Локальная и дистантная регуляция сократительной активности гладких мышц воздухоносных путей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, доктор медицинских наук Дьякова, Елена Юрьевна

• Дьякова, Елена Юрьевна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Дьякова, Елена Юрьевна

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Физиологические особенности гладких мышц воздухоносных путей.

1.1.1 Характеристика электрической и сократительной активности гладких мышц воздухоносных путей.

1.1.2 Гуморальная регуляция гладких мышц воздухоносных путей.

1.1.3 Роль эпителия в регуляции сократительных реакций гладких мышц воздухоносных путей.

1.2 Механизмы локальной регуляции гладкомышечных клеток бронхов.

1.2.1 Роль оксида азота в регуляции сократительной активности гладких мышц бронхов.

1.2.2 Роль метаболитов арахидоновой кислоты в регуляции сократительной активности.гладких мышц воздухоносных путей.

1.2.3 Взаимосвязь цитоскелета гладкомышечных клеток с сократительным аппаратом.

1.3 Механизмы нарушений регуляции гладкомышечных клеток при бронхоспастических состояниях.

1.3.1 Роль интерлейкина-4 и интерлейкина-5 в формировании гиперреактивности гладких мышц.

1.3.2 Компоненты выдыхаемого воздуха при повреждении воздухоносных путей.

1.3.3 Эффекты воздействия нанодисперсных частиц на биологические объекты.

1.3.4.Способы моделирования бронхоспастических состояний у экспериментальных животных.

ГЛАВА II МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Объект исследования.

2.2 Методика исследования.

2.3 Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Исследование эпителиально-гладкомышечных взаимодействий в стенке воздухоносных путей в физиологических условиях и в условиях формирования реактивности.

3.1.1 Особенности гистаминергической регуляции сократительных реакций гладких мышц воздухоносных путей морских свинок в условиях сенсибилизации овальбумином.

3.1.2 Особенности адренергической регуляции сократительных реакций гладких мышц воздухоносных путей морских свинок в условиях сенсибилизации овальбумином.

3.1.3 Особенности серотонинергической регуляции сократительных реакций гладких мышц воздухоносных путей морских свинок в условиях сенсибилизации овальбумином.

3.2 Влияние нитросоединений на регуляцию сократительной активности воздухоносных путей в физиологических условиях и в условиях формирования гиперреактивности.

3.2.1 Особенности влияния нитропруссида натрия на сократительные реакции гладких мышц воздухоносных путей морских свинок при сенсибилизации овальбумином.

3.2.2 Особенности влияния нитрозоглутатиона па сократителыгые реакции гладких мышц воздухоносных путей морских свинок при сенсибилизации овальбумином.

3.2.3 Исследование сигнальной системы NO-ГМФ в условиях сенсибилизации овальбумином.

3.3 Спектральный анализ состава выдыхаемого воздуха морских свинок в физиологических условиях и в условиях формирования гиперреактивности.

3.3.1 Спектральный анализ газового состава выдыхаемого воздуха животных контрольной группы.

3.3.2 Спектральный анализ газового состава выдыхаемого воздуха у животных после сенсибилизации.

3.4 Исследование влияния эйкозаноидов на сократительную активность воздухоносных путей в физиологических условиях и в условиях формирования гиперреактивпости.

3.4.1 Особенности влияния ингибитора 5-липоксигеназы АА 861 на сократительную активность гладких мышц воздухоносных путей морских свинок при сенсибилизации овальбумином.

3.4.2 Особенности влияния ингибитора циклооксигеназы индометацина на сократительную активность гладких мышц воздухоносных путей морских свинок при сенсибилизации овальбумином.

3.5 Исследование участия цитокинов в регуляции тонуса воздухоносных путей в физиологических условиях и в условиях формирования гиперреактивности.

3.5.1 Особенности влияния интерлейкина 5 на сократительные реакции гладких мышц бронхов морских свинок при сенсибилизации овальбумином

3.5.2 Особенности влияния рекомбинантного рецептора интерлейкина 5 на сократительные реакции гладких мышц бронхов морских свинок при сенсибилизации овальбумином.

3.5.3 Особенности влияния интерлейкина-4 на сократительные реакции гладких мышц бронхов морских свинок при сенсибилизации овальбумином

3.6 Исследование роли белков цитоскелета в реализации локальных механизмов регуляции гладких мышц воздухоносных путей морских свинок в физиологических условиях и при формировании гиперреактивности.

3.6.1 Особенности влияния колхицина на сократительные реакции воздухоносных путей при сенсибилизации овальбумином.

3.6.2 Особенности влияния селективных дезинтеграторов цитоскелета на сократительные реакции воздухоносных путей.

3.7 Исследование влияния взвеси нанодисперсных структур на сократительные реакции гладких мышц воздухоносных путей морских свинок в физиологических условиях.

3.7.1 Исследование коэффициента пропускания аэрозолей взвеси нанодисперсных структур.

3.7.2 Исследование влияния ингаляционного воздействия взвеси нанодисперсных структур на сократительные реакции воздухоносных путей .,.

3.7.3 Исследование влияния взвеси нанодисперсных структур на сократительные реакции изолированных сегментов воздухоносных путей

ГЛАВА IV ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1 Особенности эпителиально-гладкомышечных взаимодействий в стенке воздухоносных путей.

4.2 Изменение механизмов нитроксидергической бронхорелаксации в условиях формирования гиперреактивности.

4.3 Изменение состава выдыхаемого воздуха морских свинок в условиях формирования гиперреактивности.

4.4 Влияние эйкозаноидов на регуляцию гладких мышц воздухоносных путей в условиях формирования гиперреактивности.

4.5 Роль цитокинов в регуляции тонуса воздухоносных путей в условиях формирования гиперреактивности.

4.6 Роль белков цитоскелета в реализации локальных механизмов регуляции гладких мышц воздухоносных путей при формировании гиперреактивности.

4.7 Механизмы влияния взвеси нанодисперсных структур на сократительные реакции гладких мышц воздухоносных путей морских свинок.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Локальная и дистантная регуляция сократительной активности гладких мышц воздухоносных путей»

В настоящее время не теряют своей актуальности исследования, направленные на выяснение внутриклеточных механизмов регуляции функций гладких мышц, входящих в состав практически всех полых органов. Детальное изучение этого вопроса лежит в основе формирования целостного представления о функционировании гладких мышц и, следовательно, двигательной функции внутренних органов.

В разное время при открытии очередного звена цепи механизмов регуляции функционирования клетки следовало большое количество работ, сосредоточенных на раскрытии роли данного фактора в реализации конкретного пути. В первой половине 70-х годов прошлого столетия большое внимание было уделено изучению циклического аденозинмонофосфата [19, 174, 320], во второй половине 70-х годов, начале 80-х активно изучалась кальцийзависимая сигнальная система [74, 127, 164, 176]. На 90-е, 2000-е годы пришлось исследование роли сигнальной молекулы оксида азота и связанного с ним цГМФ-зависимого сигнального пути [120, 131, 150, 243, 252, 256, 260, 265, 297, 300, 327, 331].

Одним из современных направлений является изучение участия молекул газов (NO, СО, H2S) в регуляции внутриклеточных процессов [10, 111, 172]. Интересы исследователей также распространяются на изучение влияния цитокинов на работу сигнальных путей [102, 323], реализующими свои эффекты через цитоскелет [56].

Постоянное внимание исследователей к данным проблемам обусловлено тем, что именно на субклеточном уровне берут начало все патологические процессы, проявляющиеся на организменном уровне в виде симптомов и синдромов различных заболеваний. Фундаментальные исследования, направленные на вскрытие механизмов функционирования клетки в физиологических условиях и изучение их изменений при различных 6 нефизиологических состояниях, позволяют находить точки приложения корректного патогенетически обусловленного терапевтического воздействия. Особое значение подобное направление научных изысканий имеет для системы дыхания. Значительная часть заболеваний респираторной системы связана с нарушением регуляторных механизмов гладкомышечных клеток стенки воздухоносных путей [1, 94, 288].

Благодаря существенному прогрессу в исследовании данной проблемы на сегодняшний момент накоплено огромное количество результатов, однако единого мнения о механизмах локальной и дистантной регуляции сократительной активности гладкомышечных клеток не сформировано. В представлении о регуляции гладких мышц воздухоносных путей сохраняются некоторые противоречия и пробелы.

Например, в одних работах говорится, что лейкотриены вызывают сокращение гладкой мускулатуры, простагландины потенцируют ее расслабление [285, 292], в других - что и простагландины и лейкотриены вызывают сокращение гладких мышц [234, 282]. Также широко известен сократительный эффект гистамина на гладкие мышцы, реализующийся через рецептор-управляемыи вход в гладкомышечные клетки, освобождение Са из внутриклеточных депо и активацию фосфолипазы С. Однако наряду с этим существуют отдельные данные о том, что гистамин опосредует расслабление гладкомышечных клеток воздухоносных путей морских свинок. Среди возможных механизмов расслабления называют ингибирование холинергической нейротрансмиссии. Не исключается также роль эпителия в этом процессе [178].

Остаются невыясненными вопросы о влиянии эпителия на сократительную активность гладких мышц бронхиального дерева при формировании состояния гиперреактивности и участии цитоскелета в реализации сократительной функции гладких мышц бронхов.

Остается открытым вопрос о значении оксида азота в регуляции сократительной активности гладких мышц при бронхиальной астме, так как 7 он считается главным претендентом на роль расслабляющего фактора. При этом уровень его метаболитов в конденсате выдыхаемого воздуха больных бронхиальной астмой значительно возрастает в период обострения параллельно тяжести приступа [38, 312].

В последнее время, кроме известных путей регуляции сократительной активности гладких мышц, все больше внимания уделяется ранее неисследованным соединениям экзогенного происхождения, влияющим на состояние дыхательной системы, изучение влияния которых на живые объекты еще только начинается. К таким веществам относятся получившие в настоящее время широкое распространение в производственной сфере наноструктурные материалы. Изучение их влияния на организм не только имеет серьезную теоретическую ценность, но и важный прикладной аспект, так как глубокое исследование подобного воздействия может создать технологии контроля оценки токсического повреждения организма наноматериалами.

Все изложенное обуславливает выбор цели и задач настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить роль локальных и дистантных звеньев в регуляции гладких мышц воздухоносных путей при формировании гиперреактивности.

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать влияние эпителия на сократительную активность гладких мышц воздухоносных путей в физиологических условиях и в условиях формирования гиперреактивности.

2. Изучить влияние нитросоединений на регуляцию сократительной активности воздухоносных путей в физиологических условиях и в условиях формирования гиперреактивности.

3. Исследовать влияние ингибиторов ферментов метаболизма арахидоновой кислоты на сократительную активность воздухоносных путей в физиологических условиях и в условиях формирования гиперреактивности.

4. Определить роль интерлейкина 5 и интерлейкина 4 в регуляции тонуса воздухоносных путей в физиологических условиях и в условиях формирования гиперреактивности.

5. Выяснить роль компонентов цитоскелета в реализации локальных механизмов регуляции гладких мышц воздухоносных путей морских свинок в физиологических условиях и при формировании гиперреактивности.

6. Исследовать влияние аэрозолей нанодисперсных структур СоРе204 на сократительные реакции гладких мышц воздухоносных путей морских свинок.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Эпителий воздухоносных путей модулирует сократительные реакции гладких мышц, характер этого воздействия зависит как от факторов, запускающих сократительные ответы, так и от исходного состояния гладкомышечных клеток. В условиях формирования гиперреактивности модулирующее влияние эпителия на сократительную активность гладких мышц утрачивается. Этот эффект связан с изменением чувствительности гладкомышечных клеток к релаксирующим факторам (нитроксидергические реакции гладких мышц от сенсибилизированных животных зависят от вида МО-донора: снижаются при действии нитрозоглутатиона и увеличиваются при действии нитропруссида натрия).

2. Метаболиты арахидоновой кислоты, а так же интерлейкины 4 и 5 в физиологических условиях потенцируют сократительные реакции гладкомышечных клеток и угнетают их ответы на дилатационные воздействия. Эти эффекты сохраняются, а в ряде случаев даже усиливаются.в условиях формирования гиперреактивности. Рекомбинантный рецептор интерлейкина 5 устраняет эффект экзогенного интерлейкина 5. 9

3. Величина гиперкалиевого сокращения гладких мышц зависит от характера дезинтеграции элементов цитоскелета: разрушение микротрубочек потенцирует сократительные ответы, а разрушение микрофиламентов -угнетает. В условиях формирования гиперреактивности эффект дезинтеграции цитоскелета на сократительные рецептор-зависимые реакции гладко мышечных сегментов снижается.

4. Влияние нанодисперсных структур на сократительные реакции гладких мышц воздухоносных путей как при ингаляционном введении, так и при воздействии на изолированные сегменты сходно с эффектом дезинтегратора всех компонентов цитоскелета колхицина - модулирующее влияние определяется предсокращающим фактором и исходным состоянием гладкомышечных клеток.

НА УЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые установлено, что в случае предсокращения сегментов воздухоносных путей гистамином адренергические дилатационные реакции в присутствии эпителия усиливаются, в случае предсокращения гиперкалиевым раствором — ослабляются.

Показано, что при сенсибилизации эпителий теряет способность модулировать сократительные реакции подлежащих гладких мышц воздухоносных путей.

Выявлено, что нитроксидергические дилатационные реакции гладких мышц воздухоносных путей при сенсибилизации зависят от вида Ж)-донора: уменьшаются реакции, вызванные нитрозоглутатионом, и усиливаются реакции при воздействии нитропруссида натрия.

Впервые показано, что в условиях формирования гиперреактивности лейкотриены усиливают гистаминергические и серотонинергические сократительные реакции, а простагландины и тромбоксаны усиливают серотонинергические реакции и ослабляют гистаминергические реакции.

Установлено, что инкубация гладкомышечных сегментов воздухоносных путей с интерлейкином 4 и интерлейкином 5 приводит к усилению гистаминергических и снижению адренергических реакций, как животных контрольной группы, так и сенсибилизированных.

Показано, что растворимая субъединица рекомбинантного рецептора интерлейкина-5 дозозависимо снижает эффект экзогенного интерлейкина 5, а инкубация с рецептором сегментов воздухоносных путей сенсибилизированных (но не контрольной группы) животных подавляет гистаминергические сократительные реакции.

Впервые выявлено, что величина гиперкалиевого сокращения зависит от степени дезинтеграции элементов цитоскелета: разрушение микротрубочек приводит к увеличению гиперкалиевой контрактуры, а разрушение микрофиламентов — к уменьшению. Показано, что дезинтеграция цитоскелета снижает гистаминергические сократительные реакции гладких мышц воздухоносных путей животных как контрольной группы, так и сенсибилизированных.

Впервые показано, что действие нанодисперсных структур на гиперкалиевую контрактуру сходно с эффектом дезинтегратора цитоскелета колхицина. При воздействии наночастицами СоРе204 на гладкие мышцы воздухоносных путей усиливаются и гистаминергические и адренергические реакции.

НА УЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ

Результаты исследования являются вкладом в развитие фундаментальных знаний об изменении регуляторных механизмов сократительной активности гладких мышц воздухоносных путей при формировании гиперреактивности. Полученные данные дополняют представления о патогенезе бронхиальной гиперреактивности при заболеваниях бронхолегочной системы. Установлено, что ведущим механизмом в формировании гиперреактивности гладких мышц воздухоносных путей является потеря эпителием модулирующего влияния на гладкие мышцьт. Результаты проведенных исследований расширяют научную базу для создания новых патогенетически обоснованных средств коррекции бронхоспастических состояний.

Основные положения работы используются в курсах лекций и практических занятиях, проводимых на кафедрах биофизики и функциональной диагностики, нормальной физиологии Сибирского государственного медицинского университета, на кафедре физиологии человека и животных Томского государственного университета.

Методические приемы и полученные данные используются в научных исследованиях, проводимых на кафедрах биофизики и функциональной диагностики, нормальной физиологии, Центральной научно-исследовательской лаборатории Сибирского государственного медицинского университета. Областями применения полученных научных данных являются физиология, патофизиология, пульмонология, биофизика, фармакология.

АПРОБАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ

Основные результаты диссертации обсуждены на всероссийских и международных конгрессах: Международной конференции «Biological motility» (Пущино, 2004), Международном «З-rd Congress of European Region

International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD)» (Москва,

2004), Международном V конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2004), Международном V Сибирском физиологическом съезде (Томск, 2005), Международном VI конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005), Международном VIII конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск,

2007), научной конференции с международным участием, посвященной 100летию со дня рождения профессора Е.Ф. Ларина «Нейрогуморальные механизмы регуляции органов пищеварительной системы в норме и при патологии» (Томск, 2007), Международном IX конгрессе молодых ученых и

12 специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2008), Международном VI Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008), 4-ой Всероссийской с международным участием школе-конференции по физиологии кровообращения (Москва, 2008), Международном X конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2009), научной конференции с международным участием, посвященной 120-летию кафедры нормальной физиологии СибГМУ (ТМИ) и кафедры физиологии ТГУ «Нейрогуморальные механизмы регуляции висцеральных органов и систем в норме и при патологии» (Томск, 2009), Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2009).

Исследования поддержаны грантами РФФИ — «Исследование механизмов регуляции цитоскелетом сократительной активности гладких мышц» (№ 07-04-01184), «Разработка технологии контроля оценки повреждающего действия различных наноматериалов при ингаляционном поступлении» (№09-04-99124-рофи); ФЦП — «Разработка научно-технологической основы применения лазерных технологий в биомедицинских исследованиях, эффективных методов экспресс-диагностики основных социально-значимых заболеваний респираторной системы человека с использованием методов лазерной спектроскопии» (№02.740.11.0083), «Разработка технологии селективного управления внутриклеточной газовой сигнализацией» (№ 02.740.11.5031), «Разработка технологических основ управления функциональным состоянием клеток на основе идентификации ключевых звеньев трансляции сигналов с участием активных форм кислорода и элементов цитоскелета» (№ П455). Работа выполнена при частичной финансовой поддержке Федерального агентства по науке и инновациям (№ 02.438.11.7018).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 69 печатных работ, из них 24 полнотекстовые статьи, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК и одна монография.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертации по теме «Физиология», Дьякова, Елена Юрьевна

выводы

1. В физиологических условиях эпителий воздухоносных путей угнетает гистаминергические и серотонинергические сократительные реакции гладких мышц. Влияние эпителия на адренергические реакции зависит от характера предсокращающего фактора: в присутствии гистамина эпителий усиливает дилатационные реакции, в присутствии гиперкалиевого раствора — угнетает. В ' условиях формирования гиперреактивности, модулирующее влияние эпителия на* сократительные реакции гладких мышц воздухоносных путей не проявляется.

2". В физиологических условиях нитрозоглутатион- и- нитропруссид натрия.вызывают дозозависимую релаксацию гладких мышц воздухоносных путей. В условиях формирования гиперреактивности' нитроксидергические дилатационные реакции, вызванные, воздействием" нитрозоглутатиона, ослабевают, но усиливаются при.действии нитропруссида натрия.

3. При? предобработке изолированных сегментов воздухоносных путей животных контрольной группы ингибиторами-, липоксигеназы . и циклооксигеназы усиливаются- гистаминергические и серотонинергические сократительные реакции, ослабевают- адренергические дилатационные реакции. В- условиях формирования« гиперреактивности, ингибитор циклооксигеназы увеличивает гистаминергические и серотонинергические сократительные реакции, а- ингибитор липоксигеназы увеличивает серотонинергические.реакции и< уменьшает гистаминергические реакции.

4. Инкубация-гладкомышечных сегментов с интерлейкином 5 приводит к. усилению' сократительных гистаминергических и • ослаблению дилатационных адренергических реакций как животных контрольной группы, так и сенсибилизированных. Рецептор интерлейкина 5 устраняет эффект экзогенного интерлейкина 5 и уменьшает гистаминергические реакции сегментов воздухоносных путей' сенсибилизированных' животных. Инкубация изолированных сегментов с интерлейкином 4 приводит к повышению гистаминергических сократительных реакций воздухоносных путей животных контрольной и экспериментальной групп.

5. Неселективный дезинтегратор цитоскелета колхицин снижает гистаминергические сократительные реакции гладких мышц воздухоносных путей сенсибилизированных и несенсибилизированных животных; на величину гиперкалиевого сокращения влияет неоднозначно: повышает амплитуду сокращения у одной половины сегментов и снижает - у другой половины. Селективный дезинтегратор микротрубочек нокодазол повышает величину гиперкалиевой контрактуры, а селективный дезинтегратор микрофиламентов цтохалазин Д - уменьшает.

6. При ингаляционном введении наночастиц СоРегС^ и воздействии нанопорошка на изолированные сегменты воздухоносных путей наблюдается увеличение амплитуды гистаминергических сократительных и адренергических дилатационных реакций. На гиперкалиевое сокращение взвесь нанодисперсных структур СоРе2С>4 влияет неоднозначно: половина сегментов отвечает усилением амплитуды сокращения, другая половина — уменьшением.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследования, направленные на изучение изменений внутриклеточных механизмов при различных патологических состояниях остаются на сегодняшний день актуальными. Все конечные проявления патологий на организменном уровне берут свое начало с изменения функционирования структурной единицы всего живого — клетки. Проявлением на уровне организма такого состояния как бронхиальная астма является бронхоспазм, с выраженностью которого связывают степень тяжести заболевания. Применяемая в настоящее время терапия имеет много побочных эффектов, ухудшающих уровень жизни больных. Поэтому фундаментальные исследования изменения механизмов регуляции сократительной активности мышц трахео-бронхиального дерева остаются актуальными. Исследования регуляторных механизмов ГМК при бронхиальной астме могут лечь в основу принципиально нового, патогенетически обоснованного < способа коррекции ; бронхоспастических состояний.

Перспективным путем выяснения упомянутых механизмов является моделирование дисфункции респираторного тракта у экспериментальных животных [32, 192, 283]. В данном исследовании моделью дисфункции респираторного тракта явилась сенсибилизация морских свинок < овальбумином.

В результате проведенных экспериментов были получены данные, уточняющие и расширяющие представления об изменении механизмов г регуляции гладких мышц воздухоносных путей в условиях формирования гиперр еакти вности.

Схема оперирования внутриклеточных сигнальных систем в ГМ ВП представлена на рисунке 101.

PLCj> epithelium С NOS

KLCM

IMOS histamine serotonin pilocarpine smooth muscle cell

Рисунок 101 - Оперирование внутриклеточных сигнальных систем в гладких мышцах воздухоносных путей (рисунок создан по данным литературы)

- активирующие воздействия.

- ингибирующие воздействия.

Возможно, объяснение данного феномена лежит в природе доноров азота. Так как нитрозоглутатион является эндогенным соединением, то в организме существует система его метаболизации. Вероятно, что при сенсибилизации эта система более активна и нитрозогултатион более эффективно разрушается.

На роль контрактильных факторов, выделяемых эпителиальными клетками, претендуют простаноиды и лейкотриены. Опытные данные, полученные с использованием ингибиторов ключевых ферментов циклооксигеназного и липоксигеназного путей метаболизма арахидоновой кислоты, свидетельствуют о том, что простагландины, тромбоксаны и лейкотриены увеличивают сократительные гистаминергические и. серотонинергические реакции. При сенсибилизации эффекты,неоднозначны: лейкотриены также усиливают сократительные гистаминергические и серотонинергические реакции, а при действии простагландинов и тробоксанов гистаминергическиий- сократительный ответ снижается, серотонинергический - повышается. Такой результат может быть объяснен исходным состоянием воздухоносных путей. У животных контрольной группы система метаболизма арахидоновой кислоты не активна, поэтому ее стимуляция гистамином приводит к увеличенному, по сравнению с экспериментальной группой, эффекту. У сенсибилизированных животных простагландины, возможно, действуют через цАМФ, снижая констрикторный эффект. В условиях гиперспастического состояния простагландины вовлекаются в сократительный ответ на стимуляцию серотонином. Возможно, что стимуляция гистамином приводит к большей наработке ПГ-Е2, а серотонином — ПГ-В2, ПГ-02, ПГ-Р2.

Что касается дилатационных реакций, то результаты показали, что при влиянии как ингибитора липоксигеназы, так и ингибитора циклооксигеназы расслабление на релаксанты снижается. Причем этот эффект не зависит от вида предсокращающего фактора. Видимо, простагландины и лейкотриены препятствуют реализации цАМФ-зависимого пути, запускаемого ß-адреномиметиками.

Кроме эйкозаноидов в последнее время большое внимание уделяется таким соединениям, как цитокины, которые способны модулировать сократительные реакции гладких мышц воздухоносных путей. Проведенные в данной работе исследования убедительно показывают, что инкубация сегментов с ИЛ-5 и ИЛ-4 приводит к значительному повышению- их реактивности на гистамин и, вместе с тем,, к уменьшению амплитуды1 релаксирующих ответов на воздействие сальбутамола, причем как сегментов ВП животных контрольной группы, так и сенсибилизированных. Действие данных цитокинов может опосредоваться через рецепторный комплекс. Результаты, полученные с применением' растворимой а-субъединицей рецептора1 ИЛ-5 свидетельствуют о том, что- данный рецептор способен связывать растворенный в окружающей- среде ИЛ-5, а также эндогенный ИЛ-5 и тем самым* устранять его, действие, направленное на повышение гиперреактивности гладких мышц дыхательных путей. Эти данные позволяют обсудить перспективу использования растворимой формы»' а-субъединицы рецептора ИЛ-5 для блокирования действия ИЛ-5 на клетки, устраняя ИЛ-5-опосредованные эффекты. Такой подход может лечь в основу принципиально нового; патогенетически обоснованного способа коррекции бронхоспастических состояний.

Реализацию! действия интерлейкинов на клетку связывают с цитоскелетом. При применении неселективного дезинтегратора цитоскелета колхицина1 величина гиперкалиевого сокращения одной части сегментов увеличивалась, другой части — уменьшалась. В результате применения селективных дезинтеграторов нокодазола и цитохалазина Д было выяснено, что именно актиновые филаменты вовлекаются в сократительные реакции, вызванные гиперкалиевым раствором.

Использование колхицина при исследовании рецептор-зависимых сократительных реакций дало однонаправленные эффекты: снижение

215 величины амплитуды гистаминергических реакций сегментов ВП как контрольной группы, так и экспериментальной. Уменьшение сократительных реакций на воздействие гистамина, вероятно, можно объяснить тем, что данный' тип сократительной активности реализуется через фосфоинозитидный путь, а оперирование этого сигнального пути связанно с цитоскелетом; следовательно, дезинтеграция цитоскелета может приводить к снижению, сократительной активности ГМ сегментов ВГІ. Исходя из предыдущих; результатов, можно сделать предположение о том, что в оперировании фосфоинозитидного, пути принимают участие актиновые филаменты. цитоскелета. . • При формировании' гинерреактивности эффект воздействия колхицина? на^ сократительные реакции; снижается. Наблюдается уменьшение гистаминергическихч реакций, однако это снижение почти в; два раза слабее, чем у сегментов бронхов животных контрольной' группы. Эти результаты могут служить косвенным, доказательством того, что: при- сенсибилизации происходит изменение в структуре, цитоскелета,. поэтому дополнительная ^ дезинтеграция компонентов цитоскелета оказывает незначительное действие.: Белки цитоскелета, как; и любые белки- клетки, закодированы в ДНК и синтезируются на рибосомах. Установлено, что ИЛ-5 может оказывать, стимулирующий эффект на экспрессию мРНК Ьс1-2 [37]. Возможно, что при сенсибилизации ИЛ-5, эффекты которого обсуждались ранее, также способствует увеличенному синтезу белков актина цитоскелета, что- в, конечном итоге способствует увеличению сократительных реакций; и снижению дилатационных.

Изменение схемы оперирования внутриклеточных,сигнальных систем в ГМ ВП в условиях формирования гиперреактивности представлена на рисунке 102.

Рисунок 102 - Участие внутриклеточных сигнальных систем гладкомышечных клеток в формировании гиперреактивности воздухоносных путей (рисунок создан по данным литературы и собственным результатам)

- активирующие воздействия.

- ингибирующие воздействия.

- потенцирование при формировании гипререактивности. - ингибирование при формировании гипререактивности.

Эффекты, схожие с влиянием колхицина на гиперкалиевое сокращение были получены также при исследовании воздействия нанодисперсных структур на сократительную активность воздухоносных путей. Дoбáвлeниe наноструктур в камеру с сегментами вызывало у одной части сегментов ВП увеличение амплитуды сократительного ответа на воздействие гиперкалиевого раствора, у другой: части • — уменьшение. Вероятно, наноструктуры могут, действовать на клетку через цитоскелет, нарушая; процессы; полимеризации1 — деполимеризации; Подтверждением действия наночасгиц на цитоскелет является-эффект изменения формы эритроцитов в организме при ингаляционном введении ультрадисперсных структур [87].

Влияние наноиорошка на рецептор-зависимые сократительные реакции iv vitro и in vivo было однонаправленным. Ингаляционное воздействие CoFe204 приводило к усилению сократительных гистаминергических и дилатационных адренергических реакций. Не. исключено, что-нанодисперные< частицы; CoFe204 при ингаляционном' введении вызывают неспецифическое: воспаление: Нанопорошок может активировать иммунокомпетентные клетки, которые, в свою очередь, выделяя; БАВ, такие: как; интерлейкины, , простагландины, лейкотриены, влияют на сократительную1 активность воздухоносных путей: Возможно, что наночастицы :, воздействуют на эпителий воздухоносных путей; который в, ответ на* стимуляцию, выделяет контрактильные и релаксирующие факторы; Также может происходить либо увеличение экспрессии рецепторов^ к гистамину и сальбутамолу, либо увеличение чувствительности этих рецепторов. Косвенным? доказательством этому могут служить'данные о том, что лабораторные животные испытывают респираторные проблемы при ингаляции углеродными нанотрубками [138].

Скорее всего, все эти механизмы реализуются одновременно; приводя» в конечном итоге,, к усилению реактивности гладких мышц; воздухоносных путей на различные раздражители.

Изменение схемы оперирования внутриклеточных сигнальных систем в ГМ ВП при ингаляции нанопорошками представлена на рисунке 103.

Таким образом, тонус гладких мышц воздухоносных путей в норме зависит от баланса контрактильных и релаксирующих факторов. При сенсибилизации происходит усиление контрактильных реакций, в этот механизм вовлекаются лейкотриены, простагландины, тромбоксаны, ИЛ-4, ИЛ-5. При этом дилатационные реакции, как адренергические так и нитроксидергические, снижаются. Кроме того, эпителий, способный снижать контрактильные реакции, выделяя эпителиальный релаксирующий фактор, утрачивает модулирующее влияние в условиях формирования гиперреактивности.

40 mivi КС I j pilocarpine histamine serotonin

Рисунок 103 - Участие внутриклеточных сигнальных систем в реакции гладкомышечных клеток на воздействие нанодисперсных структур (рисунок создан по данным литературы и собственным результатам)

- активирующие воздействия. " - ингибирующие воздействия.

- потенцирование при воздействии нанодисперсных структур.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Дьякова, Елена Юрьевна, 2011 год

1. Абросимов В.Н. Нарушения.регуляции дыхания. М., Медицина. 1990. 245 с.

2. Абуева P.M. Функциональное состояние холинэргических и адренергических рецепторов у лиц с предастмой и факторами риска развития бронхиальной астмы: Дисс.канд. мед. наук. М., 1989. 133 с.

3. Анализ выдыхаемого человеком воздуха методами диодной лазерной спектроскопии / А.И.Кузнецов и др. // Известия АН СССР. Серия физическая. 1990. Т. 54, № 10. С. 45 53.

4. Анатомия человека: В 2 т. / Под ред. М.Р. Сапина. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1993. 544 е.: ил.- Т. 1.

5. Анфиногенова Я.Д. Особенности эпителий-зависимых сократительных реакций гладких мышц в различных отделах респираторного тракта: автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 1997. 21 с.

6. Арбузов E.H., Поташов Д.А. Клиническая характеристика больных бронхиальной астмой, осложненной развитием астматического состояния // Патогенез; клиника и, терапия экстрем, и терминальн. Состояний, Омск. 1994. С. 120 122.

7. Базанов ГА., Смирнов В.В., Табакова Т.Д. Некоторые показатели1крови кроликов при сенсибилизации // Проблемы патологии в эксперименте и клинике. Львов, 1986. С. 17—18.

8. Баскаков,М.Б., Медведев М. А.Кальмодулин в механизмах'регуляции сократительной функции гладкой мускулатуры // Бюлл. СО РАМН. 1984. №4. С. 83-88.

9. Баскаков М.Б., Медведев М.А Роль вторичных мессенджеров и Na/H-обмена в регуляции электрической и сократительной активности гладких мышц // Томск, 1987. С. 128 — 151.

10. Ю.Баскаков М.Б., Юсубов М.С. Газовая атака, или Осторожно, газы! // Бюллетень сибирской медицины. 2010. № 6. С. 160 — 164.11 .Биохимические маркеры воспаления и обструкции бронхов / Н.В. Кулакова и др. // Клин. мед. 2000. Т. 78, № 3. С. 36 39.

11. Богорад А.Е. Роль генетических факторов в развитии бронхиальной астмы у детей // Пульмонология. 2002. № 1. С. 47 56.

12. Б.ойков А.К., Бойкова С.П., Тарасова Л.Б. Ультраструктура компонентов эпителия трахео-бронхиального дерева // Архив патологии. 1989. Т. 51, № 2. С. 85 89.

13. Брусиловский Е.С. Экспериментальное воспроизведение бронхиальной астмы с применением пневмоцитотоксической сыворотки // Цитотоксины в современной медицине. Киев, 1966. С. 155 — 162.

14. Булкина Л.С., Чучалин А.Г. Антилейкотриеновые препараты в лечении бронхиальной астмы //Русск. мед. журн. 1998. Т.6, № 17. С. 1116-1120.

15. Бурый А.А. Содержание глутатиона в ткани легких в кинетике сенсибилизации // Проблемы патологии в эксперименте и клинике. Львов, 1986. С. 10-11.

16. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях // Вестн. Росс. АМН. 2000. № 4. С. 3 5.

17. Васильев Ю.М. Клетка как архитектурное чудо. Ч. 1. Живые нити // Соросовский Образовательный Журнал. 1996. № 2. С. 36 — 43.

18. Васильев В.Ю., Гуляев Н.Н., Северин Е.С. Циклический аденозинмонофосфат — биологическая роль и механизм действия // Журнал Всесоюзного химического общества им. Д. И. Менделеева. 1975. Т. 20, №3. С. 306-322.

19. Влияние донатора NO нитрозотиола глутатиона на уровень окислов азота и малонового диальдегида в крови крыс / Л.Ю.Каминская, А.А.Жлоба, Л.А.Александрова и др. // Артериальная гипертензия. 2005. T. 11,№ 1. С. 10-17.

20. Волков В.Т., Стрелис А.К.Бронхиальная астма. Томск. 1996. 568 с.

21. Воробьева Т.В. Исследование бронхоспазмолитической эффективности препарата Витурид в условиях аллергического бронхоспазма // Астма. 2003. Т.4, №1. С. 68.

22. Выдыхаемый оксид азота: новый тест в оценке функции легких / С.А. Харитонов и др. // Пульмонология. 1997. № 3. С. 7 — 13.

23. Галактионов В.Г. Иммунология: учеб. для вузов. М.: МГУ, 1998. 480с.

24. Гиноксия и оксид азота / И.Ю. Малышев и др. // Вестн. Росс. АМН. 2000. №4. С. 44-48.

25. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. М.: "Практика", 1999. 459 с.

26. Гусев С.В:, Минеева Л.А. Микробиология: учебник для студ. биол. специальностей вузов. М.: Издательский центр «Академия», 2003; 464 с.

27. Действие адренергических веществ на гладкие мышцы трахеи крысы /

28. A.Н. Федин и др. // Физиол. ж. 1993. Т. 79, № 11. С. 59 63.

29. Динамика биохимических маркеров воспаления в оценке эффективности базисной фармакотерапии при бронхиальной астме /

30. B.А. Невзорова и др. // Тер. арх. 2001. Т. 73, № 3. С. 24-27.

31. Дьячук Г.И. Возможные пути регуляции кальциевого обмена // Физиол.1 журн. СССР. 1991, Т.77, № 11. С.117 125.

32. Елисеева Е.В. Реакция нитроксидсинтазы и тучных клеток органов дыхания при действии адренергических веществ при бронхиальной астме: автореф. дис. . канд. мед. наук. Владивосток, 1997. 26 с.

33. Иммуноре1уляторные и цитотоксические свойства бронхоальвеолярного смыва при обострении бронхиальной астмы / Р.К. Романова и др. // Пульмонология. 1992. № 4. С. 30 34.

34. Интерлейкин-5 и бронхиальная астма / Л.М. Огородова и др. Томск, 2006. 172 с.

35. Исследование содержания метаболитов оксида азота, al-кислого гликопротеина и его гликоформ в конденсатах выдыхаемого воздуха больных бронхиальной астмой / В.А. Невзорова, Ю.В. Майстровская, И.В. Чкаловец и др. // Пульмонология. 2003. № 6. С. 46 51.

36. Козырицкая Д. В. Клиническое значение метаболитов оксида азота при бронхиальной астме у детей: дис. . канд. мед. наук. Томск, 2007. 170 с.

37. Крутецкая З.И., Лебедев O.E. Метаболизм фосфоинозитидов и формирование кальциевого сигнала в клетках // Цитология. 1992. Т. 34, № 10. С. 26-45.

38. Куценко С.А. Основы токсикологии. Санкт-Петербург, 2004. 720 с.

39. Лазерно-флуоресцентный анализ неорганических газов и паров / A.A. Большаков, Н.В. Головенков, C.B. Ошемков и др. //Журнал прикл. спектроскопии. 1989. Т. 51, № 2. С. 183 187.

40. Лев Н.С. Патогенетическая роль оксида азота при бронхиальной астме

41. Росс, вестн. перинатол. педиатр. 2000. № 4. С. 48 — 51.226

42. Левицкий Д.О. Кальций и биологические мембраны. М.: Высш. школа, 1990. 124 с.

43. Маеда X., Акаике Т. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке // Биохимия. 1998. № 63. С. 1007 — 1019.48:Майданник В:К, Малкоч A.B. Физиологическая роль оксида азота в детском^ организме // Педиатр: журнал. 1998. № 6. С. 51-57.

44. Малышев И.Ю.,, Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия 1998. Т. 63. С. 999-1006.

45. Метельская В.А., Туманова, Н.Г. Скрининг-метод определения уровня метаболитов оксида азота- в сыворотке; крови // Клиническая лабораторная диагностика. 2005г. №.6. С.15 — 18.

46. Механизмы регуляции функций гладких мышц вторичными посредниками / М.Б. Баскаков и др.. Томск. 1996. 154с.

47. Механйзмы, обеспечивающие резистентность гладких мышц трахеи крысы к гистамину / Л.В. Капилевич и др. // Бюллетеньэкспериментальной биологии и медицины. 1995. № 9: С. 283 —285.227

48. Механохимический синтез наноразмерных порошков ферритов из солевых систем / Терехова О.Г. и др. // Порошковая; металлургия и функциональные покрытия. 2008. №1. G.45 — 50.

49. Молекулярная биология клетки / Б. Албертс и др. М.: Мир, 1994; 506 с. , ; .

50. Монооксид азота в механизмах устойчивости сердечно-сосудистых функций при эмоциональном стрессе /• С.Й. Каштанов, и. др..// Вестн. Росс. АМН. 2000. № 4. С. 21 25.

51. Надинская М.Ю. Печеночная энцефалопатия: патогенетические; подходы к лечению // Gonsilium Medicum. 2004i №2L .G. 12 — 16.

52. Надинская M.TO. Современные подходы к лечению печеночной энцефалопатии' // Клинические перспективы в гастроэнтерологии-гематологии. 2001. № 6. С. 14 15. •

53. Наследуемость уровня общего интерлейкина-5 и полиморфизм С-703Т гена IL-5 у больных бронхиальной астмой-/ В.П. Пузырев и др. // Бюл. эксп. биол; и мед.,Приложение: !. 2000. G. 50 52;61 .Невзорова В.А., Гельцер Б.И. Окись азота и геморегуляция легких //

54. Петровский Ф.И. Регуляция синтеза оксида азота при бронхиальнойастме у детей: дисканд. мед. Наук. Томск, 2001. 111 с.228

55. Применение ингаляций оксида азота при первичной легочной гипертензии / А.Г.Чучалин и др. // Русский медицинский журнал. 2001. Т. 9, №1. С. 35-37.

56. Расмуссен Г. Циркуляция кальция и внутриклеточная передача сигнала //В мире науки. 1989. № 12. С. 36-43.

57. Рекалов, В.В., Тараненко В. В., Шуба М. Ф. Кальциевый ток и сокращение гладкомышечной клетки // Докл. АН СССР. 1985. Т. 281, № 2: С. 462 466.

58. Ремизова М.И. Роль оксида азота в норме и при патологии // Вестн. службы крови России. 2000. № 2. С. 53 — 57.

59. Реутов В.П., Орлов С.Н. Физиологическое значение гуанилатциклазы и роль окиси азота и нитросоединений в регуляции активности этого фермента//Физиология человека. 1993. Т. 19, № 1. С. 124 137.

60. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М.: Мир, 2000. 582 с.

61. Роль окиси азота в регуляции легочных функций / В.А. Невзорова и др. // Тер. арх. 1997. Т. 69, № 3. С. 68 73.

62. Романенко В.Д. Физиология кальциевого обмена. Киев: Наукова думка, 1975. 171 с.

63. Рост числа больных астмой прослеживается во всем мире — эксперт // РИА новости, 2010. URL: http://www. rian.ru/society/20100504/23 0010245.html (дата обращения: 23.10.2010).

64. Руководство по эксплуатации «Внутрирезонаторный лазерный оптико-акустический сенсор ILPA-1». Новосибирск: ЗАО "ЭльСиЭс Фасилити Менеджмент", 2006. 25 с.

65. Саркисов Д.С., Ремезов П.И. Воспроизведение болезней человека в эксперименте. Москва, 1960. 780 с.

66. Сепиашвили Р.И., Шубич М.Г., Карпюк В.Б. Роль оксида азота при бронхиальной астме // Астма. 2003. Т. 4, № 1. С. 39.

67. Сергеев П.В., Шимановский H.JI. Рецепторы физиологически активных веществ. М.: Медицина. 1987. 400 с.

68. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. р2-агонисты: роль и место в лечении бронхиальной астмы // Русский мед. журнал. 2002. Т. 10, № 5 (149). С. 236-241.

69. Синяченко О.В., Игнатенко Г.А., Рыбалко Г.С. Биохимический состав экспиратов у больных хроническим бронхитом на фоне ишемической болезни сердца // Український пульмонологічний журнал: Науково-практичний журнал. 2003. № 4. С. 47 — 49.

70. СкокВ.И., ШубаМ.Ф. Нервномышечная физиология. Л. 1986. 224с.

71. Соловьев А.И. цАМФ-зависимый механизм расслабления сосудистых гладких мышц при гипоксии, не связанной со снижением концентрации Са2+ в миоплазме // Докл. АН СССР. 1985. Т. 285, №5. С. 1252-1255.

72. Солопов В.Н. Астма. Истинная причина болезни // Из-во: Европолиграфик, 2006. 120 с.

73. Степанов Е. В., Миляев В.А., Селиванов Ю.Г. Лазерная ортомолекулярная медицинская диагностика // Успехи физ. наук. 2000. Т. 170, №4. С.458 —462.

74. Теория статистики под ред. проф. Шмойловой P.A. М.: "Финансы и статистика", 1996. 464 с.

75. Ультрадисперсные порошки цирконата-титаната свинца: молекулярные и клеточные эффекты / Н.М. Шевцова и др.. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2007. 132 с.

76. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. М.: Бином-Пресс, 2004. 268 с.

77. Федосеев Г.Б., Хлопотов Г.П. Бронхиальная астма. М.: Медицина, 1998.78с.

78. Фултон А. Цитоскелет. Архетиктура и хореография клетки. М.: «Мир», 1987. 120 с.

79. Ходоров Б.И., Тимин Е.Н., Погодаев В.И. Роль хемовозбудимых кальциевых каналов в механизмах действия ацетилхолина, гистамина и брадикинина на деполяризованную гладкую мышцу // Физиология и биохимия медиаторных процессов. М., 1976. С. 133 — 134.

80. Что такое астма // Evrolab: медицинский портал. URL: http://www.eurolab.ua/asthma/1496/1501/12324/ (дата обращения: 05.05.2010).

81. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М.: Медицина, 1997. Т. 1. 432 с.

82. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких. М.: Атмосфера, 2008. 568 с.

83. Шуба М.Ф., Бурый В.А. Мембранные механизмы возбуждения гладкомышечных клеток // Физиол.журн. 1984. Т. 30, № 5. С. 545 559.

84. Шуба М.Ф., Гокина Н.И. Механизмы возбуждения и сокращения гладких мышц мозговых сосудов. Киев: Наукова думка, 1991. 129 с.

85. Эпителий-зависимая регуляция тонуса бронхов / JI.B. Капилевич и др. // Матер. Всерос. конф. Сыктывкар, 1994. С. 82 — 85.

86. Ющик JI.B. Активность некоторых ферментов ткани легких морских свинок при модельном процессе бронхиальной астмы // Проблемы патологии в эксперименте и клинике. Львов, 1986. С. 26 — 27.

87. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. 594 с.

88. About CGFs Электронный ресурс.: Ludwig institute for cancer research. URL: http://www.ludwig.edu.au/crc-cgCaboutCGF.html* (дата обращения 04.06.2009).

89. Airway epithelial inflammation-induced endoplasmic reticulum Ca2+ store expansion is mediated by X-box binding protein-1 / M.E. Martino,

90. J.C. Olsen, N.B. Fulcher et al. // J. Biol. Chem. 2009. № 284(22). P. 14904-14913.

91. Anti-anginal effect of fasudil, a Rho-kinase inhibitor, in patients with stable effort angina: a multicenter study / H. Shimokawa et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002. № 5. P. 751 761.

92. Antigen-induced hyperreactivity to histamine: role of the vagus nerves and eosinophils / W.C. Richard et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 1999. V. 276, № 5. P. 709 714.

93. Anti-leukotriene effects- of WY-50,295 tromethamine in isolated guinea pig pulmonary tissues / RJ. Heaslip et al. // Eur. J. Pharmacol. 1993. №6. P. 247-254.

94. Assessment of small-airways disease using alveolar nitric oxide and impulse oscillometry in asthma and COPD / P.A. Williamson, K. Clearie, D. Menzies et al. // Lung. 2011. № 2. P. 121 129:

95. Association of glucocorticoid insensitivity with increased expression of glucocorticoid receptor p / DYM Leung et al. // J. Exp. Med. 1997. № 186. P. 1567-1574.

96. Astrocyte-derived CO is a diffusible messenger that mediates glutamate-induced ceredral arteriolar dilation by activating smooth muscle eel KCa channels / A. Li, Q. Xi, E.S. Umstot et al. // Circ. Res. 2008. V. 102. P. 234-241.

97. Barany K., Barany M. Protein phosphorylation during contraction and relaxation // Biochemistry of Smooth Muscle Contraction. 1996. P. 321 -339.

98. Barnes P.J. b-Agonists, Anticholinergics, and Other Nonsteroid Drugs // Comprehensive Respiratory Medicine. 2001. P. 34.1 34.10.

99. Barnes P.J. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease //Nature Rev. Immunol. 2008. № 3. P. 183 192.

100. Blundell G., Henderson WJ., Price EW. Soil particles in the tissues of the foot in endemic elephantiasis of the lower legs // Ann Trop Med Parasitol. 1989. № 83. P. 381 -385.

101. Bosgraaf L., Van Haastert P.J. A model'for cGMP signal transduction in Dictyostelium in perspective of 25 years of cGMP research // J. Muscle Res. Cell. Motil. 2002. № 23. P. 781 791.

102. Bozkurt T.E., Sahin-Erdemli I., Ilhan M. The investigation into indomethacin-induced potentiation of the contractile response to antigen in ovalbumin-sensitized guinea-pig tracheas // Fundam Clin Pharmacol. 2011. № 1.

103. Bradding P. Asthma: eosinophil disease, mast cell disease, or both? //

104. Allergy Asthma Clin Immunol. 2008. № 2. P. 84 90.233

105. Bradding P. The role of the mast cell in asthma: a reassessment // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 3, № 1. P. 45 50.

106. Burgstaller G., Gimona M. Actin cytoskeleton remodelling via local inhibition of contractility at discrete microdomains // J. Cell Sci. 2004. № 117. P. 223-231.

107. Busse W.W., Sedgwick J.B. Eosinophils in asthma // Ann. Allergy. 1992. P. 286-290.

108. Carcinogenicity of fibrous glass: pleural response in the rat in relation to fiber dimension / MF. Stanton et al. // J Natl'Cancer Inst. 1997. № 58. P. 587-603.

109. Casteels R., Van Breemen C. Active and passive Ca2+ fluxes across cell membranes of the guinea-pig taenia coli // Pflugers Arch. 1975. № 359. P. 197-207.

110. CD23 exhibits negative regulatory effects on allergic sensitization and airway hyperresponsiveness / A. Haczku et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000.Vol. 161, № 3. P. 952 960.

111. Chandrasekharappa S.C. A long-range restriction map of the interleukin-4 and interleukin-5 linkage group on chromosome 5 // Genomics. 1990. №6. P. 94-99.

112. Cheung W.J. Calmodulin: its potential role in cell proliferation and heavy metal toxity // Federat. Proc. 1984. V. 4. P. 2995 2999.

113. Chi O.Z., Liu X., Weiss H.R. Effects of cyclic GMP on microvascular permeability of the cerebral cortex // Microvasc. Res. 1999. № 58. P. 35-40.

114. Chitaley K., Webb RC. Microtubule depolymerization facilitates contraction of vascular smooth muscle via increased activation of RhoA/Rho-kinase // Med. Hypotheses. 2001. № 3. P. 381 385.

115. Cholinergic control of human and animal pulmonary vascular tone / L. Walch, X. Norel, B. Leconte et al. // Therapie. 1999. № 54(1). P. 99 102.

116. Cloning of cDNA for human T-cell replacing factor (interleukin-5) and comparison with the murine homology / Ch. Azuma, T. Tanabe, M. Konishi et al. // Nucleic Asid Research. 1986. V. 14, № 22. P. 9149-9158.

117. Coeffier E., Joseph D., Vargaftig B.B. Role of IL-5 in enhanced migration of eosinoflls from airways of immunized guinea pigs // Br. J. Pharmacol. 1994. V. 113. P. 749 756.

118. Gohn L.A., Adler K.B. Interactions between airway epithelium and mediators of inflammation // Exp. Lung. Res. 1992. V, 18, № 3: P. 299-322.

119. Comparative pulmonary toxicity assessment of single-wall carbon nanotubes in rats / D.B. Warheit et al. // Toxicological Sciences. 2004. № 77. P. 117 125.

120. Comparison of the effects of nitric oxide donors and the p2-agonist salbutamol on the rat bronchial muscle in vitro / R. Nevala et al. // Hum. and Exp. Toxicol. 1995. V. 14, № 10. P. 832 840.

121. Croxton T.L., Fleming C., Hirshman C.A. Expression of dihydropyridine resistance differs in porcine bronchial and tracheal smooth muscles //Amer. J. Physiol. 1994. V. 267, № 2. P. 106 112.

122. Cyclic nucleotide phosphodiesterase izoenzyme activities in human peripheral bronchi / M. Shahid et al. // Brit. J. Pharmacol. 1992. № 105. P.I.

123. Dent L.A. Eosinophilia in transgenic mice expressing interleukin 5 // Journal of Experimental Medicine. 1990. № 172. P. 1425 1431.

124. Development of receptor bronchial system in isolated preparation of piglet trachea in vitro / S. Bexheti, N. Haliti, H. Islami et al. // Med. Arh. 2010. №2. P. 71 -74.

125. Development ontogenesis of receptor tracheobronchial: system in . isolated preparations; of pigs; trachea in vitro / H. Islami, V. Shehu,

126. B. Abdullahu et al. // Med. Arh. 2010. № 4. P: 200-203.

127. Devos R Amino acid' sequence analysis of a mouse interleukin 5 receptor protein; reveals homology with a mouse interleukin. 3 receptor protein // European Journal of Immunology. 1991. № 21. P. 1315 1317.

128. Effect of anti-IL-5 and IL-5 on airway hyperreactivity and cosinofils in guinea pig / AJl Van Oosterhout et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. V. 147. P. 548-552.

129. Effect of, cAMP and: cGMP on endothelin-stimulated; tyrosine phosphorylation in rabbit platelets / Catalán R.E., Martínez A.M., Gargiulo

130. L. et al. // Biochem, Biophys. Res. Commun. 1995. № 215. P: 219 226.

131. Effect of inhaled interleukin-5 on airway hyperreactivity and eosinophilia-in asthmatics / H.-Z. Shi et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. V. 157, № 1. P. 204 209.

132. Effect of Sch 55700, a humanized monoclonal antibody to human interleukin-5, on eosinophilic responses and bronchial hyperreactivity /

133. R.W. Egan et al. //Arzneimittelforschung. 1999. P. 85-90.236

134. Effects of three different L-type Ca2+ entry blockers on airway constriction induced by muscarinic receptor stimulation / K. Hirota et al. // Br. J. Anaesth. 2003. V. 90, № 5. P. 671 675.

135. El Sayah M., Calixto J.B. Study of the mechanisms involved in the bradykinin-induced contraction of the pig iris sphincter muscle in vitro // Eur. J. Pharmacol. 2003. № 458(1-2). P. 175 181.

136. Elbon C.L., Jacoby D.B., Fryer A.D. Pretreatment with an antibody to interleukin-5 prevents loss of pulmonary M2 muscarinic receptor function in antigen-challenged guinea pigs // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1995. V. 12, №3. P. 320-328.

137. Ellis A.G. The pathological anatomy of bronchial asthma // Am. J. Med. Sci. 1908. № 136. P. 407 429.

138. Ellis J.L., Undem B.J. Role of peptidoleukotrienes in capsaicin-sensitive sensory fibre-mediated responses in guinea-pig airways // J. Physiol. 1991. May. P. 469-484.

139. EP4 receptor as a new target for bronchodilator therapy / J. Buckley, M.A. Birrell, S.A. Maher // Thorax. 2011. Электронный ресурс. URL: http://thorax.bmj.com/content/early/201 l/05/23/thx.2010.158568.1ong . (дата обращения 21.05.2011).

140. Epithelium dependent responses of serotonin in coaxial bioassay system / J. Cakici et al. // Eur. J. Pharmacol. 1993. V. 236, № 1. P. 97-105.

141. Evidence for two distinct classes of murine B-cell growth factors with activities in different functional assays / S.L. Swain et al. // J. Exp. Med. 1983. P. 822-835.

142. Gan L.L., Wang M.W., Cheng M;S. Trachea relaxing effects and beta2-selectivity of SPFF, a newly developed bronchodilating agent; in guinea pigs and rabbits // Biol: Pharm. Bull. 2003. №3. P. 323 328:

143. Gao, J., Vanhoutt P.M. Productors of cyclooxygenase mediate the responses of the guinea pig trachea to hydrogen peroxide // J. Appl. Physiol. 1993. V. 74, № 5. P. 2105-2111.

144. Glutathione- prevents the early asthmatic reaction and airway hyperresponsiveness in guinea pigs / J. Kloek, E. Mortaz, I. van Ark et al. // J. Physiol. Pharmacol. 2010. № 1. P. 67 72.

145. Guinea pig tracheal responsiveness in vitro role of nitric oxide/cyclic GMP pathway / H.G. Sadeghi et al. // Parm. World and Sci. 1993. V. 15, №6. P. 10.

146. H-7, a protein kinase inhibitor, inhibits spontaneous tone and spasmogenic responses in normal and sensitized guinea pig trachea / A. Diego et al. // Gen. Pharmacol. 1995. V. 26, № 8. P. 1747 1755.

147. H2S as a physiologic vasorelaxant: hypertension in mice with deletion" of cystathionine y-lyase / G. Yang, L. Wu, B. Jiang et al. // Science. 2008. V. 322. P.587 590.

148. Hardman, J.G. Cyclic nucleotides and smooth muscle contraction // Austin. Univ. Texas Press. 1981. P. 249-252.

149. Hightower K.R., Reddy V.N. Metabolic studies on calcium transport in mammalian lens // Curr. Eye Res. 1981. № 1. P. 197-204.

150. Hisada T., Kurachi Y., Sigimoto T. Properties of membrane currents in isolated smooth muscle cells from guinea pig trachea // Pflug. Arch. 1990. V. 416. P. 151-161'.

151. Histamine H3-receptors inhibit cholinergic neurotransmission in guinea pig airways / M. Ichinose, C.D. Stretton, J.C. Schwartz et al. // Br. J. Pharmacol. 1989. V. 97, № 1. P. 13 15.

152. Hitoshi Y. In vivo administration of antibody to murine IL5 receptor inhibits eosinophilia of IL5 transgenic mice // International Immunology. 1991. №3. P. 135- 139.

153. Hoet P.HM., Bruske-Hohlfeld I., Salata O.V. Nanoparticles known and unknown health risks // Journal of Nanobiotechnology. 2004. P. 2-12.

154. Hostynek J.J. Factors determining percutaneous metal absorption // Food Chem. Toxicol. 2003. № 41. P. 327 345.

155. Huber H.L., Koessler K.K. The pathology of bronchial asthma // Arch.1.tern. Med. 1922. № 30(6). P. 689 760.239

156. Huston D.P. Interleukin-5: a therapeutic target in asthma I I International Journal on Immunorehabilitation. 1997. №-7. P. 7 — 12.

157. Identification in human airways smooth muscle cells of the prostanoid receptor and signalling pathway through which PGE2 inhibits the release of GM-CSF / D.L. Clarke et al. // Br J Pharmacol. 2004. V. 141, № 7. P. 1141 1150:

158. Independent information of nonspecific biomarkers in exhaled breath condensate / H. Dressel, F. Müller, R. Fischer et al. // Respiration. 2010: №80(5). P. 401-409.

159. IL-13 and IL-4 cause eotaxin release in human airway smooth muscle cells: a role for ERK / P.E Moore et al.}-// Am. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol: 2002. V. 282, № 4. P. 847 853.,

160. IL-4 and IL-13 specifically increase adhesion molecule and inflammatory cytokine expression in human; lung fibroblasts. / C. Doucet et al. //Int. Immunol. 1998. V. 10. P. 1421 1433.

161. IL-4 induces mucin gene expression and goblet cell -metaplasia in vitro and in vivo. / K. Dabbagh et al.}// J. Immunol. 1999: V. 162 P. 6233-6237.

162. IL-5 deficiency abolishes eosinophilia, airway hyperreactivity, and lung damage in a mouse asthma model / P^S. Foster et al. // J. Exp. Med. 1996. V. 183. P. 195-201.

163. IL-5 medulates eosinophil accumulation in allergic guinea pig lung / A.R. Gulbenkian et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. V. 146. P. 263 266.

164. Imaizumi Y., Waanabe M. The effect of tetraethylammonium chloride on potassium permeability in the smooth muscle cell membrane of canine trachea//J. Physiol. 1981. V. 316. P. 33 -46.

165. Immune sensitization augments epithelium dependent spontaneous tone in guinea pig trachealis / J.M. Ndukwu et al. // Amer. J. Pfysiol. 1994. №5, Pt l.P. 2485-2492.

166. Important role of peptide leukotrienes (p-LTs) in the resting tonus of isolated human bronchi / S. Kohno et al. // Jpn J Pharmacol: 1993. V. 62, №4. P. 351 -3555.

167. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics / K. Alving et al. // Eur. Respir. J. 1993. V.6. P.1368-1370.

168. Increased exhaled nitric oxide in chironic bronchitis: Comparison with astma and COPD / F.M. Delen et al. // Chest. 2000. V. 117, № 3. P.695 — 701.

169. Increased formation of potent oxidant peroxynitrite in airways of asthmatic patients is associated' with induction of nitric oxide synthase: effect of inhaled glucocorticoid / P. Saleh et al. // FASEB. J. 1998. V. 9110. P. 929-937.

170. Increased particulate air pollution and the triggering of myocardial infarction / A. Peters, D.W. Dockery, J.E. Muller et al. // Circulation. 2001. № 103. P. 2810-2815.

171. Induction of nitric oxide synthase in asthma / Q. Hamia et al. // Lancet. 1993. V. 342. P.1510 1513.

172. Inflammation modifies the role of cyclooxygenases in the contractile responses of the rat detrusor smooth muscle to kinin agonists / S. Meini et al. // J. Pharmacol Exp. Ther. 1998. № 287(1) P. 137 143.

173. Ingvast-Zarsson G. Relaxant effect of theophylline and clenbuterol on, tracheal smooth muscle from horse and rat in vitro // J. Vet. J. Pharmacol. andTher. 1991. V. 14, № 3. P. 310 316.

174. Inhibitors of actin filament polymerisation attenuate force but not global intracellular calcium in isolated pressurised resistance arteries / L. Shaw et al. // J: Vase Res. 2003. № 40 (1). P. 1 10.

175. Inhibitory effects of interferon-gamma on the heterologous desensitization of beta-adrenoceptors by transforming growth- factor-beta 1 in tracheal smooth muscle / T. Ishikawa et ah. // Clin. Exp. Allergy. 2003. V. 33, №6. P. 808-815.

176. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in the pathogenesis of asthma / C.D. Wegner et al. // Science. 1990. P. 456-459.

177. Interleukin-4 (IL4) and Interleukin-4 receptor (TL4RA) polymorphisms in asthma: a case control study / M.I. Garcia et al. // Clin. Mol. Allergy. 2005. V. 10. P. 1476 1479.

178. Interleukin-5 production by human airway epithelial cells / S. Salvi et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999. V. 20. P. 984 991.

179. Ito Y. The roles of stored calcium in contractions of cat tracheal smooth muscle produced by electrical stimulation, acetylcholine and high K+

180. Br. J. Pharm. 1984. V. 29. P. 667 676.242

181. Jacob C.O. Mapping of the interleukin 5 receptor gene to human chromosome 3 p25-p26 and to mouse chromosome 6 close to the raf-1 locus with polymorphic tandem repeat sequences // Mamm. Genome. 1993. № 4. P. 435-439.

182. Jalon EG., Blanco-Prieto MJ., Ygartua P. PLGA microparticles: possible vehicles for topical drug delivery // Int. J Pharm. 2001. № 226. P. 181-184.

183. Jani P., Halbert GW., Langridge J. Nanoparticle uptake by the rat gastrointestinal mucosa: quantitation and particle size dependency // J. Pharm. Pharmacol. 1990. № 42. P. 821 826.

184. Jani P., Halbert GW., Langridge J. The uptake and translocation of latex nanospheres and microspheres after oral administration to rats // J. Pharm. Pharmacol. 1989. № 41. P. 809 812.

185. Jones T.R., Charette L., Denis D. Antigen-induced contraction of guinea-pig isolated trachea: studies with novel inhibitors and antagonists of arachidonic acid metabolites i i Br. J. Pharmacol. 1988. V. 95, № 1. P. 309-321.

186. Karaki H., Weiss G.B. Calcium release in smooth muscle // Gastroenterology. 1984. V. 87. P. 960 970.

187. Katoh S. Maintenance of CD5+ B cells at an early developmental stage by interleukin-5: evidence from immunoglobulin gene usage in interleukin-5 transgenic mice // DNA and Cell Biology. 1993. № 12. P. 481 -491.

188. Kobayashi J., Hoshi A., Kitamura S. Mechanisms of bronchoconstriction induced by anaphylaxis in sensitized guinea pigs // Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1989. № 1 P. 29 34.

189. Kohno S., Ohata K. Resting tonus of isolated airway smooth muscles // Nippon Yakurigaku Zasshi. 1993. V. 102, № 1. P. 1 10.

190. Korosec L., Erjavec F. The role of respiratory epithelium and mast cell histamine in the reactivity of the mouse isolated trachea // Acta physiol. Scand. 1992. V. 146, № 608, Suppl. P. 119.

191. Kraneveld A.D., Nijkamp F.P., Van Oosterhout A.J. Role for neurokinin-2 receptor in interleukin-5-induced airway hyperresponsiveness but not eosinophilia in guinea pigs // Am. J. Respir. Crit. Care,Med. 1997. № 156. P. 367-374.

192. Kreilgaard M. Influence of microemulsions on cutaneous drug delivery //Adv. Drug Deliv. Rev. 2002. № 54. P. 77 98.

193. Langer G.A. Calcium at the sarcolemma // J. Mol. Cell. Cardiol. 1984. V. 16. P. 147-153.

194. Lazarus S.C. Just say NO: nitric oxide and its role in allergic disease // Astma Immunol.: 56th Ann. Meeting. 2000. P. 1058 1064.

195. Leukocyte kinesis in blood, bronchoalveoli and nasal cavities during late asthmatic responses in guinea-pigs / T. Nabe et al. // Eur. Respir. J. 1998. №3. P. 636-642.

196. Liedike C.M. oci-Adrenergic signaling in human airway epithelial cells involves inositol lipid and phosphate metabolism // Amer. J. Physiol. 1992. №2, Ptl.P. 183-191.

197. Lin C.C., Lin C.Y. Bronchoconstriction and"eosinophil recruitment in guinea pig lungs after platelet activating factor administration //J. Asthma.1997. №2. P. 153-160.

198. Lymphocyte differentiation from , precursor cells in vitro / M.P. Scheid et al. // Ann. N.Y. Acad. Sei. 1975. V. 249. P. 531 540.

199. Manfred, M. Breath diagnostic using laser spectroscopy Электронный ресурс.: 2004. URL: www. Physnet.uni-hamburg.de/ilp/de/kolloq/stepanov.pdf (дата обращения 13.10.2005).

200. McKenzie A.N. Structure-function analysis of interleukin-5 utilizing mouse/human chimerical molecules // EMBO Journal; 1991. № 10. P. 1191-1193.

201. Mehta D., Gunst S.J. Actin polymerization stimulated by contractile activation regulates force development in canine tracheal smooth muscle // J. Physiol. 1999; № 519. P. 820 840.

202. Menon GK., Elias PM. Morphologic basis; for a pore-pathway in mammalian;stratum corneum // Skin Pharmacol. 1997. N 10. P. 235 -246.

203. Microarray profile of. differentially expressed genes in a monkey model of allergic asthma /J. Zou et al. // BioMed Central Ltd Genome Biol. 2002. №3. P. 1 13.

204. Mitochondrial structural changes and dysfunctiomare associated^ with experimental allergic asthma / U. Mabalirajan, A.K. Dinda, S. Kumar et al. // J. Immunol. 2008. № 5. P,3540 3548.

205. Modulation of cholinergic neural bronchoconstriction by endogenous nitric oxide vasoactive intestinal peptide in human airways in vitro / J.K. Ward et al. // J. Clin. Ivest.' 1995. V.93, № 2. P. 736 742.

206. Moffat J.D., VcLian J.R., Dumsdey B. The non-adrenergic, non-cholinergic innervation of guinea pig extrapulmonary airways // Proc. Austral. Physiol, and Pharmacol. Soc. 1995. V. 26, № 1. P. 90.

207. Molecular and cellular biology of eosinophil differentiation factor (interleukin-5) and its effect on human and mouse B cells / C.J. Sanderson et al. // Immunological Reviews. 1988. № 102. P. 29 50.

208. Moncada S., Flower R.J., Vane J.R. Prostaglandins, prostacyclins and thromboxane A2. In: The Pharmacological Basis. of Therapeutics // Mac-Millan Publishing co., Inc., New York. 1980. P. 668-681.

209. Moncada S:, Higgs A. Mechanisms of disease: the L-arginine — nitric oxide path-way // New Engl. J. Med. 1993. V. 329. P: 2002 2012.

210. Moolgavkar S.H., Brown R.C., Turim J. Biopersistence, fiber length, and cancer risk assessment for inhaled fibers // Inhal. Toxicolt 2001. № 13. P. 755-772.

211. Moore M.A., Brown R.C., Pigott G. Material properties of MMVFs and their time-dependent failure in lung environments // Inhal. Toxicol. 2001. № 13. P. 1117-1149.

212. Mrwa U., Troschka M., Ruegg J.C. cAMP-dependent inhibition of smooth muscle actomyosyne // FEBS Lett. 1979. Vol. 107. P. 371 373.

213. Mu J.Y., Bi S. The distribution of beta-adrenergic receptors in guinea pig lungs and their changes in experimental allergic asthma // Sci. China B. 1989. № 10. P. 1208-1214.

214. Nadeem A., Masood A., Siddiqui N. Oxidant—antioxidant imbalance in asthma: scientific evidence, epidemiological data and possible therapeutic options // Ther. Adv. Respir. Dis. 2008. V.2, № 4. P. 215 235.

215. Nava E., Palmer R.M., Moncada S. The role of nitric oxide in endotoxic shock: effects of NG-monomethyl-L-arginine // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992. № 12. P. 132 134.

216. Nemmar A., Hoylaerts MF., Hoet PH. Size effect of intratracheally instilled particles on pulmonary inflammation and vascular thrombosis // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2003. № 186. P. 8 45.

217. Nitric oxide and bronchial hyperresponsiveness / F.P. Nijkamp, et al. //Arch. int.pharmacodyn. 1995. V. 329, № 1. P. 81-96.

218. Nitric oxide in exhaled air / J.O. Lundberg et al. // Eur. Resp. J. 1996. V. l.P. 2671-2680.

219. Nitric oxide signaling in ischemic heart / N. Maulik, D.T. Engelman, M. Watanabe et al. // Cardiovasc. Res. 1995. № 30. P. 593 601.

220. Nitric oxide synthase in asthmatic human lung / D.R. Springall et al. // J. Pathol. 1993. V. 169, Sappl. P. 153.

221. Nitric oxide synthase isoforms and peripheral chemoreceptor stimulation in conscous rats / D. Gosal et al. // NeuroReport. 1996. V. 7, №6. P. 1145-1148.

222. Nitric oxide: a physiologic messen-gers / C.J. Lowenstein et. al. // Ann. Int. Med. 1994. V.120. P.227 237.

223. NMDA -receptor activation induces nitric oxide synthesis from arginine in rat brain slices / J. Garthwaite, G. Garthwaite, R.M. Palmer, S.Moncada // Eur. J. Pharmacol. 1989. № 172. P. 413 416.

224. Non-adrenergic non-cholinergic excitatory innervation in the airways: role of neurokinin-2 receptors / S. Krishnakumar et al. // Auton. Autacoid. Pharmacol. 2002. № 4. P. 215 224.

225. Oberdorster G., Sharp Z., Atudorei V. Extrapulmonary translocation of ultrafine carbon particle following whole-body inhalation exposure of rats // J Toxicol Environ Health. 2002. № 65. P. 1531 1543.

226. Ohrui T., Yamauchi K., Sckizawa K. Histamine N-metyltranspferase controls the contractile response of guinea pig trachea of histamine // J. Pharmacol, and Exp. Ther. 1992. V. 261, № 3. P. 1268 1272.

227. Oxidative stress inducer NF-kappa-B DNA-binding and induceble NOS messenger-RNA in human epithelial cells / P J. Barnes et al. // Bioch. Biophys. Res. Commun. 1994. V. 199, № 3. P.1518 1524.

228. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor // Nature. 1987. №327. P. 524-526.

229. Park S., Rasmussen H. Activation of tracheal smooth muscleicontraction: synergism between Ca and activators of protein kinase C // Physiol. Sci. 1985. V. 82. P. 8835 8839.

230. Passage of intratracheally instilled ultrafine particles from the lung into the systemic circulation in hamster / A. Nemmar et al. // J Respir. Crit. Care Med. 2001. № 164. P. 1665 1668.

231. Paul R.J., Bowman P.S., Kolodney M.S. Effects of microtubule disruption on force, velocity, stiffness and Ca2+.j in porcine coronary arteries //Am. J. Physiol. HeartCirc. Physiol. 2000. № 5. P. H2493 -H2501.

232. Pauwels R.A., Brusselle G.J., Kips J.C. Cytokine manipulation in animal models of asthma// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 156, №4. P. 78-81.

233. Peroxynitrite induces airway hyperresponsiveness in guinea pigs in vitro and in vivo / Sadeghi-Hashjiñ G. et al:. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. №153. P.1697- 1701.

234. Pfueffer T., Dreher R.M., Metzger H. Catalytic unit: adenilatcyclase: purification and identification of affinity crosslinking // Proc. Natl; Acad. Sci. USA. 1985. V. 82. P. 3086 3090.

235. Plopper C.G., Hyde D.M. The non-human primate as a model "for studying COPD and: asthma // Pulm. Pharmacol;, Ther. 2008. № 5. : P. 755 -766.

236. Possible role of endogenous ' prostaglandins against; ethanol injury in rat stomach / M. Katori ét al. // J. Clin. Gastroenterol. 1990. V. 12, № 1. P. 25-31.' v /

237. Potent contractile effect of endothelin in isolated guinea pig airways / C.A. Maggi et al. // Eur. J. Pharmacol. 1989; V. 160. P. 179 182.

238. Prostanoids mediate IL-1 beta-induced beta-adrenergic hyporesponsiveness in human airway smooth muscle cells / J.D. Laporte et al. // Am. J. Physiol: 1998. Sep, P. 491 501.

239. Regulation of TH1 and TH2-1ype cytokine expression and action in atopic asthmatic sensitized airway smooth muscle / H. Hakonarson et al. // J Clin Invest. 1999. № 7. P. 1077 -1087.

240. Rhoades R.A., Tanner G.A. Medical Physiology. Lippincott: Williams & Wilkins. 2003. 781 p.

241. Role of Ca2+ mobilization and Ca2+ sensitization in 8-iso-PGF2-alpha induced contraction in airway smooth muscle / A. Shiraki, H. Kume, T. Oguma et al. // Clin. Exp. Allergy. 2009. № 2. P. 236 245.

242. Role of contractile prostaglandins and Rho-kinase in growth factor-induced airway smooth muscle contraction / D. Schaafsma, R. Gosens, I.S. Bos et al. // Respir. Res. 2005. Jul 27. P. 76 85.

243. Role of muscarinic acetylcholine receptors in a guinea pig model of asthma / Y. Tohda et al. // Int. Immunopharmacol. 2002. V. 2, № 11. P. 1521 1527.

244. Role of nitric oxide and superoxide in allergen-induced airway hyperreactivity after, the late asthmatic reaction in guinea-pigs// de Boer J. et al. // Br. J. Pharmacol. 2001. № 133. P. 1235 1242.

245. Role of PGE(2) in protease-activated receptor-1, -2 and -4 mediated relaxation in the mouse isolated trachea / R.S. Lan,D.A. Knight, G.A. Stewart et al. // Br. J. Pharmacol. 2001. № 132(1). P. 93 100.

246. Roles of histamine receptor in a guinea pig asthma model / Y. Tohda et al. // International Journal of Immunopharmacology. 1998. V. 20, № 10. P. 565 -571.

247. Roux E., Marhl M. Role of sarcoplasmic reticulum and mitochondria in Ca(2+) removal in airway myocytes // Biophys. J1 2004. V. 86, № 4. P. 2583-2595.

248. Sato Y., Kishi T., Umemura T. Histopathological and immunohistochemical studies on experimental asthmatic model induced by aerosolized ovalbumin inhalation in guinea pigs // J. Toxicol. Sci. 1998. № l.P. 69-75.

249. Scheid C.R., Honeyman T.W., Fay F.S. Mechanism of b-adrenergic relaxation of smooth muscle // Nature. 1979. V. 277. P. 32 36.

250. Schramm C.M., Grunstein M.M. Mechanisms of protein kinase C regulation of airway contractility // J. Appl. Physiol. 1989. V. 66, № 4. P. 1935-1941.

251. Searl A. A review of the durability of inhaled fibers and options for the design of safer fibers // Annals of Occupational Hygiene. 1994. № 38. P. 839-855.

252. Single-breath nitric oxide measurements in asthmatic patients and smokers / M.G. Person et al. // Lancet. 1994. V. 343. P. 146 147.

253. Skin as a. route of exposure and sensitization in chronic beryllium disease / SS. Tinkle et al. // Environ Health Perspect. 2003. № 111. P. 1202-1208.'

254. Small C., Gimona H. The cytoskeleton of the vertebrate smooth muscle cell//Acta Physiologia Scandinavica. 1998. V. 164. P. 341.

255. Steiner A.A., Branco L.G. Fever and anapyrexia in systemic inflammation: intracellular signaling by cyclic nucleotides // Front. Biosci. 2003. № 8. P. 1398 1408.

256. Steinke J.W., Borish L. Th2 cytokines and asthma — Interleukin-4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonists // Rerpir. Res. 2001. V. 2, № 2. P. 66 70.

257. Stenson W.F., Parker C.W. Prostaglandins. North Holland, Amsterdam. 1982. 240 p.

258. Stimulation of cyclic GMP production in cultured endothelial cells of the pig by bradykinin, adenosine diphosphate, calcium ionophore A23187 and nitric oxide / C. Boulanger, V.B. Schini, S. Moncada et al. // Br. J. Pharmacol. 1990. № 101 P. 152 156.

259. Synthesis of eicosanoids by isolated tracheocytes / S. Prie et al. // Amer. J. Physiol. 1991. V. 260, № 1. P. 349-355.

260. Szentkuti L. Light microscopical observations on luminally administered dyes, dextrans, nanospheres and microspheres in the pre-epithelial mucus gel layer of the rat distal colon // J Control Release. 1997. №46. P. 233-242.

261. Takatsu K. Interleukin-5 // Current Opinion in Immunology. 1992. №4. P. 299-306.

262. Tang, D.D., Tan J. Downregulation of profilin with antisense oligodeoxynucleotides inhibits force development during stimulation of smooth muscle // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. № 4. P. 1528 1536.

263. Tavemier J. A human high affinity interleukin-5 receptor (IL5R) is composed of an IL5-specific alpha chain and a beta chain shared with the receptor for GM-CSF//Cell. 1991. №66. P. 1175-1184.

264. TGF-betal stimulates IL-8 release, COX-2 expression, and PGE(2) release in human airway smooth muscle cells / C.Y. Fong et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2000. № 279(1). P. 20F- 207.

265. The 5-lipoxygenase inhibitory activity of zileuton in-in vitro/and in vivo models of antigen-induced airway anaphylaxis / P.E. Malo et al. // Pulm. Pharmacol. 1994. V. 7, № 2. P. 73 79.

266. The effect of montelukast (MK-0476), a cysteinyl leukotriene receptor antagonist, on allergen-induced airway responses and sputum cell in asthma / Z. Diamant et al. // Clin. Exp. Allergy. 1999. № 29 (1). P. 42 51.

267. The efficiency of polyphenolic compounds on allergen induced hyperreactivity of the airways / Franova S., Joskova M., Sutovska M. et al. // Biomed Pharmacother. 2010.

268. The increase in exhaled NO following allergen challenge is not associated with airway acidification / G. Rolla, A. Malinovschi, I. Badiu et al. // Eur. J. Clin. Invest. 2011. № 4. P. 411 -416.

269. The sizes, shapes, and mineralogy of asbestos structures that induce lung tumors or mesothelioma in AF/HAN rats following inhalation / DW. Berman et al. // Risk Anal. 1995. № 15. P. 181 195.

270. Time course study for antigen-induced airway hyperreactivity and the effect of soluble IL-5 receptor / S. Yamaguchi et al. // Life Sci. 1994. V. 54. P. 471-475.

271. Torphy Th. Differential effects of methacholine and leukotriene D on cyclic nucleotide content and isoproterinol-induced relaxation in the opossum trachea // J. Pharmacol, exp. Ther. 1986. V. 237, № 1. P. 332-340.

272. Total eosinophil counts in the management of bronchial asthma / B.R. Horn, E.D. Robin, J. Theodore et al. // New England Journal of Medicine. 1975. №292. P. 1152-1155.

273. Transgenic mice expressing a B cell growht and differentiation factor gene (IL-5) develop eosinophilia and autoantibody production / A. Tominaga et al. // J. Exp. Med. 1991. V. 173. P. 429 437.

274. Tuypens T. Organization and chromosomal localization of the human interleukin 5 receptor alpha-chain gene // European Cytokine Network. 1992. №3. P. 451 -459.

275. Ultrafine particles affect experimental thrombosis in an in vivo hamster model / A. Nemmar et al. // Am. J Respir. Crit. Care Med. 2002. № 166. P. 998 1004.

276. Unsicker K., Chamley J.H. Effects of dbcAMP and theophylline on rat adrenal medulla grown in tissue culture // Histochemistry. 1976. №46. P. 197-201.

277. Van Leeuwen B.H. Molecular organization of the cytokine gene cluster involving the human IL3, IL4, IL5, and GM-CSF genes on human chromosome 5 // Blood. 1989. № 73. P. 1142 1148.

278. Walsh D.A., Salmon M., Wharton J.Regional substance P binding in guinea pig and human lungs // Neuropeptides. 1993. Vol. 24, № 4. P. 192.

279. Wardlaw A.J., Moqbel R., Kay A. B. Eosinophils: biology and role in disease //Adv. Immunol. 1995. V.60. P. 151 -266.

280. Watanabe K., West W. Calmodulin activated CN phosphodiesterase, microtubes and vinica alkaloids // Federat. Proc. 1982. V. 41. P. 2292 2299.

281. Witte K., Lemmer B. Signal transduction in animal models of normotension and hypertension // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1996. № 783. P. 71 -83.

282. Wu S.-J., Li J., Tsui P. Randomization of the receptor a-chain recruitment epitope reveals a functional interleukin-5 with charge depletion in the CD loop // J. Biol. Chem. 1999. V. 274, № 16. P. 20479 20488.

283. Yamaguchi H., Kajita I., Madison J. M. Isoproterinol increases2+ 2+ peripheral Ca . and decreases inner [Ca ] in single airway smooth musclecells // Amer. J. Physiol. 1995. V. 268, № 3. P. 771 779.

284. Yang Z.W., Qin Y.H., Su S.R Use of star volume to measure the size of the alveolar space in the asthmatic guinea-pig lung // Respirology. 2002. №7. P. 117-121.

285. Yawo H. Involvement of cGMP-dependent protein kinase in adrenergic potentiation of transmitter release from the calyx-type presynaptic terminal // J. Neurosci. 1999. № 19. P. 5293 5300.

286. Zuyderduyn S., Hiemstra P.S., Rabe K.F. TGF-beta differentially regulates TH2 cytokine-induced eotaxin and eotaxin-3 release by human airway smooth muscle cells // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. V. 114. P. 791 -798.