Медикаментозная коррекция доклинических нарушений диастолической функции левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Сокарева, Екатерина Владимировна

• Сокарева, Екатерина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сокарева, Екатерина Владимировна

1. Введение.

2. Глава 1. Обзор литературы. Диабетическая кардиомиопатия: механизм развития, методы диагностики и пути коррекции.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Медикаментозная коррекция доклинических нарушений диастолической функции левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией»

B. Поражение сердца при сахарном диабете.10

C. Терапевтические возможности.30

3. Глава 2. Материалы и методы.39

2.1. Общая характеристика больных.39

2.2. Методы исследования.42

2.3. Статистическая обработка материала.46

4. Глава 3. Диастолическая функция левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией.47

3.1. Клиническая характеристика пациентов с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией.47

3.2. Распространенность диастолической дисфункции левого желудочка у больных с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией.50

3.3. Взаимосвязь диастолической дисфункции левого желудочка с общеклиническими характеристиками больных, структурно-функциональными параметрами миокарда и показателями углеводного обмена и микроальбуминурией.66

5. Глава 4. Терапия диастолической дисфункции левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией.73

4.1. Влияние терапии карведилолом на показатели центральной гемодинамики, структурно-функциональные параметры миокарда и метаболические параметры.73

4.2. Влияние терапии карведилолом на диастолическую дисфункцию левого желудочка.77

4.3. Влияние терапии фозиноприлом на показатели центральной гемодинамики, структурно-функциональные параметры миокарда и метаболические параметры.80

4.4. Влияние терапии фозиноприлом на диастолическую функцию левого желудочка.86

4.5. Сравнение эффективности воздействия карведилола и фозиноприла на диастолическую функцию левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией.88

4.6. Влияние патогенетических факторов развития сердечной недостаточности и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на эффективность коррекции диастолической функции левого желудочка.94

4.7. Взаимосвязь динамики показателей диастолической функции левого желудочка с патогенетическими факторами развития сердечной недостаточности и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также с их динамикой на фоне лечения.112

6. Заключение.115

7. Выводы.126

8. Литература.129

9. Список сокращений.156

10. Приложение.159

Введение.

Актуальность проблемы.

Сахарный диабет считается не только эндокринологическим заболеванием, но также и кардиологической проблемой. Высокий риск сердечнососудистых осложнений при сахарном диабете 2 типа (СД 2 типа) дал основание Американской кардиологической ассоциации причислить диабет к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ). Особое место занимает проблема сердечной недостаточности (СН) у больных СД 2 типа. По данным Фремин-гемского исследования СН встречается в 4 раза чаще у мужчин и в 8 раз чаще у женщин с СД 2 типа в возрасте до 65 лет, чем в общей популяции [31]. В недавнем исследовании организации здравоохранения в США среди 10000 больных СД 2 типа у 12% при первичном обследовании выявлялись признаки СН. Ежегодно СН развивается у 3,3% больных СД 2 типа, не имевших признаков СН изначально [32]. Больные СД 2 типа составляют более 30% всех пациентов, госпитализированных по поводу СН [33]. С другой стороны, наличие СН считается независимым фактором риска развития С Д. В течение 3-летнего наблюдения пациентов с СН сахарный диабет развивался у 29% больных в сравнении с 18% лиц из группы контроля без СН [34].

Подсчитано, что больные СД составляют 25 % всех пациентов, зарегистрированных в крупных клинических испытаниях, оценивающих лечение СН. Хорошо известен прогноз больных СД 2 типа и СН. В исследованиях SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) и RESOLVD (Randomized Evaluation for Strategies of Left Ventricular Dysfunction) диабет был независимым фактором риска смерти [35, 36]. В DIGAMI СН оказалась наиболее частой причиной летального исхода среди больных СД 2 типа, перенесших инфаркт миокарда, составив 66% смертельных случаев в год [37].

Сердечная недостаточность у больных СД развивается не только в результате прогрессирования ССЗ, но также и вследствие специфического поражения мышцы сердца - диабетической кардиомиопатии. Имеющиеся представления о патогенезе диабетической кардиомиопатии касаются влияния метаболических изменений, свойственных диабету, на структурное и функциональное состояние миокарда. Нарушения функции сердца при развитии диабетической кардиомиопатии заключаются в систолической и диастоличе-ской дисфункции левого желудочка (ЛЖ). Самым ранним проявлением диабетической кардиомиопатии считается диастолическая дисфункции ЛЖ без клинических проявлений недостаточности кровообращения [38, 39, 40]. Нарушению диастолической функции сердца придают большое значение в развитии сердечной недостаточности. Как правило, ухудшение наполнения ЛЖ предшествует нарушению его систолической функции, кроме того, целый ряд патогенетических факторов воздействует преимущественно на диастоли-ческую функцию сердца, не изменяя условия выброса крови [2].

По некоторым данным, распространенность диастолической дисфункции левого желудочка (ДДЛЖ) без клинических признаков недостаточности кровообращения у пациентов с СД 2 типа достигает 75% [41]. Сочетание СД 2 типа и артериальной гипертонии (АГ) повышает риск развития макро- и микрососудистых осложнений СД, а также увеличивает частоту выявления признаков ДДЛЖ у больных СД 2 типа. Подавляющее большинство больных СД 2 типа имеют повышенное артериальное давление (АД), поэтому, с практической точки зрения, представляется интересным изучение распространенности нарушений диастолической функции ЛЖ у этой категории больных, а также изучение взаимосвязей ДДЛЖ с факторами риска развития осложнений ССЗ и патогенетическими факторами развития СН. Известно, что микроальбуминурия (МАУ) является независимым фактором риска развития осложнений СЗ, а также, по некоторым данным, может служить маркером ДДЛЖ [39, 42]. Поэтому интересно также изучение влияния МАУ на выраженность ЭхоКГ признаков ДДЛЖ у больных СД 2 типа и АГ.

Высокий риск развития СН и осложнений ССЗ у больных СД 2 типа и АГ, имеющих бессимптомные нарушения диастолической функции ЛЖ, обосновывают необходимость профилактики этих состояний у данной категории больных. Своевременно назначенная больным с бессимптомной стадией СН терапия может предотвратить развитие сердечной декомпенсации или в значительной степени отодвинуть ее дебют [1]. Наиболее изучены и часто применяются с этой целью препараты из группы ИАПФ и (3-блокаторов. На сегодняшний день не разработаны единые алгоритмы ведения пациентов с нарушениями диастолической функции, а также не изучены возможности коррекции ранних нарушений функции левого желудочка у больных СД 2 типа. Учитывая фармакологические свойства карведилола, представляет интерес изучение воздействия карведилола в сравнении с фозиноприлом на ранние нарушения функции ЛЖ у больных СД 2 типа и АГ. Изучение взаимосвязи патогенетических факторов развития СН, факторов риска осложнений ССЗ и изменения диастолической функции ЛЖ на фоне лечения позволит выделить факторы, модуляция которых наиболее значима для улучшения диастолической функции ЛЖ.

Цель исследования:

Изучение функции левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией и оценка эффективности коррекции ранних нарушений функции левого желудочка у данной категории больных.

Задачи исследования:

1. Оценить функцию ЛЖ у больных СД 2 и АГ и распространенность ранних нарушений функции ЛЖ.

2. Оценить взаимосвязь ранних нарушений функции ЛЖ с патогенетическими факторами развития СН и факторами риска ССЗ.

3. Оценить эффективность коррекции ранних нарушений функции ЛЖ карведилолом или фозиноприлом.

4. Сравнить эффективность коррекции ранних нарушений функции ЛЖ карведилолом или фозиноприлом.

5. Определить факторы, влияющие на эффективность коррекции ранних нарушений функции ЛЖ.

6. Оценить функциональное состояние почек и изменение углеводного и липидного обмена на фоне лечения карведилолом или фозиноприлом.

Научная новизна.

В настоящем исследовании впервые проведено изучение влияния патогенетических факторов и факторов риска развития осложнений ССЗ на распространенность и выраженность признаков диастолической дисфункции ЛЖ у больных СД 2 типа и АГ.

Установлено, что 85% больных СД 2 типа и АГ имеют Эхо-КГ признаки нарушения диастолической функции ЛЖ без клинических проявлений недостаточности кровообращения.

Выявлена взаимосвязь выраженности показателей ДДЛЖ с длительностью СД 2 типа и наличием микрососудистых осложнений, а также уровнем АД и выраженностью МАУ.

Впервые проводилась оценка эффективности воздействия терапии карведилолом или фозиноприлом на ДДЛЖ. Продемонстрирована возможность коррекции ранних нарушений функции ЛЖ с помощью карведилола или фозиноприла, а также показана равная эффективность воздействия этих препаратов на параметры диастолической функции ЛЖ.

Установлена зависимость результата лечения от длительности СД 2 типа, уровня МАУ и дозы применяемого ИАПФ, а также отсутствие влияния динамики гликозилированного гемоглобина, исходного уровня АД и стадии нарушения диастолической функции ЛЖ на эффективность коррекции ДДЛЖ. Обнаружена взаимосвязь степени улучшения диастолической функции ЛЖ с исходным значением МАУ и ММЛЖ, а также с динамикой МАУ, АД и ММЛЖ на фоне лечения.

Показана значимость снижения уровня экскреции альбумина для улучшения диастолической функции ЛЖ. Продемонстрирована равная эффективность воздействия карведилола и фозиноприла на выраженность МАУ. Установлено, что терапия карведилолом, так же, как и терапия фозиноприлом не оказывает отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен.

Практическая значимость.

В исследовании изучена распространенность нарушений диастолической функции ЛЖ у данной категории больных, а также взаимосвязь выявленных нарушений с патогенетическими факторами и факторами риска развития осложнений ССЗ, что способствует углублению представлений о патологии сердца при сахарном диабете. Продемонстрирована возможность широкого использования метода тканевой доплеровской визуализации для оценки функции ЛЖ у больных СД 2 типа и АГ.

Проведена оценка эффективности коррекции диастолической дисфункции ЛЖ с помощью препаратов из группы (3-блокаторв (карведилол) или ингибиторов АПФ (фозиноприл). Показана равная эффективность воздействия этих препаратов на параметры диастолической функции ЛЖ у больных СД 2 типа и АГ. Полученные результаты могут служить предпосылкой для более широкого использования карведилола для предотвращения развития СН и профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных СД 2 типа и АГ.

Большое научно-практическое значение имеет наличие взаимосвязей улучшения диастолической функцией ЛЖ с патогенетическими факторами и факторами риска осложнений ССЗ. Показана важность контроля АД и МАУ для нормализации диастолической функции ЛЖ. Подчеркнута необходимость коррекции микроальбуминурии для предотвращения развития ДДЛЖ у больных СД 2 типа и АГ.

Таким образом, результаты исследования обосновывают необходимость активного превентивного лечения ранних нарушений функции ЛЖ и демонстрируют равную эффективность карведилола и фозиноприла для коррекции признаков ДДЛЖ у больных СД 2 типа и АГ.

Внедрение в практику.

Результаты настоящего исследования внедрены в практику работы эндокринологических отделений НУЗ ЦКБ №1 «ОАО РЖД» (г. Москва). Материалы работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей в рамках последипломного образования на кафедре эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Сокарева, Екатерина Владимировна

Выводы.

1. У большинства больных СД 2 типа и АГ имеются ранние доклинические нарушения функции ЛЖ - диастолическая дисфункция ЛЖ. Распространенность ДДЛЖ в указанной группе пациентов составила 85% по данным ТДВ, из которых 68% больных имели нарушение расслабления ЛЖ, у 32% больных обнаруживалась стадия псевдонормализации.

2. Выраженность Эхо-КГ признаков ДДЛЖ зависит от длительности СД 2 типа и наличия микрососудистых осложнений, а также от уровня АД и МАУ. Не отмечено какой-либо взаимосвязи между показателями диастолической функции ЛЖ и длительностью АГ, уровнем гликозилиро-ванного гемоглобина и гликемии натощак.

3. На фоне терапии карведилолом диастолическая функция ЛЖ нормализовалась по данным ТДВ у 40% больных, у 20% больных наблюдалось тенденция к улучшению диастолической функции. На фоне лечения фозиноприлом диастолическая функция ЛЖ нормализовалась у 25% больных, тенденция к улучшению была отмечена у 33%. Терапия карведилолом или фозиноприлом не оказала статистически значимого воздействия на параметры трансмитрального кровотока по данным стандартной Эхо-КГ.

4. Терапия карведилолом оказалась не менее эффективна в отношении коррекции ранних бессимптомных нарушений диастолической функции ЛЖ у больных СД 2 типа и АГ, чем терапия фозиноприлом.

5. Установлена зависимость результата лечения от длительности СД 2 типа, уровня МАУ и дозы применяемого ИАПФ, а также отсутствие влияния динамики гликозилированного гемоглобина, исходного уровня АД и стадии нарушения диастолической функции ЛЖ на эффективность коррекции ДДЛЖ. Обнаружена взаимосвязь степени улучшения диастолической функции ЛЖ с исходным значением МАУ и ММЛЖ, а также с динамикой МАУ, АД и ММЛЖ на фоне лечения.

6. Улучшение диастолической функции ЛЖ сопровождается улучшением функционального состояния почек, что проявляется снижением уровня экскреции альбумина. Терапия и карведилолом и фозиноприлом оказала в равной степени эффективное воздействие на динамику МАУ и не оказывала негативного влияния на углеводный и липидный обмен.

Практические рекомендации.

1. Для оценки диастолической функции ЛЖ у больных СД 2 и АГ, а также выявления диастолической дисфункции на стадии псевдонормализации трансмитрального спектра рекомендован метод доппле-ровской визуализации тканей с оценкой скорости движения перегородочной и латеральной сторон кольца митрального клапана.

2. Широкая распространенность бессимптомной ДДЛЖ у больных СД 2 -типа и АГ и высокий риск осложнений ССЗ предполагают активное превентивное лечение. Карведилол или фозиноприл рекомендуются для предотвращения развития СН и профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных СД 2 типа и АГ, имеющих Эхо-КГ признаки ДДЛЖ.

3. Одинаковая эффективность карведилола и фозиноприла, а также независимость результата лечения от дозы препарата и отсутствие негативного влияния на углеводный и липидный обмен позволяют рекомендовать более широкое использование карведилола для профилактики осложнений ССЗ и предотвращения развития СН у больных СД 2 типа и АГ.

4. Наличие взаимосвязи улучшения диастолической функции ЛЖ с динамикой МАУ, АД и ММЛЖ, а также с исходным значением МАУ и ММЛЖ свидетельствуют о необходимости контроля этих параметров для эффективной профилактики осложнений ССЗ и предотвращения развития СН у больных СД 2 типа и АГ.

5. Взаимосвязь улучшения диастолической функции ЛЖ со снижением уровня экскреции альбумина подчеркивает необходимость коррекции микроальбуминурии для предотвращения развития ДДЛЖ у больных СД 2 типа и АГ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сокарева, Екатерина Владимировна, 2009 год

1. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастоличе-ская сердечная недостаточность. Сердечная недостаточность 2000;2:40-44.

2. Шиллер Н., Осипов М. А. Клиническая эхокардиография. М. 1993

3. Терещенко С. Н., Демидова И.В., Александрия Л.Г., Агеев Ф.Т. Диа-столическая дисфункция левого желудочка и ее роль в развитии хронической сердечной недостаточности. Сердечная недостаточность 2000;Т1,№2

4. Овчинников А.Г., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Методические аспекты применения Допплер-эхокардиографии в диагностике диастолической дисфункции левого желудочка. Сердечная недостаточность 2000;Т1,№2

5. Агеев Ф. Т. Эволюция представлений о диастолической функции сердца. Сердечная недостаточность 2000;2:48-50

6. Беленков Ю. Н. Роль нарушений систолы и диастолы в развитии сердечной недостаточности. Тер. Арх. 1994,9:3-7

7. Эль-Мраум X. М., Гришкин Ю. Н. Диастолическая дисфункция левого желудочка. Рос. Кардиол. Журн. 1999;4:54-60

8. Диагностика и современные принципы лечения сердечной недостаточности: методические рекомендацию Под ред. Карпова Р. С., Томск, 1997

9. Мазур Н. А. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Med. Market. 1998;29:4-8

10. Браунвальд Е. Функция сердца в норме и при патологии. Внутренние болезни. Кн. 5, пер. с англ. М.Медицина; 1995,с.81-99

11. Калюжин В. В., Калюжин О. В., Тепляков А. Т., Караулов О. В. Хроническая сердечная недостаточность. М.: Медицинское информационное агенство; 2006

12. Ф.Т.Агеев, А.Г.Овчинников, В.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков Как лечить диастолическую дисфункцию сердца? Сердечная недостаточность 2002;Том 4, №3

13. Агеев Ф. Т., Овчинников А. Г. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделирования сердца. Сердечная недостаточность 2002;Том 3, №4:190-195

14. Новиков В. И. и др. Оценка диастолической функции сердца и ее роль в развитии сердечной недостаточности. Кардиология 2001;2:78-85

15. Никитин Н. П., Клиланд Джон Дж. Ф. Применение тканевой миокар-диальной допплер-эхокардиографии в кардиологии. Кардиология 2002;3:66-79

16. Беленков Ю. Н., Агманова Э. Т. Диастолическая функция сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью и методы диагностики ее нарушений с помощью тканевой миокардиальной допплер-эхокардиографии. Кардиология 2003; 11:58-65

17. Аметов А. С., Демидова Т. Ю. Рациональная терапия кардиальной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа. Пособие для врачей, 2005.

18. Дедов И. И., Шестакова М. В. Сахарный диабет. М. Универсум паб-лишинг 2003.

19. Шестакова М. В. Блокада ренин-ангиотензиновой системы в профилактике сахарного диабета типа 2. Consillium medicum 2005;№9,с.3-6

20. Дедов И. И., Александров А. А. Диабетическое сердце: causa magna. Сердце 2004; Том 3,№1,с.5-9

21. Bell DS. Treatment of heart failure in patients with diabetes: clinical update. Ethn Dis. 2002;12(l):Sl-12-8

22. Capomolla S, Febo O, Gnemmi M. Beta-blockade therapy in chronic heart failure: diastolic function and mitral regurgitation improvement by carvedi-lol. Am Heart J. 2000;139(4):596-608

23. Palazzuoli A, Quatrini I, Vecchiato L. Left ventricular diastolic function improvement by carvedilol therapy in advanced heart failure. J Cardiovasc Pharmacol. 2005;45(6):563-8

24. Linz W, Scholkens BA, Ganten D: Converting enzyme inhibition specifically prevents the development and induces regression of cardiac hypertrophy in rats. Clin Exp Hypertens 1989; 11:1325-1350

25. Katz AM: The cardiomyopathy of overload:an unnatural growth response in the hypertrophied heart. Ann Intern Med 1994; 121:363-371

26. Galo L.A., Semplicini A., Davis P.A. Antioxidant and anti-inflammatory effect of carvedilol in mononuclear cells of hypertensive patients. Am J Med 2005:118:201-202.

27. Lau T, Carlsson PO, Leung PS. Evidence for a local angiotensing-generating system and dose-dependent inhibition of glucose-stimulated insulin release by angiotensin II in isolated pancreatic islets. Diabetologia 2004;47:240-8

28. Tikellis S, Wookey P, Candido R. Improved islet morphology after blockade of the rennin-angiotensin system in the ZDF rat. Diabetes 2004;53:989-97

29. Folli F, Saad MJA, Velloso L et al. Crosstalk between insulin and angiotensin II signaling systems. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107:133-9

30. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease: the Fram-ingham study. JAMA 1979;241:2035-2038

31. Nichols GA, Hillier ТА, Erbey JR, Brown JB. Congestive heart failure in type 2 diabetes: prevalence, incidence, and risk factors. Diabetes Care 2001;24:1614-1619

32. Bell DSH, Ovalle F. Frequency of diabetes in patients admitted to hospital because of congestive heart failure. Diabetes 2001;50:A456

33. SOLVD Investigators: Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302

34. Suskin N, McKelvie RS, Rouleau J, Sigouin C, Wiecek E, Yusuf S. Increased insulin and glucose levels in heart failure (HF). J Am Coll Cardiol 1998;31:249A

35. Fang Z. Y., Prins J. В., Marwick Т. H. Diabetic Cardiomyopathy: Evidence, Mechanisms, and Therapeutic Implications. Endocr. Rev. 2004;25(4): 543 -567

36. Bell D.S.H. Diabetic Cardiomyopathy. Diabetes Care 2003;26:2949-2953.

37. Freire V.Claudia Maria, Moura M.T.Ana Luiza, Marcia de Melo Barbosa et al. Left ventricle diastolic dysfunction in diabetes: an update. Arq Bras Endocrinol Metab 2007;vol.51 ,no.2.

38. Boyer J.K., Thanigaraj S., Schechtman K.B., Pe'rez J.E. Prevalence of Ventricular Diastolic Dysfunction in Asymptomatic, Normotensive Patients With Diabetes Mellitus. Am J Cardiol 2004;93:870-875.

39. Rubier S, Dlugash J, Yuceoglu YZ, Kumral T, Branwood AW, Grishman A, New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis. Am J Cardiol 1972;30:595-602

40. Hamby RI, Zoneraich S, Sherman L. Diabetic cardiomyopathy. JAMA 1974;229:1749-1754

41. Regan TJ, Lyons MM, Ahmed SS, Levinson GE, Oldewurtel HA, Ahmad MR, Haider B. Evidence for cardiomyopathy in familial diabetes melli-tus. J Clin Invest 1977;60:884-899

42. Bell DS. Diabetic cardiomyopathy: a unique entity or a complication of coronary artery disease? Diabetes Care 1995;18:708-714

43. Sharma V, McNeill JH. Diabetic cardiomyopathy: where are we 40 years later? Can J Cardiol 2006;22(4):305-8.

44. Chatham JC, Seymour AM. Cardiac carbohydrate metabolism in Zucker diabetic fatty rats. Cardiovasc Res 2002;55:104-112

45. Rodrigues B, Cam MC, McNeill JH. Metabolic disturbances in diabetic cardiomyopathy. Mol Cell Biochem 1998;180:53-57

46. Eckel J, Reinauer H. Insulin action on glucose transport in isolated cardiac myocytes: signalling pathways and diabetesinduced alterations. Biochem Soc Trans 1990;18:1125-1127

47. Garvey WT, Hardin D, Juhaszova M, Dominguez JH. Effects of diabetes on myocardial glucose transport system in rats: implications for diabetic cardiomyopathy. Am J Physiol 1993;264:H837-H844

48. Belke DD, Larsen TS, Gibbs EM, Severson DL. Altered metabolism causes cardiac dysfunction in perfused hearts from diabetic (db/db) mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000;279:E1104-E1113

49. Lopaschuk GD, Russell JC. Myocardial function and energy substrate metabolism in the insulin-resistant JCR:LA corpulent rat. J Appl Physiol 1991;71:1302-1308

50. Liedtke AJ, DeMaison L, Eggleston AM, Cohen LM, Nellis SH.

51. Changes in substrate metabolism and effects of excess fatty acids in reperfused myocardium. CircRes 1988;62:535-542

52. Spoelstra-de M, Brouwer CB, Stehouwer CD, Smulders YM. Rapid progression of albumin excretion is an independent predictor of cardiovascular mortality in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria. Diabetes Care 2001;24:2097-2101

53. Mykkanen L, Haffner SM, Kuusisto J, Pyorala K, Laakso M. Microalbuminuria precedes the development of NIDDM. Diabetes 1994;43:552-557

54. N. H. Andersen, S. H. Poulsen, P. L. Poulsen, S. T. Knudsen, K. Helle-berg, K. W. Hansen, T. J. Berg, A. Flyvbjerg, С. E. Mogensen.1.ft ventricular dysfunction in hypertensive patients with Type 2 diabetes melli-tus

55. Diabetic Medicine 2005 ;22(9), 1218-1225

56. Hall JL, Stanley WC, Lopaschuk GD, Wisneski JA, Pizzurro RD, Hamilton CD, McCormack JG. Impaired pyruvate oxidation but normal glucose uptake in diabetic pig heart during dobutamine-induced work. Am J Physiol 1996;271 :H2320-H2329

57. Chatham JC, Gao ZP, Bonen A, Forder JR. Preferential inhibitionof lactate oxidation relative to glucose oxidation in the rat heart following diabetes. Cardiovasc Res 1999;43:96-106

58. Uusitupa M, Siitonen O, Aro A, Korhonen T, Pyorala K. Effect of correction of hyperglycemia on left ventricular function in non-insulin-dependent (type 2) diabetics. Acta Med Scand 1983;213:363 -368

59. Beljic T, Miric M. Improved metabolic control does not reverse left ventricular filling abnormalities in newly diagnosed non-insulin-dependent diabetes patients. ActaDiabetol 1994;31:47-150

60. Sanchez-Barriga JJ, Rangel A, Castaneda R, Flores D, Frati AC, Ramos MA, et al. Left ventricular diastolic dysfunction secondary to hyperglycemia in patients with type II diabetes. Arch Med Res 2001;32(l):44-7

61. Vinereanu D, Nicolaides E, Tweddel Ann C. Subclinical left ventricular dysfunction in asymptomatic patients with Type II diabetes mellitus, related to serum lipids and glycated haemoglobin. Clinical Science 2003;105:591-599

62. Nakayama H, Morozumi T, Nanto S, Shimonagata T, Ohara T,

63. Takano Y, Kotani J, Watanabe T, Fujita M, Nishio M, Kusuoka H, Hori M, Na-gata S. Abnormal myocardial free fatty acid utilization deteriorates with morphological changes in the hypertensive heart. Jpn Circ J 2001;65:783-787

64. Grandi AM, Piantanida E, Franzetti I, Bernasconi M, Maresca A, Marnini P, et al. Effect of glycemic control on the left ventricular diastolic function in type 1 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2006;97:17-76

65. Hirai J, Ueda K, Takegoshi T, Mabuchi H. Effects of metabolic control on ventricular function in type 2 diabetic patients. Intern Med 1992;31:725-730

66. Malhotra A, Sanghi V. Regulation of contractile proteins in diabetic heart. Cardiovasc Res 1997;34:34-40

67. Abe T, Ohga Y, Tabayashi N, Kobayashi S, Sakata S, Misawa H,

68. Tsuji T, Kohzuki H, Suga H, Taniguchi S, Takaki M. Left ventricular diastolic dysfunction in type 2 diabetes mellitus model rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002;282:H138~H148

69. Trost SU, Belke DD, Bluhm WF, Meyer M, Swanson E, Dillmann

70. WH. Overexpression of the sarcoplasmic reticulum Ca -ATPase improves myocardial contractility in diabetic cardiomyopathy .Diabetes 2002;51:1166-1171

71. Dhalla NS, Liu X, Panagia V, Takeda N. Subcellular remodeling and heart dysfunction in chronic diabetes. Cardiovasc Res 1998;40:239-247

72. Haunstetter A, Izumo S. Apoptosis: basic mechanisms and implications for cardiovascular disease. Circ Res 1998;82:1111-1129

73. Gerschenson LE, Rotello RJ. Apoptosis: a different type of cell death. FASEB J 1992;6:2450-2455

74. Anversa P, Kajstura J. Myocyte cell death in the diseased heart. Circ Res 1998;82:1231-1233

75. Li B, Setoguchi M, Wang X, Andreoli AM, Leri A, Malhotra A, Kajstura J, Anversa P. Insulin-like growth factor-1 attenuates the detrimental impact of nonocclusive coronary artery constriction on the heart. Circ Res 1999;84:1007-1019

76. Anversa P, Leri A, Beltrami CA, Guerra S, Kajstura J. Myocyte death and growth in the failing heart. Lab Invest 1998;78:767-786

77. Weber KT, Brilla CG. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium. Fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system.Circulation 1991;83:1849-1865

78. Cai L, Li W, Wang G, Guo L, Jiang Y, Kang YJ. Hyperglycemia-induced apoptosis in mouse myocardium: mitochondrial cytochrome C-mediated caspase-3 activation pathway. Diabetes 2002;51:1938-1948

79. Fiordaliso F, Li B, Latini R, Sonnenblick EH, Anversa P, Leri A, Kajstura J. Myocyte death in streptozotocin-induced diabetes in rats in angiotensin II-dependent. Lab Invest 2000;80:513-527

80. Sechi LA, Griffin CA, Schambelan M. The cardiac reninangiotensinsystem in STZ-induced diabetes. Diabetes 1994;43:1180-1184

81. Bojestig M, Nystrom FH, Arnqvist HJ, Ludvigsson J, Karlberg BE.

82. The renin-angiotensin-aldosterone system is suppressed in adults with type 1 diabetes. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2000;1:353-356

83. Lijnen PJ, Petrov VV, Fagard RH. Induction of cardiac fibrosis by angiotensin II. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2000;22:709-723

84. Kajstura J, Fiordaliso F, Andreoli AM, Li B, Chimenti S, Medow

85. MS, Limana F, Nadal-Ginard B, Leri A, Anversa P. IGF-1 overexpression inhibits the development of diabetic cardiomyopath and angiotensin II-mediated oxidative stress. Diabetes 2001;50:1414-1424

86. Warley A, Powell JM, Skepper JN. Capillary surface area is reduced and tissue thickness from capillaries to myocytes is increase in the left ventricle of streptozotocin-diabetic rats. Diabetologia 1995;3 8:413^-21

87. Blumenthal HT, Alex M, Goldenberg S. A study of lesions of the intramural coronary branches in diabetes mellitus. Arch Pathol 1960;70:27^12

88. Sunni S, Bishop SP, Kent SP, Geer JC. Diabetic cardiomyopathy. A morphological study of intramyocardial arteries. Arch Pathol Lab Med 1986;110:375-381

89. Sutherland CG, Fisher BM, Frier BM, Dargie HJ, More IA, Lindop GB. Endomyocardial biopsy pathology in insulin-dependent diabetic patients with abnormal ventricular function. Histopathology 1989;14:593-602

90. Nitenberg A, Foult JM, Blanchet F, Zouioueche S. Multifactorial determinants of reduced coronary flow reserve after dipyridamole in dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1985;55:748-754

91. Treasure CB, Vita JA, Cox DA, Fish RD, Gordon JB, Mudge GH, Coluc-ci WS, Sutton MG, Selwyn AP, Alexander RW. Endothelium dependent dilation of the coronary microvasculature is impaired in dilated cardiomyopathy. Circulation 1990;81:772-779

92. Strauer BE, Motz W, Vogt M, Schwartzkopff B. Impaired coronary flow reserve in NIDDM: a possible role for diabetic cardiopathy in humans. Diabetes 1997; 46(Suppl 2):S119-S124

93. Pitkanen OP, Nuutila P, Raitakari ОТ, Ronnemaa T, Koskinen PJ, Iida H, Lehtimaki TJ, Laine HK, Takala T, Viikari JS, Knuuti J. Coronaiy flow reserve is reduced in young men with IDDM. Diabetes 1998;47:248-254

94. Giacomelli F, Wiener J. Primary myocardial disease in the diabetic mouse. An ultrastructural study. Lab Invest 1979;40:460-473

95. Pieper GM, Langenstroer P, Gross GJ 1993 Hydroxyl radicals mediate injury to endothelium-dependent relaxation in diabetic rat. Mol Cell Biochem 122:139-145

96. Hattori Y, Kawasaki H, Abe K, Kanno M. Superoxide dismutase recovers altered endothelium-dependent relaxation in diabetic rat aorta. Am J Physiol 1991;261:H1086-H1094

97. Rosen P, Ballhausen T, Bloch W, Addicks K. Endothelial relaxation is disturbed by oxidative stress in the diabetic rat heart: influence of tocopherol as antioxidant. Diabetologia 1995;38:1157-1168

98. Bucala R, Tracey KJ, Cerami A. Advanced glycosylation products quench nitric oxide and mediate defective endotheliumdependent vasodilatation in experimental diabetes. J Clin Invest 1991;87:432-438

99. Mayhan WG, Simmons LK, Sharpe GM. Mechanism of impaired responses of cerebral arterioles during diabetes mellitus. Am J Physiol 1991 ;260 :H319-H326

100. Taylor PD, Graves JE, Poston L. Selective impairment of acetylcholine-mediated endothelium-dependent relaxation in isolated resistance arteries of the streptozotocin-induced diabetic rat. Clin Sci (Lond) 1995;88:519-524

101. Johnstone MT, Creager SJ, Scales KM, Cusco JA, Lee BK, Creager MA. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Circulation 1993;88:2510-2516

102. Paternostro G, Pagano D, Gnecchi-Ruscone T, Bonser RS, Camici PG. Insulin resistance in patients with cardiac hypertrophy. Cardiova'sc Res 1999;42:246-253

103. Hintz KK, Ren J. Prediabetic insulin resistance is not permissive to the development of cardiac resistance to insulin-like growth factor I in ventricular myocytes. Diabetes Res Clin Pract 2002;55:89-98

104. Schnell O, Kirsch CM, Stemplinger J, Haslbeck M, Standi E. Scintigraphic evidence for cardiac sympathetic dysinnervation in long-term IDDM patients with and without ECG-based autonomic neuropathy. Diabetologia 1995;38:1345-1352

105. Turpeinen AK, Vanninen E, Kuikka JT, Uusitupa MI. Demonstrationof regional sympathetic denervation of the heart in diabetes.Comparison between patients with NIDDM and IDDM. Diabetes Care 1996;19:1083-1090

106. Stevens MJ, Raffel DM, Allman КС, Dayanikli F, Ficaro E, Sandford T, Wieland DM, Pfeifer MA, Schwaiger M. Cardiac sympathetic dysinnervation in diabetes: implications for enhanced cardiovascular risk. Circulation 1998;98:961— 968

107. Felten SY, Peterson RG, Shea PA, Besch Jr HR, Felten DL. Effects of streptozotocin diabetes on the noradrenergic innervation of the rat heart: a longitudinal histofluorescence and neurochemical study. Brain Res Bull 1982;8:593-607

108. Uekita K, Tobise K, Onodera S. Enhancement of the cardiac-adrenergic system at an early diabetic state in spontaneously diabetic Chinese hamsters. Jpn Circ J 1997;61:64-73

109. Kondo K, Matsubara T, Nakamura J, Hotta N. Characteristic patterns of circadian variation in plasma catecholamine levels, blood pressure and heart rate variability in type 2 diabetic patients. Diabet Med 2002;19:359-365

110. Pietrzyk Z, Vogel S, Dietze GJ, Rabito SF. Augmented sympatheticresponse to bradykinin in the diabetic heart before autonomic denervation. Hypertension 2000;36:208-214

111. Communal C, Singh K, Pimentel DR, Colucci WS. Norepinephrine stimulates apoptosis in adult rat ventricular myocytes byactivation of the adrenergic pathway. Circulation 1998; 98:1329-1334

112. Iwai-Kanai E, Hasegawa K, Araki M, Kakita T, Morimoto T, Sasayama S. a- and |3- adrenergic pathways differentially regulate cell type-specific apoptosis in rat cardiac myocytes. Circulation 1999;100:305-311

113. Shizukuda Y, Buttrick PM, Geenen DL, Borczuk AC, Kitsis RN, Son-nenblick EH. (3 -Adrenergic stimulation causes cardiocyte apoptosis: influence of tachycardia and hypertrophy. Am J Physiol 1998;275:H961-H968

114. Irlbeck M, Zimmer HG. Functional responses of the left and right heart of diabetic rats to a- and (3- adrenergic receptor stimulation. Diabetes Res Clin Pract 1996; 31 Suppl:S79-S86

115. Erbas T, Erbas B, Kabakci G, Aksoyek S, Koray Z, Gedik O. Plasma big-endothelin levels, cardiac autonomic neuropathy, and cardiac functions in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Clin Cardiol 2000;23:259-263

116. Kahn Ж, Zola B, Juni JE, Vinik Al. Radionuclide assessment of left ventricular diastolic filling in diabetes mellitus with and without cardiac autonomic neuropathy. J Am Coll Cardiol 1986;7:1303-1309

117. Erbas T, Erbas В, Gedik О, Biberoglu S, Bekdik CF. Scintigraphic evaluation of left ventricular function and correlation with autonomic cardiac neuropathy in diabetic patients. Cardiology 1992;81:14-24

118. Little W.C., Downes T.R. Clinical evaluation of left ventricular diastolic performance. Prog Cardiovasc Dis 1990;32:273-90.

119. Ohno M., Cheng C.P., Little W.C. Mechanism of altered patterns of left ventricular filling during the development of congestive heart failure. Circulation 1994;89:2241-50.

120. Brutsaert D.L., Sys S.U. Systolic and diastolic heart function. J Cardiovasc Pharm 1996;28 (suppl 2):S1-S8.

121. Brutsaert D.L., Rademakers F.E., Sys S.U. Triple control of relaxation: Implications in cardiac disease. Circulation 1984;69:190-6.

122. Gilbert J.C., Glantz S.A. Determinants of left ventricular filling and of the diastolic presse-volume relation. Circ Res 1989;64:827-52.

123. Glantz S.A., Parmley W.W. Factors which affect the diastolic presse-volume relation . Circ Res 1978;42 171.

124. Bonow R.O., Udelson J.E. Left ventricular diastolic dysfunction as a cause of congestive heart failure. Ann Intern Med 1992; 117:502-10.

125. Yamamoto K., Redfield M.M., Nishimura R.A. Analysis of left ventricular diastolic function. Heart 1996;75(suppl 2):27-35.

126. Nishimura R.A., Abel M.D., Hatle L.K., Tajik A.J. Assessment of diastolic function of the heart; background and current applications of Doppler echocardiography. Part II. Clinical studies. Mayo Clin Proc 1989;64:181-204.

127. Appleton Ch.P., Hatle L.K., Popp R.L. Relation of transmitral flow velocity patterns to left ventricular diastolic function: new insights from a combinedhemodynamic and Doppler echocardiographic study. J Am Coll Cardiol 1988;12:426-40.

128. Thomas J.D., Weyman A.E. Echocardiographic Doppler evaluation of left ventricular diastolic function: Physics and physiology. Circulation 1991;84:977-90.

129. Appleton C. Doppler assessment of left ventricular diastolic function: the refinements continue. J Am Coll Cardiol 1993;21:1697-700.

130. Regan TJ, Wu CF, Yeh CK, Oldewurtel HA, Haider B. Myocardial composition and function in diabetes. The effects of chronic insulin use. Circ Res 1981;49:1268-1277

131. Zoneraich S. Small-vessel disease, coronary artery vasodilator reserve, and diabetic cardiomyopathy. Chest 1988;94:5-7

132. Harrower AD, Small DR, Railton R 1986 Variability of left ventricular function at diagnosis and after treatment in insulindependent diabetes. Diabetes Res 3:149-152

133. Miric G, Dallemagne C, Endre Z, Margolin S, Taylor SM, Brown L. Reversal of cardiac and renal fibrosis by pirfenidone and spironolactone in strep-tozotocin-diabetic rats. Br J Pharmacol 2001;133:687-694

134. Norton GR, Candy G, Woodiwiss AJ. Aminoguanidine prevents the decreased myocardial compliance produced by streptozotocin- induced diabetes mellitus in rats. Circulation 1996;93:1905-1912

135. Liu, J. E., Palmieri, V., Roman, M. J. et al. The impact of diabetes on left ventricular filling pattern in normotensive and hypertensive adults: the Strong Heart Study. J. Am. Coll. Cardiol. 2001 ;37, 1943-1949

136. Bella, J. N., Devereux, R. В., Roman, M. J. et al. Separate and joint effects of systemic hypertension and diabetes mellitus on left ventricular structure and function in American Indians (the Strong Heart Study). Am. J. Cardiol. 2001;87, 1260-1265

137. Devereux, R. В., Roman, M. J., Paranicas, M. et al. Impact of diabetes on cardiac structure and function: the Strong Heart Study. Circulation 2000; 101, 2271-2276

138. D'Elia JA, Weinrauch LA, Healy RW, Libertino JA, Bradley RF, Leland OS Jr. Myocardial dysfunction without coronary artery disease in diabetic renal failure. Am J Cardiol 1979;43:193-9.

139. Zabalgoitia M, Ismaeil MF, Anderson L, Maklady FA. Prevalence of diastolic dysfunction in normotensive, asymptomatic patients with well-controlled type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2001;87(3):320-3.

140. Palecek T, Linhart A. Comparison of early diastolic annular velocities measured at various sites of mitral annulus in detection of mild to moderate left ventricular diastolic dysfunction. Heart Vessels. 2007 Mar;22(2):67-72.

141. Galderisi M. Diastolic dysfunction and diabetic cardiomyopathy: evaluation by Doppler echocardiography. J Am Coll Cardiol. 2006;48(8): 1548-51.

142. Khouri SJ, Maly GT, Suh DD, Walsh ТЕ. A practical approach to the echocardiographic evaluation of diastolic function. J Am Soc Echocardiogr. 2004;17(3):290-7

143. Salazar J, Rivas A, Rodriguez M, Felipe J, Garcia MD, Bone J. Left ventricular function determined by Doppler echocardiography in adolescents with type I (insulin-dependent) diabetes mellitus. Acta Cardiol 1994;49:435-439

144. Robillon JF, Sadoul JL, Jullien D, Morand P, Freychet P. Abnormalities suggestive of cardiomyopathy in patients with type 2 diabetes of relatively short duration. Diabete Metab 1994;20:473^180

145. Schaible TF, Malhotra A, Bauman WA, Scheuer J. Left ventricular function after chronic insulin treatment in diabetic and normal rats. J Mol Cell Cardiol 1983;15:445-458

146. Schannwell CM, Schneppenheim M, Perings S, Plehn G, Strauer BE. Left ventricular diastolic dysfunction as an early manifestation of diabetic cardiomyopathy. Cardiology. 2002;98(l-2):33-9.

147. Raev DC. Which left ventricular function is impaired earlier in the evolution of diabetic cardiomyopathy? An echocardiographic study of young type I diabetic patients. Diabetes Care 1994;17:633-639

148. Mbanya JC, Sobngwi E, Mbanya DS, Ngu KB. Left ventricular mass and systolic function in African diabetic patients: association with microalbuminuria. Diabetes Metab 2001;27:378-382

149. Fang ZY, Yuda S, Anderson V, Short L, Case C, Marwick TH. Echocardiographic detection of early diabetic myocardial disease. J Am Coll Cardiol 2003;41:611-617

150. Vered A, Battler A, Segal P, Liberman D, Yerushalmi Y, Berezin M, Neufeld HN. Exercise-induced left ventricular dysfunction in young men with asymptomatic diabetes mellitus (diabetic cardiomyopathy). Am J Cardiol 1984;54:633-637

151. Karlefors T. Haemodynamic studies in male diabetics. Acta Med Scand Suppl 1966;449:45-80

152. Borow KM, Jaspan JB, Williams KA, Neumann A, Wolinski- Walley P, Lang RM. Myocardial mechanics in young adult patients with diabetes mellitus: effects of altered load, inotropic state and dynamic exercise. J Am Coll Cardiol 1990;15:1508-1517

153. Sarnak Mark J., Levey Andrew S., Schoolwerth Anton C. et al. Kidney Disease as a Risk Factor for Development of Cardiovascular Disease. Circulation 2003

154. Anderson S. Role of local and systemic angiotensin in diabetic renal disease. Kidney Int 1997;№52(suppl.63):s. 107-110

155. Holzmann M, Olsson A, Johansson J, Jensen-Urstad M. Left ventricular diastolic function is related to glucose in a middle-aged population. J Intern Med 2002;251(5):415-20

156. Iribarren C, Karter AJ, Go AS, Ferrara A, Liu JY, Sidney S, et al. Gly-cemic control and heart failure among adult patients with diabetes. Circulation 2001;103:2668-73

157. Picca M, Agozzino F, Pelosi G. Influence of microalbuminuria on left ventricular geometry and function in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus. Ital Heart J. 2003;4(l):48-52.

158. Grandi AM, Santillo R, Bertolini A, Imperiale D, Broggi R, Colombo S, Selva E, Jessula A, Guasti L, Venco A. Microalbuminuria as a marker of preclinical diastolic dysfunction in not-treated hypertensive patients. Am J Hypertens 2001

159. Lenihan DJ, Gerson MC, Noit BD, Walsh RA. Mechanisms, diagnosis and treatment of diastolic heart failure. Amer. Heart J. 1995;130:153-160

160. Brutsaert DL, Sys SU, Gillebert TC. Diastolic failure: pathophysiology and therapeutic implication. J. Amer. Coll. Cardiol. 1993;22:318-325

161. Unger T. Neurohormonal modulation in cardiovascular disease. Amer. Heart J. 2000;139:s2-8

162. Braunwald E. ACE inhibitors — a cornerstone of the treatment of heart failure. New Engl. J. Med. 1991;325:351-353

163. The COSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N Engl J Med 1987; 316: 1429-35.

164. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival on patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.

165. HOPE Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet. 2000; 355: 253-259

166. Moye LA, Pfeffer MA, Wun CC, Davis BR, Geltman E, Hayes D, Farnham DJ, Randall OS, Dinh H, Arnold JM: Uniformity of captopril benefit in the SAVE Study: subgroup analysis: Survival and Ventricular Enlargement Study. Eur Heart J 1994;15 (Suppl. B):2-8

167. Zuanetti G, Latini R, Maggioni AP, Franzosi M, Santoro L, Tognoni G: Effect of the ACE inhibitor lisinopril on mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction: data from the GISSI-3 study. Circulation 1997;96:4239-4245

168. Willenheimer Ronnie, van Veldhuisen Dirk J., Silke Bernard, et al. Effect on Survival and Hospitalization of Initiating Treatment for Chronic Heart

169. Failure With Bisoprolol Followed by Enalapril, as Compared With the Opposite Sequence. Circulation. 2005;112:2426-2435.

170. Krum H.Sympathetic activation and the role of beta-blockers in chronic heart failure. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2005;6(3):115-20

171. T Yoshikawa, J.D Port and К Asano et al. Cardiac adrenergic receptor effects of carvedilol. Eur Heart J 1996;(Suppl B), pp. 8-16.

172. M.R Bristow. Pathophysiologic and pharmacologic rationales for clinical management of chronic heart failure with (3-blocking agents. Am J Cardiol 1993;p.l2C-22C.

173. M.R Bristow, P Larrabee and W Minobe. Receptor pharmacology of carvedilol in human heart. J Cardiovasc Pharmacol 1992;(Suppl l),p.S68-S80.

174. Packer M, Bristow MR, Cohn J, et al. for the US Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure, N Engl J Med 1996;p.l349-1355.

175. The CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomized trial. Ibid 2001; 357: 1385-90.

176. Paker M. et al. The effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 2001;334:1651-58

177. T.-L Yue, H.-Y Cheng and P.G Lysko et al. Carvedilol, a new vasodilator and beta adrenoceptor, is an antioxidant and free radical scavenger. J Pharmacol Exp Ther 1992,p.92-98.

178. E.H Ohlstein, S.A Douglas and C.P Sung et al. Carvedilol, a cardiovascular drug, prevents vascular smooth muscle cell proliferation, migration, and neointimal formation following vascular injury. Proc Natl Acad Sci USA; 1993,p.6189-6193.

179. Olsen SL, Gilbert EM, Renlund DG, Taylor DO, Yanowitz FD, Bristow MR. Carvedilol improves left ventricular function and symptoms in chronic heart failure: a double-blind randomized study. J Am Coll Cardiol 1995;25:1225-1231

180. Sliwa K., Norton N.G., Kone N. et al. Impact of initiating carvedilol before angiotensin converting enzyme ingibitor therapy on cardiac function in newly diagnosed heart failure. Am J Coll Cardiol 2004;44:1825-1830.

181. Cohn JN. Prevention of heart failure.Minerva Cardioan-giol.2005;53(4):321-8

182. Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure, part 2: causal mechanisms and treatment. Circulation. 2006;113:1966-1973

183. Haney S, Sur D, Xu Z. Diastolic Heart Failure: A Review and Primary Care Perspective. The Journal of the American Board of Family Practice 2005;18:189-198

184. Yusuf S et al. Effects of candesartan in patients with CHF and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003; 362: 777-81.

185. Cleland John G. F., Tendera Michal, Adamus Jerzy et al. Perindopril for elderly people with chronic heart failure: the PEP-CHF study. European Journal of Heart Failure 1999;Vol.l, Is.3, P.211-217

186. Palazzuoli A, Quatrini I, Vecchiato L Effects of carvedilol on left ventricular diastolic function and chamber volumes in advanced heart failure. Minerva Cardioangiol. 2003;51(2):143-54

187. Palazzuoli A, Carrera A, Calabria P Effects of carvedilol therapy on restrictive diastolic filling pattern in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004;43(9): 1534-41

188. Zeng H, Liu X, Zhao H. Effects of carvedilol on cardiomyocyte apop-tosis and gene expression in vivo after ischemia-reperfusion in rats. J Huazhong Univ Sci Technol Med Sci. 2003;23(2): 127-130

189. Huang H, Shan J, Pan XH, Wang HP, Qian LB, Xia Q. Carvedilol improved diabetic rat cardiac function depending on antioxidant ability. Diabetes Res Clin Pract. 2007;75(1):7-13.

190. Cohn JN, Levine ТВ, Olivari MT, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med. 1984;311:819-823.

191. Communal С, Singh К, Pimentel DR, Colucci WS. Norepinephrine stimulates apoptosis in adult rat ventricular myocytes by activation of the beta-adrenergic pathway. Circulation. 1998;98:1329-1334.

192. Cohen-Solal Alain, Rouzet Fran?ois, Berdeaux Alain, et al. Effects of Carvedilol on Myocardial Sympathetic Innervation in Patients with Chronic Heart Failure. Journal of Nuclear Medicine 2005;Vol.46,No.l 1,1796-1803

193. CIBIS-II Investigators and Committies. The cardiac insufficiency bi-soprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9-13

194. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure. Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Ibid 1999; 353: 2001-7

195. European Diabetes Policy Group: A desktop guide to type 2 diabetes. DiabetMed 16:416-730, 1999

196. Feigenbaum H. Echocardiography-Philadelphia, PA a.o.: Lea & Fe-biger, 1994-p. 146-147

197. Devereux R.B., ReichekN. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man. Anatomic validation of the method// Circulation-1977 — Vol.55.-p.613-618

198. Khouri SJ, Maly GT, Suh DD, Walsh ТЕ. A practical approach to the echocardiographic evaluation of diastolic function. J Am Soc Echocardiogr. 2004 Mar;17(3):290-7.

199. Garsia-Fernandez VF et al. Doppler Tissue Imaging. Rev Port Car-diol2001;20:suppl. 1:33-47

200. Sutherland GR, Stewart MJ et al. Color Doppler myocardial imaging : a new technicue for the assessment of myocardial function. J Am Soc Echocardiogr 1994;7:441-458

201. Jae K.Oh. Evaluation of diastolic function: old and new methods. Rev Port Cardiol 2001; 20:suppl. 1:17-26

202. Kita Y, Shimizu M, Sugihara N, Shimizu K, Yoshio H, Shibayama

203. S, Takeda R. Correlation between histopathological changes and mechanical dysfunction in diabetic rat hearts. Diabetes Res Clin Pract 1991; 11:177-188

204. Tarumi N, Iwasaka T, Takahashi N, Sugiura T, Morita Y, Sumimoto T, Nishiue T, Inada M. Left ventricular diastolic filling properties in diabetic patients during isometric exercise. Cardiology 1993;83:316-323

205. Takenaka K, Sakamoto T, Amano K, Oku J, Fujinami K, Murakami T, Toda I, Kawakubo K, Sugimoto T. Left ventricular filling determined by Doppler echocardiography in diabetes mellitus. Am J Cardiol 1988;61:1140-1143

206. Di Bonito P, Cuomo S, Moio N, Sibilio G, Sabatini D, Quattrin S, Ca-paldo B. Diastolic dysfunction in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus of short duration. Diabet Med 1996;13:321-324

207. Nicolino A, Longobardi G, Furgi G, Rossi M, Zoccolillo N, Ferrara N, Rengo F. Left ventricular diastolic filling in diabetes mellitus with and without hypertension. Am J Hypertens 1995;8:382-389

208. Gough SC, Smyllie J, Barker M, Berkin KE, Rice PJ, Grant PJ. Diastolic dysfunction is not related to changes in glycaemic control over 6 months in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: a cross-sectional study. Acta Diabetol 1995;32:110-115

209. Robillon JF, Sadoul JL, Jullien D, Morand P, Freychet P. Abnormalities suggestive of cardiomyopathy in patients with type 2 diabetes of relatively short duration. Diabetes Metab 1994;20:473-480

210. Attali JR, Sachs RN, Valensi P, Palsky D, Tellier P, Vulpillat M, Lan-franchi J, Sebaoun J. Asymptomatic diabetic cardiomyopathy: a noninvasive study. Diabetes Res Clin Pract 1988;4:183-190

211. Astorri, E., Fiorini, P., Contini, G. A. et al. Isolated and preclinical impairment of left ventricular filling in insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetic patients. Clin. Cardiol. 1997;20, 536-540

212. Davidson MB. Metabolic syndrome/insulin resistance syndrome/pre-diabetes: new section in diabetes care. Diabetes Care 2003;26(11):3179

213. Takenaka K, Sakamoto T, Amano K, Oku J, Fujinami K, Murakami T, Toda I, Kawakubo K, Sugimoto T. Left ventricular filling determined by Doppler echocardiography in diabetes mellitus. Am J Cardiol 1988;61:1140-1143

214. Flarsheim CE, Grupp IL, Matlib MA. Mitochondrial dysfunction accompanies diastolic dysfunction in diabetic rat heart. Am J Physiol 1996;271:H192 -H202,

215. Sharma V, McNeill JH. Diabetic cardiomyopathy: where are we 40 years later? Can J Cardiol. 2006 Mar 15;22(4):305-8

216. Iribarren, С., Karter, A. J., Go, A. S. et al. Glycemic control and heart failure among adult patients with diabetes. Circulation 2001; 103,2668-2673

217. Bertoni AG, Tsai A, Kasper EK, Brancati FL. Diabetes and idiopathic cardiomyopathy: a nationwide case-control study. Diabetes Care 2003;26(10):2791-5.