzberg, F.E.Bloom./ Amsterdam: Elsevier, 1979, v. 51, p. 335-356.

245. Pylova S.I., Majkowska J., Hilgier W., Kapuscinski A., Aldrecht J. Rapid decrease of high affinity ouabain binding sites in hippocampal CA1306region following short-term global cerebral ischemia in rat./Brain Res. 1989, v. 490, p.170-173.

246. Rajdev S. and Reynolds I.J. Glutamate-induced intracellular calcium changes and neurotoxicity in cortical neurons in vitro: Effect of chemical ischemia./ Neuroscience. 1994, v. 62, N 3, p. 667-679.

247. Reshef A., Capua N.D., Sperling O., Zoref-Shani E. Ischemic tolerance conferred to cultured rat neurons by heat shock is not mediated by opening of adenosine triphosphate-sensitive potassium channels./ Neurosci. Lett. 2000 a, v. 287, N3, p. 223-226.

248. Reshef A., Sperling O., Zoref-Shani E. Opening of K(ATP) channels is mandatory for acquisition of ischemic tolerance by adenosine./ Neuroreport. 2000 b, v. 11, N3, p. 463-465.

249. Reshef A., Sperling O., Zoref-Shani E. The adenosine-induced mechanism for the acquisition of ischemic tolerance in primary rat neuronal cultures./ Pharmaco.l Ther. 2000 c, v. 87, N2-3, p. 151-159.

250. Reshef A., Sperling O., Zoref-Shani E. Opening of ATP-sensitive potassium channels by cromakalim confers tolerance against chemical ischemia in rat neuronal cultures./ Neurosci. Lett. 1998, v. 250, N2, p. 111114.

251. Reynolds I.J. and Hastings T.G. Glutamate induces the production of oxygen species in cultured forebrain neurons following NMDA receptor activation./ The Journal of Neuroscience. 1995, v. 15, p. 3318-3327.307

252. Richelmi P., Mirabelli F., Salis A.,Finardi G., Berte F., Bellomo G. Onл Ithe role of mitochondria in cell injury caused by vanadate-induced Ca overload./Toxicology. 1989, v. 57, p. 29-44.

253. Rigobello M. P., Toninello A., Siliprandi D., Bindoli A. Effect of spermine on mitochondrial glutathione release./ Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, v. 194, p. 1276-1281.

254. Riepe M.W., Nakase H., Esclaire F., Kasischke K., Schreiber S., Ludolph A.C., Dirnagl U. Chemical preconditioning a novel neuroprotective strategy. In: 1 Kongress der Neurowissenschaftlichen Gesellschaft in Berlin. 1996, p. 182.

255. Riley W. W. Jr., Pfeiffer D. R. Relationships between Ca2+ release, Ca2+ cycling, and Ca2+~mediated permeability changes in mitochondria./ J.Biol.Chem. 1985, v. 260, p. 12416-12425.

256. Rolfe D. F., Brand M. D. The physiological significance of mitochondrial proton leak in animal cells and tissues./ Biosci.Rep. 1997, v. 17, p. 9-16.

257. Rose K., Bruno V. M. G., Oliker R., and Choi D.W. Nordiliydroguaiaretic acid (NDGA) attenuates slow exitatory amino acid308induced neuronal degeneration in cortical cultures./ Soc. Neurosci. Abstr. 1990, v. 16, p. 288.

258. Rose K., Liu D. and Choi D.W. Nitric oxide synthase activation or cystine depletion may not be critical to NMDA receptor-mediated injury in murine cortical cultures./ Soc. Neurosci. Abstr. 1992, v. 18, p. 645.

259. Rothman S.M. Synaptic release of excitatory amino acid neurotransmitter mediates anoxic neuronal death./J. Neurosci. 1984, v. 4, p. 1884-1891.

260. Rothman S.M. The neurotoxicity of excitatory amino acids is produced by passive chloride influx./J. Neurosci. 1985, v. 5, p. 1483-1489.

261. Rothman S., Olney J.W. Glutamate and the pathophysiology of hypoxic ischemic brain damage./Ann. Rev. Neurol. 1986, v. 19, p. 105-111.

262. Rothman S.M., Olney J.W. Excitotoxicity and the NMDA receptor./Trends in Neurosci. 1987, v. 10, N7, p. 299- 302.

263. Rothwell N.J., Hopkins S.J. Cytokines and the nervous system II: Actions and mechanisms of action./ Trends Neurosci. 1995, v. 18,N3, p. 130-136.

264. Ryffel В., Donatsch P., Gotz U., Tschopp M. Cyclosporin receptor on mouse lymphocytes./ Immunology. 1980, v. 41, p. 913-919.

265. Sakanaka M., Wen T.C., Matsuda S., Masuda S., Morishita E., Nagao M., Sasaki R. In vivo evidence that erythropoietin protects neurons from ischemic damage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998, v. 98, N8, 4635-4640.309

266. Sakaki Т., Yamada К., Otsuki H., Yuguchi Т., Kohmura E., Hayakawa T. Brief exposure to hypoxia induces bFGF mRNA and protein and protects rat cortical neurons from prolonged hypoxic stress/ Neurosci Res. 1995, v. 23, N3, p. 289-296.

267. Samali A., Cai J., Zhivotovsky В., Jones D. P., Orrenius S. Presence of a pre-apoptotic complex of pro-caspase-3, Hsp60 and HsplO in the mitochondrial fraction of jurkat cells./ EMBO J. 1999, v. 18, p. 2040-2048.

268. Satoh Т., Enokido Y., Kubo Т., Yamada M., Hatanaka H. Oxygen toxicity induces apoptosis in neuronal cells/ Cell. Mol. Neurobiol. 1998, v. 18, p. 649-666.

269. Sandberg M., Butcher S.P., Hagberg H. Extracellular overflow of neuroactive amino acids during severe insulin-induced hypoglycemia: in vivo dyalisis of the rat hippocampus./J. Neurochem. 1986, v. 47, p. 178184.

270. Schulze-Osthoff K., Krammer P. H., Droge W. Divergent signalling via APO-l/Fas and the TNF receptor, two homologous molecules involved in physiological cell death./ EMBO J. 1994, v. 13, p. 4587-4596.

271. Schinder A.F., Olson E.C., Spitzer N.C., Montal M. Mitochondrial dysfunction is a primary event in glutamate neurotoxicity./The J. of Neuroscience. 1996, v. 16, p. 6125-6133.

272. Schurr A., Payne R.S., Tseng M.T., Gozal E., Gozal D. Excitotoxic preconditioning elicited by both glutamate and hypoxia and abolished by lactate transport inhibition in rat hippocampal slices./ Neurosci. Lett. 2001, v. 307, N3, p. 151-154.310

273. Sciamanna M.A., Zinkel J., Fabi A.Y., Lee C.P. Ischemic injury to rat forebrain mitochondria and cellular calcium homeostasis./ Biochim. Biophys. Acta. 1992, p. 1134(3), p. 223-232.

274. Seil F.J., Herndon R.M. Cerebellar granule cells in vitro a light and elektron microscope study./ J. Cell Biol., 1970, v. 45, p. 212- 220.

275. Semenza G.L. HIF-1: mediator of physiological and pathophysiological responses to hypoxia./ J. Appl. Physiol. 2000, v. 88, p. 1474-1480.

276. Sengpiel В., Preis E., Kriglstein J., Prelm J.H. NMDA induced superoxide production and neurotoxicity in cultured rat hippocampal neurons: role of mitochondria./Eur. J. Neurosci., 1998, v. 10, p. 1903-1910.

277. Seredenin S.V., Voronina T.A., Gudasheva T.A., et al. / Biologically active N-acylprolyl-dipeptide having antiamnestic, antihypoxic and anorexigenic effects./ United States Patent No. 5,439,930.

278. Sheardown M.J., Nielsen E., Hansen A. J., Jacobsen P., Honore T. 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo-(F) quinoxaline: a neuroprotectant for cerebral ischemia./Science. 1990, v. 247, p. 571-574.

279. Shepherd G.M. The Synaptic Organization of the Brain./New York, Oxford, Oxford Univ. Press, 1979.

280. Siesjo B.K. Calcium, ischemia and death of braincells./In: Calcium Antagonists. Eds. Vanhoutte P.M., Paoletti R., Govoni S. Ann. New-York Acad. Sci. USA. 1988, v. 522, p. 638-661.

281. Siesjo B.K., Bengtsson F. Calcium fluxes, calcium antagonists and calcium-related pathology in brain ischemia, hypoglycemia and spreading depression: a unifying hypothesis./J. Cerebr. Blood Flow Metab. 1989, v. 9, p. 127- 140.

282. Silverstein F.S., Buchanan K., Johnston M.V. Perinatal hypoxia-ischemia disrupts high-affinity 3H.-glutamate uptake into synaptosomes./J. Neurochem. 1986, v. 47, p. 1614-1619.

283. Simchowitz L., Cragoe E.J. Inhibition of chemotactic factor-activated Na+/H+ exchange in human neutrophils by analogues of amiloride: structure activity relationships in the amiloride series./Mol. Pharmacol. 1986, v. 30, p. 112-120.

284. Simon R.P., Swan J.H., Griffiths Т., Meldrum B.S. Blockade of N-methyl-D-aspartate receptors may protect agains ischemic damage in the brain./Science. 1984, v. 226, p. 850-852.

285. Simpson P.B., Challiss R.A., Nahorski S.R. Neuronal Ca2+ stores: activation and function./ Trends Neurosci. 1995, v. 18, N7, p. 299-306.312

286. Sinor A.D., Greenberg D.A. Erythropoietin protects cultured cortical neurons, but not astroglia, from hypoxia and AMPA toxicity./ Neurosci. Lett .2000, v. 290, p. 213-215.

287. Skaper S.D., Facci L., Milani D., Leon A. Monosialo-ganglioside GM1 protects against anoxia-induced neuronal death in vitro./Exp. Neurol. 1989, v.106, p.297- 305

288. Skulachev V. P. Role of uncoupled and non-coupled oxidations in maintenance of safely low levels of oxygen and its one-electron reductants./ Q.Rev.Biophys. 1996, v. 29, p. 169-202.

289. Skulachev V. P. Why are mitochondria involved in apoptosis? Permeability transition pores and apoptosis as selective mechanisms to eliminate superoxide- producing mitochondria and cell./ FEBS Lett. 1996, v. 397, p. 7-10.

290. Skulachev V. P. Uncoupling: new approaches to an old problem of bioenergetics./Biochim.Biophys.Acta. 1998, v. 1363, p. 100-124.

291. Sladeczek F., Pin J.P., Recasens M., Bockaert J., Weiss S. Glutamate stimulates inositol phosphate formation in striatal neurons./ Nature. 1985, v. 317, p. 717-719.

292. Snajdrova L., Xu A., Narayanan, N. Clotrimazole, an antimycotic drug, inhibits the sarcoplasmic reticulum calcium pump and contractile function in heart muscle./ J. Biol. Chem., 1998, v. 273, p. 28032-28039.313

293. Sokolove P. M., Haley L. M. Butylated hydroxytoluene and inorganic phosphate plus Ca2+ increase mitochondrial permeability via mutually exclusive mechanisms./ J. Bioenerg. Biomembr. 1996, v. 28, p. 199-206.

294. Sokolove P. M., Kinnally K. W. A mitochondrial signal peptide from Neurospora crassa increases the permeability of isolated rat liver mitochondria./ Arch.Biochem.Biophys. 1996, v. 336, p. 69-76.

295. Stone T.W. Glutamate as the neurotransmitter of cerebellar granule cells in the rat: electrophysiological evidence./Br. J. Pharmacol. 1979, v. 66, p. 291-296.

296. Shuaib A., Murabit M., Kanthan R., Howlett W., Wishart T: The neuroprotective effects of gamma-vinyl GABA in transient global ischemia: A morphological study with early and delayed evaluations. Neurosci Lett., 1996; v. 204, p. 1-4.

297. Susin S.A., Zamzami N., Castedo M., Hirsch Т., Marchetti P., Macho A., Daugas E., Geuskens M., Kroemer G. Bcl-2 inhibits the mitochondrial release of an apoptogenic protease./ J. Exp. Med. 1996, v. 184, N4, p. 1331-1341.

298. Sugawara Т., Noshita N., Lewen A., Kim G. W., Chan P.H. Neuronal expression of the DNA repair protein Ku 70 after ischemic preconditioning corresponds to tolerance to global cerebral ischemia./ Stroke. 2001, v. 32, N 10, p. 2388-2393.

299. Sugino Т., Nozaki K., Takagi Y., Hashimoto N. 3-Nitropropionic acid induces ischemic tolerance in gerbil hippocampus in vivo. Neurosci. Lett. 1999, v. 259, N1, p. 9-12.

300. Szabo I., Zorati M. The mitochondrial megachannel is the perability transition pore./ J. of bioenergetics and biomembranes, 1992, v. 24, N1, p. 111-117.

301. Szabo I., Bernardi P., Zoratti M. Modulation of the mitochondrial megachannel by divalent cations and protons./ J.Biol.Chem. 1992a, v. 267, p. 2940-2946.

302. Szabo I., Zoratti M. The mitochondrial megachannel is the permeability transition pore./ J.Bioenerg.Biomembr. 1992b, v. 24, p.l 11117.

303. Szatkowski M., Barbour В., Attwell D. Non-vesicular release of glutamate from glial cells by reversed electrogenic glutamate uptake. / Nature. 1990, v. 348, N6300, p. 443-446.315

304. Taga К., Patel P.M., Drummond J.C., Cole D.J., Kelly P.J. Transient neuronal depolarization induces tolerance to subsequent forebrain ischemia in rats./ Anesthesiology. 1997, v. 87, N4, p. 918-925.

305. Takahashi N., Hayano Т., Suzuki M. Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase is the cyclosporin A-binding protein cyclophilin./ Nature. 1989, v. 337, p. 473-475.

306. Takayama K., Suzuki Т., Miura M: The comparison of effects of various anesthetics on expression of Fos protein in the rat brain./ Neurosci Lett. 1994, v. 173, p. 59-62

307. Tassani V., Biban C., Toninello A., Siliprandi D. Inhibition of mitochondrial penneability transition by polyamines and magnesium: importance of the number and distribution of electric charges./ Biochem.Biophys.Res.Commun. 1995, v. 207, p. 661-667.

308. Tauskela J.S., Comas Т., Hewitt K., Monette R., Paris J., Hogan M., Morley P. Cross-tolerance to otherwise lethal N-metliyl-D-aspartate and oxygen-glucose deprivation in preconditioned cortical cultures./ Neuroscience. 2001, v. 107, N4, p. 571-584.

309. Tsacopoulos M., Magistretti P.J. Metabolic coupling between glia and neurons./ J. Neurosci. 1996, v. 16, N3, p. 877-885.316

310. Toninello A., Siliprandi D., Siliprandi N. On the mechanism by which and adenine nucleotides restore membrane potential in rat livermitochondria deenergized by Ca2+ and phosphate./ Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983, v. Ill, p. 792-797.

311. Turski L., Turski W.A. Towards an understanding of the role of glutamate in neurodegenerative disorders: energy metabolism and neuropathology./Experientia. 1993, v. 49, N12, p. 1064-1072.

312. Valkina O.N., Vergun O.V., Turovetsky V.B., Khodorov B.I. Effects of repetitive stimulation, veratridine and ouabain on cytoplasmic pH in frog nerve fibre: role of internal Na+./FEBS, 1993, v. 334. N 1, p. 83-85.

313. Varming Т., Drejer J., Frandsen A., Schousboe A. Characterization of a chemical anoxia model in cerebellar granule neurons using sodium azide: protection by nifedipine and MK-801./ J. Neurosci. Res. 1996, v. 44, N1, p. 40-46.

314. Vanden Bossche H., Marichal P., Gorrens J., Coene M.C., Willemsens G., Bellens D., Roels I., Moereels H. ,Janssen, P.A. Biochemical approaches to selective antifungal activity. Focus on azole antifungals./Mycoses. 1989, v. 32, p. 35-52.

315. Vercesi A. E., Ferraz V. L., Macedo D. V., Fiskum G. Ca2+-dependent NAD(P)+-induced alterations of rat liver and hepatoma mitochondrial membrane permeability./ Biochem.Biophys.Res.Commun. 1998, v. 154, p. 934-941.

316. Vigne P., Frelin C., Cragoe E., Lazdunski M. Ethyl-isopropyl-amiloride: a new and highly potent derivative of amiloride for the inhibition317of the Na+/H+ exchange system in various cell types./ Biochem. and Biophys. Res. Comm. 1983, v. 116, p. 86-90.

317. Volterra A.V., Trotti D., Tromba C., Floridi S. and Racagni G. Glutamate uptake inhibition by oxygen free radicals in rat cortical astrocytes./The J. of Neuroscience. 1994, v. 14, p. 2924-2932.

318. Wachtel H., Turski L. Glutamate: a new target in schizophrenia?/ Trends Pharmacol. Sci. 1990, v. 11, N6, p. 219-220.

319. Wada K., Miyazawa Т., Nomura N., Yano A., Tsuzuki N., Nawashiro H., Shima K. Mn-SOD and Bcl-2 expression after repeated hyperbaric oxygenation./ Acta Neurochir. Suppl. 2000, v. 76, p. 285-290.

320. Wada K., Ito M., Miyazawa Т., Katoh H., Nawashiro H., Shima K., Chigasaki H. Repeated hyperbaric oxygen induces ischemic tolerance in gerbil hippocampus./Brain. Res. 1996, v. 740, N1-2, p. 15-20 .

321. Walev I., Reske K., Palmer M., Yaleva A., Bhakdi S. Potassium-inhibited processing of IL-1 beta in human monocytes./ EMBO J. 1995, v. 14, N8, p. 1607-1614.

322. Wang G.L., Semenza G.L. Desferrioxamine induces erythropoietin gene expression and hypoxia-inducible factor 1 DNA-binding activity: implications for models of hypoxia signal transduction./ Blood. 1993, v. 82, N12, p. 3610-3615.

323. Wang G.I., Randall R.D., Thayer S.A. Glutamate-induced intracellular acidification of cultured hippocampal neurons demonstrates altered energy318metaboism resulting from Ca2+ loads. / J. Neurophysioll. 1994, v. 72, N 6, p. 2563-2569.

324. Watkins J.C. Excitatory amino acids./In: Kainic Acid as a Tool in Neurobiology. Eds. McGeer E., Olney J.W., McGeer P. New-York, Raven Press. 1978, p. 37-69.

325. Watkins J.C., Olverman H.J. Agonists and an tagonists for excitatory amino acid receptors./Trends in Neurosci. 1987, v. 10, p. 265-272.

326. Watkins J.C., Krogsgaard-Larsen P. and Honore T. Structure-activity relationships in the development of excitatory amino acid receptor agonists and competitive antagonists. /Treds Pharmacol. Sci. 1990, v. 11, p. 25-33.

327. Weih M., Prass K., Ruscher K., Trendelenburg G., Dirnagl U., Riepe M.W., Meisel A. Ischemia tolerance; model for research, hope for clinical practice?./Nervenarzt. 2001, v. 72, N.4, p. 255-260.

328. Weiss J., Goldberg M.P., Choi D.W. Ketamine protects cultured neocortical neurons from hypoxic injury./ Brain Res. 1986, v. 380, p. 186190.319

329. White R.J.and Reynolds I.J. Mitochondria and Na+/Ca2+ exchange buffer glutamate-induced calcium loads in cultured cortical neurons./ The Journal of Neuroscience. 1995, v. 15, p. 1318-1328.

330. White R.J., Reynolds I.J. Mitochondrial depolarization in glutamate-stimulated neurons: an early signal specific to excitotoxin exposure./ J. Neurosci. 1996, v. 16, N18, p. 5688-5697.

331. Wolf M.K. Differentiation of neuronal types and synapses in myelinating cultures of mouse cerebellum./ J. Cell Biol., 1964, v. 22, p. 259279.

332. Wolf M.K., Dubois-Dalcq M. Anatomynof cultured mouse cerebellum. 1. Goldi and electron microscopic demonstration of granule cells, their afferent and efferent synapses./ J. сотр. Neurol., 1970, v. 140, p. 261-280.

333. Wolf G., Keilhoff G. Moderne Aspekte der Epilepsieforschung und ihre Anwendung./Psychiat. Neurol, med. Psychol., Leipzig. 1987, v. 39, p. 662-667.

334. Wolter K. G., Hsu Y. Т., Smith C. L., Nechushtan A., Xi X. G., Youle R. J. Movement of Bax from the cytosol to mitochondria during apoptosis./ J.Cell Biol. 1997, v. 139, p. 1281-1292.320

335. Wong E.H.F., Kemp J.A., Priestly Т., Knight A.R., Woodruff G., Iversen L.L. The anticonvulsant MK-801 is a potent N-methyl-D-aspartate antagonist./Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1986, v. 86, p. 7104-7108.

336. Xie Z., Kometiani P., Liu J., Li J., Shapiro J.I., Askari A. Intracellular reactive oxygen species mediate the linkage of Na+/K+-ATPase to hypertrophy and its marker genes in cardiac myocytes./ J. Biol. Chem. 1999, v. 274, N27, p.19323-19328.

337. Yagita Y., Kitagawa K., Ohtsuki Т., Tanaka S., Hori M., Matsumoto M.Induction of the HSP110/105 family in the rat hippocampus in cerebral ischemia and ischemic tolerance. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2001, v. 21, N7, p. 811-819.

338. Yavin L., Yavin E. Synaptogenesis and myelinogenesis in dissociated cerebral cells from rat embryo on poly lysine coated surfaces. Exp. Brain. Res. 1977, v. 29, p. 137-147.

339. Yoon K.-W., Rothman S.M. Adenosine inhibits excitatory but not inhibitory synaptic transmission in the hippocampus./J. Neurosci. 1991, v.l 1, p.1375-1380.

340. Young A.B., Fagg G.E. Excitatory amino acid receptors in the brain: membrane binding and receptor autoradiographic apporaches./TiPS. 1990, v. 11, p.126-133

341. Young A.B., Greenmayer J.T., Penney J.B. Glutamate receptors in Alzheimer's disease ./In: Excitatory Amino Acid Transmission, Eds. Hicks T.P., Lodge D., McLennan H., Alan R. Liss, N.-Y.1991, p.233-240.

342. Yu S.P., Yeh C.H., Sensi S.L., Gwag B.J., Canzoniero L.M., Farhangrazi Z.S., Ying H.S., Tian M., Dugan L.L., Choi D.W. Mediation of neuronal apoptosis by enhancement of outward potassium current. / Science. 1997, v. 278, N5335, p. 114-117.

343. Yu S.P., Yeh C.-H., Strasser U., Tian M., Choi D.W. NMDA receptor-mediated K+ efflux and neuronal apoptosis./ Science. 1999, v. 284, p. 336-339.

344. Yu S.P., Choi D.W., 2000 Yu S.P., Choi D.W.Ions, cell volume, and apoptosis./ Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000, v. 97, N 17, p. 9360-9362.

345. Zaidan E., Sims N.R. The calcium content of mitochondria from brain subregions following short-term forebrain ischemia and recirculation in the rat./ J. Neurochem. 1994, v. 63, N5, p. 1812-1819.

346. Zamzami N., Susin S.A., Marchetti P., Hirsch Т., Gomez-Monterrey I., Castedo M., Kroemer G. Mitochondrial control of nuclear apoptosis. / J. Exp. Med. 1996, v.183, N4, p. 1533-1544.

347. Zhou X., Jiang G., Zhao A., Bondeva Т., Hirszel P., Balla T. Inhibition of Na,K-ATPase activates PI3 kinase and inhibits apoptosis in LLC-PK1 cells./ Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001a, v. 285, N1, p. 46-51.

348. Zhou A.M., Li Q.J., Ghen X.L., Li W.B. Increase in amount and affinity of adenosine receptor in rat hippocampal cellular membranes induced by cerebral ischemic preconditioning and its protective effects on the neurons 2001b, v. 53, N4, p.265-926.

349. Zeevalk G.D., Derr-Yellin E., Nicklas W.J. NMDA receptor involvement in toxicity to dopamine neurons in vitro caused by the succinate dehydrogenase inhibitor 3-nitropropionic acid./ J. Neurochem. 1995, v. 64, N1, p. 455-458.

350. Zoratti M., Szabo I. The mitochondrial permeability transition./ Biochim.Biophys.Acta. 1995, v. 1241, p. 139-176.

351. Zorov D. B. Mitochondrial damage as a source of diseases and aging: a strategy of how to fight these./ Biochim.Biophys.Acta. 1996, v. 1275, p. 10-15.323

352. Zorov D. В., Krasnikov В. F., Kuzminova A. E., Vysokikh M. Y., Zorova L. D. Mitochondria revisited. Alternative functions of mitochondria./Biosci.Rep. 1997. v. 17, p. 507-520.

353. Zorov D.B., Kinnally K.W., Tedeschi H. Voltage activation of heart inner mitochondrial membrane channels./J. of Bioenergetics and Biomembranes. 1992, v. 24, N1, p. 119-124.

354. Zou H., Li Y., Liu X., Wang X. An APAF-1 .cytochrome с multimeric complex is a functional apoptosome that activates procaspase-9./

355. J.Biol.Chem. 1999, v. 274, p. 11549-11556.