Математическая модель старения T системы иммунитета и ее приложения для анализа эпидемиологических данных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.01, кандидат физико-математических наук Санникова, Татьяна Евгеньевна

• Санникова, Татьяна Евгеньевна
• кандидат физико-математических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Санникова, Татьяна Евгеньевна

Введение

Обзор литературы.

Глава 1. Математическое моделирование возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов.

§ 1.1. Общая схема возрастных изменений Т системы иммунитета.

§ 1.2. Построение математической модели возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов

§ 1.3. Аналитическое исследование модели

§1.4. Результаты моделирования

Глава 2. Моделирование ускоренного старения системы иммунитета.

§ 2.1. Заболевания, вызывающие ускоренное старение системы иммунитета.

§ 2.2. Моделирование ускоренного старения системы иммунитета при ВИЧ-инфекции.

§2.3. Обсуждение результатов.

Глава 3. Математическая модель оценки риска гибели от инфекционных заболеваний

§3.1. Блок-схема математической модели оценки риска гибели от инфекционных заболеваний в зависимости от возраста.

§ 3.2. Базовая модель инфекционного заболевания

§ 3.3. Моделирование зависимости скорости иммунного ответа от концентраций наивных лимфоцитов и клеток памяти и их репликативного потенциала

§ 3.4. Распределение уровня резистентности. Функция риска гибели в зависимости от тяжести заболевания

Глава 4. Моделирование возрастной динамики смертности от инфекционных заболеваний

§4.1. Моделирование возрастной динамики смертности от пневмонии в Австрии, Италии, Португалии, Великобритании, США и Японии

§ 4.2. Моделирование возрастной динамики смертности от пневмонии в России

§ 4.3. Моделирование векового тренда смертности от респираторных инфекций

§ 4.4. Обсуждение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическая модель старения T системы иммунитета и ее приложения для анализа эпидемиологических данных»

Актуальность проблемы. Количественный анализ и математическое моделирование старения системы иммунитета стали актуальными задачами науки в самом конце 20 века. Внимание к этому, на первый взгляд, достаточно узкому вопросу обусловлено несколькими причинами. Прежде всего, это произошло в результате открытия механизмов старения живых существ [1] и выявления принципиальной роли иммунитета как системы, в значительной мере определяющей скорость старения и гибели организма [30, 103]. Установлено, что старение иммунной системы является сложным процессом и происходит на нескольких иерархических уровнях: на уровне отдельных клеток - лимфоцитов, в ДНК которых сокращаются теломеры и снижается скорость деления в ответ на инфекцию [46], на уровне популяции лимфоцитов, в которой уменьшается количество наивных клеток и увеличивается количество клеток памяти, и на уровне всей иммунной системы, объем которой сокращается с возрастом. Снижение количества наивных лимфоцитов приводит к тому, что в пожилом возрасте иммунная система плохо защищает от "новых" инфекций, например, грипп более опасен для пожилых людей. Увеличение численности популяции клеток памяти обеспечивает эффективную защиту от "знакомых" патогенов, но с возрастом способность клеток памяти к делению снижается, поэтому организм становиться уязвимым и для таких патогенов. Кроме того, в старших возрастных группах происходит уменьшение общего количества клеток иммунной системы, что также ослабляет защиту от болезнетворных микроорганизмов. В результате, существенно снижается способность организма защищаться от патогенных микроорганизмов, что приводит к увеличению частоты и тяжести инфекционных заболеваний.

Исследования механизмов патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний выявили значительную роль вирусных и бактериальных инфекций в развитии поражений сердца и сосудов [110]. Была выявлена статистическая связь между длиной теломер в лимфоцитах и риском гибели от сердечнососудистых заболеваний - более коротким теломерам, а следовательно и состарившейся иммунной системе сопутствует более высокая вероятность развития и тяжелого течения сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, старение иммунитета связано с основной причиной смертности в развитых странах.

Анализ данных по состоянию иммунитета у жителей Европы, достигших возраста 100 и более лет и сохранивших относительное здоровье, показал, что значительная часть иммунологических показателей у этих долгожителей соответствует норме для 50 лет [53]. Эти данные показывают, что старение системы иммунитета может проходить с разной скоростью. Результаты исследований на близнецах показывают, что примерно 75% вариации продолжительности жизни зависит от внешних факторов, оставшиеся 25% -от наследуемых характеристик [5]. Смертность от сердечно-сосудистых и инфекционных заболеваний зависит от состояния системы иммунитета, по-' этому можно предположить, что ее скорость старения в значительной мере определяется факторами внешней среды. Исследование механизмов этого влияния является актуальной задачей.

Установлен ряд факторов и заболеваний, увеличивающих скорость старения иммунитета. Это ВИЧ-инфекция, длительные и тяжелые заболевания, такие как хронический гепатит, аутоиммунные заболевания, хронические стрессы. Старение иммунитета ускоряется при онкологических заболеваниях и при воздействии тяжелых металлов.

Применение различных методов коррекции состояния иммунитета, включая пересадку стволовых клеток, активацию теломеразы - фермента, удлиняющего теломеры в лимфоцитах, введение гормонов тимуса, гормона роста, вакцинацию и антивирусную терапию, способно замедлить старение иммунитета. Однако реакция иммунитета на эти воздействия зависит от ряда факторов. Ведущими среди них являются процессы, связанные с поддержанием постоянного количества лимфоцитов в организме [55]. Это связано с тем, что проникновение в организм патогена вызывает иммунный ответ -размножение специфических лимфоцитов. После увеличения их численности на 5-6 порядков лимфоциты уничтожают патогены, оставшиеся лимфоциты погибают или трансформируются в клетки памяти. Емкость иммунной системы ограничена. Поэтому для сохранения новых клеток памяти необходима гибель части существующих клеток. Аналогичный эффект оказывают вакцинация и введение неспецифических иммуностимуляторов. Еще сильнее иммунную память ослабляет активная функция тимуса, так как образующиеся в нем наивные клетки вытесняют клетки памяти.

С биологической точки зрения критерием эффективности работы иммунной системы является обеспечение возможно более эффективной защиты от всего спектра патогенов, как регулярно встречающихся во внешней среде, так и новых. Можно предположить, что параметры иммунной системы, в том числе определяющие динамику ее старения, отобранные эволюцией в период формирования человека как вида в условиях короткой продолжительности жизни и отсутствия вирусных эпидемий, будут неадекватны в современных условиях. Поэтому не исключено, что их необходимо корректировать, но как и в каком направлении - неясно. Математическое моделирование является удобным инструментом анализа таких сложных процессов [2].

Известно, что старение различных подсистем иммунитета происходит с разной скоростью: наиболее рано старение проявляется в Т системе, значительно позже и в меньшей степени - в В системе иммунитета, а неспецифический иммунитет с возрастом усиливается, компенсируя ослабление Т системы иммунитета. Поэтому первоочередной интерес представляет исследование закономерностей старения Т системы иммунитета.

Таким образом, математическое моделирование процесса старения системы иммунитета, его влияния на заболеваемость и смертность, является актуальной задачей и имеет большое теоретическое и прикладное значение.

Цель работы — построение и исследование математической модели возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов; построение математической модели оценки риска гибели от инфекционных заболеваний и ее приложение для исследования факторов, определяющих возрастную динамику смертности.

В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:

1. Построение математической модели возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов.

2. Исследование влияния факторов внешней среды, заболеваний и генетически детерминированных параметров иммунной системы на скорость ее старения.

3. Построение математической модели оценки риска гибели от инфекционных заболеваний с учетом влияния возрастных изменений системы иммунитета и внешней среды.

Методика исследования. Для решения этих задач использовались методы теории дифференциальных уравнений, численные метода решения систем дифференциальных уравнений, численные методы оптимизации.

Использовались литературные экспериментальные данные и оригинальные демографические данные (временные ряды по смертности в Италии предоставлены проф. Г.Казелли).

Научная новизна. На основе современных представлений о физико-химических и биологических свойствах клеток иммунной системы, обоснована и исследована математическая модель возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов. С помощью этой модели описано явление ускоренного старения системы иммунитета при ВИЧ-инфекции. Впервые построена модель оценки риска гибели от инфекционных заболеваний. С помощью этой модели описаны демографические данные по смертности от пневмонии и респираторных инфекций. Впервые при описании популяционных данных по смертности использована модель конкретной системы организма, которая устанавливает связь между функцией физиологической системы организма, ее старением, и риском гибели в зависимости от действия факторов внешней среды и наследственности. Впервые на реальных демографических данных описано влияние явления отбора по противоинфекционной резистентности.

Теоретическая и практическая значимость. Построенная математическая модель и разработанные методы могут быть использованы:

1. Для изучения влияния факторов внешней среды на темп старения иммунной системы.

2. Для сравнительной оценки различных методов коррекции темпа старения иммунитета.

3. Для исследования связи физиологических процессов в организме и демографических показателей.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на семинарах Института вычислительной математики РАН, на международных конференциях "Trends in Nonlinear Analysis. Theory, Modeling and Computation" (Гейдельберг, Германия, 2000), "Вирусы и иммунитет - перспективные подходы" (Екатеринбург, 2003), "Математика. Компьютер. Образование" (Дубна, 2004), "Longevity, aging and degradation models in reliability, public health, medicine and biology" (Санкт-Петербург, 2004), на семинарах в Институте демографических исследований общества Макса Планка (Росток, Германия, 2002, 2003, 2004). По теме диссертации опубликовано 6 работ, их список приведен в конце диссертации.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав и заключения. Содержит 102 страницы машинописного текста, 20 рисунков, 8 таблиц. Список литературы включает 110 наименований.

Заключение диссертации по теме «Системный анализ, управление и обработка информации (по отраслям)», Санникова, Татьяна Евгеньевна

Выводы. Таким образом в третьей главе исследована зависимость динамики иммунной защиты в пожилом возрасте от процессов старения тимуса, стволовой клетки и величины антигенной нагрузки. Построена построена математическая модель оценки риска гибели от инфекционных заболеваний в зависимости от возраста. Тип заболевания определяется структурой уравнений и значениями параметров модели инфекционного заболевания.

Заключение

В работе получены следующие основные результаты

1. Построена и исследована математическая модель возрастных изменений популяции периферических Т лимфоцитов.

2. Исследована чувствительность процесса старения иммунитета к факторам внешней среды, инфекционным заболеваниям и вариации наследуемых параметров. Показано, что построенная модель позволяет описать явление ускорения старения Т системы иммунитета при ВИЧ-инфекции.

3. Построена и исследована математическая модель оценки риска гибели от инфекционных заболеваний. Эта модель применена для анализа данных по возрастной зависимости смертности от инфекционных заболеваний, что позволило определить роль внешних факторов и популя-ционной неоднородности в наблюдаемых демографических процессах.

Таким образом, создан новый подход для анализа возрастной зависимости смертности от инфекционных и других заболеваний, учитывающий базовые механизмы старения индивидов.

Публикации по теме диссертации

1. А.С. Каркач, Т.Е. Санникова, А.А. Романюха Математическое моделирование адаптации иммунной системы. Энергетическая цена приспособленности // Вычислительная математика и математическое моделирование: труды международной конференции. Под. ред. В.П. Дымни-кова. М.: ИВМ РАН, 2000. С. 160-188.

2. Т.Е. Sannikova, А.А. Romanyukha Mathematical modeling of the Immune System Adaptation Process // "Trends in Nonlinear Analysis. Theory, Modeling and Computation". Heidelberg, 2000. P. 142-144.

3. Т.Е. Санникова, Г.И. Марчук, А.А. Романюха, А.И. Яшин Старение системы иммунитета и динамика смертности. Анализ роли антигенной нагрузки // Успехи геронтологии. 2003. Вып. 12. С. 91-98.

4. Т.Е. Санникова Моделирование старения иммунитета и возрастной зависимости смертности от респираторных инфекций. Роль гетерогенности по характеристикам иммунитета // Тезисы конференции "Математика. Компьютер. Образование", под ред. Г.Ю. Ризниченко. М.: РХД, 2004. С. 229.

5. Т.Е. Sannikova, S.G. Rudtiev, A.A. Romanyukha, A.I. Yashin Immune system aging may be affected by HIV infection: mathematical model of immunosenescence // Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modeling. 2004. V. 19, N 4, P. 315-329.

6. Т.Е. Sannikova, A.A. Romanyukha, A.I. Yashin Immunosenescence and its influence on mortality due to respiratory infections // Works of the international conference "Longevity, aging and degradation models in reliability, public health, medicine and biology", ed. by V. Antonov et al. St.Peterburg State Politechnical University, 2004. P. 256-262.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Санникова, Татьяна Евгеньевна, 2004 год

1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука, 2003.

2. Анисимов В.Н., Соловьев М. В. Эволюция концепций в геронтологии. СПб: Эскулап, 1999.

3. Биология старения, под ред. П.Г. Костюк и др. Л.: Наука, 1982. (Руководство по физиологии).

4. Ильин В.А., Поздняк Э.Г. Основы математического анлиза. М.: Наука, 1965.

5. Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни(2-е изд.). М.: Наука, 1991.

6. Иммунологические аспекты инфекционных заболеваний, под ред. Дик Д. М.: Медицина, 1982.

7. Кольтовер В. Теория надежности, супероксидные радикалы и старение. // Успехи современной биологии. 1983. No. 96. С. 85-100.

8. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. М.: Наука, 1980.

9. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. Вычислительные методы и эксперименты. М.: Наука, 1991.

10. Марчук Г.И., Бербенцова Э.П. Острые пневмонии: иммунология, оценка тяжести, клиника, лечение. М., Наука, 1989.

11. Марчук Г.И., Петров Р.В. Математическая модель противовирусного иммунного ответа. Препринт / ОВМ АН СССР. М., 1981. No. 10.

12. Милле Ф., Школьников В.М., Эртриш В., Валлен Ж. Современные тенденции смертности по причинам смерти в России 1965-1994. Москва-Париж, 1996. http://www.demoscope.ru/weekly/knigi/shkol/shkol.html

13. Михальский А.И. Методы анализа гетерогенных струкур и популяций. М.: ИПУ, 2002.

14. Новосельцев В.Н., Новосельцева Ж.А., Яшин А.И. Старение насекомых. П.Гомеостатическая модель // Успехи геронтологии. 2000. No. 4. С. 132-140.

15. Немцов А.В., Школьников В.М. Потери в связи с алкогольной смертностью в России в 1980-х 1990-х годах. // Новости науки и техн. Сер. Мед. Вып. Алкогольная болезнь / ВИНИТИ. 1999. No. 5. С. 12-15.

16. Оловников A.M. Принцип маргинотомии в матричном синтезе поли-нуклеотидов. // Докл. Акад. Наук, 1971, Т. 201, С. 1496-1499.

17. Понтрягин J1.C. Обыкновенные дифференциальные уравнения. М.: Наука, 1974.

18. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М.: Мир, 2000.

19. Романюха А.А. Математическая модель вирусного гепатита В. Анализ данных. Построение блочной модели. Препринт / ОВМ АН СССР. М., 1986. No. 115.

20. Романюха А.А., Бочаров Г.И. Построение начального приближения для решения задачи идентификации коэффициентов математической модели противовирусного иммунного ответа. Препринт / ОВМ АН СССР. М., 1987. No. 160.

21. Романюха А.А., Яшин А.И. Математическая модель возрастных изменений в популяции периферических Т-лимфоцитов. // Успехи геронтологии. 2001. Вып. 8. С. 58-69.

22. Санникова Т.Е., Марчук Г.И., Романюха А.А., Яшин А.И. Старение системы иммунитета и динамика смертности. Анализ роли антигенной нагрузки. // Успехи геронтологии. 2003. Вып. 12. С. 91-98.

23. Сапин М.Р., Этинген JI.E. Иммунная система человека. М.: Медицина, 1996.

24. Сидоров И.А., Романюха А.А. Математическая модель процесса пролиферации Т лимфоцитов. Анализ данных. Препринт / ОВМ АН СССР. М„ 1988. No. 196.

25. Трифонов А.Г. Optimization Toolbox 2.2. Руководство пользователя. http://www.matlab.ru/optimiz/bookl/index.asp

26. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Экспериментальные пути продления жизни. JI.: Наука, 1988.

27. Arstila Т.P., Casrouge A., Baron V.T. et al. A direct estimate of the human a/3 T cell receptor diversity. Science. 1999. Vol. 286. P. 958-961.

28. Aspinall R. Longevity and the immune response. Biogerontol. 2000. Vol. 1. P. 273-278.

29. Barbi E., Caselli G. Italian mortality data by regions and causes of death. 1999. http://www.demogr.mpg.de

30. Bell G.I. Mathematical model of clonal selection and antibody production. J. Theor. Biol. 1970 Vol. 29(2). P. 191-232.

31. Bell G.I. Mathematical model of clonal selection and antibody production. Nature. 1970. Vol. 228(273). P. 739-744.

32. Bell G.I. Mathematical model of clonal selection and antibody production1.. J. Theor. Biol. 1971. Vol. 33(2) P. 339-378.

33. Bell G.I. Mathematical model of clonal selection and antibody production.

34. I. The cellular basis of immunological paralysis. J. Theor. Biol. 1971. Vol. 33(2). P. 378-398.

35. Bell G.I., DeLisi C.P. Antigen binding to receptors on immunocompetent cells. I. Simple models and interpretation of experiments. Cell Immunol. 1974 Vol. 10(3). P. 415-431.

36. Bestilny L.J., Gill M.J., Mody C.H., Ryabowol K.T., Accelerated replicative senescence of the peripheral immune system induced by HIV infection. AIDS. 2000. Vol. 14, P. 771-780.

37. Bocharov G.A., Romanyukha A.A. Mathematical model of antiviral immune response. III. Influenza A virus infection. J. Theor. Biol. 1994. Vol. 151(1), P. 1-40.

38. Bordin P., Da Col G., Peruzzo P. et al. Causes of death and clinical diagnostic errors in extreme aged hospitalized people: a retrospective clinical-necropsy survey. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 1999. Vol. 54. P. M554-559.

39. Cawthon R.M., Smith K.R., O'Brien E. et al. Association between telomere length in blood and mortality in people aged 60 years or older. Lancet. 2003. Vol 361. P. 393-395.

40. De Boer R.J., Perelson A.S. Size and connectivity as emergent properties of a developing immune network. J. Theor. Biol. 1991. Vol. 149, P. 381-424.

41. De Boer R.J. Mathematical model of human CD4+ T-cell population kinetics. The Netherlands Journal of Medicine. 2002. Vol. 60(7). P. 17-26.

42. Di Stefano III J.J. The modeling methodology forum: an expanded department. Additional guidelines. Amer. J. Physiol. 1984. Vol. 1.

43. Dolejs J., Kozak T. Postnatal mortality from pneumonia. Mech. Ageing Dev. 2000. Vol. 114, P. 15-20.

44. Douek D.C., Koup R.A. Evidence for thymic function in the elderly. Vaccine. 2000. Vol. 18. P. 1638-1641.

45. Effros R.B. Replicative senescence in the immune system: impact of the Hayflick limit on T cell function in the elderly. Am. J. Hum. Gen. 1998. Vol. 62. P. 1003-1007.

46. Effros R.B. Long-term immunological memory against viruses. Mech. Ageing Dev. 2000. Vol. 121 P. 161-171.

47. Fagnoni F.F., Vescovini R., Passeri G. et al. Shortage of circulating naive CD8+ T cells provides new insights on immunodeficiency in aging. Blood. 2000. Vol. 95. P. 2860-2868.

48. Fauci A.S. The human immunodeficiency virus: infectivity and mechanisms of pathogenesis. Science. 1988. Vol. 239. P. 617-622.

49. Fauci A.S. Multifactorial nature of human immunodeficiency virus disease: implications for therapy. Science. 1993 Vol. 262. P. 1011-1018.

50. Fauci A.S., Pantaleo G., Stanley S., Weissman D. Immunopathogenic mechanisms of HIV infection. Ann. Intern. Med. 1996. Vol. 124. P. 654663.

51. Franceschi С., Bonafe M., Valensin S. Human immunosenescence: the prevailing of innate immunity, the failing of clonotypic immunity, and the filling of immunological space. Vaccine. 2000. Vol. 18. P. 1717-1720.

52. Franceschi C., Monti, D., Sansoni P. et al. The immunology of exceptional individuals: the lesson of centenarians. Immunology Today. 1995. Vol. 16, P. 12-16.

53. Franceschi C., Valensin S., Fagnoni F. et al. Biomarkers of immunosenescence within an evolutionary perspective: the challenge of heterogeneity and the role of antigenic load. Exp. Gerontol. 1999. Vol. 34. P. 911-921.

54. Freitas A.A., Rocha B. Population biology of lymphocytes: the flight for survival. Annu. Rev. Immunol. 2000. Vol. 18, P. 83-111.

55. Harman D. Extending functional life span. Exp. Gerontol. 1998. Vol. 33. P. 95-112.

56. Hayflick L. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains. Exp. Cell Res. 1965. Vol. 37. P. 614-636.

57. Haynes B.F., Markert M.L., Sempowski G.D. et al. The role of the thymus in immune reconstitution in aging, bone marrow transplantation, and HIV-1 infection. Annu. Rev. Immunol. 2000. Vol. 18,P. 529-560.

58. Hellerstein M., Hanley M.B., Cesar D. et al. Directly measured kinetics of circulating T lymphocytes in normal and HIV- I infected humans. Nat. Med. 1999. Vol. 5. P. 83-89.

59. Hoffmann G.W. A theory of regulation and self non-self discrimination in an immune network. Eur. J. Immunol. 1975. Vol. 5. P. 638-647.

60. Hug A., Korporal M., Schroder I. et al. J. Immunol. 2003. Vol. 170, P. 432-437.

61. Jerne N.K. Towards a network theory of the immune system. Ann. Immunol. 1974. Vol. 125(C), P. 373-389.

62. Kaufman M., Andris F., Leo O. A model for antigen-induced T cell unresponsiveness based on autophosphorylative protein tyrosine kinase activity. Int. Immunol. 1996. Vol. 8 P. 613-624.

63. Koetz K., Bryl E., Spickschen K. et al. T cell homeostasis in patients with rheumatoid arthritis. PNAS. 2000. Vol. 97. P. 9203-9208.

64. Kunitz S.J. Speculation on the European mortality decline. The Economic History Review. 1983. Vol. 36. P. 349-364.

65. LaCroix A.Z., Lipson S., Miles T.P., White L. Prospective study of pneumonia hospitalizations and mortality of US older people: the role of chronic conditions, health behaviors, nutritional status. Public. Health Rep. 1989. Vol. 104. P. 350-360.

66. Leon D.A., Chenet L., Shkolnikov V. et al. Huge variation in Russian mortallity rates 1984-94: artefact, alcohol, or what? Lancet, 1997. Vol. 350(9). P. 383-388.

67. Leon K., Perez R., Lage A., Carneiro J. Modelling T-cellmediated suppression dependent on interactions in multicellular conjugates. J. Theor. Biol. 2000. Vol. 207, P. 231-254.

68. Leon K., Perez R., Lage A., Carneiro J. Three-cell interactions in T cell-mediated suppression? A mathematical analysis of its quantitative implications. J. Immunol. 2001. Vol. 166, P. 5356-5365

69. Leon K., Lage A., Carneiro, J. Tolerance and immunity in a mathematical model of T-cell mediated suppression. J. Theor. Biol. 2003. Vol. 225, P. 107-126

70. Lipsky В.A., Boyko E.J., Inui T.S., Koepsell T.D. Risk factors for acquiring pneumococcal infections. Arch. Intern. Med. 1986. Vol. 146. P. 2179-2185.

71. Luciani F., Turchetti G., Franceschi C., Valensin S. A mathematical model for the immunosenescence. Riv. Biol. 2001. Vol. 94(2). P. 305-318.

72. Luciani F., Valensin S., Vescovini R. et al. A stochastic model for CD8(+)T cell dynamics in human immunosenescence: implications for survival and longevity. J. Theor. Biol. 2001. Vol. 213(4) P. 587-597.

73. Manton K.G., Yashin A.I. Mechanisms of aging and mortality. 2000. Odense: Odense University Press.

74. Marchuk G.I., Petrov R.V., Romanyukha A.A., Bocharov G.A. Mathematical model of antiviral immune response. I. Data analysis, generalized picture construction and parameters evaluation for Hepatitis B. J. Theor. Biol. 1991. Vol. 151(1), P. 1-40.

75. Marchuk G.I., Romanyukha A.A., Bocharov G.A. Mathematical model of antiviral immune response. II. Parameters identification for acute viral Hepatitis B. J. Theor. Biol. 1991. Vol. 151(1), P. 41-70.

76. Meyer K.C. The role of immunity in susceptibility to respiratory infection in the aging lung. Respiration Physiology. 2001. Vol. 128. P. 23-31.

77. Novoseltsev V., Arking R., Novoseltseva J., Yashin A. Evolutionary optimality applied to drosophila experiments: hypothesis of constrained reproductive efficiency. Evolution. 2002. Vol. 56. P. 1136-1149.

78. Novoseltsev V., Carey J., Liedo P. et al. Anticipation of oxidative damage decelerates aging in virgin female medflies: a hypothesis tested by statistical modeling. Exp. Gerontol. 2000. Vol. 35. P. 971-987.

79. Pantaleo G., Graziosi C., Fauci A.S. New concepts in the immunopathogenesis of human immunodeficiency virus infection. N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 328. P. 327-335.

80. Perelson A.S. Immune network theory. Immunol. Rev. 1989. Vol. 110. P. 5-36.

81. Permar S.R., Moss W.J., Ryon J.J. et al. Increase thymic output during acute measles virus infection. J. Virol. 2003. Vol. 77. P. 7872-7879.

82. Pinner R.W., Teutsch S.M., Simonsen L. et al. Trends in infectious mortality in the United States. JAMA. 1996. Vol. 275. P. 189-193.

83. Posnett D.N., Sinha В., Kabak S. et al. Populations of T cells in normal elderly humans the T cell equivalent to benign monoclonal gammopathy J. Exp. Med. 1994. Vol. 179. P. 609-618.

84. Richter P.H. A network theory of the immune system. Eur. J. Immunol. 1975. Vol. 5. P. 350-354.

85. Romanyukha A.A., Yashin A.I. Age related changes in population of peripheral T-cells: towards a model of immunosenescence. Mech. Ageing Dev. 2003. Vol. 124 P. 433-443.

86. Rufer N., Brummendorf Т.Н., Kolvraa S. et al. Telomere fluorescence measurements in granulocytes and T lymphocyte subsets point to high turnover of hematopoietic stem cells and memory T cells in early childhood. J. Exp. Med. 1999. Vol. 190. P. 157-167.

87. Sacher G., Trucco E. The stochastic theory of mortality. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1962. Vol. 96. P. 985-1007.

88. Segel L.A., Perelson A.S. Shape space: an approach to the evaluation of cross-reactivity effects, stability and controlability in the immune system. Immunol. Lett. 1989. Vol. 22, P. 91-99.

89. Sehl M.E. Senescence, frailty and mortality: mathematical models of aging. Med. Health R. I. 2001. Vol. 84(11). P. 360-364.

90. Selgrade M.K. Air pollution and respiratory disease: extrapolating from animal models to human health effects. Immunopharmacology. 2000. Vol. 48. P. 319-324.

91. Shkolnikov V., Cornia G.A., Leon D.A., Mesle F. Causes of the Russian Mortality Crisis: Evidence and Interpretations. World Development. 1998. Vol.26(6), P. 1995-2011.

92. Shkolnikov V., McKee M., Leon D.A. Changes in life expectancy in Russia in the mid-1990s. Lancet. 2001. Vol. 357. P. 917-921

93. Sidorov I.A., Romanyukha A.A. Mathematical modelling of T-Cell proliferation. Math. Biosci. 1993. Vol. 115. P. 187-232.

94. Strehler B.L., Mildvan A.S. General theory of mortality and aging. Science. 1960. Vol. 132. P. 14-21.

95. Strehler B.L. Time, cells, and aging (2nd ed.). 1977. New York: Academic Press.

96. Vaupel J.W., Manton K.G., Stallard E. The impact of heterogeneity in individual frailty on the dynamics of mortality. Demography. 1979. Vol. 16. P. 439-454.

97. Vaupel J.W., Carey J.R., Christensen K. et al. Biodemographic trajectories of longevity. Science. 1998. Vol. 280. P. 855-860.

98. Vaupel J.W., Yashin A.I. Heterogeneity's ruses: some surprising effects of selection on population dynamics. Am. Stat. 1985. Vol. 39(3). P. 176-185.

99. Wallace R.G. Projecting the impact of HAART on the evolution of HIV's life history. Ecol. Modell. 2004. Vol. 176. P. 227-253.

100. Wagner U.G., Koetz К., Weyand C.M., Goronzy J.J. Perturbation of the T cell repertoire in rheumatoid arthritis. PNAS. 1998. Vol. 95. P. 1444714452.

101. Weisbuch G., De Boer R.J., Perelson A.S. Localized memories in idiotypic networks. J. Theor. Biol. 1990. Vol. 146. P. 483-499.

102. Wick G., Jansen-Durr P., Berger P. et al. Diseases of ageing. Vaccine. 2000. Vol. 18. P. 1567-1583.

103. Wu K., Higashi N., Hansen E.R. et al. Telomerase activity is increased and telomere length shortened in T cells from blood of patients with atopic dermatitis and psoriasis. J. Immunol. 2000. Vol. 165, P. 4742-4747.105. www3.who.int/whosis/

104. Yashin A.I., De Benedictis G., Vaupel J.W. et al. Genes and longevity: lessons from centenarian studies. J. Geront. Bio. Sci. Vol. 55A(6), P. B319-B328.

105. Yashin A.I., Begun A.S., Boiko S.I. et al. New age pattern of survival improvement in Sweden: Does it characterize changes in individual aging? Mech. Age Dev. 2002. Vol. 123. P. 637-647.

106. Yashin A.I., Begun A.S., Boiko S.I. et al. The new trends in survival improvement require a revision of traditional gerontological concept. Exp. Gerontol. 2001. Vol. 37. P. 157-167.

107. Ye P., Kirschner D.E. Reevaluation of T cell receptor excision circles as a measure of huma recent thymic emigrants. J. Immunol. 2002. Vol. 169, P. 4968-4979.

108. Zhu J., Quyyumi A.A., Norman J.E. et al. Effects of total pathogen burden on coronary artery disease risk and C-reactive protein levels. Am. J. Cardiol. 2000. Vol. 85. P. 140-146.