Особенности поведения крыс OXYS как проявление их преждевременного старения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат биологических наук Стефанова, Наталья Анатольевна

• Стефанова, Наталья Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Стефанова, Наталья Анатольевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Изменения поведения как проявление старения мозга.

1.1.1. Изменения поведения в онтогенезе.

1.1.2. Изменения поведения при физиологическом старении и нейродегенеративных расстройствах.

1.2. Возможные механизмы возрастных изменений.

1.3. Окислительный стресс и старение мозга.

1.3.1.Роль активных форм кислорода в физиологических процессах.

1.3.2. Окислительный стресс в механизмах старения и патогенезе, связанных с ним нейродегенеративных заболеваний.

1.4. Антиоксиданты как геропротекторы.

1.4.1. Адресованные в митохондрии антиоксиданты новый класс биологически активных молекул.

1.5. Крысы ОХУБ - модель преждевременного старения и связанных с ним изменений мозга.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности поведения крыс OXYS как проявление их преждевременного старения»

Актуальность проблемы. Снижение функциональных возможностей мозга, рост вероятности развития нейродегенеративных заболеваний -неизбежные проявления старения, критический возраст манифестации и масштабы которых существенно различаются. Актуальность выяснения причин раннего старения мозга и поиск способов его профилактики приобрели особую актуальность в связи с постарением населения развитых стран. Механизмы старения и патогенез связанных с ним нейродегенеративных заболеваний тесно связаны с окислительным стрессом - нарушением баланса в системах генерации и детоксикации активных форм кислорода (АФК). Вероятность его развития с возрастом растет вследствие усиления образования АФК и/или снижения способности клеток к их нейтрализации. Это приводит к накоплению в клетках мозга окислительных повреждений макромолекул, способных приводить к деполяризации мембран нейронов, изменению порога их чувствительности к действию нейромедиаторов, к нарушению оптимальных условий функционирования рецепторов, транспортных и сигнальных систем и, как следствие, к нарушению функций мозга [Droge W., 2002; Valko М. et al., 2007; Gerich F.J. et al., 2009]. Стрессы, неблагоприятные воздействия среды, неполноценное питание, заболевания, активирующие свободнорадикальные процессы, способствуют раннему старению организма [Mattson М.Р., 2000].

Закономерно со времен формулировки Д.Харманом [1956] свободнорадикальной теории старения в качестве геропротекторов используют антиоксиданты, приём которых нацелен на длительное применение в молодом и зрелом возрасте. Доказана способность антиоксидантов замедлять развитие возрастных изменений мозга, проявлений таких нейродегенеративных заболеваний, как болезни Альцгеймера (БА) и Паркинсона (БП) [Navarro A. et al., 2005]. В то же время в последние годы существенно расширились представления об участии АФК в физиологических процессах. Они не только участвуют в метаболизме клеток в качестве промежуточных продуктов синтеза и обеспечивают микробицидность фагоцитирующих клеток. Как сигнальные молекулы АФК регулируют многие физиологические процессы, запускают клеточный ответ, направленный на мобилизацию функциональных резервов, участвуют в процессах нейрональной пластичности [Ни H.J. et al., 2007].

В этой связи целесообразность подавления свободнорадикальных процессов в организме, особенно здоровом, уже не представляется абсолютно бесспорной. Поднимается вопрос о том, что необоснованные добавки антиоксидантов могут принести больше вреда, чем пользы. В этом убеждают результаты недавних эпидемиологических исследований, показавших, что на фоне длительного приёма больших доз антиоксидантов увеличивается вероятность развития ряда ассоциированных со старением заболеваний [Evans J., 2008; Dotan Y. et al., 2009; Jonson E.J., 2010]. Тем не менее, количество новых препаратов со свойствами антиоксидантов растет. Объективную оценку их эффективности затрудняют индивидуальные особенности развития возрастных дисфункций, различия в характере питания и базовой обеспеченности людей антиоксидантами.

Объективно оценить эффективность терапевтических воздействий позволяют биологические модели. До недавнего времени единственной общепризнанной моделью преждевременного старения была линия мышей SAMP (senescence-prone accelerated mice), сублинии которой различаются по ряду характеристик, в том числе - по характеру расстройств эмоциональной сферы, природе нарушений когнитивных функций [Takeda Т., 1998, 2009].

В последние годы получены убедительные аргументы в пользу того, что уникальной моделью для изучения механизмов старения может служить созданная в Институте цитологии и генетики СО РАН линия преждевременно стареющих крыс OXYS. Линия создана селекцией и инбридингом крыс Вистар, чувствительных к катарактогенному эффекту галактозы [Соловьёва H.A. и др., 1975]. В 5-ти первых поколениях развитие катаракты провоцировали нагрузкой галактозой, в дальнейшем проводился отбор по ранней спонтанной катаракте, сцеплено с которой животные унаследовали синдром преждевременного старения. Помимо катаракты он проявляется снижением максимальной продолжительности жизни и ранним развитием ассоциированных со старением заболеваний: ретинопатии, остеопороза и артериальной гипертензии [Колосова Н.Г. и др., 2003; Bobko A.A. et al., 2005; Muraleva N.A. et al., 2010]. Одно из ранних проявлений старения мозга у людей и животных - нарушение краткосрочной памяти [Huppert F.A., 1991].

К, моменту постановки задач настоящего исследования снижение краткосрочной памяти, а также снижение моторно-исследовательской активности и повышенная тревожность были выявлены у трёхмесячных крыс OXYS [Лоскутова JI.B., Колосова Н.Г., 2000]. Оставалось не ясным, проявляются эти признаки у крыс OXYS с момента рождения, развиваются ли в связи с изменениями зрительной функции или становятся проявлениями ускоренного старения мозга. Всесторонняя характеристика линии крыс OXYS как потенциальной модели ускоренного старения мозга позволит использовать этих животных для исследования механизмов старения и оценки эффективности терапевтических воздействий, в том числе - длительного приёма антиоксидантов. Наряду с традиционными антиоксидантами - витамином Е [Halliwell В., 2006] и обладающими высокой антирадикальной активностью флавоноидами черники [Costantino L. et al., 1992; Joseph J.A. et al., 1999] в работе оценивались эффекты соединений принципиально нового класса -антиоксидантов, способных проникать и накапливаться в митохондриях: MitoQ , (убихинон-децил-трифенилфосфоний) [Murphy М.Р., 2001] и SkQl (пластохинонил-децил-трифенилфосфоний) [Скулачев В.П., 2007].

Целью работы явилось исследование возрастных изменений поведения крыс ОХУБ с признаками преждевременного старения и крыс Вистар с нормальным темпом старения и оценка возможности их коррекции с помощью антиоксидантов. При этом были поставлены следующие задачи:

1. Сравнить динамику возрастных изменений поведения крыс ОХУ8 с признаками преждевременного старения и крыс Вистар с нормальным темпом старения в серии поведенческих тестов: «приподнятый крестообразный лабиринт», «открытое поле» и водный тест Морриса.

2. Изучить структурно-функциональные характеристики головного мозга крыс ОХУБ разного возраста методами магнитно-резонансной томографии.

3. Исследовать возможную связь изменений поведения крыс ОХУБ с развитием катаракты и ретинопатии и вызванными ими нарушениями зрительной функции.

4. Оценить влияние на двигательную, исследовательскую активность, тревожность крыс ОХУБ и Вистар профилактического приема антиоксидантов: витамина Е, экстракта черники и адресованных в митохондрии антиоксидантов БкСН и МкоС^.

5. Оценить влияние БкСМ на двигательную, исследовательскую активность, тревожность и способность к пространственной памяти крыс ОХУ8 и Вистар с выраженным возрастным снижением этих показателей.

Научная новизна работы. В работе впервые дана характеристика линии крыс ОХУ8 как модели для исследования механизмов ускоренного старения мозга. Показано, что у крыс ОХУБ и Вистар с возрастом двигательная и исследовательская активность снижается, а тревожность растет, но у крыс ОХУ8 это происходит ускоренными темпами. Установлено, что у крыс ОХУБ повышенный уровень тревожности и сниженные двигательная и исследовательская активность, по сравнению с крысами Вистар, формируются к возрасту 3-х месяцев, нарушения пространственной памяти - к возрасту 12-14-и мес. Особенности поведения крыс ОХУ8 проявляются не с рождения, а развиваются на фоне нейродегенеративных изменений мозга. Развитие катаракты и ретинопатии оказывают влияние на поведение крыс ОХУЭ. Его характер зависит от возраста и выраженности патологических изменений. В возрасте 3-х мес. у крыс ОХУ8 отсутствует связь между двигательной, исследовательской активностью, тревожностью и выраженностью патологических изменений сетчатки и хрусталика. Начиная с возраста 12 мес., напротив, крысы ОХУЭ с выраженными патологическими изменениями, предполагающими нарушение зрительной функции, демонстрируют более высокую тревожность и пассивный характер поведения.

Впервые установлено, что эффекты антиоксидантов зависят от генотипа и возраста животных, дозы, длительности приёма и специфики самого антиоксиданта. Выявлена способность антиоксидантов (приём с 1,5 до 3 мес.): витамина Е, экстракта черники, адресованных в митохондрии антиоксидантов МПоС) и БкСН - изменять уровень тревожности и влиять на двигательную и исследовательскую активность крыс ОХУ8 и Вистар. Показано, что длительный профилактический приём 8кС>1 (приём с 1,5 до 12 мес.) замедлил снижение способности к обучению, но при этом повысил тревожность крыс ОХУ8. Не изменив тревожность, 8кС21 предупредил снижение двигательной и исследовательской активности у крыс Вистар. Выявлена способность ЯкС)1 (приём с 12 до 14-15 мес.) повышать до уровня молодых животных двигательную и исследовательскую активность и снижать тревожность у крыс ОХУ8 и Вистар с выраженными возрастными изменениями поведения.

Практическая значимость работы определяется доказательством соответствия линии крыс ОХУ8 критериям модели ускоренного старения мозга, возможности её использования для исследования этиологии и патогенеза связанных со старением нейродегенеративных процессов, в том числе на ранних доклинических стадиях их развития, а также для корректной оценки эффективности терапевтических воздействий, направленных на лечение и профилактику возрастных нарушений функций мозга. Выявленные в работе эффекты витамина Е, экстракта черники, MitoQ и SkQl на крыс OXYS и Вистар расширяют представления о диапазоне возможных эффектов антиоксидантов, демонстрируют необходимость всесторонней оценки последствий их длительного приёма с учётом возможных неоднозначных эффектов на поведение и эмоциональное состояние организма.

Положения, выносимые на защиту

1. Повышенный уровень тревожности, сниженная двигательная и исследовательская активность, нарушение пространственной памяти у крыс OXYS по сравнению с крысами Вистар являются проявлениями их преждевременного старения и развиваются на фоне нейродегенеративных изменений мозга.

2. Линия крыс OXYS - адекватная модель ускоренного старения мозга и может использоваться для исследования его механизмов и оценки эффективности терапевтических воздействий.

3. Антиоксиданты влияют на поведенческий стереотип и уровень тревожности животных, их эффекты зависят от генотипа и возраста животных, дозы, длительности приёма и специфики самого антиоксиданта.

Апробация результатов

Полученные результаты были представлены и обсуждены на 3 th International Conference «Basic science for medicine», Novosibirsk, 2007; XX и XXI съездах физиологического общества им. И.П.Павлова, Москва, 2007 и Калуга, 2010; 5-й и 6-й национальных конференциях «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека», Смоленск, 2007, 2009; 1-й и 2-й конференциях «Ионы Скулачева», Москва, 2007 и Суздаль, 2008;.VI Физиологическом съезде, Барнаул, 2008; IV съезде Российского общества биохимиков и молекулярных биологов, Новосибирск, 2008; Втором

Международном форуме по нанотехнологиям, Москва, 2009 г; International Workshop «From Homo sapiens to Homo sapiens liberates», MSU, Москва, 2010; Международной конференции в честь 75-летия со дня рождения директора НИИ ФХБ им. А.Н. Белозерского декана Факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ им. М.В. Ломоносова профессора В.П. Скулачева «Bioenergetics: from the past till the present - how to make Homo sapiens liberates», Москва, 2010; 6-й международной крымской конференции «Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии», 2010, г. Судак, Украина; 1-й международной научно-практической конференции «Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине», Санкт-Петербург, 2010.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 статей в рецензируемых журналах и глава в монографии.

Структура и объем работы Диссертация изложена на 137 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалы и методы, собственных результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст иллюстрирован 16 рисунками и 3 таблицами. Указатель литературы содержит 296 источников, в том числе 35 отечественных и 261 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Стефанова, Наталья Анатольевна

выводы

1. У крыс 0ХУ8 и Вистар с возрастом двигательная и исследовательская активность снижается, а тревожность растет, но у крыс ОХУЭ ускоренными темпами. Повышенный уровень тревожности, сниженная двигательная и исследовательская активность развиваются у крыс ОХУЭ к возрасту 3 мес., нарушения пространственной памяти - к 12-14 мес. параллельно с нейродегенеративными изменениями мозга, выявленными методами магнитно-резонансной томографии.

2. Изменения поведения крыс ОХУ8 в возрасте 3 мес. не связаны с развитием катаракты и ретинопатии. Отрицательная связь между выраженностью патологических изменений сетчатки и хрусталиков и моторно-исследовательской активностью крыс ОХУ8 выявляется, начиная с возраста 12 мес. На способность к пространственной ориентации в водном тесте Морриса крыс ОХУ8 в возрасте 12 и 16 мес. состояние сетчатки и хрусталика не влияли.

3. Приём антиоксидантов с возраста 1,5 мес. повысил уровень тревожности трёхмесячных крыс Вистар (витамин Е > 8кС>1 > экстракт черники > Мко(3) и снизил - у крыс ОХУ8 (экстракт черники > Мко(2 > витамин Е). Исключение составил 8кС>1, который повысил тревожность и у крыс ОХУ8.

4. Приём антиоксидантов с возраста 1,5 мес. не влиял на моторно-исследовательское поведение трёхмесячных крыс Вистар. Экстракт черники и МйоС) активизировали поведение крыс ОХУ8 в тесте «открытое поле», а витамин Е и 8кС>1 не изменили его.

5. Профилактический приём 8к(31 (с возраста 1,5 до 12 мес.) замедлил снижение способности к обучению крыс ОХУ8 в водном тесте Морриса, но повысил их тревожность в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт». Не изменив тревожность крыс Вистар, 8кС21 предупредил у них снижение моторно-исследовательской активности в тесте «открытое поле».

6. Приём 8кС>1 (с возраста 12 до 14-15 мес.) повысил моторно-исследовательскую активность и снизил тревожность до свойственного трёхмесячным животным уровня у годовалых крыс Вистар и ОХУБ с выраженными возрастными изменениями этих параметров.

7. Антиоксиданты способны влиять на поведение. Их эффекты зависят от генотипа животных, их возраста, длительности применения, дозы и специфики самого антиоксиданта.

8. Линия крыс ОХУБ является адекватной моделью для исследования механизмов старения мозга и оценки эффективности терапевтических воздействий.

Практические рекомендации

1. При использовании антиоксидантов в качестве нейропротекторов следует учитывать индивидуальные особенности развития возрастных дисфункций мозга и устанавливать оптимальные режимы их приема и дозировки.

2. Оценка эффективности любых антиоксидантов как геропротекторов не должна ограничиваться исследованием их антиоксидантных и антирадикальных свойств: необходима экспериментальная проверка результатов их длительного приёма на соответствующих биологических моделях.

3. Использование генетической модели преждевременного старения - линии крыс ОХУБ - может быть рекомендовано для объективной оценки эффективности терапевтических воздействий, направленных на лечение и профилактику возрастных нарушений мозга.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Стефанова, Наталья Анатольевна, 2011 год

1. Анисимов В. Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука, 2003. -Т.1.-672 с.

2. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения в 2 т., 2-е изд., перераб. и доп. СПб.: Наука, 2008. -Т.1.-481 с.

3. Рокитская Т.И., Рууге, Э.К., Сапрунова, В.Б., Северина И.И.,Сгшоиян P.A., Скулачев И.В., Скулачев М.В., Сумбатян Н.В., Свиряева И.В., Ташлицкий В.Н., Васильев Ю.М., Высоких М.Ю., Ягужипский Л.С., Замятнин A.A.(мл), Скулачев

4. B.П. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. Катионные производные пластохинона: синтез и исследование in vitroll Биохимия. 2008. — Т. 73. - С. 1589-1606.

5. Бакарев М.А., Непомнящих Л.М. Структурные проявления нарушений митохондриальной функции в скелетных мышцах у преждевременно стареющих крыс OXYS//Biojm. эксперим. биологии и медицины. 2004. -Т. 138, № 12.-С. 674-679.

6. Бакеева Л.Е., Барское КВ., Егоров М.В., Исаев Н.К.,Капелъко В.К, Казаченко A.B., Кирпатовский В.Л.,Козловский С.В, Лакомкин В.Л., Левина

7. Белоусова И.И., Гладких Д.В., Железова А.И., Стефанова H.A., Колосова Н.Г., Амстиславская Т.Г. Возрастные аспекты репродуктивной функции самцов крыс с обычным и ускоренным темпом старения // Росс. Физиол. журн. 2009. — Т. 95.-№ 11.-С. 1258-1267.

8. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты//Вести РАМН. -1998. Вып.7 - С. 43-52.

9. Дубровина Н.К, Лоскутова Л.В., Савостьянова Д. А. Влияние принудительного плавания на сохранение следа памяти у мышей с разнымистереотипами поведения//Росс. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2003. -Т. 89.-№8.-С. 935-942.

10. Елисеева А.Г., Соловьева H.A., Морозкова Г.С.//Генетика. 1975. - Т. 11, № 5.-С.72-77.

11. Ершов К.И., Русова Т.В., Фаламеева О.В., Садовой М.А., Айзман Р.И., Колосова Н.Г. Гликозаминогликаны костного матрикса при развитии остеопороза у преждевременно стареющих крыс OXYS//Yспехи геронтологии. -2009. Т. 22, № 2. - С. 285-291.

12. Жданкина A.A., Фурсова А.Ж., Логвинов C.B., Колосова Н.Г. Клинико-морфологические особенности хориоретиальной дегенерации у преждевременно стареющих крыс линии OXYSZ/Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2008. - Т. 146, № 10. - С. 435-438.

13. Зенков Н.К., Кандалитщева Н.В., Панкин В.З., Менъщикова Е.Б., Просенко А.Е. Фенольные биоантиоксиданты. Новосибирск, СО РАМН, 2003. -328 с.

14. Колосова Н.Г., Айдагулова C.B., Непомнящих Г.И. Динамика структурно-функциональных изменений митохондрий гепатоцитов преждевременно стареющих крыс линии OXYSZ/Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2001. -Т. 132, №8.-С. 235-240.

15. Колосова Н.Г., Гришанова А.Ю., Крысанова Ж.С., Зуева Т.В., Синицина О.И. Возрастные изменения окисленности белков и липидов в печени преждевременно стареющих крыс ОХУ8//Биомедицинская химия. 2004. -Т. 50, № 1.-С. 73-78.

16. Колосова Н.Г., Куторгин Г.Д., Сафина А.Ф. Особенности минерализации костной ткани преждевременно стареющих крыс OXYSZ/Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2002. - Т. 133. - С. 203-206.

17. Колосова Н.Г., Лебедев П.А., Фурсова А.Ж., Морозкова Т.С., Гусаревич О.Г. Преждевременно стареющие крысы OXYS как модель сенильной катаракты человека//Успехи геронтологии. 2003. - Вып. 12. - С. 143-148.

18. Колосова Н.Г., Трофимова (Стефанова) H.A., Щеглова Т.В., Сергеева C.B. Повышенная стресс-реактивность как возможная причина ранних нейродегенеративных изменений у крыс OXYS/ТБюлл. эксперим. биол. и медицины. 2005. - Т. 139, № 4. - С. 387-390.

19. Коркушко О.В., Шатшо В.Б. Факторы риска и подходы к профилактике ускоренного старения//Проблемы старения и долголетия. 2008. - Т. 17, № 4. — С. 378-398.

20. Кравченко Е.В., Синкевич Н.М. Влияние уровня тревожности на эффективность оперантной деятельности крыс Вистар/ЛЗесщ HAH. Беларуси. -2008.- №2. -С. 20-25.

21. Лоскутова Л.В., Колосова Н.Г. Эмоциоциональный статус и способность к однократному обучению у крыс линии OXYS с наследственно повышенной способностью к радикалообразованию//Бюл. экспер. биол. 2000. — № 12. — С. 27-30.

22. Менъщикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З., Бондарь H.A., Труфакин В.А. -Новосибирск: APTA. 2008. - 284 с.

23. Непомнящих Л.М., Семёнов Д.Е., Соловьёва H.A., Салганик Р.И. Клеточные механизмы генетически детерминированной гипертрофической кардиомиопатии у крыс линии W/SSM/УБюлл. эксперим. биол. и мед. 1994. -Т. 118, № 11.-С. 547-551.

24. Орловская И.А., Топоркова Л.Б., Феофанова H.A., Колосова Н.Г. Особенности костномозгового гемопоэза у преждевременно стареющих крыс OXYS/УБюлл. эксперим. биол. 2007. - Т. 144, № 4. - С. 96-99.

25. СельеГ. Стресс без дистресса. М: Прогресс, 1979. 123 с.

26. Скулачев В.П. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения//Биохимия. 2007. - № 72. -С. 85-96.

27. Скулачев В.П. Старение как атавистическая программа, которую можно попытаться отменить/ТВестник РАН 2005. - № 75. - С. 831-843.

28. Соловьева H.A., Морозкова Т.С., Салганик Р.И. Получение сублинии крыс с признаками наследственной галактоземии и исследование их биохимических особенностей//Генетика. 1975. -№ 5. - С. 63-71.

29. Соловьева Э.Ю., Миронова О.П., Федин А.И. Антиоксидантная терапия в восстановительном периоде лечения ишемического инсульта//Ревматология ¿¿Неврология. 2008. - Т. 10, № 2. - С. 34-37.

30. Фаламеева О.В., Садовой М.А., Храпова Ю.В., Колосова Н.Г. Структурно-функциональные изменения костной ткани позвоночника и конечностей крыс OXYS/УХирургия позвоночника. 2006. - №1. - С. 88-94.

31. Фролъкис В. В., Мурадян X. К. Экспериментальные пути продления жизни. Л.: Наука, 1988.-245с.

32. Ahmed S.P., Ahmad М., Ahmed S.I., Najam R., Khurshid S.J. Effect of some psychoactive drugs on stress induced alteration in plasma corticosterone level//J. Pak Med Assoc. 1995. - Vol. 45. - P. 153-155.

33. Altun M., Bergman E., Edstrom E., Johnson H., Ulfhake B. Behavioral impairments of the aging rat//Physiol Behav. 2007. - Vol. 92. - P. 911-923.

34. Amstislavskaya T.G., Maslova L.N., Gladkikh D.V., Belousova /./., Stefanova N.A., Kolosova N.G. Effects of the mitochondria-targeted antioxidant SkQl on sexually motivated behavior in male rats//Pharmacol Biochem Behav. — 2010. -Vol. 96.-P. 211-216.

35. Andres-Lacueva C., Shukitt-Hale В., Galli R.L., Jauregui O., Lamuela-Raventos R.M., Joseph J.A. Anthocyanins in aged blueberry-fed rats are found centrally and may enhance memory//Nutr Neurosci. 2005. - Vol. 8. - P. 111-120.

36. Andrews Z.B. Uncoupling protein-2 and the potential link between metabolism and longevity//Curr Aging Sci. 2010. - Vol. 3. - P. 102-112.

37. Andrews-Hanna JR., et al. Disruption of large-scale brain systems in advanced aging//Neuron. 2007. - Vol. 56. - P. 924-935.

38. Anekonda T.S. Resveratrol a boon for treating Alzheimer's disease?//Brain Res Rev. - 2006. - Vol. 52. - P. 316-326.

39. Aragno M., Mastrocola R., Medana C., Catalano M.G., Vercellinatto I., Danni O., Boccuzzi G. Oxidative stress-dependent impairment of cardiac-specific transcription factors in experimental diabetes/ZEndocrinology. 2006. - Vol. 147. -P. 67-74.

40. Aristakesian E.A. Evolutionary aspects of sleep and stress interaction: phylo-, ontogenetic approach.//Zh Evol Biokhim Fiziol. 2009. - Vol. 45. - P. 598-611.

41. Barreto G., Huang T.T., Giffard R.G. Age-related defects in sensorimotor activity, spatial learning, and memory in C57BL/6 mice//J. Neurosurg Anesthesiol. -2010.-Vol. 22.-P. 214-219.

42. Barros D., Amaral O.B., Izquierdo I., Geracitano L., do Carmo Bassols Raseira M.Henriques A.T., Ramirez M.R. Behavioral and genoprotective effects of Vaccinium berries intake in mice//Pharmacol Biochem Behav. 2006. - Vol. 84. -P. 229-234.

43. Bast A., van Haaften R.I., Evelo C.T., Haenen G.R. alpha-Tocopherol inhibits human glutathione S-transferase pi.//Biochem Biophys Res Commun. 2001 -Vol. 3.-P.631-633.

44. Batabyal D., McKenzie J.L., Johnson K.A. Role of histidine 932 of the human mitochondrial DNA polymerase in nucleotide discrimination and inherited disease// J. Biol Chem. 2010. - Vol. 285. - P. 191-201.

45. Beal M. Bioenergetic approaches for neuroprotection in Parkinson's disease// Ann Neurol. 2003. - Vol. 53. - P. 39-47.

46. Bhagavan H.N. Chopra R.K. Coenzyme Q10: absorption, tissue uptake, metabolism and pharmacokinetics//Free Radic Res. 2006. - Vol. 40. - P. 445-453.

47. Bickford P.C., Gould T., Briederick L., Chadman K., Pollock A., Young D., Shukitt-Hale B., Joseph J. Antioxidant-rich diets improve cerebellar physiology and motor learning in aged rats//Brain Res. 2000. - Vol. 866. - P. 211-217.

48. Bishop N.A., Lu T., Yankner B.A. Neural mechanisms of ageing and cognitive decline//Nature. 2010. - Vol. 464. - P. 529-535.

49. Bjelakovic G., Nikolova D., GluudL.L., Simonetti R.G., Gluud C. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis//JAMA. 2007. - Vol. 297. - P. 842-857.

50. Blagosklonny M.V. Aging: ROS or TOR//Cell Cycle. 2008. - Vol. 7. -P. 44-54.

51. Blalock E.M. Incipient Alzheimer's disease: microarray correlation analyses reveal major transcriptional and tumor suppressor responses//Proc Natl Acad Sci USA. 2004. - Vol. 101. - P. 73-78.

52. Blizard D.A., Wada Y., Onuki Y., Kato K., Mori T., Taniuchi T., Hosokawa H., Otobe T., Takahashi A., Shisa H., Hiai H., Makino J. Use of a standard strain for external calibration in behavioral phenotyping//Behav Genet. 2005. - Vol. 35. -P. 323-332.

53. Bobko A. A., Sergeeva S.V., Bagryanskaya E.G., Markel A.L., Khramtsov V.V., Reznikov V.A., Kolosova N.G. 19F NMR measurements of NO production in hypertensive ISIAH and OXYS rats//Biochem Biophys Res Commun. 2005. -Vol. 330.-P. 367-370.

54. Bogdan C., Rollmghoff M., Diefenbach A. Reactive oxygen and reactive nitrogen intermediates in innate and specific immunity//Curr.Opin.Immunol. 2000. -Vol. 12.-P. 64-76.

55. Brand M.D. Uncoupling to survive? The role of mitochondrial inefficiency in ageing//Exp Gerontol. 2000. - Vol. 35. - P. 11-20.

56. Brandeis R., Brandys Y., Yehuda S. The use of the Morris Water Maze in the study of memory and learning//Int J Neurosci. 1989. - Vol. 48. - P. 29-69.

57. Brooks S.P., Pask T., Jones L., Dunnett S.B. Behavioural profiles of inbred mouse strains used as transgenic backgrounds. II: cognitive tests. // Genes Brain Behav. 2005. - Vol. 5. - P. 307-317.

58. Brown D.I., Griendling K.K. Nox proteins in signal transduction//Free Radic Biol Med. 2009. - Vol. 47. - P. 39-53.

59. Burger C., Lopez M.C., Baker H.V., Mandel R.J., Muzyczka N. Genome-wide analysis of aging and learning-related genes in the hippocampal dentate gyrus// Neurobiol Learn Mem. 2008. - Vol. 89. - P. 379-396.

60. Cabeza R. Hemispheric asymmetry reduction in older adults: the HAROLD model//Psychol Aging. 2002. - Vol. 17. - P. 85-100.

61. Cabeza R., Anderson N.D., Locantore J.K., Mcintosh A.R. Aging gracefully: compensatory brain activity in high-performing older adults//Neuroimage. 2002. -Vol. 17.-P. 1394-1402.

62. Chang J.C., Kou S.J., Lin W.T., Liu C.S. Regulatory role of mitochondria in oxidative stress and atherosclerosis//World J Cardiol. 2010. - Vol. 2. - P.150-159.

63. Chaturvedi R.K., Beal M.F. Mitochondrial approachesfor neuroprotection. // Ann N Y Acad Sci. 2008. - Vol. 47. - P. 395-412.

64. Chen D., Steele A.D., Lindquist S., Guarente L. Increase in activity during calorie restriction requires Sirtl. // Science. 2005. - Vol. 310. - P. 1641.

65. Chen G.H., Wang C., Yangcheng H.Y., Liu R.Y., Zhou J.N. Age-related changes in anxiety are task-specific in the senescence-accelerated prone mouse 8. // Physiol Behav. 2007. - Vol. 91. - P. 644-651.

66. Chong E.W., Wong T.Y., Kreis A.J., Simpson J.A., Guymer R.H. Dietary antioxidants and primary prevention of age related macular degeneration: systematic review and meta-analysis//BMJ. 2007. - Vol. 335. - P.755.

67. Ciobica A., Hritcu L., Padurariu M., Dobrin R., Bild V. Effects of serotonin depletion on behavior and neuronal oxidative stress status in rat: relevance for anxiety and affective disorders//Adv Med Sci. 2010. - Vol. 55. - P. 289-296.

68. Costantino L., Albasini A., Rastelli G., Benvenuti S. Activity of polyphenolic crude extracts as scavengers of superoxide radicals and inhibitors of xanthine oxidase. //Planta Med. 1992. - Vol. 58. - P. 342-344.

69. Counts S.E., He B., Che S., Ginsberg S.D., Mufson E.J. Galanin fiber hyperinnervation preserves neuroprotective gene expression in cholinergic basalforebrain neurons in Alzheimer's disease. // J Alzheimers. 2009. - Vol. 18. — P. 885896.

70. Daffner K.R. Promoting successful cognitive aging: a comprehensive review. // J Alzheimers Dis.-2010.-Vol. 19.-P. 1101-1-122.

71. Dellu F., Mayo W., Vallée M., Le Moal M., Simon H. Reactivity to novelty during youth as a predictive factor of cognitive impairment in the elderly: a longitudinal study in rats. // Brain Res. 1994. - Vol. 653. - P.51-56.

72. Dhingra D., Kumar V. Evidences for the involvement of monoaminergic and GABAergic systems in antidepressant-like activity of garlic extract in mice. // Indian J Pharmacol. 2008. - Vol. 40. - P.175-179.

73. Dietrich M.O., Horvath T.L. The role of mitochondrial uncoupling proteins in lifespan. 11 Pflugers Arch. 2010. - Vol. 459. - P.269-275.

74. DiLoreto DA Jr, del Cerro C, Cox C, del Cerro M. Changes in visually guided behavior of Royal College of Surgeons rats as a function of age: a histologic, morphometric, and functional study//Invest Ophthalmol Vis Sci 1998. - Vol. 39. -P.1058-1063.

75. Dizdaroglu M., Jaruga P., Birincioglu M., Rodriguez H. Free radical-induced damage to DNA: mechanisms and measurement/ZFree Radic Biol Med. 2002. - Vol. 32.-P.1102-1115.

76. Dotan Y., PinchukL, Lichtenberg D., Leshno M. Decision analysis supports the paradigm that indiscriminate supplementation of vitamin E does more harm than good//Arterioscler Thromb Vase Biol. 2009. - Vol. 29. - P. 1304-1309.

77. Dowling D.K., Simmons L.W. Reactive oxygen species as universal constraints in life-history evolution//Proc Biol Sci. 2009. - Vol. 276. - P. 1737-1745.

78. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function//Physiol Rev. 2002. - Vol. 82. - P.47-95.

79. Droge W., Schipper H.M. Oxidative stress and aberrant signaling in aging and cognitive decline//Aging Cell. 2007. - Vol. 6. - P.361-370.

80. Dubrovskaya N.M., Zhuravin LA. Ontogenetic characteristics of behavior in rats subjected to hypoxia on day 14 or day 18 of embryogenesis/ZNeurosci Behav Physiol. 2010. - Vol. 40. - P.231-238.

81. Egashira N., KoushiE., Okuno R., Shirakawa A., Mishima K., Iwasaki K., Oishi R., Fujiwara M. Depression-like behavior and reduced plasma testosterone levels in the senescence-accelerated mouse//Behav Brain Res. 2010. - Vol. 209. - P.142-147.

82. Ernst E. A systematic review of systematic reviews of homeopathy. // Br J Clin Pharmacol. 2002. - Vol. 54. - P.577-582.

83. Evans J. Antioxidant supplements to prevent or slow down the progression of AMD: a systematic review and meta-analysis//Eye (Lond). 2008. - Vol. 22. -P.751-760.

84. Fikui K., Takatsu H, Shinkai T., Suzuki S., Abe K., Urano S. Appearance of amyloid beta-like substances and delayed-type apoptosis in rat hippocampus CAI region through aging and oxidative stress//! Alzheimers Dis. 2005. - Vol. 8. -P. 299-309.

85. Fischer A., Sananbenesi F., Wang X., Dobbin M., Tsai L.H. Recovery of learning and memory is associated with chromatin remodelling//Nature. 2007. -Vol. 447.-P. 178-182.

86. Frank B., Gupta S. A Review of antioxidants and Alzheimer's disease//Ann Clin Psychiatry. 2005. - Vol. 17. - P.269-286.

87. Fraser H.B., Khaitovich P., Plotkin J.B., Paabo S., Eisen M.B. Aging and gene expression in the primate brain//PLoS Biol. 2005. - Vol. 9. - P. 274.

88. Frussa-Filho R, Otoboni J.R., Giannotti A.D., Amaral A.C., Conceigao I.M. Effect of age on antinociceptive effects of elevated plus-maze exposure//Braz J Med Biol Res. 1992. - Vol. 25. - P. 827-829.

89. Frussa-Filho R., Otoboni J.R., Uema F.T., Sa-Rocha L.C. Evaluation of memory and anxiety in rats observed in the elevated plus-maze: effects of age and isolation//Braz J Med Biol Res. 1991. - Vol. 24. - P. 725-728.

90. Fusco D., Colloca G., Lo Monaco M.R., Cesari M. Effects of antioxidant supplementation on the aging process//Clin Interv Aging. 2007. - Vol. 2. -P.377-387.

91. Gallo M. Reversible Inactivation of Brain Circuits in Learning and Memory Research. In: Bermudez-Rattoni F, editor. Neural Plasticity and Memory: From Genes to Brain Imaging. Boca Raton (FL). CRC Press, 2007. Ch. 8.

92. George E.D., Bordner K.A., Elwaji H.M., Simen A.A. Maternal separation with early weaning: a novel mouse model of early life neglect//BMC Neurosci. 2010. -Vol. 11.-P. 123-129.

93. Gerich F.J., Funke F., Hildebrandt B., Fasshauer M., Muller M. H(2)0(2)-mediated modulation of cytosolic signaling and organelle function in rat hippocampus//Pflugers Arch. 2009. - Vol. 458. - P. 937-952.

94. Glisky E.L. Changes in Cognitive Function in Human Aging. In: Riddle DR, editor. Brain Aging: Models, Methods, and Mechanisms. Boca Raton (FL). CRC Press, 2007. -Ch.l.

95. Glover E.I., Martin J., Maker A., Thornhill R.E., Moran G.R., Tarnopolsky M.A. A randomized trial of coenzyme Q10 in mitochondrial disorders//Musc 1 e Nerve. 2010. - Vol. 42. - P.739-748.

96. Gokcay A., Kitis O., Ekmekci O., Karasoy H., Sener R.N. Proton MR spectroscopy in Rett syndrome//Comput Med Imaging Graph. 2002. - Vol. 26. -P. 271-275.

97. Gottlieb E., Armour S.M., Harris M.H., Thompson C.B. Mitochondrial membrane potential regulates matrix configuration and cytochrome c release during apoptosis//Cell Death Differ. 2003. - Vol. 10. - P.709-717.

98. Greenberg E.R. Vitamin E supplements: good in theory, but is the theory good? //Ann Intern Med. 2005. - Vol. 142. - P.75-76.

99. Gruber J., Schaffer S., Halliwell B. The mitochondrial free radical theory of ageing—where do we stand?//Front Biosci. 2008. - Vol. 13. - P.54-79.

100. Grune T., Klotz L.O., Gieche J., Rudeck M., Sies H. Protein oxidation and proteolysis by the nonradical oxidants singlet oxygen or peroxynitrite/ZFree Radic Biol Med.-2001.-Vol. 30.-P. 1243-1253.

101. Haleagrahara N., Radhakrishnan A., Lee N., Kumar P. Flavonoid quercetin protects against swimming stress-induced changes in oxidative biomarkers in the hypothalamus of rats//Eur J Pharmacol. 2009. - Vol. 621. - P.46-52.

102. Halliwell B. Antioxidant defence mechanisms: from the beginning to the end (of the beginning)//Free Radic Res. 1999 - Vol. 31. - P.261-272.

103. Halliwell B. Oxidative stress and neurodegeneration: where are we now? //J. Neurochem. 2006. - Vol. 97. - P. 1634-1658.

104. Halliwell B., Murcia M.A., Chirico S., Aruoma J. Free radicals and antioxidants in food and in vivo: What they do and how they work //Crit.Rev.FoodSci.Nutr. -1995.-Vol. 35.-P.7-20.

105. Hansen M, Chandra A., Mitic L.L., Onken B., Driscoll M., Kenyon C. A role for autophagy in the extension of lifespan by dietary restriction in C. elegans./f?Lo$> Genet. 2008. - Vol. 4. - P. 24-28.

106. Harborne J.B., Williams C.A. Anthocyanins and other flavonoids//Nat Prod Rep.-2001.-Vol. 18.-P. 310-333.

107. Haripriya D., Devi V. Kokilavani P., Sangeetha C. Panneerselvam: Age-dependent alterations in mitochondrial enzymes in cortex, striatum and hippocampus of rat brain — potential role of L-Carnitine//Biogerontology. 2004. - Vol. 5. -P. 355-364.

108. Haripriya D., Sangeetha P., Kanchana A., Balu M., Panneerselvam C. Modulation of age-associated oxidative DNA damage in rat brain cerebral cortex, striatum and hippocampus by L-carnitine//Exp. Gerontol. 2005. - Vol. 40. -P.129-135.

109. Harman D. Aging: a theory based on free radicals and radiation biology//J. Gerontol. 1956. - Vol. 11. - P. 298-300.

110. Hemish J., Nakaya N., Mittal V., Enikolopov G. Nitric oxide activates diverse signaling pathways to regulate gene expression//.!. Biol Chem. 2003. - Vol. 278. -P. 321-329.

111. Hidalgo G, Carrasco M.A., Munoz P., Nunez M.T. A role for reactive oxygen/nitrogen species and iron on neuronal synaptic plasticity//Antioxid Redox Signal. 2007. - Vol. 9. - P. 245-255.

112. Hillman C. H., Erikson K. I., Kramer A. F. Be smart, exercise your heart: exercise effects on brain and cognition. // Nat. Rev. Neurosci. 2006. - Vol. 9. -P.59-65.

113. Holmes A, Wrenn CC, Harris AP, Thayer KE, Crawley JN. Behavioral profiles of inbred strains on novel olfactory, spatial and emotional tests for reference memory in mice//Genes Brain Behav. 2002. - Vol. 1. - P. 55-69.

114. Howes R.M. The free radical fantasy: panoply of paradoxes//Ann N Y Acad Sci. 2006. - Vol. 1067. - P. 22-26.

115. Hu D., Cao P., Thiels E., Chu C.T., Wu G.Y., Oury T.D., Klann E. Hippocampal long-term potentiation, memory, and longevity in mice that overexpress mitochondrial superoxide dismutase//Neurobiol Learn Mem. 2007. - Vol. 87. -P. 372-384.

116. Huppert F.A. Age-related changes in memory: learning and remembering new information. Handbook of Neuropsychology. 1991. - 123-147 p.

117. James A.M., Cocheme H.M., Smith R.A., Murphy M.P. //J. Biol. Chem. 2005. -Vol. 280. -P.295-312.

118. Janssen I.M., Sturtz S., Skipka G., Zentner A., Garrido M.V., Busse R. Ginkgo biloba in Alzheimer's disease: a systematic review//Wien Med Wochenschr. 2010. -Vol. 160.-P. 539-546.

119. Ji L.L., Dickman J.R., Kang C., Koenig R. Exercise-induced hormesis may help healthy aging//Dose Response. 2010. - Vol. 8. - P. 73-79.

120. Jiang C.H., Tsien J.Z., Schultz P.G., Hu Y. The effects of aging on gene expression in the hypothalamus and cortex of mice//Proc Natl Acad Sci USA. — 2001. -Vol. 98. P.1930-1934.

121. Johnson E.J. Age-related macular degeneration and antioxidant vitamins: recent findings//Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010. - Vol. 13. - P. 28-33.

122. Joseph J.A., Shukitt-Hale B., Casadesus G. Reversing the deleterious effects of aging on neuronal communication and behavior: beneficial properties of fruit polyphenolic compounds//Am J Clin Nutr. 2005. - Vol. 81. - P. 313-316.

123. Joseph J.A., Shukitt-Hale B., Lau F.C. Fruit polyphenols and their effects on neuronal signaling and behavior in senescence//Ann N Y Acad Sci. 2007. - Vol.11. -P. 470-485.

124. Joseph J.A., Shukitt-Hale B., Willis L.M. Grape juice, berries, and walnuts affect brain aging and behavior//! Nutr. 2009. - Vol. 139. - P. 13-17.

125. Juhasz G., Erdi B., Sass M., Neufeld T.P. Atg7-dependent autophagy promotes neuronal health, stress tolerance, and longevity but is dispensable for metamorphosis in Drosophila//Genes Dev. 2007. - Vol. 21. - P. 61-66.

126. Kalueff A.V., Tuohimaa P. Grooming analysis algorithm for neurobehavioural stress research//Brain Res Brain Res Protoc. 2004. - Vol. 13. - P. 151-158.

127. Kang C., O'Moore K.M., Dichnan JR., Ji L.L. Exercise activation of muscle peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1 alpha signaling is redox sensitive//Free Radic Biol Med. 2009. - Vol. 47. - P. 394-400.

128. Kasai Y., Watanabe S., Kirino Y., Matsuo R. The procerebrum is necessary for odor-aversion learning in the terrestrial slug Limax valentianus/ZLearn Mem. 2006. -Vol. 13.-P. 482-488.

129. Katsube N., Iwashita K., Tsushida T., Yamaki K., Kobori M. Induction of apoptosis in cancer cells by Bilberry (Vaccinium myrtillus) and the anthocyanins//J. Agric Food Chem. 2003. - Vol. 51. - P. 68-75.

130. Kelso G.F., Porteous C.M., Coidter C.V., Hughes G., Porteous W.K., Ledgerwood E.C., Smith R.A., Murphy M.PJft. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. -P. 88-96.

131. Keverne E.B. Understanding well-being in the evolutionary context of brain development//Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2004. - Vol. 359. - P. 13491358.

132. Kikasui T., Mori Y. Behavioural and neurochemical consequences of early weaning in rodents//! Neuroendocrinol. 2009. - Vol. 21. - P. 427-431.

133. Kilbride S.M., Telford J.E., Tipton K.F., Dave G.P. Partial inhibition of complex 1 activity increases Ca-independent glutamate release rales from depolarized synaptosomes//J. Neuroehem. 2008. - Vol. 106. - P. 826-834.

134. Kinnula V.L., Soini Y, Kvist-Makela K., Savolainen E.R., Koistinen P. Antioxidant defense mechanisms in human neutrophils//Antioxid Redox Signal. -2002.-Vol. 4.-P. 27-34.

135. Kiray M., Bagriyanik H.A., Pekcetin C., Ergur B.U., Uysal N., Ozyurt D., Buldan Z. Deprenyl and the relationship between its effects on spatial memory, oxidant stress and hippocampal neurons in aged male rats/ZPhysiol. Res. 2006. -Vol. 55.-P. 205-212.

136. Kobayashi N., Machida T., Takahashi T., Takatsu H., Shinkai T., Abe K. Urano Elevation by oxidative stress and aging of hypothalamic-pituitary-adrenal activity inrats and its prevention by vitamin E//J. Clin Biochem Nutr. 2009. - Vol. 45. -P. 207-213.

137. Kolosova N.G., Shcheglova T.V., Sergeeva S.V., Loskutova L.V. Long-term antioxidant sup-plementation attenuates oxidative stress markers and cognitive deficits in senescent-accelerated OXYS rats//Neurobiology of Aging. 2006. - Vol. 27.-P. 1289-1297.

138. Komatsu M., Waguri S., Chiba T., Murata S., Iwata J., Tanida I., Ueno T., Koike M., Uchiyama Y, Kominami E., Tanaka K. Loss of autophagy in the central nervous system causes neurodegeneration in mice//Nature. 2006. - Vol. 441. -P. 880-884.

139. Kraemer K., Packer L., Rimbach G. Molecular aspects of lipoic acid in the prevention of diabetes complications//Nutrition. 2001. - Vol. 10. - P.888-895.

140. Kregel K.C., Zhang H.J. An integrated view of oxidative stress in aging: basic mechanisms, functional effects, and pathological considerations// Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007. - Vol. 292. - P. 18-36.

141. Krishnadev N., Meleth A.D., Chew E. Y. Nutritional supplements for age-related macular degeneration//Curr Opin Ophthalmol. 2010. - Vol. 21. - P. 184-189.

142. Kugiik A., Golgeli A., Saraymen R., Kog N. Effects of age and anxiety on learning and memory//Behav Brain Res. 2008. - Vol. 195. - P. 147-152.

143. Lambeth J.D. Nox enzymes, ROS, and chronic disease: an example of antagonistic pleiotropy/ZFree Radic Biol Med. 2007. - Vol. 43. - P. 332-347.

144. Lander H.M. An essential role for free radicals and derived species in signal transduction/ZFASEB J. 1997. - Vol. 11. - P. 118 - 124.

145. Larson S.J. Behavioral and motivational effects of immune-system activation// J. Gen Psychol. 2002. - Vol. 129. - P. 401-414.

146. Lau F.C., Shukitt-Hale B., Joseph J.A. The beneficial effects of fruit polyphenols on brain aging//Neurobiol Aging. 2005. - Vol. 26. - P. 128-132.

147. Lee C.S., Han E.S., Han Y.S., Bang H. Differential effect ol calmodulin antagonists on MG132-induced mitochondrial dvsfunction and cell death in PC 12 cells//Brain Res Bull. 2005. - Vol. 67. -P.225-234.

148. Leirer V.M., Wienbruch C., Paul-Jordanov /., Kolassa S., Elbert T., Kolassa I. T. Hippocampal activity during the transverse patterning task declines with cognitive competence but not with age//BMC Neurosci. 2010. - Vol. 11.-P.113-118.

149. Leite-Almeida H., Almeida-Torres L., Mesquita A.R., Pertovaara A., Sousa N., Cerqueira J. J., Almeida A. The impact of age on emotional and cognitive behaviours triggered by experimental neuropathy in rats//Pain. 2009. — Vol. 144. - P.57-65.

150. Levine R.L., Miller H, Grollman A., Ohashi E., Ohmori H., Masutani C., Hanaoka F., Moriya M. Translesion DNA synthesis catalyzed by human pol eta and pol kappa across l,N6-ethenodeoxyadenosine//J. Biol Chem. 2001. - Vol. 276. -P. 717-721.

151. Li Y., Schellhorn H.E. Can ageing-related degenerative diseases be ameliorated through administration of vitamin C at pharmacological levels? //Med Hypotheses.2007,-Vol. 68.-P. 1315-1317.

152. Liang W.S., et al. Alzheimer's disease is associated with reduced expression of energy metabolism genes in posterior cingulate neurons//Proc Natl Acad Sci USA.2008. Vol. 105. - P. 441-446.

153. Liberman E.A., Skulachev V.P. Conversion of biomembrane-produced energy into electric form. IV. General discussion//Biochim.Biophys. Acta. 1970. — Vol. 30. p. 42-47.

154. Liberman E.A., Topali V.P., Tsofina L.M., Jasaitis A.A., Skulachev V.P. Ion transport and electrical potential of mitochondrial membranes//Nature. 1969. - Vol. 26.-P. 1076-1078.

155. Lindner A.B., Demarez A. Protein aggregation as a paradigm of aging/ZBiochim Biophys Acta. 2009. - Vol. 10. - P. 980-996.

156. Liu X., Jiang N., Hughes B., Bigras E., Shoubridge E., Hekimi S. Evolutionary conservation of the elk-1-dependent mechanism of longevity: loss of mclkl increases cellular fitness and lifespan in mice//Genes Dev. 2005. - Vol. 19. - P.2424-2434.

157. Loerch P.M., Lu T., Dahin K.A., Vann J.M., Isaacs A., Geula C., Wang J., Pan Y., Gabuzda D.H., Li C., Proila T.A., Yankner B.A. Evolution of the aging brain transcriptome and synaptic regulation//PLoS ONE. — 2008. Vol. 3. - P. 3329.

158. Lu T, Pan Y., Kao S. Y, Li C., Kohane I., Chan J., Yankner B.A. Gene regulation and DNA damage in the ageing human brain//Nature. 2004. -Vol. 429. - P.883-891.

159. Markova E.V., Abramov V.V., Ryabicheva T.G., Kozlov V.A. Effect of transplantation of splenic lymphoid cells on functional activity of the immune and nervous system in experimental animals//Bull Exp Biol Med. 2009. - Vol. 147. -P. 453-457.

160. Markova E.V., Obukhova, Kolosova L.A., Activity N.G. Of cell immune response and open field behavior in Wistar and OXYS rats//Bull Exp Biol Med. -2003. Vol. 136. - P. 377-379.

161. Martin S., Lino-de-Oliveira C., Joca S.R., Weffort de Oliveira R., Echeverry M.B., Da Silva C.A., Pardo L., Stühmer W., Bel E.D. Eag 1, Eag 2 and Kcnn3 gene brain expression of isolated reared rats//Genes Brain Behav. 2010. - Vol. 9. -P. 918-924.

162. Massaad C.A., Klann E. Reactive Oxygen Species in the Regulation of Synaptic Plasticity and Memory//Antioxid Redox Signal. 2010. Epub ahead of print.

163. Matsumoto M., Yoshioka M., Togashi H. Early postnatal stress and neural circuit underlying emotional regulation/Tint Rev Neurobiol. 2009. - Vol. 85. -P.95-107.

164. Mattson M.P., Chan S.L., LaFerla P.M., Leissring M„ Shepel P.N., Geiger J.D. Endoplasmatic reticulum signaling in neuronal plasticity and neurodegenerative disorders//Trends Neurosci. 2000. - Vol.23. - P. 69-78.

165. Miller A.A., Budzyn K., Sobey C.G. Vascular dysfunction in cerebrovascular disease: mechanisms and therapeutic intervention//Clin Sci (Lond). 2010. - Vol. 119.-P.1-17.

166. Miller J.A., Oldham M.C., Geschwind D.H. A systems level analysis of transcriptional changes in Alzheimer's disease and normal aging//J. Neurosci. 2008. -Vol. 28.-P. 1410-1420.

167. Miranda M.I. Changes in Neurotransmitter Extracellular Levels during Memory Formation. In: Bermudez-Rattoni F, editor. Neural Plasticity and Memory: From Genes to Brain Imaging. Boca Raton (FL): CRC Press, 2007. Ch.7.

168. Miyagawa H., Hasegawa M., Fukuta T., Amano M., Yamada K., Nabeshima T. Dissociation of impairment between spatial memory, and motor function and emotional behavior in aged rats//Behav Brain Res. 1998. - Vol. 91. - P.73-81.

169. Moghaddam M., Bures J. Rotation of water in the Morris water maze interferes with path integration mechanisms of place navigation//Neurobiol Learn Mem. 1997. -Vol. 68.-P. 239-251.

170. Moretti M., de Souza A.G., de Chaves G., de Andrade V.M., Romao P.R., Gavioli E.C., Boeck C.R. Emotional behavior in middle-aged rats: Implications for geriatric psychopathologies//Physiol Behav. 2011. - Vol. 102. - P.115-120.

171. Morris R. Developments of a watermaze procedure for studying spatial learning in the rat//J. Neurosci Methods. 1984. - Vol. 11. - P.47-60.

172. Muraleva N.A., Sadovoí M.A., Kolosova N.G. Development of osteoporosis in prematurely aging OXYS rats//Adv Gerontol. 2010. - Vol. 23. - P. 233-242.

173. Murphy M.P. Development of lipophilic cations as therapies for disorders due to mitochondrial dysfunction/ZExpert Opin Biol Ther. 2001. - Vol. 1. - P.753-764.

174. Murphy M.P., Smith R.A.//Annu. Rev.Pharmacol. Toxicol. 2007. - Vol. 47. -P. 629-656.

175. Navarro A., Boveris A. Brain mitochondrial dysfunction and oxidative damage in Parkinson's disease//! Bioenerg Biomembr. 2009. - Vol. 41. - P.517-521.

176. Navarro A., Boveris A. Brain mitochondrial dysfunction in aging, neurodegeneration, and Parkinson's disease/ZFront Aging Neurosci. 2010. - Sep 1;2.

177. Nilius B., Droogmans G. Ion channels and their functional role in vascular endothelium//Physiol Rev.-2001.-Vol. 81.-P. 1415-1459.

178. Nolan M., Nitz J., Choy N.L., Illing S. Age-related changes in musculoskeletal function, balance and mobility measures in men aged 30-80 years//Aging Male. -2010.-Vol. 13.-P. 194-201.

179. Nones J., Stipursky J., Costa S.L., Gomes F.C. Flavonoids and astrocytes crosstalking: implications for brain development and pathology//Neurochem Res. -2010. Vol. 35. - P. 955-966.

180. Obukhova L.A., Skulachev V.P., Kolosova N.G. Mitochondria-targeted antioxidant SkQl inhibits age-dependent involution of the thymus in normal and senescence-prone rats//AGING. 2009. - Vol. 1. - P. 389-401.

181. Onega C., Przedborski S. Programmed eel! death in amyotrophic lateral sclerosis//! Clin Invest.-2003.-Vol. 111.-P.153-161.

182. Packer P., Beckman J.S., Liaudet L. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease//Physiol Rev. 2007. - Vol. 87. - P. 315-424.

183. Palaniappan A. R., Dai A. Mitochondrial ageing and the beneficial role of alpha-lipoic acid//Neurochem Res. 2007. - Vol. 32. - P.1552-1558.

184. Papa S., Sknlachev V.P. Reactive oxygen species, mitochondria, apoptosis and aging//Mol Cell Biochem. 1997. - Vol. 174. - P. 305-319.

185. Park D.C., Lautenschlager G., Hedden T., Davidson N.S., Smith A.D., Smith P.K. Models of visuospatial and verbal memory across the adult life span. // Psychol Aging. 2002. - Vol. 17. - P. 299-320.

186. Park D.C., Reuter-Lorenz P. The adaptive brain: aging and neurocognitive scaffolding//Annu Rev Psychol. 2009. - Vol. 60. - P.173-196.

187. Patel N.V., Finch C.E. The glucocorticoid paradox of caloric restriction in slowing brain aging//Neurobiol. Aging. 2002. - Vol. 23. - P. 707-717.

188. Piotrowski P., Wierzbicka K., Smialek M. Neuronal death in the rat hippocampus in experimental diabetes and cerebral ischaemia treated with antioxidants/ZFoliaNeuropathol. -2001. Vol. 39. - P. 147-154.

189. Pohanka M., Sobotka J., Jilkova M, Stetina R. Oxidative stress after sulfur mustard intoxication and its reduction by melatonin: efficacy of antioxidant therapy during serious intoxication//Drug Chem Toxicol. 2011. - Vol. 34. - P.85-91.

190. Pollack M, Leeuwenburgh C. Apoptosis and aging: role of the mitochondria//!. Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001. - Vol. 56. - P. 475-482.

191. Price J.L., Ko A.I., Wade M.J., Tsou S.K., McKeel D.W., Morris J.C. Neuron number in the entorhinal cortex and CA1 in preclinical Alzheimer disease//Arch Neurol. 2001. - Vol. 58. - P.1395-1402.

192. Prut L., Belzung C. The open field as a paradigm tomeasure the effects of drugs on anxietylike behaviors: a review//Eur J Pharmacol. — 2003. Vol. 463. - P.333-339.

193. Rabin B.M., Joseph J.A., Shukitt-Hale B. Effects of age and diet on the heavy particle-induced disruption of operant responding produced by a ground-based model for exposure to cosmic rays//Brain Res. 2005. - Vol. 1036. - P.122-129.

194. Ramirez M.R., Izquierdo I., do Carmo Bassols Raseira M., Zuanazzi J,A., Barros D., Henriques A.T. Effect of lyophilised Vaccinium berries on memory, anxiety and locomotion in adult rats//Pharmacol Res. 2005. - Vol. 52. - P. 457-462.

195. Rat genome database: http://rgd.mcw.edu.

196. Reddy P.H. Mitochondrial dysfunction in aging and Alzheimer's disease: strategies to protect neurons//Antioxid Redox Signal. 2007. - Vol. 9. - P. 647-658.

197. Reddy P.H. Mitochondrial medicine for aging and neurodegenerative diseases. //Neuromolecular Med. 2008. - Vol. 10. - P. 291-315.

198. Til. Reddy P.H., Beal M.F. Amyloid 3.mitochondrial dysfunction and synaptic damage: implications for cognitive decline in aging and Alzheimer's disease//Trends Mol Med. 2008. - Vol. 14. - P. 45-53.

199. Redrobe J.P., Dumont Y., Herzog H., Quirion R. Neuropeptide Y (NPY) Y2 receptors mediate behavior in two animal models of anxiety: evidence from Y2 receptor knockout mice//Behav Brain Res. 2003. - Vol. 141. - P. 251-255.

200. Ren Z., Ding W., Su Z., Gu X., Huang H., Liu J., Yan Q., Zhang W., Yu X. Mechanisms of brain injury with deep hypothermic circulatory arrest and protective effects of coenzyme Q10//J. Thorac Cardiovasc Surg. 1994. - Vol. 108. -P.126- 133.

201. Rhone M., Basu A. Phytochemicals and age-related eye diseases//Nutr Rev. -2008. Vol. 66. - P. 465-472.

202. Ristow M., Zarse K. How increased oxidative stress promotes longevity and metabolic health: The concept of mitochondrial hormesis (mitohormesis). // Exp Gerontol. 2010. - Vol. 45. - P. 410-418.

203. Ristow M., Zarse K., Oberbach A., Klöting N., Birringer M., Kiehntopf M., Stumvoll M., Kahn C.R., Blüher M. Antioxidants prevent health-promoting effects ofphysical exercise in humans//Proc Natl Acad Sci USA.- 2009. Vol. 106. -P.65-70.

204. Rodrigue K.M., Raz N. Shrinkage of the entorhinal cortex over five years predicts memory performance in healthy adults//J. Neurosci. 2004. — Vol. 24. -P. 956-963.

205. Romano A.D., Serviddio G., de Matthaeis A., Bellanti F., Vendemiale G. Oxidative stress and aging//J. Nephrol. 2010. - Vol. 15. - P. 29-36.

206. Rumyantseva Y.V., Fursova A.Zh., Fedoseeva L.A., Kolosova N.G. Changes in physicochemical parameters and alphacrystallin expression in the lens during cataract development in OXYS rats//Biochemistry. 2008. - Vol. 73. - P. 1176-1182.

207. Sadeghi S.G., Minor L.B., Cullen K.E. Neural correlates of motor learning in the vestibulo-ocular reflex: dynamic regulation of multimodal integration in the macaque vestibular system//J. Neurosci. 2010. — Vol. 30. - P. 158-168.

208. Salthouse T.A. When does age-related cognitive decline begin? // Neurobiol Aging. 2009. - Vol. 30. - P. 507-514.

209. Schaie K. W. "When does age-related cognitive decline begin?" Salthouse again reifies the "cross-sectional fallacy'V/Neurobiol Aging. 2009. - Vol. 30. - P.528-533.

210. Schmidt C., Lepsverdize £., Chi S.L. Amyloid precursor protein and amyloid (3-peptide bind to ATP synthase and regulate its activity at the surfacc of neural cells. // Mol Psychtat. 2008. - Vol. 13. - P.953-969.

211. Schneider L.C., Perez G.G., Banzi S.R., Zanoni J.N., Natali M.R., Buttow N.C. Evaluation of the effect of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on the myenteric plexus of the small intestine of Wistar rats//J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 42. - P. 624-630.

212. Schulz D., Kouri C., Huston J.P. Behavior on the water maze platform: relationship to learning and open field exploration in aged and adult rats//Brain Res Bull. 2007. - Vol. 74. - P. 206-215.

213. Serrano F., Klann E. Reactive oxygen species and synaptic plasticity in the aging hippocampus//Ageing Res Rev. 2004. - Vol. 3. - P. 431-443.

214. Sharma M., Gupta Y.K. Effect of alpha lipoic acid on intracerebroventricular streptozotocin model of cognitive impairment in rats//Eur Neuropsychopharmacol. -2003.-Vol. 4.-P. 241-247.

215. Sharma S., Sharma R. Biochemical evaluation of lipid and oxidative stress status in relation to high fat-high antioxidant diets//Indian J Exp Biol. 2001. - Vol. 39. - P. 1180-1183.

216. Shibata M., Lu T., Furuya T., Degterev A., Mizushima N., Yoshimori T., MacDonald M, Yankner B., Yuan J. Regulation of intracellular accumulation of mutant Huntingtin by Beclin 1.//J. Biol Chem. 2006. - Vol. 281. - P. 474-485.

217. Shoji H., Mizoguchi K. Acute and repeated stress differentially regulates behavioral, endocrine, neural parameters relevant to emotional and stress response in young and aged rats//Behav Brain Res. 2010. - Vol. 211. - P.169-177.

218. Shukitt-Hale B., Carey A., Simon L., Mark D.A., Joseph J.A. Effects of Concord grape juice on cognitive and motor deficits in aging//Nutrition. 2006. - Vol. 22. -P. 295-302.

219. Shukitt-Hale B., Carey A.N., Jenkins D., Rabin B.M., Joseph J.A. Beneficial effects of fruit extracts on neuronal function and behavior in a rodent model of accelerated aging//Neurobiol Aging. 2007. - Vol. 28. - P. 187-194.

220. Shukitt-Hale B., Cheng V, Joseph J,A. Effects of blackberries on motor and cognitive function in aged rats//Nutr Neurosci. 2009. - Vol. 12. - P.135-140.

221. Sierra A., Gottfried- Biachnore A.C., McEwen B.S., Bulloch A. Microglia derived from aging mice exhibit an altered inflammatory profile//Glia. 2007. - Vol. 55.-P. 412-424.

222. Sinatra D.S., Sinatra S.T., Heyser C.J. The effects of Coenzyme Q10 on locomotor and behavioral activity in young and aged C57BL/6 mice//Biofactors. -2003. Vol.18. - P. 283-287.

223. Skulachev V.P. Uncoupling: new approaches to an old problem of bioenergetics//Biochim Biophys Acta. 1998. - Vol. 1363. -P.100-124.

224. Small S.A., Tsai W.Y., DeLaPaz R., Mayeux R., Stern Y. Imaging hippocampal function across the human life span: is memory decline normal or not?//Ann Neurol. -2002. Vol. 51. - P. 290-295.

225. Smith J.M., Pilati C.F. Effect of massive sympathetic nervous system activation on coronary blood flow and myocardial energy pool//Exp Biol Med (Maywood). -2002. Vol. 227. - P. 125-132.

226. Smith R.A., Porteous C.M., Coulter C. V., Murphy MP.//Eur. J. Biochem. -1999.-Vol. 263. P.709-716.

227. Snytnikova O.A., Kopylova L.V., Chernyak E.I., Morozov S.V., Kolosova N.G., Tsentalovich Y.P. Tryptophan and kynurenine levels in lenses of Wistar and accelerated-senescence OXYS rats//Mol Vis. 2009. - Vol. 16. - P. 80-88.

228. Starkov A.A. The role of mitochondria in reactive oxygen species metabolism and signaling//Ann N Y Acad Sci. 2008. - Vol. 47. - P. 37-52.

229. Stefanova N.A., Fursova A.Zh., Kolosova N.G. Behavioral Effects Induced by Mitochondria-Targeted Antioxidant SkQl in Wistar and Senescence-Accelerated OXYS Rats//J. Alzheimers Dis. 2010. - Vol. 21. - P. 479-491.

230. Sturman D.A., Mandell D.R., Moghaddam B. Adolescents exhibit behavioral differences from adults during instrumental learning and extinction//Behav Neurosci. -2010.-Vol. 124.-P. 16-25.

231. Sullivan P.G., Dragiceric V. B., Deng J.H. Proteasome inhibition alters neural mitochondrial homeostasis and mitochondria turnover//J. Biol Chem. — 2004. -Vol. 279. P. 699-707.

232. Suzuki J., Imaizumi S., Kayama T., Yoshimotop T. Chemiluminescence in hypoxic brain the second report: cerebral protecnive effect of mannitol, vitamin E and glucocorticoid//Stroke. - 1985. - Vol. 16. - P. 695-700.

233. Sweeney M.I., Kalt W., MacKinnon S.L., Ashby J., Gottschall-Pass K.T. Feeding rats diets enriched in lowbush blueberries for six weeks decreases ischemia-induced brain damage//Nutr Neurosci. 2002. - Vol. 5. - P.427-431.

234. Takatsu H., Owada K., Abe K., Nakano M., Urano S. Effect of vitamin E on learning and memory deficit in aged rats//J Nutr Sci Vitaminol. 2009. - Vol. 55. -P. 389-393.

235. Takeda T. Senescence-accelerated mouse (SAM) with special references to neurodegeneration models, SAMP8 and SAMP 10 mice//Neurochem Res. 2009. -Vol. 34.-P.639-659.

236. Thies £., Mandeikow E.V. Missoningoftau in neuronscauses degeneration of synapses that can be rescued by the kinase MARBC2//Par-I. J Neurosci. 2007. -Vol. 27.-P. 2896-3290.

237. Tomé Ada R., Ferreira P.M., Freitas R.M. Inhibitory action of antioxidants(ascorbic acid or alpha-tocopherol) on seizures and brain damage induced by pilocarpine in rats//Arq Neuropsiquiatr. 2010. - Vol. 68. - P. 355-361.

238. Torras-Garcia M., Costa-Miserachs D., Coll-Andreu M., Portell-Cortés I. Decreased anxiety levels related to aging//Exp Brain Res. 2005 - Vol. 164. -P.177-184.

239. Totan Y., Yagci R., Bardak Y., Ozyurt H., Kendir F., Yilmaz G., Sahin S., Sahin Tig U. Oxidative macromolecular damage in age-related macular degeneration//Curr Eye Res.-2009.-Vol. 34. P.1089-1093.

240. Trushina E., Dyer R.B., Badger J.D. Mutant huntingtin impairs axonal trafficking in mammalian neurons in vivo and in vitro//Mol Cell Biol. 2004. -Vol. 24.-P. 195-209.

241. Upham B.L., Trosko J.E. Oxidative-dependent integration of signal transduction with intercellular gap junctional communication in the control of gene expression//Antioxid Redox Signal. 2009. - Vol. 11. - P. 297-307.

242. Valko M., Leibfritz D., Moncol J., Cronin M.T., Mazur M., Telser J. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. // Int J Biochem Cell Biol. 2007. - Vol. 39. - P.44-84.

243. Vladimirov Y.A., Proskurnina E.V. Free radicals and cell chemiluminescence/ZBiochemistry (Mosc). -2009. Vol. 13. - P.1545-1566.

244. Wang X., Michaelis E.K. Selective neuronal vulnerability to oxidative stress in the brain//Front Aging Neurosci. 2010. - Vol. 2. - P. 12-19.

245. Wang Y., Chang C.F., Chou J., Chen H.L., Deng X., Harvey B.K., Cadet J.L., Bickford P.C. Dietary supplementation with blueberries, spinach, or spirulina reduces ischemic brain damage//Exp Neurol. 2005. - Vol. 193. - P.75-84.

246. Watson J.B., Arnold M.M., Ho Y.S., ODell T.J. Age-dependent modulation of hippocampal long-term potentiation by antioxidant enzymes//J. Neurosci Res. — 2006. -Vol. 84. P.1564-1574.

247. Willis L.M., Shukitt-Hale B., Joseph J.A. Modulation of cognition and behavior in aged animals: role for antioxidant- and essential fatty acid-rich plant foods//Am J Clin Nutr. -2009. Vol. 89. - P. 1602-1606.

248. Witte M.E., Geurts J J., de Vries H.E., van der Valk P., van Horssen J. Mitochondrial dysfunction: a potential link between neuroinflammation and neurodegeneration?//Mitochondrion. 2010. - Vol. 10. - P.411-418.

249. Wu Z., Zhao Y., Zhao B. Superoxide anion, uncoupling proteins and Alzheimer's disease//! Clin Biochem Nutr. 2010. - Vol. 46. - P. 187-194.

250. Xie H.H., Zhou S., Chen D.D., Channon K.M., Su D.F., Chen A.F. GTP cyclohydrolase I/BH4 pathway protects EPCs via suppressing oxidative stress and thrombospondin-1 in salt-sensitive hypertension/ZHypertension. 2010. -Vol. 56.-P.l 137-1144.

251. Xa C., Bailty-Maitre B., Reed J.C. Endoplasmic reticulum stress: cell life and death decisions!/J. Clin Invest. 2005. - Vol. 115. - P.656-664.

252. Yankner B.A., Lu T., Loerch P. The aging brain//Annu Rev Pathol. 2008. -Vol. 3. - P.41-66.

253. Zadak Z., Hyspler R., Ticha A., Hronek M., Fikrova P., Rathouska J., Hrnciarikova D., Stetina R. Antioxidants and vitamins in clinical conditions. I I Physiol Res. 2009. - Vol. 58. - P.13-17.

254. Zafra-Stone S., Yasmin T., Bagchi M., Chatterjee A., Vinson J.A., Bagchi D. Berry anthocyanins as novel antioxidants in human health and disease prevention// Mol Nutr Food Res. 2007. - Vol. 51. - P.675-683.

255. Zubareva O.E., Klimenko V.M. Long-term disorders of behavior in rats induced by administration of tumor necrosis factor during early postnatal ontogenesis// Neurosci Behav Physiol. 2009. - Vol. 39. - P.21-24.