Возрастная динамика маркеров окислительного стресса у крыс линий WISTAR и OXYS тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат химических наук Саттарова, Евгения Александровна

• Саттарова, Евгения Александровна
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Саттарова, Евгения Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Активные формы кислорода в организме.

1.1.1. Перекись водорода.

1.1.2. Супероксидный анион-радикал.

1.1.3. Синглетный кислород.

1.1.4. Гидроксильный радикал.

1.1.5. Оксид азота.!

1.2. Цитотоксическое действие АФК в организме.

1.2.1. Взаимодействие АФК с белками.

1.2.2. Перекисное окисление липидов.

1.2.3. Взаимодействие АФК с нуклеиновыми кислотами.

1.2.3.1. Повреждения дезоксирибозы.

1.2.3.2. Образование сшивок.

1.2.3.3. Окисленные пуриновые основания.

1.2.3.4. Окисленные пиримидиновые основания.

1.2.4. Репарация окислительных повреждений ДНК.

1.3. Антиокислительная защита организма.

1.3.1. Механизмы антиокислительной защиты неферментативной природы.

1.3.2. Механизмы ферментативной антиокислительной защиты.

1.3.2.1. Супероксиддисмутаза.

1.3.2.2. Каталаза.

1.3 2.3. Пероксидаза.

1.3.2.4. Глутатион зависимые ферменты.

1.4. Молекулярные маркеры окислительного стресса.

1.5. Методы анализа повреждений в ДНК.

1.6. Роль окислительных повреждений в процессе старения и возникновении АФК - зависимых заболеваний.

1.7. Модели животных для изучения механизмов окислительного стресса.

2.1. Реактивы и материалы.

2.2. Методы.

2.2.1. Выделение и очистка геномной ДНК крыс.

2.2.2. Определение концентрации ДНК.

2.2.3. Электрофоретический анализ препаратов ДНК.

2.2.4. Получение контрольных препаратов ДНК.

2.2.5. Определение оптимальной концентрации гибридомной надклеточной жидкости, содержащей антитела к 8-oxoG для иммуноферментного определения 8-oxoG в геномной ДНК.

2.2.6. Определение оптимальной концентрации вторичных антител для иммуноферментного определения 8-oxoG в геномной ДНК.

2.2.7. Определение концентрации ДНК для количественной иммобилизации в лунки планшетов.

2.2.8. Определение 8-oxoG в геномной ДНК крыс линий OXYS и Wistar.

2.2.9. Иммунофлуоресцентное определение 8-oxoG в клетках печени крыс.

2.2.10. Регистрация флуоресцентного сигнала и статистический анализ данных. по определению 8-oxoG в клетках печени крыс.

2.2.11. Получение контрольных препаратов срезов печени крыс.

2.2.12. Определение мутагенности новых синтетических производных на основе 2,6-диметилфенола.

2.2.13. Определение антиокислительной активности исследуемых соединений.

2.2.14. Определение доминантных летальных мутаций в зародышевых клетках мышей.

2.2.15. Иммунофлуоресцентное определение 8-oxoG и 8-оксогуанин-ДНК- гликозилазы в различных клетках головного мозга крыс.

2.2.16. Регистрация флуоресцентного сигнала и статистический анализ данных по определению 8-oxoG в клетках головного мозга крыс.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.:.

3.1. Оптимизация метода иммуносорбентного анализа-для определения 8-oxoG в геномной ДНК.

3.2. Анализ содержания 8-oxoG в геномной ДНК крыс.

3.3. Иммунофлуоресцентное определение 8-oxoG в срезах печени крыс.

3.4. Возрастная и межлинейная динамика уровня окислительных повреждений ДНК клеток печени крыс.

3.5. Определение уровня 8-oxoG и OGG1 в ядрах клеток головного мозга крыс линий OXYS и Wistar методом иммунофлуоресцентной микроскопии in situ.

3.5.1. Оценка уровня 8-oxoG у крыс линий OXYS и Wistar в ядрах немаркированных клеток головного мозга.

3.5.2. Оценка уровня 8-oxoG у крыс линий OXYS и Wistar в ядрах немаркированных клеток, и клеток, окрашенных маркерами дифференцировки нервных клеток.

3.5.3. Оценка уровня белка OGG1 в ядрах немаркированных клеток головного мозга и клеток, окрашенных DAPI и маркерами дифференцировки нервных клеток у крыс линий OXYS и Wistar.

3.6. Синтез новых антиокислителей на основе 2,6-диметилфенола.!.

3.7. Анализ мутагенности исследуемых соединений в тесте Эймса.

3.8. Анализ антиокислительной активности исследуемых соединений с помощью штаммов клеток Е. coli, дефицитных по репарации окислительных повреждений в ДНК.

3.9. Определение доминантных летальных мутаций в зародышевых клетках мышей.

3.10. Влияние исследуемых антиоксидантов на уровень 8-oxoG и OGG1 в клетках головного мозга крыс линий OXYS и Wistar.

3.11. Статистический анализ внутри- и межлинейной динамики уровня 8-oxoG и OGG1 в маркированных и немаркированных клетках головного мозга крыс линий OXYS и Wistar.

3.12. Сравнение иммуногистохимических маркеров в различных группах крыс.

3.13. Корреляция между иммуногистохимическими маркерами.

ВЫВОДЫ.;.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возрастная динамика маркеров окислительного стресса у крыс линий WISTAR и OXYS»

Окислительным стрессом называют процесс повреждения клетки при нарушении метаболизма активации кислорода и образования активных форм кислорода в клетке. Причиной возникновения окислительного стресса считается действие внешних прооксидантов (радиация, ультрафиолет, загрязнители воздуха, и др.) и активация эндогенных механизмов генерации активированных кислородных метаболитов, приводящих к сбою механизмов антиоксидантной защиты организма [1].

Окислительный стресс является одной из причин таких тяжелых патологий, как лучевая болезнь, инфаркт миокарда, атеросклероз, диабет, а также онкологических, бронхолегочных и нейродегенеративных заболеваний, возникновению и прогрессированию которых способствует действие неблагоприятных экологических факторов, а в ряде случаев и генетические аномалии. Проблема изучения клеточных механизмов развития окислительного стресса является необычайно актуальной, так как на сегодняшний день окисли гельный t стресс является универсальным механизмом патогенеза большого числа заболеваний человека в любом возрасте, особенно пожилых людей. Можно выделить четыре наиболее вероятные мишени окислительной цитотоксической атаки активных форм кислорода (АФК): индукция процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в биологических мембранах, повреждение мембрансвязанных белков, инактивация ферментов и повреждение ДНК клеток.

Основной проблемой при изучении последствий действия факторов окислительного стресса на ДНК при тех или иных патологиях человека является отсутствие доступных методов количественного определения поврежденных компонентов нуклеиновых кислот в клетках, а также отсутствие адекватных экспериментальных моделей животных. Известно, что образование 8-оксогуанина (8-oxoG) в ДНК в клетках тесно связано с такими биологическими процессами как мутагенез, канцерогенез, старение и рядом болезней* при старении [2-5]. 8-oxoG часто используется как биомаркер окислительного повреждения ДНК, связанного с канцерогенезом [6]. Известны многочисленные корреляции между возрастом организма и содержанием окислительных повреждений ДНК, в частности, 8-oxoG, а также между продолжительностью жизни различных животных и человека определенного вида и их способностью к репарации ДНК [7, 8]. Однако, экспериментальные трудности, связанные с измерением, приводят к очень большому разбросу получаемых величин уровня 8-oxoG в ДНК [9].

На сегодняшний день разработаны различные методы количественного определения 8-oxoG в ДНК [10], однако многие из них требуют дорогостоящего оборудования и использования больших количеств ДНК.

В норме 8-oxoG эффективно репарируется 8-оксогуанин-ДНК-Л^-гликозилазами: Fpg у прокариот и OGG1 у эукариот, и процессы эти весьма индивидуальны, поэтому до сих пор существуют трудности по определению уровня содержания 8-oxoG у здоровых организмов [11-13]. При нарушении баланса между процессами образования 8-oxoG и процессами репарации происходит накопление модифицированных оснований в клетке [9, 13-17].

9 12

Методы иммунофлуоресцентного анализа обладают высокой чувствительностью (10" -10" М), что предполагает возможность быстрого и эффективного определения концентрации различных антигенов. С использованием моноклональных антител к 8-oxoG и OGG1 [2, 1820] методом иммунофлуоресцентного анализа можно определять количественное содержание и локализацию 8-oxoG и OGG1, а также отслеживать корреляцию между этими маркерами в различных клетках.

Использование животных с повышенной продукцией АФК открывает возможность для выявления роли кислородных радикалов в патогенезе ряда заболеваний, помогает изучить эффективность антиоксидантной терапии, а также найти другие пути предотвращения и лечения заболеваний, вызванных действием АФК. Одной из моделей для изучения окислительного стресса является линия крыс OXYS, характеризующаяся преждевременным старением и повышенной чувствительностью к АФК, так как симптомы различных свободнорадикальных патологий, характерных для крыс этой линии, схожи с человеческими АФК-зависимыми дегенеративными заболеваниями, такими, например, как катаракта, дистрофия сетчатки, остеопороз, гипертония, изменения в эмоциональной и когнитивной сферах и т.д. [21-24].

Цель настоящей работы заключалась в исследовании возрастной динамики маркеров окислительного стресса - 8-оксогуанина (8-oxoG) и 8-оксогуанин-ДНК-гликозилазы (OGG1) у крыс линии OXYS и контрольной линии. Wistar, поиске ранних маркеров окисления ДНК, а также в тестировании ряда новых антиоксидантов.

В ходе выполнения работы необходимо было решить следующие задачи:

• оптимизация методов иммуносорбентного анализа и иммунофлуоресцентной микроскопии для оценки! относительного количества 8-oxoG в геномной ДНК крыс, и для количественного многоцветного совместного определения 8-oxoG и OGG1 методом иммунофлуоресцентной микроскопии;

• определение методом иммуносорбентного анализа относительного количества 8-oxoG в ДНК, выделенной из легких и печени крыс линий OXYS и Wistar, в зависимости от возраста животных, а также оценка методом иммунофлуоресцентной микроскопии относительного количества 8-oxoG в геномной ДНК клеток печени крыс линий OXYS и Wistar различных возрастных групп;

• анализ методом многоцветной иммунофлуоресцентной микроскопии содержания 8-oxoG и OGG1 в ядрах нервных клеток различного типа СА-1 и СА-3 области гиппокампа и фронтальной коры левого полушария головного мозга 1 и 3 месячных крыс линий OXYS и Wistar;

• исследование антиокислительной активности, мутагенности и генотоксичности трех новых серусодержащих производных 2,6-диметилфенола в бактериальных тест-системах, а также в зародышевых клетках мышей методом учета доминантных летальных мутаций, кроме того, оценка влияния антиоксидантных препаратов на уровень 8-oxoG и OGG1 у экспериментальных крыс линий OXYS и Wistar.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Саттарова, Евгения Александровна

выводы

1. Впервые показано увеличение уровня окисления геномной ДНК с образованием 8-оксогуанина в органах крыс линии OXYS, характеризующейся ускоренным старением, по сравнению с контрольной линией крыс Wistar. Оптимизированы условия для количественного определения 8-oxoG методом иммуносорбентного анализа. Показано, что в клетках легких происходит более интенсивное образование 8-oxoG, чем в клетках печени у крыс обеих линий. Относительное количество 8-oxoG, определенное методом иммунофлуоресцентной микроскопии, в клетках печени крыс линии OXYS было статистически достоверно выше, чем у крыс линии Wistar для всех исследованных возрастов животных.

2. Оптимизированы, условия для количественного анализа 8-oxoG. и OGG1 в клетках центральной нервной системы методом иммунофлуоресцентной микроскопии и определено относительное содержание этих маркеров в ядрах различных типов нервных клеток СА-1 и СА-3 в области гиппокампа и фронтальной коры левого полушария, головного мозга одно- и трехмесячных крыс линий OXYS и Wistar. Установлено' статистически, достоверное увеличение относительного количества 8-oxoG в ДНК клеток головного мозга гиппокампа и коры левого полушария у крыс линии OXYS по сравнению с крысами линии Wistar, а также увеличение уровня 8-oxoG в составе ядер нестин- и GFAP-содержащих клеток по сравнению с другими ,типами клеток, головного мозга для крыс трехмесячного возраста обеих линий. Показано увеличение содержания OGG1 в нестин-содержащих клетках по сравнению с другими клетками у одномесячных крыс обеих исследуемых линий. В возрасте 3 месяцев уровень OGG1 в нестин- и GFAP-содержащих клетках повышен по сравнению с другими клетками у крыс Wistar и OXYS.

3. Установлено, что три новых производных 2,6-диметилфенола проявляют выраженные антиокислительные свойства, и не обладают мутагенностью и генотоксичностыо. При этом 4-(3-додецилтиопропил)-2,6-диметилфенол (соединение Ф-3) обладает более выраженными. антиокислительными свойствами и способностью увеличивать выживаемость клеток, лишенных ферментов репарации, по сравнению с витамином Е и тролоксом.

4. Показано, что соединение Ф-3 существенно понижает уровень 8-oxoG в клетках мозга по сравнению с витамином Е, незначительно снижающим содержание 8-oxoG. Поскольку Ф-3 не влияет на уровень гликозилазы OGG1, удаляющей 8-oxoG из ДНК, следует полагать, что соединение Ф-3 эффективно снижает действие активных форм кислорода на ДНК за счет своих антиокислительных свойств.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Саттарова, Евгения Александровна, 2009 год

1. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Меньшикова, Е.Б., Ланкин, В.З., Зенков, Н.К. и др. М.: Слово, 2006. - 553 с.

2. Nakabeppu, Y, Tsuchimoto, D, Yamaguchi, H, Sakumi, К. Oxidative Damage in Nucleic Acids and Parkinson's Disease // J. Neurosci. Res. 2007. - V. 85(5). - P. 919-934.

3. Pratico, D. Evidence of oxidative stress in Alzheimer's disease brain and antioxidant therapy: lights and shadows // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008. - V. 1147. - P. 70-78.

4. Saxowsky, T.T., Meadows, K.L, Klungland, A, Doetsch, P.W. 8-Oxoguanine-mediated transcriptional mutagenesis causes Ras activation in mammalian cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2008. — V. 105(48). P. 18877-18882.

5. Brcgeon, D., Peignon, P.A., Sarasin, A. Transcriptional mutagenesis induced by 8-oxoguanine in mammalian cells // PLoS Genet. 2009. - V. 5(7). - el000577.

6. Valavanidis, A., Vlachogianni, Т., Fiotakis, C. 8-hydroxy-2' -deoxyguanosine (8-OHdG): A critical biomarker of oxidative stress and carcinogenesis // J. Environ. Sci. Health C. Environ. Carcinog. Ecotoxicol. Rev. 2009. - V. 27(2). - P. 120-139.

7. Perez, D.D., Strobel, P., Foncea, R., Diez, M.S., Vasquez, L., Urquiaga, I., Castillo, O., Cuevas, A., San Martin, A., Leighton, F. Wine, diet, antioxidant defenses and oxidative damage // Ann. NY. Acad. Sci. 2002. - V. 957. - P. 136-145.

8. Singh, K.K. Mitochondria damage checkpoint, aging, and cancer // Ann. NY Acad. Sci. -2006. V. 1067.-P. 182-190.

9. Gedik, C.M., Collins, A. ESCODD (European Standards Committee on Oxidative DNA Damage). Establishing the background level of base oxidation in human lymphocyte DNA: results of an interlaboratory validation study // FASEB J. 2005. - V. 19(1). - P. 82-84.

10. Pilger, A., Rudiger, H. 8-Hydroxy-2-deoxyguanosine as a marker of oxidative DNA damage related to occupational and environmental exposures // Int. Arch. Occup. Environ. Health.-2006.-V. 80.-P. 1-15.

11. Measurement of DNA oxidation in human cells by chromatographic and enzymic methods. European Standards Committee on Oxidative DNA Damage (ESCODD) // Free Radic. Biol. Med. 2003. - V. 34(8). - P. 1089-1099.

12. Collins, A.R. Assays for oxidative stress and antioxidant status: applications to research into the biological effectiveness of polyphenols // Am. J. Clin. Nutr. — 2005. — V. 81. — P. 261267.

13. Collins, A.R., Cadet, J., Moller, L., Poulsen, H.E., Vina, J. Are we sure we know how to measure 8-oxo-7,8-dihydroguanine in DNA from human cells? // Arch. Biochem. Biophys. — 2004.-V. 423.-P. 57-65.

14. European Standards Committee on Oxidative DNA Damage (ESCODD) Comparison of different methods of measuring 8-oxoguanine as a marker of oxidative DNA damage // Free Radic. Res.-2000.-V. 32.-P. 333-341.

15. Barja, G. Free radicals and aging // Trends Neurosci. 2004. - V. 27. - P. 595-600.

16. Ohno, M., Oka, S., Nakabeppu, Y. Quantitative analysis of oxidized Guanine, 8-oxoguanine, in mitochondrial DNA by immunofluorescence method // Methods Mol. Biol. — 2009.-V. 554.-P. 199-121.

17. Conlon, K.A., Grollman, A.P., and Berrios, M. Immunolocalization of 8-oxoguanine in nutrient-deprived mammalian tissue culture cells // J. Histotechnol. 2000. - V. 23. - P. 3744.

18. Conlon, K.A., Zharkov, D.O., Berrios, M. Immunofluorescent localization of the murine 8-oxoguanine DNA glycosylase (mOGGl) in cells growing under normal and nutrient deprivation conditions // DNA Repair. 2003. - V. 2. - P. 1337-1352.

19. Bobko, A.A., Sergeeva, S.V., Bagryanskaya, E.G., Markel, A.L., Khramtsov, V.V., Reznikov, V.A., and Kolosova, N.G. 19F NMR measurements of NO production in hypertensive ISIAH and OXYS rats // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. - V. 330. -P. 367-370.

20. Колосова, H. Г., Лебедев, П.А., Айдагулова, C.B., Морозкова, Т.С. Крысы OXYS как модель сенильной катаракты // Бюлл. Эксперим. Биол. и Мед. 2003. - V. 36(4). — Р. 415-419.

21. Marsili, S., Salganik, R.I., Albright, C.D., Freel, C.D., Johnsen, S., Peiffer, R.L., Costello, M.J. Cataract formation in a strain of rats selected for high oxidative stress // Exp. Eye. Res. 2004. - V. 79(5). - P. 595-612.

22. Naqui, A. Chance B. Reaction oxygen intermediates in biochemistry // Arm. Rev. Biochem. 1986.-V. 55. —P. 137-166.

23. Bandy, В., Davison, A.J. Mitochondrial mutations may increase oxidative stress: implications for carcinogenesis and aging? // Free Radical Biol. Med. — 1990. — V. 8. P. 523535.

24. Mori, H., Arai, Т., Mori, K. et al. Use of M4PO and oxygen -17 in the study hydroxyl radical generation in the hypoxanthine- xanthine oxidize reaction // Biochem. Mol. Biol. Int. — 1994. V. 32.-P. 523-529.

25. Болдырев, A.A. Окислительный стресс и мозг // Соросовский образовательный журнал. 2001. - Т. 7.-С. 21-28.29. von Sonntag, С. Free-Radical-Induced DNA Damage and Its Repair: A Chemical Perspective. Berlin - Heidelberg.: Springer, 2006. - 523 p.

26. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах // Соросовский образовательный журнал. 2000. - Т. 12. - С. 13-19.

27. Brunory, М., Rotilio, G. Biochemistry of oxygen radical species // Methods Enzymol. -1984.-V. 105.-P. 22-35.

28. Ioshida, R., Hayaishi, O. Overview: Superoxygenase // Methods Enzymol. 1984. - V. 105.-P. 61-70.

29. Lovaas, E. Free radical generation and coupled thiol oxidation by lactoperoxidase SCN-/Н202//Free Radical Biol. Med. 1992.-V. 13.-P. 187-195.

30. Block, E.R. Hydrogen peroxide alters the physical state and function of the plasma membrane of pulmonary artery endothelial cells // J. Cell. Physiol. 1991. - V. 146(3). - P. 362-369.

31. Гамалей, И.А., Клюбин, И.В. Перекись водорода как сигнальная молекула // Цитология. 1996. - Т. 38. - С. 1233-1247.

32. Chen, R., Warden, J.T., Stonken, J.A. Microdialysis sampling combined with electron spin resonance for superoxide radical detection in microliter samples // Anal. Chem. — 2004. -V. 76(16).-P. 4734-4740.

33. Свободнорадикальное окисление и старение / Хавинсон, В.Х., Баринов, В.А., Арутюнян, А.В., Малинин, В.В. СПб.: Наука, 2003. - 327 с.

34. Byczkowski, J.Z., Gessner, Т. Biological role of superoxide ion- radical // Int. J. Biochem. 1988. - V. 20. - P. 569-580.

35. Kalra, J., Chaudhary, A.K., Massey, K.L., Prasad, K. Effect of oxygen free radicals, hypoxia and pH on the release of liver lysosomal enzymes // Mol. Cell Biochem. 1990. - V. 94(1).-P. 1-8.

36. Weiss, S.J. The role of superoxide in the destruction of erythrocyte targets by human neutrophils // J. Biol. Chem. 1980. - V. 255(20). - P. 9912-9917.

37. Dix, T.A., Aikens, J. Mechanisms and biological relevance of lipid peroxidation initiation // Chem Res Toxicol. 1993. - V. 6(1). - P. 2-18.

38. Владимиров, Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биомембранах М.: Наука, 1972. - 272 с.

39. Berki, Т., Nemeth, P. Photo-immunotargeting with haematoporphyrinconjugates activated by a lowpower He-Ne laser // Cancer Immunol. Immunother. 1992. - V. 35. — P. 69-74.

40. Осипов, Ф.Н., Азизова, О.А., Владимиров, Ю.В. Активные формы кислорода и их роль в организме // Успехи Биол. Химии. 1990. - Т. 31. - С. 180-208.

41. Vladimirov, Y.A., Olenev, V.I., Suslova, N.B., Cheremissina, Z.P. Lipid peroxidation in mitochondrial membrane // Adv.Lipid.Res. 1980. - V. 17. - P. 173-249.

42. Leisman, G.B., Daub, M.E. Singlet oxygen yields, optical properties and photo toxicity of reduced derivatives of the photosensitizer cercosporin // Photochem. Photobiol. — 1992. -V. 55.-P. 373-379.

43. Cadenas, E., Boveres, A., Chance, B. Low-level chemiluminescence of biological systems //Methods in Enzymology, N.Y.: Acad. Press. 1984. - V. 105. - P. 211-242.

44. Зенков, H.K., Меныцикова, Е.Б., Шергин, C.M. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика. Новосибирск.: РАМН, Сибирское отделение, 1993.- 181 с.

45. Aust, А.Е., Eveleigh, J.F. Mechanisms of DNA oxidation // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1999. V. 222(3). - P. 246-252.

46. Simic, M.G., Bergtold, D.S., Karam, L.R. Generation of oxy radical in biosystems // Mutat. Res. 1989. - V. 214. - P. 3-12.

47. Imlay, J.A., Linn, S. DNA damage and oxygen radical toxicity // Science. 1988. - V. 240.-P. 1302-1309.

48. Richards, D.M., Dean, R.T., Jessup, W. Membrane proteins are critical targets in free radical mediated cytolysis // Biochim. Biophys. Acta. 1988. - V. 946(2). - P. 281-288.

49. Melov, S. Animal models of oxidative stress, aging and therapeutic antioxidant interventions // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2003. - V. 34. - P. 1395-1400.

50. Маеда, X., Акаике, Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке // Биохимия. 1998. — Т. 63. — С. 1007-1019.

51. Sagone, F.L., Greewald, J., Kraut, E.N.et al. Glucose: a role as a free radical scavenger in biological systems//J. Lab. Clin. Med. 1983. -V. 101.-P. 97-104.

52. Thornalley, P.J. Protein and nucleotide damage by glyoxal and methylglyoxal in physiological systems—role in ageing and disease // Drug Metabol. Drug Interact. — 2008. V. 23(1-2).-P. 125-150.

53. Van Remmen, H., Jones, D.P. Current thoughts on the role of mitochondria and free radicals in the biology of aging // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2009. - V. 64(2). - P. 171-174.

54. Spiteller, G. The important role of lipid peroxidation processes in aging and age dependent diseases // Mol. Biotechnol. 2007. - V. 37(1). - P. 5-12.

55. Evans, J., Maccabee, M., Hatahet, Z., Courcelle, J., Bockrath, R., Ide, H., Wallace, S. Thymine ring saturation and fragmentation products: Lesion bypass, misinsertion and implications for mutagenesis // Mutat. Res. 1993. - V. 299. - P. 147-156.

56. Chen Y.-H., Bogenhagen D.F. Effects of DNA lesions on transcription elongation by T7 RNA polymerase // J. Biol. Chem. 1993. -V. 268. - P. 5849-5855.

57. Grollman, A.P., Moriya, M. Mutagenesis by 8-oxoguanine: an enemy within // Trends Genet. 1993. - V. 9. - P. 246-249.

58. Beckman, K.B., Ames, B.N. The free radical theory of aging matures // Physiol. Rev. -1998.-V. 78(2).-P. 547-581.

59. Ames, B.N., Gold, L.S., Willett, W.C. The causes and prevention of cancer // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1995. - V. 92. - P. 5258-5265.

60. Lindahl, T. Instability and decay of the primary structure of DNA // Nature. — 1993. V. 362.-P. 709-715.

61. Dubinina, E.E., Pustygina, A.V. Free radical processes in aging, neurodegenerative diseases and other pathological states // Biomed. Khim. 2007. - V. 53(4). - P. 351-372.

62. Dubinina, E.E., Pustygina, A.V. Oxidative modification of proteins, its role in pathologic states // Ukr. Biokhim. Zh. 2008. - V. 80(6). - P. 5-18.

63. Khansari, N., Shakiba, Y., Mahmoudi, M. Chronic inflammation and oxidative stress as a major cause of age-related diseases and cancer // Recent Pat. Inflamm. Allergy Drug Discov. -2009.-V. 3(1).-P. 73-80.

64. Yan, L.J., Sohal, R.S. Analysis of oxidative modification of proteins // Curr. Protoc. Protein Sci. 2001. - Chapter 14. - Unitl4.4.

65. Wright, A., Bubb, W.A., Hawkins, C.L. et al. Singlet oxygen-mediated protein oxidation: evidence for the formation of reactive side chain peroxides on tyrosine residues. // Photochem. Photobiol. 2002,- V. 76(1). - P. 35-46.

66. Hawkins, C.L., Davies, M.J. Generation and propagation of radical reactions on proteins // Biochim. Biophys. Acta. -2001,- V. 1504(2-3). P. 196-219.

67. Gunther, M.R. Probing the free radicals formed in the metmyoglobin-hydrogen peroxide reaction // Free Radic. Biol. Med. 2004. - V. 36(11). - P. 1345-1354.

68. Jung, Т., Engels, M., Kaiser, B. et al. Intracellular distribution of oxidized proteins and proteasome in HT22 cells during oxidative stress // Free Radic. Biol. Med. -2006. V. 40(8). -P. 1303-1312.

69. Radak, Z., Chung, H.I., Goto, S. Systemic adaptation to oxidative challenge induced by regular exercise // Free Radic. Biol. Med. -2008. V. 44(2). - P. 153-159.

70. Sohal, R.S. Role of oxidative stress and protein oxidation in the aging process // Free Radic. Biol. Med. 2002. - V. 33(1). - P. 37-44.

71. Vila, M., Ramonet, D., Perier, C. Mitochondrial alterations in Parkinson's disease: new clues // J. Neurochem. 2008. - V. 107(2). - P. 317-328.

72. Davies, K.J.A. Protein damage and degradation by oxygen radicals. I. General aspects // J.Biol.Chem. 1987. -V. 262. - P. 9895-9901.

73. Friguet, B. Oxidized protein degradation and repair in ageing and. oxidative stress // FEBS Lett. 2006. - V. 580.-P. 2910-2916.

74. Jore, D., Kaouadji, M.N., Ferradini, C. Bitamin E and correlated antioxidants: Ay-radiolysis study // Antioxidants in Therapy Preventive Medicine, NY.: Plenum Press, 1990. — P. 151-154.

75. Halliwell, B. Free Radical in the brain. Aging, neurological and mental disorders / Eds. Packer, L., Philipko, L., Christen, Y. Springer-Verlag, Berlin, N.Y., London, 1992. - P. 2140.

76. Aksenov, M.Y., Aksenova, M.V., Butterfield, D.A. et al. Protein oxidation in the brain in Alzheimer's disease // Neuroscience. 2001. V. - 103(2). - P. 373-383.

77. Маркосян, K.A., Курганов, Б.И. Фолдинг, неправильный фолдинг и агрегация белков. Образование телец включения и агресом // Биохимия. — 2004. — Т. 69(9).' С. 1196-1212.

78. Junn, Е., Lee, S.S., Suhr, U.T., Mouradian, М.М. Parkin accumulation in aggresomes due to proteasome impairment // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277(49). - P. 47870-47877.

79. Porter, N. Chemistry of lipid peroxidation // Methods Enzymol. 1984. - V. 105. - P. 273-282.

80. Чудинова, B.B., Алексеев, C.M., Захарова, Е.И., Евстигнеева, Р.П. Перекисное окисление липидов и механизм антиоксидантного действия витамина Е // Биоорганическая химия. 1994. - Т. 20(10). - С. 1029-1046.

81. Peyroux, J., Sternberg, М. Advanced glycation endproducts (AGEs): pharmacological inhibition in diabetes // Pathol. Biol. (Paris). 2006. - V. 54. - P. 105-419.

82. Petersen, D.R., Doom, J.A. Reactions of 4-hydroxynonenal with proteins and cellular targets // Free Radic. Biol. Med. 2004. - V. 37. - P. 937-945.

83. Zarkovic, N. 4-hydroxynonenal as a bioactive marker of pathophysiological processes // Mol. Aspects Med. 2003. - V. 24. - P. 281-291.

84. McEwen, J.E., Zimniak, P., Mehta, J.L., Reis, R.J. Molecular pathology of aging and its implications for senescent coronary atherosclerosis // Curr. Opin. Cardiol. — 2005. V. 20. -P. 399—406.

85. Voss, P., Siems, W. Clinical oxidation parameters of aging // Free Radic. Res. 2006. -V. 40.-P. 1339-1349.

86. Esterbauer, H. Cytotoxicity and genotoxicity of lipid-oxidation products // Am. J. Clin. Nutr. 1993. - V. 57(5). - P. 779-786.

87. Van Kuijk, F.J., Holte, L.L., Dratz, E.A. 4-Hydroxyhexenal: a lipid peroxidation product derived from oxidized docosahexaenoic acid // Biochim. Biophys. Acta. 1990. - V. 1043. -P. 116-118.

88. Schaur, R.J. Basic aspects of the biochemical reactivity of 4-hydroxynonenal // Mol. Aspects Med. 2003. - V. 24. - P. 149-159.

89. Uchida, K., Itakura, K., Kawakishi, S., Hiai, H., Toyokuni, S., Stadtman, E.R. Characterization of epitopes recognized by 4-hydroxy-2-nonenal specific antibodies // Arch. Biochem. Biophys. 1995. - V. 324. - P. 241-248.

90. Poli, G., Schaur, R.J. 4-Hydroxynonenal in the pathomechanisms of oxidative stress // IUBMB Life. 2000. - V. 50. - P. 315-321.

91. Esterbauer, H., Schaur, R.J., Zollner, H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes // Free Radic. Biol. Med. 1991. - V. 11.-P. 81-128.

92. Thornalley, P.J., Langborg, A., Minhas, H.S. Formation of glyoxal, methylglyoxal and 3-deoxyglucosone in the glycation of proteins by glucose // Biochem. J. 1999. - V. 344(1). -P. 109-116.

93. Leonarduzzi, G., Chiarpotto, E., Biasi, F., Poli, G. 4-Hydroxynonenal and cholesterol oxidation products in atherosclerosis // Mol. Nutr. Food Res. 2005. - V. 49. - P. 1044-1049.

94. Jenner, P. Oxidative stress in Parkinson's disease // Ann. Neurol. 2003. - V. 53(3). - P. 26-38.

95. Weber, L.W., Boll, M., Stampfl, A. Hepatotoxicity and mechanism of action of haloalkanes: carbon tetrachloride as a toxicological model // Crit. Rev. Toxicol. — 2003. — V. 33.-P. 105-136.

96. Finkel, Т., Holbrook, N. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing // Nature. — 2000.-V. 408.-P. 239-247.

97. Barja, G., Herrero, A. Oxidative damage to mitochondrial DNA is inversely related to maximum life span in the heart and brai of mammals // FASEB J. 2000. - V. 14. - P. 312318.

98. Cadenas, E., Davies, K.J. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging // Free Rad. Biol. Med., 2000. - V. 29. - P. 222-230.

99. Кнорре, Д.Г., Федорова, О.С., Фролова, Е.И. Окислительная деградация нуклеиновых кислот // Успехи химии. 1993. - Т. 62. — С. 70-91.

100. Trevino, A.V., Woynarowska, В.A., Herman, T.S., Priebe, W., Woynarowski, J.M. Enhanced-topoisomerase II targeting by annamycin and related 4-demethoxy anthracycline analogues//Mol. Cancer Ther. -2004. V. 3(11).-P. 1403-1410.

101. Izzotti, A., Cartiglia, C., Taningher, M., De Flora, S., Balansky, R. Age-related increases of 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and DNA-protein crosslinks in mouse organs // Mutat. Res. -1999. V. 446(2). - P. 215-223.

102. Steenken, S. Purine bases, nucleosides and nucleotides: Aqueous solution redox chemistry and transformation of their radical cations and e~ and OH adducts // Chem. Rev. -1989.-V. 89.-P. 503-520.

103. Cadet, J., Douki, Т., Gasparutto, D., Ravanat, J.-L. Oxidative damage to DNA: Formation, measurement and biochemical features // Mutat. Res. 2003. - V. 531. — P. 5-23.

104. Olinski, R., Gackowski, D., Rozalski, R., Foksinski, M., Bialkowski, K. Oxidative DNA damage in cancer patients: A cause or a consequence of the disease development? // Mutat. Res.-2003.-V. 531.-P. 177-190.

105. Suzuki, J., Inoue, Y., Suzuki, S. Changes in the urinary excretion level of 8-hydroxyguanine by exposure to reactive oxygen-generating substances // Free Radic. Biol. Med.- 1995.-V. 18.-P. 431-436.

106. Gajewski, E., Rao, G., Nackerdien, Z. and Dizdaroglu, M. Modification of DNA bases in mammalian chromatin by radiation-generated free radicals // Biochem. — 1990. — V. 29. — P. 7876-7882.

107. Shibutani, S., Takeshita, M., Grollman, A.P. Insertion of specific bases during DNA synthesis past the oxidation-damaged base 8-oxodG//Nature. 1991.-V. 349.-P. 431-434.

108. Burrows, C.J., Muller, J.G. Oxidative nucleobase modifications leading to strand scission//Chem. Rev.-1998.-V. 98.-P. 1109-1151.

109. Boiteux, S., Laval, J. Imidazole open ring 7-methylguanine: An inhibitor, of DNA synthesis // Biochem. Biophys. 1983- V. 110. - P. 552-558.

110. Patro, J.N., Wiederholt, C.J., Jiang, Y.L., Delaney, J.C., Essigmann, J.M., Greenberg, M.M. Studies on the replication of the ring opened formamidopyrimidine, FapydG in Escherichia coli // Biochemistry. 2007. - V. 46. - P. 10202-10212.

111. Asagoshi, K., Terato, H., Ohyama, Y., Ide, H. Effects of a guanine-derived formamidopyrimidine lesion on DNA replication: Translesion DNA synthesis, nucleotide insertion, and extension kinetics // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277. - P. 14589-14597.

112. Friedberg, E.C., Walker, G.C., Siede, W., Wood, R.D., Schultz, R.A., Ellenberger, T. DNA Repair and Mutagenesis. Washington, D.C.: ASM Press, 2006. - 1118<p.

113. Tchou, J., Kasai, H., Shibutani, S., Chung, M.-H., J. Laval, A.P. Grollman, and S. Nishimura 8-oxoguanine (8-hydroxyguanine) DNA glycosylase and its substrate specificity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. -V. 88. - P. 4690-4694.

114. Michaels, M.L., Cruz, C., Grollman, A.P., Miller, J.H. Evidence that MutY and MutM combine to prevent mutations by an oxidatively damaged form of guanine in DNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - V. 89. - P. 7022-7025.

115. N-methylformamidopyrimidine // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - V. 93. - P. 51975202.

116. Rosenquist, T.A., Zharkov, D.O., Grollman, A.P. Cloning and characterization of a mammalian 8-oxoguanine DNA glycosylase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. — V. 94. -P. 7429-7434.

117. Berti, P.J., McCann, J.A.B. Toward a detailed understanding of base excision repair enzymes: Transition state and mechanistic analyses of N-glycoside hydrolysis and N-glycoside transfer // Chem.Rev. 2006. - V. 106. - P. 506-555.

118. Zharkov, D.O., Rosenquist, T.A., Gerchman, S.E., Grollman, A.P. Substrate specificity and reaction mechanism of murine 8-oxoguanine-DNA glycosylase // J. Biol. Chem. 2000: -V. 275.-P. 28607-28617.

119. Girard, P.M., D'Ham, C., Cadet, J., Boiteux, S. Opposite base-dependent excision of 7,8-dihydro-8-oxoadenine by the Oggl protein of Saccharomyces cerevisiae // Carcinogenesis. -1998.-V. 19.-P. 1299-1305.

120. Stacker, R., Frei, B. Endogenous antioxidant defences in human blood plasma // Oxidative stress: oxidants and antioxidants. London.: Academic Press, 1991. — P. 213-243.

121. Frei, В., Gaziano, J.M. Content of antioxidants, preformed lipid hydroperoxides and cholesterol- as predictors of the susceptibility of human LDL to metal ion dependent and independent oxidation // J.lipid Res. 1993. - V. 34. - P. 2135-2145.

122. Зенков, Н.К., Меньшикова, Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах // Успехи современной биологии. — 1993. — Т. 113. — С. 286296.

123. Machlin, L., Bendich, A. Free radical tissue damage: protective role of antioxidant nutrients // FASEB J. 1987. - V. 1. - P. 441-445.

124. Washko, P., Rotrosen, D., Levine, M. Ascorbic acid in human neutrophils // Am. J. Clin. Nutr. 1991. -V. 54(6).-P. 1221-1227.

125. Reiter, R.J., Tan, D.X., Poeggeler, В., Chen, L.D., Menendez Pelaez, A. Melatonin, free radicals and cancer initiation // Advances in Pineal Research. 1994. — V. 7. — P. 211-228.

126. Aruoma, O.I., Halliwell, В., Gajewski, E., Dizdaroglu, M. Copper-iron dependent damage to the bases in DNA in the pre- sence of hydrogen peroxide // Biochem. J. — 1991. — V. 273.-P. 2601-2604.

127. Krinsky, N.I., Deneke, S.M. Interaction of oxygen and oxy-radicals with carotenoid // J.Natl.Cancer Inst. 1982. - V. 69. - P. 205-209.

128. Al-Turk, W.A., Stohs, S.J., El-Rashidy, F.H., Othman, S., Shaheen, O. Changes in glutathione, glutathion reductase and glutathione-S-transferase as a function of concentration and age // Pharmacology. 1987. - V. 34. - P. 1-8.

129. Farooqui, M.Y., Day, W.W., Zamorano, D.M. Glutathione and lipid peroxidation in the aging rat // Comp.Biochem.Physiol. 1987. - V. 88. - P. 177-180.

130. Владимиров, Ю.А., Азизова, О.А., Деев, А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика / ВИНИТИ. 1991. — Т. 29. — С. 1252.

131. Душкин, М.И. Биологическая роль окисленных производных холестерина в клетках млекопитающих // Успехи соврем, биологии. 1991. - Т. 111. — С. 845-857.

132. Yasuda, М., Fujita, Т. Effect of lipid peroxidation on phospholipase A2 activity of rat liver mitochondria // J.Pharmacol. Jpn. 1977. - V. 27. - P. 429-435.

133. Rivett, A.J. High molecular mass intracellular proteases // Biochem. J. 1989. - V. 263. -P. 625-633.

134. Stadtman, E.R. Protein modification in aging // J.Gerontol. 1988. - V. 43. - P. 112120.

135. Davies, К.J.A., Goldberg, A.L. Oxygen radicals stimulate proteolysis and lipid peroxidation by independent mechanisms in erythrocytes // J. Biol. Chem. J. — 1987. — V. 262. -P. 8220-8226.

136. Кения, M.B., Лукаш, А.И., Гуськов, Е.П. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе // Успехи современной биологии. — 1993. — Т. 113. — С. 456470.

137. Кулинский, В.И., Колесниченко, Л.С. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы // Успехи соврем, биологии. — 1993. Т. 113. - С. 107122.

138. Aruoma, O.I., Grootveld, М., Bahorun, Т. Free radicals in biology and medicine: from inflammation'to biotechnology // Biofactors. 2006. - V. 27(1-4). - P. 1-3.

139. Roberts, L.J., Moore, K.P., Zackert, W.E., Oates, J. A., Morrow, J.D. Identification of the major urinary metabolite of the F2-isoprostane 8-iso-prostaglandin F2alpha in humans // J. Biol. Chem. 1996. -V. 271. - P. 20617-20620.

140. Basu, S. Isoprostanes: Novel bioactive products of lipid peroxidation // Free Radic. Res. -2004,-V. 38.-P. 105-122.

141. Cracowski, J.L., Stanke-Labesque, F., Souvignet, C., Bessard, G. Isoprostanes: New markers of oxidative stress in human diseases // Presse Med. — 2000. — V. 29. P. 604-610.

142. Salahudeen, A.K., Reckelhoff, J.F., Morrow, J.D., Roberts, L.J. F2-isoprostanes and the kidney // Drug News Perspect. 1998. - V. 11. - P. 287-290.

143. Roberts, L.J., Reckelhoff, J.F. Measurement of F(2)-isoprostanes unveils profound oxidative stress in aged rats // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. - V. 287. - P. 254256.

144. Wong, S.H., Knight, J.A., Hopfer, S.M., Zaharia, O., Leach, C.N. Jr., Sunderman, F.W., Jr. Lipoperoxides in plasma as measured by liquid-chromatographic separation of malonaldehyde-thiobarbituric acid adduct // Clin. Chem. 1987. - V. 33. - P. 210-220.

145. Mutlu-Turkoglu, U., Ilhan, E., Oztezcan, S., Kuru, A., Aykac-Toker, G., Uysal, M. Age-related increase in plasma malondialdehyde and protein carbonyl levels and lymphocyte DNA damage in elderly subjects // Clin. Biochem. 2003. - V. 36. - P. 397-400.

146. Hernanz, A., Fernandez-Vivancos, E., Montiel, C., Vazquez, J.J., Arnalich, F. Changes in the intracellular homocysteine and glutathione content associated with aging // Life Sci. -2000.-V. 67.-P. 1317-1324.

147. Diamond, J., Skaggs, J., Manaligod, J.M. Free-radical damage: A possible mechanism of laryngeal aging//Ear. Nose Throat. -2002. V. 81.-P. 531-533.

148. Gil, L., Siems, W., Mazurek, В., Gross, J., Schroeder, P., Voss, P., Grune, T. Age-associated analysis of oxidative stress parameters in human plasma and erythrocytes // Free Radic. Res. 2006. - V. 40(5). - P. 495-505.

149. Requena, J.R., Levine, R.L., Stadtman, E.R. Recent advances in the analysis of oxidized proteins // Amino acids. 2003. - V. 25. - P. 221-226.

150. Stadtman, E.R., Levine, R.L. Free radical-mediated oxidation of free amino acids and amino acid residues in proteins // Amino acids. 2003. — V. 25. — P. 207-218.

151. Tom, A., Nair, K.S. Assessment of branched-chain amino acid status and potential for biomarkers // J. Nutr. 2006. - V. 136. - P. 324-330.

152. Lee, A.T., Cerami, A. Role of glycation in aging // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1992. - V. 663.-P. 63-70.

153. Allen, T.J., Waldron, M.J., Casley, D., Jerums, G., Cooper, M.E. Salt restriction reduces* hyperfiltration, renal enlargement, and albuminuria in experimental diabetes // Diabetes. — 1997.-V. 46(1).-P. 19-24.

154. Richter, C. Biophysical consequence of lipid peroxidation in membranes // Chem. Phys. Lipids. 1987.-V. 44.-P. 175-189.

155. Poon, H.F., Calabrese, V., Scapagnini, G., Butterfield, D.A. Free radicals and brain aging // Clin. Geriatr. Med. 2004. - V. 20. - P. 329-359.

156. Chevion, M., Berenshtein, E., Stadtman, E.R. Human studies related to protein oxidation: Protein carbonyl content as a marker of damage // Free Radic. Res. — 2000. — V. 33. -P. 99-108.

157. Buss, H., Chan, T.P., Sluis, K.B., Domigan, N.M., Winterbourn, C.C. Protein carbonyls measurement by a sensitive ELISA method // Free Radic. Biol. Med. 1997. - V. 23. - P. 361-366.

158. Stadtman, E.R. Role of oxidant species in aging // Curr. Med. Chem. 2004. - V. 11.-P. 1105-1112.

159. Daneshvar, В., Dragsted, L.O., Frandsen, H., Autrup, H. y-Glutamyl semialdehyde and 2-amino apidic semialdehyde: biomarkers of oxidative damage to proteins // Biomarkers. -1997.-V. 2.-P. 117-123.

160. Gladilin, S., Bidmon, H.J., Divanaeh et al. Ebselen lowers plasma interleukin-6 levels and glial heme oxygenase-1 expression after focal photothrombotic brain ischemia // Arch. Biophys. 2000. - V. 380(2). - P. 237-242.

161. Heinecke, J., Li, W., Daehnke A. et al. Dityrosine, a specific marker of oxidation, is synthesized by the myeloperoxidase-hydrogen peroxide system of human neutrophils and; macrophages // J. Biol. Chem. 1993. - V. 268(6). - P. 4069-4077.

162. Culcasi, M., Lafon-Cazal, M., Pietri, S., Bockaert, J. Glutamate receptors induce a burst of superoxide via activation of nitric oxide synthase in arginine-depleted neurons // J. Biol. Chem. 1994. - V. 269(17). - P. 12589-12593.

163. Floyd, R.A. Antioxidants, Oxidative Stress, and Degenerative Neurological Disorders // PSEBM. 1999. - V. 222(3). - P. 236-245.

164. Beal, M.F. Oxidatively modified proteins in aging and disease // Free Radic. Biol. Med. -2002.-V. 32.-P. 797-803.

165. Ferrer, I., Blanco, R., Cutillas, В., Ambrosio, S. Fas and Fas-L expression in Huntington's disease and Parkinson's disease // Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2000. - V. 26(5).-P. 424-433.

166. Турпаев, K.T. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов // Биохимия. 2002. - Т. 67(3). - С. 339-352.

167. Dizdaroglu, М. Chemical determination of free radical-induced damage to DNA // Free Radic. Biol. Med. 1991. -V. 10(3-4). - P. 225-242.

168. Brunk, U.T., Terman, A. Lipofuscin: Mechanisms of agerelated accumulation and influence on cell function // Free Radic. Biol. Med. 2002. - V. 33. - P. 611-619.

169. Floyd, R.A. Role of oxygen free radicals in carcinogenesis and brain ischemia // FASEB J. 1990. - V. 4. - P. 2587-2597.

170. Lu, Т., Pan, Y., Kao, S.Y., Li, C., Kohane, I., Chan, J., Yankner, B.A. Gene regulation and DNA damage in the ageing human brain // Nature. 2004. - V. 429. - P. 883-891.

171. Shigenaga, M.K., Ames, B.N. Assay for 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine: a biomarker of in vivo oxidatve DNA damage // Free Radic. Biol. Med. 1991. - V. 10(3-4). - P. 211-220.

172. Lee, B.M., Kwack, S.J., Kim, H.S. Age-related changes in oxidative DNA damage and benzo(a)pyrene diolepoxide-I, (BPDE-I)-DNA adduct levels in human stomach // J. Toxicol. Environ. Health. 2005. - V. 68. - P. 1599-1610.

173. Randerath, K., Li, D.H., Randerath, E. Age-related DNA modifications (I-compounds): Modulation by physiological and pathological processes // Mutat. Res. 1990. - V. 238. - P. 245-253.

174. Gedik, C.M., Boyle, S.P., Wood, S.G., Vaughan N.J., Collins, A.R. Oxidative stress in humans: Validation of biomarkers of DNA damage // Carcinogenesis. 2002. - V. 23. - P. 1441-1446.

175. Halliwell, В., Gutteridge, J.M.C. Free Radicals in Biology and Medicine // 2nd ed. -Oxford.: Clarendon Press, 1989. 543 p.

176. Kasai, H., and Nishimura, S. Hydroxylation of deoxyguanosine at the C-8 position by ascorbic acid and other reducing agents // Nucleic Acids Res. 1984. - V. 12. - P. 2137-2145.

177. Dizdaroglu, M. Formation of an 8-hydroxyguanine moiety in deoxyribonucleic acid on gamma-irradiation in aqueous solution // Biochemistry. 1985. - V. 24. - P. 4476-4481.

178. Shigenaga, M.K., Gimeno, C.J., Ames, B.N.-Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine as a biological marker of in vivo oxidative DNA damage // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. -V. 86.-P. 9697-9701.

179. Moriya, M., Ou, С., Bodepudi, V., Johnson, F., Takeshita, M., Grollman, A. Site-specific mutagenesis using a gapped duplex vector: a study of translesion synthesis past 8-oxodeoxyguanosine in E. coli // Mutat. Res. 1991. - V. 254. - P. 281-288.

180. Cheng, K.C., Cahill, D.S., Kasai, H., Nishimura, S., Loeb, L.A. 8-Hydroxyguanine, an abundant form of oxidative DNA damage, causes G-T and A-C substitution //J. Biol. Chem. — 1992.-V. 267.-P. 166-172.

181. Halliwell, B. Free radicals, antioxidants, and human disease: curiosity, cause, or consequence? // Lancet. 1994. - V. 344. - P. 721-724.

182. Pouget, J.P., Douki, Т., Richard, M.J., Cadet, J. DNA damage induced in cells by у and UVA radiation as measured by HPLC/GC-MS and HPLC-EC and comet assay // Chem. Res. Toxicol. 2000. - V. 13. - P. 541-549.

183. Yin, В., Whyatt, R.M., Perera, F.P., Randallk M.C., Cooper, T.B., Santella, R.M. Determination of 8-hydroxydeoxyguanosine by an immunoaffinity chromatography-monoclonal antibody-based ELISA // Free Radical Biol. Med. 1995. - V. 18. - P. 10231032.

184. Collins, A.R., Cadet, J., Ере, В., Gedik, C. Problems in the measurement of 8-oxoguanine in human DNA. Report of a workshop, held in Aberdeen // Carcinogenesis. -1997.-V. 18. P. 1833-1836.

185. Иммуноферментный анализ // Под ред. Т. Т. Нго, Г. Ленхофф. М.: Мир, 1988. -446 с.

186. Harman, D. Free radical theory of aging: nutritional implications // Age. 1978. - V. 1. -P. 143-150.

187. Laganiere, S., Yu, B.P. Effect of chronic food restriction in aging rats. I. Liver subcellular membranes // Mech. Dev. 1989. - V. 48. - P. 207-219.

188. Wolfe, L.S. Eicosanoids: prostaglandins, thromboxanes, leukotrienes, and other derivatives of carbon-20 unsaturated fatty acids // J. Neurochem. 1982. - V. 38. - P. 1-14.

189. Vijg, J. DNA sequence changes in aging: how frequent, how important? // Aging. -1990.-V. 2(2).-P. 105-123.

190. Dolle, M.E., Snyder, W.K., Duttson, D.B., Vijg, J. Mutational fingerprints of aging // Nucleic Acids Res. 2002. - V. 30. - P. 545-549.

191. Giese, H., Snyder, W.K., van Ooslman, C. et al. Age-related mutation accumulation at a lacZ reporter locus in normal and tumor tissues of Trp53-deficient mice // Mutat. Res. 2002. -V. 514. — P. 153-163.

192. De Haan, C., Gelman, R., Watson, A. A putative gene causes variability in lifespan among genotypicall у identical mice // Nature Genet. — 1998. — V. 19(2). P. 103-104.

193. Alexander, J. Use of transgenic mice in identifying chemopreventive agents // Toxicol. Lett.-2000.-V. 112-113.-P. 507-512.

194. Wong, A.W., McCallum, G.P., Jeng, W., Wells, P.G. Oxoguanine Glycosylase 1 Protects Against Methamphetamine-Enhanced Fetal Brain Oxidative DNA Damage and Neurodevelopmental Deficits // J. Neurosci. 2008. - V. 28(36). - P. 9047-9054.

195. Takeda, Т., Matushtta, Т., et al. Pathobicdogy of the senescence-accelerated mouse (SAM) // Exp. Gerontol. 1997. - V. 32. - P. 117-127.

196. Takeda, T. Senescence-accelerated mouse (SAM): a biogerontological resourse in aging research // Neurobiol. Aging. 1999. - V. 20. - P. 105-110.

197. Hosokawa, M. A higher oxidative status accelerates senescence and aggravates age-related disorders in SAMP strains of mice // Mech. Ageing Dev. 2002. - V. 123. - P. 15531561.

198. Юнева, M.O., Гусева, И.В., Болдырев, A.A. Линия мышей SAM как модель процесса старения, вызываемого активными формами кислорода // Успехи геронтол. -2000.-Т. 4.-С. 147-152.

199. Park, J.W., Choi, С.Н., Kim М. S., Chung M. H. Oxidative status in senescence-accelerated mice // J. Gerontol. Biol. Sci. Med. 1996. -V. 51(5). - P. 337-345.

200. Miyamoto, H., Manabe, N., Mitani, Y. et al. Female reproductive properties and prenatal development of a senescence-accelerated mouse strain // J. Exp. Zool. — 1995. — V. 272. — P. 116-122.

201. Урываева, И.В., Маршак T.JI., Захидов C.T. и др. Микроядрышковые аберрации накапливаются с возрастом в клетках печени мышей линии SAM с ускоренным старением // Докл. РАН. 1999. - Т. 368. - С. 703-705.

202. Розенфельд, С.В., Того, Е.Ф., Михеев, B.C. и др. Влияние эпиталона на частоту хромосомных повреждений у мышей SAM с ускоренным старением // Бюл. экспер. биол. мед. 2002. - Т. 133. - С. 320-322.

203. Bartke, A., Brown-Borg, H., Mattison, J. et al. Prolonged longevity of hypopitui-tary mice//Exp. Gerontol.-2001.-V. 36.-P. 21-28.

204. Brown-Borg, H.M., Borg, K.E., Meliska, C.J., Bartke, A. Dwarf mice and the aging process //Nature. 1996. -V. 384. - P. 6604-6633.

205. Qin, X., Zhang, S., Matsukuma, S. et al. Protection against malignant progression of spontaneously developing liver tumors in transgenic mice expressing O'-methylguanine-DNA methyltransferase // Jpn. J. Cancer Res. 2000. - V. 91.-P. 1085-1089.

206. Колосова, Н.Г., Щеглова, T.B., Амстиславская, Т.Г., Лоскутова, Л.В. Сравнительный анализ содержания продуктов ПОЛ в структурах мозга крыс Вистар и OXYS разного возраста // Бюлл. эксп. биол. 2003. - Т. 135. - С. 696-699.

207. Колосова, Н.Г., Гришанова, А.Ю., Крысанова, Ж.С., Зуева, Т.В., Сидорова, Ю. А., Синицина, О.И. Возрастные изменения окисленности белков и липидов в печени преждевременно стареющих крыс OXYS // Биомедицинская химия. — 2004. — Т. 50: С. 73-78.

208. Колосова, Н.Г., Лебедев, П.А., Дикалова, А.Э. Сравнительный анализ способности антиоксидантов предупреждать развитие катаракты у преждевременно стареющих крыс OXYS // Бюлл. эксп. биол. 2004. - Т. 137. - С. 280-284.

209. Valko, M., Rhodes, C.J., Moncol, J., Izakovic, M., Mazur, M. Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer // Chem. Biol. Interact. — 2006. — V. 160(1). — P.1-40.

210. Valko, M., Izakovic, M., Mazur, M., Rhodes, C.J., Telser, J. Role of oxygen radicals in DNA damage and cancer incidence // Mol. Cell. Biochem. 2004. - V. 266(1-2). - P. 37-56;

211. Klaunig, J.E., Kamendulis, L.M. The role of oxidative stress in carcinogenesis // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2004. - V. 44. - P. 236-267.

212. Weinberg, F., Chandel, N.S. Reactive oxygen species-dependent signaling regulates cancer // Cell. Mol. Life.Sci. 2009. - Epub ahead of print.

213. Gilboa.R, Zharkov DO, Golan G, Fernandes AS, Gerchman SE, Matz E, Kycia JH, Grollman AP, Shoham G. Structure of formamidopyrimidine-DNA glycosylase covalently complexed to DNA (2002) J Biol Chem., 277(22), 19811-19816.

214. Cabrera, M., Nghiem, Y., Miller, J.H. MutM, a second mutator locus in Escherichia coli that generates G.C=T.A transversions // J. Bacteriol. 1988. - V. 170. - P. 5405-5407.

215. Nghiem, Y., Cabrera, M., Cupples, C.G., Miller, J.H. The mutY gene: a mutator locus in Escherichia coli that generates G.C-T.A transversions // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. -V. 85.-P. 2709-2713.

216. Levin, D.E., Hollstein, M. Christman, E.A. Schwiers, E.A. Ames, B.N. A new Salmonella tester strain (TA102) with A X T base pairs at the site of mutation detects oxidative mutagens // Proc. Natl. Acad. Sci. 1982. - V. 79. - P. 7445-7449.

217. Досон, P.', Элиот, Д., Элиот, У., Джонс, К. Справочник биохимика // М;.: Мир, 1991. 429 с.

218. Ере, В., Pflaum, М!, and Boiteux, S. DNA damage induced by photosensitizers in cellular and cell-free systems // Mutat. Res. 1993. - V. 299. - P. 135-145.

219. Maron, D.M., Ames, B.N. Revised method s for the Salmonella mutagenicity test // Mutat Res. 1983.- V. 113(3-4).-P. 173-215.

220. Миллер, Дж. Эксперименты в молекулярной генетике // М.: Мир. -395 с.

221. Cupples, C.G., Miller, J.H. A set of lacZ mutations in Escherichia coli that allow rapid detection of each of the six base substitutions // Proc. Natl. Acad. Sci. — 1989. — V. 86(14). — P. 5345-5349.

222. Miller, J.H., Michaels, M. Finding new mutator strains of Escherichia coli a review // Gene. - 1996. - V. 179(1). - P. 129-132.

223. Методические рекомендации Фармакологического государственного комитета РФ "Оценка мутагенных свойств фармакологических средств" // Ведомости фармакологического комитета. 1998. - Т. 4. - С. 37-38.

224. Колосова, Н.Г., Лебедев, П.А., Фурсова, А.Ж., Морозкова, Т.С., Гусаревич, О.Г. Преждевременно стареющие крысы OXYS как модель сенильной катаракты человека // Успехи геронтологии. 2003. - Т. 12. - С. 143-148.

225. Лоскутова, Л.В., Колосова, Н.Г. Эмоциоциональный статус и способность к однократному обучению у крыс линии OXYS с наследственно повышенной способностью к радикалообразованию // Бюлл. эксперим. биол. 2000. — Т. 8. — С. 155— 158.

226. Kolosova, N.G., Lebedev, P.A., and Dikalova, A.E. Comparison of antioxidants in the ability to prevent cataract in prematurely aging OXYS rats // Bull. Exp. Biol. Med. 2004. -V. 137.-P. 249-251.

227. Esposito, L.A., Kokoszka, J.E., Waymire, K.G., Cottrell, В., MacGregor, G.R., Wallace, D.C. Mitochondrial oxidative stress in mice lacking the glutathione peroxidase-1 gene // Free Radic. Biol. Med. 2000. - V. 28(5). - P. 754-756.

228. Inbred strains of rats: OXYS Rat genome. 1996. - P. 52-54.

229. Колосова, Н.Г., Айдагулова, С.В., Непомнящих, Г.И., Шабалина, И.Г., Шалбуева, Н.И. Динамика структурно-функциональных изменений митохондрий гепатоцитов преждевременно стареющих крыс линии OXYS // Бюлл. эксп. биол. мед. 2001. - V. 132.-Р. 814-819.

230. Shigenaga, М.К., Hagen, Т.М., Ames, B.N. Oxidative damage and mitochondrial decay in aging // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - V. 91. - P. 10771-10778.

231. Richter, C., Park, J.W., Ames, B.N. Normal oxidative damage to mitochondrial and nuclear DNA is extensive // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - V. 85. - P. 6465-6467.

232. Yoon, S.H., Hyun, J.W., Choi, J., Choi, E.Y., Kim, H.J., Lee, S.J., Chung, M.H. In vitro evidence for the recognition of 8-oxoGTP by Ras, a small GTP-binding protein // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. - V. 327. - P. 342-348.

233. Frank, A., Seitz, H.K., Bartsch, H., Frank, N., Nair, J. Immunohistochemical detection of 1 ,N6-ethenodeoxyadenosine in nuclei of human liver affected by diseases predisposing to hepatocarcinogenesis // Carcinogenesis. -2004. V. 25. -P. 1027-1031.

234. Афанасьев, Ю.И., Юрина, H.A., Кузнецов, C.JI. Гистология, цитология и эмбриология. -М.: Медицина; Издание б-е, перераб. и доп., 2004. 768 с.

235. Benedetti, S., Pirola, В., Polio, B. et al. Gene therapy of experimental brain tumors using neural progenitor cells // Nat. Med. 2000. - V. 6(4). - P. 447-450.

236. Stemple, D.L., Mahanthappa, N.K. Neural stem cells are blasting off // Neuron. 1997. -V. 18.-P. 1-4.

237. Barami, K., Zhao, J., Diaz, F.G., Lyman, W.D. Cjmparison of neural precursor cell fate in second trimester human brain and spinal cord // Neurol.Res. 2000. - V. 23(2-3). - P. 260266.

238. Murali, G., Panneerselvam, C. Age-associated oxidative macromolecular damages in rat brain regions: role of glutathione monoester // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2007. - V. 62(8). - P. 824-830.

239. Eichenbaum, H. The hippocampus and declarative memory: cognitive mechanisms and neural codes // Behav. Brain Res. 2001. - V. 127. - P. 199-207.

240. Markesbery, W.R., Kryscio, R.J., Lovell, M.A. and Morrow, J.D. Lipid peroxidation is an early event in the brain in amnestic mild cognitive impairment // Ann. Neurol. 2005. - V. 58.-P. 730-735.

241. Miller, D.B. and O'Callaghan, J.P. Aging, stress and the hippocampus // Ageing Res. Rev. 2005. - V. 4. - P. 123-140.

242. Jazwinski, S.M. Genetics of longevity // Exp. Gerontol. 1998. - V. 33(7-8). - P. 773783.

243. Wilson, D.M., III, McNeill, D.R. Base excision repair and the central nervous system 11 Neuroscience. — 2007. — V. 145.-P. 1187-1200.

244. Просенко, A.E., Марков, А.Ф., Хомченко, A.C., Бойко, М.А., Терах, Е.И., Кандалинцева, Н.В. Синтез и антиокислительная активность алкил-3-(4-гидроксиарил)пропилсульфидов // Нефтехимия. 2006. - Т. 46(6). - С. 471-475.

245. Просенко, А.Е., Дюбченко, О.И., Терах, Е.И., Марков, А.Ф., Горох, Е.А., Бойко, М.А. Синтез и исследование антиокислительных свойств алкилзамещенных гидроксибензилдодецилсульфидов // Нефтехимия. — 2006. Т. 46(4). — С. 310-318.

246. De Flora, S., Bennicelli, С., Rovida, A., Scatolini, L., Camoirano, A. Inhibition of the 'spontaneous' mutagenicity in Salmonella typhimurium ТА 102 and ТА 104 // Mutat. Res. -1994.-V. 307.-P. 157-167.

247. Grey, C.A., Adlercreutz, P. Ability of antioxidants to prevent oxidative mutations in Salmonella typhimurium TA102 // Mutat. Res. 2003. - V. 527. - P. 27-36.

248. Marczewska, J., Koziorowska, J. Effects of iron and copper ions on the inducibility of hydrogen peroxide in E. coli // Acta. Pol. Phar. 2000. - V. 27. - P. 49-52.

249. Asad, N.R., Asad, L.M., Silva, A.B. et al. Hydrogen peroxide effects in Escherichia coli cells // Acta. Biochim. Pol. 1998. - V. 45. - P. 677-690.

250. Eder, E., Favre, A., Stichtmann, C., Deininger, C. Induction of sfiA SOS function by peroxides using three different E. coli strains // Toxicol. Lett. — 1989. — V. 48. P. 225-234.

251. Imlay, J.A., Linn, S. Mutagenesis and stress responses induced in Escherichia coli by hydrogen peroxide // J. Bacteriol. 1987. - V. 169(7). - P. 2967-2976.

252. Gomes, E.M., Souto, P.R.F., Felzenszwalb, I. Shark-cartilage containing preparation protects cells against hydrogen peroxide induced damage and mutagenesis // Mutat. Res. -1996. -V. 367.-P. 203-208.

253. Muller, J., Janz, S. Modulation of the H202-induced SOS response in Escherichia coli PQ300 by amino acids, metal chelators, antioxidants, and scavengers of reactive oxygen species // Environ. Mol. Mutagen. 1993. - V. 22. - P. 157-162.

254. Nakayama, Т., Hiramitsu, M., Osawa, Т., Kawakishi, S. The protective role of gallic acid esters in bacterial cytotoxicity and SOS responses induced by hydrogen peroxide // Mutat. Res. 1993. - V. 303, - P. 29-34.

255. Duthie, S.J., Ma, A., Ross, M.A., Collins, A.R. Antioxidant supplementation decreases oxidative DNA damage in human lymphocytes // Cancer Research. 1996. - V. 56, - P. 1291-1295.

256. Оценка мутагенности новых лекарственных средств. Методические рекомендации. -М., 1994.-20 с.

257. Ehling, U.H., Machemer, J, Buselmaier, W. et al. Standard protocol for the dominant lethal test on male mice set up by the work group "Dominant Lethal Mutations of the ad hoc Committe Chemogenetics // Arch. Toxicol. 1978. - V. 39, - P. 173-185.

258. Anderson, D., Bishop, J.B., Garner, R.C., Ostrosky-Wegman, P., Selby, P.B. Cyclophosphamide: review of its mutagenicity for an assessment of potential germ cell risks MutatRes.- 1995.-V. 330,-P. 115-181.