Иммунологические и иммуногистохимические аспекты циркуляции опухолевых клеток при колоректальном раке тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Ситковская Анастасия Олеговна

• Ситковская Анастасия Олеговна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Ситковская Анастасия Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О

ПРОГРЕССИРОВАНИИ ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА ПРИ

КОЛОРЕКТАЛЬНОМ РАКЕ (обзор литературы)

1.1 Этиология и эпидемиология колоректального рака

1.2 Диссеминация опухолевых клеток

1.3 Клетки иммунной системы и ЦОК

1.3.1 Натуральные киллеры (NK)

1.3.2 CD8 + и CD4 + T-клетки

1.3.3 Т-регуляторные лимфоциты (Tregs)

1.3.4 Другие лимфоцитарные субпопуляции

1.3.5 Нейтрофилы

1.3.6 Моноциты

1.3.7 Миелоидные супрессорные клетки (MDSC)

1.3.8 Макрофаги

1.3.9 Дендритные клетки (ДК)

1.3.10 Другие субпопуляции циркулирующих иммунных клеток, взаимодействующих с ЦОК

1.4 Экспрессия E-, N-кадгерина и Ki-67 в ткани опухоли при

колоректальном раке

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика групп больных

2.2. Методы диагностики, критерии отбора пациентов

2.3 Метод иммуномагнитной сепарации (детекция циркулирующих опухолевых клеток)

2.4 Иммуногистохимические методы исследования

2.5 Метод проточной цитофлуориметрии (исследование системного иммунного статуса)

2.6 Методы статистической обработки результатов

Глава III. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ С II-IV СТАДИЯМИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО

РАКА

Глава IV. ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ МАРКЕРОВ ИММУННЫХ КЛЕТОК, ПРОЛИФЕРАЦИИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК И ЭПИТЕЛИАЛЬНО-МЕЗЕНХИМАЛЬНОГО ПЕРЕХОДА В ТКАНИ ОПУХОЛИ

БОЛЬНЫХ С П-1У СТАДИЯМИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

4.1. Экспрессия маркеров Т-, В- и МК-клеток

4.2. Экспрессия Кь67 и кадгеринов в опухолевых клетках

Глава У. ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ С 11-1У СТАДИЯМИ

КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

Глава VI. КОРРЕЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМНОГО, ЛОКАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА И МАРКЕРОВ ЭМП В ОПУХОЛИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ ЦОК

6.1. Корреляционный анализ показателей локального и системного

иммунитета у больных со II стадией КРР при количестве циркулирующих опухолевых клеток <

6.2. Корреляционный анализ показателей локального и системного иммунитета у больных со II стадией КРР при количестве циркулирующих опухолевых клеток >

6.3. Корреляционный анализ показателей локального и системного иммунитета у больных с III стадией КРР при количестве циркулирующих опухолевых клеток <

6.4. Корреляционный анализ показателей локального и системного иммунитета у больных с III стадией КРР при количестве циркулирующих опухолевых клеток >

6.5. Корреляционный анализ показателей локального и системного иммунитета у больных с IV стадией КРР при количестве циркулирующих опухолевых клеток <

6.6. Корреляционный анализ показателей локального и системного иммунитета у больных с IV стадией КРР при количестве циркулирующих

опухолевых клеток >

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологические и иммуногистохимические аспекты циркуляции опухолевых клеток при колоректальном раке»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Колоректальный рак (КРР) является третьим по частоте раком у мужчин и вторым у женщин во всем мире. В Европе ежегодно от КРР умирают 215 000 человек (Van Cutsem E. et al., 2014). В России за последние десять лет распространенность КРР увеличилась в 1,5 раза. В 2017г. на территории Российской Федерации зарегистрировано 67 881 новых случаев заболеваемости КРР (Каприн А.Д. и соавт., 2018). Что еще более важно, каждый четвертый пациент с подобным диагнозом имеет отдаленные метастазы, и у половины больных, которые подвергаются лечению, также будут развиваться метастазы. С 5-летней выживаемостью 60%, КРР остается серьезной проблемой здравоохранения во всем мире (Van Cutsem E. et al., 2014; Labianca R. et al., 2013). Несмотря на успехи современной онкологии, метастазирование опухоли продолжает оставаться главной причиной смерти от рака. Чтобы покинуть опухоль и распространиться в отдалённые органы, метастатические опухолевые клетки прежде всего должны потерять необходимость к межклеточному взаимодействию с соседними клетками, приобрести миграционные и инвазивные свойства в результате процесса эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП). Метастатический каскад предусматривает последовательную смену следующих этапов: инвазии опухолевых клеток, их миграции и интравазации в сосудистое русло, циркуляции в кровотоке в составе клеточных кластеров, экстравазации в местах вторичного метастазирования, стабилизации в специфическом микроокружении и собственно реализации их в макроскопические метастазы (Pantel K., 2009).

Циркуляция в крови - это самое слабое место в опухолевой колонизации: кровоток содержит массу защитных иммунных клеток, которые неустанно уничтожают чужаков, и неиммунных механизмов (турбулентность кровотока, травматическое разрушение клеток). Чтобы предотвратить гибель и выжить, опухолевые клетки формируют вокруг себя барьер - сгусток из разрушенных клеток крови (микротромбоэмбол). Добравшись до места назначения и закупорив

мелкий капилляр, опухолевый эмбол получает шанс на выживание -прикрепившись и просочившись сквозь сосудистую стенку, опухолевые клетки -колонизаторы оказываются на новом месте, где могут быть оптимальные условия для пролиферации. Все этапы метастазирования - это препятствия и опасности на пути рака, поэтому до конца добираются единицы из миллионов, но даже этого вполне хватает для прогрессии опухоли (Lambert A.W. et al., 2017).

На сегодняшний момент не подлежит сомнению тот факт, что ЭМП играет ключевую роль в опухолевой прогрессии и метастазировании. В настоящее время под ЭМП понимают процесс, при котором эпителиальные клетки утрачивают присущие им свойства (межклеточную адгезию и апикальнобазальную полярность) и приобретают свойства, типичные для мезенхимальных клеток (веретеновидная форма, реорганизация цитоскелета с появлением стрессорных фибрилл, подвижность и синтез компонентов внеклеточного матрикса). Запуск программы перехода даёт клеткам явные преимущества, которые способствуют эффективной инвазии и метастазированию в удалённые органы и ткани. ЭМП является основным, хоть и не единственным механизмом, отвечающим за образование метастазов. Приобретая мезенхимальный фенотип, отдельные раковые клетки получают возможность проникать в окружающие ткани, а также преодолевать барьер эндотелия, поступая в кровеносные или лимфатические сосуды (Мнихович М.В., Вернигородский С.В., Буньков К.В., Мишина Е.С., 2018). Основным признаком ЭМП считается подавление в клетках экспрессии E-кадгерина, участвующего в образовании плотных контактов между эпителиоцитами. Подавление экспрессии E-кадгерина приводит к потере межклеточных контактов и увеличению уровня ß-катенина в ядре (Cowin P. et al., 2005). Также признаками ЭМП является подавление синтеза эпителиальных маркеров, таких как десмоплакин и плакоглобин, и индукция синтеза мезенхимальных белков: виментина, фибронектина и гладко-мышечного актина (Thiery J.P. et al., 2006). Таким образом, происходит переход от цитокератиновых промежуточных филаментов к виментиновым (Мнихович М.В. и соавт., 2018).

Хотя на процесс метастазирования приходится значительная часть случаев смертности от онкологических заболеваний, на сегодняшний момент, он остается недостаточно изученным из-за сложного взаимодействия, которое первичная опухоль устанавливает со стромальными клетками, часто основанного на избыточных и до сих пор неясных сигнальных путях (Lambert A.W. et al., 2017; Leone K. et al., 2018). Клетки иммунной системы, находящиеся в микроокружении опухоли, особенно влияют на ее прогрессирование и метастазирование (Никипелова Е.А. и соавт., 2017). Кроме того, пока не ясен момент появления метастатической способности опухоли, так как прямые и косвенные доказательства разнятся с мнением о том, что распространение опухолевых клеток на вторичные участки представляет собой поздний случай в онкогенезе. Например, у 30,6% пациентов раком молочной железы (РМЖ) при постановке диагноза обнаруживаются микрометастазы в костном мозге независимо от стадии заболевания (Braun S. et al, 2005), а клетки рака предстательной железы распространяются на ранних стадиях процесса (Morgan T.M. et al, 2009). Кроме того, кариотипические аномалии микрометастазов в костном мозге пациентов РМЖ, а также на животных моделях указывают на то, что диссеминация опухолевых клеток происходит на преинвазивной стадии заболевания (Hüsemann Y. et al., 2008).

Исходя из этого, изучение циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) вызвало все больший интерес, особенно после появления надежных технологий, позволяющих выделять, количественно определять и характеризовать опухолевые клетки после интравазации в кровеносные сосуды и до экстравазации на вторичных участках. Хотя это всего лишь промежуточный этап полного метастатического процесса, он является решающим, о чем свидетельствует прогностическая ценность количества ЦОК (Bidard F.C. et al., 2014, Кит О.И. и соавт., 2018; Кит О. и соавт., 2017; Златник Е.Ю. и соавт., 2017; Кит О.И. и соавт., 2017).

Состояние иммунной системы может играть немаловажную роль в процессе метастазирования, причем как позитивную, так и негативную. Представление об

иммуноредактировании опухоли, характеризующем ее взаимодействие с факторами локального и системного иммунитета, является итогом многолетних исследований, проводимых во всем мире. При метастазировании, происходит диссеминация антигенного материала, что, с одной стороны, должно способствовать развитию ответа сохранных звеньев иммунной системы, но с другой - вызывает иммуносупрессию и/или толерантность к ним. Высказываются предположения о том, что ЦОК после выделения из крови могут быть использованы как антиген для клеточной иммунотерапии. В связи с этим представляет значительный интерес изучение взаимосвязи показателей клеточного иммунитета в циркуляции и в микроокружении опухоли с наличием или отсутствием ЦОК у больных КРР.

Степень разработанности темы

Гематогенное метастазирование опухолевых клеток в отдаленные органы при КРР - основная причина смертности от рака. Одним из механизмов метастазирования является циркуляция опухолевых клеток в кровотоке, которая становится возможной в процессе эпителиально-мезенхимального перехода. Считается, что данный этап способствует отбору опухолевых клеток с фенотипическими и биологическими свойствами, необходимыми для завершения всего процесса метастазирования, поэтому детекция количества ЦОК имеет важную прогностическую ценность.

Опухолевые клетки как локально в первичном очаге, так и во время циркуляции в кровотоке находятся в окружении иммунных клеток, являющихся основным защитным противоопухолевым механизмом организма. Однако, появление метастатических очагов указывает на нарушение в работе иммунной системы. Поэтому оценка иммунной системы на локальном (в опухоли) и системном (в крови) уровне, а также начала эпителиально-мезенхимального перехода, индекса пролиферации опухолевых клеток и их уровня в крови является важной и актуальной задачей современной онкологии.

Цель исследования

Дать оценку значения системного и локального иммунитета, экспрессии маркеров эпителиально-мезенхимального перехода для циркуляции опухолевых клеток при колоректальном раке различных биологических характеристик.

Задачи исследования

1. Дать оценку уровней ЦОК в крови больных КРР при различной распространенности (ТЫМ) и степени дифференцировки опухоли ^1-03).

2. Изучить некоторые параметры иммунного статуса, характеризующие врожденный и адаптивный иммунитет, в крови ЦОК-позитивных и ЦОК-негативных больных КРР П-1У стадий и дать оценку межклеточной кооперации на основании выявления корреляционных взаимосвязей между ними.

3. Проанализировать состав ряда внутриопухолевых лимфоцитарных популяций и субпопуляций наряду с оценкой экспрессии маркеров пролиферации и ЭМП опухолевыми клетками у ЦОК-позитивных и ЦОК-негативных больных КРР П-1У стадий и дать оценку межклеточной кооперации на локальном уровне путем выявления корреляционных взаимосвязей между ними.

4. Определить взаимосвязи между исследованными параметрами системного и локального иммунитета у ЦОК-позитивных и ЦОК-негативных больных КРР П-1У стадий и установить значимость ЦОК в их взаимодействии.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

1. установлены взаимосвязи содержания ЦОК с экспрессией маркеров ЭМП опухолевыми клетками при различной распространенности КРР и биологических характеристиках опухоли;

2. проведен корреляционный анализ и установлены взаимосвязи циркуляции опухолевых клеток с иммунологическими и иммуноморфологическими параметрами при различной распространенности КРР.

Теоретическая и практическая значимость

Показано, что при повышении стадии КРР, а также при снижении степени дифференцировки увеличивается вероятность выявления количества ЦОК более 3.

Наличие в 7,5 мл периферической крови уровня ЦОК более 3 клеток сопровождается угнетением адаптивного Т-клеточного иммунитета при II-IV стадиях КРР.

Клиническое применение детекции уровня ЦОК у больных II-IV стадии КРР до лечения позволит предполагать наличие возможного дисбаланса иммунной системы на системном, локальном и системно-локальном уровне.

Методология и методы диссертационного иссследования

Диссертационная работа построена на последовательном применении методов научного познания. Работа выполнена в дизайне открытого сравнительного исследования с использованием морфологических, иммуногистохимических, иммунологических, статистических методов исследования.

В исследование включено 66 пациентов с колоректальным раком, из них:

1. 22 больных со II стадией опухолевого процесса;

2. 21 больной с III стадией опухолевого процесса;

3. 23 больных с IV стадией опухолевого процесса.

До начала лечения у больных производили забор периферической крови из локтевой вены для определения показателей иммунного статуса (CD3, CD4, CD8, CD19, CD16/56, CD 16dim56bright, CD16bright56dim, CD45, CD25, CD127, CD38, HLA-DR) и количества ЦОК (EpCAM, CD45, цитокератины 8, 18, 19).

После проведения оперативного вмешательства выполняли иммуногистохимический анализ опухолевого материала с целью определения экспрессии маркеров CD3, CD4, CD8, CD20, CD56, Е- и N-кадгерина, Ki-67.

Пациенты с колоректальным раком были включены в исследование при соответствии следующим критериям:

1. при наличии гистологически верифицированного КРР;

2. II, III или IV стадия злокачественного процесса;

3. ранее не получавшие химиотерапию и лучевую терапию;

Положение, выносимое на защиту

Для оценки нарушения взаимодействия клеток иммунной системы, включая локальный иммунитет, уровень ЦОК (выше 3 в 7,5 мл крови) у больных КРР имеет большее значение, чем стадия.

Степень достоверности результатов проведенных исследований

Диссертационная работа выполнена на современном научном уровне. Достоверность научных положений и выводов диссертационной работы подтверждается результатами анализа клинического и экспериментального материала, методами диагностики и лечения, данными статистической обработки полученных результатов. В работе использовались современные клинико-лабораторные методы исследования.

Проведена статистическая обработка данных с определением достоверности полученных результатов, на основе чего сделаны обоснованные выводы и предложены практические рекомендации.

Апробация

Апробация диссертации состоялась 21 декабря 2020 года на заседании Ученого Совета при ФБГУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения РФ.

Основные положения научной работы были представлены на следующих научных российских и международных конференциях: онкологического форума «Белые ночи 2019»; European Society for Medical Oncology Congress (ESMO), 2019; American Society Of Clinical Oncology Annual Meeting (ASCO), 2020; XI Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии, 2020; III Международный форум онкологии и радиологии Москва, 2020; XII Внеочередной Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии, 2021.

Результаты диссертационной работы были доложены в рамках конкурса молодых ученных XII Внеочередного Съезда онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии 6 апреля 2021 года, где автор занял 1 место.

Публикации

Всего по теме диссертационного исследования опубликовано 15 печатных работ в российских и зарубежных изданиях. По результатам исследования опубликовано 2 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, одна из которых входит в международную базу цитирования Scopus. Основные результаты исследования опубликованы в виде тезисных работ на ESMO 2019, ASCO 2020, а также постерного доклада на ESMO 2019.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 174 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 253 источника, в том числе 21 отечественных и 232 зарубежных. Работа иллюстрирована 26 рисунками и 33 таблицами.

ГЛАВА I

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОГРЕССИРОВАНИИ

ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА ПРИ КОЛОРЕКТАЛЬНОМ РАКЕ

(обзор литературы)

Метастазирование злокачественных опухолей - многосторонний процесс, в котором, несмотря на его кардинальную значимость для исхода заболевания и эффективности лечения онкологических больных, остается много неясного в плане его механизмов, связанных как со свойствами самой опухоли, так и с состоянием регуляторных систем организма опухоленосителя. Значение ЦОК в качестве одного из таких механизмов рассматривается и исследуется во всем мире в течение последних двадцати лет. Результаты изучения связи уровня ЦОК и состояния иммунной системы нередко являются противоречивыми и в большинстве своем выполнены на эксперименальных моделях. В связи с этим представляется важной оценка состояния иммунной системы у онкологических больных в зависимости от наличия ЦОК, с учетом того, что она может играть как противоопухолевую, так и проонкогенную роль. Колоректальный рак - широко распространенная во всем мире опухоль, которая в силу локализации тесно связана не только с системным, но и с локальным иммунитетом. Исследование взаимодействий таких системных показателей, как ЦОК, состав лимфоцитарных субпопуляций наряду с локальными - особенностями иммунологического микроокружения и факторами пролиферации и эпителиально-мезенхимального перехода, являются актуальными для понимания биологии опухоли и в перспективе могут быть использованы для прогнозирования ее течения и разработки новых подходов к лечению.

1.1 Этиология и эпидемиология колоректального рака

У 3-5 % больных раком ободочной кишки развитие заболевания связано с наличием известных наследственных синдромов. Наиболее распространённые -синдром Линча и семейный аденоматоз толстой кишки. У остальных пациентов рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела имеет спорадический характер.

В качестве факторов риска развития данной патологии рассматриваются: хронические воспалительные заболевания толстой кишки (например, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона), курение, алкоголь, превалирование в рационе красного мяса, наличие сахарного диабета, ожирение или повышенный индекс массы тела, низкая физическая активность (Клинические рекомендации Рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела, 2018; Terzi'C.J. et al., 2010; Johns L.E. et al., 2001; Tenesa A. et al., 2009; Huxley R.R. et al., 2009; Watson A.J.M. et al., 2011; Meyerhardt J.A. et al, 2003; Hjartaker A. et al., 2013; Theodoratou E. et al., 2014; Rasool S. 2013; Esposito K. et al., 2013; Larsson S.C. et al. 2005; Raskov H. et al., 2014; Donohoe C. et al., 2014.)

Колоректальный рак (КРР) является третьим по частоте раком у мужчин и вторым у женщин во всем мире. Ежегодно в мире диагностируется более 1,8 млн КРР и более 900 тыс. смертей от него (Абакушина Е.В. и соавт., 2019). В России за последние десять лет распространенность КРР увеличилась в 1,5 раза. В 2014 году в России зарегистрировано 17685 новых случаев рака толстой кишки и одновременно умерло по этой причине 21957 больных (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2016). В 2017г. на территории Российской Федерации зарегистрировано 67 881 новых случаев заболеваемости КРР (Каприн А.Д. и соавт., 2018). Что еще более важно, каждый четвертый пациент с подобным диагнозом имеет отдаленные метастазы, и у половины больных, которые подвергаются лечению, также будут развиваться метастазы. С 5-летней выживаемостью 60%, КРР остается серьезной проблемой здравоохранения во всем мире (Van Cutsem E. et al., 2014; Labianca R. et al., 2013).

1.2 Диссеминация опухолевых клеток

При злокачественной эволюции раковые клетки приобретают способность проникать в здоровые ткани и колонизировать отдаленные органы. Этот процесс, обозначенный как метастатический каскад, предусматривает последовательную смену следующих этапов: инвазии опухолевых клеток, их миграции и интравазации в сосудистое русло, циркуляции в кровотоке в составе клеточных кластеров, экстравазации в местах вторичного метастазирования, стабилизации в

специфическом микроокружении и собственно реализации их в макроскопические метастазы (Pantel K. et al., 2009; Lambert A.W. et al., 2017).

Хотя на метастазирование приходится значительная часть летальных исходов от онкологических заболеваний, данный процесс остается плохо изученным из-за сложного взаимодействия, которое первичная опухоль устанавливает со стромальными клетками (Lambert A.W. et al., 2017). Среди стромальных клетки иммунной системы особенно влияют на прогрессирование опухоли и ее метастазирование (Chen D.S. et al., 2017).

Кроме того, пока не ясно, когда появляется метастатическая способность опухоли, так как прямые и косвенные доказательства показали, что распространение опухолевых клеток на вторичные участки не всегда представляет собой поздний случай в онкогенезе. Например, у 30,6% пациентов с раком молочной железы (РМЖ) при постановке диагноза обнаруживаются микрометастазы в костном мозге независимо от стадии заболевания (Braun S. et al., 2005). Помимо этого, существуют работы, в которых было показано, что опухолевые клетки рака предстательной железы диссеминируют на ранних стадиях заболевания (Morgan T.M. et al., 2009). Более того, кариотипические нарушения микрометастазов в костном мозге пациентов с РМЖ и на животных моделях указывают на то, что диссеминация опухолевыхклеток происходит на преинвазивной стадии заболевания (Hüsemann Y. et al., 2008). Следовательно, характеристика лишь первичной опухоли может быть недостаточной для оценки риска рецидива заболевания и выбора наилучшего лечения, тогда как при исследовании метастазов, которые представляют собой конечный результат процесса, мы можем потерять соответствующую информацию о характеристиках, необходимых для преодоления одного или нескольких шагов метастатического каскада.

Исходя из этого, изучение циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) вызвало все больший интерес, особенно после появления надежных технологий, которые позволяют выделять, количественно определять и характеризовать опухолевые клетки после интравазации в периферической крови и до

экстравазации во вторичные участки. Хотя, это всего лишь промежуточный этап полного метастатического процесса, он является решающим, о чем свидетельствует прогностическая ценность количества ЦОК (Bidard F.C. et al., 2014). Существует мнение, что циркуляция опухолевых клеток способствует отбору фенотипических и биологических свойств, необходимых опухолевым клеткам для завершения метастатического каскада (Amadori A. et al., 2009). ЦОКи считаются крайне важными не только в исследованиях механизмов метастазирования, но также и для трансляционных, таких как мониторинг пациента, выбор лечения и оценка его эффективности (Leone K. et al., 2018).

1.3 Клетки иммунной системы и ЦОК

Успешность метастазирования является редким событием, поскольку лишь немногие из тысяч ЦОК, ежедневно высвобождаемых в кровоток, выживают и образуют вторичные опухолевые очаги. Например, на мышиных экспериментальных моделях метастазирования Fidler и др. (1970) обнаружили, что только 1% опухолевых клеток сохраняет жизнеспособность в преметастатических легких через 24 ч после внутривенной инъекции (Fidler I.J., 1970). В своей работе Luzzi и др. (1998) отметил, что на 13-й день после инъекции, только 1% микрометастазов в печени прогрессировал с образованием макрометастазов, и 36% опухолевых клеток оставались изолированными; 95% из них были в состоянии покоя (2% пролиферативные и 3% апоптотические) (Luzzi K.J. et al., 1998). Подобное можно объяснить несколькими причинами, в том числе сложностью перемещения клеток из одного участка в другой, наличием конечной микросреды, не подходящей для пролиферации, и вмешательством клеток иммунной системы больного (иммунный надзор) (Fidler I.J. 1970; Luzzi K.J. et al., 1998; Strilic B.et al., 2017).

Нельзя исключать, что взаимосвязь между иммунной системой и опухолевыми клетками различаются в первичной опухоли (локальный иммунитет) и периферической крови (системный иммунитет). Действительно, в периферической крови ЦОК мигрируют как отдельные клетки или опухолевые микроэмболы и претерпевают фенотипические изменения (Yu M. et al., 2013) для

прекращения взаимодействия ЦОК с иммунной системой. Кроме того, после интравазации ЦОК полностью теряют взаимодействие как с внеклеточным матриксом, так и со стромальными клетками; в этой ситуации цитокины и другие растворимые факторы, продуцируемые клетками иммунной системы, которые обычно являются только локально активными, могут больше не действовать на ЦОК. Общепризнанно, что ЦОК, оставляя защищенную микросреду первичной опухоли, сталкиваются с дальнейшим иммунным надзором в неопухолевых тканях.

Иммунные клетки неоднозначно проявляют как про-, так и противоопухолевое действие. Они могут способствовать прогрессированию опухоли и метастазированию, формируя иммуносупрессию, за счет регуляторных механизмом, и толерантность в отношении злокачественных клеток или опосредуя деградацию внеклеточного матрикса и ангиогенез (Kitamura T. et al., 2015; Mittal D. et al., 2014; Kaplan R.N. et al., 2005). Фактор некроза опухоли (TNF)-a поддерживает жизнеспособность и пролиферацию опухолевых клеток и увеличивает проницаемость кровеносных сосудов (Luo J.-L. et al., 2004; Kim S. et al., 2009). Кроме того, иммуногистохимическое исследование биопсийного материала пациентов с РМЖ показала, что рецептор хемокинов CXCR 4 способствует появлению опухолевых клеток в костном мозге (Cabioglu N. et. al., 2009).

Далее в нашей работе мы рассмотрим наиболее важные инфильтрирующие и циркулирующие иммунные клетки, которые препятствуют или способствуют распространению ЦОК, в некоторых случаях непосредственно взаимодействуя с ними.

1.3.1 Натуральные киллеры (NK)

В работе Santos и др. (2014) наблюдалось увеличение количества циркулирующих NK-клеток у пациентов с метастатическим раком молочной железы (РМЖ), колоректальным раком и раком предстательной железы по сравнению со здоровыми донорами (Santos M.F. et al., 2014). Полученные авторами результаты позволяют рассматривать ЦОК как клетки-мишени для NK-

лимфоцитов, что соответствует функциональной активности последних. Разрушая ЦОК в кровотоке до момента экстравазации, NK-клетки могут предотвращать процесс метастазирования, выполняя функцию иммунного надзора (Hanna N., 1982). Однако возникает вопрос, все ли ЦОК могут являться мишенями для NK, ведь для NK-опосредованного лизиса ЦОК не должны экспрессировать МНС.

Было проведено исследование на мышах с ксенографтами из клеточной линии рака толстой кишки человека (НТ29), с целью изучения механизмов элиминации опухолевых клеток NK-клетками. Прямое перфорин-зависимое уничтожение оказалось более эффективным, чем непрямое с помощью факторов, индуцирующих апоптоз, поскольку первое значительно задерживало рост первичной опухоли, уменьшало количество ЦОК на 80% и препятствовало образованию метастазов (Brodbeck T. et al., 2014). Соответственно, низкая активность NK-клеток ассоциируется сналичием хронических заболеваний и метастазированием (López-SotoA. et al., 2017). У пациентов с метастатическим РМЖ и количеством ЦОК более 5 на 7,5 мл крови циркулирующие NK-клетки демонстрировали недостаточную литическую способность в тесте высвобождения хрома-51 по сравнению с пациентами с наличием числа ЦОК меньше и равное 5. Помимо этого была обнаружена обратная корреляция между количеством ЦОК и безрецидивной выживаемостью (Green T.L. et al., 2013). Напротив, у пациентов с метастатическим раком молочной железы, предстательной железы и колоректальным раком цитотоксическая активность NK-клеток обратно коррелировала с уровнем ЦОК, обнаруженным системой CellSearch (CS, Menarini-SiliconBiosystems, CastelMaggiore, Италия) (Santos M.F. et al., 2014).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ситковская Анастасия Олеговна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Взаимосвязи между иммунным статусом и количеством циркулирующих опухолевых клеток у больных раком легкого при различной распространенности и гистогенезе опухоли / Е.Ю. Златник, А.В. Бахтин, И.А. Новикова, О.Н. Селютина, И.Н. Туркин, Ю.Н. Лазутин, Т.Г. Айрапетова, С.П. Пыльцин, А.В. Чубарян // Российский аллергологический журнал. - 2017. - № 1. -С. 52-54. - Текст: непосредственный.

2. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2014 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. - М.: Издательская группа РОНЦ, 2016. - 217 с. илл. ISBN 978-5-85502-251-3 - Текст: непосредственный.

3. Заботина, Т.Н. Высокие технологии в иммунодиагностике солидных новообразований / Т.Н. Заботина // Труды X Межд. конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» г. Казань. - 2009. - С. 200. - Текст: непосредственный.

4. Иммунологические критерии развития отдаленных метастазов рака толстой кишки / Е.А. Никипелова, О.И. Кит, А.В. Шапошников, Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, Л.Ю. Владимирова, В.В. Позднякова, И.Б. Лысенко, А.Н. Шевченко, А.А. Демидова // Известия высших учебных заведений. СевероКавказский регион. Серия: Естественные науки. - 2017. - Т. 195-2, № 3-2. - С. 96101. - Текст: непосредственный.

5. Иммунологические факторы в ткани меланомы кожи различной распространенности / Е.Ю. Златник, Ю.В. Пржедецкий, С.С. Кочуев, И.А. Новикова, Е.М. Непомнящая, Г.И. Закора, Е.С. Бондаренко, В.В. Позднякова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2018. - Т. 13, № 1-1. - С. 44-48. -Текст: непосредственный.

6. Иммунологическое микроокружение плоскоклеточного рака пищевода при его различной распространенности и локализации / О.И. Кит, Е.Ю. Златник, А.Л. Базаев, И.А. Новикова, Е.С. Бондаренко, Е.И. Золотарева, Е.Н. Колесников, В.С. Трифанов, С.В. Санамянц // Современные проблемы науки и

образования. - 2020. - № 1. - С. 53. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29426 - Текст: электронный.

7. Иммунотерапевтические подходы к лечению больных колоректальным раком / Е.В. Абакушина, Ю.В. Гельм, И.А. Пасова, А.В. Бажин // Биохимия. - 2019. - Т. 84, № 7. - С. 923-933. - Текст: непосредственный.

8. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. - 236 с. илл. ISBN 978-5-85502-237-7 - Текст: непосредственный.

9. Клинические рекомендации Рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела МКБ 10: C18/C19. Министерство здравоохранения Российской Федерации. 2018. - 45 с.

10. Клиническое значение циркулирующих эпителиальных опухолевых клеток / А.А. Ковалев, Т.А. Грудинская, Т.П. Кузнецова, Ф.В. Киселев, К.А. Ковалев // Современные медицинские технологии. - 2012. - Т. 3, № 15. - С. 12-19. - Текст: непосредственный.

11. Корреляционный анализ показателей локального иммунитета и эпителиально-мезенхимального перехода больных колоректальным раком в зависивмости от уровня циркулирующих опухолевых клеток / А.О. Ситковская, И.А. Новикова, Е.Ю. Златник, Е.П. Ульянова, О.Г. Шульгина, В.Е. Колесников, П.Н. Габричидзе, В.А. Донцов, С.С. Мезенцев // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - №5. URL: http://www.science-education.ru/article/view?id=30107 - Текст: электронный.

12. Показатели клеточного иммунитета и количества циркулирующих опухолевых клеток у больных мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легкого при различной распространенности и гистогенезе опухолей / Е.Ю. Златник, А.В. Бахтин, И.А. Новикова, О.Н. Селютина, О.Г. Шульгина, Е.И. Золотарёва, Е.Н. Черникова, С.М. Бакулина, Р.Г. Исаева // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 2. - С. 124. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26375 - Текст: электронный.

13. Показатели клеточного иммунитета и уровни циркулирующих опухолевых клеток у больных раком легкого / Е.Ю. Златник, А.В. Бахтин, И.А. Новикова, О.Г. Шульгина, Е.И. Триандофилиди // Медицинская иммунология. -2017. - Т. 19, № S. - С. 229. - Текст: непосредственный.

14. Риск лейкемии при профессиональном внешнем гаммаоблучении / Н.А. Кошурникова, П.В. Окатенко, Н.С. Шильникова, Д. Престон // Вопросы радиационной безопасности. - 1996 - №1 - С. 50-53. - Текст: непосредственный.

15. Роль интегринов в инвазии и метастазировании злокачественных опухолей кожи / К.С. Титов, Д.Л. Ротин, А.М. Казаков, Е.А. Щербакова // Злокачественные опухоли. - 2016. - Т. 17, № 1. - С. 5-9. - Текст: непосредственный

16. Топтыгина, А.П. Лимфоциты врожденного иммунитета. неизвестная галактика / А.П. Топтыгина // Российский иммунологический журнал. - 2014. - Т. 8, № 2, с. 121-133. - Текст: непосредственный.

17. Циркулирующие опухолевые клетки и их связь с клинико-морфологическими характеристиками колоректального рака / О.И. Кит, В.Е. Колесников, Р.Е. Толмах, И.А. Новикова, О.Г. Шульгина, Е.Ф. Комарова, А.А. Демидова // Казанский медицинский журнал. - 2018. - Т. 99, № 1. - С. 5-9. -Текст: непосредственный.

18. Циркулирующие опухолевые клетки как показатель лимфо-гематогенного метастазирования при колоректальном раке / О.И. Кит, И.А. Новикова, Ю.А. Геворкян, Н.В. Солдаткина, О.Г. Шульгина, П.Б. Шуликов // Злокачественные опухоли. - 2017. - Т. 7, № 3-S1. - С. 143-144. - Текст: непосредственный.

19. Циркулирующие опухолевые клетки при колоректальном раке / О. Кит, П. Шуликов, И. Новикова, А. Гранкина, В. Колесников, Ю. Геворкян, Н. Солдаткина // Врач. - 2017. - № 5. - С. 42-45. - Текст: непосредственный.

20. Чуров, А.В. Оценка функциональной активности регуляторных Т-лимфоцитов у онкологических больных по уровню экспрессии CD25, TGFß и

FOXP3 / А.В. Чуров, Е.К. Олейник, В.М. Олейник // Медицинская иммунология. -2009. - Т. 11, №4-5. - С. 441. - Текст: непосредственный.

21. Эпителиально-мезенхимальный переход, трансдифференциация, репрограммирование и метаплазия: современный взгляд на проблему / М.В. Мнихович, С.В. Вернигородский, К.В. Буньков, Е.С. Мишина // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. - 2018. - Т. 13, № 2. - С. 145-152. - Текст: непосредственный.

22. Adams D.L., Adams D.K., Alpaugh R.K., et al. Circulating Cancer-Associated Macrophage-Like Cells Differentiate Malignant Breast Cancer and Benign Breast Conditions. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2016; 25: 1037-1042.

23. Adams D.L., Adams D.K., He J., et al. Sequential Tracking of PD-L1 Expression and RAD50 Induction in Circulating Tumor and Stromal Cells of Lung Cancer Patients Undergoing Radiotherapy. Clin. Cancer Res. 2017; 23: 5948-5958.

24. Adams D.L., Martin S.S., Alpaugh R.K., et al. Circulating giant macrophages as a potential biomarker of solid tumors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014; 111: 3514-3519.

25. Albini A., Magnani E., Noonan D.M. The tumor microenvironment: Biology of a complex cellular and tissue society. J NuclMedMolImaging. 2010; 54: 244-248.

26. Amadori A., Rossi E., Zamarchi R., et. al. Circulating and Disseminated Tumor Cells in the Clinical Management of Breast Cancer Patients: Unanswered Questions. Oncology. 2009; 76: 375-386.

27. Arnoletti J.P., Zhu X., Almodovar A.J.O., et al. Portal Venous Blood Circulation Supports Immunosuppressive Environment and Pancreatic Cancer Circulating Tumor Cell Activation. Pancreas. 2017; 46: 116-123.

28. Atreya I., Neurath M.F. Immune cells in colorectal cancer: prognostic relevance and therapeutic strategies. Expert Rev Anticancer Ther. 2008; 8: 561-72.

29. Auffray C., Fogg D., Garfa M., et al. Monitoring of Blood Vessels and Tissues by a Population of Monocytes with Patrolling Behavior. Science. 2007; 317: 666-670.

30. Bald T., Quast T., Landsberg J., et al. Ultraviolet-radiation-induced inflammation promotes angiotropism and metastasis in melanoma. Nature. 2014; 507: 109-113.

31. Barker H.E., Paget J.T., Khan A.A., Harrington K.J. The tumour microenvironment after radiotherapy: mechanisms of resistance and recurrence. NatRevCancer. 2015; 15: 409-25.

32. Bayon L.G., Izquierdo M.A., Sirovich I., et al. Role of Kupffer cells in arresting circulating tumor cells and controlling metastatic growth in the liver. Hepatology. 1996; 23: 1224-1231.

33. Bidard F.C., Peeters D.J., Fehm T., et. al. Clinical validity of circulating tumour cells in patients with metastatic breast cancer: A pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2014; 15: 406-414.

34. Bloch O., Crane C.A., Kaur R., et. al. Gliomas promote immunosuppression through induction of B7-H1 expression in tumor-associated macrophages. Clin Cancer Res. 2013; 19: 3165-3175.

35. Bodogai M., Moritoh K., Lee-Chang C., et. al. Immunosuppressive and Prometastatic Functions of Myeloid-Derived Suppressive Cells Rely upon Education from Tumor-Associated B Cells. Cancer Res. 2015; 75: 3456-3465.

36. Boone B.A., Orlichenko L., Schapiro N.E., et al. The receptor for advanced glycation end products (RAGE) enhances autophagy and neutrophil extracellular traps in pancreatic cancer. Cancer Gene Ther. 2015; 22: 326-334.

37. Borsig L., Wong R., Hynes R.O., Varki N.M., Varki A. Synergistic effects of L- and P-selectin in facilitating tumor metastasis can involve non-mucin ligands and implicate leukocytes as enhancers of metastasis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99: 2193-2198.

38. Braun S., Vogl F.D., Naume B., et. al. A pooled analysis of bone marrow micrometastasis in breast cancer. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 793-802.

39. Brodbeck T., Nehmann N., Bethge A., Wedemann G., Schumacher U. Perforin-dependent direct cytotoxicity in natural killer cells induces considerable knockdown of spontaneous lung metastases and computer modelling-proven tumor cell

dormancy in a HT29 human colon cancer xenograft mouse model. Mol. Cancer. 2014; 13: 244.

40. Cabioglu N., Sahin A.A., Morandi P., et. al. Chemokine receptors in advanced breast cancer: Differential expression in metastatic disease sites with diagnostic and therapeutic implications. Ann. Oncol. 2009; 20: 1013-1019.

41. Cao H., Xu E., Liu H., Wan L., Lai M. Epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer metastasis: A system review. Pathol Res Pract. 2015; 211: 557569.

42. Chaudhary B., Khaled Y.S., Ammori B.J., Elkord E. Neuropilin 1: Function and therapeutic potential in cancer. Cancer Immunol Immunother. 2014; 63: 81-99.

43. Chen D., Dai F., Chen Z., et al. Dimethoxy curcumin induces apoptosis by suppressing survivin and inhibits invasion by enhancing E-cadherin in colon cancer cells. Med Sci Monit. 2016; 22: 3215-3222.

44. Chen D.S., Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature. 2017; 541: 321-330.

45. Chen J., Yao Y., Gong C., et al. CCL18 from Tumor-Associated Macrophages Promotes Breast Cancer Metastasis via PITPNM3. Cancer Cell. 2011; 19: 541-555.

46. Chen Q., Zhang X.H.F., Massague J. Macrophage Binding to Receptor VCAM-1 Transmits Survival Signals in Breast Cancer Cells that Invade the Lungs. Cancer Cell. 2011; 20: 538-549.

47. Chen X., Liu Sh., Goraya M.U. et al. Host Immune Response to Influenza A Virus Infection. Front. Immunol. 2018; 9: 320.

48. Chopra M., Riedel S.S., Biehl M., et. al. Tumor necrosis factor receptor 2-dependent homeostasis of regulatory T cells as a player in TNF-induced experimental metastasis. Carcinogenesis. 2013; 34: 1296-1303.

49. Clawson G.A., Matters G.L., Xin P., et al. Macrophage-tumor cell fusions from peripheral blood of melanoma patients. PLoS ONE. 2015; 10: e0134320.

50. Coffelt S.B., Kersten K., Doornebal C.W., et. al. IL-17-producing y5 T cells and neutrophils conspire to promote breast cancer metastasis. Nature. 2015; 522: 345-348.

51. Coffelt S.B., Wellenstein M.D., de Visser K.E. Neutrophils in cancer: Neutral no more. Nat. Rev. Cancer. 2016; 16: 431-446.

52. Cohen S.J., Punt C.J.A., Iannotti N., et al. Prognostic significance of circulating tumor cells in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2009; 20(7): 1223-1229.

53. Cohen S.J., Punt C.J.A., Iannotti N., et al. Relationship of circulating tumor cells to tumor response, progression-free survival, and overall survival in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008; 26(19): 3213-3221.

54. Conrad C., Gregorio J., Wang Y.H., et al. Plasmacytoid Dendritic Cells Promote Immunosuppression in Ovarian Cancer via ICOS Costimulation of Foxp3+ T-Regulatory Cells. Cancer Res. 2012; 72: 5240-5249.

55. Cools-Lartigue J., Spicer J., McDonald B., et al. Neutrophil extracellular traps sequester circulating tumor cells and promote metastasis. J. Clin. Investig. 2013; 123: 3446-3458.

56. Cooper M.A., Fehniger T.A., Caligiuri M.A. The biology of human natural killer cell subsets. Trends Immunol. 2001; 22: 633-640.

57. Cowin P., Rowlands T.M., Hatsell S.J. Cadherins and catenins in breast cancer. Curr Opin Cell Biol. 2005; 17(5): 499-508.

58. Crocenzi T.S., Tretter Ch.P., Waugh M., Ernstoff M.S. Suppressor (CD8+/CD28-) T cells are increased in cancer patients and inhibit helper T-cell proliferation. Cancer Res. 2004; 64(7): 499-500.

59. Dalotto-Moreno T., Croci D.O., Cerliani J.P., et. al. Targeting Galectin-1 Overcomes Breast Cancer-Associated Immunosuppression and Prevents Metastatic Disease. Cancer Res. 2012; 73: 1107-1117.

60. De Giorgi U., Mego M., Scarpi E., et. al. Relationship Between Lymphocytopenia and Circulating Tumor Cells as Prognostic Factors for Overall Survival in Metastatic Breast Cancer. Clin. Breast Cancer. 2012; 12: 264-269.

61. De Lafaille M.A.C., Lafaille J.J. Natural and Adaptive Foxp3+ Regulatory T Cells: More of the Same or a Division of Labor? Immunity. 2009; 30: 626-635.

62. Demers M., Krause D.S., Schatzberg D., et al. Cancers predispose neutrophils to release extracellular DNA traps that contribute to cancer-associated thrombosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012; 109: 13076-13081.

63. Diaz-Montero C.M., Salem M.L., Nishimura M.I., et al. Increased circulating myeloid-derived suppressor cells correlate with clinical cancer stage, metastatic tumor burden, and doxorubicin-cyclophosphamide chemotherapy. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2008; 58: 49-59.

64. Donohoe C., O'farrell N., Doyle S., Reynolds J. The role of obesity in gastrointestinal cancer: evidence and opinion. Therap Adv Gastroenterol. 2014; 7: 3850.

65. Doubrovina E.S., Doubrovin M.M., Vider E., et. al. Evasion from NK cell immunity by MHC class I chain-related molecules expressing colon adenocarcinoma. J Immunol. 2003; 171(12): 6891-6899.

66. Duda D.G., Duyverman A.M., Kohno M., et al. Malignant cells facilitate lung metastasis by bringing their own soil. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107: 21677-21682.

67. Dunn G.P., Bruce A.T., Ikeda H., Old L.J., Schreiber R.D. Cancer immunoediting: from immuno surveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002; 3(11): 991-998.

68. Dunn G.P., Old L.J., Schreiber R.D. The three Esofcancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004; 22: 329-360.

69. Eliasova P., Kolostova K., Kobierzycki C., et al. Clinical studies monitoring circulating and disseminated tumor cells in gastrointestinal cancers. Folia Histochem Cytobiol. 2013; 51(4): 265-277.

70. Eliasova P., Pinkas M., Kolostova K., Gurlich R., Bobek V. Circulating tumor cells in different stages of colorectal cancer. Folia Histochem Cytobiol. 2017; 55(1): 1-5.

71. Elinav E., Nowarski R., Thaiss C.A., et al. Inflammation-induced cancer: crosstalk between tumours, immune cells and microorganisms. Nat Rev Cancer. 2013; 13: 759-771.

72. Esposito K., Chiodini P., Capuano A., et al. Colorectal cancer association with metabolic syndrome and its components: A systematic review with meta-analysis. Endocrine. 2013; 44: 634-647.

73. Fan L.C., Teng H.W., Shiau C.W., et al. Regorafenib (Stivarga) pharmacologically targets epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer. Oncotarget. 2016; 7: 64136-64147.

74. Fan Q.-M., Jing Y.-Y., Yu G.-F., et al. Tumor-associated macrophages promote cancer stem cell-like properties via transforming growth factor-beta1-induced epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma. Cancer Lett. 2014; 352: 160-168.

75. Fidler I.J. Metastasis: Quantitative analysis of distribution and fate of tumor emboli labeled with 125 I-5-iodo-2'-deoxyuridine. J. Natl. Cancer Inst. 1970; 45: 773-782.

76. Franklin R.A., Liao W., Sarkar A., et al. The cellular and molecular origin of tumor-associated macrophages. Science. 2014; 344: 921-925. doi: 10.1126/science.1252510.

77. Fridman W.H., Pages F., Sautes-Fridman C., Galon J. The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome. Nat Rev Cancer. 2012; 12(4):298-306.

78. Fu X.T., Dai Z., Song K., et al. Macrophage-secreted IL-8 induces epithelial-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma cells by activating the JAK2/STAT3/Snail pathway. Int. J. Oncol. 2015; 46: 587-596.

79. Galon J., Costes A., Sanchez-Cabo F., et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science. 2006; 313(5795): 1960-1964.

80. Gao M., Zhang X., Li D., et al. Expression analysis and clinical significance of eIF4E, VEGF-C, E-cadherin and MMP-2 in colorectal adenocarcinoma. Oncotarget. 2016; 7: 85502-85514.

81. Gasteiger G., Fan X., Dikiy S., Lee S.Y., Rudensky A.Y. Tissue residency of innate lymphoid cells in lymphoid and nonlymphoid organs. Science. 2015; 350: 981-985.

82. Gerlini G., Urso C., Mariotti G., et al. Plasmacytoid dendritic cells represent a major dendritic cell subset in sentinel lymph nodes of melanoma patients and accumulate in metastatic nodes. Clin. Immunol. 2007; 125: 184-193.

83. Ghajar C., Bissell M. Metastasis: Pathways of parallel progression. Nature. 2016; 540(7634): 528-529.

84. Gil-Bernabe A.M., Ferjancic S., Tlalka M., et al. Recruitment of monocytes/macrophages by tissue factor-mediated coagulation is essential for metastatic cell survival and premetastatic niche establishment in mice. Blood. 2012; 119: 3164-3175.

85. Gofuku J., Shiozaki H., Tsujinaka T., et al. Expression of E-cadherin and alpha-catenin in patients with colorectal carcinoma. Correlation with cancer invasion and metastasis. Am J Clin Pathol. 1999; 111: 29-37.

86. Gooden M.J.M., de Bock G.H., Leffers N., Daemen T., Nijman H.W. The prognostic influence of tumour-infiltrating lymphocytes in cancer: A systematic review with meta-analysis. Br. J. Cancer. 2011; 105: 93-103.

87. Granot Z., Henke E., Comen E.A., et al. Tumor Entrained Neutrophils Inhibit Seeding in the Premetastatic Lung. Cancer Cell. 2011; 20: 300-314.

88. Gray E.S., Reid A.L., Bowyer S., et al. Circulating Melanoma Cell Subpopulations: Their Heterogeneity and Differential Responses to Treatment. J. Investig. Dermatol. 2015; 135: 2040-2048.

89. Green T.L., Cruse J.M., Lewis R.E. Circulating tumor cells (CTCs) from metastatic breast cancer patients linked to decreased immune function and response to treatment. Exp. Mol. Pathol. 2013; 95: 174-179.

90. Green T.L., Santos M.F., Ejaeidi A.A., et al. Toll-like receptor (TLR) expression of immune system cells from metastatic breast cancer patients with circulating tumor cells. Exp. Mol. Pathol. 2014; 97: 44-48.

91. Groot Koerkamp B., Rahbari N.N., Büchler M.W., et al. Circulating tumor cells and prognosis of patients with resectable colorectal liver metastases or widespread metastatic colorectal cancer: a meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2013; 20(7): 2156-2165.

92. Gruber I., Landenberger N., Staebler A., et al. Relationship between circulating tumor cells and peripheral T-cells in patients with primary breast cancer. Anticancer Res. 2013; 33: 2233-2238.

93. Gül N., Babes L., Siegmund K., et al. Macrophages eliminate circulating tumor cells after monoclonal antibody therapy. J. Clin. Investig. 2014; 124: 812-823.

94. Hamilton G., Rath B., Klameth L., Hochmair M.J. Small cell lung cancer: Recruitment of macrophages by circulating tumor cells. OncoImmunology. 2015; 5: e1093277.

95. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer. Cell. 2000; 100(1):

57-70.

96. Hanna N. Role of natural killer cells in control of cancer metastasis. Cancer Metastasis Rev. 1982; 1: 45-64.

97. Hanna R.N., Cekic C., Sag D., et al. Patrolling monocytes control tumor metastasis to the lung. Science. 2015; 350: 985-990.

98. Headley M.B., Bins A., Nip A., et al. Visualization of immediate immune responses to pioneer metastatic cells in the lung. Nature. 2016; 531: 513-517.

99. Herber D.L., Cao W., Nefedova Y., et al. Lipid accumulation and dendritic cell dysfunction in cancer. Nat. Med. 2010; 16: 880-886.

100. Hermanek P. pTNM and residual tumor classifications: problems of assessment and prognostic significance. World J Surg. 1995; 19(2): 184-190.

101. Hiratsuka S., Nakamura K., Iwai S., et al. MMP9 induction by vascular endothelial growth factor receptor-1 is involved in lung-specific metastasis. Cancer Cell. 2002; 2: 289-300.

102. Hjartaker A., Aagnes B., Robsahm T.E., et al. Subsite-specific dietary risk factors for colorectal cancer: a review of cohort studies. J Oncol. 2013; Article ID 703854: 14.

103. Ho M.Y., Tang S.J., Chuang M.J., et al. TNF-Induces Epithelial-Mesenchymal Transition of Renal Cell Carcinoma Cells via a GSK3-Dependent Mechanism. Mol. Cancer Res. 2012; 10: 1109-1119.

104. Hori S., Nomura T., Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 2003; 299: 1057-1061.

105. Hosseini H., Obradovic M., Hoffmann M., et al. Early dissemination seeds metastasis in breast cancer. Nature. 2016; 540(7634): 552-558.

106. Huang A., Zhang B., Wang B., et al. Increased CD 14+HLA-DR-/low myeloid-derived suppressor cells correlate with extrathoracic metastasis and poor response to chemotherapy in non-small cell lung cancer patients. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2013; 62: 1439-1451.

107. Huang M.Y., Tsai H.L., Huang J.J., et al. Clinical Implications and Future Perspectives of Circulating Tumor Cells and Biomarkers in Clinical Outcomes of Colorectal Cancer. Transl Oncol. 2016; 9(4): 340-347.

108. Huff W.X., Kwon J.H., Henriquez M., Fetcko K., Dey M. The Evolving Role of CD8+CD28- Immunosenescent T Cells in Cancer Immunology. Int J Mol Sci. 2019; 20(11): 2810.

109. Huh S.J., Liang S., Sharma A., Dong C., Robertson G.P. Transiently Entrapped Circulating Tumor Cells Interact with Neutrophils to Facilitate Lung Metastasis Development. Cancer Res. 2010; 70: 6071-6082.

110. Husemann Y., Geigl J.B., Schubert F., et al. Systemic Spread Is an Early Step in Breast Cancer. Cancer Cell. 2008; 13: 58-68.

111. Huxley R.R., Ansary-Moghaddam A., Clifton P., et al. The impact of dietary and lifestyle risk factors on risk of colorectal cancer: A quantitative overview of the epidemiological evidence. Int. J. Cancer. 2009; 125: 171-180.

112. Jiang H., Gebhardt C., Umansky L., et al. Elevated chronic inflammatory factors and myeloid-derived suppressor cells indicate poor prognosis in advanced melanoma patients. Int. J. Cancer. 2015; 136: 2352-2360.

113. Jiang X., Wong K.H.K., Khankhel A.H., et al. Microfluidic isolation of platelet-covered circulating tumor cells. LabChip. 2017; 17: 3498-3503.

114. Johns L.E., Houlston R.S. A systematic review and meta-analysis of familial colorectal cancer risk. Am. J. Gastroenterol. 2001; 96: 2992-3003.

115. Kaplan R.N., Riba R.D., Zacharoulis S., et al. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature. 2005; 438: 820-827.

116. Kawata M., Koinuma D., Ogami T., et al. TGF-ß-induced epithelialmesenchymal transition of A549 lung adenocarcinoma cells is enhanced by proinflammatory cytokines derived from RAW 264.7 macrophage cells. J. Biochem. 2012; 151: 205-216.

117. Kenkel J.A., Tseng W.W., Davidson M.G., et al. An Immunosuppressive Dendritic Cell Subset Accumulates at Secondary Sites and Promotes Metastasis in Pancreatic Cancer. Cancer Res. 2017; 77: 4158-4170.

118. Kersten K., Coffelt S.B., Hoogstraat M., et al. Mammary tumor-derived CCL2 enhances pro-metastatic systemic inflammation through upregulation of IL1ß in tumor-associated macrophages. OncoImmunology. 2017; 6: e1334744.

119. Kim E.-S., Kim M.-S., Moon A. Transforming growth factor (TGI')- in conjunction with H-ras activation promotes malignant progression of MCF10A breast epithelial cells. Cytokine. 2005; 29(2): 84-91.

120. Kim S., Takahashi H., Lin W.-W., et al. Carcinoma-produced factors activate myeloid cells through TLR2 to stimulate metastasis. Nature. 2009; 457: 102106.

121. Kitamura T., Qian B.-Z., Pollard J.W. Immune cell promotion of metastasis. Nat. Rev. Immunol. 2015; 15: 73-86.

122. Kowanetz M., Wu X., Lee J., et al. Granulocyte-colony stimulating factor promotes lung metastasis through mobilization of Ly6G+Ly6C+ granulocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107(50): 21248-55.

123. Kudo-Saito C., Shirako H., Ohike M., et al. CCL2 is critical for immunosuppression to promote cancer metastasis. Clin. Exp. Metastasis. 2012; 30: 393-405.

124. Kumamoto Y., Mattei L.M., Sellers S., Payne G.W., Iwasaki A. CD4+ T cells support cytotoxic T lymphocyte priming by controlling lymph node input. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108: 8749-8754.

125. Kunert A., Basak E.A., Hurkmans D.P. et al. CD45RA+CCR7- CD8 T cells lacking co-stimulatory receptors demonstrate enhanced frequency in peripheral blood of NSCLC patients responding to nivolumab. J Immunother Cancer. 2019; 7(1): 149.

126. Küsters B., Kats G., Roodink I., et al. Micronodular transformation as a novel mechanism of VEGF-A-induced metastasis. Oncogene. 2007; 26: 5808-5815.

127. Labianca R., Nordlinger B., Beretta G. D., et al. ESMO Guidelines Working Group Early colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013; 24: 64-72.

128. Lambert A.W., Pattabiraman D.R., Weinberg R.A. Emerging Biological Principles of Metastasis. Cell. 2017; 168: 670-691.

129. Lanier L.L. Natural killer cell receptor signaling. Curr Opin Immunol. 2003; 15(3): 308-314.

130. Larsson S.C., Orsini N., Wolk A. Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer: a metaanalysis. J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 1679-1687.

131. Lau K.M., Cheng S.H., Lo K.W., et al. Increase in circulating Foxp3+CD4+CD25(high) regulatory T cells in nasopharyngeal carcinoma patients. Br J Cancer. 2007; 96: 617-622.

132. Leblanc R., Peyruchaud O. Metastasis: New functional implications of platelets and megakaryocytes. Blood. 2016; 128(1): 24-31.

133. Lee C.-H., Liu S.-Y., Chou K.-C., et al. Tumor-Associated Macrophages Promote Oral Cancer Progression Through Activation of the Axl Signaling Pathway. Ann. Surg. Oncol. 2013; 21: 1031-1037.

134. Leone K., Poggiana C., Zamarchi R. The Interplay between Circulating Tumor Cells and the Immune System: From Immune Escape to Cancer Immunotherapy. Diagnostics (Basel). 2018; 8(3): 59.

135. Li Q., Han Y., Fei G., et al. IL-17 promoted metastasis of non-small-cell lung cancer cells. Immunol. Lett. 2012; 148: 144-150.

136. Liberko M., Kolostova K., Bobek V. Essentials of circulating tumor cells for clinical research and practice. Crit Rev Oncol Hematol. 2013; 88(2): 338-356.

137. Lijun Z., Xin Z., Danhua S., et al. Tumor-Infiltrating Dendritic Cells May Be Used as Clinicopathologic Prognostic Factors in Endometrial Carcinoma. Int. J. Gynecol. Cancer. 2012; 22: 836-841.

138. Liu B., Jia Y., Ma J., et al. Tumor-associated macrophage-derived CCL20 enhances the growth and metastasis of pancreatic cancer. Acta Biochim. Biophys. Sin. 2016; 48: 1067-1074.

139. Liu C., Hu Q., Xu B., et al. Peripheral memory and naive T cells in non-small cell lung cancer patients with lung metastases undergoing stereotactic body radiotherapy: predictors of early tumor response. Cancer Cell Int. 2019; 19: 121.

140. Liu S., Barry E.L., Baron J.A., et al. Effects of supplemental calcium and vitamin D on the APC/p-catenin pathway in the normal colorectal mucosa of colorectal adenoma patients. Mol Carcinog. 2017; 56: 412-424.

141. Liu W., Zhao J., Li Q., et al. Gastric cancer patients have elevated plasmacytoid and CD1c+ dendritic cells in the peripheral blood. Oncol. Lett. 2018; 15: 5087-5092.

142. Lopez-Soto A., Gonzalez S., Smyth M.J., Galluzzi L. Control of Metastasis by NK Cells. Cancer Cell. 2017; 32: 135-154.

143. Lu B., Chen L., Liu L., et al. T-cell-mediated tumor immune surveillance and expression of B7 co-inhibitory molecules in cancers of the upper gastrointestinal tract. Immunol Res. 2011; 50: 269-275.

144. Luo J.-L., Maeda S., Hsu L.-C., Yagita H., Karin M. Inhibition of NF-kB in cancer cells converts inflammation-induced tumor growth mediated by TNFa to TRAIL-mediated tumor regression. Cancer Cell. 2004; 6: 297-305.

145. Luo Z.W., Zhu M.G., Zhang Z.Q., et al. Increased expression of Ki-67 is a poor prognostic marker for colorectal cancer patients: a meta-analysis. BMC Cancer. 2019; 19: 123.

146. Luzzi K.J., MacDonald I.C., Schmidt E.E., et al. Multistep nature of metastatic inefficiency: Dormancy of solitary cells after successful extravasation and limited survival of early micrometastases. Am. J. Pathol. 1998; 153: 865-873.

147. Ma Y., Shurin G.V., Peiyuan Z., Shurin M.R. Dendritic Cells in the Cancer Microenvironment. J. Cancer. 2013; 4: 36-44.

148. Matsusaka S., Suenaga M., Mishima Y., et al. Circulating tumor cells as a surrogate marker for determining response to chemotherapy in Japanese patients with metastatic colorectal cancer. Cancer Sci. 2011; 102(6): 1188-1192.

149. McAllister S.S., Weinberg R.A. The tumour-induced systemic environment as a critical regulator of cancer progression and metastasis. Nat Cell Biol. 2014; 16: 717-27.

150. McDonald B., Spicer J., Giannais B., et al. Systemic inflammation increases cancer cell adhesion to hepatic sinusoids by neutrophil mediated mechanisms. Int. J. Cancer. 2009; 125: 1298-1305.

151. Mego M., Gao H., Cohen E.N., et al. Circulating Tumor Cells (CTC) Are Associated with Defects in Adaptive Immunity in Patients with Inflammatory Breast Cancer. J. Cancer. 2016; 7: 1095-1104.

152. Mego M., Gao H., Cohen E.N., et al. Circulating tumor cells (CTCs) are associated with abnormalities in peripheral blood dendritic cells in patients with inflammatory breast cancer. Oncotarget. 2017; 8: 35656-35668.

153. Meyerhardt J.A., Catalano P.J., Haller D.G., et al. Impact of diabetes mellitus on outcomes in patients with colon cancer. J. Clin. Oncol. 2003; 21: 433-440.

154. Mittal D., Gubin M.M., Schreiber R.D., Smyth M.J. New insights into cancer immunoediting and its three component phases—Elimination, equilibrium and escape. Curr. Opin. Immunol. 2014; 27: 16-25.

155. Miyagawa S., Soeda J., Takagi S., et al. Prognostic significance of mature dendritic cells and factors associated with their accumulation in metastatic liver tumors from colorectal cancer. Hum. Pathol. 2004; 35: 1392-1396.

156. Mlecnik B., Tosolini M., Kirilovsky A., et al. Histopathologic-based prognostic factors of colorectal cancers are associated with the state of the local immune reaction. J ClinOncol. 2011; 29: 610-8.

157. Monteiro A.C., Leal A.C., Goncalves-Silva T., et al. T cells induce pre-metastatic osteolytic disease and help bone metastases establishment in a mouse model of metastatic breast cancer. PLoS ONE. 2013; 8: e68171.

158. Morgan T.M., Lange P.H., Porter M.P., et al. Disseminated Tumor Cells in Prostate Cancer Patients after Radical Prostatectomy and without Evidence of Disease Predicts Biochemical Recurrence. Clin. Cancer Res. 2009; 15: 677-683.

159. Morris M., Platell C., Iacopetta B. Tumor-infiltrating lymphocytes and perforation in colon cancer predict positive response to 5-fluorouracil chemotherapy. Clin Cancer Res. 2008; 14(5): 1413-1417.

160. Mougiakakos D., Johansson C.C., Trocme E. et al. Intratumoral forkhead box P3- positive regulatory T cells predict poor survival in cyclooxygenase-2-positive uveal melanoma. Cancer. 2010; 116: 2224-2233.

161. Mu Z., Wang C., Ye Z., et al. Prognostic values of cancer associated macrophage-like cells (CAML) enumeration in metastatic breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2017; 165: 733-741.

162. Nagarsheth N., Wicha M.S., Zou W. Chemokines in the cancer microenvironment and their relevance in cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2017; 17: 559-72.

163. Najmeh S., Cools-Lartigue J., Rayes R.F., et al. Neutrophil extracellular traps sequester circulating tumor cells via pi-integrin mediated interactions. Int. J. Cancer. 2017; 140: 2321-2330.

164. Nakamura R., Sakakibara M., Nagashima T., et al. Accumulation of regulatory T cells in sentinel lymph nodes is a prognostic predictor in patients with node-negative breast cancer. Eur. J. Cancer. 2009; 45: 2123-2131.

165. Nguyen L., Fifis T., Christophi C. Vascular disruptive agent OXi4503 and anti-angiogenic agent Sunitinib combination treatment prolong survival of mice with CRC liver metastasis. BMC Cancer. 2016; 16: 533.

166. Novitskiy S.V., Pickup M.W., Gorska A.E., et al. TGF-Receptor II Loss Promotes Mammary Carcinoma Progression by Th17-Dependent Mechanisms. Cancer Discov. 2011; 1: 430-441.

167. Oberg A.N.V., Lindmark G.E., Israelsson A.C.E., et al. Detection of occult tumour cells in lymph nodes of colorectal cancer patients using real-time quantitative RT-PCR for CEA and CK20 mRNAS. Int J Cancer. 2004; 111(1): 101-110.

168. Oh K., Lee O.Y., Shon S.Y., et al. A mutual activation loop between breast cancer cells and myeloid-derived suppressor cells facilitates spontaneous metastasis through IL-6 trans-signaling in a murine model. Breast Cancer Res. 2013; 15: R79.

169. Okugawa Y., Toiyama Y., Inoue Y., et al. Clinical significance of serum soluble E-cadherin in colorectal carcinoma1. J Surg Res. 2012; 175: e67-e73.

170. Olkhanud P.B., Baatar D., Bodogai M., et al. Breast Cancer Lung Metastasis Requires Expression of Chemokine Receptor CCR4 and Regulatory T Cells. Cancer Res. 2009; 69: 5996-6004.

171. Ören B., Urosevic J., Mertens C., et al. Tumour stroma-derived lipocalin-2 promotes breast cancer metastasis. J. Pathol. 2016; 239: 274-285.

172. Ostrand-Rosenberg S., Fenselau C. Myeloid-Derived Suppressor Cells: Immune-Suppressive Cells That Impair Antitumor Immunity and Are Sculpted by Their Environment. J. Immunol. 2018; 200: 422-431.

173. Ouzounova M., Lee E., Piranlioglu R., et al. Monocytic and granulocytic myeloid derived suppressor cells differentially regulate spatiotemporal tumour plasticity during metastatic cascade. Nat. Commun. 2017; 8: 14979.

174. Pages F., Berger A., Camus M., et al. Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer. N Engl J Med. 2005; 353(25): 2654-2666.

175. Pages F., Galon J., Dieu-Nosjean M.C., et al. Immune infiltration in human tumors: A prognostic factor that should not be ignored. Oncogene. 2009; 29: 10931102.

176. Pan B., Shen J., Cao J., et al. Interleukin-17 promotes angiogenesis by stimulating VEGF production of cancer cells via the STAT3/GIV signaling pathway in non-small-cell lung cancer. Sci. Rep. 2015; 5: 16053.

177. Pantel K., Alix-Panabieres C., Riethdorf S. Cancer micrometastases. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2009; 6: 339-351.

178. Park J., Wysocki R.W., Amoozgar Z., et al. Cancer cells induce metastasis-supporting neutrophil extracellular DNA traps. Sci. Transl. Med. 2016; 8: 361ra138.

179. Peddareddigari V.G., Wang D., Dubois R.N. The tumor microenvironment in colorectal carcinogenesis. Cancer Microenviron. 2010; 3(1): 149-166.

180. Pignatelli J., Bravo-Cordero J.J., Roh-Johnson M., et al. Macrophage-dependent tumor cell transendothelial migration is mediated by Notch1/MenaINV-initiated invadopodium formation. Sci. Rep. 2016; 6: 37874.

181. Pryczynicz A., Cepowicz D., Zariba K., et al. Dysfunctions in the Mature Dendritic Cells Are Associated with the Presence of Metastases of Colorectal Cancer in the Surrounding Lymph Nodes. Gastroenterol. Res. Pract. 2016; 2016: 2405437.

182. Qian B., Deng Y., Im J.H., et al. A distinct macrophage population mediates metastatic breast cancer cell extravasation, establishment and growth. PLoSONE. 2009; 4: e6562.

183. Qian B.-Z., Li J., Zhang H., et al. CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis. Nature. 2011; 475: 222-225.

184. Qian B.-Z., Pollard J.W. Macrophage Diversity Enhances Tumor Progression and Metastasis. Cell. 2010; 141: 39-51.

185. Quail D.F., Joyce J.A. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis. Nat Med. 2013; 19: 1423-37.

186. Quezada S.A., Simpson T.R., Peggs K.S. et al. Tumor-reactive CD4(+) T cells develop cytotoxic activity and eradicate large established melanoma after transfer into lymphopenic hosts. J Exp Med. 2010; 207: 637-650.

187. Rahbari N.N., Aigner M., Thorlund K., et al. Meta-analysis shows that detection of circulating tumor cells indicates poor prognosis in patients with colorectal cancer. Gastroenterology. 2010; 138(5): 1714-1726.

188. Raskov H., Pommergaard H.C., Burcharth J., Rosenberg J. Colorectal carcinogenesis-update and perspectives. World J Gastroentero. 2014; 20: 18151-18164.

189. Rasool S., Kadla S.A., Rasool V., Ganai B.A. A comparative overview of general risk factors associated with the incidence of colorectal cancer. Tumor Biol. 2013; 34: 2469-2476.

190. Roh-Johnson M., Bravo-Cordero J.J., Patsialou A., et al. Macrophage contact induces RhoA GTPase signaling to trigger tumor cell intravasation. Oncogene. 2013; 33: 4203-4212.

191. Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory t cells for immunologic selftolerance and negative control of immune responses. Annu Rev Immunol. 2004; 22: 531-562.

192. Sangaletti S., Di Carlo E., Gariboldi S., et al. Macrophage-Derived SPARC Bridges Tumor Cell-Extracellular Matrix Interactions toward Metastasis. Cancer Res. 2008; 68: 9050-9059.

193. Santos M.F., Mannam V.K.R., Craft B.S., et al. Comparative analysis of innate immune system function in metastatic breast, colorectal, and prostate cancer patients with circulating tumor cells. Exp. Mol. Pathol. 2014; 96: 367-374.

194. Saranchova I., Han J., Zaman R., et al. Type 2 Innate Lymphocytes Actuate Immunity Against Tumours and Limit Cancer Metastasis. Sci. Rep. 2018; 8: 2924.

195. Sawant A., Hensel J.A., Chanda D., et al. Depletion of Plasmacytoid Dendritic Cells Inhibits Tumor Growth and Prevents Bone Metastasis of Breast Cancer Cells. J. Immunol. 2012; 189: 4258-4265.

196. Schuster R., Max N., Mann B., et al. Quantitative real-time RT-PCR for detection of disseminated tumor cells in peripheral blood of patients with colorectal cancer using different mRNA markers. Int J Cancer. 2004; 108(2): 219-227.

197. Seder R.A., Ahmed R. Similarities and differences in CD4+ and CD8+ effector and memory T cell generation. Nat Immunol. 2003; 4: 835-842.

198. Sevenich L., Bowman R.L., Mason S.D., et al. Analysis of tumour- and stroma-supplied proteolytic networks reveals a brain-metastasis-promoting role for cathepsin S. Nat. Cell Biol. 2014; 16: 876-888.

199. Shen Y., Guo D., Weng L., et al. Tumor-derived exosomes educate dendritic cells to promote tumor metastasis via HSP72/HSP105-TLR2/TLR4 pathway. OncoImmunology. 2017; 6: e1362527.

200. Sher Y.P., Shih J.Y., Yang P.C., et al. Prognosis of non-small cell lung cancer patients by detecting circulating cancer cells in the peripheral blood with multiple marker genes. Clin Cancer Res. 2005; 11(1): 173-179.

201. Shojaei F., Wu X., Qu X., et al. G-CSF-initiated myeloid cell mobilization and angiogenesis mediate tumor refractoriness to anti-VEGF therapy in mouse models. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106: 6742-6747.

202. Sica A., Mantovani A. Macrophage plasticity and polarization: In vivo veritas. J. Clin. Investig. 2012; 122: 787-795.

203. Smyth M.J., Teng M.W.L., Swann J., et al. CD4+CD25+ T Regulatory Cells Suppress NK Cell-Mediated Immunotherapy of Cancer. J. Immunol. 2006; 176: 1582-1587.

204. Song L., Asgharzadeh S., Salo J., et al. Va24-invariant NKT cells mediate antitumor activity via killing of tumor-associated macrophages. J. Clin. Investig. 2009; 119: 1524-1536.

205. Spicer J.D., McDonald B., Cools-Lartigue J.J., et al. Neutrophils Promote Liver Metastasis via Mac-1-Mediated Interactions with Circulating Tumor Cells. Cancer Res. 2012; 72: 3919-3927.

206. Spiotto M.T., Rowley D.A., Schreiber H. Bystander elimination of antigen loss variants in established tumors. Nat Med. 2004; 10: 294-298.

207. Steidl C., Lee T., Shah S.P., et al. Tumor-associated macrophages and survival in classic Hodgkin's lymphoma. N. Engl. J. Med. 2010; 362: 875-885.

208. Steinert G., Scholch S., Niemietz T., et. al. Immune Escape and Survival Mechanisms in Circulating Tumor Cells of Colorectal Cancer. Cancer Res. 2014; 74(6): 1694-704.

209. Strell C., Lang K., Niggemann B., Zaenker K.S., Entschladen F. Neutrophil granulocytes promote the migratory activity of MDA-MB-468 human breast carcinoma cells via ICAM-1. Exp. Cell Res. 2010; 316: 138-148.

210. Strilic B., Offermanns S. Intravascular Survival and Extravasation of Tumor Cells. Cancer Cell. 2017; 32: 282-293.

211. Sullivan N.J., Sasser A.K., Axel A.E., et al. Interleukin-6 induces an epithelial-mesenchymal transition phenotype in human breast cancer cells. Oncogene. 2009; 28: 2940-2947.

212. Sun W.-W., Xu Z.-H., Lian P., Gao B.-L., Hu J.-A. Characteristics of circulating tumor cells in organ metastases, prognosis, and T lymphocyte mediated immune response. Onco Targets Ther. 2017; 10: 2413-2424.

213. Tan C., Zhou L., El-Deiry W. Circulating tumor cells versus circulating tumor DNA in colorectal cancer: pros and cons. Curr Colorectal Cancer Rep. 2016; 12(3): 151-161.

214. Tan W., Zhang W., Strasner A., et al. Tumour-infiltrating regulatory T cells stimulate mammary cancer metastasis through RANKL-RANK signalling. Nature. 2011; 470: 548-553.

215. Taranova A.G., Maldonado D., Vachon C.M., et al. Allergic Pulmonary Inflammation Promotes the Recruitment of Circulating Tumor Cells to the Lung. Cancer Res. 2008; 68: 8582-8589.

216. Tenesa A., Dunlop M.G. New insights into the aetiology of colorectal cancer from genomewide association studies. Nat. Rev. Genet. 2009; 10: 353-358.

217. Terzi'c J., Grivennikov S., Karin E., Karin M. Inflammation and colon cancer. Gastroenterology. 2010; 138: 2101-2114.

218. Theodoratou E., Farrington S.M., Tenesa A., et al. Associations between dietary and lifestyle risk factors and colorectal cancer in the Scottish population. Eur J CancerPrev. 2014; 23: 8-17.

219. Thiery J.P., Sleeman J.P. Complex networks orchestrate epithelialmesenchymal transitions. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2006; 7(2): 131-142.

220. Thomas D.A., Massague J. TGF- directly targets cytotoxic T cell functions during tumor evasion of immune surveillance. Cancer Cell. 2005; 8(5): 369-380.

221. Toh B., Wang X., Keeble J., et al. Mesenchymal transition and dissemination of cancer cells is driven by myeloid-derived suppressor cells infiltrating the primary tumor. PLoS Biol. 2011; 9: e1001162.

222. Tohme S., Yazdani H.O., Al-Khafaji A.B., et al. Neutrophil Extracellular Traps Promote the Development and Progression of Liver Metastases after Surgical Stress. Cancer Res. 2016; 76: 1367-1380.

223. Tong G., Zhang G., Liu J., et al. Cutoff of 25% for Ki67 expression is a good classification tool for prognosis in colorectal cancer in the AJCC-8 stratification. Oncology reports. 2020; 43: 1187-1198.

224. Topalian S.L., Taube J.M., Anders R.A., Pardoll D.M. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2016; 16: 275-87.

225. Tran Janco J.M., Lamichhane P., Karyampudi L., Knutson K.L. Tumor-infiltrating dendritic cells in cancer pathogenesis. J Immunol. 2015; 194(7): 2985-91.

226. Van Cutsem E., Cervantes A., Nordlinger B., Arnold D. ESMO Guidelines Working Group Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014; 25: 1-9.

227. Velikova G., Banks R.E., Gearing A., et al. Serum concentrations of soluble adhesion molecules in patients with colorectal cancer. Br J Cancer. 1998; 77: 1857-1863.

228. Viguier M., Lemaitre F., Verola O., et al. Foxp3 expressing CD4+CD25(high) regulatory T cells are overrepresented in human metastatic melanoma lymph nodes and inhibit the function of infiltrating T cells. J. Immunol. 2004; 173:

1444-1453.

229. Waldhauer I., Steinle A. NK cells and cancer immunosurveillance. Oncogene. 2008; 27: 5932-5943.

230. Waldner M., Schimanski C.C., Neurath M.F. Colon cancer and the immune system: the role of tumor invading T cells. World J Gastroenterol. 2006; 12(45): 72337238.

231. Wang R., Ma X., Li Y., et al. The characteristics and prognostic effect of E-cadherin expression in colorectal signet ring cell carcinoma. PLOS One. 2016; 11: e0160527.

232. Watson A.J.M., Collins P.D. Colon cancer: A civilization disorder. Dig. Dis. 2011; 29: 222- 228;

233. Wei L.E.I., Wang H.U.I., Yang F.E.N., Ding Q.I., Zhao J. Interleukin-17 potently increases non-small cell lung cancer growth. Mol. Med. Rep. 2016; 13: 16731680.

234. Weiss J.V., Klein-Scory S., Kübler S., et al. Soluble E-cadherin as a serum biomarker candidate: Elevated levels in patients with late-stage colorectal carcinoma and FAP. Int J Cancer. 2011; 128: 1384-1392.

235. Wen Z., Liao Q., Zhao J., et al. High Expression of Interleukin-22 and Its Receptor Predicts Poor Prognosis in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Ann. Surg. Oncol. 2013; 21: 125-132.

236. Wherry E.J., Teichgraber V., Becker T.C., et al. Lineage relationship and protective immunity of memory CD8 T cell subsets. Nat Immunol. 2003; 4: 225-234.

237. Wilmanns C., Grossmann J., Steinhauer S., et al. Soluble serum E-cadherin as a marker of tumour progression in colorectal cancer patients. Clin Exp Metastasis. 2004; 21: 75-78.

238. Wolf A.M., Wolf D., Steurer M., et al. Increase of regulatory T cells in the peripheral blood of cancer patients. Clin. Cancer Res. 2003; 9: 606- 612.

239. Wolint P., Betts M.R., Koup R.A., Oxenius A. Immediate cytotoxicity but not degranulation distinguishes effector and memory subsets of CD8+ T-cells. J Exp Med. 2004; 199: 925-936.

240. Wyckoff J., Wang W., Lin E.Y., et al. A paracrine loop between tumor cells and macrophages is required for tumor cell migration in mammary tumors. Cancer Res. 2004; 64: 7022-7029.

241. Wyckoff J.B., Wang Y., Lin E.Y., et al. Direct Visualization of Macrophage-Assisted Tumor Cell Intravasation in Mammary Tumors. Cancer Res. 2007; 67: 2649-2656.

242. Xie Y., Akpinarli A., Maris C., et al. Naive tumor-specific CD4(+) T-cells differentiated in vivo eradicate established melanoma. J. Exp. Med. 2010; 207: 651-667.

243. Yan H.H., Pickup M., Pang Y., et al. Gr-1+CD11b+ myeloid cells tip the balance of immune protection to tumor promotion in the premetastatic lung. Cancer Res. 2010; 70(15): 6139-49.

244. Yang C., Sun W., Cui W., et al. Procoagulant role of neutrophil extracellular traps in patients with gastric cancer. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015; 8: 14075-14086.

245. Yang L., DeBusk L.M., Fukuda K., et al. Expansion of myeloid immune suppressor Gr+CD11b+ cells in tumor-bearing host directly promotes tumor angiogenesis. Cancer Cell. 2004; 6: 409-421.

246. Yang L., Huang J., Ren X., et al. Abrogation of TGFß Signaling in Mammary Carcinomas Recruits Gr-1+CD11b+ Myeloid Cells that Promote Metastasis. Cancer Cell. 2008; 13: 23-35.

247. Yang M., Chen J., Su F., et al. Microvesicles secreted by macrophages shuttle invasion-potentiating micro RNAs into breast cancer cells. Mol. Cancer. 2011; 10: 117.

248. Yang P., Li Q.-J., Feng Y., et al. TGF-ß-miR-34a-CCL22 Signaling-Induced Treg Cell Recruitment Promotes Venous Metastases of HBV-Positive Hepatocellular Carcinoma. Cancer Cell. 2012; 22: 291-303.

249. Ye L., Zhang F., Li H., et al. Circulating Tumor Cells Were Associated with the Number of T Lymphocyte Subsets and NK Cells in Peripheral Blood in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Dis. Mark. 2017; 2017: 5727815.

250. Yu M., Bardia A., Wittner B.S., et al. Circulating Breast Tumor Cells Exhibit Dynamic Changes in Epithelial and Mesenchymal Composition. Science. 2013; 339: 580-584.

251. Zhao L., Lim S.Y., Gordon-Weeks A.N., et al. Recruitment of a myeloid cell subset (CD11b/Gr1mid) via CCL2/CCR2 promotes the development of colorectal cancer liver metastasis. Hepatology. 2013; 57: 829-839.

252. Zhou Y., Wang B., Wu J., et al. Association of preoperative EpCAM Circulating Tumor Cells and peripheral Treg cell levels with early recurrence of hepatocellular carcinoma following radical hepatic resection. BMC Cancer. 2016; 16: 506.

253. Zhuo H.Q., Jiang K.W., Dong L.Y., et al. Overexpression of N-cadherin is correlated with metastasis and worse survival in colorectal cancer patients. Chin Sci Bull. 2013; 58: 3529-3534.