Местный иммунитет рака ободочной кишки в зависимости от локализации и распространенности опухолевого процесса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мирзоян Эллада Арменовна

• Мирзоян Эллада Арменовна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Мирзоян Эллада Арменовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК: СОВРЕМЕННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА (обзор литературы)

1.1 Колоректальный рак. Эпидемиология, диагностика

1.2 Правая и левая половины ободочной кишки: сравнительная характеристика. Особенности лимфогенного метастазирования при раке ободочной кишки. Современные подходы к хирургическому лечению

1.2.1 Правая и левая половины ободочной кишки: сравнительная характеристика

1.2.2 Особенности лимфогенного метастазирования при раке ободочной кишки

1.2.3 Современные подходы к хирургическому лечению рака ободочной кишки

1.3 Молекулярно-генетическая классификация подтипов КРР

1.4 Роль иммуннокомпетентных клеток при опухолях толстой кишки

1.5 TOLL- подобные рецепторы, как наиболее важные представители паттерн-распознающих рецепторов: структура, свойства, роль в возникновении и клиническом течении опухолевого процесса

1.5.1 Положительная роль экспрессии TLRs в онкогенезе

1.5.2 Отрицательная роль экспрессии TLRs в онкогенезе

1.5.3 Роль отдельных TLRs в колоканцерогенезе TLR

1.5.4 Применение агонистов TLRs в адъювантной терапии

1.6 Роль белков теплового шока в колоканцерогенезе

1.7 Новые иммунологические факторы прогноза КРР

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА

И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика больных

2.3 Морфологические методы исследования

2.4 Иммунологические методы исследования

2.5 Методы статистического анализа

Глава 3. ПОКАЗАТЕЛИ ЛОКАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ ОПУХОЛЯХ ОБОДОЧНОЙ КИШКИ

3.1 Локальный популяционный и субпопуляционный состав иммунокомпетентных клеток при раке ободочной кишки различной локализации опухоли

3.3 Локальный популяционный и субпопуляционный состав иммунокомпетентных клеток при

раке ободочной кишки в зависимости от критерия N

Глава 4. ЭКСПРЕССИЯ TOLL-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ (TLRS) ПРИ РАКЕ ОБОДОЧНОЙ КИШКИ И СОДЕРЖАНИЯ БЕЛКА ТЕПЛОВОГО ШОКА 60 (ШР60)

4.1 Анализ количественного состава клеток с фенотипом CD45-/+, которые экспрессируют TLR2, TLR 3, TLR 4, в зависимости от локализации опухолевого процесса

4.2 Анализ количественного состава клеток с фенотипом CD45-/+, которые экспрессируют ТЬЯ2, ТЬЯ 3, TLR 4, при раке ободочной кишки в зависимости от критерия Т

4.3 Анализ количественного состава клеток с фенотипом CD45-/+, которые экспрессируют TLR2, TLR 3, TLR 4 при раке ободочной кишки в зависимости от критерия N

4.4 Концентрация белка теплового шока 60 (НБР60) при опухолях ободочной кишки в зависимости от локализации и распространенности опухолевого процесса

Глава 5. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ПРИ РАКЕ ОБОДОЧНОЙ КИШКИ

5.1 Прогностические критерии лимфогенного метастазирования при раке ободочной кишки, основанные на локальном популяционном и субпопуляционном составе иммунокомпетентных клеток

5.2 Прогностические критерии лимфогенного метастазирования при раке ободочной кишки,

основанные на количественном составе клеток с фенотипом CD45-/+, экспрессирующих TLRs

5.3 Прогностические факторы лимфогенного метастазирования при раке ободочной кишки:

комплексная математическая модель

5.4 Прогностические факторы лимфогенного метастазирования при раке ободочной кишки: применение комплексной математической модели на дооперационном этапе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Местный иммунитет рака ободочной кишки в зависимости от локализации и распространенности опухолевого процесса»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Одной из актуальных проблем онкологии является колоректальный рак (КРР), более 60% случаев которого приходится на рак ободочной кишки (РОК) (Кит О.И. и соавт., 2021; Старостин Р.А. и соавт., 2021; Ansa B.E. et al., 2018). РОК занимает четвертое место в структуре онкологической заболеваемости в РФ (оба пола) (Каприн А.Д. и соавт., 2021; Кит О.И. и соавт., 2022).

КРР представляет собой полиэтиологичное заболевание, в развитии которого различают экзогенные и эндогенные факторы, которые в совокупности влияют на возникновение и развитие колоректальной опухоли (Никипелова Е.А. и соавт., 2016; Прудникова Я.И. и соавт., 2017; Ханевич М.Д. и соавт., 2019; Bhat S. K. et al., 2015; O'Sullivan D.E. et al., 2022).

В течение последних десятилетий внимание исследователей нацелено на сравнение опухолей ободочной кишки в зависимости от локализации процесса в правой или левой половинах. Как известно, данные отделы имеют не только различный эмбриогенез, источники кровоснабжения, но и различное клиническое течение и популяционно-эпидемиологические характеристики (Лебедева Л.Н., 2016; Станоевич У. и соавт., 2017; Федянин М.Ю. и соавт., 2017; Давыдов М.И. и соавт., 2020; Кит О.И. и соавт., 2022; Sears C.L. et al., 2014). Вопрос о наличии возможных различий в иммунологических показателях врожденного и адаптивного местного иммунитета между раком ободочной кишки в зависимости от локализации процесса остается нерешенным.

Одним из основных этапов эволюции опухоли считают приобретение ее способности к регионарному или отдаленному метастазированию, а радикальное оперативное вмешательство является ключевым моментом в лечении ЗНО ободочной кишки (Kobayashi H. et al., 2014).

Сегодня изменились подходы в тактике лечения пациентов с РОК: основным методом остается хирургический, однако и он претерпел изменения (Karachun A. et al., 2020).

Доказано, что ткани толстой кишки инфильтрированы различным спектром иммунных, а также воспалительных клеток, наибольшее значение из которых имеет количество Т-лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (Sobin L.H. et al., 2GG2; Schreiber R.D, üld L.J, Smyth M.J, 2G11). Выявлена положительная корреляционная связь между инфильтрацией NKT-клеток и меньшим числом пораженных лимфоузлов.

Согласно современным представлениям, важную роль в развитии и течении опухолевого процесса отводят различным звеньям иммунной системы: компоненты систем врожденного и приобретенного иммунитета, взаимодействуя с опухолевыми клетками, определяют их биологию, а также оказывают прямое влияние на процессы метастазирования и устойчивости к проведенному лечению (Сагакянц А.Б., 2G19).

В активации и реализации функций врожденного иммунитета немаловажную роль играют паттерн распознающие рецепторы (ПРР), лигандами которых выступают экзогенные консервативные молекулы микроорганизмов (ПАМП, Pathogen Associated Molecular Patterns (PAMP), а также широкая группа эндогенных молекул, возникающих в организме человека в патологических условиях (ДАМП, DAMP (от англ. damage-associated molecular pattern) (Коровкина Е.С., 2G16; Tomlinson G. et al., 2G14; Buddelmeijer N., 2G15; Marinelli C.et al., 2G15; Sun J. et al., 2G16).

Сегодня к DAMP относят несколько десятков молекул: белки теплового шока (HSP6G, 7G, 22, gp96), семейство протеинов S1GG, белок группы высокой мобильности бокс 1 (high mobility group box-1 - HMGB1) и др. (Коровкина Е.С.^^).

Важнейшим представителем ПРР являются Толл-подобные рецепторы (TLR), экспрессирующиеся не только на эпителиальных и дендритных клетках, нейтрофилах, натуральных киллерах, но и на Т- и B- лимфоцитах (Gay N.J. et al., 2G14). TLR запускают и регулируют интенсивность иммунного ответа, стимулируют синтез провоспалительных цитокинов, хемокинов, антимикробных пептидов, активируют систему адаптивного иммунитета. TLRs могут

экспрессироваться как на ИКК, так и опухолевых. Этот факт, с одной стороны, играет в развитии опухолевого процесса положительную, а с другой -отрицательную: так гиперэкспрессия и ТЬЯ 4 связана с опухоль-

стимулирующим эффектом (Вейшапп^еЫопеп I. е1 а1., 2020).

Одним из эндогенных лигандов является белок теплового шока 60

(ШР 60). При КРР ШР60 регулируется геном-супрессором опухоли ЮБВР7, а его ингибирование разрушает большинство митохондриальных белков в клетках КРР, вызывая накопление аденина, который, в свою очередь, активирует АМРК и ингибирует клеточную пролиферацию (Оио I е1 а1., 2021).

Таким образом, изучение особенностей отдельных популяций клеток врожденного и адаптивного иммунитета, уровня экспрессии на различных нормальных и трансформированнных клетках TLRs, отдельных представителей ДАМП (ШР60) в зависимости от локализации и распространенности процесса может помочь найти новые маркеры течения и прогрессирования заболевания.

Степень разработанности темы

Имеется широкий спектр зарубежных и отечественных исследований по изучению опухольинфильтрирующих и опухольассоциированных иммунокомпетентных клеток, экспрессии ряда TLR на иммунокомпетентных клетках (ИКК) (макрофагах, нейтрофилах, различных лимфоцитах) и опухолевых клетках, определение концентрации лигандов ПРР (НЗР60) локально в месте развития опухолевого процесса и их прогностической значимости при колоректальном раке.

В 2016 году была защищена докторская диссертация Е.А. Никипеловой, в которой была проведена оценка иммунологического микроокружения как при воспалительных и доброкачественных заболеваниях толстой кишки, так и при КРР: выявлена значимость факторов апоптоза, пролиферации, межклеточной адгезии, а также разработан способ прогнозирования метастазирования местно-распространенного рака толстой кишки. Данный способ позволяет не только улучшить диагностику развития метастазирования КРР, но и провести своевременное и адекватное лечение.

В работе Е.Ю. Златник с соавторами (2022) установлены ряд прогностических факторов неблагоприятного течения КРР: высокие уровни IL-6 и IL-10, моноцитов и гранулоцитов, отвечающих на fMLF в крови, повышение уровня NKT клеток и опухолевых стволовых клеток (ОСК) при снижении МНС-экспрессирующих опухолевых клеток в ткани. По данным исследования 299 пациентов РОК проведено изучение уровней ЦОК и ОСК с их прогностической значимостью с разделением полученных значений на ранги (Кит О.И., Златник Е.Ю., Новикова И.А. и соавт., 2022). Определение уровня циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) при РОК в комплексе с другими критериями также можно использовать в прогнозе течения заболевания (Agnoletto C. et al., 2019).

Известно, что высокая экспрессия TLR4 коррелирует с плохим прогнозом КРР (Brunner R. et al., 2010), что позволяет рассматривать его в качестве возможного маркера прогрессирования заболевания при КРР (Cammarota R. et al., 2010). Различные генетические вариации в TLR2, TLR3 и TLR4 могут влиять на развитие КРР, а также на выживаемость после постановки диагноза, но механизмы данного явления остаются мало изученными и понятными (Slattery M. et al., 2012).

В 2011 году C. Hamelin et al. впервые показали, что гиперэкспрессия HSP60 наблюдалась у 112 пациентов с КРР. Они сообщили, что HSP60 может служить новым прогностическим маркером поздней стадии КРР, но необходимы дальнейшие исследования.

Позже исследование 97 пациентов и 79 здоровых людей определило HSP60 как эффективный маркер метастатического КРР. Кроме того, сообщалось, что уровни HSP60 в сыворотке крови являются отличным прогностическим маркером метастазирования в печень у пациентов с КРР (Chen Y. et al., 2019; Vocka M. et al., 2019). Все эти исследования доказали значительную ценность использования HSP60 при КРР, сверхэкспрессия которого тесно связана с прогрессированием колоректального рака КРР (Gunaldi M. et al., 2015; Ge H. et al., 2018).

Однако, в большинстве упомянутых выше исследованиях отсутствует детальная и комплексная оценка перечисленных иммунологических факторов в опухолевой ткани, перитуморальной зоны, а также линии резекции при раке

ободочной кишки в зависимости от локализации процесса, глубины опухолевой инвазии, наличия лимфогенных метастазов.

Таким образом, остается ряд спорных вопросов, касающихся оценки факторов местного иммунитета при раке ободочной кишки с различной локализацией и распространенностью процесса, а разработка на их основе прогностических факторов является перспективным направлением фундаментальной и прикладной онкоиммунологии, что может позволить разработать новые дополнительные как диагностические, так и лечебные подходы при раке ободочной кишки.

Цель исследования

Оценить параметры врожденного и адаптивного клеточного местного иммунитета при раке ободочной кишки в зависимости от локализации и распространенности опухолевого процесса, а также разработать подход к прогнозированию его лимфогенного метастазирования.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Провести анализ субпопуляционного состава лимфоцитов (CD45+, С03+; СВ3+СВ4+; 003+008+; 003+004+008+; 003+004-008-; 003-С056+С016+; 003+0056+0016+; 0019+) в опухолевой ткани, перитуморальной зоне и линии резекции при раке ободочной кишки различной локализации и распространенности опухолевого процесса.

2. Изучить экспрессию ТЬЯЭ, TLR4 клетками с фенотипом С045-/+ в опухолевой ткани, перитуморальной зоне и линии резекции при раке ободочной кишки различной локализации и распространенности опухолевого процесса.

3. Оценить концентрацию ШР60 в опухолевой ткани, перитуморальной зоне и линии резекции при раке ободочной кишки различной локализации и распространенности опухолевого процесса.

4. Разработать математическую модель прогнозирования риска лимфогенного метастазирования рака ободочной кишки на основании выявленных иммунологических параметров первичной опухоли.

Научная новизна исследования

Впервые при раке ободочной кишки проведено сравнительное комплексное исследование локального популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов, а также оценка количества клеток с фенотипом СЭ45-/+, экспрессирующих ТЬЯ2, ТЬЯ3, ТЬЯ4 и определена концентрация ШР 60.

Впервые показан ряд различий лимфоцитарного микроокружения левосторонних и правосторонних опухолей при раке ободочной кишки, последние характеризовались более высокой лимфоцитарной инфильтрацией.

Впервые установлено, что прогрессирование рака ободочной кишки в виде нарастания глубины инвазии характеризуется наибольшими изменениями лимфоцитарного микроокружения в перитуморальной зоне.

Впервые установлено, что прогрессирование рака ободочной кишки в виде метастазирования в региональные лимфоузлы характеризуется более выраженными локальными изменениями и дисбалансом популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов, а также клеток с фенотипом СЭ45-/+, экспрессирующих ТЬЯ2, ТЬЯ3, ТЬЯ4.

Впервые показано, что локальный уровень НБР60 не зависит от локализации опухоли и распространенности процесса при раке ободочной кишки.

Впервые разработана математическая модель прогнозирования риска лимфогенного метастазирования рака ободочной кишки на основании некоторых иммунологических параметров первичной опухоли на дооперационном этапе (получена приорететная справка № 2022129686, дата регистрации 16.11.2022).

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенное исследование местного иммунитета при раке ободочной кишки позволило расширить новые знания о лимфоцитарном микроокружении опухоли и его роли в формировании правосторонних и левосторонних опухолей ободочной кишки, а также выявить новые факты, определяющие участие иммунокомпетентных клеток в лимфогенном метастазировании.

Потенциально прогностически значимыми для определения риска лимфогенного метастазирования при раке ободочной кишки представляются

количество CD45+; CD3+; СD45-, экспрессирующих TLR2, TLR4; СD45+, экспрессирующих TLR2, TLR4.

Предложена математическая модель прогнозирования риска лимфогенного метастазирования на основании некоторых локальных иммунологических параметров первичной опухоли (количество CD45+; 0D3+; СD45-, экспрессирующих TLR4; СD45+, экспрессирующих TLR2, TLR4). Данный

подход позволит на предоперационном этапе у больных раком ободочной кишки на основании исследования гистологического материала, полученного при колоноскопии, спрогнозировать риск лимфогенного метастазирования и стать одним из методов уточняющей диагностики.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа логически структурирована, произведено проспективное изучение клинического материала 50 больных раком ободочной кишки. Клинико-лабораторные исследования выполнены с использованием современных лабораторно-инструментальных, морфологических,

иммунологических и статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нарушение локального иммунологического микроокружения при раке ободочной кишки предопределяет формирование левостороних и правосторонних опухолей ободочной кишки и инициирует распространенность опухолевого процесса.

2. Иммунологические параметры первичной опухоли являются одним из аспектов уточняющей диагностики лимфогенного метастазирования и более точного стадирования рака ободочной кишки на предоперационном этапе.

Степень достоверности результатов исследования

На основании проведенного анализа автором лично исследованы и выявлены местные иммунологические изменения в опухоли, в перитуморальных тканях и в линии резекции при раке ободочной кишки. Достоверность полученных данных

подтверждена большим количеством выполненных проб, анализом лабораторных исследований с использованием современных методов статистики.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации и результаты работы были представлены и доложены на следующих конференциях и съездах: «Форум онкологов ЦФО» (08.04.2022), «XIII Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии» (26.04.2022), «Актуальные вопросы онкогематологии и онкоиммунологии» (26.04.2022), «Поволжский онкологический форум» (12.05.2022), «Актуальные вопросы экспериментальной онкологии» (25.08.2022г.), «5 For life» (21.09.2022г.), «XII съезд онкологов России» (18.05.2023г.), «Белые ночи 2023г».

Апробация диссертации состоялась 15.06.2023г. на заседании Ученого Совета при ФБГУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 4 научные статьи: 1 - в журнале, индексируемом в SCOPUS, 3 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 9 тезисов, в том числе в ASCO, получена приоритетная справка на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 50 отечественных и 167 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 31 таблицами и 59 рисунками.

Глава 1. КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК: СОВРЕМЕННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА (обзор литературы)

1.1 Колоректальный рак. Эпидемиология, диагностика

На сегодняшний день злокачественные новообразования в нашей стране являются второй причиной смертности населения, уступая сердечно-сосудистым заболеваниям. Согласно данным мировой литературы к 2030 году число новых выявленных случаев онкозаболеваний увеличится до 26 млн в год (Ванин А.С. 2019; Макимбетов Э.К. и соавт., 2020; Torre L.A. et al., 2015).

Колоректальный рак (КРР)- актуальная проблема онкологии во всем мире. Более 60% случаев КРР приходится на рак ободочной кишки (РОК), который в структуре онкологической заболеваемости в РФ занимает 4-е место (Каприн А.Д. и соавт., 2021; Кит О.И. и соавт., 2021; Старостин Р.А. и соавт., 2021; Ansa B.E. et al., 2018).

КРР представляет собой полиэтиологичное заболевание, в развитии которого различают экзогенные и эндогенные факторы, которые в совокупности влияют на возникновение и развитие колоректальной опухоли (Никипелова Е.А. и соавт., 2016; Прудникова Я.И. и соавт., 2017; Ханевич М.Д. и соавт. 2019; Bhat S. K. et al., 2015; O'Sullivan D.E. et al., 2022).

Большинство случаев КРР (75-80%) возникают спорадически. В 20-25% случаев определяется наследственный характер, однако, только 5% КРР возникают из-за наследственных синдромов, таких как синдром Линча (3-5%) и семейный аденоматозный полипоз (1%). Остальные случаи КРР имеют отягощенный наследственный анамнез, но не могут быть отнесены ни к одному из известных наследственных синдромов (Кит О.И. и соавт., 2018).

Диагностика онкопатологии на ранних стадиях заболевания является одной из первостепенных задач современной медицины (Dienstmann R. et al., 2017). На сегодняшний день разработано и применяется множество методов диагностики, но, показатели запущенности КРР остаются на довольно высоком уровне (Кит О.И., Дженкова Е.А., Мирзоян Э.А. и соавт., 2021; Константинов А.С. и соавт., 2021).

Использование молекулярно-генетических методов в диагностике ЗНО считают очень важным и перспективным направлением ведь именно события, которые происходят на геномном уровне, являются основными в возникновении и развитии опухолей. Сегодня хорошо изучены ведущие механизмы, а также этапы и стадии прогрессирования злокачественного процесса, показана роль молекулярных механизмов в канцерогенезе (Лыжко Н.А., 2017). Доказанным является факт, что КРР развивается в результате поэтапных изменений в слизистой оболочке толстой кишки, а также изменений на генетическом уровне, которые определяют биологию опухоли, её морфологию, прогноз течения процесса и ответ на проводимое лечение (Al-Hajeili M. et al., 2017; Sepulveda A.R. et al., 2017).

Выделяют несколько молекулярных механизмов прогрессирования КРР (Harada S. et al., 2020):

1) Хромосомная нестабильность (90%): связанна с мутациями гена аденоматозного полипоза толстой кишки (adenomatous polyposis coli, APC), генов SMAD2 и SMAD4, ассоциация с неблагоприятным клиническим прогнозом (Muller M.F. et al., 2016).

2) Микросателлитная нестабильность (Microsatellite instability, MSI) (20%):

мутации в генах MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, PMS1 и PMS2 (Setaffy L.et al., 2015).

3) «Метиляторный» фенотип (CpG island methylator phenotype, CIMP) (15%): наличие гиперметилированных промотерных сайтов (CpG island), мутации в генах KRAS, BRAF и TP53 (Nazemalhosseini Mojarad E.et al., 2013; Rhee Y.Y. et al., 2013).

4) Зубчатый путь развития (Агейкина Н.В. и соавт., 2014; Мозеров С.А. и соавт., 2018).

1.2 Правая и левая половины ободочной кишки: сравнительная характеристика. Особенности лимфогенного метастазирования при раке ободочной кишки. Современные подходы к хирургическому лечению

1.2.1 Правая и левая половины ободочной кишки: сравнительная характеристика

В течении последних десятилетий внимание исследователей нацелено на сравнение опухолей ободочной кишки в зависимости от локализации процесса в правой или левой половинах. Как известно, данные половины имеют отличия в эмбриогенезе (правая половина развиваются из средней кишки, левая - из задней. Этот факт и определяет границу между ними на уровне дистальной и средней 1/3 поперечной ободочной кишки (Федянин М.Ю. и соавт., 2017). Различия касаются и популяционно-эпидемиологических характеристик: опухоли правосторонней локализации чаще встречаются у женщин (Лебедева Л.Н., 2016; Кит О.И. и соавт., 2022). В зависимости от локализации опухоли различно клиническое течение: для правой половины характерны опухоли больших размеров с развитием токсико -анемического синдрома, а для опухолей левой половины - обтурационный синдром с развитием кишечной непроходимости (Давыдов М.И. и соавт., 2020). Разнообразна микрофлора толстой кишки: отмечается увеличение содержания бактерий от проксимальных отделов кишки к ее дистальным (Sears C.L.et al., 2014). Исходя из наличия эмбриональных особенностей, выявлены отличия в профиле экспрессии генов колоноцитов правой и левой половины (Станоевич У. и соавт., 2017).

В исследуемой нами литературе не найдено работ, посвященных изучению различий иммунологических показателей между опухолями ободочной кишки в зависимости от локализации, в связи с чем исследования в данной области являются актуальными.

1.2.2 Особенности лимфогенного метастазирования при раке ободочной кишки

Одним из основных этапов эволюции опухоли считают приобретение ее способности к регионарному или отдаленному метастазированию, а своевременное

радикальное оперативное вмешательство является ключевым моментом в лечении ЗНО ободочной кишки (Kobayashi H. et al., 2014). B. Moynihan в 1908 г. в своей работе, посвященной КРР, писал: «Хирургия злокачественных опухолей - не просто удаление органа, это анатомия его лимфатической системы». С тех пор и начинается изучение особенностей лимфогенного метастазирования при РОК. Японскими хирургами в 1977 году была предложена классификация групп лимфатических узлов, основанная на особенностях уровня лимфооттока и локализации по отношению к магистральным сосудам, согласно которой нумерации групп лимфатических узлов по Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) все лимфатические узлы пронумерованы трехзначными цифрами (Watanabe T. et al., 2015; Watanabe T. et al., 2018).

• ПИМПМШ'Ш МДОПМЦ*«

• Мцмя1> —.м» тифорлм ДПМММ гммфоуиъ» Лммфоумы маапма

• ямвфоум*

Рисунок 1. Система нумерации групп лимфатических узлов согласно JSCCR.

Примечание: 1 цифра - анатомический отдел (2 - брюшная полость, малый таз); 2 цифра -анатомическая область, соответствующая лимфоваскулярной ножке: подвздошно-ободочная артерия, правая ободочная артерия, средняя ободочная, левая ободочная артерия; 3 цифра -степень удаленности от кишки: 1 - эпиколические и параколические лимфоузлы, 2- мезоколические лимфоузлы, 3 - апикальные, или главные лимфоузлы.

Первая, вторая и третья группы лимфатических узлов соответствуют лимфодиссекции D1, D2, D3 соотвественно (Петрова В.П. и соавт., 2014).

Как правило, лимфогенное метастазирование происходит в одном направлении, но возможно и билатеральное распространение (Watanabe T. et al., 2015). В ряде исследований показано, что наличие метастатически пораженных апикальных лимфатических узлах связано с плохим клиническим течением даже при выполненной расширенной лимфодиссекции (Gao Z. et al., 2013; Liang J. et al., 2015; Wang C. et al., 2017).

По некоторым данным, выживаемость у пациентов с рецидивами при опухолях ободочной кишки правосторонней локализации значительно хуже, чем при левосторонней (30,6 против 43,6%, р = 0,016) (Aleksandrova L.M.et al., 2016).

Изначально считали, что прогноз у пациентов с РОК зависит от количества лимфатических узлов: чем больше будет удалено, тем адекватнее будет послеоперационное стадирование и в дальнейшем, при необходимости, назначена адъювантная терапия. В Сиднее (1990 г.) на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе было предложено удалять минимум 12 лимфатических узлов. В дальнейшем удаление 12 лимфатических узлов стали использовать как стандарт лимфодиссекции (Li Destri G. et al., 2014).

Исследования показали, что частота метастазирования в лимфатические узлы 3-го порядка (203, 213, 223 и 253-й групп) зависит от местного распространения опухолевого процесса. В исследовании D. Cai и соавт. показано, что метастазы в лимфоузлы 253-й группы определялись при Т2, Т3 и Т4 у 3, 5 и 9% больных РОК с левостороненней локализацией соответственно (Cai D.et al., 2016).

1.2.3 Современные подходы к хирургическому лечению рака ободочной кишки

На сегодняшний день основным методом лечения РОК остается хирургический, однако он претерпел ряд изменений (Karachun A. et al., 2020).

К основным этапам оперативного вмешательства относятся:

1. Способы мобилизации кишки:

латералъно-медиалъный (классический) подход, выделение кишки от латерального края в медиальном направлении с дальнейшим пересечением лимфоваскулярных ножек;

медиально-латеральный (сосудистый) подход, при котором первоначально выполняют изоляцию и пересечение лимфоваскулярных ножек с последующим выделением сегмента кишки от медиального края в латеральном направлении.

2. Лигирование основных сосудов (лимфоваскулярных ножек).

3. Объем и протяженность лимфодиссекции.

4. Границы резекции кишки: рекомендовано учитывать необходимость сохранения адекватного кровоснабжения и выполнения должного объема лимфодиссекции (Петрова В.П. и соавт., 2014; Брежнев Д.Г. и соавт., 2018).

Стандарты лимфодиссекции в хирургии рака ободочной кишки

Выделяют следующие группы регионарных лимфоузлов ободочной кишки:

- лимфоузлы первого уровня: эпиколические и параколические лимфоузлы, располагающие вдоль маргинальных сосудов;

- лимфоузлы второго уровня: мезоколические лимфоузлы - лимфоузлы вдоль основных лимфоваскулярных ножек до дуги Риолана;

- лимфоузлы третьего уровня: апикальные лимфоузлы - лимфоузлы у основания магистральных висцеральных артерий

Объемы лимфодиссекции

Выделяют следующие объемы лимфодиссекции (в зависимости от уровня удаляемых лимфоузлов):

• - удаление эпиколических и параколических лимфоузлов,

• Э2 - D1 и удаление мезоколических лимфоузлов,

• - D2 и удаление апикальных лимфоузлов.

Лимфодиссекция D3 не имеет доказанных преимуществ перед D2, но позволяет более точно осуществить стадирование онкопроцесса. Лимфатические узлы необходимо удалять единым блоком с основными сосудами, кровоснабжающими вовлеченный сегмент кишки или выполнять отдельную лимфодиссекцию («скелетизации» сосудов).

1.3 Молекулярно-генетическая классификация подтипов КРР

Попытки создания и внедрения молекулярно-генетической классификации КРР предпринимались различными группами ученых, но прийти к единой классификации им не удалось (Budinska E. et al., 2013; Muller M.F. et al., 2016).

В дальнейшем 6 группами экспертов были проанализированы экспрессия 18 различных белков при КРР: приблизительно 90% образцов, были разделены на 4 молекулярных подтипа Consensus molecular subtypes, CMS), а остальные 13% случаев остались как «неклассифицированными». Различный спект мутаций, копийность генов, статус метилирования, биологические особенности опухоли

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мирзоян Эллада Арменовна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агейкина, Н.В. Альтернативный путь развития колоректального рака. Гистогенетические и молекулярные особенности зубчатых поражений / Н.В. Агейкина, В.А. Дуванский, М.В. Князев [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - Т. 7., № 107. - С. 4-12.

2. Ахматова, Н.К. Врожденный иммунитет: противоопухолевый и противоинфекционный / Н.К. Ахматова, М.В. Киселевский - М.: Практическая медицина, 2008. - 256 с. ISBN 978-5-98811-111-5.

3. Богданова, И.М. Ключевая роль опухоль-ассоциированных макрофагов в прогрессировании и метастазировании опухолей / И.М. Богданова, М.Н. Болтовская, А. Л. Рахмилевич, К.А. Артемьева // Иммунология. - 2019. - Т. 40, № 4. - с. 41-47.

4. Борунова, А.А. Увеличение количества NKT-клеток - маркер раннего прогрессирования при адъювантной вакцинотерапии пациентов с метастатической меланомой кожи / А. А. Борунова, Г. З. Чкадуа, Т. Н. Заботина, [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2019. - Т. 18, № 4. - С. 82-89.

5. Брежнев, Д.Г. К вопросу о возможностях лапароскопического способа в лечении колоректального рака / Д.Г. Брежнев, А.С. Москалев, И.Н. Звягин [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - № 6. - С. 118-118. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=28393.

6. Ванинов, А.С. Злокачественные новообразования, как наиболее приоритетная медико-социальная проблема системы здравоохранения / А.С. Ванинов // Бюллетень науки и практики. - 2019. - Т.5, №11. - С.120-130.

7. Давыдов, М. И. Онкология. учебник / М. И. Давыдов, Ш. Х. Ганцев. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020 - 920 c.

8. Дженкова, Е. А. Оценка экспрессии Толл-подобных рецепторов при раке ободочной кишки / Е. А. Дженкова, Э. А. Мирзоян, А. Б. Сагакянц [и др.] // Исследования и практика в медицине. - 2022. - Т.9, № 4. - С. 63-71.

9. Златник, Е.Ю. Характеристика системного и локального иммунитета и стволовых опухолевых клеток у больных колоректальным раком с различной

распространенностью, динамикой и прогнозом / Е.Ю.Златник, И.А.Новикова, Е.С. Бондаренко [и др.] // Медицинская иммунология. - 2022. - Т.24, № 1. - С. 121-134.

10. Кайгородова, Е.В. Новые показатели функционального состояния HSP27 в опухолевых клетках рака молочной железы при различных вариантах НЕК2/КЕЦ-статуса / Е.В. Кайгородова, М.В. Богатюк, М.В. Завьялова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2015. - Т.1, № 1. - С. 38-44.

11. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2019 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, В.В. Петрова - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена -филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2020. - 250 с. ISBN 978-5- 85502-2513.

12. Кадагидзе, З.Г. NKT-клетки и противоопухолевый иммунитет / З.Г. Кадагидзе, А.И. Черткова, Е.Г. Славина // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т.10, № 3. - С. 9-15.

13. Коровкина, Е.С. Роль Toll-подобных рецепторов в патогенезе воспалительных заболеваний бронхолегочной системы / Е.С.Коровкина, С.В. Кажарова // Инфекция и иммунитет. - 2016. - Т.6, № 2. - С. 109-116.

14. Кит, О.И. Локальный уровень лимфоцитов при опухолевых заболеваниях толстого кишечника / О.И. Кит, А.В. Шапошников, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова // Сб. научных трудов II конгресса онкологов Узбекистана, Ташкент, 6-7 октября 2011. - Ташкент, 2011. - С.314-315.

15. Кит, О.И. Молекулярно-генетическая классификация подтипов колоректального рака: современное состояние проблемы / О.И. Кит, Е.А. Дженкова, Э.А. Мирзоян [и др.] // Южно-Российский онкологический журнал. -2021. - Т.2, № 2. - С. 50-56.

16. Кит, О.И. Наследственный колоректальный рак: генетика и скрининг / О.И. Кит, Д.И. Водолажский, Ю.А. Геворкян [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2018. - Т.28, № 3. - С. 18-25.

17. Кит, О.И. Анализ особенностей локального клеточного иммунитета при опухолях правой и левой половин ободочной кишки / О.И. Кит, Е.А. Дженкова, Э.А. Мирзоян [и др.] // Материалы конференции VIII Петербургского

международного онкологического форума «Белые ночи 2022». Вопросы онкологии. - 2022. - Т. 68, №3. Приложение. - С. 154-155.

18. Кит, О.И. Сравнительный анализ особенностей экспрессии Toll-подобных рецепторов при опухолях левой и правой половин ободочной кишки / О.И. Кит, Е.А. Дженкова, Э.А. Мирзоян [и др.] // Материалы конференции VIII Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи 2022». Вопросы онкологии. - 2022. - Т. 68, №3. Приложение. - С. 322-323.

19. Кит, О.И. Сравнительный анализ некоторых иммунологических параметров в зависимости от локализации опухоли в правой и левой половинах ободочной кишки / О.И. Кит, Е.А. Дженкова, Э.А. Мирзоян [и др.] // Инновационная медицина Кубани. - 2022. - № 3. - С. 20-28.

20. Кит, О.И. Локальный клеточный иммунитет при колоректальном раке в зависимости от локализации опухоли / О.И. Кит, Е.А. Дженкова, И.А. Новикова [и др.] // Евразийский онкологический журнал. - 2022. - Т. 10, №2. Приложение. -С. 82.

21. Кит, О.И. Особенности локального клеточного иммунитета при раке ободочной кишки в зависимости от локализации опухолевого процесса / О.И. Кит, Е.А. Дженкова, Э.А. Мирзоян [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2022. № 3. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31695.

22. Кит, О.И. Общая выживаемость больных раком ободочной кишки с различным уровнем циркулирующих опухолевых клеток и возможности повышения его прогностической значимости / О.И. Кит, Златник Е.Ю., Новикова И.А. [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2022. - Т. 21, № 4. - С. 32-39.

23. Кит, О.И. Тканевой уровень цитокинов при колоректальном раке / О.И. Кит, А.В. Шапашников, Е.Ю.Златник [и др.] // Тюменский медицинский журнал. -2011. - № 3-4. - С. 20.

24. Кит, О.И. Индивидуальный прогностический алгоритм риска прогрессирования рака пищевода после хирургического лечения / О.И. Кит, Е.Ю.Златник, А.Л. Базаев [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2020. - Т. 19, № 5. - С. 44-50.

25. Константинов, А.С. Оценка метастатического потенциала локализованных форм колоректального рака / А.С. Константинов, Н.П. Митин, К.В. Шелехова // Архив патологии. - 2021. - Т. 83, № 5. - С. 5-12.

26. Кубанов, А.А. Распознающие рецепторы врожденного иммунитета (Toll-подобные рецепторы) в патогенезе заболеваний кожи / А.А. Кубанов, Т.В. Абрамова // Цитокины и воспаление. - 2015. - Т. 14, № 1. - С. 11-17.

27. Лебедева, Л. Н. Эпидемиологическая характеристика (заболеваемость, смертность и выживаемость) рака ободочной кишки: популяционное регистровое исследование: специальность 14.01.12 - «Онкология»: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Лебедева Людмила Николаевна: ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н. Петрова» Минздрава России. - Санкт-Петербург, 2016. - 146 с.

28. Лыжко, Н.А. Молекулярно-генетические механизмы инициации, промоции и прогрессии опухолей / Н.А. Лыжко // Российский биотерапевтический журнал. - 2017. - Т. 16, № 4. - С. 7-17.

29. Макимбетов, Э.К. Эпидемиология рака в мире / Э.К. Макимбетов, Р.И. Салихар, А.М. Туманбаев [и др.] // Современные проблемы науки и образования. -2020. - № 2. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29718.

30. Мозеров, С.А. Опухолевый ответ на неоадьювантную терапию при колоректальном раке / С.А. Мозеров, Ю.А. Комин, Н.Ю. Новиков [и др.] // Медико-фармацевтический журнал «Пульс». - 2018. - Т. 20, № 4. - С. 99-108.

31. Мирзоян, Э.А. Особенности эксперессии Toll- подобных рецепторов при раке ободочной кишки / Э.А. Мирзоян, Е.С. Бондаренко // Евразийский онкологический журнал. - 2022. - Т. 10, №2. Приложение. - С. 1044-1045.

32. Мирзоян, Э.А. Белок теплового шока 60: сравнительный анализ концентрации в зависимости от локализации и распространенности процесса / Э.А. Мирзоян, О.И. Кит, Е.А. Дженкова [и др.] // Сборник материалов XII Съезд онкологов России, Самара, 18-20 мая 2023. - Казань, 2023. - С.140.

33. Мирзоян, Э.А. Иммунологические предикторы лимфогенного метастазирования рака ободочной кишки / Э.А. Мирзоян // Сборник материалов XII

Съезд онкологов России, Самара, 18-20 мая 2023. - Казань, 2023. - С.139.

34. Никипелова, Е. А. Локальные иммунологические и молекулярные аспекты колоканцерогенеза: специальность 14.01.12 - «Онкология»: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора. биологических наук: / Никипелова Елена Алексеевна; ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онколлогический институт» Минздрава России. - Ростов-на-Дону, 2016. - 44 с.

35. Никипелова, Е.А. Колоканцерогенез: онкоиммунология локальных изменений / Е.А. Никипелова, О.И. Кит, А.В. Шапошников, Е.Ю. Златник, И.А. Новикова [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2016. - Т. 4, №1. - С. 81-86.

36. Прудникова, Я.И. Колоректальный рак: факторы риска и протекции / Я.И. Прудникова, М.В. Кручинина, И.О. Светлова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - Т. 9, №145. - С. 96-105.

37. Табаков, Д.В. Гетерогенность популяций МК и ККТ-лимфоцитов у здоровых доноров/ Д.В. Табаков, Т.Н. Заботина, А.А. Борунова [и др.] // Медицинская иммунология. 2017. - Т. 19, №4. - С. 401-408.

38. Сагакянц, А.Б. Объединенный иммунологический форум: современные направления развития фундаментальной и прикладной онкоиммунологии (Новосибирск, 2019) / А.Б. Сагакянц // Южно-Российский онкологический журнал. - 2020. - Т. 1, №2. - С. 36-45.

39. Сагакянц, А.Б. Основные и минорные популяции лимфоцитов: локальные особенности при различных стадиях рака ободочной кишки / А.Б. Сагакянц, Е.А. Дженкова, Э.А. Мирзоян [и др.] // Южно-Российский онкологический журнал. - 2023. - Т. 4, №1. - С. 34-42.

40. Синянский, Л.Е. Прогностическая роль молекулярных подтипов рака толстой кишки. Современный взгляд на проблему / Л.Е. Синянский, С.В. Вторушин, С.В. Паталяк, С.Г. Афанасьев // Сибирский онкологический журнал.

- 2021. - Т. 20, №3. - С. 107-114.

41. Станоевич, У. Изменение профиля экспрессии ключевых генов онкогенеза при различных стадиях колоректального рака / У.Станоевич, В.К. Боженко, М.В. Захаренко // Злокачественные опухоли. - 2017. - Спецвыпуск №1. -

С. 209.

42. Старостин, Р.А. Колоректальный рак: эпидемиология и факторы риска / Р.А. Старостин, Б.И. Гатауллин, Б.Р. Валитов, И.Г. Гатауллин // Поволжский онкологический вестник. - 2021. - Т. 12, №4(48). - С. 52-59.

43. Свитич, О. А. Роль факторов врожденного иммунитета в процессе опухолеобразования / О.А. Свитич, А.Б. Филина, Н.В. Давыдова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2018. - Т. 20, №2. - С. 151-162.

44. Пат. 2619340 Российская Федерация. Способ прогнозирования метастазирования местно-распространенного рака толстой кишки [текст] / О.И. Кит, Е.А. Никипелова, А.В. Шапошников, Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, А.А. Демидова; заявитель и патентообладатель Ростовский научно-исследовательский онкологический институт. (RU). - № 2016104670; заявл. 11.02.2016; опубл. 15.05.2017, Бюл. №14. - 9 с.

45. Петров, В.П. Рак ободочной кишки: практические рекомендации / В.П. Петров, Р.В. Орлова, В.А. Кащенко. - 2-ое издание. - СПб.: Х-PRINT, 2014. - 39 c.

46. Федянин, М.Ю. Локализация первичной опухоли толстой кишки: есть ли принципиальные отличия? / М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин // Тазовая хирургия и онкология. - 2017. - Т. 7, №3. - С. 35-48.

47. Хаитов, Р.М. Новые данные о строении и функционировании иммунной системы желудочно-кишечного тракта / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Анналы хирургической гепатологии. - 2002. - Т. 2, №2. - С. 105-110.

48. Ханевич, М.Д. Факторы риска и профилактика колоректального рака / М.Д. Ханевич, А.В. Хазов, Г.Н. Хрыков, О.А. Меджидов // Профилактическая

медицина. - 2019. - Т. 22, №3. - С. 107-111.

49. Шапошников, А.В. Колоректальный рак. Канцерогенез и локальный иммунитет / А.В. Шапошников, Е.А. Никипелова // Вестник хирургической гастроэнтеролоргии. 2012. - Приложение. - С. 114-115.

50. Щукина, О.Е. Ультразвуковая диагностика рака печени / О.Е Щукина // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2014. - Т. 10, №1. - С. 103-107.

51. Abi Zamer B., El-Huneidi W., Eladl M.A., Muhammad JS. Ins and Outs of

Heat Shock Proteins in Colorectal Carcinoma: Its Role in Carcinogenesis and Therapeutic Perspectives. Cells. 2021; 24; 10(11): 2862.

52. Agnoletto C., Corrà F., Minotti L. et al. Heterogeneity in Circulating Tumor Cells: The Relevance of the Stem-Cell Subset. Cancers (Basel). 2019; 11(4): 483.

53. Aleksandrova L.M., Starinsky V.V., Kalinina A.M. et al. Results of malignancy detection during prophylactic medical examinations in 2013-2014. Therapeutic archive. 2016; 88(1):60-66.

54. Al-Hajeili M., Shields A.F., Hwang J.J. et al. Molecular Testing to Optimize and Personalize Decision Making in the Management of Colorectal Cancer. Oncology (Williston Park). 2017; 31(4):301-312.

55. Ansa B.E., Coughlin S.S., Alema-Mensah E. et al. Evaluation of Colorectal Cancer Incidence Trends in the United States (2000-2014). J Clin Med. 2018; 7(22): 310321.

56. Are C., Rajaram S., Are M. et al. A review of global cancer burden: trends, challenges, strategies, and a role for surgeons. J Surg Oncol. 2013;107(2):221-226.

57. Atreya I., Kindermann M., Wirtz S. Innate lymphoid cells in intestinal cancer development. Semin Immunol. 2019; 41:101267.

58. Baxter N.N., Ricciardi R., Simunovic M. et al. An evaluation of the relationship between lymph node number and staging in pT3 colon cancer using population-based data. Dis Colon Rectum. 2010; 53(1): 65-70.

59. Becht E., De Reynies A., Giraldo N.A. et al. Immune and stromal classification of colorectal cancer is associated with molecular subtypes and relevant for precision immunotherapy. Clin Cancer Res: Off J Am Assoc Cancer Res. 2016; 22:40574066.

60. Bednarczyk M., Muc-Wierzgon M., Walkiewicz K. et al. Profile of gene expression of TLR-signaling pathways in colorectal cancer tissues. International Journal of Immunopathology and Pharmacology. 2017; 30(3): 322-326.

61. Beilmann-Lehtonen, I., Bockelman, C., Mustonen, H. et al. The prognostic role of tissue TLR2 and TLR4 in colorectal cancer. Virchows Arch 477, 705-715 (2020).

62. Bellier J., Nokin M.J., Caprasse M. et al. Methylglyoxal Scavengers

Resensitize KRAS-Mutated Colorectal Tumors to Cetuximab. Cell Rep. 2020; 30:14001416.

63. Berthenet K., Bokhari A., Lagrange A. et al. HSP110 Promotes Colorectal Cancer Growth through STAT3 Activation. Oncogene. 2017; 36:2328-2336.

64. Bhat S.K., East J.E. Colorectal cancer: prevention and early diagnosis. Colorectal cancer. 2015; 43(6) 295-298.

65. Bindea G., Mlecnik B., Tosolini M. Spatiotemporal dynamics of intratumoral immune cells reveal the immune landscape in human cancer. Immunity. 2013 Oct 17;39(4):782-95.

66. Braunstein M. J., Kucharczyk J., Adams S. Targeting toll-like receptors for cancer therapy. Targeted Oncology. 2018; 13(5): 583-598.

67. Bremnes R.M., Busund L.T., Kilvœr T.L. et al. The Role of Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Development, Progression, and Prognosis of Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016 Jun;11(6):789-800.

68. Brunner R., Jensen-Jarolim E., Pali-Scholl I. The ABC of clinical and experimental adjuvants--a brief overview. Immunol Lett. 2010; 128:29-35.

69. Bruno A., Bassani B., D'Urso D.G. et al. Angiogenin and the MMP9-TIMP2 axis are up-regulated in proangiogenic, decidual NK-like cells from patients with colorectal cancer. FASEB J. 2018 Oct;32(10):5365-5377.

70. Buddelmeijer N. The molecular mechanism of bacterial lipoprotein modification - how, when and why? FEMS Microbiol. Rev. 2015;39(2): 246-261.

71. Budinska E., Popovici V., Tejpar S. et al. Gene ex-pression patterns unveil a new level of molecular heterogeneity in colorectal cancer. J Pathol. 2013; 231:63-76.

72. Cai D., Guan G., Liu X. et al. Clinical analysis on lymph node metastasis pattern in left-sided colon cancers. 2016;19(6):659-63.

73. Calderwood S.K., Gong J. Heat Shock Proteins Promote Cancer: It's a Protection Racket. Trends Biochem. Sci. 2016; 41:311-323.

74. Calderwood S.K., Murshid A. Molecular Chaperone Accumulation in Cancer and Decrease in Alzheimer's Disease: The Potential Roles of HSF1. Front. Neurosci. 2017;11: 192.

75. Cammarota R., Bertolini V., Pennesi G. et al. The tumor microenvironment of colorectal cancer: stromal TLR-4 expression as a potential prognostic marker. J Transl Med. 2010;8:112.

76. Castriconi R., Carrega P., Dondero A. et al. Molecular Mechanisms Directing Migration and Retention of Natural Killer Cells in Human Tissues. Front Immunol. 2018 Oct 11;9:2324.

77. Chatterjee S., Burns T.F. Targeting Heat Shock Proteins in Cancer: A Promising Therapeutic Approach. Int. J. Mol. Sci. 2017;18:1978.

78. Chen Y., Li X., Shao S. The Clinical Value of HSP60 in Digestive System Cancers: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin. Lab. 2019; 65.

79. Chen Y., Zheng X., Wu C. The Role of the Tumor Microenvironment and Treatment Strategies in Colorectal Cancer. Front Immunol. 2021; 12: 792691.

80. Cherfils-Vicini J., Platonova S., Gillard M. et al. Triggering of TLR7 and TLR8 expressed by human lung cancer cells induces cell survival and chemoresistance. The Journal of Clinicallnvestigation. 2010; 120(4)1285-1297.

81. Chew V., Tow C., Huang C. et al. Toll-like receptor 3 expressing tumor parenchyma and infiltrating natural killer cells in hepatocellular carcinoma patients. Journal of the National Cancer Institute. 2012; 104(23): 1796-1807.

82. Chiba T., Ohtani H., Mizoi T. et al. Intraepithelial CD8+ T-cell-count becomes a prognostic factor after a longer follow-up period in human colorectal carcinoma: possible association with suppression of micrometastasis. Br J Cancer. 2004;91(9): 1711-1717. Chin A.I., Miyahira A.K., Covarrubias A. et al. Toll-like receptor 3-mediated suppression of TRAMP prostate cancer shows the critical role of type I interferons in tumor immune surveillance. Cancer Research. 2010; 70(7): 2595-2603.

83. Chiossone L., Dumas P.Y., Vienne M. et al. Natural killer cells and other innate lymphoid cells in cancer. Nat Rev Immunol. 2018 Nov;18(11):671-688.

84. Chuffa L.G., Fioruci-Fontanelli B.A., Mendes L.O. et al. Melatonin attenuates the TLR4-mediated inflammatory response through MyD88-and TRIF-dependent signaling pathways in an in vivo model of ovarian cancer, BMC cancer 15 (2015).

85. Damiano V., Rosa R., Formisano L. et al. Toll-like receptor 9 agonist IMO cooperates with everolimus in renal cell carcinoma byinterfering with tumour growth and angiogenesis, British journal of cancer. 2013; 108(8): 1616—1623.

86. De Smedt L., Palmans S., Sagaert X. Tumour budding in colorectal cancer: what do we know and what can we do? Virchows Arch. 2016; 468(4): 397-408.

87. Diamond M.S., Kinder M., Matsushita H. et al. Type I interferon is selectively required by dendritic cells for immune rejection of tumors. J. Exp. Med.2011; 208(10):1989-2003.

88. Diederichsen A.C., Hjelmborg J.V., Christensen P.B. et al.Prognostic value of the CD4+/CD8+ ratio of tumour infiltrating lymphocytes in colorectal cancer and HLA-DR expression on tumour cells. Cancer Immunol Immunother. 2003;52(7):423-428.Dienstmann R., Vermeulen L., Guinney J. et al. Consensus molecular subtypes and the evolution of precision medicine in colorectal cancer. Nature Rev Cancer. 2017;17:79-92.

89. Dieu-Nosjean M.C., Giraldo N.A., Kaplon H. et al. Tertiary lymphoid structures, drivers of the anti-tumor responses in human cancers. Immunol Rev. 2016 May;271(1):260-75.

90. Dum D., Kromm D., Lennartz M., et al. SATB2 Expression in Human Tumors: A Tissue Microarray Study on More Than 15 000 Tumors. Arch Pathol Lab Med. 2023;147(4):451-464.

91. Fabbri M., Paone A., Calore F. et al. MicroRNAs bind to Toll-like receptors to induce prometastatic inflammatory response. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012, 109(31): 2110-2116.

92. Fridman W.H., Zitvogel L., Sautès-Fridman C. et al. The immune contexture in cancer prognosis and treatment. Nat Rev Clin Oncol. 2017 Dec;14(12):717-734.

93. Füri I., Sipos F., Germann T.M. et al. Epithelial toll-like receptor 9 signaling in colorectal inflammation and cancer: clinico-pathogenic aspects. World J Gastroenterol. 2013; 19: 4119-4126.

94. Gambara G., De Cesaris P., De Nunzio C. et al. Toll-like receptors in prostate infection and cancer between bench and bedside. Journal of Cellular and Molecular

Medicine. 2013; 17(6): 713-722.

95. Gao W., Xiong Y., Li Q. et al. Inhibition of toll-like receptor signaling as a promising therapy for inflammatory diseases: a journey from molecular to nano therapeutics. Frontiers in Physiology. 2017; 8: 508.

96. Gao Z., Ye Y., Zhang W. et al. An anatomical, histopathological, and molecular biological function study of the fascias posterior to the interperitoneal colon and its associated mesocolon: their relevance to colonic surgery. J Anat. 2013; 223(2): 123-132.

97. Garaude J., Kent A., Van Rooijen N., Blander J.M. Simultaneous targeting of toll- and nod-like receptors induces effective tumor-specific immune responses. Science Translational Medicine. 2012; 4(120):120ra16. PMID: 22323829.

98. Gay N.J., Symmons M.F., Gangloff M., Bryant C.E. Assembly and localization of Toll-like receptor signalling complexes: nature reviews. Immunology. 2014; 8:546-558.

99. Ge H., Yan Y., Guo L. et al. Prognostic Role of HSPs in Human Gastrointestinal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. OncoTargets Ther. 2018;11:351-359. doi: 10.2147/0TT.S155816.

100. Germain C., Gnjatic S., Tamzalit F. et al. Presence of B cells in tertiary lymphoid structures is associated with a protective immunity in patients with lung cancer. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Apr 1;189(7):832-44.

101. Guinney J., Dienstmann R., Wang X. et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nature Med. 2015;21:1350-6.

102. Gunaldi M., Kocoglu H., Okuturlar Y. et al. Heat Shock Protein 70 Is a Useful Marker for Predicting Colorectal Cancer. J. BUON. 2015;20:1464-1470.

103. Guo J., Zhu S., Deng H., Xu R. HSP60-Knockdown Suppresses Proliferation in Colorectal Cancer Cells via Activating the Adenine/AMPK/MTOR Signaling Pathway. Oncol. Lett. 2021;22:630.

104. Guo S., Nighot M., Al-Sadi R. et al. Lipopolysaccharide regulation of intestinal tight junction permeability is mediated by TLR4 signal transduction pathway activation of FAK and MyD88. J. Immunol. 2015:195(10): 4999-5010.

105. Harada S., Morlote D. Molecular Pathology of Colorectal Cancer. Adv Anat Pathol. 2020;27(1):20-26.

106. Hasan U.A., Caux C., Perrot I. et al. Cell proliferation and survival induced by Toll-like receptors is antagonized by type I IFNs. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007; 104(19):8047-8052.

107. Hennessy E.J., Parker A.E., O'Neill L.A. Targeting toll-like receptors: emerging therapeutics? Nature Reviews. Drug Discovery. 2010; 9(4): 293-307.

108. Hoque R., Farooq A., Malik A. et al. A novel small-molecule enantiomeric analogue of traditional (-)-morphinans has specific TLR9 antagonist properties and reduces sterile inflammation-induced organ damage. J Immunol. 2013;190:4297-4304.

109. Huang C.-Y., Wei P.-L., Chen W.-Y. et al. Silencing Heat Shock Protein 27 Inhibits the Progression and Metastasis of Colorectal Cancer (CRC) by Maintaining the Stability of Stromal Interaction Molecule 1 (STIM1) Proteins. Cells. 2018;7:262.

110. Hung C.-S., Huang C.-Y., Hsu Y.-W. et al. Chang Y.-J, Wang J.-Y, Wei P.-L. HSPB1 Rs2070804 Polymorphism Is Associated with the Depth of Primary Tumor. J. Cell. Biochem. 2020;121:63-69.

111. Iwasaki A., Medzhitov R. Control of adaptive immunity by the innate immune system. Nature immunology. 2015; 16(4):343-353.

112. Jiang W., Pan X., Yan H., Wang G. Prognostic Significance of the Hsp70 Gene Family in Colorectal Cancer. Med. Sci. Monit. 2021;27:e928352.

113. Jobin G., Rodriguez-Suarez R., Betito K. Association Between Natural Killer Cell Activity and Colorectal Cancer in High-Risk Subjects Undergoing Colonoscopy. Gastroenterology. 2017 0ct;153(4):980-987.

114. Kaczanowska S., Joseph A.M., Davila E. TLR agonists: our best frenemy in cancer immunotherapy. Journal of Leukocyte Biology.2013; 93(6): 847-863.

115. Kalioraki M.-A., Artemaki P.I., Sklirou A.D. et al. Heat Shock Protein Beta 3 (HSPB3) Is an Unfavorable Molecular Biomarker in Colorectal Adenocarcinoma. Mol. Carcinog. 2020; 59:116-125.

116. Karachun A., Panaiotti L., Chernikovskiy I. et al. Short-term outcomes of a multicentre randomized clinical trial comparing D2 versus D3 lymph node dissection for

colonic cancer (COLD trial). Br J Surg. 2020; 107(5):499-508.

117. Klimosch S.N., Forsti A., Eckert J. et al. Functional TLR5 genetic variants affect human colorectal cancer survival. Cancer Research. 2013; 73(24):7232-7242.

118. Kokkinopoulos I., Jordan W.J., Ritter M.A. Toll-like receptor mRNA expression patterns in human dendritic cells and monocytes. Mol. Immunol. 2005; 42 (8): 957-968.

119. LaRue H., Ayari C., Bergeron A. et al. Toll-like receptors in urothelial cellstargets for cancer immunotherapy. Nature reviews. Urology. 2013; 10 (9): 537-545.

120. Le D.T., Uram J.N., Wang H. et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015;372:2509-20.

121. Lee J, Sayed N, Hunter A, et al. Activation of innate immunity is required for efficient nuclear reprogramming. Cell. 2012; 151(3):547-558. doi: 10.1016/j.cell.2012.09.034

122. Li T.T., Ogino S., Qian Z.R. Toll-like receptor signaling in colorectal cancer: carcinogenesis to cancer therapy. World Journal of Gastroenterology 2014; 20 (47):17699-17708.

123. Lundberg K., Rydnert F., Greiff L., Lindstedt M. Human blood dendritic cell subsets exhibit discriminative pattern recognition receptor profiles. Immunol., 2014; 142(2):279-288.

124. Liang J., Fazio V., Lavery I. et al. Primacy of surgery for colorectal cancer. Br J Surg. 2015; 102(7): 847-852.

125. Liang J.T., Lai H.S., Huang J., Sun C.T. Long-term oncologic results of laparoscopic D3 lymphadenectomy with complete mesocolic excision for right-sided colon cancer with clinically positive lymph nodes. Surg Endosc. 2015; 29(8):2394-2401.

126. Ignatz-Hoover J.J., Wang H., Moreton S.A. et al.The role of TLR8 signaling in acute myeloid leukemia differentiation. Leukemia. 2015; 29(4):918-926.

127. Jimenez-Dalmaroni M.J., Gerswhin M.E., Adamopoulos I.E. The critical role of toll-like receptors — from microbial recognition to autoimmunity: a comprehensive review. Autoimmun. Rev. 2016; 15(1): e:12.

128. Hamelin C., Cornut E., Poirier F. et al. Identification and Verification of Heat

Shock Protein 60 as a Potential Serum Marker for Colorectal Cancer. FEBS J. 2011;278:4845-4859.

129. Hida K., Yamaguchi T., Hata H. et al. Risk factors for complications after laparoscopic surgery in colorectal cancer patients: experience of 401 cases at a single institution. World J Surg. 2009; 33(8):1733-1740.

130. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity:update on Toll-like receptors. Nature immunology.2010; 11 (5):373-384.

131. Lee J.S., Roh M.S., Lee H.W. et al. Prognostic Significance of Glucose-Related Protein 94 in Colorectal Cancer. Pathol. Res. Pract. 2020; 216:153013.

132. Kit O.I., Mirzoyan E.A., Dzhenkova E.A. et al. Local cellular immunity in colorectal cancer depending on tumor site. J Clin Oncol 40. 2022 (suppl 16; abstr e15613).

133. Kit O.I., Nikipelova E.A., Zlatnik E. Yu. et al. ASCO Annual Meeting 2014 Journal of clinical oncology e22097.

134. Kobayashi H., West N.P., Takahashi K. et al. Quality of surgery for stage III colon cancer: comparison between England, Germany, and Japan. Ann Surg Oncol. 2014; 21:398-404.

135. Komai-Koma M, Jones L, Ogg GS, Xu D, Liew FY. TLR2 is expressed on activated T cells as a costimulatory receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(9):3029-3034.

136. Kondo T., Kawai T., Akira S. Dissecting negative regulation of Toll-like receptor signaling. Trends Immunol., 2012; 33(9):449-458.

137. Krijgsman D., Hokland M., Kuppen PJK. The Role of Natural Killer T Cells in Cancer-A Phenotypical and Functional Approach. Front Immunol. 2018;9:367.

138. Li Destri G., Di Carlo I., Scilletta R. et al.Colorectal cancer and lymph nodes: the obsession with the number 12. World J Gastroenterol. 2014; 20(8):1951-1960.

139. Li T.T., Ogino S., Qian Z.R. Toll-like receptor signaling in colorectal cancer: Carcinogenesis to cancer therapy. World J Gastroenterol 2014; 20(47): 17699-17708.

140. Li X.X., Sun G.P., Meng J. et al. Role of toll-like receptor 4 in colorectal carcinogenesis: a meta-analysis. PLoS One.: 9 ( 4): article e93904, 2014.

141. Li Y, Dong K, Fan X, Xie J, Wang M, Fu S, Li Q. DNT Cell-based

Immunotherapy: Progress and Applications. J Cancer. 2020 Mar 31;11(13):3717-3724.

142. Lucas C., Barnich N., Nguyen H.T. Microbiota, inflammation and colorectal cancer. International Journal of Molecular Sciences.2017; 18(6): 1310.

143. Marinelli C., Di Liddo R., Facci L. et al. Ligand engagement of Toll-like receptors regulates their expression in cortical microglia and astrocytes. J. Neuroinflam. 2015; 12(1): e:244.

144. McGettrick AF, O'Neill LA. Toll-like receptors: key activators of leucocytes and regulator of haematopoiesis. Br J Haematol. 2007;139(2):185-193.

145. McGranahan N., Swanton C. Clonal Heterogeneity and Tumor Evolution: Past, Present, and the Future. Cell. 2017; 168(4): 613-28.

146. Mei Z, Liu Y, Liu C, et al. Tumour-infiltrating inflammation and prognosis in colorectal cancer: systematic review and meta-analysis. Br J Cancer. 2014;110(6):1595-1605. Moossavi S., Rezaei N. Toll-like receptor signalling and their therapeutic targeting in colorectal cancer. International Immunopharmacology.2013; 16(2): 199-209.

147. Müller M.F., Ibrahim A.E., Arends M.J. Molecular pathological classification of colorectal cancer. Virchows Arch. 2016;469:125-34.

148. Nam H.Y., Lee H.W. Relationship between (18) F-FDG Uptake and Heat Shock Protein 90a Expression in Colorectal Cancer. Hell. J. Nucl. Med. 2021 ;24:10-17.

149. Nascimbeni M, Shin EC, Chiriboga L, Kleiner DE, Rehermann B. Peripheral CD4(+) CD8(+) T cells are differentiated effector memory cells with antiviral functions. Blood. 2004;104:478-486.

150. Nazemalhosseini Mojarad E., Kuppen P.J., Aghdaei H.A., Zali M.R. The CpG island methylator phenotype (CIMP) in colorectal cancer. Gastroenterol Hepatol from bed to bench. 2013; 6(3): 120-128.

151. Neurath M.F., Finotto S., Glimcher L.H. The role of Th1/Th2 polarization in mucosal immunity. Nat Med. 2002;8(6):567-573.

152. Nosho K., Baba Y., Tanaka N. et al. Tumour-infiltrating T-cell subsets, molecular changes in colorectal cancer, and prognosis: cohort study and literature review. J Pathol. 2010;222(4):350-366.0'Leary D.P., Bhatt L., Woolley J.F. et al. TLR-4

signalling accelerates colon cancer cell adhesion via NF-kB mediated transcriptional up-regulation of Nox-1. PLoS One. 2012; 7: 44176.

153. Nouri Y, Weinkove R, Perret R. T-cell intrinsic Toll-like receptor signaling: implications for cancer immunotherapy and CAR T-cells. J Immunother Cancer. 2021;9(11):e003065.

154. Ohtani H. Pathophysiologic significance of host reactions in human cancer tissue: desmoplasia and tumor immunity. Tohoku J Exp Med. 1999;187(3): 193-202.0'Neill L.A., Bowie A.G. The family offive: TIR-domain-containing adaptors inToll-like receptor signaling. Nature reviews. Immunology.2007; 7 (5): 353-364.

155. O'Sullivan D.E., Sutherland R.L., Town S. et al. Risk Factors for Early-Onset Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20(6): 1229-1240.e5.

156. Patsialou A., Wyckoff J., Wang Y. et al. Invasion of human breast cancer cells in vivorequires both paracrine and autocrine loops involving the colony-stimulating factor-1 receptor. Cancer Res. 2009; 69(24): 9498-9506.

157. Pernot S., Terme M., Voron T. et al. Colorectal cancer and immunity: what we know and perspectives. World J Gastroenterol. 2014 Apr 14;20(14):3738-50.

158. Rahman A.H., Taylor D.K., Turka L.A. The contribution of direct TLR signaling to T cell responses. Immunol Res. 2009;45(1):25-36.

159. Rhee S.H., Im E., Pothoulakis C. Toll-like receptor 5 engagement modulates tumor development and growth in a mouse xenograft model of human colon cancer. Gastroenterology. 2008; 135(2):518-528.

160. Rhee Y-Y., Kim K-J., Kang G.H. CpG Island Methylator Phenotype-High Colorectal Cancers and Their Prognostic Implications and Relationships with the Serrated Neoplasia Pathway. Gut Liver. 2017;11(1):38-46.

161. Roelands J., Kuppen P., Vermeulen L. et al. Immunogenomic classification of colorectal cancer and therapeutic implications. Int J Mol Sci 2017;18:2229.

162. Saito K., Takeha S., Shiba K. et al. Clinicopathologic significance of urokinase receptor- and MMP-9-positive stromal cells in human colorectal cancer: functional multiplicity of matrix degradation on hematogenous metastasis. Int J Cancer.

2000;86(1):24-29. Salaun B., Lebecque S., Matikainen S. et al. Toll-like receptor 3expressed by melanoma cells as a target for therapy? Clinical cancer research: anofficial journal of the American Association for Cancer Research.2007;13:4565-4574.

163. Salcedo R., Worschech A., Cardone M. et al. MyD88-mediated signaling prevents development of adenocarcinomas of the colon: role of interleukin 18. The Journal of Experimental Medicine. 2010; 207(8): 1625-1636.

164. Sameer A. S. Colorectal cancer: molecular mutations and polymorphisms. Frontiers in 0ncology.2013; 3: 114.

165. Saraiva A.L., Carneiro F. New Insights Into the Role of Tissue Eosinophils in the Progression of Colorectal Cancer: A Literature Review. Acta Med Port. 2018 Jun 29;31(6):329-337.

166. Saute's-Fridman C., Lawand M., Giraldo N.A. et al. Tertiary lymphoid structures in cancers: prognostic value, regulation, and manipulation for therapeutic intervention. Front Immunol. 2016;7:407.

167. Schulz-Heddergott R., Stark N., Edmunds S.J. et al. Therapeutic Ablation of Gain-of-Function Mutant P53 in Colorectal Cancer Inhibits Stat3-Mediated Tumor Growth and Invasion. Cancer Cell. 2018;34:298-314.

168. Schreiber R.D., Old L.J., Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion. Science. 2011;331(6024):1565-1570.

169. Sears C.L., Geis A.L., Housseau F. Bacteroides fragilis subverts mucosal biology: from symbiont to colon carcinogenesis. J Clin Invest. 2014;124(10):4166-4172.

170. Setaffy L., Langner C. Microsatellite instability in colorectal cancer: clinicopathological significance. Pol J Pathol. 2015;66(3):203-18.

171. Shevyrev D., Tereshchenko V. Treg Heterogeneity, Function, and Homeostasis. Front Immunol. 2020 Jan 14;10:3100.

172. Singer A. New perspectives on a developmental dilemma: the kinetic signaling model and the importance of signal duration for the CD4/CD8 lineage decision. Curr Opin Immunol. 2002;14:207-215.

173. Slattery M.L., Herrick J.S., Bondurant K.L., Wolff R.K. Toll-like receptor

genes and their association with colon and rectal cancer development and prognosis. International Journal of Cancer.2012; 130(12):2974-2980.

174. Solinas C., Pusole G., Demurtas L. et al. Tumor infiltrating lymphocytes in gastrointestinal tumors: Controversies and future clinical implications. Crit Rev Oncol Hematol. 2017 Feb;110:106-116.

175. Sun J., Li N., Oh K.S. et al. Comprehensive RNAi-based screening of human and mouse TLR pathways identifies species-specific preferences in signaling protein use. Sci. Sign. 2016; 9(no.409): e:ra3.

176. Sutmuller R.P., Den Brok M.H., Kramer M. et al. Toll-like receptor 2 controls expansion and function of regulatory T cells. J Clin Invest. 2006;116(2):485-494.

177. Sepulveda A.R., Hamilton S.R., Allegra C.J. et al. Molecular Biomarkers for the Evaluation of Colorectal Cancer: Guideline From the American Society for Clinical Pathology, College of American Pathologists, Association for Molecular Pathology, and American Society of Clinical Oncology. J Mol Diagn. 2017;19(2):187- 225.

178. Pagano C., Navarra G., Gazzerro P. et al. Association of Alpha B-Crystallin Expression with Tumor Differentiation Grade in Colorectal Cancer Patients. Diagnostics. 2021;11:896. doi: 10.3390/diagnostics11050896.

179. Parel Y., Chizzolini C. Presence of CD4+CD8+ double-positive (DP) T cells in health and disease. Autoimmun Rev. 2004;3:215-220.

180. Pimentel-Nunes P., Teixeira A.L., Pereira C. et al. Functional polymorphisms of toll-like receptors 2 and 4 alter the risk for colorectal carcinoma in Europeans. Digestive and Liver Disease.2013; 45(1): 63-69.

181. Pinto A., Morello S., Sorrentino R. Lung cancer and Toll-like receptors, Cancerimmunology, immunotherapy: CII.2011; 60 (9): 1211-1220.

182. Plaks V., Kong N.W., Werb Z. The cancer stem cell niche: how essential is the niche in regulating sternness of tumor cells? Cell Stem Cell 2015; 16:225-38.

183. Pradere J.P., Dapito D.H., Schwabe R.F. The yin and yang of toll-like receptors in cancer. Oncogene.2014; 33(27):3485-3495.

184. Tabiasco J., Devevre E., Rufer N., et al. Human effector CD8+ T

lymphocytes express TLR3 as a functional coreceptor. J Immunol. 2006;177(12):8708-8713.

185. Tachibana T., Onodera H., Tsuruyama T., Mori A., Nagayama S., Hiai H., Imamura M. Increased intratumor Valpha24-positive natural killer T cells: a prognostic factor for primary colorectal carcinomas^. Clin. Cancer. Res. 2005; 11: 7322-7327.

186. Tay R.E., Richardson E.K., Toh H.C. Revisiting the role of CD4+ T cells in cancer immunotherapy-new insights into old paradigms. Cancer Gene Ther. 2021;28(1-2):5-17.

187. Thanki K., Nicholls M.E., Gomez G. et al. Consen-sus molecular subtypes of colorectal cancer and their clinical implications. Int Biol Biomed J. 2017; 3: 105-111.

188. Toor S.M., Sasidharan N.V., Saleh R. et al. Transcriptome of Tumor-Infiltrating T Cells in Colorectal Cancer Patients Uncovered a Unique Gene Signature in CD4+ T Cells Associated with Poor Disease-Specific Survival. Vaccines (Basel). 2021 Apr 1;9(4):334.

189. Torre L.A., Bray F., Siegel R.L. et al. Global cancer statistics. 2012. CA Cancer J Clin. 2015; 65(2):87-108.

190. Tomlinson G., Chimalapati S., Pollard T. et al. TLR-mediated inf lammatory responses to Streptococcus pneumoniae are highly dependent on surface expression of bacterial lipoproteins. J. Immunol. 2014; 193(7):3736-3745.

191. Torre L.A., Bray F., Siegel R.L. et al. Global cancer statistics. 2012. CA Cancer J Clin. 2015; 65(2):87-108.

192. Tye H., Jenkins B.J. Tying the knot between cytokine and toll-like receptor signaling in gastrointestinal tract cancers. Cancer Sci. 2013; 104:1139-1145.

193. Salaun B., Lebecque S., Matikainen S. et al. Toll-like receptor 3expressed by melanoma cells as a target for therapy? Clinical cancer research: anofficial journal of the American Association for Cancer Research .2007;13:4565-4574.

194. Vacchelli E., Eggermont A., Sautès-Fridman C. et al. Trial watch: toll-like receptor agonists for cancer therapy.0ncoimmunology.2013; 2(8):article e25238.

195. Vano Y.A., Petitprez F., Giraldo N.A. et al. Immune-based identification of cancer patients at high risk of progression. Curr Opin Immunol. 2018 Apr;51:97-102.

196. Väyrynen J.P., Tuomisto A., Klintrup K. et al. Detailed analysis of inflammatory cell infiltration in colorectal cancer. Br J Cancer. 2013;109(7):1839-1847. Vivier E., Ugolini S., Blaise D. et al. Targeting natural killer cells and natural killer T cells in cancer. Nat Rev Immunol. 2012 Mar 22;12(4):239-52.

197. Velikkakam T., Gollob K.J., Dutra WO. Double-negative T cells: Setting the stage for disease control or progression. Immunology. 2022;165(4):371-385.

198. Vocka M., Langer D., Fryba V. et al. Novel Serum Markers HSP60, CHI3L1, and IGFBP-2 in Metastatic Colorectal Cancer. Oncol. Lett. 2019;18:6284-6292.

199. Yu P., Lübben W., Slomka H. et al. Nucleic acid-sensing Toll-like receptors are essential for the control of endogenous retrovirus viremia and ERV-induced tumors. Immunity. 2012;37(5):867-879.

200. Xu F., Li S., Zhang J. et al. Cancer Stemness, Immune Cells, and Epithelial-Mesenchymal Transition Cooperatively Predict Prognosis in Colorectal Carcinoma. Clin Colorectal Cancer. 2018 Sep;17(3):e579-e592.

201. Xu M., Zhang Y., Cui M. et al. Mortalin Contributes to Colorectal Cancer by Promoting Proliferation and Epithelial-Mesenchymal Transition. IUBMB Life. 2020;72:771-781.

202. Wang E.L., Qian Z.R., Nakasono M. High expression of Toll-like receptor 4/myeloid differentiation factor 88 signals correlates with poor prognosis in colorectal cancer. Br J Cancer. 2010; 102: 908-915.

203. Wang C., Gao Z., Shen K. et al. Safety, quality and effect of complete mesocolic excision vs non-complete mesocolic excision in patients with colon cancer: a systemic review and meta-analysis. Colorectal Dis. 2017; 19(11): 962-972.

204. Wang S., Qu Y., Xia P. et al. Transdifferentiation of tumor infiltrating innate lymphoid cells during progression of colorectal cancer. Cell Res. 2020 Jul;30(7):610-622.

205. Watanabe T., Itabashi M., Shimada Y. et al. Japanese Society for Cancer of the C., Rectum. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) Guidelines 2014 for treatment of colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2015; 20(2): 207239.

206. Watanabe T., Muro K., Ajioka Y. et al. Japanese Society for Cancer of the

Colon and Rectum (JSCCR) guidelines 2016 for the treatment of colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2018; 23(1):1-34.

207. Weber A.N., Försti A. Toll-like receptor genetic variants and colorectal cancer. Oncoimmunology.2014; 3(2): article e27763.

208. Wesch D., Beetz S., Oberg H.H et al. Direct costimulatory effect of TLR3 ligand poly(I:C) on human gamma delta T lymphocytes. J Immunol. 2006;176(3): 13481354.

209. Wichmann D., Sperhake J.P., Lütgehetmann M., et al. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19: A Prospective Cohort Study. Ann Intern Med. 2020;173(4):268-277.

210. Wu J., Liu T., Rios Z. et al.Heat Shock Proteins and Cancer. Trends Pharmacol. Sci. 2017; 38:226-256.

211. Xu W., Guo Y., Huang Z. et al. Small Heat Shock Protein CRYAB Inhibits Intestinal Mucosal Inflammatory Responses and Protects Barrier Integrity through Suppressing IKKß Activity. Mucosal Immunol. 2019;12:1291-1303.

212. Yang Y., Feng R., Wang Y.Z. et al. Toll-like receptors: Triggers of regulated cell death and promising targets for cancer therapy. Immunol Lett. 2020;223:1-9.

213. Yoshida T., Miura T., Matsumiya T. et al. Toll-like receptor 3 as a recurrence risk factor and a potential molecular therapeutic target in colorectal cancer. Clinical and Experimental Gastroenterology.2020;13:427-438.

214. Zandieh Z., Amjadi F., Ashrafi M. et al. The effect of estradiol and progesterone on Toll like receptor gene expression in a human fallopian tube epithelial cell line. Cell Journal (Yakhteh). 2016;17(4):678-91.

215. Zanin-Zhorov A, Cahalon L, Tal G, Margalit R, Lider O, Cohen IR. Heat shock protein 60 enhances CD4+ CD25+ regulatory T cell function via innate TLR2 signaling. J Clin Invest. 2006;116(7):2022-2032.

216. Zhang S., Guo S., Li Z. et al. High Expression of HSP90 Is Associated with Poor Prognosis in Patients with Colorectal Cancer. PeerJ. 2019;7:e7946.

217. Zhao Y., Butler E.B., Tan M. Targeting cellular metabolism to improve cancer therapeu-tics. Cell Death Dis. 2013;4: e532.