МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ И ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ НА ФОНЕ ЭКСПОЗИЦИИ ХЛОРИДОМ КОБАЛЬТА И СПОСОБЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Гиголаева Лариса Владимировна

• Гиголаева Лариса Владимировна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Гиголаева Лариса Владимировна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Пути поступления кобальта в организм и его распределение в органах

и тканях

1.1.1 Повреждающее действие ПОЛ

1.1.2 Механизмы нарушения NO-продуцирующей функции эндотелия и доступности оксида азота на фоне кобальтовой интоксикации в эксперименте

2. Антиокислительная защита клеток (АОЗ). Влияние антиоксидантов

на функцию эндотелия

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Распределение подопытных крыс по группам

2.2.1 Изучение степени переокисления в мембранах эритроцитов, в почечной, печеночной и миокардиальной тканях

2.2.2 Выделение эритроцитов, определение концентрации МДА и ГП

2.3 Изучение состояния антиоксидантной системы (АОС)

2.3.1 Определение активности супероксиддисмутазы (СОД) (КФ 1.15.1.11.) методом аутоокисления адреналина

2.3.2 Определение активности каталазы

2.3.3 Определение уровня церулоплазмина в плазме и сыворотке крови модифицированным методом Раввина

2.4 Определение №+,К+-АТФ-азы в гомогенатах мозгового и коркового слоев почечной ткани, печени и миокарда

2.5 Экспресс-метод количественного определения метаболитов оксида азота в биологических жидкостях как маркера дисфункции сосудистого эндотелия

2.6 Определение активности АсАТ и АлАТ

2.7 Определение активности ГТТП

2.8 Определение активности щелочной фосфатазы-Витал

2.9 Определение концентрации общего холестерина

2.10 Методика определения ХС ЛВП и ЛНП

2.11 Определение концентрации ТАГ

2.12 Гистологическое исследование тканей (печень, почки, сердце)

2.13. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Роль нарушения метаболизма оксида азота на фоне активации окислительных процессов у крыс с кобальтовой

интоксикацией в развитии дисфункции эндотелия

3.1 Изменения гомеостаза N0, нарушения липидного обмена на фоне эндогенных регуляторов

3.2 Эндотелиальная дисфункция как фактор риска для повреждения

висцеральных органов

Глава 4. Биохимические и функциональные механизмы влияния эндогенных антиоксидантов у крыс с кобальтовой

интоксикацией

4.1 Влияние коэнзима Q10 и L-аргинина на показатели метаболизма N0

4.2 Влияние коэнзима Q10 и L-аргинина на функционально-метаболические показатели и гистологическую картину внутренних

органов у крыс с кобальтовой интоксикацией

Глава 5. Заключение

Патогенетическая схема

Выводы

Библиографический список использованной литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ И ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ НА ФОНЕ ЭКСПОЗИЦИИ ХЛОРИДОМ КОБАЛЬТА И СПОСОБЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)»

Введение

Регионы Республики Северная Осетия - Алания, и, в частности г. Владикавказ, долгие годы располагали развитой производственной инфраструктурой по добыче и обработке свинцово - цинковой руды. По данным, приведенным президентом СКО МАНЭБ Алборовым И.Д., в регионе добычи и переработки руд цветных металлов, степень загрязнения окружающей среды на 23 порядка выше, чем в других регионах, а разрушение ландшафта в акватории деятельности отрасли продолжается и после извлечения руд на поверхность, их переработки и складирования в отвалах. Из почти 20 тыс. тонн ежегодных выбросов от стационарных источников на минералы приходится 8,4 тыс. тонн кадмия, свинца, цинка, меди и других тяжелых цветных металлов. (Алборов И. Д., 2009). Основными загрязнителями среды обитания являются предприятия цветной металлургии. По данным анализа специфических выбросов третье место по объемам после свинца и кадмия, занимают выбросы металлического кобальта.

Свой вклад в загрязнение среды обитания вносит и автотранспорт, количество которого с каждым годом все увеличивается, что приводит к тому, что в часы «пик» содержание вредных веществ в воздухе превосходит допустимые нормативы в 10 и более раз (Хубаева Г.П., Осикин Д.Е., 2009). Особенный вред наносят здоровью населения выбросы промышленности и автотранспорта при неблагоприятных метеорологических условиях (НМУ). Систематический мониторинг факторов среды обитания, проводимый Управлением Роспотребнадзора по Республике Северная Осетия - Алания, выявил значительное превышение содержания солей тяжелых цветных металлов в почвах г. Владикавказ. Соли тяжелых цветных металлов оседают на почве, мигрируют в грунтовые воды, поступают в приземный слой атмосферы, где долго циркулируют. Находящиеся в атмосфере ионы токсичных цветных металлов

через дыхательную систему, кожные и слизистые покровы попадают непосредственнов во внутренние среды организма, в том числе в кровь. Особенно это актуально для детей, которые имеют непосредственный контакт с почвой во время игр. А детский организм в силу анатомических особенностей наиболее восприимчив к экотоксикантам. Результаты биомониторинга свинца в крови детей, посещающих детские дошкольные учреждения, расположенные в пределах ориентировочной расчетной 1000 метровой санитарно - защитной зоны ОАО «Электроцинк», проводимое в течение 2010-2014г.г. Управлением Роспотребнадзора по Республике Северная Осетия - Алания совместно с ФБУН «Екатеринбургский медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промышленных предприятий» Роспотребнадзора, подтвердили данный вывод. Из обследованных 1760 детей, у 51,5% средняя концентрация свинца в крови превышала рекомендованные ВОЗ величины в 10 мкг/дцл. Однако, в реальной жизни человек сталкивается не с каким - то одним экотоксикантом, а сразу с несколькими из них, которые могут усиливать вредное воздействие друг друга. Исследованиями, проводимыми в течение многих лет, было выявлено, что токсическое действие соединений тяжелых цветных металлов, проявляется повреждением клеток, сопровождающимися их структурно - функциональными изменениями, при этом, нарушаются структуры и функции мембран, обусловленные блокированием функционально активных групп ферментов и структурных белков (Гутникова А.Р., Махмудов К.О. и др., 2009). В организм взрослых и детей, проживающих на экологически неблагоприятных территориях, могут попадать соли тяжелых цветных металлов, вызывая различные патологические нарушения, приводящие к заболеваниям органов дыхания, сердечно-сосудистой и кровеносной систем, болезням почек и печени (Ладнова Г.Г., Гладских М.Н., Тюринова Ю.Б., 2008).

Любое экологическое воздействие извне вызывает последовательную цепь адаптивных реакций, направленных на сохранение гомеостатических механизмов. В то же время, превышение предельно допустимых концентраций в экосистеме

вызывает полом в механизмах адаптации и функционировании внутренних органов.

Все выше перечисленное касается одного из представителей солей тяжелых цветных металлов - кобальта. Кобальт может выполнять роль кофактора многих ферментов, являясь жизненно необходимым элементом. В то - же время, избыток кобальта, как иона с переменной валентностью, индуцирует образование активных форм кислорода и процесс перекисного окисления липидов, т.е. способствует развитию окислительного стресса.

Данными литературы (Калиман П.А., 1998; Кузнецова О.В., 2005; Моргулис И.И., 2006) и исследованиями в нашей лаборатории установлены токсические влияния хлорида кобальта на водо - электролито - выделительную функцию почек и гемодинамику (Гиголаева Л.В. Дзугкоева Ф.С., Кусова А.Р. и др., 2013; Дзугкоева Ф.С. и др., 2014).

Однако, весьма недостаточно представлены данные о влиянии окислительного стресса на метаболизм оксида азота - фактора риска развития состояния сосудистых осложнений на фоне кобальтовой интоксикации, патогенетическим звеном которых становится нарушение функции эндотелия. В механизмах развития дисфункции эндотелия несомненную роль играет изменение метаболизма оксида азота - важного вазодилатирующего фактора. Изучение причинно - следственных связей окислительного стресса метаболизма оксида азота при сосудистых осложнениях и разработке способов коррекции посвящено данное исследование.

Цель: Исследовать функциональные и биохимические механизмы развития эндотелиальной дисфункции и патологии внутренних органов при кобальтовой интоксикации в эксперименте.

Задачи исследования:

1. Показать системно-органный характер активации окислительных процессов по данным повышения вторичного продукта МДА в эритроцитах и гомогенатах внутренних органов, а также участие дисбаланса АОС в развитии липопероксидации.

2. Изучить особенности нарушения N0 - образующей функции эндотелия и участие в этом процессе L-аргинина и аналога эндогенного ингибитора экспрессии eN0S - L-NC - аргинина, метилового эфира (Ь-ЫАМЕ или L-шtro-arginin-methil-ester) при кобальтовой интоксикации в условиях активации окислительных процессов.

3. Оценить функциональное состояние внутренних органов по данным активности №+, К+-АТФ-азы в гомогенатах, а также по активности органоспецифических и экскреторного ферментов в сыворотке крови на фоне кобальтовой интоксикации.

4. Выявить роль изменений обмена холестерина - как фактора риска атерогенеза в нарушении биодоступности оксида азота.

5. Разработать способ патогенетической коррекции выявленных нарушений при кобальтовой интоксикации с использованием эндогенного антиоксиданта коэнзима Q10 и регуляторов экспрессии eN0S: L-аргинина, L-NAME, а также их комбинаций с коэнзимом Q10.

Научная новизна: Научная новизна работы заключается в новом, комплексном подходе к экспериментальному исследованию механизмов развития дисфункции эндотелия и повреждения внутренних органов, вызванных солями кобальта. Для решения этого вопроса использована методика изучения биохимических, функциональных и гистологических изменений в сосудистой системе внутренних органов - почках, печени, миокарде. Установлена роль нарушений метаболизма оксида азота в условиях активации окислительных процессов и характер влияний эндогенных регуляторов метаболизма оксида азота: стимуляторов и ингибиторов экспрессии eN0S. Исследована корреляционная взаимосвязь этих показателей с интенсивностью ПОЛ, активностью ферментов АОС и концентрации N0x.

Впервые установлен органо-системный характер активации окислительных процессов и нарушений, вызванных изменением гомеостаза оксида азота в этих условиях, патогенетической основой которых является эндотелиальная дисфункция. На основании сравнительного анализа экспериментальных, биохимических и гистологических данных, полученных фундаментальных

знаний, дополнен методологический подход, направленный на восстановление энергообразования в клетках внутренних органов и No - продуцирующей функции эндотелия.

Научно-практическая значимость работы: Результаты изучения динамики показателей окислительно - восстановительных систем и их участие в нарушении регуляции метаболизма No и развитии эндотелиальной дисфункции при кобальтовой интоксикации имеют общее медико - биологическое значение, являются основой для направленного поиска способов коррекции токсических ангиопатий.

Получены фундаментальные данные о роли донора No и ингибитора eNOS, в частности L-аргинина и L- NAME, а также эндогенного антиоксиданта - коэнзима Q10 в регуляции метаболических и гистологических изменений в эксперименте у крыс при Co - интоксикации.

Внедрение результатов работы: Материалы диссертации внедрены на кафедре нормальной физиологии и патофизиологии СОГМА, на кафедре медико-профилактического факультета и эпидемиологии СОГМА и научно-исследовательской лаборатории Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института биомедицинских исследований Владикавказского научного центра Российской академии наук (ИБМИ ВНЦ РАН). Основные положения, выносимые на защиту:

1. Длительная интоксикация хлоридом кобальта характеризуется нарушением обмена холестерина - как фактора риска атерогенеза и снижения биодоступности оксида азота, нарушением метаболизма оксида азота в условиях активации окислительных процессов, проявляющейся дисфункцией эндотелия и системно -органными повреждениями.

2. Применение эндогенного регулятора экспрессии eNOS - L-аргинина, ингибирует окислительные процессы, способствует снижению концентрации МДА в эритроцитах и гомогенатах внутренних органов, повышая содержание NOx, тогда как L- NAME, аналог эндотелиального ингибитора eNOS - АДМА,

способствует повышению концентрации МДА и снижению содержания оксида азота.

3. Применение препарата метаболической коррекции - коэнзима Q10 и его комбинации с L-аргинином способствует нормализации дисбаланса в АОС, увеличивает концентрацию оксида азота в плазме крови, вследствие повышения доступности субстрата L-аргинина для N0 - продуцирующего фермента, угнетает активность эндогенного ингибитора, в результате происходит снижение содержания МДА в гомогенатах внутренних органов: почек, печени и миокарда, повышение активности №, К-АТФ-азы в клетках этих органов, снижение активности ферментов сыворотки крови: АлАТ, АсАт, ГГТП, ЩФ, а также частичное восстановление гистологической структуры внутренних органов. Личный вклад автора: Автором лично проведено моделирование и экспериментальное исследование механизмов развития дисфункции эндотелия и повреждения внутренних органов, вызванных солями кобальта, исследованы биохимические, функциональные и гистологические изменения в сосудистой системе внутренних органов - почках, печени, миокарде, эндотелии сосудистой стенки, установлен органо - системный характер активации окислительных процессов и нарушений, вызванных изменением гомеостаза оксида азота в этих условиях, патогенетической основой которых является эндотелиальная дисфункция.

Автором лично выполнены все методы исследования, обобщены и статистически обработаны экспериментальные данные, проведен анализ полученных данных.

Апробация диссертационной работы: Основные положения работы доложены и обсуждены: на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные направления развития социально-гигиенического мониторинга и анализа риска здоровью населения», (Пермь, 2013); 12 конференции молодых ученых и специалистов ГБОУ ВПО СОГМА МЗ РФ «Молодые ученые - медицине», (Владикавказ, 2013); IV съезде физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека», (Сочи-Дагомыс, 2014); Всероссийской

юбилейной международной научно-практической конференции «Факторы окружающей среды и здоровье населения. Современные аспекты», (Владикавказ, 2014); Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы защиты окружающей среды и техносферной безопасности в меняющихся антропогенных условиях» - «Белые ночи - 2014», (Грозный, 2014); Всероссийской научно-практической конференции «Медико - профилактические мероприятия в управлении химическими рисками», (Екатеринбург, 2014). Список основных работ, опубликованных по теме диссертации: Всего опубликовано 29 научных работ, из них по теме диссертации - 7, в том числе 3 работы в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Глава 1. Обзор литературы 1.1. Пути поступления кобальта в организм и его распределение

в органах и тканях

Актуальность изучения механизмов влияния тяжелых цветных металлов, поступающих из объектов производственной и окружающей среды определяется значительным загрязнением экосистемы, в связи с чем, разработка способов их предупреждения представляет научный интерес. Одним из представителей солей тяжелых цветных металлов является кобальт, одновременно относящийся к группе микроэлементов и поэтому являющийся жизненно необходимым для функционирования живых организмов. Однако, избыточное поступление в организм кобальта является гено-, ферменто- и мембранотоксичным (Моргулис И.И., Хлебопрос Р.Г., 1991). Токсичность высоких концентраций кобальта обусловлена его гипоксическим действием, активацией ПОЛ и истощением АОЗ. (Калиман П. А., Соколик В.В., Шаби Бони Кристоф, 1998). Кобальт, как ион с переменной валентностью, индуцирует ПОЛ, способствует формированию окислительного стресса, который нарушает N0 - продуцирующую функцию эндотелия, повреждает биологические макромолекулы внутренних органов: органов выделения и дыхания, сердечно-сосудистой системы и печени, в которой происходит обезвреживание ксенобиотиков.

В механизме развития эндотелиальной дисфункции играет роль снижение продукции оксида азота - основного вазодилатирующего фактора и его биодоступности. В нарушении транспорта оксида азота в гладко-мышечную клетку сосуда может играть роль изменение метаболизма холестерина и атерогенез. Данные ряда исследований свидетельствуют о токсичном воздействии хлорида кобальта на почки и миокард, характеризующееся развитием «микроангиопатий» (Лупинская З.А., 2003, Кузьмин С.В. и др., 2006). Высокие дозы кобальта, попадающие в организм через дыхательные пути на вредных производствах, приводят к повышению содержания холестерина, бета-липопротеидов, общих липидов и снижению лецитин-холестеринового

коэффициента (Валиева В.С., Сафина А.И. Сироткин Е.А., 1996). Такие данные в литературе существуют при других патологиях.

Учитывая вышеизложенное, представляет научный интерес изучение влияния эндогенных антиоксидантов и регуляторов тканевого дыхания коэнзима Q10 и его комбинации с L-аргинином на фоне хлорида кобальта.

Загрязнение среды обитания ксенобиотиками, одна из глобальных нерешенных проблем, актуальность которого еще более возросла в 21 веке. Среди ксенобиотиков важное место занимают соли тяжелых цветных металлов, которые в больших количествах поступают в окружающую среду. К ним относятся токсичные микроэлементы, такие как: свинец, кадмий, кобальт, хром, ртуть, алюминий и др. Тяжелые цветные металлы в организм поступают не только через желудочно-кишечный тракт, который наиболее уязвим к действию техногенных экотоксикантов, но и через органы дыхания, кожные покровы и слизистые, особенно при снижении их барьерных функций (Валина, С.Л., 2013). В структуре заболеваний, обусловленной действием солей тяжелых цветных металлов, важное место занимают химические поражения печени (Бакиров А. Б., 2010). Спектр их воздействия не ограничивается только поражением печени. Экотоксиканты воздействуют практически на все внутренние органы на молекулярном, клеточном, тканевом и системном уровнях. Токсическое воздействие повреждающего фактора зависит от его концентрации и длительности экспозиции, комбинации его с другими повреждающими факторами, хронических заболеваний человека и его иммунологической реактивности (Башилов А.В., Русланов А.Д., 2009). В организм человека поступает не одно какое - то токсичное вещество, а смесь соединений тяжелых цветных металлов самого различного состава, наиболее специфичных для данного района с присущими им синергичными и антагонистическими свойствами и особенностями взаимодействия (Алборов И.Д., 2009; Гутникова А.Р. и др, 2009). Проводимые исследования выявили, что в основе токсического действия солей тяжелых цветных металлов лежит повреждение клеток, сопровождающееся их структурно-функциональными изменениями. В основном нарушаются структуры и функции

мембран. Повреждения внутренних органов химическими экотоксикантами в большинстве случаев сопровождается развитием окислительного стресса.

Кобальт широко используется в металлургической промышленности в виде сплавов в составе цветных тяжелых металлов. В результате технологических процессов, кобальт попадает вместе с выбросами во внешнюю среду, загрязняя почву, питьевую воду, открытые водоемы. Предельно допустимая концентрация кобальта в воздухе составляет порядка 0,05 - 0,1 мг/дм3. Чистой считается вода, в которой содержание металла не превышает тысячных долей мг на дм3. Кобальт имеет важное биологическое значение в природе, и, как микроэлемент необходим всем живым организмам, относится к биологически активным элементам, необходимым для нормального функционирования организма и всегда содержится в организме животных и в растениях (Мартынова С.Н., Горбач Т.В., 2009). Основной биологической ролью этого элемента считается его присутствие в молекуле водорастворимого витамина В12 (цианкобаламина), в котором его массовая доля составляет - 4%. У человека и животных он является коферментом ряда жизненно важных ферментов. В крови человека содержание кобальта составляет в среднем - 0,238мг/кг, при этом основная часть содержится в эритроцитах - от 0,059 до 0,13 мг/кг, в сыворотке - от 0,0055 до 0,40 мг/кг. Наиболее высокая концентрация кобальта отмечается также в печени, почках, поджелудочной железе и селезенке. (Моргулис И.И., Хлебопрос Р.Г., 2005). Оптимальная суточная доза кобальта для взрослого человека составляет 20-50мкг. По данным литературы, содержание кобальта в крови колеблется от 4 до 10 мкг% (Рудакова Р.И., Бусыгина И.И., 1970;). Это подтверждается также отечественными и зарубежными авторами. (Коломийцева М.Г., Габович Р.Д., 1970; Суворов И.М. Добрынина В.В. и соавторы, 1982; Орджоникидзе Э.К., Рощин А.В., 1991; Мотузова Ю.И., Безуглова О.С., 2007; Вгипе D. et а1.,1980; Sоuthеm L.L., Вакег М., 1982; Jогhеm К et а1., 1989; Мет« К. et а1., 1989; Edеl J. ^ а1., 1994; Ауа1а-Fieгго F. et а1., 1999,). По данным литературы, не только в щитовидной, поджелудочной, вилочковой железах и надпочечниках избирательно накапливается кобальт, но также в легких, тонком кишечнике, костном мозге,

лимфатических узлах. Вследствие активного синтеза антианемического фактора -витамина В12, содержащего кобальт, он накапливается и в слизистой оболочке желудка (Солодушко Н.Н., 1971, Чурилов Г.И. и др., 2007). Усвоение кобальта зависит от наличия мукопротеина, синтезируемого в слизистой оболочке желудка. У женщин, не употребляющих мясную пищу, а находящихся на вегетарианской диете, при недостаточном поступлении кобаламина может нарушаться менструальный цикл. Недостаточное поступление кобальта в организм может вызывать нарушения функций центральной нервной системы, заболевания эндокринной системы, печени и легких, может вызывать снижение аппетита. Недостаточность кобальта чаще всего развивается на фоне сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта, при атрофическом гастрите, энтероколитах и др. Недостаток кобальта отмечается у детей больных анемией алиментарного и алиментарно-инфекционного происхождения (Бабенко Г.А., Решеткина Л.П., 1971; Воинов Д.А. и др., 2003).

В то же время, повышенные концентрации соединений кобальта для организма человека и животных не являются безразличными, а вызывают патологические нарушения во внутренних органах и тканях организма. Избыточное поступление кобальта в организм является гено-, ферменто- и мембранотоксичным (Бондаренко Л.В, 2007; Бурдин Н.В.и др., 2008). В основе токсического действия солей тяжелых цветных металлов, в том числе и кобальта, лежит развитие окислительного стресса, способного повреждать мембраны клетки и вызывать их структурно - функциональные изменения. В развитии этих нарушений играет значительную роль блокирование функционально активных групп, структурных белков и функционирующих ферментов (Гутникова А.Р., Махмудов К.О. и др., 2009). С некоторыми металлами, в частности со свинцом, кобальт в организме вступает в синергетические связи, потенцируя их патологические воздействия (Brеssоn C, Dareltes C at al., 2013). Воздействие вредных химических факторов на работающих во вредных производственных условиях ведет к напряжению механизмов адаптации, и, как следствие, возникает активация анаэробного метаболизма (Воробьева А.А., 2015). Несмотря на то, что

токсическое действие кобальта изучалось многократно и уже доказано, до сих пор до конца не изучены механизмы повреждающего действия кобальта на молекулярном уровне. Кобальт индуцирует образование АФК и окислительный стресс, имитирует в клетке состояние гипоксии, что способствует активации апоптоза, нарушению аэробного окисления глюкозы, ангиогенеза и эритропоэза (Моргулис И.И., Хлебопрос Р.Г., 2005). Вредное воздействие кобальта в высоких концентрациях связывают с тем, что избыточное поступление кобальта в организм вызывает состояние гипоксии, способствует окислительному стрессу, сопровождающегося дисфункцией эндотелия, повреждением биологических макромолекул, мембранных, генных структур и ферментов (Охрименко С.М., и др. 2005). Кобальт в высоких концентрациях может приводить к гематологическим, эндокринным, сердечно-сосудистым и неврологическим отрицательным эффектам. (Smith LJ, Holmes AL at al., 2014) В последние годы широко применяются импланты суставов из сплавов кобальта и хрома. Ряд зарубежных авторов указывает на повреждение сетчатки глаза, снижение слуха и периферическую нейропатию у людей с имплантами, содержащими кобальт и хром (Paustenbach DJ, Galbraith D.A, Finley B.L, 2014). В высоких концентрациях кобальт может быть генотоксичным, вызывать иммунологические реакции организма, что доказывали в опытах in vitro (Verstraelen S. at al.,2014). Микрочастицы и наночастицы кобальта, вдыхаемые рабочими, могут оказывать повреждающее воздействие на легочную ткань (Armstead AL. at al, 2014).

1.1.1. Повреждающее действие ПОЛ

Для существования живым организмам необходимо достаточное количество кислорода, который, восстанавливаясь в дыхательной цепи до молекулы воды и запуская процесс окислительного фосфорилирования, обеспечивает клетку энергией. При различных патологических состояниях (радиация, избыточное поступление солей цветных тяжелых металлов, УФО - облучение и др.) образуются продукты неполного окисления, которые в свою очередь обладают

сильнейшим повреждающим действием на мембрану клетки. Это активные формы кислорода, к которым в первую очередь относятся перекисные соединения, супероксид - анион-радикал О2 - и гидроксильный радикал ОН.-, перекись водорода, радикалы ненасыщенных жирных кислот (липоперекиси) и др. По мнению ряда авторов (Владимирова Ю.А., 1998; Мышкин В.А., Бакиров А.Б. и др., 2010) в организме образуются первичные, вторичные и третичные продукты переокисления.

К первичным относят радикалы, которые образуются с участием металлов с переменной валентностью, чаще всего железа (например Fe2+). Это компоненты дыхательной цепи (радикалы убихинона, супероксидный радикал и оксид азота -NО). Ко второй группе относятся гидроксильные и липидные радикалы, участвующие в реакциях цепного окисления полиненасыщенных жирных кислот, липидов биологических мембран и липопротеидов плазмы крови (Мышкин В.А., Бакиров А.Б. и др., 2010). В присутствии ионов с переменной валентностью, перекись водорода в реакции Фентона может давать высокоактивный гидроксильный радикал, реагирующий с высокой скоростью практически со всеми макромолекулами клетки, включая ДНК, белки, липиды, углеводы (Кузнецова О.В., 2005).

ПОЛ - пример общего патологического процесса, идущего с участием свободных радикалов, протекающее на фоне недостаточности антиоксидантной системы. Свободные радикалы имеют непарный электрон на внешней орбитали, вследствие чего обладают высокой реакционной способностью (Башилов А.В., Русланов А.Д., 2009; Меньщикова Е.Б, Зенков Н.К., 2013). Свободные радикалы делятся на природные и чужеродные, при этом природные радикалы образуются в клетке при нормально протекающих физиологических процессах и полезны, а чужеродные вызывают повреждения клетки, чаще всего структуру мембраны (Морзак Г.И., Ролевич И.В., 2011). В качестве субстратов активных форм кислорода (АФК) выступают полиеновые жирные кислоты фосфолипидов мембран, которые подвергаются процессу пероксидации с образованием перекисей, гидроперекисей, альдегидов, кетонов и других соединений,

обладающими цитотоксическим и мутагенным действием (Кузнецова О.В., 2005). В физиологических условиях в небольших количествах АФК образуются в митохондриальной дыхательной цепи, при окислении флавопротеинов, гемоглобина, адреналина, ксантина, при этом уровень их контролируется антиоксидантной системой, состоящей из ферментов: СОД, пероксидазы, каталазы, глутатионредуктазы, глутатион - трансферазы и низкомолекулярными биологическими соединениями: а -токоферол - витамин Е, аскорбиновая кислота, витамин А и др. (Кузнецова О.В., 2005).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гиголаева Лариса Владимировна, 2016 год

Библиографический список используемой литературы

1. Агафонов А.Г., Зулькарнаева А.Д., Шакиров Д.Ф. Состояние свободнорадикального окисления как звено адаптации организма к стрессовым ситуациям. // Материалы XI Всероссийского съезда гигиенистов и санитарных врачей. - 2012. - Москва. - Т.2. - С. 312-314.

2. Адильбекова Д.А. Влияние комплексного лечения, включающего альфа -токоферол на перекисное окисление липидов у больных хронической интоксикацией соединениями фосфора. // Диссертация кандидата медицинских наук. - Алма Ата. - 1990. - 142.

3. Айламазян Э.К. Алимхаджиева М.А., Костючек И.Н., Линькова Н.С., Костылев А.В., Пальченко Н.А., Кветной И.М. Выявление эндотелиальной N0-синтазы в плаценте и оксида азота в сыворотке крови беременных женщин в комплексной оценке эффективности лечения гестоза. // Архив патологии. - 2010. -Т.72. - №1. - С. 26-29.

4. Аксенова М.Е. Тяжелые металлы: механизмы нефротоксичности. // Журнал «Нефрология и диализ». - 2000. - Т.2. - №1-2.

5. Албегова Н.Р., Брин В.Б., Албегова Ж.К. Влияние низкой дозировки хлорида кобальта при разных путях его введения в организм на диурез и экскрецию электролитов у крыс линии Вистар. // Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины. Материалы VIII научной сессии сотрудников СОГМА. - Владикавказ. - 2001. - С. 3-10.

6. Алборов И.Д. Геоэкологические аспекты добычи геоматериалов в гористых ландшафтах Северного Кавказа. // Материалы международной научно-практической конференции: Развитие производственной и экологической безопасности в 21 веке. Проблемы и решения. Санкт-Петербург - Владикавказ. -2009 - С. 3-11.

7. Алборов И.Д., Сосунова О.Д., Мадаева М.З. Геохимия почвенного горизонта в районе деятельности отвального полигона хвостов обогащения и других источников загрязнения поверхностной инфраструктуры. // Материалы международной научно-практической конференции: Развитие производственной

и экологической безопасности в 21 веке. Проблемы и решения. Санкт-Петербург -Владикавказ. - 2009 - С. 11-16.

8. Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека. // Материалы национальной научно-практической конференции с международным участием. - 2007. - Смоленск.

9. Арушанян Э.Б., Элъбекьян К.С. Иммунотоксичность солей металлов и защитная роль эпифизарных факторов. // Биомедицинская химия. - 2006. - Т.52. -№ 6. - С. 547-555.

10. Архипова О.Г, Методы исследований в профпатологии. // Москва - 1984.

11. Афанасьева Г.А., Чеснокова Н.П. O роли активации процессов перекисного окисления липидов в патогенезе бактериального эндотоксикоза. // Фундаментальные исследования. - 2008. - № 3. - С.8.

12. Бабенко Г.А., Решеткина Л.П. Применение микроэлементов в медицине. // Киев: - 1971. - С. 43-45, 101.

13. Бакиров А.Б., Каримова Л.К., Валеева Э.Т., Галимова Р.Р. Особенности профессиональных заболеваний у работников современных нефтехимических и химических производств. // Бюллетень ВСНЦ СО РАН. - 2009. - №1(65). - С. 5963.

14. Бакиров А.Б. Некоторые подходы к лекарственной коррекции гепатотоксического действия ксенобиотиков // Сборник научных трудов Всероссийской научной конференции. - 2009. - Уфа. - С. 233-236.

15. Бизунок Н.А. Изучение роли ионов кальция в механизме генерации активных форм кислорода при фагоцитозе. // Труды молодых ученых. - Минск. - 2007. - C. 62-66.

16. Беляев В.С. Изучение перекисного окисления липидов и состояния антиокислительных систем крови и печени при изолированном и комбинированном воздействии медьсодержащей пыли диоксида серы. // Гигиена труда и профессиональные заболевания. - Москва. - 1989. - №8. -С.24-27.

17. Близнецова Г.Н., Артемьева С.С., Рецкой М.И. // Биомедицинская химия. Т

51. - №6. - Москва - 2005. - С. 656-660.

18. Бондаренко Л.В. Генетическая токсикология // Экологическая генетика. -2007. - Т.5. - №1. - С. 39-41.

19. Бочков Н.П. Экологическая генетика человека. // Экологическая генетика. -2003. - Т.! - № S. - С. 16-21.

20. Брин В.Б. Влияние солей тяжелых металлов на реактивность к адекватным раздражителям. // Владикавказский медико-биологический вестник. - 2003. - Т.Ш. - Вып. IV. - С. 55-59.

21. Буланкина Н.И., Ганусова Г.В., Охрименко С.М., Яковенко М.Г. Влияние хлорида кобальта и триптофана на некоторые показатели метаболизма у крыс разного возраста // VI Международный симпозиум «Биологические механизмы старения» (26-29 мая 2004г., Харьков). Тез. докл. - Харьков. -2004. -С.74.

22. Бутаев Т.М., Гиголаева Л.В., Меркулова Н.А. Оценка развития канцерогенных рисков и канцерогенных эффектов. // Материалы международной научно-практической конференции - Развитие производственной и экологической безопасности в 21 веке. Проблемы и решения. - Санкт-Петербург - Владикавказ. -2009.- С. 186-189.

23. Бутаев Т.М., Гиголаева Л.В., Меркулова Н.А., Кишинец Т.В. Анализ онкологической заболеваемости населения РСО-Алания. // Материалы международной научно-практической конференции - Развитие производственной и экологической безопасности в 21 веке. Проблемы и решения. Санкт-Петербург -Владикавказ. - 2009. - С. 190-193.

24. Бутаев Т.М., Тибилов А.Г., Сердюк Н.В. Формирование банка канцерогенноопасных организаций. // Материалы XI Всероссийского съезда гигиенистов и санитарных врачей. - Москва. - 2012. - Т 2. - С. 363-364.

25. Бутаев Т.М., Гиголаева Л.В., Меркулова Н.А. Анализ заболеваемости населения и демографических показателей за 2006-2010 годы. // Материалы XI Всероссийского съезда гигиенистов и санитарных врачей. - Москва. - 2012. - Т. 3. - С. 576-578.

26. Бутаев Т.М., Гиголаева Л.В., Меркулова Н.А. Заболеваемость детского населения города Владикавказа. // Материалы XI Всероссийского съезда гигиенистов и санитарных врачей. - Москва. - 2012. - Т. 3. - С. 142-144.

27. Валеева Э.Т., Бакиров А.Б., Каримова Л.К., Галимова Р.Р. Особенности профессиональных заболеваний и интоксикаций у работников современных нефтехимических и химических производств. // Бюллетень ВСНЦ СО РАН. -2009. - №1(65). - С.59-63.

28. Валиева В.С., Сафина А.И., Сироткин Е.А. Влияние микроэлементов на процессы перекисного окисления липидов. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 1996. - № 6. - С. 29-68.

29. Валина С.Л., Устинова О.Ю., Аминова А.И., Лужецкий К.П. Патогенетическое обоснование и оценка клинической эффективности метода профилактики атопического дерматита у детей при воздействии химических веществ металлов-аллергенов (марганец, хром). // Материалы международной научно-практической конференции с международным участием. - «Актуальные направления развития социально-гигиенического мониторинга и анализа риска здоровью». - Пермь. - 2013 - С. 500-504.

30. Вермель А.Е., Никитина Л.С., Барабанов А.А. Кобальтовая кардиомиопатия у рабочих, занятых на производстве твердых сплавов. // Тер. Архив. - 1991. - Т. 63.

- №4. - С. 101-103.

31. Верболович В. П., Подгорный Ю. К., Подгорная Л. М. Показатели резистентности эритроцитов человека к окислительному стрессу. // Казахский НИИ клинической и экспериментальной хирургии им. А. Н. Сызганова .- МЗ Казахской ССР. - Алма - Ата. - 1988.

32. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды. // Вестник Российской АМН. - Москва. - № 6. - С. 45-52.

33. Владимиров Ю.А. Биологическая мембрана и патология клетки. // Природа.

- 1987. - № 3. - С. 36-44.

34. Владимиров Ю.А. Свобдные радикалы и антиоксиданты. // М. - 1998.

35. Воинов Д.А., Максина А.Г., Куизиченко Е.Ю. Сопоставление результатов оценки состояния мембраны эритроцитов с помощью теста растекания крови и метода электронного парамагнитного резонанса. // Медицинский научный и учебно-методический журнал. - 2003. - №15 - С. 109-111.

36. Воробьева А.А. Оценка риска развития заболеваний органов дыхания, связанных с работой на предприятиях цветной металлургии. // Материалы VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием -«Актуальные проблемы безопасности и анализа риска здоровью населения при воздействии факторов среды обитания». - Пермь. - 2015. - С 300-305.

37. Власова Е.М., Алексеев В.Б., Носов А.Е., Шляпников Д.М. Диагностика состояний, предикторных для производственно-обусловленных заболеваний системы кровообращения у работников, занятых на выполнении подземных горных работ. // Материалы VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием - «Актуальные проблемы безопасности и анализа риска здоровью населения при воздействии факторов среды обитания». - Пермь. - 2015. - С 296-299.

38. Гайшенец В.Ф. Влияние антиоксидантов на показатели свободнорадикального окисления липидов в семенниках крыс разного возраста и репродуктивную способность при хронической полтантиоксидантной недостаточности. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -Москва. - Т.107. - №2. - С. 187-190.

39. Галиева А.Т. Патогенетическое значение оксида азота при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Уфа. - 2002/

40. Генинг Т.П., Ксейко Д.А. Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в системе «сыворотка крови-эритроцит» при острой циркуляторной гипоксии. // Успехи современного естествознания. - 2004. - №4. -С. 17-20.

41. Геннис Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции. // Мир. - М. -1997. - С. 662.

42. Гиголаева Л.В., Бутаев Т.М., Дзугкоева Ф.С., Кусова А.Р., Меркулова Н.А. Биохимические и функциональные показатели дисфункции эндотелия у крыс с хронической кобальтовой интоксикацией // Материалы международной научно-практической конференции с международным участием - «Актуальные направления развития социально-гигиенического мониторинга и анализа риска здоровью». - Пермь. - 2013. - С. 419-421.

43. Гиголаева Л.В., Меркулова Н.А., Бутаев А.К. Мониторинг содержания токсичных элементов в пищевых продуктах в республике Северная Осетия-Алания // Материалы V Всероссийского симпозиума с международным участием - «Канцерогенная опасность в различных отраслях промышленности и объектах окружающей среды». - Екатеринбург. - 2015. - С 56-57.

44. Гиголаева Л.В., Бутаев Т.М., Меркулова Н.А., Организация питания и состояние здоровья детей младшего школьного возраста в условиях загрязнения среды обитания солями тяжелых металлов // Материалы VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием - «Актуальные проблемы безопасности и анализа риска здоровью населения при воздействии факторов среды обитания». - Пермь. - 2015. - С 419-421.

45. Головко А.И., Куценко С.А., Ивницкий Ю.Ю. и др. Экотоксикология. // НИИХ. - СП/бГУ. - СП/б. - 1999. - С. 124.

46. Гольдштейн Н.И. Биофизические механизмы физиологической активности супероксида. // Диссертация на соискание степени д.б.н. - М. - 2000.

47. Гончаревская О.А., Монин Ю.Г., Наточин Ю.В. Регуляция скорости проксимальной и дистальной реабсорбции при внутриканальцевом введении ионов кобальта. // Физиологический журнал СССР. - 1985. - Т. LXXI. - №10. - С. 1287.

48. Горюнов И.А., Джиоев И.Г. Особенности состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности при респираторном дистресс-синдроме у новорожденных. // Материалы международной научно-практической конференции - Развитие производственной и экологической безопасности в 21 веке. Проблемы и решения. Санкт-Петербург - Владикавказ. - 2009. - С.208-211.

49. Губский Ю.И., Левицкий Е.Л., Гольдштейн Н.Б., Литошенко А.Я. Перекисное окисление липидов и эндогенная ДНК-полимеразная активность фракций изолированного хроматина печени крыс. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1989. - Т. 57. - №3. - С. 296-298.

50. Гуляева Л.Ф. Вавилин В.А., Ляхович В.В. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе // — Новосибирск. - 2000. - С. 84.

51. Гурвич В.Б., Никонов Б.И., Малых О.Л., Кочнева Н.И., Вараксин А.Н., Маслакова Т.А., Кузьмин С.В., Кузьмина Е.А., Ярушин С.В. Использование регрессионных моделей в системе поддержки принятия решений по управлению риском для здоровья населения в результате воздействия социально-экономических факторов. // Уральский медицинский журнал. - 2008. - №8. - С.26-33.

52. Гурвич В.Б., Ярушин С.В., Кузьмин С.В., Малых О.Л., Никонов Б.И. Методические подходы к использованию экономических инструментов обоснования и оценки мер по управлению риском для здоровья населения. Гигиенические и медико-профилактические технологии управления рисками здоровью населения в промышленно развитых регионах. // Материалы научно практической конференции с международным участием. - 2010. - Пермь. - С. 102-107.

53. Гутникова А.Р., Махмудов К.О., Саидханов Б.А., Таджикулова О.Д., Эргашев Н.А., Асраров М.И., Косникова И.В. // Журнал Токсикологический вестник - №3. - Ташкент. - 2009.- 21-25.

54. Даутов Ф.Ф. Факторы окружающей среды и здоровье населения. // Практическая медицина. - 2010. - №41. - С. 68-72.

55. Дзугкоев С. Г. Влияние коэнзима Q10, афобазола, L- карнитина и их комбинаций с L-аргинином на эндотелиальную функцию у крыс с экспериментальным сахарным диабетом. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2012. - №11. - С. 49-53.

56. Дзугкоева Ф.С., Кастуева Н.З., Дзугкоева С.Г., Беликова И.М. Роль перекисного окисления липидов в нарушении микроциркуляции в нефроне и

периферических сосудах при сахарном диабете. // Успехи современного естествознания. - 2005. - №4. - С. 51-51.

57. Дзугкоева Ф.С, Дзугкоев С.Г., Такоева Е.А., Тедтоева А.И., Битарова Ж.Р., Можаева И.В. Влияние солей тяжелых и цветных металлов на водо - и электролито-выделительную функцию почек. // Фундаментальные исследования. -2009. - №9. - С. 40-42.

58. Дзугкоева Ф.С., Гиголаева Л.В., Можаева И.В., Дзугкоев С.Г., Такоева Е.А., Дряев В.Т., Кусова А.Р. Биохимические и функциональные показатели дисфункции эндотелия у крыс с хронической кобальтовой интоксикацией // Владикавказский медико-биологический вестник.- 2012. - №23. -

Т. №15. - С. 43-47

59. Дзугкоева Ф.С., Гиголаева Л.В., Такоева Е.А., Можаева И.В., Кусова А.Р. Влияние хлорида кобальта на биохимические и функциональные показатели дисфункции эндотелия в эксперименте у крыс. // Материалы XXII съезда физиологического общества им. И.П.Павлова. - Волгоград. - 2013. - С. 149.

60. Дзугкоева Ф.С., Такоева Е.А., Можаева И.В., Гиголаева Л.В., Дриаев В.Т., Биохимические и функциональные показатели нарушения функции эндотелия при токсической ангиопатии в эксперименте. // Материалы 9-ой международной научно-практической конференции. - Достижения фундаментальных наук и возможности трансляционной медицины в решении актуальных проблем практического здравоохранения. - Астрахань.- 2013.- С. 94-96.

61. Дзугкоев С.Г., Можаева И.В., Гиголаева Л.В., Такоева Е.А., Дзугкоева Ф.С., Маргиева О.И. Системный окислительный стресс и биохимические маркеры повреждения внутренних органов. // Фундаментальные исследования. - №7. -2014. - С. 478-481.

62. Дзугкоева Ф.С., Можаева И.В., Тедтоева А.И., Гиголаева Л.В., Маргиева О.И. Биомаркеры нарушения функции эндотелия и микроциркуляторной гемодинамики. // IV съезд физиологов СНГ. - «Физиология и здоровье человека». - Сочи-Дагомыс. - 2014. - С. 237.

63. Дзугкоев С.Г., Можаева И.В., Гиголаева Л.В., Такоева Е.А., Тедтоева А.И., Маргиева О.И., Отиев М. А., Дзугкоева Ф.С. Механизмы нарушения функции эндотелия у крыс с токсической ангиопатией и возможности патогенетической коррекции. // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2014. - №3. - С. 266270.

64. Дриницына С.В. Влияние антиоксиданта коэнзима Q10 на интенсивность свободнорадикальных процессов и клиническое течение стенокардии напряжения у больных ИБС. // Диссертация. - Москва. - 1998. С. 16-20.

65. Ежкова Т.С. Влияние свинца на состояние антиокислительной системы и перекисного окисления липидов крови. // Диссертация. - Алма-Ата. - 1990.

66. Жетписбаева Х.С. Состояние перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и гуморального иммунитета при действии хронического стресса. // Известия высших учебных заведений. - Поволжский регион. - Медицинские науки. - 2008. - № 3. - С. 3-8.

67. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.В. Окислительный стресс: биохимические и патофизиологические аспекты // М. - МАИК Наука/Интерпериодика. - 2001. - С. 340.

68. Игнатова М.С., Харина Е.А. Экопатология почек и индивидуальная чувствительность к солям тяжелых металлов // Терапевтический архив - 1997. -№6. - С. 44.

69. Игнатова М.С., Харина Е.А., Солбирова Т.Н. и др. Нефропатии в регионе, загрязненном солями тяжелых металлов, возможности лечебно-профилактических мероприятий // Терапевтический архив. - 2004. - №1. - С. 33-37.

70. Исидоров В.А. Экологическая химия. // СП/б. - Химиздат. - 2001. - С. 303.

71. Казимирко В.К., Мальцев В.И., Бутылин В.Ю., Горобец Н.И. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия. // К. Морион. - 2004. - С. 160.

72. Казимирко В.К., Мальцев В.И, Бутылин В. Ю. Антиоксидантная система и ее функционирование в организме человека. // Здоровье - Украины. - 2004. - №98.

73. Калиман П.А., Беловецкая И.В. Влияние хлорида кобальта на активность

ключевых ферментов метаболизма гема в печени крыс. // Биохимия. - 1986. - Т.51. - №8. - С. 1302-1306.

74. Калиман П.А., Загайко А.Л., Шаламов Р.В., Ганусова Г.В., Баранник Т.В., Скрипник Э.В., Соколик В.В., Шаби Бони Кристоф. Содержание и состав липопротеинов крови в печени крыс и некоторые показатели окислительного стресса при введении хлорида кобальта. // Укр. биохим. журн. - 1997. - Т.69. - N5-6. - С. 138-148.

75. Калиман П.А., Соколик В.В., Шаби Бони Кристоф. Перекисное окисление липидов и система глутатионовой защиты в печени и почках крыс при введении хлорида кобальта. // Третья научная конференция - «Фундаментальные и прикладные аспекты современной биохимии». - СП/б - 1998. - Т.1. - С. 294-299.

76. Калиман П.А., Охрименко С.М. Цикл глюкоза - жирные кислоты при оксидативном стрессе у крыс, вызванном хлоридом кобальта. // Украинский биохимический журнал. - 2005. - Т.77. - №2. - С. 154-158.

77. Каминский Л.С. Медицинская и демографическая статистика. - М. - 2010. -Статистика.

78. Камышников В.С. Определение содержания (активности) церулоплазмина // Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике. - Минск. -2003. - Т.2. - С. 71-79.

79. Каримов Х.Я. Нарушение процессов липопероксидации и активности антиокислительной системы в слизистой кишечника при остром токсическом гепатите. // Проблемы биологии и медицины. - 1997. - №2. - С.18-20.

80. Кацнельсон Б.А. и соавторы. Биологическая профилактика как комплексное воздействие, повышающее резистентность организма к действию вредных химических факторов производства и окружающей среды. // Вестник Уральской медицинской академии наук. - Екатеринбург. - 2005. - №2. - С. 70-76.

81. Кацнельсон Б.А., Привалова Л.И., Дегтярева Т.Д. и др. Коррекция некоторых показателей почечной функции у детей, подвергающихся экологически обусловленной экспозиции к свинцу и кадмию, в результате применения комплекса противотоксических биопрепаратов. // Токсикологический

вестник. - 2007. - № 6. - С. 11-15.

82. Ковалев В.И. // Биомедицинская химия. - 2004. - Т.50. - №1. - С. 8-12.

83. Козлов В.И. Гистофизиология системы микроциркуляции. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2003. - Т.2. - №4. - С.79.

84. Коломийцева М.Г., Габович Р.Д. Микроэлементы в медицине. // Медицина. - М. - 1970. - С. 151-155.

85. Кокаев Р.И., Брин В.Б. О профилактике ацизолом эффектов оксидативного стресса при кадмиевой интоксикации в эксперименте. // Материалы международной научно-практической конференции: «Развитие производственной и экологической безопасности в 21 веке. Проблемы и решения» - Санкт-Петербург - Владикавказ. - 2009. - С. 230-238.

86. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. Метод определения активности каталазы. // Лабораторное дело. - 1988. - №1. - С. 16-19.

87. Корокин М. В. Пути фармакологической коррекции патогенетических нарушений метаболизма оксида азота при моделировании эндотелиальной дисфункции. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. - ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова. - 2006.

88. Коротаева А.Л., Арзамасцев Е.В., Малиновская К.И. и др. Токсикологическая характеристика коэнзима Q10 и лекарственного препарата «Кудесан» на его основе. // Токсикологический вестник. - №5(110). - С. 22-25.

89. Королюк, М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Ц. Метод определения каталазы. // Лабораторное дело. - 1988. - №1. - С. 16-19.

90. Костылева А.В. Диагностика и прогноз клинических нарушений здоровья детей раннего возраста, перенесших перинатальную гипоксию, с использованием показателей оксида азота и аргинина слюны. // Диссертация. - Иваново. - 2003. -152.

91. Кондрашова, М.Н., Лесогорова М.Н, Шноль С.Э. Метод определения неорганического фосфата по спектрам поглощения молибдатных комплексов в ультрафиолете. // Биохимия. - 1965. - Т.30, вып.3. - С. 567-562.

92. Конторщикова К.Н. ПОЛ в норме и патолгии. // Н.Новгород. - 2000.

93. Королюк М.А. Метод определения каталазы. // Лабораторное дело. - 1988. - №1. - С.16-19.

94. Крайник В.В., Журавлёва Л.А., Ушкалова В.Н. Моделирование процессов окисления липидов биомембран. // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. - 2008. - №5. - С. 31-38.

95. Крылова Е.В. Исследование антигипоксического действия коэнзима Q10 // Диссертация. - Н. Новгород. - ЦНМБ. - 2002.

96. Кудаева И.В., Маснавиева Л.Б. Влияние химических веществ различной природы на показатели окислительного стресса. // Медицина труда и промышленная экология. - №1. - 2008 - С. 17-24.

97. Кузнецова О.В. Общие закономерности изменений липопероксидационного статуса формирования бронхообструктивной патологии при воздействии ксенобиотиков химического производства. // Диссертация. - Кемерово. - 2005.

98. Кузьмин С.В. и соавторы. Актуальные вопросы диагностики, профилактики и лечения профессионально обусловленных заболеваний населения. // Вестник Уральской медицинской науки. - Екатеринбург. - 2006. - №2. - С. 65-69.

99. Курашвили Л.В., Васильков В.Г. Нарушение липидного обмена при неотложных состояниях. // Пенза. - 2004.

100. Куценко С.А. Основы токсикологии. // СП/б. - 2002. - С. 456.

101. Ланкин В.З., Тихадзе А.К., Осис Ю.Г. Моделирование каскада ферментативных реакций в липосомах, включающих свободнорадикальное окисление, восстановление и гидролиз полиеновых ацилов фосфолипидов для исследования влияния этих процессов на структурно-динамические параметры мембраны. // Биохимия. - 2002. - Т.67. - №5. - С. 679.

102. Ланкин В.З., Тихадзе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты рго et соПг. // Кардиология. - 2004. - Т.44. - №2.

103. Левина Э.Н., Лойт А.О. Сравнительная токсичность окислов кобальта. // Гигиена и санитария. - 1961. - №10. - С.27.

104. Левина Э.Н., Лойт А.О. Влияние окислов кобальта на содержание редуцирующих веществ в крови и гликогена в печени крыс. // Вопросы медицинской химии. - 1962. - T.VIII. - Вып.2. - С. 131-136.

105. Левина Э.Н. Общая токсикология металлов. // Л. - 1972. - С. 9-12.

106. Левицкий Е.Л., Губский Ю.И. Свободнорадикальные повреждения ядерного генетического аппарата клетки. // Украинский биохимический журнал. - 1994. -Т.66. - №4. -С. 18-30.

107. Лупинская З.А. Эндотелий сосудов - основной регулятор местного кровотока. // Вестник КРСУ. - 2003. - №7.

108. Макаревич О.П. Методика определения супероксиддисмутазы / О.П. Макаревич, П.П. Голиков. // Лабораторное дело. - № 6. - 1983. - С. 24-27.

109. Маслов В.А. Новые возможности применения нормобарической гипоксии в медицине. // Доклад на Всероссийской научно-практической конференции «35 лет ГБО: итоги, проблемы, перспективы». Москва. -2003.

110. Марков Х.М. Эндогнные ингибиторы оксида азота и их значение в патологии. // Российский педиатрический журнал. - №6. - 2005. - С. 31-34.

111. Мартынова С.Н., Горбач Т.В. Влияние солей кобальта на показатели энергетического обмена в митохондриях нефроцитов крыс. // Вестник Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина. - Серия: -биология. - 2009. - Выпуск 9. - С. 856.

112. Меньщикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А., Круговых Н.Ф., Труфакин В.А. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. // Слово, - М. - 2006.

113. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З. и др. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания. // Новосибирск: - АРТА - 2008. - С. 284.

114. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К. Окисление, окислительный стресс, антиоксиданты. // Материалы международной конференции молодых ученых и VI школы им. Н. М. Эммануэля. - Москва-Новосибирск. - 2013. - С. 32-37.

115. Метельская В.А., Гуманова Н.Г., Перова Н.В., Оганов Р.Г., Оксид азота: роль в регуляции биологических функций, методы определения в крови человека // Лабораторная медицина. - 2008. - № 7. - С. 19-24.

116. Милютина Н.П. Антирадикальный и антиоксидантный эффект аргинина и его влияние на активность перекисного окисления липидов при гипоксии. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - Т.110. - №9. - С.263-265.

117. Мирсаева А.Р. Нарушения системы гемостаза, липопероксидация в тромбоцитах и содержание оксида азота у больных псориазом. // Автореферат. -Уфа. - 2004.

118. Морозов С.В., Долгих В.Т., Полуэктов В.Л. Маркеры эндотоксикоза и система антщксидантной защиты при экспериментальном панкреонекрозе. // Вестник ВОЛГМУ. - 2006. - № 1. - С. 74-77.

119. Мотузова Г.В., Безуглова О.С. Экологический мониторинг почв. // Академический Проект. - Гаудеамус. - М. - 2007. - С. 237.

120. Моргулис И.И. Ранняя реакция организма млекопитающих на воздействие хлоридом кобальта. // Автореферат. - Красноярск. - 2006.

121. Моргулис И.И. Восстановление гомеостаза в организме животного после воздействия ионами кобальта. // Тезисы докладов III съезда физиологов Сибири и Дальнего Востока. - Новосибирск. - 1997. - С. 152.

122. Моргулис И.И., Хлебопрос Р.Г. Биологическая роль кобальта. // Красноярский научный центр СО РАН СибФУ. - Красноярск. - 2005.

123. Морзак Г.И., Ролевич И.В. Тяжелые металлы и защитные силы организма. // Монография. БГАТУ. - Минск. - 2011.

124. Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Некоторые подходы к лекарственной коррекции гепатотоксического действия ксенобиотиков. // Нефть и здоровье: Сборник научных трудов Всероссийской научной конференции. - Уфа. - 2009. -С. 233-236.

125. Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Окислительный стресс и повреждение печени при химических воздействиях. // ФГУН Уфимский НИИ медицины труда и экологии человека Роспотребнадзора. - Уфа. - 2010. - С. 10-53.

126. Наточин Ю.В. О натриевом насосе почечной клетки. // Журнал эволюции и биохимии и физиологии чел. -1969. -Т.5. -№2. -С.241-248.

127. Наточин Ю.В. I Европейский коллоквиум «Физиология нефрона: механизмы и регуляция. // Урология и нефрология. -1974. -№6. -С.51-53.

128. Новицкий В.В., Ряз&цева Н.В., Степовая Е.А. Физиология и патофизиология эритроцита. // Издательство Томского университета. - Т)мск: -2004. - С. 202.

129. Новицкий В.В., Рязанцева Н.В., Степовая Е.А. и др. Молекулярные нарушения мембраны эритроцитов при патологии разного генеза // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - №2. - С. 62-69.

130. Оказова З.П. Экологические проблемы почв. // Сборник статей научно-практической конференции «Экологическая безопасность горных территорий и здоровье населения». - Владикавказ. - 2015. - С. 56-61.

131. Орджоникидзе Э.К., Рощин А.В. Кобальт - токсичность, биологический контроль. // Гигиена труда и профессиональных заболеваний. - 1991. - №12. - С. 14.

132. Осадчий Л.И., Балуева Т.В., Сергеев И.В. Механизмы формирования реакций системного кровообращения: роль эндотелиального фактора регуляции тонуса кровеносных сосудов. // Изв. АН. Сер. биол. - 2004. - №3. - C. 335-339.

133. Охрименко С.М., Гурьева Н.Ю., Калиман П.А. Адаптация ферментов липидного и азотистого обмена у крыс при оксидативном стрессе, вызванном солями кобальта и ртути. // Вестник Харьковского национального университета. им. В.Н. Каразина. - 2005. - Вып.1-2. - №709.

134. Покровский А.А. Биохимические методы исследования в клинике. // Под редакцией А.А. Покровского. - 1969. Медицина. - М. - С. 61

135. Профилактика и диагностика профессиональных заболеваний кардиореспираторной системы у рабочих в производствах никеля и кобальта. // Методические рекомендации. - Утв. ГК СЭН РФ. 01.11.95. - Кировск. -1995. -С.22.

136. Рослая Н.А. Особенности клиники и течения профессиональных токсико-

пылевых бронхитов у рабочих, подвергающихся воздействию вольфрама и кобальта. // Вестник РАМН. - 2004. - №3. - С. 42-45.

137. Рудакова Р.И., Бусыгина И.Н. Вопросы инфекционной патологии. // Омск. -1970. - С. 325-326.

138. Саприн А.Н., Калинина Е.В. Окислительный стресс и его роль в механизмах апоптоза и развития патологических процессов. // Успехи биол. химии. -1999. -Т.39. -С.289-326.

139. Саульская Н.Б., Горбачевская А.И. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - Санкт/Петербург. - 2010. - С. 419-424.

140. Сенчихин В.Н. Нарушение продукции оксида азота у больных артериальной гипертензией. // Материалы конференции - Сто лет кафедре факультетской терапии имени академика Г.Ф. Ланга. Важнейшие достижения и верность традициям. - Санкт/Петербург. - 2010. - С. 77-78.

141. Скулачев В.П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода. В.П. Скулачев. // Соровский Образовательный Журнал. - 2001. - Т.7. - №6. - С. 4-10.

142. Соколов А.В., Прозоровский В.Н., Васильев В.Б. Исследование взаимодействия церулоплазмина, лактоферрина и миелопероксидазы методом фотонной корреляционной спектроскопии. // Биохимия. - 2009. - Т.74. - Вып. 11. -С. 1506-1509.

143. Солодушко Н.Н. Микроэлементы в медицине. // Здоровье. - Киев - 1971. -С. 55.

144. Ставицкая С.С и др. Оценка селективности сорбции ионов токсичных металлов композиционным сорбентом «Ультрасорб» и его компонентами. // Эфферентная терапия. - 2001. - Т.7. - №1. - С. 60-63.

145. Суворов И.М., Успенская Н.В., Родина Г.Ю. и др. Кобальтовые миокардиопатии в клинике профессиональных заболеваний. // Клиническая медицина. - 1978. - ТХУ1. - №10. - С. 58-63.

146. Суворов И.М., Добрынина В.В., Климец И.С, Чекунова М.П. . Распределение кобальта в организме и действие его на обменные процессы. //

Врачебное дело. -1982. -№2. -С.107-110.

147. Тагаева С.Р., Хетагурова Л.Г., Медоева Н.О., Пашаян С.Г., Эндоэкология и хронопрофилактика доклинических форм почечной недостаточности. // Владикавказский медико-биологический вестник. - 2007. - Т.7. - Вып. 13-14. - С. 316-320.

148. Талакин Ю.Н., Иванова Л.А., Костецкая Н.И. Состояние здоровья рабочих, занятых в производстве солей кобальта. // Врачеб. дело. -1990. -№12. -С.90-93.

149. Танченко О.А., Нарышкина С.В. Урсодеоксихолевая кислота в лечении метаболического синдрома. // Издательство Амурской государственной медицинской академии. - Благовещенск. - 2011.

150. Тарасенко Н.В., Конратьева Е.И., Пузырев В.П., Молекулярно-генетические маркеры системы метаболизма оксида азота у больных сахарным диабетом I типа. // Молекулярная медицина. - №6. - 2011. - С. 33.

151. Тедтоева А.И., Можаева И.В., Дзугкоев С.Г., Дзугкоева Ф.С., Такоева Е.А., Битарова Ж.Р. Роль перекисного окисления липидов в формировании гемодинамических нарушений на фоне хронической кобальтовой интоксикации в эксперименте у крыс // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2010. - Т.12. - №1(7). - С. 1784-1787.

152. Трахтенберг И.М., Иванова Л.А. Медицина труда и промышленная экология. - 1999. - №11. - С. 28-31.

153. Ушаков И.Б., Володин А.С., Чикова С.С., Зуева Т.В. Защита здоровья населения от вредного воздействия факторов экологической обстановки. // Экология человека. - 2006. - №8. - С. 3-8.

154. Франчук А.Е. Активность фермента супероксиддисмутазы и метаболитов перекисного окисления липидов при остром воспалительном процессе. // Врачебное дело. - 1991. - №9. - С. 95-96.

155. Шаби Бони Кристоф. Влияние хлорида ртути и хлорида кобальта на перекисное окисление липидов (ПОЛ) в печени, почках и легких крыс // Научная конференция молодых ученых биологического факультета и НИИ биологии ХГУ. - Харьков. - 1997. - С. 62.

156. Шишкина Л.Н. Особенности функционирования физико-химической системы регуляции перекисного окисления липидов в биологических объектах разной степени сложности в норме и при действии повреждающих факторов. // Диссертация доктора химических наук. - Москва. - 2003. - С. 42.

157. Чурилов Г.И., Амплеева Л.Е., Назарова А.А., Полищук С.Д. Влияние кобальта на физиологическое состояние и морфобиохимические показатели крови животных. // а. - 2007. - № 4. - С. 34-42.

158. Юрина Ш.А. Влияние антиоксиданта коэнзима Q10 на повышение устойчивости бета - клеток к цитотоксическому действию аллоксана. // Автореферат. - Тюмень. - 2002.

159. Abu^ud H.M., Feldmann P.L., Ckrk РеЫ. - 1994.

160. Аsakаwа Т., Mаtsushitа S. Storing со^Шош of thiоbarbituricаcid tеst, for dеtеcting lipid hydrоperоxides // Lipids. - 1980. - Уо1.15. - P. 137-140.

161. Ames B.N. et а1. - 1993.

162. Aposto1i P, Cata1ani S, Zaghini А, МапоШ A, Po1iani PL, Vie1mi V, Semeraro F, Duse S, Porzionato A, Macchi V, Padovani A, Rizzetti MC, De Саш R. High doses of соЬак induce optic and auditory пеишраШу. // Exp Toxico1 Patho1. - 2013.

163. Armstead AL, Arem CB, Li B. Exp1oring Ше potentia1 ro1e of tungsten саЛ^е coba1t (WC-Со) nanopartic1e interna1ization in observed toxicity toward lung ер^еНа1 ce11s in vitro. // Тохюо1 Appl Pharmaco1. - 2014.

164. Berkowitz D.E., Whiter Li Deta1. - 2003.

165. Bresson C, Daro11es C, Carmona A, Gautier C, Sage N, Roudeau S, О1^а R, Ansobor1o E, Ма1аМ V. Coba1t ch1oride speciation, mechanisms of cytotoxicity оп human рШтот^ ce11s, and synergistic toxicity with zinc. France. // Meta11omics. -

2013.

166. Bruzzese L., Fromonot J., By Y., Durand-Gorde JM., Condo J., Kipson N., Guieu R., Fenoui11et E., Ruf J. NF-OeB enhances hypoxia-driven Т-се11 immunosuppression via upregu1ation of adenosine A(2A) receptors. // Ce11 Signa1. - Ма^Ше-Рт^е. -

2014.

167. Cai H., Harrison D.G. Endothe1ia1 dysfunction in cardiovascu1ar disease: the ro1e

of oxidant stress. // Circ Res. - 2000. - P. 84 -844.

168. Catalani S, Rizzetti MC, Padovani A, Apostoli P. Neurotoxicity of cobalt. // Hum Exp Toxicol. - 2012.

169. Comhaire S., Blust R., Van Ginneken L., et al. Branchial cobalt uptake in the carp. Cyprinus carpio: Effect of calcium channel blockers and calcium injection // Fish Physiol. Biochem. - 1998. - Vol. 18. - P. 1-13.

170. Chang JM, Kuo MC, Kuo HT, Chiu YW, Chen HC. - 2005.

171. Chin J.H., Azhar S., Hoffman B.B. Jnactivation of endothelial derived relaxing

factor by oxidized Lipoproteins. // J.Clin. Jnvest - 1982. - 89. - Vol. 10-18.

172. Chin Med J. Geniposide inhibits CoCl2-induced PC12 cells death via the mitochondrial pathway. // Engl. - 2009.

173. Devlin JJ, Pomerleau AC, Brent J, Morgan BW, Deitchman S, Schwartz M. Clinical features, testing, and management of patients with suspected prosthetic hip-associated cobalt toxicity: a systematic review of cases. // J Med Toxicol. - 2013.

174. Edel J., Pozzi G., Sabbioni E. et al. Metabolic and toxicological studies on cobalt // Sci. Total Environ. - 1994. - Vol.150. - P. 233-244.

175. Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., Jurgens G. The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL // Free Radic. Biol.Med. - 1992. - 13. -P.341-390.

176. Ferreira PG, Ferreira AJ, Carvalho LM, Lu AS. Mixed pneumoconiosis due to silicates and hard metals associated with primary Sjgren's syndrome due to silica. // Bras Pneumol. - University Center. - Coimbra. - Portugal. - 2014.

177. Finley BL, Monnot AD, Paustenbach DJ, Gaffney SH. Derivation of a chronic oral reference dose for cobalt. // Regul Toxicol Pharmacol. USA. - 2012.

178. Finley BL, Monnot AD, Gaffney SH, Paustenbach DJ. Dose-response relationships for blood cobalt concentrations and health effects: areview of the literature and application of a biokinetic model. // J Toxicol Environ Health B Crit Rev. - 2012.

179. Fogelman A. M., Berliner J. A., Navab M. et al., Malondialdehyde alteration of LDL leads to cholesterol ester accumulation in human monocytes-macrophages. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1980. - Vol. 77. - P. 2214-2218.

180. Gutteridge J.M., Halliwell B. Free radicals and antioxidants in the year 2000. A historical look to the future. // Ann. Acad Sci. - 2000. - Vol. 899. - №4. - P. 136-147.

181. Garoui E, Ben Amara I, Driss D, Elwej A, Chaabouni SE, Boudawara T, Zeghal N. Effects of cobalt on membrane ATPases, oxidant, and antioxidant values in the cerebrum and cerebellum of suckling rats. // Biol Trace Elem Res. - Animal Physiology Laboratory. - Tunisia. - 2013.

182. Giampreti A, Lonati D, Locatelli CA. Chelation in suspected prosthetic hip-associated cobalt toxicity. // Can J Cardiol. - 2013.

183. Goldoni M., Catalani S., De Palma G. et al. Exhaled breath condensate as a suitable matrix to assess lung dose and effects in workers exposed to cobalt and tungsten. // Environ Health Perspect. - 2004. - Vol. 112. - P. 1293-1298.

184. Green SE, Luczak MW, Morse JL, DeLoughery Z, Zhitkovich A. Uptake, p53 pathway activation, and cytotoxic responses for Co(II) and Ni(II) in human lung cells: implications for carcinogenicity. // Department of Pathology and Laboratory Medicine. - Brown University Providence. - Rhode - Island. - Toxicol Sci. - 2013.

185. Guandalini GS, Zhang L, Fornero E, Centeno JA, Mokashi VP, Ortiz PA, Stockelman MD, Osterburg AR, Chapman GG. Tissue distribution of tungsten in mice following oral exposure to sodium tungstate. // Chem Res Toxicol. - 2011.

186. Guo LX, Liu JH, Xia ZN. Geniposide inhibits CoCl2-induced PC12 cells death via the mitochondrial pathway. // Chin Med J (Engl). - China. - 2009.

187. Iwata K., Saito H., Moriyama M. Renal tubular function after reduction of environment cadmium exposure: A ten years follow-up // Arch. Environ. Health. -2003. - Vol. 48/3. - P. 157-163.

188. Kawakami T, Hanao N, Nishiyama K, Kadata Y, Inoue M, Sato M, Suzuki S. Differential effects of cobalt and mercury on lipid metabolism in the white adipose tissue of high-fat diet-induced obesity mice. // Toxicol Appl Pharmacol. - Faculty of Pharmaceutical Science. - Japan. - 2012.

189. Kuroishi T, Bando K, Endo Y, Sugawara S. Metal allergens induce nitric oxide production by mouse dermal fibroblasts via the hypoxia-inducible factor-20±-dependent pathway. // Toxicol Sci. - Japan. - 2013.

190. Lankin V.Z., Tikhaze A.K., Kukharchuk V.V., Konovalova G.G., Pisarenko O.I., Kaminnyi A.I., Shumaev.B., BelenkovYu.N. Molecular and Cellular Biochemistry. - 2003. -T.249. -№ 1-2. -C.129-140.

191. Li KR, Zhang ZQ, Yao J, Zhao YX, Duan J, Cao C, Jiang Q. Ginsenoside Rg-1 protects retinal pigment epithelium (RPE) cells from cobalt chloride (CoCl2) and hypoxia assaults. // PLoS One. - Jiangsu. - China. - 2013.

192. Liu YK, Xu H, Liu F, Tao R, Yin J. Effects of serum cobalt ion concentration on the liver, kidney and heart in mice. // Orthop Surg. - 2010.

193. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measure ment with Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. - 1951. - Vol. 193. No1. - P. 265-275.

194. Malard V., Berenguer F., Pratt O. et al. Global gene expression profiling in human lung cells exposed to cobalt// BMS Genomics. -2007. - Vol.8. - P. 147-164.

195. Merritt K.; Crowe T.D.; Brown S.A. Elimination of nickel, cobalt and chromium following repeated injections of high dose metal salts // Biomed. Mater. Res. - 1989. -Vol. 23(8). - P. 845-62.

196. Moger W.H. Effects of the calcium-channel blockers cobalt, verapamil and D600 on Leydig cell steroidogenesis // Biol. Reprod. - 1983. - № 28(3). - P. 528.

197. Okamoto S, Eltis LD. The biological occurrence and trafficking of cobalt. // Metallomics. - University of British. - Columbia. - 2011.

198. Ortega R, Bresson C, Darolles C, Gautier C, Roudeau S, Perrin L, Janin M, Floriani M, Aloin V, Carmona A, Malard V. Low-solubility particles and a Trojan-horse type mechanism of toxicity: the case of cobalt oxide on human lung cells. // Part Fibre Toxicol. - 2014.

199. Nagao M; Sugaru E; Kambe T; Sasaki R. Unidirectional transport from $pic$l to basolateral compartment of cobalt ion in polarized Madin-Darby canine kidney cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1999. - Vol. 257(2). - P. 289-294.

200. Nieboer E., Sanford W.E. Essential, toxic and therapeutic functions of metals (including determinant of reactivity) // Rev. Biochem. Toxicol. - 7. - New York. - 1985. - P. 205-245.

201. Paustenbach DJ., Galbraith DA., Finley BL. Interpreting cobalt blood

ш^еп^ют in hip implant patients. // Clin ^xiœl (Phila). - 2014.

202. Paustenbach DJ., Tveгmoes BE., Uniœ KM., Finley BL., ^^ег BD. А гeview of Ше health hazards posed by œbalt. // Cгit Rev Toxicol. - ChemRisk - LLC - San Francisa. - USA. - 2013.

203. Pizon А., Abesamis M., King АЫ., Menke N. Pгosthetic hip-associated cobalt toxicity. // J Med Toxicol. Division of Medical Toxicology. - Pittsbuгgh. - USA. - 2013.

204. Pгopeг SP., Saini Y., Greenwood KK., Bгamble LA., Downing NJ., Haгkema JR., Lapres JJ. Loss of hypoxia-inducible factoг 2 alpha in Ше lung alveolaг epithelium of шке leads to eпhanced eosinophilic Mammat^n in cobalt-induced lung injuгy. // Department of Biochemistгy & Molecular Biology. - Toxicol Sci. - 2014.

205. Pla^ F., Bruckdorber KR., Keгг P. et al. Inhibitfon of NO-гeliase by lowdensity lipopгoteins in vascular endothelium. // Br.J. Pharmaœl. - 1992. - 105 - P 216-222.

206. Rema M., Mohan V., Bhaskar A., Shanmugasundaram K.R. Indian J. Ophtha^l. - 1995. - V.43. - N 1. - P.17-2.

207. Rovetta F, Stacchiotti A, Faggi F, Catalani S, Apostoli P, Fanzani A, Aleo MF. ^balt tгiggeгs necгotic cell death and atгophy in skeletal C2C12 myotubes. // Toxicol Appl Pharmaœl. - Unit of Biotechnologies. - Department of Moleculaг and Translat^al Medicine. Univeгsity of Bгescia. - Italy - 2013.

208. Serne E. H. et al Microvascular dys^nctrin : a potential pathophysiological гole in the metabolic syndгome. // Hypeгtension. -2007. - Vol. 50. - № 1. - P. 204-211.

209. Simonsen LO, Harbak H, Bennekou P. ^balt metabolism and toxicology a brief update. // Sci Total Environ. - Department of Biology Un^rsity of Copenhagen. -2012.

210. Smith LJ, Holmes AL, Kandpal SK, Mason MD, Zheng T, Wise JP Sr. The cytotoxicity and genotoxicity of soluble and particulate cobalt in human lung fibroblast œlls. // Toxicol Appl Pharmaœl. - 2014.

211. Szakmary E., Ungvary G., Hudak A. et al. Effеcts of cоbalt sulfatе оп pгenatal dеvеlopmеnt оf miœ, rats and rabbits оп еаг^ pоstnatal dеvеlopmеnt оf rats. // J. ^хюоЬ Enviгоn. healt. - 2001. - 62 (5). - Р. 367.

212. Simonsen LO, Harbak H, Bennekou P. ^balt metabolism and toxicology a brief

update. // Sci Total Environ. - Department of Biology University of Copenhagen. -2012.

213. Takada T., Moriyama H., Suzuki E. Elemental analysis of occupational and environmental lung diseases by electron probe microanalyzer with wavelength dispersive spectrometer. // Respir Investig. - Japan. - 2014.

214. Vasguez-Vival J, Kalyanaraman B, Martasek P. //Free Radic Res. - 2003.

215. Verstraelen S, Remy S, Casals E, De Boever P, Witters H, Gatti A, Puntes V, Nelissen I. Gene expression profiles reveal distinct immunological responses of cobalt and cerium dioxide nanoparticles in two in vitro lung epithelial cell models. // Toxicol Lett. - 2014.

214. Wagner AH, Kohler T, Ru.ckschloss U et al. Improvment of nitric oxide-dependent vasodilation by HMG-CoA reductase inhibitors through attenuation of endothelial superoxide anion formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol -2000. -Vol. 20. -P.61-69.

215. Wang Z., Chen Z., Zuo Q., Song F., Wu D., Cheng W., Fan W. Reproductive toxicity in adult male rats following intra-articular injection of cobalt-chromium nanoparticles. // J Orthop Sci. - Department of Orthopedics. - Nanjing. - China. - 2013.

216. Winkler-Heil R., Ferron G., Hofmann W. Calculation of hygroscopic particle deposition in the human lung. // Inhal Toxicol. - Division of Physics and Biophysics. -Department of Materials Research and PhysicsUniversity of Salzburg. - Salzburg. -Austria. - 2014.

217. Yagi K., Komura S., Kojima H., Sun Q., Nagata N., Ohishi N., Nishikimi M. Biochem. Biophys. Res. Commun. -1996. -V.219. -N 2. -P.486 - 489.

218. Yamagami K., Nishimura S., Sorimachi M. Cd2+ and Co2+ at micromolar concentrations mobilize intracellular Ca2+ via the generation of inositol 1,4,5-triphosphate in bovine chromaffin cells // Brain Res. -1998. -Vol.798. -P. 316 - 319.

219. Yap Y.W., Whiteman M., Cheung N.S. // Cell Signal. -2007. -V. 19. -P. 219228.

220. Zulli A., Widdop B., Hare D.L. et al. High methionine and cholesterol diet aholishes endothelial relaxation. Arterioscler. // Thromb. vasc. Biol. - 2003. 1358-63.

221. Zhang Y., Marrilat O., Giulivi C. The oxidative inactivation of mitochondrial electron transport chain components and ATPase. // J. Biolog. Chemistry. -1990. -Vol.265(27). - P.16330-36

Приложение № 1.

Влияние коэнзима Qlo и его комбинации с L-арг.

каталаза

N N +аргинин Со Со+арг. Со+ар^ Co+Q

М 225,58 221,72 370,2 359,4 231,12 237,8

т 25,78 8,71 6,11 6,8 6,52 5,89

Р1. Со относ. N 0,001

Р2. N+арг. относ. Со+арг. 0,001

Рз. Co+Q+арг. относ. Со+арг. 0,001

Р4. Co+Q+арг. относ. №арг. -

Р5. Co+Q+арг. относ. Co+Q. -

Рб. Со+арг. относ. Со -

МДА

N N +аргинин Со Со+арг. Со+ар^ Co+Q

М 4,55 4,34 5,05 4,86 4,5 4,62

т 0,034 0,037 0,036 0,031 0,03 0,036

Р1. Со относ. N 0,001

Р2. N+арг. относ. Со+арг. 0,001

Рз. Co+Q+арг. относ. Со+арг. 0,001

Р4. Co+Q+арг. относ. N+арг. 0,01

Р5. Co+Q+арг. относ. Co+Q. 0,001

Рб. Со+арг. относ. Со 0,001

СОД

N N +аргинин Со Со+арг. Со+ар^ Co+Q

м 88,28 88,8 63,86 65,4 87 84,4

т 1,32 1,37 1,27 1,5 1,92 1,12

Р1. Со относ. N 0,001

Р2. N+арг. относ. Со+арг. 0,001

Рз. Co+Q+арг. относ. Со+арг. 0,001

Р4. Co+Q+арг. относ. N+арг. -

Р5. Co+Q+арг. относ. Co+Q. -

Рб. Со+арг. относ. Со -

N0

N N +аргинин Со Со+арг. Со+ар^ Co+Q

м 51,1 53,25 41,04 43,14 50,2 49,41

т 0,84 0,08 0,04 0,32 0,37 0,03

Р1. Со относ. N 0,001

Р2. N+арг. относ. Со+арг. 0,001

Рз. Co+Q+арг. относ. Со+арг. 0,001

Р4. Co+Q+арг. относ. №арг. 0,001

Р5. Co+Q+арг. относ. Co+Q. 0,05

Рб. Со+арг. относ. Со 0,001

ЦП

N N +аргинин Со Со+арг. Со+ар^ Co+Q

М 338,6 336,4 379,2 359,8 348 354,02

т 6,23 6,39 6,57 5,58 6,21 6,34

Р1. Со относ. N 0,001

Р2. N+арг. относ. Со+арг. 0,01

Рз. Co+Q+арг. относ. Со+арг. -

Р4. Co+Q+арг. относ. N+арг. -

Р5. Co+Q+арг. относ. Co+Q. -

Рб. Со+арг. относ. Со 0,01

ГГТП

N N +аргинин Со Со+арг. Со+ар^ Co+Q

М 535,78 535,2 1300,4 999,2 598,4 612,4

т 36,63 30,68 53,21 32,59 32,11 30,84

Р1. Со относ. N 0,001

Р2. №арг. относ. Со+арг. 0,001

Рз. Co+Q+арг. относ. Со+арг. 0,001

Р4. Co+Q+арг. относ. №арг. -

Р5. Co+Q+арг. относ. Co+Q. -

Рб. Со+арг. относ. Со 0,001

Холестерин (ХС)

N N +аргинин Со Со+арг. Со+ар^ Co+Q

М 1,88 1,84 3,87 3,52 2,05 2,19

т 0,034 0,029 0,033 0,276 0,282 0,315

Р1. Со относ. N 0,001

Р2. N+арг. относ. Со+арг. 0,001

Рз. Co+Q+арг. относ. Со+арг. 0,001

Р4. Co+Q+арг. относ. №арг. -

Р5. Co+Q+арг. относ. Co+Q. -

Рб. Со+арг. относ. Со -

ТАГ

N N +аргинин Со Со+арг. Со+ар^ Co+Q

м 0,25 0,24 0,46 0,4 0,27 0,29

т 0,03 0,03 0,03 0,02 0,03 0,03

Р1. Со относ. N 0,001

Р2. N+арг. относ. Со+арг. 0,001

Рз. Co+Q+арг. относ. Со+арг. 0,001

Р4. Co+Q+арг. относ. N+арг. -

Р5. Co+Q+арг. относ. Co+Q. -

Рб. Со+арг. относ. Со 0,1

АсАТ

N N +аргинин Со Со+арг. Со+ар^ Co+Q

м 1,06 1,05 1,55 1,42 1,1 1,19

т 0,03 0,02 0,01 0,09 0,07 0,01

Р1. Со относ. N 0,001

Р2. №арг. относ. Со+арг. 0,001

Рз. Co+Q+арг. относ. Со+арг. 0,001

Р4. Co+Q+арг. относ. N+арг. -

Р5. Co+Q+арг. относ. Co+Q. -

Рб. Со+арг. относ. Со 0,1

АлАТ

N N +аргинин Со Со+арг. Со+ар^ Co+Q

М 1,13 1,11 1,41 1,37 1,23 1,24

т 0,01 0,09 0,01 0,03 0,05 0,06

Р1. Со относ. N 0,001

Р2. N+арг. относ. Со+арг. 0,01

Рз. Co+Q+арг. относ. Со+арг. 0,1

Р4. Co+Q+арг. относ. №арг. -

Р5. Co+Q+арг. относ. Co+Q. -

Рб. Со+арг. относ. Со -

ЩФ

N N +аргинин Со Со+арг. Со+ар^ Co+Q

М 348 344,4 850,6 799,8 352 359,8

т 10,7 8,88 12,52 6,72 6,88 6,84

Р1. Со относ. N 0,001

Р2. N+арг. относ. Со+арг. 0,001

Рз. Co+Q+арг. относ. Со+арг. 0,001

Р4. Co+Q+арг. относ. N+арг. -

Р5. Co+Q+арг. относ. Co+Q. -

Рб. Со+арг. относ. Со 0,01

ХС ВП

N N +аргинин Со Со+арг. Со+ар^ Co+Q

м 0,67 0,7 0,50 0,52 0,96 0,7

т 0,032 0,032 0,033 0,027 0,03 0,033

Р1. Со относ. N 0,001

Р2. N+арг. относ. Со+арг. 0,001

Рз. Co+Q+арг. относ. Со+арг. 0,001

Р4. Co+Q+арг. относ. №арг. 0,001

Р5. Co+Q+арг. относ. Co+Q. 0,001

Рб. Со+арг. относ. Со -

ХС НП

N N +аргинин Со Со+арг. Со+ар^ Co+Q

м 1,1 1,04 3,15 2,82 1,32 1,51

т 0,03 0,03 0,01 0,13 0,01 0,015

Р1. Со относ. N 0,001

Р2. N+арг. относ. Со+арг. 0,001

Рз. Co+Q+арг. относ. Со+арг. 0,001

Р4. Co+Q+арг. относ. N+арг. 0,001

Р5. Co+Q+арг. относ. Co+Q. 0,001

Рб. Со+арг. относ. Со 0,02

Ш^-АТФ-аза сердце

N N +аргинин Со Со+арг. Со+ар^ Co+Q

М 2,31 2,4 1,06 1,09 1,3 1,2

т 0,089 0,01 0,011 0,033 0,014 0,032

Р1. Со относ. N 0,001

Р2. N+арг. относ. Со+арг. 0,001

Рз. Co+Q+арг. относ. Со+арг. 0,001

Р4. Co+Q+арг. относ. N+арг. 0,001

Р5. Co+Q+арг. относ. Co+Q. 0,01

Рб. Со+арг. относ. Со -

МДА сердце

N N +аргинин Со Со+арг. Со+ар^ Co+Q

М 2,34 2,34 3,56 3,51 2,46 2,62

т 0,062 0,065 0,01 0,01 0,038 0,012

Р1. Со относ. N 0,001

Р2. №арг. относ. Со+арг. 0,001

Рз. Co+Q+арг. относ. Со+арг. 0,001

Р4. Co+Q+арг. относ. №арг. -

Р5. Co+Q+арг. относ. Co+Q. 0,01

Рб. Со+арг. относ. Со 0,01

^,^АТФ-аза печень

N N +аргинин Со Со+арг. Со+ар^ Co+Q

м 1,31 1,35 0,81 0,89 1,07 1,15

т 0,013 0,013 0,013 0,013 0,01 0,017

Р1. Со относ. N 0,001

Р2. N+арг. относ. Со+арг. 0,001