Маркёры окислительного стресса и обмен серотонина в мозге преждевременно стареющих крыс OXYS тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Щеглова, Татьяна Викторовна

• Щеглова, Татьяна Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Щеглова, Татьяна Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 АКМ в нормальном функционировании мозга.

1.2 Роль АКМ в процессе старения мозга.

1.3 Серотонинергическая система и старение.

1.4 Антиоксиданты в профилактике старения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Маркёры окислительного стресса и обмен серотонина в мозге преждевременно стареющих крыс OXYS»

Актуальность темы. Существенный рост доли пожилых людей в населении развитых стран определил особую актуальность повышения качества жизни людей старшего возраста, обеспечения полноценной активной старости. Поэтому не случайно в разработанной ООН программе научных исследований по проблеме старения в XXI веке концепция здорового старения отнесена к наиболее приоритетным направлениям (Анисимов, 2000). Очевидно, что выяснение биохимических механизмов и разработка средств профилактики преждевременного старения являются ключевыми задачами в реализации этих программ.

В последние годы активно развивается свободнорадикальная теория старения, практически одновременно выдвинутая Харманом Д. (1956) и Эмануэлем Н.М. (1958). Согласно этой теории, свободные радикалы, образующиеся в результате различных окислительных реакций в организме, оказывают множественные повреждающие эффекты на макромолекулы (нуклеиновые кислоты, белки, липиды), вызывая их деградацию и старение. Свободнорадикальная теория объясняет не только механизмы старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов. Это привело к стремительному росту количества обладающих антиоксидантными свойствами фармакологических препаратов и биологически активных добавок, рекомендуемых для профилактики старения и лечения связанных с ним заболеваний, в том числе — нейродегенеративных (Middleton et al., 2000; Mattson M., 2001; Joseph et al., 2000; Head E. and Zicker S., 2004).

Между тем в последние годы представления об участии активированных кислородных метаболитов (АКМ) в физиологических процессах существенно расширились и польза от подавления свободнорадикальных процессов в организме, особенно в здоровом, уже не всегда представляется бесспорной. АКМ вовлечены в регуляцию многих физиологических процессов на всех уровнях - от активации внутриклеточных ферментов до нервной регуляции и регуляции сосудистого тонуса, от клеточной пролиферации и дифференцировки до апоптоза и регуляции экспрессии генов (Турпаев, 2002; Droge W., 2002; Macher P. and Schubert D., 2000; Esposito F. et al., 2004; Zhang J. et al., 2004).

АКМ постоянно образуются в центральной нервной системе в процессе нормальной жизнедеятельности (окислительных процессов в митохондриях, метаболизма моноаминов и др.), однако подавляющее большинство из них нейтрализуется факторами антиоксидантной защиты организма (Remmen Н., 2001). С возрастом увеличивается вероятность развития окислительного стресса, который рассматривается как нарушение баланса в системе "про- и антиоксиданты" в сторону преобладания прооксидантов (Зенков и др., 2001). Накопление окислительных повреждений макромолекул в клетках мозга может приводить к деполяризации мембран нейронов, изменению порога их чувствительности к действию нейромедиаторов, к нарушению оптимальных условий функционирования рецепторов, транспортных систем, ферментов сигнальной трансдукции и, как следствие, к нарушению функций мозга, в том числе - способности к обучению, памяти (Nicholls D., 2000; Liu Ji. et al., 2002; Droge W., 2002). Стрессы, неблагоприятные воздействия окружающей среды, неполноценное питание, заболевания, ведущие к активации свободнорадикальных процессов, способствуют раннему старению организма (Mattson, 2001; Sagara et al., 1998).

Выяснение биохимических механизмов, лежащих в основе возрастных нарушений когнитивных функций и разработка эффективных средств их профилактики - актуальные задачи не только фундаментальной науки, но и практической медицины. Их решению способствует использование адекватных биологических моделей. Линия мышей SAMP (senescence-prone accelerated mice), созданная японскими учеными, на сегодня единственная общепризнанная модель преждевременного старения (Takeda Т. et al., 1981, 1991), которое связывают с нарушением баланса между скоростями генерации и утилизации АКМ (Edamatsu R. et al., 1995; Hosokawa M. et al., 2000).

Проведенные к моменту выполнения настоящей работы исследования позволили предположить, что адекватной моделью преждевременного старения могут служить также крысы OXYS. По многим параметрам прослеживается очевидное сходство между этими животными и мышами линий SAMP, тем не менее, крысам линии OXYS присущи свои особенности, которые делают эту модель уникальной.

Линия крыс OXYS создана в Институте цитологии и генетики СО РАН селекцией и инбридингом крыс Вистар, чувствительных к катарактогенному эффекту галактозы (Соловьева и др., 1975). Как показали исследования последних лет, этих животных отличает комплекс признаков, которые могут быть, определены как синдром ускоренного старения: сниженная максимальная продолжительность жизни, ранние катаракты, инволютивные изменения органов (Колосова и др., 2001, 2003а; Маркова, 2003). Уже в 3 месяца у крыс OXYS выявлены нарушения условной реакции пассивного избегания, проявляющиеся в снижении способности к запоминанию новой информации при ее однократном предъявлении (Лоскутова, Колосова, 2000; Лоскутова, Зеленкина, 2002). Из литературы известно, что этот признак является наиболее ранним симптомом нарушения памяти стареющих людей и животных (Huppert, 1991).

Преждевременное старение крыс OXYS ранее связывали с «врожденной гиперпродукцией свободных радикалов» (Salganik et al., 1994а), которая стала ключевой характеристикой линии при ее регистрации (Rat genome, 1996). Однако оценка генерации АКМ митохондриями печени в различных метаболических состояниях, проведенная методами хемилюминесцентного анализа, показала, что их продукция у крыс OXYS не только не повышена, а даже ниже, чем у крыс Вистар (Меныцикова и др., 2000; 2002; Панин и др., 2004).

В мозге крыс OXYS какие-либо параметры окислительного стресса ранее не исследовались, и вопрос о его участии в патогенезе ранних изменений в когнитивной и эмоциональной сфере оставался открытым. Возрастные нарушения когнитивных функций тесно связаны с изменениями в медиаторных системах мозга, в частности серотонинергической, оценка состояния которой у крыс OXYS не проводилась.

На основании вышеизложенного, целью настоящей работы явилось выяснение роли окислительного стресса и обмена серотонина в проявлениях преждевременного старения мозга крыс OXYS. В соответствии с этой целью были поставлены следующие задачи:

1. Сопоставить динамику возрастных изменений содержания окисленных белков и липидов в мозге крыс линий OXYS и Вистар.

2. Изучить возрастные изменения ряда параметров системы антиоксидантной защиты: активности СОД, содержания восстановленного глутатиона и а-токоферола в мозге крыс OXYS и Вистар.

3. Провести анализ содержания продуктов ПОЛ как маркеров окислительного стресса в структурах мозга морфофункциональной эмоциогенной системы, участвующей в процессах обучения и памяти, крыс OXYS и Вистар разного возраста.

4. Изучить изменения в обмене серотонина в структурах мозга крыс OXYS и Вистар в процессе старения.

5. Выяснить наличие взаимосвязи антиоксидантных свойств витамина Е й экстракта черники с их способностью предотвращать нарушения когнитивных функций у крыс OXYS.

Научная новизна. Впервые показано, что в мозге крыс OXYS накопление маркеров окислительного стресса - окисленных белков и липидов происходит интенсивней, чем у крыс Вистар, однако межлинейные различия по этим параметрам появляются позже, чем фиксируются характерные для стареющих людей и животных отклонения в когнитивной и эмоциональной сферах у крыс OXYS. Развитие этих отклонений у молодых животных протекает на фоне повышенной активности СОД и сниженного содержания восстановленного глутатиона, а также активации ПОЛ в критических для обучения и памяти структурах мозга. Выявлены значительные различия в активности процессов ПОЛ между регионами мозга, которые у крыс обеих линий оказались более существенными, чем возрастные.

Впервые установлено, что существует корреляционная связь между содержанием серотонина и продуктов ПОЛ в структурах мозга животных: чем выше концентрация серотонин, тем ниже в них содержание продуктов ПОЛ.

Впервые обнаружено, что возрастные изменения содержания серотонина и 5-ГИУК в отдельных структурах, мозга разнонаправлены и зависят от генотипа животных. В критических для обучения и памяти структурах мозга молодых крыс OXYS состояние метаболизма серотонина в значительной степени соответствует таковому у старых крыс Вистар, что свидетельствует о связи проявлений раннего старения мозга крыс OXYS с изменениями в серотонинергической системе.

Впервые продемонстрирована способность экстракта черники предупреждать нарушения памяти, снижая при этом содержание продуктов ПОЛ и активность СОД в мозге крыс OXYS.

Практическая значимость. Показано, что линия крыс OXYS может использоваться как перспективная модель для изучения механизмов старения, патогенеза связанных с ним нейродегенративных процессов и разработки способов их профилактики, для оценки эффективности уже известных и новых фармакологических препаратов и биологически активных добавок. Результаты проведенного анализа эффектов экстракта черники и витамина Е расширяют представления о механизмах их геронтопротекторного действия. Экстракт черники может быть рекомендован для профилактики возрастных нарушений памяти у людей.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. В мозге молодых крыс OXYS содержание окисленных белков и липидов не отличается от крыс Вистар. Активность СОД увеличена на фоне сниженного количества восстановленного глутатиона, что служит доказательством повышенной генерации активированных кислородных метаболитов.

2. Нарушение способности к однократному обучению у крыс OXYS развивается на фоне активации ПОЛ и изменений обмена серотонина в структурах мозга, связанных с процессами обучения и памяти.

3. Возможность с помощью антиоксидантов предупреждать нарушение способности к однократному обучению свидетельствует об участии окислительного стресса в развитии дисфункций мозга у крыс OXYS.

Апробация работы и публикации. Основные результаты работы были доложены на VI Международной конференции "Биоантиоксидант" (Москва, 2002), на IV съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002), на II Международной конференции по биоинформатики геномной регуляции и структуры (Новосибирск, 2002), на Национальной научно-практической конференции с международным участием "Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека" (Смоленск, 2003) и на I Международной конференции "Полифенолы и здоровье" (Виши, Франция, 2003).

Материалы диссертации представлены в 10 публикациях, 4 из них - в рецензируемых журналах.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Щеглова, Татьяна Викторовна

выводы

1. В мозге 3-месячных крыс OXYS содержание окисленных белков и липидов не отличается от такового у крыс Вистар, а активность супероксиддисмутазы увеличена на фоне сниженного количества восстановленного глутатиона.

2. С возрастом в мозге крыс обеих линий растет содержание а-токоферола, а также количество окисленных белков и липидов, при этом окисленные белки у крыс OXYS накапливаются интенсивней, и в 14 мес. их содержание становится выше, чем у крыс Вистар. Активность супероксиддисмутазы с возрастом растет в мозге крыс Вистар, но снижается - у OXYS, в результате в возрасте 3 и 14 мес. она выше у крыс OXYS, а в 24 мес - у Вистар.

3. Выявлены межструктурные различия в содержании продуктов перекиси ого окисления липидов в мозге крыс обеих линий. Возрастные изменения в содержании продуктов ПОЛ в структурах мозга разнонаправлены как у крыс Вистар, так и у крыс OXYS. В 2 мес. содержание продуктов ПОЛ у крыс OXYS выше, чем у Вистар в среднем мозге, гиппокампе, прилежащих ядрах и стриатуме, в 18 мес. - в среднем мозге, гиппокампе и прилежащих ядрах - структурах, связанных с процессами обучения и памяти.

4. С возрастом у крыс Вистар и OXYS содержание серотонина в гипоталамусе и фронтальной коре растёт, в гиппокампе, миндалине и стриатуме - снижается. В среднем мозге изменения носят противоположный характер - у крыс Вистар содержание серотонина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты растёт, у крыс OXYS - снижается, в результате межлинейные различия в обмене серотонина стираются.

5. В структурах мозга, являющихся ключевыми в возникновении нарушений способности к обучению и памяти, обмен серотонина у молодых крыс OXYS соответствует таковому у старых крыс Вистар, что свидетельствует о вовлеченности серотонинергической системы в процессы старения.

6. Выявлена отрицательная корреляционная связь между содержанием продуктов ПОЛ и содержанием серотонина в структурах мозга, относящихся к морфофункциональной эмоциогенной системе.

7. Экстракт черники и витамин Е снижают содержание продуктов ПОЛ и активность СОД в мозге крыс OXYS, однако экстракт черники эффективней предотвращает нарушение способности к однократному обучению.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Щеглова, Татьяна Викторовна, 2004 год

1. Абрамова. Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества// Ленинград: Наука.-1985.-С.18-49.

2. Анисимов В.Н. Средства профилактики преждевременного старения// Успехи геронтологии.-2000.-Т.4.-С.275-277.

3. Бакалова Р.Е., Соколова Ц.В., Рибаров С.А., Каган В.Л. Эффективность действия а-токоферола и его гомологов на люминолзависимую хемилюминесценцию// Бюл. Эксперим. Биологии и медицины.-1991.-Т.5.-С.482-485.

4. Буданцев А.Ю. Моноаминоэргические системы мозга// М.: Наука, 1976.-С.52-79.

5. Бурлакова Е.Б., Губарева А.Е., Архипова Г.В., Рогинский В.А. Модуляция перекисного окисления липидов биогенными аминами в модельных системах// Вопр. Мед. Хим.-1992.-№2.-С.17-20.

6. Бурлакова Е.Б., Храпова Н.Г. Перикисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты// Успехи химии.-1985.-Т.54.-С. 1540-1558.

7. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах// Итоги науки и техники. Сер. Биофизика.-1991.-Т.29.-С.1-249.

8. Войтенко Н.Н. Моноаминоксидаза мозга при; старении у преждевременно стареющих крыс линии OXYS// Вопр. Мед. Хим.-2001.-Т.47.-№6.-С.582-587.

9. Галкина О.В., Путилина Ф.Н., Ещенко Н.Д., Блюдзин ЮА. Интенсивность перекисного окисления липидов головного мозга крыс разного возраста// Нейрохимия.-2002.-Т.19.-№4.-С.278-283.

10. Ю.Губский Ю.И., Левицкий Е.Л., Примак Р.Г. и др. Влияние витамина Е на структурно-функциональную организацию хроматина печени в условиях повреждения тетра-хлорметаном// Биополимеры и клеткаю-1993.-№3.-С.27-34.

11. Дубинина Е.Е., Шугалей И.В. Окислительная модификация белков// Успехи

12. Ильюченок Р.Ю., Гилинский М.А., Лоскутова Л.В. Миндалевидный комплекс//М.: Наука, 1981.-228 с.

13. Колосова Н.Г., Лебедев П.А., Фурсова А.Ж., Морозкова Т.С., Гусаревич О.А. Преждевременно стареющие крысы OXYS как модель сенильной катаракты человека//Успехи геронтологии.-2003а.-Т.12.-С. 143-148.

14. Колосова Н.Г., Айдагулова С.В., Непомнящих Г.И., Шабалина И.Г., Шалбуева Н.И. Динамика структурно-функциональных изменений митохондрий гепатоцитов преждевременно стареющих крыс линии OXYS// Бюллетень эксп. биол. и медицины.-2001.-Т.132.-№8. С. 235-240.

15. Колосова Н.Г., Щеглова Т.В., Амстиславская Т.Г., Лоскутова Л.В. Сравнительный анализ содержания продуктов перекисного окисления липидов в структурах мозга крыс Вистар и OXYS разного возраста// Бюл. эксперимент, биолог, и медицины.-2003Ь.-№6.-С.696-699.

16. Колосова Н.Г., Ким Л.Б., Куликов В.Ю. Метод определения ПОЛ// Лаб. дело.-1988.-№ 9.-С. 73 74.

17. Лоскутова Л.В., Зеленкина Л.М. Нарушение латентного торможения у крыс линии OXYS с генетически обусловленным синдромом преждевременного старения// ЖВНД.-2002.-Т.52.-№3.-С.З66-370.

18. Лоскутова Л.В., Колосова Н.Г. Эмоциональный статус и способность коднократному обучению крыс линии OXYS с наследственно повышеннойпродукцией радикалов кислорода// Бюллетень эксп. биол. и медицины.-2000.-Т.130.-№8.-С. 155-158.

19. Лоскутова Л.В., Щеглова Т.В., Тарабанько В.Е., Колосова Н.Г. Коррекция нарушений способности к однократному обучению у преждевременно стареющих крыс OXYS экстрактом черники и её возможные механизмы// Бюл. Сибирского Отделения РАМН.-2003.-№1.-С.87-90.

20. Маркова Е.В., Обухова Л.А., Колосова Н.Г. Показатели активности клеточного звена иммунного ответа крыс Вистар и OXYS и особенности их поведения в тесте "открытое поле"// Бюллетень эксп. биол. и медицины.-2003.-ТЛ36.-№10.-С.427-429.

21. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов// Успехи соврем. Биологии.-1993.-Т.113.-№4.-С.442-455.

22. Меньщикова Е.Б., Шабалина И.Г., Зенков Н.К., Колосова Н.Г. Генерация активированных кислородных метаболитов митохондриями преждевременно стареющих крыс OXYS// Бюл. Эксперим. Биолгии и Медицины.-2002.-Т.133.-№2.-С.207-210.

23. Никушин Е.А. перекисное окисление липидов в центральной нервной системе в норме и патологии// Нейрохимия.-1989.-Т.8.-№1.-С. 124-145.

24. Панин Л.Е., Шалбуева Н.И., Максимов В.Ф., Поляков Л., Зенков Н.К., Колосова Н.Г. Структурные изменения и особенности окислительного фосфорилирования в митохондриях печени крыс линии OXYS// Биологические мембраны.-2004.-Т.21.-№1.-С.32-37.

25. Попова Н.К., Жнаева Е.Ю. Свойства, регуляция активности и функциональная роль триптофангидроксилазы мозга// Нейрохимия.-1988.-Т.7.-№2.-С.274-287.

26. Попова Н.К., Науменко Е.В., Колпаков В.Г. Серотонин и поведение.-Новосибирск: Наука, 1978.-304 с.

27. Скоупс Р. Методы очистки белков. М: Мир.-1985.-С.358.

28. Соловьева Н.А., Морозкова Т.Г., Салганик Р.И. Получение сублинии крыс с пизнаками галактоземии// Генетика.-1975.-Т.11.-№5.-С.63-71.

29. Танчев С.С. Антоцианы в плодах и овощах// М.: Пищевая промышленность.-1980.-С.15.

30. Турпаев К.Т., Активные формы кислорода в регуляции экспрессии генов// Биохимия.-2002.-Т.67.-№3.-С.339-352.

31. Щеглова Т.В., Амстиславская Т.Г., Колосова Н.Г. Особенности метаболизма серотонина в структурах мозга преждевременно стареющих крыс OXYS// Нейрохимия.- 2003.- Т.20.- №1.- С.51-56.

32. Эмануэль Н.М., Липчина Л.П. Лейкоз у мышей и особенности его развития при воздействии ингибиторов цепных окислительных процессов// Доклады АН СССР.-1958.-Т.121.-С.141-144.

33. Afanasvev I., Dorozhko A., Brodskii A. et al., Chelating and free radical scavenging mechanisms of inhibitory action of rutin and quercetin in lipid peroxidation// Biochem. Pharmacol.-1989.-V.38.-P.1769-1989.

34. Allen S., Benton J., Goodhardt M. et al. biochemical evidence of selective nerve cell damage in the normal ageing human and rat brain// J. Neurochem.-1983.-V.41.-P.256-265.

35. Alper G., Girgin F., Ozgonul M., Mentes G., Ersoz В. MAO inhibitors and oxidant stress in aging brain tissue// Eur. Neuropsychopharmacol.-1999.-V.9.-N.3.-P.247-252.

36. Arango V., Underwood M., Mann J. Alterations in monoamine receptors in the brain of suicide victims// J. Clin. Psychopharmacol.-1992.-V.12.-P.8-12.

37. Arivazhagan P., Shila s., Kumaran S., Panneerselvam C. Effect of a-lipoic acid on the status of lipid peroxidation and antioxidant enzymes in various brain regions of aged rats// Experim. Gerontol.-2002.-V.37.-P.803-811.

38. Aukrust P., Shardal A., Muller E. et al. Decreased levels of total and reduced glutathione in CD4 lymphocytes in common variable immunopathogenic role of oxidative stress// Blood.-1995.-V.86.-P. 1383-1391.

39. Aust S., Roerig D., Pederson T. Evidence for superoxide generation by NADPH-cytochrome с reductase of rat liver microsomes// Biochem. Biophys. Res. Commun.-1972.-V.47.-P.1133-1137.

40. Azmitia E., Gannon P. Anatomy of the serotonergic system in the primate and. sub-primate brain// Adv.Neurol.-1986.-V.43.-P.407-468.

41. Azzi A., Boscoboinik D., Fazzio A. et al. RRR-alpha-tocopherol regulation of gene transcription in responce to the cell oxidant status// Z. Ernahrungswiss.1998.-V.37.-N.1.-P.21-28.

42. Babior B. The production and use of reactive oxidants in phagocytes. In: Reactive oxidants in phagocytes// In : Reactive Oxygen Species in Biological Systems.1999.-P.503-526.

43. Bae Y., Kang S., Seo M., Baines I., Tekle E., Chock P. et al Epidermal grows factor (EGF)- induced generation of hydrogen peroxide// J. Biol. Chem.-1997.-V.272.-P.217-221.

44. Beal M.F. Oxidatively modified proteins in aging disease// Free Rad. Biol. And Med.- 2002.-V.32.-N.9.-P.797-803.

45. Berlett B.S., Stadtman E.R. Protein oxidation in aging, disease, and oxidative stress.//J. Biol. Chem. -1997.-V.272.-N.33.-P.20313-20316.

46. Berthon G. Is copper pro- or anti-inflammatory? A reconciling view and a novel approach for, the use of copper in the control of inflammation// Agents and Actions.-1993.-V.39.-P.210-217.

47. Beyer R. The paticipation of coenzyme Q in free radical production and antioxidation// Free Radical Biol. And Med.-1990.-V.8.-P.390-403.

48. Bourre J., Bonneil M., Clement M. et al. Function of dietary polyunsaturated fatty acids in the nervous system// Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty acids.-1993.-V. 48.-P.5-15.

49. Boveris A., Oshino N., Chance B. The cellular production of hydrogen peroxide// Biochem. J.-1972.-V. 128.-P.617-630.

50. Breier A. Serotonin, schizophrenia and antipsychotic drug action// Schizophr. Res.-1995.-V.14.-N.3.-P.187-202

51. Brunello N., Riva M., Rovescalli A. et al. Age-related changes in rat serotonergic and adrenergic systems and in receptor resposiveness to subchronic desipramine treatment// Pharmacol. Toxicol.-1988.-V.63.-P.150-155.

52. Bulygina E., Gallant S., Kramarenko G., Stvolinsky S. et al. // J. Anti-Aging Med.-1999.-V.2.-P.45-49.

53. Burton g., Joyce A., Ingold K. Is vitamin E the only lipid-soluble, chain breaking antioxidant in human plasma and erythrocyte membranes?// Archives of Biochemistry and Biophysics.-1983.-V.221.-P.281-290.

54. Capdevila J., Parkhill L., Chacos N. et al. The oxidative metabolism of arachidonic acid by purified cytochromes P-450// Biochem. Biophys. Res. Commun.-1981.-V.101.- P.1357-1363.

55. Cardozo-Pelaez F., Brooks P., Stedeford T. et al. DNA damage, repair, and antioxidant systems in brain regions: a correlative study// Free radical Biol and Med.-2000.-V.28.N.5.P.779-785.

56. Сагпе I., Clement M., Javel D., Frances H., Bourre J. Phospholipid supplementation reverses behavioral and biochemical alterations induced by n-3 polyunsaturated fatty acid deficiency in mice// J. Lipid Res.-2000.-V.41.-P.465-472:

57. Chiueh С., Huang S., Murphy D. Supression of hydroxyl radical formation by MAO inhibitors: a novel possible neuroprotective mechanism in dopaminergic neurotoxicity//J. Neural. Transm. Suppl.-1994.-V.41.-P.189-196.

58. Choi S., Kwon H., Kwon O., Kang J. Hydrogen peroxide-mediated Cu,Zn-superoxide dismutase fragmentation: protection by carnosine, homocamosine and anserine// Biochim. Biophiys. Acta.-1999.-V.1472.-N.3.-P.651-657.

59. Cini M., Moretti A. Studies on lipid peroxidation and protein oxidation in the aging brain// Neurobiol. Aging.-1995.-V.16.-P.53-57.

60. Cominacini L., Pastorino A., McCathy A. et al. Determination of lipid hydroperoxide in native low-density lipoprotein by chemiluminescent flow-injection assay// Biochim. et biophys.acta.-1993.-V.1165.-P.279-287.

61. Cortopassi G., Wang E. Modelling the effects of age-related mtDNA mutation accumulation: complex I deficiency, superoxide and cell death// Biochim. Biophys. Acta.-1995.-V.l 271. -P. 171 -176.

62. Costantino L., Albasini A., Rastelli G., Benvenuti S. Activity of polyphenolic crude extracts as scavengers of superoxide radicals and inhibitors of xanthine oxidase// Planta Med.-1992.-V.58.-N4.-P.342-344.

63. Curson G., Green A. Rapid method for determination of 5-hydroxytryptamine and 5-hydroxyindolacetic acid in small regions of rat brain// Br. J. Pharmacol.-1970.-V.39.-N.3.-P.653-655.

64. Dahlstrom A., haggendal J., Atack C. Localization and transport of serotonin// Serotonin and Behavior/ J. Barchas, E.Usdin (Eds.).N.Y.-Lond.:Acad. Press.-1973.-P.87-96.

65. Das N., Pereira T. Effects of flavonoids on thermal autoxidation of palm oil: structure activity relationships// Journal of American Oil Chemists Society.-1990.-V.67.-P.255-258.

66. Davis J., Alderson L., Welsh R. Serotonin and central nervous system fatique; nutritional considerations// Am. J. Clin. Nutr.-2000.-V.72.-P.573S-578S.

67. Dawson Т., Wamseley J. Autoradiographic localization of 3H imipramine bindding sites: association with serotonergic neurons// Brain. Res. Bull.- 1983.-V.11.-P.325-334.

68. Devasagayam Т., Ippendorf H., Werner T. et al. Carotenoids, novel poly ketones and new capsorubin isomers as efficient quenchers of singlet molecular oxygen// Lipid -Soluble antioxidants.-1992.-p.255-264.

69. Dexter D., Carter C., Wells F. et al. Basal lipid peroxidation in substantia nigra is increased in Parkinson4 s disease// J.Neurochem.-1989.-V.52.-P.381-389.

70. Dilman V., Anisimov V. Effect of treatment with phenofromin, diphenylhydantion or L-DOPA on life span and tumor incidence in C3H/Sn mice// Gerontology.-1980.-V.26.-P.241-245.

71. Dimascio P., Devasagayam Т., Kaiser S., Sies H. Carotenoids, tocopherols, and thiols as biological singlet molecular oxygen quenchers// Biochem. Soc. Trans.-1990.-V.18.-p.l054-1056.

72. Dimascio P., Devasagayam Т., Raiser S., Sies H. Carotenoids, tocopherols, and thiols as biological singlet molecular oxygen quenchers// Biochem. Soc. Trans.-1990.-V.18.-P.1054-1056.

73. Diplock A. Vitamin E. In Fat Soluble Vitamins, ed. A. Diplock. Heinemann, London.-1985.-P.154-224.

74. Droge W. Free radical in the physiological control of cell function// Physiol. Rev.-V.82.-P.47-95.

75. Edamatsu R., Mori A., Packer L. The spin-trap iV-terf-alpha-phenyl-butylnitrone prolongs the life span of the senescence accelerated mouse//Biochem. Biophys. Res.-1995.-V.211.-P.847-849.

76. Ellman G. Tissue sulfhydryl groups// Arch. Biochem. and Biophys.-1989.-V.82.-P.70-81.

77. Esposito F., Ammendola R., Faraonio R., Russo Т., Cimino F. Redox control of signal transduction, gene expression and cellular senescence// Neurochem. Res.-2004.-V.-29.-N.3.-P.617-628.

78. Esterbauer H., Cheeseman K. Determination of aldehydic peroxidation products: malonaldehyde and 4-hydroxynonenal// Methoda Enzymol.-1990.-V.186.-P.407-420.

79. Fanburg В., Lee S. A new role for an old molecule: serotonin as a mitogen// Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.-1997.-V.272.-P.L795-L806.

80. Fernstrom J. Role of precursor avaibility in control of monoamine biosynthesis in brain// Physiol. Rev.- 1983.-V.63.-N.2.-P.484-546.

81. Flohe L., Otting F., Assays of SOD activity// Methods Enzymol.-1984.-V.105.-P.114-121.

82. Floyd R.A., West M., Hensley K. Oxidative biochemical markers; clues to understanding aging in long-lived species// Experim. Gerontology.-2001.-V.36.-P.619-640.

83. Forsmark-Andree P., Lee C., Dallner C., Ernster L. Lipid peroxidation and changes in the ubiquinone content and the respiratory chain enzymes of submitochondrial particles// Free Radic. Biol. Med.-1997V.22.-P.391-400.

84. Freeman В., Сгаро J., Biology of disease: free radicals and tissue injury// Lab.Invest.-1982.-V.47.-P.412-426.

85. Fuller P. The steroid receptor superfamily: mechanisms of diversity// FASEB J.-1991 .-V.5 .-N. 15 .-P.3092-3099.

86. Furlong В., Henderson A., Lewis M. et al. Endothelium-derived relaxing factor inhibits in vitro platelet aggregatio// Brit. J. Pharmacol.-1987.-V.90.-P.687-692.

87. Galeotti Т., Masotti L., Borello S., Casali E. Oxy-radical metabolism and control of tumour grows// Xenobiotica.-1991.-V.21.-P.1041-1052.

88. Giammarioli S., Filesi C., Sanzini E. Oxidative stress markers: specificity and measurement techniques//Ann. Ins. Super. Sanita.-1999.-v.-35.-P.536-576.

89. Gozlan H., Daval G., Verge D. et al. Aging associeted changes in serotonergic pre- and postsynaptic neurochemical markers in the rat brain// Neurobiol. Aging.-1990.-V. 11 .-P.437-449.

90. Griendling K., Sorescu D., Ushio-Fukai M. NAD(P)H oxidase: role in cardiovascular biology and disease// Circ. Res.-2000.-V.86.-P.494-501.

91. Gromov L., Portniagina V., Sereda P., Bobkova L. Pharmacologic analysis of the free radical mechanism of poisoning-induced memory disorders// Exp. Neurol.-1994.-V.125.-N.1.-P.15-21.

92. Halliwell B. Role of free radicals in the neurodegenerative diseases: therapeutic implications for antioxidant treatment// Drugs Aging.-2001.-V.18.-P.685-716.

93. Halliwell В., Gutteridge J. Free radicals in Biology and Medicine.new York: Oxford Univ. Press.-1989.-P.22-85.

94. Harborne J., Williams C. Advances in flavonoid research since 1992// phytochemistry.-2000.-V.55.-P.481-504.

95. Harman D. Aging:a theory based on free radical and radiation chemistry//J. Gerontol.-1956.-V.2.-P.298-300.

96. Harman D. Free-radical theory of aging: invreasing the functional life span// Ann. N. Y. Acad. Sci.-1994.-V.717.-P.l-15.

97. Harman D. The free radical theory of aging// Antioxid. Redox. Signal.-2003.-V.5.-N.5.-P. 557-561.

98. Head E., Zicker S. Nutraceuticals, aging, and cognitive dysfunction// Vet. Clin. North. Am. Small.' Anim. Pract.-2004.-V.34.-N.l.-P.217-228.

99. Hertog M., Hollman P., Van der Putte B. Content of potentially anticarcinogenic flavonoids of tea infusions, wines, and fruits juices// J. Agric. Food Chem.-1993.-V.41.-P. 1242-1246.

100. Hertog M., Katan M. Quercetin in foods, cardiovascular disease, and cancer. In: Rice-Evans C. eds. Flavonoids in health and disease. New York.-1998.-P.447-467.

101. Hevel J., Marietta M. Macrophage nitric oxide synthase-Relationship between ' enzymebound tetrahydrobiopterin and synthase activity// Biochemistry.-1992.-V.31.-P.7160-7165.

102. Hoch F. Cardiolipins and biomembrane function// Biochim. et Biopysica Acta.-1992.-V.1113.-P.71-133.

103. Hoffman M., Mello-Filho A., Meneghini R. Correlation between cytotoxic effect of hydrogen peroxide and the yield of DNA strand breaks in cells of different species// Biochim. et biophys.acta.-1984.-V.781.-P.234-238.

104. Hosokawa M., Fujisawa H., Ax S., Zahn-Daimler G., Zahn R. Age-associated DNA damage is accelerated in the senescence-accelerated mice// Mech. Ageing Dev.-2000.-V. 118.-P.61-70.

105. Hoyer D., Martin G. 5-HT receptor classification and nomenclature: Towards a harmonization with the human genome// Neuropharmacology.-1994.-V.36.-P.419-428.

106. Hug H., Enari M., Nagata S. No requirement of reactive oxygen intermediates in Fas-mediated apoptosis// FEBS Lett.-1994.-V.351.-P.311-313.

107. Huguet F., Drieu K., Piriou A. Decrease 5-HTiAreceptors during ageing: reversal by Ginkgo biloba extract//j. Pharm. Pharmacol.-1994.-V.46.-P.316-318.

108. Huppert F.A. Age-related changes in memory: learning and remembering new information // Handbook of Neuropsychology, Ch. 7 / Ed. Boiler F., Grafman J.: Elsevier Sci. Publ.-1991.-P.123-147.

109. Irani K. Oxidant signaling in vascular cell growth, death, and survival: a review of the roles of reactive oxygen species in smooth muscle and endothelial cell mitogenic and apoptotic signaling// Circ.Res.-2000.-v.87.-P.179-183.

110. Ishige K. Schubert D., Sagara Y. Flavonoids protect neuronal cells from oxidative stress by three distinct mechanisms// Free Radical Biology and medicine.-2001.-V.30.-N.4.-P.433-446.

111. Jacobs В., Azmitia E. Structure and function of the brain serotonin system// Physiol. Rev.-1992.-V.72.-N.l.-P.165-229.

112. Jacobson M., Burne J., Raff M. Programmed cell death and Bcl-2 protection in the absence of nucleus// EMBO J.-1994.-V.13.-P.1899-1910.

113. Jaffe E., De Frias V., Ibarra c. Changes in basal and stimulated release of endogenous serotonin from differen nuclei of rats subjected to two models of depression// neurosci. Lett.-1993.-V.162.-P.157-160.

114. Joseph J., Denisova N., Bielinski D. et al. Oxidative stress protection and vulnerability in aging: putative nutritional implications for intervention// Mech. of Ageing and Develop.-2000.-V.116.-P.141-153.

115. Joseph J., Shukitt-Hale В., Denisova N. et al. Reversals of age-related declines in neuronal signal transduction, cognitive, and motor behavioral deficits with Blueberry, Spinach, or Strawberry dietary supplementation.-1999.-V.19.-N.18.-.P.8114-8121.

116. Kaiser S., Di Mascio P., Murphy M.,. Quenching of singlet molecular oxygen by tocopherols// Antioxidants in therapy and Preventive Medicine.-N.Y. Plenum Press.-1990.-p.ll7-123.

117. Kasapoglu т., Ozben Т. Alteration of antioxidant enzymes and oxidative stress markers in aging// Experim. Gerontology.-2001.-V.36.-P.209-220.

118. Katsube N., Iwashita K., Tsushida T. et al. Induction of apoptosis in cancer cells by Bilberry (Vaccinium myrtillus) and the anthocyanins// J. Agric. Food Chem.-2003.-V. 51.-P.68-75.

119. Keller G., Warner Т., Steimer K., Hallewell R. Cu, Zn-superoxide dismutase is a peroxisomal enzyme in human fibroblasts and hepatoma cells// Proc. Natl. Acad. USA.-1991.-V.88.-P.7381-7385.

120. Kennett G. Mechanisms of serotonergic affect control, in Schwarz R., Young S., Brown R., Kynurenine and Serotonin pathways. New York, plenum Press.-1991.-P.231-243.

121. Kim H., Hong S., Kim S. et al. age-related changes in the activity of antioxidant and redox enzymes in rats// Mol. Cell.-2003.-V. 16.-N.3.-P.278-284.

122. Kleijnen J., Knipschild P. Ginkgo Biloba for cerebral insufficiency// BrJ.Clin. Pharm.-1992.-V.34.-P.352-358.

123. Kobayashi Т., Saito N., Takemori N. et al. Ultrastructural localization of superoxide dismutase in human skin// Acta derm, and Venerol.-1993.-V.73.-P.41-45.

124. Kowald A. The mitochondrial theory of aging: do damaged mitochondria accumulate by delayed degradation// Exp. Gerontology.-1999.-V.34.-P.605-612.

125. Kristofikova Z., Klaschka J., Tejkalova H. Effect of aging on lipid peroxide levels induced by L-glutamic acid and estimated by meancs of a thiobarbituric acid test in rat brain tissue// Experim.Gerontology.-1995.-V.30.-N.6.-P.645-657.

126. Kulla A., Manahan-Vaughan D. Modulation by serotonin 5-HT(4) receptors of long-term potentiation and depotentiation in the dentate gyrus of freely moving rats// Cereb. Cortex.-2002.-V.12.-N.2. P.150-162.

127. Laganiere S. and Yu В. Modulation of membrane phospholipid fatty acid composition by age and food restriction// Gerontology.-1993.-V.39.-P.7-18.

128. Lee C., Weindruch R., Aiken J. Age-associated alterations of the mitochondrial genome// Free Radical Biol. Med.-1997.-V.22.-P.1259.

129. Lee J.,Chang C., Liu I., Yu H., Cheng J. Changes in endogenous monoamines in aged rats// Clinic. Experim. Pharmacology and Physiology.-2001.-V.28.-P.285-289.

130. Lee S., Simon A., Wang W., Fanburg В. H202 signals 5-HT-induced ERK MAP kinase activation and mitogenesis of smooth muscle cells// Am. J. Physiol. Lung Cell.-2001.-V.281 .-P.646-652.

131. Lee S., Wang W., Lanzillo J., Fanburg B. Serotonin produces both hyperplasia and hypertrophy of bovine pulmonary artery smooth muscle cells in culture// Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.-1994.-V.266.-P.L46-L52.

132. Lesch K., Manji H. Signal-transducing G proteins and antidepressant drugs: evidence for modulation of alpha subunit gene expression in rat brain// Biol. Psychiatry.-1992.-V.32.-N.7.-P.549-579.

133. Leutner S., Eckert A., Muller W. ROS generation, lipid peroxidation and antioxidant enzyme activities in the aging brain// J. Neural. Transm.-2001.-V.108.-P.955-967.

134. Li J., Watanabe M., Fujisawa Y., Shibuya T. Relation between age-related changes in hyper-emotionality and serotonergic neuronal activities in the rat limbic system// Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi.-1995.-V.15.-№3.-P.231-238.

135. Lippe G., Comelli M., Mazzilis D. et al. The inactivation of mitochondrial Fx ATPase by Н2С>2 is mediated by iron iona not tightly bound in the protein// Biochem. Biophys. Res. Commun.-1991.-V.181.-N.2.-P.764-770.

136. Machado A., Cano J., Santiago m. The change with age in biogenic amines and their metabolites in the striatum of the rat// Arch. Gerontol. Geriatr.-1986.-V.5.-P.333-342.

137. Madhavi D., Bomser J., Smith M., Singletary K. Isolation of bioactive constituents from Vaccinium myrtillus (bilberry) fruits and cell cultures// Plant Science.-1998.-V.131.-P.95-103.

138. Maher P., Schubert D. Signaling by reactive oxygen species in the nervous system// Cell. Mol. Life Sci.-2000.-V.57.-P.1287-1305.

139. Manach С., Regerat F., Texier O. et al. Bioavaibility, metabolism and physiological impact of 4-oxo-flavonoids// Nutr. Res.-1996.-v.l6.-P.517-544.

140. Mattson M., Duan W., Lee J., Guo Z. Suppresion of brain aging and neurodegenerative disoders by dietary restriction and environmental enrichment: molecular mechnisms// Mech. of Ageing and Development.-2001.-v.122.-p.757-778.

141. McEntee W., Crook T. Serotonin, memory, and the aging brain// Psy chopharmacology.-1991 .-V. 103 .-P.143-149.

142. Meltzer H. Role of serotonin in depression// Ann. NY. Acad. Sci.-1990.-V.600.-P.486-500.

143. Middleton E., Kandaswami C., Theoharides T. The effect of plant flavonoids on mammalian cells:implications for inflammation, heart disease, and cancer// Pharmacol. Rev.-2000.-V.52.-N.4.-P.673-751.

144. Miguez J., Aldegunde M. et al. Selective changes in the contents of noradrenaline, dopamine and serotonin in rat brain areas during aging// J. Neural. Transm.-1999.-V.106.-P.1089-1098.

145. Mikawa S., Kinouchi h., Kami H. et al. Attenuation of acute and chronic damage following traumatic brain injury in copper, zinc-superoxide dismutase transgenic mice//J. Neurosurg.-1996.-V.85.-p.885-891.

146. Miura Т., Muraoka S., Ogiso T. Inhibition of hydroxyl radical-induced protein damages by trolox// Biochem. And Mol. Biol. Int.-1993.-V.31.-N.l.-P.125-134.

147. Moore R., Halaris A., Jones B. Serotonin neurons of the midbrain raphe: ascending projections// J/ Сотр. Neurol.-1978.-V.180.-N.3.-P.417-438.

148. Morgan D. The dopamine and serotonin systems during aging in human and rodent brain// Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. Psychiatry. -1987.-V.11.-P.153-157.

149. Mori A., Utsumi K., Liu J, Hosokawa M. Oxidative damage in the senescence-accelerated mouse// Ann. N. Y. Acad. Sci.-1998.-V.854.-P.239-250.

150. Morrissey P., Osbrien N. Dietary antioxidants in health and disease// Int. Dairy Journal.-1998.-V.8.-P.463-472.

151. Murray C., Lynch M. Dietary supplementation with vitamin E reverses the age-related deficit in long term potentiation in dentate gyrus // J. Biol. Chem.-1998.-V.273.-N.20.-P.12161-12168.

152. Murray C., Lynch M. Dietary supplementation with vitamin E reverses the age-related deficit in long term potentiation in dentate gyrus// J. Biol. Chem.-1998.-V.273.-N.20.-P.12161-12168.

153. Neff N., Yang h., Goridis C., Bialek D. The metabolism of indolealkylamines by type A and В monoamine oxidase of brain// Adv. Biochem. Psychopharmacol.-1974.-V.11.-P.51-58.

154. Nicholls D.G., Budd S.L. Mitochondria and neuronal survival// Phisiolog. Rev.-2000.-V.80.-Nl.-P.315-358.

155. Nijveldt R., van Nood E., van Hoorn D. et al. Flavonoids: a review of probable mechanisms of action and potential application// Am. J. Clin. Nutr.-2001.-V.74.-P.418-425.

156. Nishimura A., Ueda S., Takeuchi Y. et al. Vulnerability to aging in the rat serotonergic system// Acta Neuropathol.-1998.-V.96.-P.581-595.

157. Nobler M., Mann J., Sackeim H. Serotonin, cerebral blood flow, and cerebral metabolic rate in geriatric major depression and normal aging// Brain Research Rew.-1999.-V.30.-P.250-263.

158. Nohl H. Is redox-cycling ubiquinone involved in mitochondrial oxygen activation?// Free Radical Res. Commun.-1990.-V.8.-P.307-315.

159. Nyakas С., Oosterink В., Keijser J. Et al. Selective decline of 5-HTiA receptor binding sites in rat cortex, hippocampus and cholinergic basal forebrain nuclei during aging//J. Chem. Neuronat.-1997.-V13.-P.53-61.

160. Onodera Т., Watanabe R., Tha K. et al. Depressive behavior and alterations in receptors for dopamine and 5-HT in the brain of the senescence accelerated mouse (SAM)-PIO// Jpn. J. Pharmacol.-2000.-V.83.-N.4.-P.312-318.

161. Oyama Y., Fuchs P., Katayama N., Noda. Myricetin and quercetin, the flavonoid constituents of Ginkgo Biloba extract, greatly reduce oxidative metabolism in both resting and Ca2+ -loaded brain neurons.-1994.-V.635.-P.125-129.

162. Paradies G., Ruggiero F., Petrosillo G., Quagliariello E. Age-dependent decline in the cytochrome с oxidase activity in rat heart mitochondria: role of cardiolipin// FEBS Lett.-1997.-V.406.-P.136-138.

163. Paradies G., Ruggiero F., Petrosillo G., Quagliariello E. Peroxidative damage to cardiac mitochondria: cytochrome oxidase and cardiolipin alterations// FEBS Lett.-1998.-V.424.-P.155-158.

164. Perkins P., Cooksley C., Singletary S., Cox J. Differences in breast cancer treatment and survival between older and younger women// Breast J.-1999.-V.5.-N.3.-P.156-161.

165. Peters D., McGeer P., McGeer E. The distribution of tryptophan hydroxylase in cat brain// J. Neurochem.-1968.-V.15.-P.1431-1435.

166. Petkov V., Stancheva S, Petkov V., Alova L. Age-related changes in brain biogenic monoamines and monoamine oxidase// Gen Pharmacol.-1987.-V.18.-№4.-P.397-401.

167. Pietta P. Flavonoids in medicinal plants. In Rice-Evans C. eds. Flavonoids in health and disease. New York.-1998.-P.61-110.

168. Pigeolet E., Remacle J. Alteration of enzymes in ageing human fibroblasts in culture. V. Mechanisms of glutathione peroxidase modification// Mech. Ageing. Dev.-1991.-V.58.-N.l.-P.93-109.

169. Poole В. Diffusion effects in the metabolism of hydrogen peroxide by rat liver peroxisomes// J. Theor. Biol.-1975.-V.51.-P.149-167.

170. Powers R. Neurobiology of aging, in: Coffey C., Cummings J. (EDS.) Textbook of Geriatric Neuropsychiatry, amer. Psychiatric. Press, Washington.1994.-P.36-69.

171. Prochaska H. Screening strategies for the detection of anticarcinogenic enzyme inducers//J. Nutr. Biochem.-1994.-V.5.-P.360-368.

172. Rai S., Shovlin C., Wesnes K. A double-blind placebo controlled study of Ginkgo Biloba extract in eldery outpatients with mild to moderate memory impairment// Curr. Med. Res. Opin.-1991.-V.12.-P.350-355.

173. Rat genome. Pittsburg.-1996.-V.2.-P.52-54.

174. Reiter R., Tan D., Poeggeler B. et al. Melatonin, free radicals and cancer initiation// Advances in Pineal Research.-1994.-V.7.-P.211-228.

175. Remmen H., Richardson A. Oxidative damage to mitochondria and aging// Experim Gerontology.-2001.-V.36.-P.957-968.

176. Rey-Pailhade J. Nouvelle recherche physiologique sur la substance organique hydrogenant le soufre a froid// C. R. Acad. Sci. Paris.-1888.-V.107.-P.43-44.

177. Reznick A.Z., Packer L. Oxidative damage to proteins: spectrophotometric method for carbonyl assay// Methods Enzymol.-1994.-V.233.-P.357-363.

178. Rhee S. Redox signaling: hydrogen peroxide as intracellular messenger// Exp. Mol. Med.-1999.-V.31.-P.53-59.

179. Rice-Evans C., Miller N., Paganga G. Structure-antioxidant activity relationships of flavonoids and phenolic acids// Free Radic. Biol. Med.-1996.-V.-20.-p.933-956.

180. Richards D., Dean R., Jessup W. Membrane proteins are critical targets in free radical mediated cytolysis// Biochim. et biophys.acta.-1988.-V.946.-P.281-288.

181. Richter C., Gogvadze V., Laffranchee R. et al. Biochim. Et biophys. Acta.1995.-V.1271.-P.67-74.

182. Richter-Levin G., Segal M. Age-related cognitive deficits in rats are associated with a combined loss of cholinergic and serotoninergic functions// Ann. NY. Acad. Sci.-1990.-600.-P.254-257.

183. Riederer P., Sofic E., Rausch W., Schmidt В., Reynolds G., Jellinger K., Youdim M. Transition metals, ferritin, glutathione, and ascorbic acid in parkinsonian brains// J. Neurochem.-1989.-V.52.-N.2.-P.515-520.

184. Riekkinen M., Tolonen R., Riekkinen P. Interaction between 5-HTiA and nicotinic cholinergic receptors in the regulation of water maze navigation behavior// Brain. Res.-1994.-V.649.-P.174-180.

185. Robinson D. Changes in monoamine oxidase and monoamines with human development and aging// Fed. Proc.-1993.-V.34.-P.103-107.

186. Robson L., Gower A., Kendall D., Marsden C. Age-related behavioural, neurochemical and radioligand binding changes in the central 5-HT system of Sprague-Dawley rats// Psychopharmacology.- 1993.-V.113.-P.274-281.

187. Rodriguez-Gomez J., De la Roza C., Machado A., Cano J. The effect of age on the monoamines of hypothalamus// Mech. of Ageing and Devel.-1995.-V.77.-P.185-195.

188. Ryter S., Tyrrell R. Singlet molecular oxygen ((1)02): a possible effector of eukaryotic gene expression// Free Radic. Biol. Med.-1998.-V.24.-N.9.-P.1520-1534.

189. Sagara Y., Dargusch R., Chambers D. et al. Cellular mechanisms of resistance to chronic oxidative stress// Free Radic. Biol. Med.-1998.-V.24.-P.1375-1389.

190. Saran M., Michel C., Bors W. Reaction of NO with 02\ Implications for the action of endothelium-derived relaxing factor// Free Radical Res. Commun.-1990.-V.10.-P.221-226.

191. Sariahmetoglu M., Wheatley R. et al. Evaluation of the antioxidant effect of melatonin by flow injection analysis-hmrinol chemiluminescence// Pharmacol. Res.-2003.-V.48.-P.361-367.

192. Sastre J., Millan A., Asuncion J. et al. A Ginkgo Biloba extract (EGb 761) prevents mitochondrial aging by protecting against oxidative stress// Free Radic. Biol, and Med.-1998.-V.24.-N.2-P.298-304.

193. Schulz J., Lindenau J., Seyfried J., Dichgans J. Glutathione, oxidative stress and neurodegeneration// Eur. J. Biochem.-2000.-V.267.-P.4904-4911.

194. Senthilkumar R, Viswanathan P, Nalini N. Effect of glycine on oxidative stress in rats with alcohol induced liver injury/ Pharmazie.-2004.-V.59.-N.l.-P.55-60.

195. Shankaran M., Yamamoto В., Gudelsky G. Involvement of the serotonin transporter in the formation of hydroxyl radicals induced by 3,4-methylenedioxymethaphetamine// Eur.J.Pharmacol.-1999.-V.385.-P.103-110.

196. Sharp Т., Hjorth s. In vivo neurochemical studies of 5-HTiA autoreceptor function// advance in the biosciences.-1992.-V.85.-P.297-323.

197. Shcheglova T.V. Antimutagenic effect of Bilberry extract (Vaccinum myrtillus)// Proceeding of the 1 international pharmaceutical congress, Greece.-2001.P.239-241.

198. Shigenaga M.K., Hogen T.M., Ames B.N. Oxidative damage and mitochondrial decay in aging// Proc. Natl. Acad. Sci.-1994.-V.91.-P.10771.

199. Shimoi К., Masuda S., Shen B. et al. Radioprotective effects of antioxidative plant flavonoids in mice// Mutat. Res.-1996.-V.350.-P.153-161.

200. Sies H.Oxidative Stress, Oxidants and Antioxidants// Academic Press, San Diego.-1991.

201. Simpkins J., mueller G., Huang H., Meites J. Evidence for depressed catecholamine and enhanced serotonin metabolism in aging male rats: possible relation to gonadotropin secretion//Endocrinology.-1977.-V.100.-P. 1672-1678.

202. Skulachev V. Uncoupling: new approaches to an old problem of bioenergerics// Biochim.Biophys. Acta.-1998.-V.1363.-N.2.-P.59-62.

203. Slater A., Stefan C., Novel., et al. Signalling mechanisms and oxidative stress in apoptosis// Toxicol. Lett.-1995.-V.82-83.-P. 149-153.

204. Socci D., Crandall В., Arendash G. Chronic antioxidant treatment improves the cognitive performance of aged rats// Brain Res.-1995.-V.693.-P.88-94.

205. Sohal R., Svensson I., Sohal В., Bruk U. Superoxide anion radical production in different animal species// mechanisms of Aging and Devel.-1989.-V.49.-P.129--135.

206. Sohal R., Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging// Science.-1996.-V.273.-P.59.

207. Stackman R.W., Eckenstein F., Frei В., Kulhanek D., Nowlin J., Quinn J.F. Protective effect of flavonoids against aging- and lipopolysaccharide-induced cognitive impairment in mice// Pharmacology.-2003.-V.6.- P.59-67.

208. Staner L., Kempanaers C., Simonnet M., Fransolet L., Mendlewicz J. 5-HT2 receptor antagonism and slowwave sleep in major depression// Acta. Psychiatr. Scand.-1992.-V.86.-P.133-137.

209. Stoll S., Scheuer K., Pohl O., Muller W. Ginkgo biloba extract independently improves changes in passive avoidance learning and brain membrane fluidity in the aging mouse// Phamacopsychiatry.-1996.-V.29.-N.4.-P.144-149.

210. Strolin В., Tipton K. Involvement of monooxygenases and amine oxidases in hydroxyl radical generation in vivo// Neurobiology.-1999.-V.7.-N.2.-P.123-134.

211. Strong R., Samorajski Т., Gottesfeld Z. High-affinity uptake of neurotransmitters in rat neostriatum: effect of aging// J. Neurochem.-1984.-V.43.-P.1766-1768.

212. Sun A., Chen Y. Oxidative stress and neurodegenerative disorders// J. Biomed. Sci.-1998.-V.5.-P.401-414.

213. Sunderesan M., Yu Z., Ferrans V., Irani K., Finkel T. Requirement for generation of Н20г for platelet-derived growth factor signal transduction// Science.-1995.-V.270.-P.296-299.

214. Suzuki Y., Tsuchiya M., Wassail S. Structural and dynamic membrane properties of a-tocopherol and a-tocotrienol implication to the molecular mechanism of their antioxidant potency// Biochemistry.-1993.-V.32.-P.10692-10699.

215. Takeda Т., Hosokawa M., Higuchi K. Senescence-Accelerated Mouse (SAM): A novel murine model of accelerated senescence// J. Am. Geriatr. Soc.-1991.-V.39.-P.911-919.

216. Takeda Т., Hosokawa M., Takeshita S., Irino M., Higuchi K., Matsushita Т., Tomita Y., Yasuhira K., Hamomoto H., Shimizu K., Ishii M., Yamamuro Т. A new murine model of accelerated senescence// Mech. Ageing Dev.-1981.-V.17.-P.183-194.

217. Tammariello S., Quinn M., Estus S. NADPH oxidase contributes directky to oxidative stress and apoptosis in nerve growth factor-deprived sympathetic neurons// J.Neurosci .-2000.-V.20 .-P. 1 -5.

218. Taylor S., Lamden M., Tappel A. Sensitive fluorometric method for tissue tocopherol analysis// Lipids.-1976.-V.ll.-N.7.-P.530-538.

219. TeraoJ., PiskulaM. Flavonoids as inhibitors of lipid peroxidation in membranes. In: Rice-Evans C. eds. Flavonoids in health and disease. New York.-1998.-P.277-293.

220. Thiffault C., Quirion R., Poirier J. Effect of the MAO-B inhibitor, MDL72974, on superoxide dismutase activity and lipid peroxidation levels in the mouse brain// Synapse.-1998.-V.28.-P.208-211.

221. Tian L., Qiuyin C., Wei H. Alteration of antioxidant enzymes and oxidative damage to macromolecules in different organs of rats during aging// Free radical Biology and Medicine.-1998.-V.24.-N.9.-P.1477-1484.

222. Traber M. Biokinetics of vitamin E in lipoproteins and cells// NATO ASI Series.-1995.-V.H92.-P.217-228.

223. Uyesaka N., Hasegava S., Ishioka N. Et al. Effects superoxide anions on re cell deformability and membrane proteins// Biorheology.-1992.-V.29.-P.217-229.

224. Van Reekum R., Simard M., Farcnik K. Diagnosis of dementia and treatment of Alzheimer's disease. Pharmacologic management of disease progression and cognitive impairment// Can. Fam. Physician.-1999.-V.45.-P.945-952.

225. Van Staden A., Van Rensburg S., Anderson R. Vitamin E protects mononuclear leukocyte DNA against damage mediated by phagocyte-derived oxidants// Mutat. Res.-1993.-V.288.-P.257-262.

226. Vanasbeck B. Involment of oxygen radicals and blood cells in the pathogenesis of ARDS by endotoxin and hyperoxia// Appl. Cardiopulm. And Patophysiol.-1991.-V.4.-P.127-138.

227. Venero J., De la Roza C., Machado A., Cano J.Age-related changes on monoamine turnover in hippocampus of rats// Brain. Res.-1993.-V.631.-P.89-96.

228. Venero J., Machado A., Cano j. Turnover of dopamine and serotonin and their metabolites in the striatum of aged rats// J. Neurochem.-1991.-V.56.-P.1940-1948.

229. Vohra В., Sharma S., Kansal V. Age-dependent variations in mitochondrial and cytosolic antioxidant enzymes and lipid peroxidation in different regions of central nervous system of guinea pigs// Indian. J. Biochem Biophys.-2001.-V.38.-N.5.-P.321-326.

230. Wendel A. Enzymes acting against reactive oxygen// Enzymes Tools and Targets.-1988.-P.161-167.

231. Williams M., Henkart P. Role of reactive oxygen intermediates in TCR-induced death of T cell blasts and hybridomas// J. Immunol.-1996.-V.157.-P.2395-2402.

232. Wollenweber E. Occurrence of flavonoid aglycones in medicinal plants// Prog. Clin. Biol. Res.-1988.-V280.-P.45-55.

233. Wortwein G., Stackman R., Walsh T. Vitamin E prevents the place learning deficit and the cholinergic hypofunction induced by AF64A// Brain. Res.-1993.-V.604.-N.1-2.-P.173-179.

234. Yehuda S., Brandys Y., Blumenfeld A., Mostofsky D. Essential fatty acid preparation reduces cholesterol and fatty acids in rat cortex// Int. J. Neurosci.-1996.-V.86.-N.3-4.-P.249-256.

235. Zamzami N., Castedo M., Decaudin D., Macho., Hirsch Т., Susin S. et al. Sequential reduction of mitochondrial transmembrane potential and generation of reactive oxygen species in early programmed cell death// J. Exp. Med.-1995.-V.182.-P.367-377.

236. Zhou Y., Zheng R. Phenolic compounds and an analog as superoxide anion scavengers and antioxidants// Biochem. Pharmacol.-1991.-V.42.-P.l 177-1179.1. БЛАГОДАРНОСТИ

237. Выражаю глубокую признательность своему научному руководителю — доктору биологических наук Наталии Гориславовне Колосовой за четкую организацию исследований, постоянную и всестороннюю помощь и поддержку, оказанную мне при выполнении работы.

238. Большое спасибо Светлане Сергеевой за дружескую поддержку и постоянную заинтересованность к результатам этой работы, ценные советы, которые были так необходимы при написании работы.

239. Также выражаю искреннюю благодарность всем сотрудникам лаборатории структуры генома, особенно замечательному Григорию Моисеевичу Дымшицу, за моральную поддержку и советы.