Механизмы, контролирующие пролиферацию клеток печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, кандидат биологических наук Еремеев, Артем Валерьевич

• Еремеев, Артем Валерьевич
• кандидат биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Еремеев, Артем Валерьевич

Введение

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История вопроса

1.2 Современные представления о механизмах регуляции размножения клеток

1.2.1 Уровни регуляции размножения клеток. Экзо- и эндогенный позитивный и негативный тип контроля пролиферации

1.2.2 Экзогенный позитивный и негативный тип контроля пролиферации. Полифункциональность экзогенных факторов роста ^

1.2.3 Эндогенная негативная регуляции размножения клеток

1.3 Гены супрессоры опухолей (рЯЬ и р53)

1.4 Регуляторы клеточного цикла - циклинзависимые киназы и их ингибиторы

1.5 Активные метаболические процессы в покоящихся клетках

1.5.1 Роль протеаз и активного протеолиза в регуляции размножения эукариотических клеток

1.5.2 Роль протеинфосфатаз типа 1 и 2А в негативном эндогенном контроле пролиферации

1.6 Прекращение пролиферации в дифференцированных клетках

1.6.1 Современные представления о механизмах регуляции пролиферации клеток печени

1.6.2 Регенерирующая печень

1.6.3 Факторы роста, белки регуляторы, сигнальные пути

1.6.4 Ауто- и паракринный позитивный и негатиный контроль регенерации печени

1.6.5 Вклад овальных клеток ( малых гепатоцитов) в регенерацию печени после ЧГЭ

1.6.6 Изменения на уровне хроматина после ЧГЭ

1.6.7 Молекулярные механизмы контроля пролиферации гепатоцитов

1.6.8 Возможные механизмы остановки пролиферации клеток в регенерирующей печени

1.6.9 Возраст, полиплоидизация и снижение пролиферативного потенциала гепатоцитов

Глава И. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика объекта исследования

2.2 Культивирование клеток

2.3 Получение изолированных гепатоцитов печени взрослых мышей

2.4 Культивирование гепатоцитов и фибробластов

2.5 Слияние клеток

2.6 Эксперименты с окадаевой кислотой

2.7 Эксперименты с ингибиторами биосинтеза белка

2.8 Эксперименты с ингибиторами протеаз

2.9 Радиоавтография

2.10 Исследование экспрессии генов

2.11 Обработка данных

Глава III. Изучение характера эндогенного контроля пролиферации гепатоцитов мыши в культуре

3.1 Параметры пролиферативной активности гепатоцитов в суспензионной культуре, изолированных из интактной и регенерирующей печени мыши

3.2 Пролиферативная активность стимулированных фибробластов при слиянии их с гепатодитами, полученными из интактной и регенерирующей печени мыши

3.3 Пролиферативная активность покоящихся фибробластов при слиянии с гепатоцитами, полученными из интактной и восстановившейся после ЧГЭ печени

Глава IV. Изучение механизмов, контролирующих пролиферацию гепатоцитов, с помощью ингибиторов биосинтеза белка ^

4.1 Пролиферативная активность стимулированных и покоящихся фибробластов при слиянии с гепатоцитами, полученными из восстановившейся после ЧГЭ печени, кратковременно преинкубированными с циклогексимидом

4.2 Пролиферативная активность стимулированных и покоящихся фибробластов при слиянии их с гепатоцитами, полученными из интактной печени, кратковременно преинкубированными с циклогексимидом

4.3 Циклогесимид in vivo снимает эффект подавления, проявляемый ядрами гепатоцитов восстановившейся печени со стимулированными фибробластами в гетерокарионах

4.4 Изменения массы печени у мышей разных линий при однократном введении им циклогесимида in vivo

4.5 Пролиферативная активность гепатоцитов, полученных из интактной и восстановившейся после ЧГЭ печени и кратковременно преинкубированных с ингибиторами биосинтеза белка, в монослойной культуре

Глава V. Поиск кандидатов на роль эндогенных негативных регуляторов пролиферации гепатоцитов

5.1 Исследование пролиферативной активности и экспрессии генов в клетках печени у мышей различных линий в ответ на однократное введение ОАТ (ранние сроки канцерогенеза)

5.2 Пролиферативная активность стимулированных фибробластов при слиянии их с гепатоцитами, полученными из интактной печени мышей, а также печен и мышей, которым однократно вводили ОАТ

Глава VI. Характер контроля пролиферации гепатоцитов, полученных из печени мышей, получавших канцероген в течение продолжительного периода времени (поздняя стадия канцерогенеза)

6.1 Пролиферативная активность стимулированных и покоящихся фибробластов при слиянии их с гепатоцитами, полученными из интактной и регенерирующей печени мышей линии Balb/c,

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы, контролирующие пролиферацию клеток печени»

Абсолютное большинство биологических процессов, протекающих в организме эукариот ( эмбриогенез, нормальный и патологический рост, регенерация тканей, иммунный ответ и т.д.), обусловлены размножением клеток. Биотехнологические процессы, в которых используются клетки эукариот, также напрямую связаны с получением и размножением клеток. Отсюда - глубокое понимание механизмов, контролирующих клеточный цикл, имеет важное значение для биологии, биотехнологии, биофизики клетки и медицины, особенно нуждающейся в адекватных способах и методах управления процессами восстановления поврежденных тканей.

Клетки взрослого организма большей частью находятся в состоянии пролиферативного покоя. Основные сведения о механизмах, контролирующих переход клеток в состояние покоя, получены на культивируемых in vitro фибробластах, то есть на клетках мезенхимного происхождения. Что же касается механизмов, контролирующих пролиферацию клеток других типов, то они изучены еще плохо. Поэтому необходимо изучение механизмов эндогенного (внутриклеточного) контроля дифференцированных клеток эктодермального происхождения (эпителиальных клеток).

Для выяснения типа контроля пролиферации эпителиальных дифференцированных клеток целесообразно использовать клетки, сохраняющие межклеточные контакты и способность к делению в интактных тканях. Одной из наиболее удобных моделей могут быть паренхимные клетки печени (гепатоциты). Клетки интактной печени взрослых животных характеризуются низким темпом пролиферации, однако не теряют способность к ней и при частичной гепатоэктомии (ЧГЭ) и некоторых других воздействиях переходят к активному размножению, приводящему к восстановлению массы органа, после чего пролиферативная активность клеток печени вновь снижается. Отсюда возникает вопрос, не связано ли прекращение пролиферативной активности гепатоцитов при восстановительной регенерации печени с появлением в них негативных сигналов, действие которых можно выявить в экспериментах по слиянию клеток?

Цель и задачи исследования. Основная цель работы заключалась в выяснении характера эндогенного (внутриклеточного) контроля пролиферации гепатоцитов в 6 регенерирующей после ЧГЭ печени мыши. В ходе решения этой задачи наметились и другие направления исследований.

В частности были поставлены следующие задачи:

1. С помощью метода слияния клеток изучить основные звенья эндогенной негативной регуляции в гепатоцитах восстановившейся после частичной гепатэктомии печени

2. Исследовать роль катаболических процессов в поддержании состояния пролиферативного покоя в гепатоцитах интактной и восстановившейся печени после ЧГЭ

3. Поскольку известно, что мыши разных инбредных линий различаются по чувствительности к гепатоканцерогену о-аминоазотолуолу, была поставлена задача выяснить не связано ли это различие с нарушением механизмов эндогенной негативной регуляции пролиферации клеток печени.

На защиту выносятся следующие положения:

1. На завершающих этапах регенерации печени в гепатоцитах появляются эндогенные негативные факторы, образование которых зависит от биосинтеза белка.

2. Высокая протеолитическая и фосфатазная активности являются одним из механизмов удержания гепатоцитов печени в состоянии пролиферативного покоя. Сдвиг метаболизма в сторону анаболизма приводит к активации пролиферативных процессов в них.

3. Различие в чувствительности к о-аминоазотолуолу мышей, восприимчивых и резистентных линий, связано с различиями в механизмах эндогенного негативного контроля пролиферации гепатоцитов печени.

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Еремеев, Артем Валерьевич

Заключение

Печень давно уже стала излюбленным объектом для исследователей, изучающих процессы регенерации, канцерогенеза и дифференцировку. Клетки печени взрослых животных, характеризуются низкой пролиферативной активностью и практически постоянно находятся под воздействием различных, в том числе токсических веществ. Поэтому механизм контроля пролиферации должен быть очень тонким, и при экстремальных воздействиях каких-либо факторов на паренхиму печени клетки должны быстро откликаться активацией пролиферативных процессов. При частичной гепатэктомии удаление 1/2 - 2/3 части печени затрагивает на биохимическом и молекулярном уровнях не только гепатоциты, но и другие клетки печени. До настоящего времени считалось, что контроль размножения клеток печени осуществляется при координированном участии экзогенных позитивных и негативных факторов.

Данные, полученные в ходе экспериментов по слиянию показывают, что помимо экзогенной системы контроля пролиферации, существуют эндогенный негативный механизм, регулирующий размножение гепатоцитов. По-видимому, эндогенные негативные факторы появляются только на завершающих этапах регенерации после ЧГЭ печени. Одними из возможных кандидатов на роль эндогенных негативных факторов могут быть ингибиторы СсШз. Само же состояние покоя, скорее всего, поддерживается за счет других механизмов. Для поддержания состояния покоя гепатоцитов интактной печени важна активность катаболических процессов. Подавление активности фосфатаз типа РР1 и РР2А, а также лизосомных и нелизосом-ных протеаз приводит к активации пролиферативных процессов в них.

При канцерогенезе нарушается не только экспрессия генов, но и происходит смена характера пролиферации клеток печени, что хорошо показано на различных чувствительных и устойчивых к канцерогену линиях мышей. Изменяются также механизмы регуляции регенерации печени, что, по-видимому, является одной из причин ускорения роста опухолей.

При анализе результатов, полученных в экспериментах, возникают вопросы, на которые еще не получены ответов. 1. Какие еще из известных факторов могут являлся эндогенными негативными регуляторами? 2. Какие дополнительные механизмы, помимо активных катаболических процессов, способствуют удержанию гепатоцитов интактной печени в состоянии пролиферативного покоя? Остается нерешенной и проблема устойчивости ряда линий мышей к химическим канцерогенам.

Основные экспериментальные результаты

В настоящей работе с помощью метода слияния клеток и радиоавтографии был изучен характер эндогенной (внутриклеточной) регуляции пролиферации гепатоцитов, полученных из интактной и регенерирующей печени мышей в нормальных условиях и при канцерогенезе. С помощью ингибиторов фосфатаз и протеаз исследован вклад катаболических процессов в механизм негативной регуляции пролиферации гепатоцитов.

1. Установлено, что только гепатоциты, взятые для слияния из восстановившейся после ЧГЭ (15 суток после операции) печени, подавляют вступление в S-период ядер стимулированных фибробластов линии NIH ЗТЗ в гетерокарионах.

2. Обнаружено, что характер пролиферативной активности ядер гепатоцитов, полученных из печени мышей через 30 суток после ЧГЭ, практически не отличается от такового для гепатоцитов интактной печени.

3. Показано, что ингибиторы биосинтеза белка - циклогексимид и пуромицин снимают эффект подавления синтеза ДНК, проявляемый ядрами «15-ти суточных» гепатоцитов в гетерокарионах с пролиферирующими фибробластами. В присутствии таких гепатоцитов ядра покоящихся фибробластов беспрепятственно переходят в гетерокарионах в период синтеза ДНК.

4. Однократное введение сублетальной дозы циклогексимида мышам in vivo черз 15 сут после ЧГЭ также снимает эффект подавления синтеза ДНК, проявляемый в гетерокарионах ядрами гепатоцитов, полученных из печени этих мышей.

5. Исследование кинетики пролиферативной активности гепатоцитов в монослой-ной культуре при кратковременном воздействии циклогексимида или пуроми-цина показало, что ингибиторы биосинтеза белка подобно эпидермальному фактору роста (EGF) стимулируют включение 'Н-тимидина в ядра гепатоцитов. Показано, что циклогексимид при кратковременном воздействии in vitro стимулирует вступление в S-период гепатоцитов с последующим завершением полного митотического цикла.

6. Циклогексимид при однократном введении in vivo приводит к увеличению массы печени у мышей имбредных линий Balb/c, СВА и DD, которая однако возвращается к исходной через 4-5 суток.

7. Обнаружено, что на ранних (инициаторных) этапах химически индуцированного канцерогенеза у чувствительных к о-аминоазотолуолу мышей линий SWR,

102

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Еремеев, Артем Валерьевич, 2001 год

1. Алесенко A.B., Красильников В.А., Бойков П.Я., Логинов A.C., Макарьева Е.Д. Влияние ЦГИ на липидный метаболизм в клетках, ядрах, и субъядерных фракциях печени крыс. // Биохимия.-1989.-Т.54.-С.328-337.

2. Баркан P.C., Никольский H.H. Минимально трансформированые клеточные линии ЗТЗ как объект исследования механизмов пролиферации. // Цитология.-1985.-Т. 27, № 1.-С. 5-27.

3. Бродский В.Я., Урываева И.В. Клеточная полиплоидия. Пролиферация и дифференцировка. // М.-Наука.-1981.-259С.

4. Дудина-Барковская А .Я., Миттельман Л. А. Получение первичной культуры гепатоцитов мыши. //Цитология,-1981.-Т. 23,№ 8.-С. 944-946.

5. Егоров Е.Е., Прудовский И.А., Зеленин A.B. Макрофаги не тормозят вступление в синтез ДНК ядер незлокачественных пролиферирующих клеток в гетеро-карионах. //Докл. АН СССР,-1985.-Т. 280, №4.-С. 1016-1019.

6. Епифанова О.И., Терских В.В. Период покоя и активной пролиферации в жизненном цикле клетки. // Журн. общ. биол.-1968.-Т. 29, № 4.-С. 392-402.

7. Епифанова О.И., Терских В.В., Захаров А.Ф. Радиоавтография.-М.: Высшая школа,- 1977.-198С.

8. Епифанова О.И. Метаболизм покоящихся и пролиферирующих клеток. // Цитология.-1979.- 21, № 127.-С. 1379-1402.

9. Ю.Епифанова О.И., Терских В.В., Полуновский В.А. Активные метаболические процессы в покоящихся клетках и их биологическое значение // Цитология.-1982,- 24.-С. 1259-1273

10. П.Епифанова О.И., Терских В.В., Полуновский В.А. Покоящиеся клетки.-М.: Наука,-1983.-178С.

11. Иващенко Ю.Д., Гут И.Г., Гарманчук Л.В., Кулик Г.А., Быкорез А.И. Изменение количества рецепторов эпидермального фактора роста гепатоцитов при регенерации печени у крыс. // Цитология.- 1989.-Т.31.-С.453-459.

12. Каледин В.И., Серова И.А., Целлариус Ю.Г., Семенова Л.А., Алексеева Г.В.

13. Межлинейные различия по частоте спонтанных и индуцированных орто ами-ноазотолуолом опухолей у мышей. // Сборник трудов Института цитологии и генетики, Новосибирск - 1984.-С. 98-123.

14. Каледин В.И., Серова И.А., Семенова Л.А. Неодинаковая предрасположенность к развитию спонтанных и индуцированных опухолей в печени у мышей разных линий и их гибридов. // Эксперим. Онкология,- 1990.-Т.12.-С. 28-30.

15. Киясов А.П. Контактное ингибирование экспрессии десмина в клетках Ито печени крыс in vitro. //Цитология,-1998.-Т.40.-С.876-882.

16. Кудрявцев Б.И., Кудрявцева М.В., Сакута Г.А., Штейн Г.И. Кинетика клеточной популяции паренхимы печени человека в разные периоды его жизни. // Цитология,- 1991.-Т.ЗЗ.-С.96-109.

17. Мантейфель В.М. Электронно-микроскопическое иследование хроматина в ядрах гепатоцитов in situ в первые часы после частичной гепатэктомии. // Мол. Биол,- 1977.-Т.11.-С. 677-684.

18. Мантейфель В.М., Зелении A.B. Ультраструктурная перестройка ядер гепатоцитов морских свинок через 2,5 часа после частичной гепатоэктомии // Цитология,-1976.-Т. 18,№9.-С. 1063-1067.

19. Маршак Т.Л., Душенова P.E., Седкова H.A., Бродский В.Я. Синтез рибосом-ной РНК, число и тип ядрышек в гепатоцитах крысы. // Цитология.- 1994.-Т.36.-С.252-260.

20. Неверова М.Е., Полуновский В.А., Хрущов Н.Г. Морфологическое и радиоавтографическое исследование реактивации ядер клеток перитонеального экссудата в гетерокарионах. // Онтогенез.-1976.-Т. 7, № 5.-С. 475-489.

21. Новикова Т.Е., Боровкова А.Ю. Изменение содержания альбумина в гепатоцитах мыши in vitro. // Цитология.-1987.-Т. 29, № 2.-С. 236-239.

22. Погребняк H.A., Полуновский В.А., Кущ A.A., Зеленин A.B. Реактивация ядер перитонеальных клеток в гетерокарионах с клетками ЗТЗ, находящимися в состоянии различной пролиферативной активности. // Докл. АН СССР.-1981.-Т. 258, № 5.-С 1220-1222.

23. Полищук A.M. Особенности пролиферации гепатоцитов в растущей и регенерирующей печени. // Успехи совр.биол.- 1983.-Т.96.-С.451-465.

24. Прима В.И., Клочко Т.А., Оболенская М.Ю., Иванов П.Л., Рысков А.П., Платонов О.М. Синхронные изменения концентраций c-fos мРНК и В2+ -мРНК в пререпликативном периоде регенерации печени у крыс.// Биополимеры и клетка - 1989.-Т.5.-С.83-86.

25. Радаева С.А., Фактор В.М. Дифференцировка овальных клеток в гепатоциты в процессе индуцированного гепатоканцерогенеза у мышей. Электронно-микроскопическое исследование. // Цитология.-1990.-Т.32.-С.331-339.

26. Розенвальд И.Б. Стимуляция перехода покоящихся клеток NIH ЗТЗ к пролиферации под воздействием лизосомных ингибиторов. // Цитология.-1990.-Т.32.-№ 3.- С. 200-226.

27. Северин М.В., Юшков Б.Г., Ястребов А.П. Регенерация тканей при экстремальных воздействиях на организм. // Екатеринбург,- 1993.-184С.

28. Сетков H.A., Полуновский В.А, Епифанова О.И. Подавление синтеза ДНК в ядрах пролиферирующих клеток после слияния с покоящимися клетками. // Докл. АН СССР.-1983.- Т.269,- № 4.-С. 954-957.

29. Сетков H.A., Полуновский В.А., Епифанова О.И. Зависимость вступления клеток линии NIH ЗТЗ в период синтеза ДНК от длительности их предварительного пребывания в состоянии покоя. // Цитология,-1984.-Т.25,- № 8.-С. 936-942.

30. Сетков H.A., Андреева Т.В., Казаков В.Н. Покоящиеся клетки, преинкубированные а актиномицином D, не подавляют синтез ДНК в гетерокарионах со стимулированными клетками // Докл. АН СССР.-1991.-Т. 318.-№ 4.-С, 986-787.

31. Сетков H.A., Казаков В.Н., Андреева Т.В. Гепатоциты в гетерокарионах не тормозят вступление в S-период ядер стимулированных фибробластов. // Цитология.-1991.-Т.ЗЗ, №6.-С. 76-83.

32. Сетков H.A. Апротинин тормозит действие циклогексимида на синтез ДНК в ядрах гетерокарионов, полученных при слиянии покоящихся и стимулированных клеток линии NIH ЗТЗ. // Докл. АН СССР.-1994.-Т. 339, № 2.-С. 269-271.

33. Сетков Н.А. Ингибитор протеинфосфатазы типа 1 и 2А окадаевая кислота -стимулирует синтез ДНК в покоящихся клетках линии NIH ЗТЗ. // Докл. АН СССР.-1995.-Т. 340, № 1.-С. 114-118.

34. Сетков Н.А. Влияние ингибиторов внутриклеточных протеаз на синтез ДНК в фибробластах мыши линии NIH ЗТЗ. // Цитология,-1997.-Т. 39, № 4/5.-С. 305319.

35. Сетков Н.А. Ингибиторы лизосомных цистеиновых протеаз могут коммутировать покоящиеся клетки линии NIH ЗТЗ в митотический цикл. // Докл. РАН,-1997.-Т.454.-С.405-408.

36. Сидорова В.Ф. Митотическая активность печени крыс при различных хирургических вмешательствах на этом органе. // Б.Э.Б. и М. 1965.-№ 4.-С. 95-98.

37. Сьяксте Н.И. Особенности молекулярной организации компонентов клеточного ядра в разных фазах митотического цикла и в состоянии покоя. // Цитология.-1992.-T.34.-C.3-16.

38. Тодоров И.Н., Бойков П.Я., Сидоренко Л.И., Чирков Г.П., Терских В.В.

39. Стимиляция репликации ДНК в клетках печени крыс как результат ингибирова-ния синтеза белков. // Докл. АН СССР,-1978.-Т. 239.-С. 1255-1258.

40. Урываева И.В., Фактор В.М. Включение 3Н-тимидина клетками регенерирующей печени мыши при импульсном и позднем мечении. // Арх. анат. гистол. эмбриол.-1974.-Т. 66, № 4.-С. 54-61.

41. Урываева И.В., Фактор В.М. Фракция роста печени, ее состав по плоидности клеток и изменение при старении. // Онтогенез.- 1975.-Т.6.-С.438-445.

42. Урываева И.В., Фактор В.М., Бродский В.Я. Влияние алкилирующего агента динина на индуцированную пролиферацию гепатоцитов.П. Увеличение периода синтеза ДНК. //Цитология,- 1979.-Т.21.-С.678-685.

43. Филипова Г.Н., Снитковский А.В, Бойков П.Я., Алексеенко А.В. Эксперссия онкогенов в печени крыс в условиях разобщения матричных биосинтезов сублетальными дозами циклогексимида. // Молек. биол.-1989.-Т. 23, № З.-С. 843-849.

44. Albrecht Н. J., Rieland В.М., Nelsen C.J., Ahonen C.L. Regulation of G. cyclin-dependent kinases in the liver: role of nuclear localization and p27 sequestration. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol.- 1999.- V.277.-P. 1207-1216.

45. Alberts A.S., Thorburn A.M., Shenolikar S., Mumby M.C., Feramisco J.R. Regulation of all cycle progression and nuclear affinity of the retinoblastoma protein by protein phosphatases. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1993.-V. 90.-P. 388-392.

46. Amenta J.S., HIivko T.J., McBee A.G., Shinozuka H., Brocher S. Specific inhibition by NH4CI of autophagy-associated proteolysis in cultured fibroblasts. // Exp. Cell. Res.-1978.-V. 115.-P. 357-362.

47. Amenta J.S., Sargus M.J., Venkatesan S., Shinozuka H. Role of the vacuolar apparatus in augmented protein degradation in cultured fibroblasts. // J. Cell. Physiol.-1978.-V. 94.-P. 77-86.

48. Anzano M.A., Roberts A.B., Sporn M.B. Anchorage-independent growth of primary rat embryo cells is induced by platelet-derived growth factor and inhibited by type-beta transforming growth factor. //J. Cell Physiol.-1986.-V. 126.-P. 312-318.

49. Azam N., Vairapandi M., Zhang W., Hoffman B., and Dan A. Liebermann J.1.teraction of CR6 (GADD45) with Proliferating Cell Nuclear Antigen Impedes Negative Growth Control. // J. Biol. Chem.-2001.-V. 276.-P. 2766-2774.

50. Bagchi S., Weinmann R., Raychaudhuri P. The retinoblastoma protein copurifies with E2F-1, an ElA-regulated inhibitor of the transcription factor E2F. // Cell.-1991 .V. 65.-P. 1063-1072.

51. Ballard F.J. The epidermal growth factor-mediated inhibition of growth in A431 cells is accompanied by an atypical stimulation of protein breakdown. // Exp. Cell. Res.-1984.-V. 151.-P. 268-271.

52. Ballard F.J. Regulation of protein breakdown growth factor in A431 cells. // Exp. Cell Res.-1985.-V. 157.-P. 172-180.

53. Ballard F.J. Regulation of intracellular protein breakdown with special reference to cultured cells / In: Lisosomes: Their role in protein breakdown. -N.Y.: Acad. Press, 1987,-P. 285-318.

54. Ballou L.M., Jeno P., Thomas G. Protein phosphatase 2A inactivates the mitogen-stimulated S6 kinase from Swiss mouse 3T3 cells // J. Biol. Chem.-1988.-V. 263.-P. 1188-1194.

55. Barret J.C., Boyd J.A. Proliferation of antiproliferation factors. // Cancer Cells.-1990.-Y. 2.-P. 152-160.

56. Bartholomew J.C., Yokota H., Ross P. Effect of serum on the growth of BALB 3T3 A 31 mouse fibroblasts and an SV40-transtormed derivative. // J. Cell Physiol.-1976.-V. 88, 3.-P. 277-286.

57. Bastians H.,Townsley F.M.,Ruderman J.V. The cyclin-dependent kinase inhibitor p27kipl induces N-terminal proteolitic cleavage of cyclin A. // PNAS.-1999.-V.96.-P. 15374-15381.

58. Bhatia S.N., Balis U.J., Yarmush M.L., Toner M. Effect of cell-cell interactions in preservation of cellular phenotype: cocultivation of hepatocytes and nonparenchymal cells. // FASEB J.- 1999.-V.13.-P. 1883-1900.

59. Bialojan C., Takai A. Inhibitory effects of a marine sponge toxin, okadaic acid, on protein phosphatases: specificity and kinetics. // Biochem. J.-1988.-Y. 256.-P. 283290.

60. Bissell D.M., Wang S.S., Jarnagin W.R., Roll F.J. Cell-specific expression of transforming growth factor-beta in rat liver. Evidence for autocrine regulation of hepatocyte proliferation. /7 J. Clin. Invest.- 1995.-V.96.-P. 447-55.

61. Bohmer F.D., Lehmann W., Schmidt H.E., Langen P., Grosse R. Purification of a growth inhibitor for Ehrlich ascites mammary carcinoma cells from bovine mammary gland. //Exp. Cell. Res.-1984.-V. 150.-P. 466-476.

62. Bohmer F.D., Lehmann W., Noll F., Samtlaben R., Langen P., Grosse R. Spesific neutralizing antiserum against a polypeptide growth inhibitor for mammary cells purified from bovine mammary gland. // Biochim. Biophis. Acta.-1985.-V. 846.-P. 145-154.

63. Boylan J.M., Gruppuso P.A. Uncoupling of Hepatic, Epidermal Growth Factor-mediated Mitogen-activated Protein Kinase Activation in the Fetal Rat. // J. Biol. Chem.- 1998.-V.273.-P. 3784-3790.

64. Braun L., Mead J.E., Panziea M., Mikumo R., Bell G.I., Fausto N. Transforming growth factor beta mRNA increases during liver regeneration: a possible paracrine mechanism of growth regulation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1988.-V.85.-P. 1539-1543.

65. Brenner C.A., Adler R.R., Rappolee D.A., Pedersen R.A., and Werb Z. Genes for extracellular-matrix-degrading metalloproteinases and their inhibitor, TIMP, are expressed during early mammalian development. // Genes & Dev. -1989.-V.3.-P. 848-859.

66. Brown T.M., Clemmons D.R. Platelets contain a peptide inhibitor of endothelial cell replication and growth. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1986.-V. 83.-P. 3321-3325.

67. Bucher N.L.R., Malt R.A. Regeneration of liver and kidney. // Boston.- 1971.-256 P.

68. Buchou Th., Charollais R.-H., Mester J. Involvement serum factor(s) absorbed to the dish in the response of cycloheximide-pretreated BP-A31 cells to serum pulses. // Exp. cell Res.-1988.-V. 174.-P. 411-418.

69. Burwen S.J., Barker M.E., Goldman I.S., Hradek G.T., Raper S.E., Jones A.L. Transport of epidermal growth factor by rat liver: evidence for a nonlysosomal pathway. // J. Cell. Biol. 1984.-V.99.-P. 1259-1265.

70. Carr B.I., Hayashi I., Branum E.L., Moses H.L. // Cancer Res.-1986.-V. 46.-P. 2330-2334.

71. Chalfant C.E., Kishikawa K., Mumby M.C., Kamibayashi C., Bielawska A., Hannun Y.A. Long Chain Ceramides Activate Protein Phosphatase-1 and Protein Phosphatases. // J. Biol. Chem.-1999.- V.274.-P. 20313-20317.

72. Chari R.S., Price D.T., Sue S.R., Meyers W.C., Jirtle R.L. Down-regulation of transforming growth factor beta receptor type I, II, and III during liver regeneration. // Am. J. Surg.- 1995.-V.169.-P. 126-31.

73. Chen Ch.-J., Olyver J.D., Zhan Q., Fornace A.J. Interaction between p53 and MDM2 in mammalian cell cycle checkpoint pathway. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1994.-V. 91.-P. 2684-2688.

74. Chen J., Parson S., Brautigan D.L. Tyrosin phosphorylation of protein phosphatase 2A in response to growth stimulation and v-src transformation of fibroblasts. // J. Biol. Chem.-1994.-V. 269.-P. 7957-7962.

75. Chen Y., Chen P.-L., Lee W.-H. Hot-spot h53 mutants interact specifically with two cellular proteins during progression of the cell cycle. // Mol. Cell. Biol.-1994.-V. 14,-P. 6764-6772.

76. Cheng M., Sexl V., Sherr C.J., Roussel M.F. Assembly of cyclin D-dependent kinase and titration of p27kipl regulated by mitogen-activated protein kinase kinase (MEK1). // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1998.-V.95.-P. 1091-1096.

77. Chiu M.I., Pagano M. An historical synopsis of cell cycle terms .//Cell Cycle Materials and Methods (M.Pagano, ed).-Sringer, Berlin.-1995.-V. 812.-P. 17-25.

78. Choi K.Y., Kim H.A., Lee S.Y., Moon K.Y., Sim S.S., Kim J.W., Chung H.K., Rhee S.G. Molecular cloning and expression of a complementary DNA for inositol 1, 4, 5-triphosphate 3-kinase. // Sciense.-1990.-V. 248.-P. 64-66.

79. Ciechanover A., Shkeoly D., Oren M. Degradation of the tumor suppressor protein p53 by the ubiquitin-mediated proteolytic system requires a novel species of ubiquitin-carrierprotein E2. //J. Biol. Chem.-1994.-V. 269.-P. 9582-9589.

80. Clarke A.R., Karsenti E. Regulation of p34 protein kinase: new insights into protein phosphorylation and cell cycle // J. Cell Sci.-1991.-V. 100.-P. 409-415.

81. Cochran B.H., Zullo J., Verma I.M., Stiles C.D. Expression of the c-fos gene and of an fos-related gene is stimulated by platalet-derived growth factor. // Science.-1984.-V. 226.-P. 1080-1082.

82. Cohen P. The structure and regulation of protein phosphatases. // Annu. Rev. Bio-chem.-1989.-V. 58.-P. 453-508.

83. Cohen P., Klumpp S., Schelling D.L. An improved procedure for identifying and quantitating protein phosphatases in mammalian tissues. // FEBS Lett.-1989.- 250.-P. 596-600.

84. Cohen P., Holmes C.F.B., Tsukitani Y. Okadaic acid: a new probe for the study of cellular regulation. // TIBS.-1990.-V. 15.-P. 98-102.

85. Coleman T.R., Tang Z., Dunphy W.G. Negative regulation of the weel protein kinase by direct action of the nim/cdrl mitotic inducer. // Cell.-1993.-V. 72.-P. 919-929.

86. Cook J.C., Chock P.B. Phosphorylation of Ubiquitin-Activating Enzyme in Cultured Cells. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1995.-V. 92.-P. 3454-3457.

87. Cossins A.R. A sense of cell size. //Nature.-199 l.-V. 352.-P. 667-669.

88. CroaII D.E., McGrody K.S. Domain structure of calpain: Mapping the binding site of calpastatin//Biochemstry.-1994.-V. 33.-P. 13223-13230.

89. Cruise J.L., Houck K.A., Michalopoulos G.K. Induction of DNA synthesis in cultured rat hepatocytes through stimulation of adrenoreceptor by norepinephrine. // Science.-1985.-Y.227.-P. 749-751.

90. Houck K.A., Cruise J.L., Michalopoulos G. Norepinephrine modulates the growth-inhibitory effect of transforming growth factor-beta in primary rat hepatocyte cultures. // J. Cell. Physiol.-1988.-V.135.-P. 551-555.

91. DanieIsen C.Ch. Mechanical properties of native and reconstituted rad tail tendon collagen upon maturation in vitro. // Mech. Ageing and Develop.-1987.-V. 40.-P. 916.

92. Date M., Matsuzaki K., Matsushita M., Tahashi Y., Furukawa F., Inoue K.

93. Modulation of transforming growth factor function in hepatocytes and hepatic stellate cells in rat liver injury. // Gut.- 2000.-V.46.-P. 719-724.

94. Delphin Ch., Baudier J. The protein kinas C activator, phorbol ester, cooperates with the wild-type p53 species of ras-transformed embryo fibroblasts growth arrest. // J. Biol. Chem.-1994.-V. 269.-P. 29579-29587.

95. Di Cola D., Sacchetta P. Irreversible inactivation of calcium-dependent proteinases from rat liver by biological disulfides. // FEBS Letters.-1987.-V. 210.-P. 81-84.

96. Dobrowolski S., Harter M., Stacey D.W. Cellular ras activity is required for passage through multiple points of the G0/Gi phase in BALB/c 3T3 cells. // Mol. Cell. Biol.-1994.-V. 14.-P. 5441-5449.

97. Dobrowsky R., Kamibayashi C., Mumby M.C., Hannun J.A. Ceramide activates heterotrimeric protein phosphatase 2A. // J. Biol. Chem.-1993.-V. 268.-P. 15523-15530.

98. Drescher-Lincoln C.K., Smith J.R. Inhibition of DNA synthesis in proliferating human diploid fibroblasts by fusion with senescent cytoplasts. // Exp. Cell. Res.1983.-V. 144.-P. 455-462.

99. Drescher-Lincoln C.K., Smith J.R. Inhibition of DNA syntesis in senescent-proliferating human cybrids is mediated by endogenous proteins. // Exp. Cell. Res.1984.-V. 153.-P. 208-217.

100. Ducommun B., Brambilla P., Felix M.-A., Franza B.R., Karsenti E., Draetta G. Cdc2 phosphorylation is required for its interaction with cyclin // EMBO J.-1991.-V. 10.-P. 3311-3319.

101. Dulbecco R. Topoinhibition and serum requirement of transformed and untrans-formed cells. //Nature.-1970.-V. 227.-P. 802-806.

102. Dulic V., Lees E., Reed S.T. Association of human cyclin E with a periodic GrS phase protein kinase. // Science.-1992.-V. 257.-P. 1958-1961.

103. Dunn W.A., Hulbard A.L. Receptor-mediated endocytosis of epidermal growth factor by hepatocytes in the perfused rat liver: ligand and receptor dinamics. // J.Cell. Biol.-1984.-V.98.-P. 2148-2159.

104. Dunn W.A., Connolly T.P., Hubbard A.L. Receptor-mediated endocytosis of epidermal growth factor by rat hepatocytes: receptor pathway. // J.Cell. Biol.-1986.-V.102.-P. 24-36.

105. Earp H.S., O' Keefe E.J.O. Epidermalgrowth factor receptor number decreases during rat liver regeneration. // J. Clin. Ivest.- 1981.-V.67.-P. 1580.

106. Edwards D.R., Mahadevan L.C. Protein synthesis inhibitors differentially superinduce c-fos and c-jun by three distinct mechanisms: lack of evidence for labile repressions.//EMBO J.-1992.-V. 11.-P. 2415-2424.

107. El-Deiry W.S., Tokino T., Velculescu V.E., Levy D.B., Parsons R., Trent J.M., Lin D., Mercer W.E., Kinzler K.W., Vogelstein B. WAF1, a potential mediator of p53 tumor suppression. // Cell.-1993-V. 75.-P. 817-825.

108. El-Deiry W.S., Harper J.W., O'Connor P.M., Velculescu V.E., Canman C.E., Jackman J., Pietenpol J.A., Burrell M., Hill D.E., Wang Y. WAF1/CIP1 is induced in p53-mediated Gj arrest and apoptosis. // Cancer Res.-1994.-V. 54.-P. 1169-1174.

109. Elkeles A., Juven-Gershon T., Israeli D., Wilder S., Zalcenstein A., Oren M. The c-fos Proto-Oncogene Is a Target for Transactivation by the p53 Tumor Suppressor. //Mol. Cell. Biol. -1999.-V.19.-P. 2594-2600.

110. Epel D., Dube F. Intracellular pH and cell proliferation. // In: Control of animal cell growth and proliferation. -N.Y.: Acad Press, 1987,- V. 2.-P. 363-393.

111. Epifanova O.I. Mechanisms underlying the differential sensitivity of proliferating and resting cells to external factors. //Int. Rev. Cytol.-1977.-Suppl. 5.-P. 303-335.

112. Epifanova O.I., Brooks R.F. Negative control of cell proliferation in eukaryotes. // Cell Prolif.-1994.-V. 27.-P. 373-393.

113. Fabrikant J.I. The kinetics of cellular proliferation in regenerating liver. I I Exp. Cell Res.-1968.-V. 36.-P. 551-561.

114. Fabrikant J.I. Size of proliferating pools in regenerating liver // Exp. Cell Res.-1969.-V. 55.-P. 277-279.

115. Farber E. The sequential analysis of liver cancer induction. II Biochim Biophys Acta.-1980.-V.605.-P. 149-166.

116. Fausto N., Mead J.E. Regulation of liver growth: protooncogenes and transforming growyh factors. // Lab. Invest.-1989.-V.60.-P.4-13.

117. Fausto N., Mead J.E., Gruppuso P.A., Braim L. TGF-beta in liver development, regeneration, and carcinogenesis. // Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1990.-V.593 .-P. 231-42.

118. Fausto N., Laird A.D., Webber E.M. Liver regeneration. 2. Role of growth factors and cytokines in hepatic regeneration. // FASEB J.- 1995.-V.9.-P. 1527-1536.

119. Fausto N., Mead J.E. Role of protooncogenes and transforming growth factors in normal and neoplastic liver growth. //Prog. Liver Dis. -1990.-V.9.-P. 57-71.

120. Fausto N. Hepatocyte differentiation and liver progenitor cells. // Curr. Opin. Cell Biol. -1990.-V.6.-P. 1036-42.

121. Felix M.A., Cohen P., Karsenti E. Cdc2 HI kinase is negatively regulated by a type 2A phosphatase in the Xenopus early embrionic cell cycle: evidence from the effects of okadaic acid. //EMBO J.-1990.-V. 9.-P. 675-683.

122. Francavills A., Ove P. Epidermal growth factor and proliferation in rat hepato-cytes in primary culture isolated at different times after partial hepatectomy. // Cancer. Res.-1986.-V.46.-P.1318-1323.

123. Frater-Schroder M., Risau W., Hallmann R., Gautschi P., Bohlen P. Tumor necrosis factor type a, a potent inhibitor of endothelial cell growth in vitro is angiogenic in vivo. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1987.-Y. 84.-P. 5274-5281.

124. Gates R.E., King L.E. Protelysis of the epidermal growth factor receptor by endogenous calcium-activated neutral protease from rat liver. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1993.-V. 113.-P. 255-261.

125. Goodman L.V., Majack R.A. Vascular smooth muscule cells express distinct transforming growth factor-(3 receptor phenotypes as a function of cell density in culture. //J. Biol. Chem.-1989.-V. 246.-P. 5241-5244.

126. Gordon G.B., Miller L.R., Bensch K.G. Studies on the intracellular digestive process in mammalian tissue culture cells. //J. Cell Biol.-1965.-V. 25.-P. 41-55.

127. Gordon G.B. Lipid accumulation on the stationary phase of strain L-cells in suspension culture. //Lab. Invest.-1977.-V. 36.-P. 114-121.

128. Gao C., Gressner G., Zoremba M., Gressner A.M. Transforming growth factor beta (TGF-beta) expression in isolated and cultured rathepatocytes. // J. Cell Physiol.-1996.-V.167(3).-P. 394-405.

129. Gronostajski R., Pardee A.B. The ATP dependence of the degradation of shortlived and long-lived proteins in growing fibroblasts. // J. Biol. Chem.-1985.-V. 260.-P. 3344-3349.

130. Gu W., Schneider J.W., Condorelli G., Kaushal S., Mahdavi V., Nadal-Ginard B. Interaction of myogenic factors and the retinoblastoma protein mediates muscule cell commitment and differentiation. // Cell.-1993.-V. 72.-P. 309-324.

131. Gu Y., Turck C., Morgan D. Inhibition of cdk2 activity in vivo by an associated 20k regulatory subunit. // Nature.-1993.-'V. 366.-P. 707-710.

132. Gupta R.C., Earley K., Becker F.F. Analysis DNA adducts in putative premalignant hepatic nodules and nontarget tissues of rats during 2-acetylaminofluoren carcinogenesis. // Cancer Res.-1998.-V.48.-P. 5270-5274.

133. Gutowski J.K., West A., Cohen S. The regulation of DNA synthesis in quiescent lymphocytes by cytoplasmic inhibitors. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1985.-V. 82.-P. 5160-5164.

134. Guy G.R., Phylip R., Tan Y.H. Activation of protein kinases and inactivation of protein phosphatase 2A in tumor necrosis factor and interleukin-1 signal transduction pathways. //Euro. J. Biochem.-1995.-V. 229.-P. 503-511.

135. Hannon G.J., Beach D. pl5INK4B is a potential effector of TGF(3 induced cell arrest. //Nature.-1994.-V. 371.-P. 257-261.

136. Hans H.E., Goodhart P.J., Peart H.S. Retinoblastoma protein reverses DNA binding by transcription factor E2F. // J.Biol.Chem.-1994.-V.269.-P. 7699-7705.

137. Harper J.W., Adami G.R., Wei N., Keyomarsi K., EHedge S.J. The p21 cdk-interacting protein Cipl is a potent inhibitor of G. cyclin-dependent kinases. // Cell.-1993.-V. 75. P. 805-816.

138. Hendil K. Intracellular protein degradation in growing, in density-inhibited, and in serum-restricted fibroblast cultures. //J. Cell. Physiol.-1977.-V. 92.-P. 353-364.

139. Heukels-Dully M.J., Niermeijer M.F. Variation in lysosomal enzyme activity during growth in culture of human fibroblasts and amniotic fluid cells. // Exp. Cell Res.-1976.-V. 97.-P. 304-312.

140. Higgins G., Anderson R. Experimental pathology of the liver. Restoration of the liver of the white rat following partial surgical remowal. // Arch. Pathol.-193l.-V. 12.-P. 186-202.

141. Hinds P.W., Mittnacht S., Dowdy S.F., Arnold A., Reed S.I., Weinberg R.A.

142. Regulation a "master regulator": CDK control of the retinoblastoma protein. // J. Cell Biochem. -1992. -Suppl. 16F. -P. 33.

143. Hinds P.W., Mittnacht S., Dulic V., Arnold A., Reed S.I., Weinberg R.A.

144. Regulation of retinoblastoma protein function by ectopic expression of human ey-clins. // Cell. -1992. -V. 70. -P. 993-1006.

145. Hinz M., Krappmann D., Eichten A., Heder A., Scheidereit C., Strauss M.

146. NF-B Function in Growth Control: Regulation of Cyclin D1 Expression and G0/Grto-S-Phase Transition. //Mol. Cell. Biol.- 1999.-V.19.-P. 2690-2698.

147. Holley R.W. Control of growth of mammalian cells in the culture. // Nature.-1975.-V.258.-P. 487-490.

148. Hollingsworth R.E., Lee W.H. Tumor suppressor gene: new prospects for cancer research. //J. Natl. Cancer. Int.-1991.-V. 83.-P. 91-96.

149. Hoshikawa Y., Mori A., Amimoto K., Iwabe K., Hatakeyama M. Control of retinoblastoma protein-independent hematopoetic cell cycle by the pRb-related pl30. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1998.-V.95.-P.8574-8579.

150. Houck K.A., Michalopoulos G.K. Altered responses of regenerating hepatocytes to norepinephrine and transforming growth factor type beta. // J. Cell Physiol.- 1989.-V.141.-P. 503-509.

151. Hu P., Shen X., Huang D., Liu Y., Counter C., Wang X.-F. The MEK Pathway Is Required for Stimulation of p21WAF1/CIP1 by Transforming Growth Factor-p. // J. Biol. Chem.- 1999.-V.274.-P. 35381-35387.

152. Huggett A.C., Krutzsch H.C., Thorgeirsson S.S. Characterization of a hepatic proliferation inhibitor (HPI): Effect of HPI on the growth of normal liver comparison with transforming growth factor beta. // J. Cell. Biochem.-1987.-V.35.-P.305-314.

153. Huitfeldt H.S., Hunt J.M., Pitot H.C. and Poirier M.C. Lack of acetylaminofluorene-DNA adduct formation in enzyme-altered foci of rat liver. // Carcinogenesis.- 1998.-V.9.-P. 647-652.

154. Hunter T., Pines J. Cyclins and cancer. II: cyclin D and CDK inhibitors come of age. // Cell.-1994.-V. 79.-P. 547-550.

155. Inomata M., Hayashi M., Nakamura M., Saito Y., Kawashima S. Propertes of erythrocyte membrane binding and autolytic activation of calcium-activated neutral protease. //J. Biol. Chem.-1989.-V. 264.-P. 18838-18843.

156. Jaken S., Black P.H. Differences in intracellular distribution of plasminogen activator in growing, confluent, and transformed 3T3 cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1979.-V. 76.-P. 246-250.

157. Jakowlew S.B., Mead J.E., Danielpour D., Wu J., Roberts A.B., Fausto N. Transforming growth factor-beta (TGF-beta) isoforms in rat liver regeneration: messenger RNA expression and activation of latent TGF-beta. // Cell Regul.- 1991.-V.7.-P.- 535-548.

158. Jan L., Christopher J.W., Michael N. Cell cycle expression and p53 regulation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p21. // Oncogene.- 1994.-V.9.-P. 2261-2268.

159. Jype P., Bhargava P., Tasker A. Some aspects of the chemical and cellular compositions of adult rat liver. //Exp.Cell.Res.- 1965.-V.40.-P.233-251.

160. Kaczmarek L., Oren M., Baserga R. Co-operation between the p53 tumor antigen and platelet-poor plasma in the induction of cellular DNA synthesis. // Exp. Cell Res.-1986.-V. 162.-P. 268-272.

161. Kaczmarek L., Surmacz E., Baserga R. Cycloheximide or puromycine can substitute for PDGF in inducing cellular DNA synthesis in quiescent 3T3 cells. // Cell Biol. Int. Rep.-1986.-V. 10.-P. 455-463.

162. Kahalen M.B., Smith E.A., Soma Y., Le Roy E.C. Effect of lymphotoxin and tumor necrosis factor on endothelial and connective tissue cell growth and function. // Clin. Immunol, and Immunopathology.-1988.-V. 49.-P. 261-272.

163. Kan M., Huang J., Mansson P.-E., Yasumitsu H., Carr B.I., Mckeehan W.L. Heparin-binding growth factor type 1 (acidic fibroblast growth factor): a potential

164. Diphasic autocrine and paracrine regulator of hepatocyte regeneration. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1989.-V.86.-P. 7432-7436.

165. Karsenti E., Verde F., Felix M.A. Role of type 1 and type 2A protein phosphatases in the cell cycle. //Adv. Protein Phosph.-1991.-V. 6.-P. 453-457.

166. Katayose Y., Li M., AI-Murrani S.W.K. , Shenolikar S., Damuni Z. Protein Phosphatase 2A Inhibitors, l!PP2A and I2PP2A, Associate with and Modify the Substrate Specificity of Protein Phosphatase 1. //J. Biol. Chem.-2000.-V.275.-P. 9209-9214.

167. Kato J., Matsuoka M., Polyak., Massague J., Sherr C.J. Cyclic AMP-induced Gi phase arrest mediated by an inhibitor (p27lcipl) of cyclin-dependent kinase 4 activation. // Cell.-1994.-V. 79.-P. 487-496.

168. Kato J., Matsuoka M., Strom D.K., Sherr C.J. Regulation of cyclin D-dependent kinase 4 (cdk4) by cdk4-activating kinase // Mol. cell. Biol.-1994.-V. 14.-P. 2713-1721. .

169. Kennedy S., Rettinger S., Flye W., Ponder K.P. Experiments in transgenic mice show that hepatocytes are the source for postnatal liver growth and do not stream. // Hepatology.-1995.-V.22.-P. 160-158.

170. Kim S.J., Wagner S., Liu F., O'Reilly M.A., Robbins P.D., Green M.R. Retinoblastoma gene product activates expression of the human TGF-(32 gene through transcription factor ATF-2. //Nature.-1992.-V. 358.-P. 331-334.

171. Kinders R.J., Johnson T.C. Isolation of cell surface glicipeptides from bovine cerebral cortex that inhibit cell growth and protein synthesis in normal but not in transformed cells. // Biochem. J.-1982.-V. 206.-P. 527-534.

172. Kitano S., Fawcett T.W., Yo Y., Roth G.S. Molecular mechanisms of impaired stimulation of DNA synthesis in cultured hepatocytes of aged rats. // Am. J. Patol-ogy.-1998.-V. 275.-P. 146-154.

173. Klinman N.R., Erslev A.J. Cellular response to partial hepatectomy. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1963.-V.112.-P. 338-340.

174. Koff A., Cross F., Fisher A., Schumacher J., Leguellec K., Philippe M., Roberts J.M. Human cyclin E, a new cyclin that interacts with two members of the CDC2 gene family. //Cell.-1991.-V. 66.-P. 1217-1228.

175. Kushihata F., Matsuda S., Sano A., Aburaya J., Shimahara Y., Kobayashi N., Sakanaka M. Expression of basic fibroblast growth factor-like immunoreactivity in the nuclei of regenerating hepatocytes. // Cell Tissue Res.- 1997,- V.288(3).-P. 51727.

176. Lau L.F., Nathans D. Expression of a set of growth-related immediate early gene in Balb/c 3T3 cell: coordionate regulation with c-fos or c-myc. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1987.-V. 84.-P. 1182-1186.

177. Lee K.C., Crowe A.J., Barton M.C. p53-Mediated Repression of Alpha-Fetoprotein Gene Expression by Specific DNA Binding. // Mol. Cell. Biol. 1999.-V. 19.-P. 1279-1288.

178. Lee M.G., Nurse P. Comlementation used to clone a human homologue of the fission yeast cell cycle control gene cdc2 from human. // Nature.-1987.-V. 292.-P. 558-560.

179. Lee T.H., Solomon M.J., Mumby M.C., Kirschner M.W. INH, a negative regulator of MPF, is a form of protein phosphatase 2A. // Cell.-1991.-V. 64.-P. 415423.

180. Lee T.H., Turck C., Kirschner M.W. Inhibition of Cdc2 activation by INH/PP2A. // Mol. Biol. Cell.-1994.-V. 5.-P. 323-338.

181. Lees E., Faha B., Dulic V., Reed S.I., Harlow E. Cyclin E/cdk2 and cyclin a/cdk2 kinases associate with pi07 and E2F in a temporally distinct manner. // Genes. Dev.-1992.-V. 6.-P. 1874-1885.

182. Lees-Miller S.P., Sakaguchi K., Ullrich S.J., Appella E., Anderson C.W. Human DNA-activated protein kinase phosphorylates serines 15 and 37 in the amino-terminal transactivation domain of human p53. //Mol. Cell. Biol.- 1992.-V.12(11).-P. 5041-5049.

183. Levine A.J. p53, the cellular gatekepper for growth and division. // Cell.-1997.-V.88.-P. 323-331.

184. Li J.-M.,Hu P.P.,Shen X.,Yu Y.,Wang X.-F. E2F4-RB and E2F4-pl07 complexes suppress gene expression by transforming growth factor (3 through E2F binding site. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1997.-Y.94.-P.4948-4953.

185. Lifshitz A., Lasar C.S., Buss J.E., Gill G.M. Analisis of morphology and receptor metabolism in clonal variant A432 cells with differing growth responses to epidermal growth factor. // J. Cell Physiol.-1983.-V. 115.-P. 235-242.

186. Ling N., Ying S.-Y., Ueno N., Esch F., Denoroy L., Guillemin R. Isolation and partial characterization of Mr 32000 protein with inhibin activity from porcine follicular fluid. //Proc. Natl. Fcad. Sci. USA.-1985.-V. 82.-P. 7217-7221.

187. Liu M.L., Mars W.M., Zarnegar R., Michalopoulos G.K. Collagenase pretreatment and the mitogenic effects of hepatocyte growth factor and transforming growth factor-alpha in adult rat liver. // Hepatology.-1994.-V.19.-P. 1521-1527.

188. Liu Y., Gorospe M., Yang C., Holbrook N.J. Role of Mitogen-activated Protein Kinase Phosphatase during the Cellular Response to Genotoxic Stress. // J. Biol. Chem.- 1995.-V. 270.-P. 8377-8380.

189. Liu Y., Martindale J„ Gorospe M., Holbrook N. Regulation of p21WAFl/CIPl expression through mitogen-activated protein kinase signaling pathway. // Cancer Res.- 1996.-V.56.-P. 31-35.

190. Liu Y. Hepatocyte growth factor promotes renal epithelial cell survival by dual mechanisms. //Am. J. Physiol.-1999.-V.l l.-P. 624-633.

191. Lorca T., Fesquet D., Zindy F., Le Bouffant F., Cerruti M., Brechot C., Devauchelle G., Doree M. An okadaic acid-sensitive phosphatase negatively control the cyclin degradation pathway in amphibian eggs. // Moll. Cell Biol.-1991.V. 1 l.-P. 1171-1175.

192. Loskutoff D.J., Paul D. Intracellular plasminogen activator activity in growing and quiescent cells. //J. Cell. Physiol.-1978.-V. 97.-P. 9-16.

193. Loyer P., Ilyin G., Cariou S., Glaise D., Corlu A., Guguen-Guillouzo C. Progression through G1 and S phases of adult rat hepatocytes. // Prog Cell Cycle Res. 1996.-V.2.-P. 37-47.

194. Ludlow J.W., Shon J., Pipas J.M., Livingstone D.M., De Caprio J.A. The retinoblastoma gene product undergoes cell cycle dependent dephosphorylation and binding to and release from SV40 large T. // Cell.-1990.-V. 60.-P. 387-396.

195. Lumpkin C.K., Keith Mcclumg Jr. J., Smith J.R. Entry into S phase is inhibited in human fibroblasts by rat liver poly adenylate conteining RNA. // Exp. Cell Res.-1985.-V. 160.-P. 544-549.

196. Lumpkin C.K., McClung J.K., Pereira-Smith O.M., Smith J.R. Existence of high abundance antiproliferative mRNA's in senescent human diploid fibroblasts. // Science.-1986.-V. 232.-P. 393-395.

197. Lundberg A.S., Weinberg R.A. Functional inactivation of the retinoblastoma protein requires sequential modification by at least two distinct cyclin-CDK complexes. //Mol. Cell. Biol.-1998.-V. 18.-P. 753-761.

198. Lynn N.E., Yongyi Q., Dennis T. Cyclins A and cyclins E affect the phosphori-lation state and growth supression capacity of the retinoblastoma gene product. // J. Cell. Biol.-1993.-Suppl. 17a.-P. 293.

199. Mahadevan L.C., Edwards D.R. Signalling and superinduction. // Nature.-1991-V. 349.-P. 747-748.

200. McClure J.E., Noonan Ch.A., Shearer W.T. Okadaic acid inhibits dephosphorylation of cytoplasmic p53 during lymphocyte activation. // Biochem. Biophys. Res. C ommmun. -1993. 197.-P. 1578-1584.

201. McMahon J.B., Iype P.T. Specific inhibition of proliferation of nonmalignant rat hepatic cells by a factor from rat liver. // Cancer Res.-1980.-V. 40.-p. 1249-1254.

202. McMachon J.B., Farrelly J.G., Iype P.T. Purification and properties of a rat liver protein that specifically inhibits the proliferation of nonmalignat epithelial cells from rat liver. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1982.-V. 79.-P. 456-460.

203. McMachon J.B., Rechards W.L., del Campo A.A., Song M.-K, Thorgeirsson S.S. // Cancer Res.-1986.-Y. 46.-P. 4665-4671.

204. Mercer E.W., Schlegel R.A. Phytohemagglutinin enhancement of cell fusion reduces polyethylene glycol cytotoxicity. // Exp. Cell. Res.-1979a.-V. 120.-P. 417421.

205. Mercer E.W., Schlegel R.A. Nuclei of heterokaryons between Gi/S and G0 fibroblasts enter S-phase asynchronously. // J. Cell. Biol.-1979b.-V. 83.-P. 7a.

206. Messina J.L. Insulin's regulation of c-fos gene transcription in hepatoma cells. // J. Biol. Chem.-1990.-V. 265.-P. 11700-11710.

207. Michalopoulos G.K. Acidic fibroblast growth factor (HBGF-1) stimulates DNA synthesis in primary rat hepatocyte cultures. // J. Cell. Physiol.-1990.-V.143.-P. 129132.

208. Michalopoulos G. K., DeFrances M. C. Liver Regeneration. // Science.-1997,-V.276.-P. 60-66.

209. Mitra J., Dai C.Y., Somasundaram K., El-Deiry W., Satamoorthy K., Herlyn M., Enders G.H. Induction of p21WAF1/Cipl and inhibition of Cdk2 mediated by the tumor suppressor pi 6,NK4a. //Mol. Cell. Biol.- 1999.-V.19.-P. 3916-3928.

210. Mondesert O., Moreno S., Russell P. Low molecular weight protein-tyrosin phosphatase are highly conserved between fission yeast and man. // J. Biol. Chem.-1994.-Y.269.-P. 27996-27999.

211. Mosner J., Mummenbraner T., Baner C., Sczakiel G., Grosse F., Deppert W. Negative feedbask requlation of wold-type p53 biosynthesis. // EMBO J.-1995.-V. 14. p. 4442-4449.

212. Moustakas A., Kardassis D. Regulation of the human p21/WAFl/CIPl promoter in hepatic cells by functional interactions between Spl and Smad family members. // PNAS.-1998.-V.95.-P.6733-6738.

213. Mudry M., Devoto S.H., Hiebert S.W., Hunter T., Pines J., Nevins J.R. Cell cycle regulation of the E2F transcription factor involves an interaction with cyclin A. // Cell.-1991.-V. 65.-P. 1243-1246.

214. Muller R., Bravo R., Burckhardt J., Curran T. Induction of c-fos gene and protein by growth factors precedes activation of c-myc. // Nature. -1984 -V.312(5996).-P. 716-720.

215. Muller G., Behrens J., Nussbaumer U., Bohlen P., Bichmeier W. Inhibitory action of transforming growth factor (5 on andothelial cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1987.-V. 84.-p. 5600-5604.

216. Mullhaupt B., Feren A., Fodor E. Jones A.J. Liver expression of epidermal growth factor RNA. Rapid increases in immediate-early phase of liver regeneration. // J. Biol. Chem.- 1994.-V. 269.-P. 19667-19670.

217. Murray A.W. Cyclin synthesis and degradation and the embrionic cell cycle. // J. Cell. Sci.-1989.-Suppl. V. 12.-P. 65-76.

218. Muthu S.,Kung L.H.,Toshiyuki M. Immediate early up-regulation of bax expression by p53 but not TGF-(M: A paradigm for distinct apoptotic pathways. // Oncogene.- 1994.-V.9.-P. 1791-1798.

219. Nakamura T., Tomita Y., Ichihara A. Density dependent growth control of adult rat hepatocytes in primary culture. // J. Biochem (Tokyo)-1983a.-V. 94.-p. 10291036.

220. Nakamura T., Yoshimoto K., Nakayama Y., Tomita Y., Ichihara A.

221. Reciprocal modulation of growth and differentiated functions of mature rat hepatocytes in primary culture by cell-cell contact and cell membranes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1983b.-V. 80.-p. 7229-7233.

222. Nakamura T., Nawa K., Ichihara A. Partial purification and characterization of hepatocyte growth factor from serum of hepatecto.mized rats. // Biochem. Biophys. Res. Comraun.- 1984.-V.122.-P.1450-1459.

223. Nakamura T., Tomita Y., Hirai R., Yamaoka K., Kaji K., Ichihara A. Inhibitory effect of transforming growth factor-p on DNA synthesis of adult rat hepatocytes in primary culture // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1985.-V. 133.-P. 1042-1050.

224. Nakamura N., Teramoto H., Ichihara A. Purification and characterization of a growth factor from rat platelets for mature parenchymal hepatocytes in primary culture. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1986.-V.83.-P.1042.

225. Neuman E., Fflemington E.K., Sellers W.R., Kaelin W.G. Transcription of the E2F-1 gene is rendered cell cycle dependent by E2F DNA binding sites within its promoter. // Mol. Cell. Biol.- 1994.-V.14.-P. 6607-6615.

226. Nguyen H., Gitig D.M., Koff A. Cell-Free Degradation of p27kipl, a G1 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor, Is Dependent on CDK2 Activity and the Proteasome. // Mol. Cell. Biol.-1999.-V.19.-P. 1190-1201.

227. Norstedt G., Moller C. Growth hormone induction of insulin-like groth factor 1 messenger RNA in primary cultures of rat liver cells.// J. Endocr.-1987.-V.115.-P. 135-139.

228. O' Connor P.M., Ferris D.K., Hoffman I., Jackman J., Draetta G., Kohn K.W. Role of the cdc25 phosphatase in G2 arrest induced by nitrogen mustard. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-I994.-V.91.-P. 9480-9484.

229. Ohkuma S., Polle B. Fluorescence probe measurement of the intralysosomal pH in living cells and the perturbation of pH by various agents. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1978.-V. 75.-P. 3327-3331.

230. Old J.L. Tumor necrosis factor (TNF). it Science.-1985.-V. 230.-P. 630-632.

231. Ove P., Francavilla A., Coetzee M.L., Sciascia C., Starzl T. A comparison of primary hepatocytes isolated from normal and regenerating liver at different times after partial hepatectomy. //J. Cell. Biol.- 1984.-V.99.-P.90 a.(Pat 2).

232. Oyanagi K., Nagao M., Tsuchiyama A., Nakao T. Control of growth and amino acid transport of mature rat hepatocytes by human newborn serum. // Tohoku J. Exp. Med.- 1987.-V.152(1).-P. 31-34.

233. Pagano M., Pepperkok R., Verde F., Ansorge W., Draetta G. Cyclin A is required at two points in the human cell cycle. //EMBO J.-1992.-V. 11.-P. 961-971.

234. Papadopoulos T., Pfeifer U. Protein turnover and cellular autophagy in growing and growth-inhibited 3T3 cells. // Exp. Cell. Res.-1987.-V.l71(1).-P. 110-121.

235. Pardee A.B. A restriction point for control of normal animal cell proliferation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1974.-V. 71.-P. 1286-1290.

236. Pardee, A. B. // Curr. Opin. Cell Biol.-1992.-V.4.-P. 141-143.

237. Parry D., Bates S., Bonetta L., Vousden K., Dickson C., Peters G. Absence of cyclin D/cdk complexes in cells lacking functional retinoblastoma protein. // Oncogene.- 1994,- V.9.-P. 1633-1640.

238. Parry D., Mahony D., Wills K., Lees E. Cyclin D-CDK Subunit Arrangement Is Dependent on the Availability of Competing INK4 and p21 Class Inhibitors. // Mol. Cell. Biol.-1999.-V.19.-P. 1775-1783.

239. Pereira-Smith O.M., Fisher S.F., Smith J.R. Senescent and quiescent cell inhibitors of DNA synthesis: Membrane-associated proteins. // Exp. Cell Res.-1985.-V. 160.-P. 297-306.

240. Petritsch C., Beug H., Balmain A., Oft M. TGF- inhibits p70 S6 kinase via protein phosphatase 2A to induce Gi arrest. // Genes and Develop.-2000.- V. 14.-P. 3093-3101.

241. Peter M., Herskowitz I. Joining the complex: cyclin-dependent kinase inhibitory proteins and cell cycle. // Cell.-1994.-V. 79.-P. 181-184.

242. Polyak K., Kato J.-Y., Solomon M.J., Sherr C.J., Massaque J., Roberts J.M., Koff A. p27Kipl, a cyclin-cdk inhibitor, link transforming growth factor-^ and contact inhibition to cell cycle arrest. // Genes. Dev.-1994.-V. 8.-P. 9-22.

243. Rabinovitch P.S., Norwood T.N. Comparative heterokaryon study of cellular senescence and the serum-deprived state. //Exp. cell. Res.-1980.-V. 130.-P. 101-109.

244. Redpath N., Proud C.G. The tumor promoter okadaic acid inhibits reticulocyte-lysate protein synthesis by increasing the net phosphorylation of elongation factor 2. // Biochem. J.-1989.-V. 262.-P. 69-75.

245. Resnitzky D., Gossen M., Bujard H., Reed S.I. Acceleration of the Gj/S phase transition by expression of cyclin D1 and E with an inducible system. // Mol. Cell Biol. 1994. V. 14. P. 1669-1679.

246. Reyes J.G., Robayna I.G., Delgado P.S., Gonzalez I.H., Aguiar J.Q., Rosas F.E., Fanjul L. F., de Galarreta C.M.R. // J. Biol. Chem.-1996.-V. 271.-P. 2137521380.

247. Rime H., Ozon R. Protein phosphatases are involved in the in vivo activation ot histoneHI kinase in mouse oocyte. //Dev. Biol.-1990.-V. 14.-P. 115-122.

248. Ristow H.-J. BSC-1 growth inhibitor/type (3 transforming growth factor is a strong inhibitor of thymocyte proliferation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1986.-V. 83.-p. 5531-5533.

249. Roberts B.T., Ying C.Y., Gautier J., Mailer J.L. DNA replication in vertebrates requires a homolog of the cdc7 protein kinase. II Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1999-V.96.-P. 2800-2804.

250. Roberts R.A., James N.H., Cosulich S.C. The Role of Protein Kinase B and Mitogen-Activated Protein Kinase in Epidermal Growth Factor and Tumor Necrosis Factor alpha Mediated Rat Hepatocyte Survival and Apoptosis. // Hepatology.-2000.-V.31.-P. 420-427.

251. Roger J.D. The mitogen-activated protein kinase signal transduction pathway. // J. Biol. Chem.-1993.-V. 268.-P. 14553.

252. Rogers S., Wells R., Rechsteiner M. Amino acid sequences common to rapidly degraded proteins: The PEST hypothesis. // Sciense.-1986.-V. 243.-P. 364-368.

253. Rosenwald I.B. Lysosomal inhibitors stimulate resting NIH 3T3 cells to proliferate. // Cell Tiss. Kinet.-1990.-V. 23.-P. 463.

254. Rossomando A.J., Dent P., Sturgill T.W., Marshak D.R. Mitogen-activated protein kinase kinase 1 (MKK1), is negatively regulated by threonine phosphorylation. // Mol. Cell Biol.-1994.-V.14.-P. 1594-1602.

255. Russell W.E., Coffey R.J., Ouellette A.J., Moses H.L. Type (3 transforming growth factor reversibly inhibits the early proliferative response to partial hepatec-tomy in the rat. // PNAS .- 1988.-V.85.-P.5126.

256. Ryazanov A.C., Shestakova E.A., Natapov P.G. Phosphorylation of elongation factor 2 by EF-2 kinase affects rate of translation. // Nature (London).-1988.-V. 334,-P. 170-173.

257. Ryazanov A.G., Spirin A.S. Phosphorylation of elongation factor 2: A key mechanism regulating gene expression in vertebrates. // New Biol.-1990.-V. 2.-P. 843-852.

258. Sakai R., Isuzu I., Hiroshi K., Hirota F., Fumimaro Т., Ule R., Takashi S., Minako N. Flat reversion by okadaic acid of raf and ret-II transformation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1989.-V. 86.-P. 9946-9950.

259. Sardet C., Vidal M., Cobrinik D., Geng J., Onufryk Ch., Chen A., Weinberg R. E2F-4 and E2F-5, two members of the E2F family, are expressed in the early phase of the cell cycle. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1995.-V. 9. P. 2403-2407.

260. Sasaki M., Honda Т., Yamada H., Wake N., Barrett J.C., Oshimura M. Evidence for multiple pathways to cellular senescence. // Cancer Res.- 1994.-V.54.-P. 6090-6093.

261. Schmiedeberg P., Biempica L., Czaja M.J. Timing of protooncogene expression varies in toxin-induced liver regeneration. // J. Cell. Physiol.- 1993.-V. 154.-P. 294300.

262. Schollmeyer J.E. Calpain II involment in mitosis. // Science.-1988.-V. 240.-P. 911-913.

263. Schonthal A.H., Hwang J.J., Stevenson D., Trousdale M.D. Expression and activity of cell cycle-regulatory proteins in normal and transformed corneal endothelial cells. //Exp. Eye. Res. -1999.-V.68(5).-P. 531-539.

264. Schonthal A., Tsukitani Т., Feramisco J.R. Transcriptional and posttranscrip-tional regulation of c-fos protooncogene expression by the tumor promoter okadaic acid. // Oncogene.-199l.-V. 6.-P. 423-430.

265. Segien P.O., Grinele В., Solheim A.E. Inhibition of the lysosomal pathway of protein degradation in isolated rat hepatocyte by ammonia, methyl-amine, chloro-quine, and leupeptin. //Eur. J. Biochem.-1979.-V. 95.-P. 215-225.

266. Serrano M., Hannon G. J., Beach D. A new regulatory motif in cell-cycle control causing specific inhibition of cyclin D/CDK4. // Nature.-1993.-V. 366.-P. 704-707.

267. Setkov N.A., Epifanova O.I. Brief exposure of resting fibroblasts to ocadaic acid stimulates DNA synthesis. // Cell Prolif.-1997.-V.30.-P.7-21.

268. Seyedin P.R., Segarini P.R., Rosen D.M., Thompson A.Y., Bentz H., Graycar J. Cartilage-inducing factor-B is a unique protein stucturally related to transforming growth factor-p. // J. Biol. Chem. -1987. V. 262.-P. 1946.

269. Shapiro G.I., Edwards C.D.,Ewen M.E., Rollins B.J. pl6ink4A participates in a G1 arrest checkpoint in response to DNA damage. // Mol. Cell. Biol.-1998.-V.18.-P. 378-387.

270. Sherr C.J. Mammalian G, cyclins. // Cell.-1993.-V. 73.-P. 1059-1065.

271. Shoji-Kasai Y., Senshu M., Iwashita S., Imahori K. Thiol protease-speciflc inhibitor E-64 arrests human epidermoid carcinoma A431 cells at mitotic metaphase. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1988.-Y. 85.-P. 146-150.

272. Smith J.R. //Exp. Gerontol.-1992.-Y. 27.-P. 409-412.

273. Sola M.M., Langan T., Cohen P. p34cdc2 phospharylation sites in histone HI are dephosphorylated by protein phosphatase 2A. // Biochem. Biophys. Acta.-1991.-V. 1094.-P. 211-216

274. Solomon M.J., Glotzer M., Lee T.N., Philippe M., Kirschner M.W. Cyclin activation of p34cdc2. // Cell.-1990.-V. 63.-P. 1013-1024.

275. Sparatore B., Passalacqua M., Pessino A., Melloni E., Patrone M., Pontremoli

276. S. Modulation of the intracellular Ca2+-dependent proteolytic system is critically correlated with the kinetics of differentiation of murine erythroleukemia cells. // Eur. J. Biochem.-1994.-V. 225.-P. 173-178.

277. Sporn M.B., Roberts A.B. Peptide growth factors are multifunctional // Nature.-1988.-V. 332.-P. 217-219.

278. Stein G.H., Atkins L. Membrane-associated inhibitor of DNA synthesis in senescent human diploid fibroblasts: Characterization and comparison to quiescent cell inhibitor. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1986.-V. 83.-P. 9030-9034.

279. Stein G.H., Yanishevsky R.M. Quescent human diploid cells can inhibit entry into S phase in replicative nuclei in heterodikaryons // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1981.-V.78.-P. 3025-3029.

280. Stoker M.G.P., Rubin H. Density dependent inhibition of cell growth in culture. //Nature.-1967.-V. 215.-P. 171-172.

281. Stolpen A.N., Guinan B.C., Fiers W., Fober J. // Amer. J. Path.-1986.-V. 123-P. 16-24.

282. Strain A.J. Transforming growth factor beta and inhibition of hepatocellular proliferation. // Scand. J. Gastroenterol. Suppl.-1988.-V.151.-P. 37-45.

283. Strausfeld U., Fernandez A., Canopy J.-P., Girard F. Activation of p34cdc2 protein kinase by microinjection of human Cdc25c into mammalian cells. // J. Biol. Chem.-1994.-V. 269.-P. 5989-6000.

284. Stromblad S., Andersson G. The coupling between transforming growth factor-alpha and the epidermal growth factor receptor during rat liver regeneration. // Exp. Cell. Res.- 1993.-V.204.-P. 321-328.

285. Sugarman B.J., Aggarwal B.B., Hass P.E., Figari I.S., Palladino M.A., Shepard H.M. Recombinant human tumor necrosis factor a: effects on proliferation of normal and transformrd cells in vitro. // Science.-1985.-V. 230.-P. 943-945.

286. Szepesi A., Gelfand E.W., Lucas J.J. Association of proliferating cell nuclear antigen with cyclin-dependent kinase and cyclins in normal and transformed human T lymphocytes. // Blood.- 1994.-V.84.P. 3413-3421.

287. Takenaka I., Morin F., Seizinger B.R., Kley N. Regulation of the sequence-specific DNA binding function of p53 by protein kinase С and protein phosphatases. //J. Biol. Chem.- 1995.-V.270(10).-P. 5405-5411.

288. Tateno C., Takai-Kajihara K., Yamasaki Ch., Sato H., Yoshizato K. Heterogeneity of Growth Potential of Adult Rat Hepatocytes In Vitro. // Hepatology.-2000.-V.31.-P. 65-74.

289. Thompson N.L., Mead J.E., Braun L., Goyette M., Shank P.R., Fausto N.

290. Sequential protooncogene expression during rat liver regeneration. // Cancer. Res.-1986.-V.46.-P. 3111-3117.

291. Tichonicky L., Kruh J., Defer N. Sodium butyrate inhibits c-myc and stimulates c-fos expression in all the steps of the cell-cycle in hepatoma tissue cultured cells. // Biol. Cell. -1990.-V.69(1).-P. 65-67.

292. Todaro O., Green H. //CeN Biol.-1963.-V.17.-P. 299-313.

293. Tomiya Т., Ogata I., Fujiwara K. Transforming Growth Factor {alpha} Levels in Liver and Blood Correlate Better than Hepatocyte Growth Factor with Hepatocyte Proliferation during Liver Regeneration. // Am. J. Pathol.-1998.-V.153.-P. 955-961.

294. Tsao M.S., Zhang X.Y., Liu C., Grisham J.W. Regulation by epidermal growth factor of the expression of transforming growth factor-beta 1 mRNA in cultured rat liver epithelial cells. //Exp. Cell. Res.-1991.-V.195.-P. 214-217.

295. Tsuji K., Ogawa K. The role of p53 genes in growth regulation of normal rat hepatocytes. Investigation by antisense oligonucleotides. // J. Cell. Biochem.-1993.-suppl 17c.-P. 216.

296. Turk V., Bode W. The cystatins: protein inhibitors of cysteine proteinases. // FEBS Letters.-199l.-V. 282.-P. 213-219.

297. Turowski P., Fernandez A., Favre B., Lamb Ned J.C., Hemmings B.A.

298. Differential methylation and altered conformation of cytoplasmic and nulear forms of protein phosphatase 2A during cell progression. // J. Cell. Biol.-1995.-V. 129.-P. 397410.

299. Vannucchi S., Chiarugi V.P. Surface exposure of glycosaminoglycans in resting, growing, and virus transformed 3T3 cells. //J. Cell. Physiol.-1977.-V. 90.-P. 503-510.

300. Vannucchi S., Del Rosso M., Cella C., Urbano P., Chiarugi V.P. Surface glycosaminoglycans and calcium distribution in 3T3 cells. // Biochem. J.-1978.-V. 170.-P. 185-187.

301. Virshup D.M., Cegielska A., Russo A., Kekky T.J., Shaffer S. The initiation of SV40 DNA replication is controlled by a phosphorylation-dephosphorylation cycle. // Adv. Prot. Phosphatases.-1993.-V. 7.-P. 271-293.

302. Wang M.Z., Yang H., Livinston D.M. Endogenous E2F-1 promotes timely GO exit of resting mouse embryo fibroblasts. // Proc. Natl. Acad. Sci.-1998.-V.95,-P.15583-15586.

303. Webber E.M., Bruix J., Pierce R.H., Fausto N. Tumor Necrosis Factor Primes Hepatocytes for DNA Replication in the Rat. // Hepatology.-1998.-V.28.-P. 12261234.

304. Wei G., Kishor B., Ian M. Binding and suppression of the myc transcriptional activation domain by pl07. // Science.-1994.-V.264.-P. 251-254.

305. Whitson R.H.Jr., Itakura K. TGF-3 inhibits DNA synthesis and phosphorylation of the retinoblastoma gene product in a rat liver epithelial line. // J. Cell Biochem.-1992.-V. 48.-P. 305-312.

306. Wollenberg G.K., Semple E., Quinn B.A., Hayes M.A. Inhibition of proliferation of normal, preneoplastic, and neoplastic rat hepatocytes by transforming growth factor-beta. // Cancer Res.-1987.-V.47.-P. 6595-6599.

307. Wong R.L., Gutowski J.K., Katz M., Goldfarb R.H. Induction of DNA synthesis in isolated nuclei by cytoplasmic factors: Inhibition by protease inhibitors. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1987.-V. 84.-P. 241-245.

308. Xiong Y., Connolly T., Futcher B., Beach D. Human D-type cyclin. // Cell.-1991.-V. 65.-P. 691-699.

309. Xiong Y., Zhang H., Beach D. D-type cyclins associates with multiple protein kinases and the DNA replication and repair factor PCNA. // Cell.-1992.-V. 71.-P. 505-514.

310. Xiong Y., Hannon G.J., Zhang H., Casso D., Kobayashi R., Beach D. p21 is auniversal inhibitor of cyclin kinases. // Nature.-1993.-V. 366.-P. 701-704.

311. Yan Y., Mumby M.C. Distinct Roles for PP1 and PP2A in Phosphorylation of the Retinoblastoma Protein PP2A. //J. Biol. Chem.-1999.-V. 274.-P. 31917-31924.122

312. Yang L.J., Rhee S.G., Williamson J.R.J. Epidermal growth factor-induced activation and translocation of phospholipase C-gamma 1 to the cytoskeleton in rat hepatocytes. //J. Biol. Chem.-1994.-V.269.-P. 7156-7162.

313. Yu J.-S., Yang S,-D. Okadaic acid, a serum/threonine phosphatase inhibitor, induces tyrosine dephosphorylation/inactivation of protein kinase FA/GSK-3a in A431 cells. //J. Biol. Chemistry.-1994.-V. 269.-P. 14341-14344.

314. Yu Z.-K.,Gervais J.L.M.,Zhang H. Human CUL1 associates with the SKP1/SKP2 complex and regulates p21CIPl/WAFl and cyclin D proteins. // PNAS.-1998.-V.95.-P.11324-11329.

315. Zetterberg F., Engstron W. Induction of DNA syntesis and mitosis in the absense of cellular enlagement. //Exp. Cell Res.-1983.-V. 144.-P. 199-207.

316. Zhang H., Hannon G.J., Beach D. p21-containing cyclin kinases exist in both active and inactive states // Genes, and Dev.-1994.- 8.-P. 1750-1758.

317. Zhou W., Takuwa N., Kumada M., Takuwa Y. Protein kinase C-mediated bictirectronal regulation of DNA synthesis, RB protein phosphorylation, and cyclin-dependent kinases in human vascular enciothelial cells. // J. Biol. Chem.-1993.-V.268.-P. 23041.

318. Zindy F., Lamas E., Chenivesse X., Sobczak J., Wang J., Fresquet D., Heglein B., Brechot C. Cyclin A is required in S phase in normal epithelial cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1992.-V. 182.-P. 1144-1154.