Лечение больных с различными клиническими вариантами гнездной алопеции с учетом патогенетических особенностей заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Гаджигороева, Аида Гусейхановна

• Гаджигороева, Аида Гусейхановна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Гаджигороева, Аида Гусейхановна

Оглавление

страница

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Физиология волосяного фолликула

1.1.1. Рост и развитие ВФ, апоптоз и стволовые клетки

1.1.2. Состояние региональных сосудов и экспрессия маркёра ангиогенеза в тканях ВФ в норме

1.1.3. Иммунная привилегия ВФ

1.2. Современные представления об эпидемиологии, этиологии и патогенезе гнёздной алопеции

1.2.1. Эпидемиология гнёздной алопеции

1.2.2. Факторы, инициирующие развитие гнёздной алопеции: генетические аспекты, НЬА и не-НЬА-гены

1.2.3. Иммуногенетические аспекты гнёздной алопеции: роль НЬА-, НЬА-1 генов и некоторых цитокинов в патогенезе заболевания

1.3. Обзор современных методов лечения гнёздной алопеции

1.4. Мониторинг пациентов с гнёздной алопецией

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Общая клиническая характеристика больных

2.2. Особенности немедикаментозного мониторинга

2.3 Методы лечения пациентов 1-й группы

2.4 Методы лечения пациентов 2-й группы

2.5 Методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Оценка степени тяжести заболевания и общая характеристика данных с

учётом тяжести процесса

3.1.1. Результаты клинического обследования пациентов, особенности дерматоскопической картины с учётом активности заболевания

3.2. Морфологические изменения в очагах пораженной кожи у больных гнёздной алопецией

3.3. Оценка состояния процессов иммунной регуляции на основе распределения С025/1Ь2Ка+-клеток в образцах кожи при гнёздной алопеции

3.4. Особенности пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток, а также процесса ангиогенеза при гнёздной алопеции

Глава 4. Эффективность лечения пациентов с гнёздной алопецией (ближайшие и отдаленные результаты)

4.1. Клиническая характеристика и результаты лечения пациентов 1-й группы

4.2. Клиническая характеристика и результаты лечения пациентов 2-й группы

Глава 5. Состояние тканевого гомеостаза в очагах гнёздной алопеции при медикаментозной ремиссии

5.1. Клиническая оценка состояния кожи в очагах гнёздной алопеции после отрастания волос и особенности дерматоскопической картины

5.2. Особенности морфологической картины и распределения клеток воспалительного инфильтрата

5.3. Особенности распределения ключевых молекул дифференцировки, пролиферации, апоптоза и ангиогенеза

Глава 6. Клинические наблюдения сложных вариантов течения гнёздной

алопеции

Глава 7. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Приложение

Амбулаторная карта пациента с гнёздной алопецией

Фотографии пациентов в динамике, трихоскопические признаки активности заболевания и дистрофия ногтей при гнёздной алопеции

Список сокращений

АГА - андрогенетическая алопеция

АР1 - активирующий белок-1

АГОЕ - аутоиммунная полиэндокринопатия

ВВК - внутреннее влагалище корня

ВФ - волосяной фолликул

ГА - гнёздная алопеция

ГР - глюкокортикоидный рецептор

ДСР - дифенилциклопропенон

ИГХ - иммуногистохимия

ЛА - локальная гнёздная алопеция

ЛС - лекарственные средства

МТР - метотрексат

НЭВК - наружное эпидермальное влагалище корня

МКПК - мононуклеарные клетки периферической крови

СК - стволовые клетки

ТА - тотальная алопеция

УА - универсальная алопеция

ФТ - фактор транскрипции

ФФА - фронтальная фиброзная алопеция

ЦсА - циклоспорин А

а-М8Н - альфа-меланоцитстимулирующий гормон Ивр - белки теплового шока 1Ь - интерлейкины №N7 - интерферон-гамма

EGF - эпидермальный фактор роста

GRE - глюкокортикоидные реактивные элементы

HLA (син. МНС) - главный комплекс гистосовместимости (класс I и класс II)

ICAM-1 - молекула межклеточной адгезии

CD95, или Fas/Аро-рецепторы — фас/апо-рецепторы

CD4+ - Т-лимфоциты-хелперы

CD8+ - Т-лимфоциты-супрессоры

CD25/IL2Ra - альфа-цепь рецептора интерлейкина-2

NGF - фактор роста нервов

NF-k(3 - ядерный фактор к|3

NFAT - нуклеарный фактор активированных Т-лимфоцитов NMDA - N-метил-О-аспартат, рецептор глутамата Km - лёгкая цепь иммуноглобулинов Gm - тяжёлая цепь иммуноглобулинов FasL - фас-лиганд

SBN - шкала оценки тяжести облысения SADBE - дибутиловый эфир скваровой кислоты TFNa - фактор некроза опухоли-a

TUNEL — введение концевой метки биотинилированным dUTP с использованием терминальной дезоксинуклеотидил трансферазы. VEGF - фактор роста сосудистого эпителия

МНС (син. HLA ) класс 1 и класс II - главный комплекс гистосовместимости. UV - фототерапия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лечение больных с различными клиническими вариантами гнездной алопеции с учетом патогенетических особенностей заболевания»

Введение

Актуальность темы. Гнёздная алопеция (ГА) - тканеспецифическое заболевание волосяных фолликулов (ВФ), которое проявляется в виде одиночных или сливающихся очагов облысения в области скальпа и/или на других участках кожного покрова. Болезнь становится частой причиной потери волос; ею страдают 1-2% всего населения [209].

В соответствии с современными представлениями, ГА рассматривается как мультифакторное заболевание, обусловленное генетическими особенностями организма, способными привести к манифестации болезни при накоплении воздействий средовых триггеров: стресса, аллергенов, вирусов, микробов, других инфекционных или иных экзогенных факторов [102].

При этом болезнь имеет характер полигенного наследования, которое определяет восприимчивость человека к заболеванию, степень распространения облысения на коже, продолжительность течения патологии и её рефрактерность к терапии. Несмотря на важную роль средовых триггеров в реализации патологического процесса, точно установить экзогенные факторы, способные вызвать и поддерживать развитие болезни, не удалось [29]. В последние годы обращаемость пациентов с ГА продолжает увеличиваться. Отсутствие ясной картины в отношении этиологии и патогенеза заболевания затрудняет лечение и объясняет актуальность исследований, связанных с изучением ГА.

Степень разработанности темы. Патоморфологические и

иммуногистохимические исследования кожи при ГА демонстрируют наличие

местной тканевой воспалительной реакции вокруг ВФ. При этом в пери- и

интрафолликулярном инфильтрате обнаруживаются преимущественно Т-

лимфоциты, состоящие из активированных CD8+- и СБ4+-лимфоцитов,

макрофагов и тучных клеток [17, 189, 264] с экспрессией антигенов I и II классов

7

НЬА и молекул межклеточной адгезии 1САМ-1 [106]. В реализации патологического процесса важную роль играет гиперпродукция воспалительных цитокинов 1Ь2, ТРМа и №N7 [213], которые могут индуцировать преждевременный телоген и запрещать возобновление роста волос.

Поскольку прекращение роста волоса является основой развития облысения при ГА, изучение патогенетических аспектов, приводящих к нарушению гомеостаза ткани в аффектных фолликулах, позволит не только лучше понимать механизмы развития болезни, но и уточнить особенности терапевтических стратегий.

Тканеспецифический характер заболевания и косвенные доказательства склоняют большинство исследователей в сторону аутоиммунной природы ГА. Однако отсутствие главного доказательства аутоиммунности - специфичного в отношении заболевания антитела — предполагает возможность иных причин персистенции зрелых аутореактивных Т-лимфоцитов в очагах ГА. Одной из причин, возможно, является нарушение активационно-индуцированного апоптоза аутореактивных лимфоидных РаБ/РаБЬ-клеток, наблюдаемое при дефекте генов апоптоза. В этом случае специфичные к аутоантигенам ТЬ-клетки не подвергаются апоптозу и элиминации, как в нормальных условиях, а выживают и персистируют, вызывая развитие аутоиммунного заболевания [4].

Отсутствие Раз-опосредованного апоптоза лимфоцитов, которое ведёт к нарушению естественных иммунорегуляторных механизмов защиты, может происходить при недостаточной продукции цитокина 1Ь2 или при отсутствии его рецептора на активированных клетках [18]. В случае экспрессии на поверхности регуляторных активированных С04+Т-клеток большого количества рецепторов для 1Ь2 они становятся способны модулировать иммунный ответ. Изучение модуляции рецептора С025/1Ь211а в очагах с ГА позволит уточнить его роль в регуляции специфических иммунных реакций и понять возможную причину персистенции аутореактивных Т-лимфоцитов в тканях.

В регулировании цикла ВФ участвуют разные медиаторы; они могут выступать в качестве промоторов или ингибиторов роста волоса. Основным медиатором роста и циклического функционирования ВФ является фактор роста сосудистого эндотелия (УЕОБ), который способен секретироваться различными клетками, включая кератиноциты и фибробласты. На раннем этапе анагена происходит восстановление васкуляризации в сосочке волоса, сопровождаемое усилением экспрессии УЕОБ; вместе с тем вступление зрелого ВФ в фазу катагена сопровождается уменьшением васкуляризации сосочка [271]. При ГА изменяется архитектоника перифолликулярных сосудов, а также нарушается микроциркуляция в сосочке волоса в результате их спазма [22, 52]. Изучение распределения фактора УЕОБ в тканях при ГА позволит уточнить роль ангиогенеза в патогенезе ГА и обосновать этапность применения средств, активаторов УЕвР.

Таким образом, в данной работе будут рассмотрены патогенетические механизмы, связанные с прекращением роста волос при ГА, а также медикаментозная коррекция при данной патологии.

Отсутствие ясности в вопросах об этиологии болезни, а также о механизмах её развития объясняет сложность задач, направленных на поиск универсального метода лечения ГА. Применение глюкокортикоидов (ГКС) для лечения ГА имеет преимущество, поскольку потеря волос в значительной мере находится под контролем иммунной системы, в частности Т-клеток [161]. При этом полиморфизм клинических вариантов ГА (локальные, субтотальные, тотальные и другие формы) предполагает использование ГКС при местных или системных методиках (в зависимости от размеров очага облысения). При лечении локальных очагов применяют инъекционные растворы ГКС в виде внутриочаговых инъекций, однако при обширной потере волос на голове данный метод неэффективен, поскольку безопасный объём раствора ГКС недостаточен для обработки очагов, занимающих >20-25% площади скальпа. Результатом являются низкая эффективность лечения и/или развитие побочных эффектов и осложнений

при назначении системной ГКС-терапии. Между тем применение таких лекарственных форм ГКС, как мазь, позволяет обработать гораздо большие участки облысения, не прибегая к системным методам лечения. В связи с этим актуальным является изучение возможности для наружного лечения ГА применением ГКС высокой потенции в форме мази, в частности, клобетазола пропионата в концентрации 0,05%.

При обширной площади облысения, потере волос на туловище и конечностях, тотальной и универсальной формах ГА используют ГКС системно. При этом рецидив заболевания, вызванный снижением дозы препарата или прекращением терапии, является скорее правилом, чем исключением. Длительный приём гормональных стероидов, необходимый для получения результатов и сохранения лечебного эффекта при ГА, повышает риск развития побочных эффектов. Поэтому актуальна и разработка методов лечения тяжёлых форм ГА, при которых не только сохранится высокая эффективность ГКС-терапии, но вместе с тем снизится риск развития побочных проявлений. Подобного эффекта можно ожидать от метода комбинированной терапии преднизолона и циклоспорина А (ЦсА), который оказывает избирательное действие на Т-лимфоциты, тормозит реакции клеточного и гуморального иммунитета, зависящие от Т-лимфоцитов, ингибирует выделение цитокина 1Ь2 и предупреждает активирование лимфоцитов. Синергизм действия преднизолона и ЦсА позволяет рассчитывать на успех низких терапевтических доз препаратов в случае их сочетанного применения.

В настоящее время накоплено достаточно много сведений о важности определения некоторых ключевых данных анамнеза, способных влиять на течение и прогноз болезни. Однако в отечественном здравоохранении эти данные практически не используются. Определённые трудности при обследовании и наблюдении пациентов с ГА возникают из-за отсутствия общего стандарта при оценке потери волос. Следствием этого являются некоторая произвольность и абстрактность при сборе анамнеза и в оценке облысения у пациентов с ГА

большинством отечественных исследователей и практикующих дерматологов. Между тем существует международное руководство по исследовательской оценке пациентов с ГА, включающее основные параметры, обязательные для выявления и последующего анализа [179]. Разработка на основе этого руководства тематической карты пациента с ГА отсеет сбор неактуальной информации, а также позволит осуществлять амбулаторной мониторинг и лечение больных ГА в соответствии с мировыми стандартами.

Целью исследования является разработка тактики лечениея ГА с учётом клинического полиморфизма и патогенетических особенностей заболевания.

Задачи исследования

1. Применить шкалу оценки SBN для уточнения варианта клинического полиморфизма ГА у пациента и определения степени тяжести заболевания.

2. Изучить иммуногистохимические особенности местных иммунных реакций в коже при ГА на основе распределения CD25/IL2Ra+-wieTOK в динамике лечения.

3. В сопоставлении с контролем (здоровые) изучить состояние тканевого гомеостаза при ГА с учётом особенностей клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза на основе распределения ключевых молекул KÍ67, СК15, bcl-2, CD95, FasL и детекции апоптозных клеток с использованием in situ labeling TUNEL System.

4. Изучить в динамике иммуногистохимические особенности ангиогенеза в очагах с ГА на основе распределения УЕОР+-клеток.

5. На основе результатов клинических, патоморфологических и иммуногистохимических исследований кожи разработать метод лечения клобетазола пропионатом в форме мази 0,05% в виде монотерапии и в комбинации с миноксидилом и применить его при ограниченных формах ГА с потерей до 50% волос. Сравнить клиническую эффективность предложенных

методов лечения с клиническим эффектом внутриочаговых инъекций бетаметазона дипропионата/бетаметазона натрия фосфата при аналогичных формах ГА.

6. Разработать и применить метод комплексного лечения тяжёлых форм ГА преднизолоном и циклоспорином А в низких терапевтических дозах. Сравнить клиническую эффективность лечения ГА с традиционной монотерапией ГКС.

Научная новизна исследования

Впервые для наблюдения пациентов с ГА применён протокол амбулаторной карты, разработанный с учётом международных рекомендаций по исследованию пациентов с ГА.

Изучено состояние клеточного гомеостаза ВФ кожи скальпа здоровых людей путём изучения баланса между дифференцировкой, пролиферацией и апоптозом кератиноцитов ВФ, а также особенности распределения регуляторных молекул меж- и внутриклеточных взаимодействий при иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании. Установлено, что состояние тканевого гомеостаза в здоровом анагеновом ВФ поддерживается за счёт баланса между процессами пролиферации и дифференцировки, который формируется в условия контроля программируемой клеточной гибели с участием противоапоптозного белка Ьс1-2, выявляемого в клетках матричной зоны ВФ. В иммунной толерантности неизменённого ВФ участвуют С025/1Ь2Яа+-клетки.

У пациентов с ГА изучены особенности нарушения клеточного гомеостаза в аффектных тканях, которые проявляются выраженным апоптозом, прекращением дифференцировки, резким снижением пролиферативной активности клеток ВФ.

Установленно, что ключевым механизмом дисморфогенеза ВФ при ГА является взаимодействие РаБ-РазЬ между клетками ВФ и перибульбарного инфильтрата, происходящее в условиях отсутствия тканевых регуляторных С025/1Ь2Ка+-клеток; отсутствие этих клеток в образцах ткани после лечения объясняет возможный механизм развития рецидива болезни.

Установлено, что особенности клинической картины заболевания, свидетельствующие об активности патологического процесса, коррелируют с патоморфологическими изменениями в тканях при ГА и отражают особенности патофизиологического развития заболевания.

Выявлен двойственный характер изменений пролиферативной активности и дифференцировки кератиноцитов ВФ. В активной стадии заболевания пролиферативная активность клеток минимальна, тогда как в хроническую стадию появляются признаки её активации.

Установлены генные механизмы сохранения пула клеток, участвующих в регенерации волос при ГА, о чём свидетельствует появление антиапоптозных Ьс1-2+-клеток в зоне клеток матрикса ВФ в хроническую стадию болезни.

Разработаны патогенетические методы лечения ГА на основе полиморфизма клинических вариантов заболевания, в частности площади потери волос на голове и вовлечённости в патологический процесс волос туловища и конечностей; дана оценка эффективности предложенных методов лечения. Целесообразность и этапность применения лекарственных средств рекомендуется с учётом иммуноморфологических особенностей заболевания, которые меняются в соответствии с его активностью. Обоснована эффективность применения ГКС и нецелесообразность применения в активную стадию ГА вазоактивных препаратов.

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате проведённых исследований изучены нарушения тканевого

гомеостаза и местных иммунных реакций в коже при ГА, которые позволяют

уточнить патогенез заболевания и способствуют дальнейшему пониманию

природы болезни; выявлены целевые мишени терапевтического воздействия на

патологический процесс, разработана система оценки тяжести болезни и

оптимальный подход к лечению. Дерматоскопические критерии оценки ГА,

коррелирующие с патоморфологической картиной заболевания, облегчают оценку

13

активности патологического процесса и помогают выбрать оптимальный метод лечения. Впервые разработан дифференцированный алгоритм лечебных мероприятий, учитывающий активность заболевания и площадь потери волос на голове и туловище. Метод местной иммуносупрессивной терапии показал высокую эффективность и безопасность при лечении пациентов с потерей до 50% волос на голове; метод системного применения комбинации иммуносупрессивных препаратов при потере волос на голове свыше 50% показал высокую клиническую эффективность и нормализующее воздействие на состояние тканевого гомеостаза и местные иммунные реакции в очагах облысения у больных ГА, снизил развитие побочных эффектов и удлинил ремиссию.

Методология и методы исследования.

Методология настоящего исследования спланирована с учетом современных принципов научного познания и организована адекватно поставленной цели. В работе использован современный комплекс клинических, лабораторных, инструментальных, патоморфологических и

иммуногистохимических (ИГХ) методов исследования. Нозологическая модель участников исследования соответствовала диагнозу «гнёздная алопеция» (шифр L63 в соответствии с МКБ-10) и различным клиническим формам ГА: локальной, офиазису, неуточнённой (incognita), тотальной и универсальной алопециям (коды диагнозов: L63.8, L63.2, L63.8, L63.9, L63.0 и L63.1).

В соответствии с единым планом обследования пациентам проводили следующие процедуры: клинический осмотр, сбор анамнестических данных, запись в амбулаторной карте и заполнение тематической истории болезни пациента с ГА. Комплекс клинических исследований включал определение степени тяжести ГА. Клинико-лабораториая диагностика включала рутинные лабораторные анализы (общий анализ крови, общий анализ мочи); развернутый биохимический анализ крови с определением уровня аспартат- и

аланинаминотрансферазы, глюкозы, белка, общего холестерина, общего билирубина, креатинина, кальция, кортизола. При необходимости у больных исследовали содержание гормонов щитовидной железы, проводили флюорографическое исследование, консультации смежных специалистов (гинеколога, эндокринолога, офтальмолога).

Инструментальные методы исследования включали дерматоскопию очагов поражения. Для оценки состояния волосяных фолликулов и проведения патоморфологических исследований брали биопсию в очагах поражения, оценивали общие морфологические процессы при ГА при окраске препаратов гематоксилином и эозином. Иммуногистохимический (ИГХ) метод применили для изучения тканевого гомеостаза и местных иммунных реакций, используя соответствующие моноклональные антитела: к рецептору IL2 - CD25/IL2Ra+, к мембранному белку, опосредующему апоптоз CD95+ (или Fas), лиганд для молекулы Fas - CD95(L)+ или FasL (все - LabVision, разведение 1:100), к внутриклеточному белку, подавляющему апоптоз bcl-2+ (Dakocytomation, разведение 1:100), к универсальному маркёру пролиферации Ki67+, к белку внутриклеточных филаментов клеток базального слоя многослойного эпителия СК15 (все Dako, разведение 1:100), к фактору роста сосудистого эндотелия VEGF+ (Epitomiks, разведение 1:100). Детекцию клеток, находящихся в состоянии апоптоза, определяли с использованием in situ labeling TUNEL System (Promega, USA).

Статистический анализ проводили с применением пакета прикладных программ STATISTICA 6.0. Проверка на нормальность распределения осуществлялась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Описательная статистика количественных признаков представлена в виде среднего значения и ошибки среднего (М±т). При сравнении показателей до и после лечения внутри групп (анализ признаков в динамике) использовали тест Вилкоксона. При сравнении групп по количественным признакам использовали U-тест Манна-Уитни. Оценка корреляционных связей осуществлялась с помощью коэффициента ранговой

корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Для сравнения достоверности различий при оценке частот распределения побочных эффектов в подгруппах был использован точный критерий Фишера.

Положения, выносимые на защиту:

1. Клинические особенности течения ГА включают полиморфизм клинических вариантов, которые характеризуются потерей волос разной степени выраженности на участках кожного покрова с ростом волос. Увеличение площади потери волос на голове сопровождается более частыми признаками потери волос на туловище и конечностях, а также дистрофическими изменениями ногтевых пластинок, что утяжеляет заболевание и требует адекватной терапии.

2. Тканевой гомеостаз в здоровом ВФ поддерживается за счёт сбалансированных процессов апоптоза, пролиферации и дифференцировки клеток, которые имеют иммунную регуляцию и осуществляются при участии небольшого количества С025/1Ь2а+-клеток.

3. В процессе развития ГА важную роль играют РаБ/РаБЬ-пути апоптоза клеток ВФ, формирующиеся в условиях нарушения клеточной иммунной регуляции в отсутствие антиапоптозного белка Ьс1-2 в клетках ВФ и регуляторных СБ25/1Ь2Ка+-Т-клеток дермы.

4. Существует взаимосвязь между патофизиологическими особенностями течения заболевания и динамикой репаративных процессов в тканях с ГА. При снижении воспалительных процессов проявляется тенденция к восстановлению гомеостаза, сопровождающаяся появлением противоапоптозных Ьс1-2+-клеток в матричной зоне ВФ, а также клеток в стадии дифференцировки и пролиферации в эпителиальной выстилке ВФ. Усиление процессов ангиогенеза в активную стадию заболевания требует осторожности при назначении вазоактивных препаратов, которые способны поддержать или усугубить в этих условиях патологический процесс.

5. При выборе способа лечения ГА необходимо учитывать ведущую патогенетическую роль активированных цитотоксических лимфоцитов, активность заболевания, площадь потери волос на голове, вовлечение волос на других участках кожного покрова. При локальной потере волос на голове эффективны способы местного лечения глюкокортикостероидами. Эффективность наружной терапии клобетазола пропионатом в форме мази 0,05% сопоставима с эффективностью внутрикожных инъекций ГКС, но не зависит от площади потери волос на голове.

6. При тяжёлых формах потери волос на голове свыше 50% эффективна комбинированная терапия низкими лечебными дозами преднизолона и ЦсА, которая позволяет снизить развитие побочных эффектов и удлинить ремиссию в ближайшие сроки наблюдения.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты исследования достоверны, что определяется достаточным объёмом исследования и применением современных методов статистической обработки и анализа.

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены на форуме Национального альянса дерматологов (Москва, 2008), на 2-м конгрессе ЕААЭ в Москве (2012), Международном трихологическом симпозиуме в Лиссабоне (Португалия, 2012), на 16-м Международном конгрессе Европейского общества исследования волос (ЕНЯ8) в Барселоне (Испания, 2012), Международном форуме дерматовенерологов и косметологов (Москва, 2013); на 7-м Всемирном конгрессе по исследованию волос в Эдинбурге (Шотландия, 2013), на IX форуме «Медицина красоты» (Екатеринбрург, 2014); на форумах «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» (Москва, 2011, 2012, 2014). Диссертация апробирована 21 июня 2013г. на совместной научно-

практической конференции сотрудников консультативно-поликлинического отделения ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии ДЗ г.Москвы», коллективов кафедры кожных болезней и косметологии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России, кафедры кожных и венерических болезней Первого Московского Государственного медицинского университета имени И.М.Сеченова, кафедры патологической анатомии Первого Московского Государственного медицинского университета имени И.М.Сеченова, и протокол № 28/13.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 29 работ, в том числе 10 статей в журналах, рекомендуемых ВАК, а также монография «Клиническая трихология».

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 226 страницах и включает 40 рисунков (в том числе фотографии больных, блоки микрофотографий, схемы и графики), 23 таблицы, приложение; список библиографии насчитывает 275 источников, из них 22 - работы отечественных авторов.

Глава 1. Обзор литературы

ГА представляет собой воспалительное заболевание ВФ, медиированное цитотоксическими Т-лимфоцитамив в условиях нарушения иммунной толерантности анагеновыми фолликулами. Несмотря на то, что заболевание известно со времён Гиппократа, его причина до сих пор продолжает оставаться загадкой. Этиология и патогенез ГА долгое время пытались изучить с помощью исследования различных параметров периферической крови. Между тем современные знания в области биологии и морфологии волоса заставляют по-новому взглянуть на ВФ и признать, что, несмотря на миниатюрные размеры, устройство ВФ не менее сложное, чем строение других органов и систем, и его функционирование - весьма сложно для понимания и может быть сравнимо, к примеру, с функционированием яичника - другого аналогичного органа с циклирующим механизмом развития. Миниатюрные размеры ВФ как органа определяют механизмы регулирования его функции на клеточном и молекулярярном уровнях и диктуют необходимость изучения развития патологии на местном, регионарном уровне. Морфологические изменения, происходящие в циклирующем ВФ, обусловлены тонкой настройкой межклеточных дермо-эпидеральных и мезенхимальных взаимодействий, осуществляемых определёнными сигнальными молекулами, факторами роста, нейротропинами, "\Уп1-сигнальными путями, межклеточными цитокинами, лигандами и их рецепторами. Сложность изучения патогенеза ГА обусловлена, во-первых, отсутствием понимания природы цикличности роста здорового волоса, во-вторых - отсутствием ясности в этиологии самой болезни и недостаточным пониманием межклеточных механизмов патологического процесса. Поэтому в обзоре литературы приведены факты, касающиеся современных научных знаний клеточно-молекулярных механизмов функционирования здорового ВФ и научных

19

данных в области исследования патогенеза ГА, а также рассмотрены современные методы патогенетической терапии заболевания.

1.1. Физиология волосяного фолликула 1.1.1. Рост и развитие ВФ, апоптоз и стволовые клетки

Морфогенез фолликула и повторяющаяся цикличность роста волос -различные явления, каждое из которых имеет свои морфологические и молекулярные особенности (рис. 1) [184, 228]. Морфогенетически структура ВФ формируется во время внутриутробного развития плода, но затем в течение жизни происходит неоднократное повторение циклов волоса, растущего из ВФ.

ВФ представляет собой прототип развивающейся системы. Во время каждого цикла роста волоса ВФ формируется и регрессирует, используя процессы клеточного моделирования. Во время фазы анагена клетки активно пролиферируют в луковичной зоне фолликула. В промежуточную фазу, называемую катагеном, наблюдается постепенная инволюция органа, характеризующаяся контролируемым апоптозом эпителиальных клеток в нижней части фолликула [148, 258], после чего ВФ вступает в латентное состояние - фазу телогена.

Апоптоз играет непосредственную роль в поддержке эпителиального регресса ВФ, поэтому его можно считать центральным элементом цикличного функционирования фолликула. Некроз клеток, происходящий в фазе катагена, является программируемой клеточной гибелью, поскольку время инициирования апоптоза предсказуемо. При этом неизвестно, что является инициирующим сигналом. Морфологически апоптоз достаточно заметен в делящихся клеточных популяциях при рутинной световой и электронной микроскопии. Характерные морфологические изменения включают сморщивание клетки, потерю межклеточных контактов, уплотнение (конденсацию) хроматина, утрату цитоскелета, фрагментацию и сморщивание ядра, цитоплазматическую эозинофилию.

Рис.1 Фазы морфогенеза (обозначены цифрами) и цикл ВФ (круг в центре), повторяющийся после морфогенеза. Хотя морфогенетическое формирование фолликула как органа происходит только однажды в жизни, цикл его

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гаджигороева, Аида Гусейхановна, 2015 год

Список литературы

1. Авербах Е.В. Фотохимиотерапия больных очаговой алопецией. Клинико-иммунологическое, иммуногенетическое исследование. Дисс. ... канд. мед. наук. М., 1985.

2. Авербах Е.В., Поспелов JT.E. HLA-антигены у пациентов с гнёздной алопецией // Вестн. дерматол. венерол. - 1986; 1: 24-6.

3. Асриян Я.Н. Оптимизация диагностики и патогенетической терапии гнездной алопеции. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук, 2010.

4. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза / М.: Эдиториал УРССб, 2002; 320 с.

5. Верхогляд И.А. Иммуноморфологическое обоснование патогенетического применения эксимерного лазера при гнёздной алопеции. Дисс. ... докт. мед. наук. М., 2010.

6. Гаджигороева А.Г. Миноксидил в лечении алопеции // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2006; 5: 87-93.

7. Гаджигороева А.Г. Применение дермоскопии при гнездной алопеции // Эксперим. и клин, дерматокосметология. — 2009; 2: 58-60.

8. Гаджигороева А.Г. Топическая иммуносупрессивная терапия гнёздной алопеции в комплексных методиках с даларгином и электропунктурой. Дисс. ... канд. мед. наук, М., 1999.

9. Гаджигороева А.Г., Коган Е.А., Потекаев H.H. и др. Соотношение процессов апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза и клеточной дифференцировки при иммунном воспалении в очагах гнёздной алопеции // Клин, дерматология и венерология. - 2010; 2: 25-34.

10. Гостроверхова И.П. Комбинированная терапия очаговой алопеции. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук, 2012.

11. Дерматоскопия в клинической практике: Руководство для врачей. Под ред. H.H. Потекаева / М.: МДВ, 2010; 144 с.

12. Клинические рекомендации. Дерматовенерология. Под ред. A.A. Кубановой / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006; 320 с.

13. Кулагин В.И. Современные особенности клиники, нейроэндокринные, сосудистые, иммунные механизмы патогенеза гнёздной алопеции и дифференцированные методы терапии больных. Дисс. ... докт. мед. наук. М., 1992

14. Ляшенко А.Ю. Клинико-ультразвуковое обоснование применения фармаколазеропунктуры при очаговой алопеции. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук, 2012.

15. Нефёдова Е.Д. Гнёздная алопеция: клинико-генетические предикторы тяжёлого течения заболевания. Дисс. ... канд. мед. наук. М., 2011.

16. Пинсон И.Я. Эффективность фототерапии УФВ-лучами узкого спектра эксимерного лазера при лечении различных клинических форм псориаза // Рос. журн кожн. и венерич. болезней. - 2006; 1: 19-21.

17. Потекаев H.H., Коган Е.А., Гаджигороева А.Г. и др. Исследование местных иммунных механизмов воспаления при гнездной алопеции с учётом активности заболевания // Клин, дерматология и венерология. - 2010; 5: 103-8.

18. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии. Пер. с англ. / М.: Мир, 2006.

19. Сагиндикова Г.Е, Коган Е.А., Сатбаева Э.Б. и др. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы в процессах ангиогенеза, фиброза и дисрегенерации эпителия при хронических заболеваниях легких у лиц, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана // Рос. биомед. журн. Medline.ru. - 2007; 8: 476-89.

20. Саркисов Д.С. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций / М.: Медицина, 1987.

21. Терещенко Г.П. Клинико-морфологические особенности нарушения местных иммунных реакций при гнёздной алопеции с учётом стадии активности заболевания. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2011.

22. Фомкина И.Г. Комплексная патогенетическая терапия больных очаговой алопецией с учётом показателей гемостаза и реологии крови. Дисс. ... канд. мед. наук. М., 1997.

23. Шуцкий И.В. Справочник по детской дерматологии / Киев: «Здоровье», 1988.

24. Abbas А.К., Murphy К.М., Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes // Nature. - 1996; 383: 787-93.

25. Abell E., Munro D.D. Intralesional treatment of alopecia areata with triamcinolone acetonide by jet injector // Br. J. Dermatol. - 1973; 88 (1): 55-9.

26. Abramovits W., Losornio M. Failure of two TNF-alpha blockers to influence the course of alopecia areata // Skinmed. - 2006; 5 (4): 177-81.

27. Adams J.M., Cory S. The bcl-2 protein family: arbiter of cell survival // Science. - 1998; 281: 1322-6.

28. Akhavan A., Rudikoff D. The treatment of atopic dermatitis with systemic immunosuppressive agents // Clin. Dermatol. - 2003; 21: 225-40.

29. Alkhalifah A., Alsantali A., Wang E. et al. Alopecia areata update: part I // Clin. Pict., Histopathol. Dermatol. - 2010; 62: 190-202.

30. Alsaleh Q.A., Nanda A., al-Hasawi F. et al. Concurrent appearance of alopecia areata in siblings //Pediatr. Dermatol. 1995; 12: 285-6.

31. Alsantali A., Alopecia areata: a new treatmen plan // J. Invest. Dermatol. -2013; 133 (5): 1393.

32. Anderson R.J., Kudlacek P.E., Clemens D.L. Sulfation of minoxidil by multiple human cytosolic sulfotransferases // Chem. Biol. Interact. - 1998; 109: 5367.

33. Aranjo B., Baptista P. Algunas considerations sobre 300 casos de pelada. Traballos da sociedad // Portugesa de Dermatologica. - 1967; 25: 135.

34. Ashwell J.D., Lu F.W., Vacchio M.S. Glucocorticoids in T cell development and function // Annu. Rev. Immunol. - 2000; 18: 309-45.

35. Barahmani N., Schabath M.B., Duvic M. History of atopy or autoimmunity increases risk of alopecia areata// J. Am. Acad. Dermatol. - 2009; 61: 581-91.

36. Barth J., Darley C., Gibson J. Squaric acid dibutylester in the treatment of alopecia areata //Dermatologica - 1985; 170: 40.

37. Besedovsky H.O., del Rey A. Immuneneuroendocrine circuits: integrative role of cytokines // Front Neuroendocrinol. - 1992; 13: 61-94.

38. Betterle C., Greggio N.A., Volpato M. Clinical review 93: Autoimmune polyglandular syndrome type 1 // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998; 83 (4): 104955.

39. Bhat Y.J., Manzoor S., Khan A.R. et al. Trace element levels in alopecia areata // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. - 2009; 75: 29-31.

40. Bierer B.E., Hollander G., Fruman D. et al. Cyclosporin A and FK506: molecular mechanisms of immunosuppression and probes for transplantation biology // Curr. Opin. Immunol. - 1993; 5: 763-73.

41. Billingham R.E., Silvers, W.K. A biologist's reflections on dermatology // J. Invest. Dermatol. - 1971; 57: 227^10.

42. Bodemer C., Peuchmaur M., Fraitaig S. et al. Role of cytotoxic T-cells in chronic alopecia areata // J. Inv. Dermatol. - 2000; 114 (1): 112-6.

43. Borel J.F., Feurer C., Gubler H.U. et al. Biological effects of cyclosporin A: a new antilymphocytic agent // Agents Actions. - 1976; 6: 468-75.

44. Botchkarev V.A., Botchkareva N.V., Lommatzsch M. et al. BDNF overexpression induces differential increases among subsets of sympathetic innervation in murine back skin // Eur. J. Neurosci. - 1998; 10: 3276-83.

45. Botchkarev V.A., Botchkareva N.V., Welker P. et al. New roles for neurotrophins: involvement of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-4 in hair cycle control // FASEB J. - 1999; 13: 395-410.

46. Botchkarev V.A., Komarova E.A. et al. Involvement in the control of murine hair follicle regression // Am. J. Pathol. - 2001; 158 (6): 1913-9.

47. Braun M.M., Ellenberg S.S. Descriptive epidemiology of adverse events after immunization: reports to the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), 1991-1994//J. Pediatr. - 1997; 131 (4): 529-35.

48. Buhl A.E., Baker C.A., Dietz A.J. et al. Minoxidil sulfotransferase activity influence the efficacy of Rogaine topical solution (TS): enzyme studies using scalp and platelets // J. Invest. Dermatol. - 1994; 102: 534.

49. Buhl A.E., Waldon D.J., Miller B.F. et al. Differences in activity of minoxidil and cyclosporin A on hair growth in nude and normal mice. Comparisons of in vivo and in vitro studies // Lab. Invest. - 1990; 62: 104-7.

50. Charuwichitratana S., Wattanakrai P., Tantrattanakorn S. Randomized double-blind placebo-controlled trial in the treatment of alopecia areata with 0.25% desoximetasone cream // Arch. Dermatol. - 2000; 136: 1276-7.

51. Chase H.B. Growth of hair//Physiol. Rev. - 1954; 34: 113-26.

52. Chase H.B. Cycles and waves of hair growth. In: Biology of the Skin and Hair Growth, edited by Lyne A.G. and Short B.F. / Sydney, Australia: Angus & Robertson, 1965; p. 461-5.

53. Chaves Y., Duarte G., Ben-Said B. et al. Alopecia areata universalis during treatment of rheumatoid arthritis with anti- TNF-alpha antibody (adalimumab) // Dermatology. - 2008; 217 (4): 380.

54. Christoph T. et al. The human hair follicle immune system: cellular composition and immune privilege // Br. J. Dermatol. - 2000; 142: 862-73.

55. Clem R.J., Duckett C.S. The iap genes: unique arbitrator of cell death // Trends Cell Biol. - 1997; 7: 337-9.

56. Cobbold S.P. et al. Immune privilege induced by regulatory T cells in transplantation tolerance // Immunol. Rev. - 2006; 213: 239-355.

57. Cole G.W., Herzlinger D. Alopecia universalis in identical twins // Int. J. Dermatol. - 1984; 23 (4): 283.

58. Colombe B.W., Lou C.D., Price V.H. The genetic basis of alopecia areata: HLA associations with patchy alopecia areata versus alopecia totalis and alopecia universalis // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. - 1999; 4 (3): 216-9.

59. Colombe B.W., Price V., Khoury E.L. et al. HLA class alleles in long -standing alopecia totalis/alopecia universalis and long standing patchy alopecia differentiate these two clinical groups // J. Invest. Dermatol. - 1995; 104: 4-6.

60. Colombe B.W., Price V.H., Khoury E.L. et al. HLA class II antigen associations help to define two types of alopecia areata // J. Am. Acad. Dermatol. — 1995; 33 (5 Pt 1): 757-64.

61. Commo S., Bernard B.A. Immunohistochemical analysis of tissue remodelling during the anagen-catagen transition of the human hair follicle // Br. J. Dermatol. - 1997; 137:31-8.

62. Cork M.J., Crane A.M., Duff G.W. Genetic control of cytokines: cytokine gene polymorphisms in alopecia areata // Dermatol. Clin. - 1996; 14: 671-8.

63. Cotsarelis G., Kaur P., Dhouailly D. et al. Epithelial stem cells in the skin: definition, markers, localization and functions // Exp. Dermatol. - 1998; 8: 80-8.

64. Cotsarelis G., Sun T.T., Lavker R.M. Label-retaining cells reside in the bulge area of pilosebaceous unit: implications for follicular stem cells, hair cycle, and skin carcinogenesis // Cell. - 1990; 61: 1329-37.

65. Cryns V., Yuan J. Proteases to die for // Genes Dev. - 1998; 12: 1551-70.

66. Dawber R.P.R., De Berker D., Wojnarowska F. Disorders of hair. In: Champion R.H., Burton J.L., Burns D.A., Breathnach S.M., eds. Textbook of dermatology. 6th ed. / Oxford: Blackwell Science, 1998; p. 2538-638.

67. de Andrade M., Jackow C.M., Dahm N. et al. Alopecia areata in families: association with the HLA locus // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. - 1999; 4 (3): 220-3.

68. De Bosscher, K., Vanden Berghe W., Haegeman G. The interplay between the glucocorticoid receptor and nuclear factor-kappaB or activator protein-1: molecular mechanisms for gene repression // Endocr. Rev. - 2003; 24: 488-522.

69. De Waard-van der Spek F.B., Oranje A.P., De Raeymaecker D.M. et al. Juvenile versus maturity-onset alopecia areata—a comparative retrospective clinical study // Clin. Exp. Dermatol. - 1989; 14 (6): 429-33.

70. Dhurat R., Pund P., Ghate S. Diphencyprone (DPCP) in treatment of patchy alopecia areata (AA) // J. Invest. Dermatol. - 2013; 133: 1392.

71. Duvic M., Hordinsky M.K., Fiedler V.C. et al. HLA-D locus associations in alopecia areata: Drw52a may confer disease resistance // Arch. Dermatol. - 1991; 127: 64-8.

72. Elenkov I.J., Chrousos G.P. Stress hormones, proinflammatory and antiinflammatory cytokines, and autoimmunity // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2002; 966: 290-303

73. Elenkov I.J., Chrousos G.P. Stress system-organization, physiology and immunoregulation//Neuroimmunomodulation. - 2006; 13 (5-6): 257-67.

74. Enari M., Sakahira H., Yokoyama H. et al. A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis, and its inhibitor ICAD // Nature. - 1998; 391: 4350.

75. Ettefagh L., Nedorost S., Mirmirani P. Alopecia areata in a patient using infliximab: new insights into the role of tumor necrosis factor on human hair follicles //Arch. Dermatol.-2004; 140 (8): 1012.

76. Evan G., Littlewood T. A matter of life and death // Science. - 1998; 281: 1317-22.

77. Fabre C., Dereure O. Worsening alopecia areata and de novo occurrence of multiple halo nevi in a patient receiving infliximab // Dermatology. - 2008; 216 (2): 185-6.

78. Feldmann K.A., Kunte C., Wollenberg A. et al. Is topical tacrolimus effective in alopecia areata universalis? // Br. J. Dermatol. - 2002; 147 (5): 1031-2.

79. Ferrando J., Grimalt R. Partial response of severe alopecia areata to cyclosporine A // Dermatology. - 1999; 199: 67-9.

80. Ferrara N., Carver-Moore K., Chen H. et al. Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivation of the VEGF gene // Nature. - 1996; 380: 439-42.

81. Ferry J.J., Fiedler V.C. Pilot study to evaluate the effect of topical betamethasone dipropionate on the percutaneous absorption of minoxidil from 5% topical solution // J. Invest. Dermatol. - 1990; 94: 524.

82. Fiedler V.C., Wendrow A., Szpunar G.J. et al. Treatment-resistant alopecia areata. Response to combination therapy with minoxidil plus anthralin // Arch. Dermatol. - 1990; 126 (6): 756-9.

83. Fiedler-Weiss V.C. Topical minoxidil solution (1% and 5%) in the treatment of alopecia areata // J. Am. Acad. Dermatol. - 1987; 16: 745-8.

84. Frade J.M., Rodriguez-Tebar A., Barde Y.A. Induction of cell death by endogenous nerve growth factor through its p75 receptor // Nature. - 1996; 383: 1668.

85. Freyschmidt-Paul P. et al. Fas-deficient C3.MRL-Tnfrsf6(lpr) mice and Fas ligand-deficient C3H/HeJ-Tnfsf6(gld) mice are relatively resistant to the induction of alopecia areata by grafting of alopecia areata-affected skin from C3H/HeJ mice // J. Investig. Dermatol. Symp. -2003; 8: 104-8.

86. Freyschmidt-Paul P., Happle R., McElwee K.J. et al. Alopecia areata: treatment today and potential treatmens of tomorrow // J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. - 2003; 8: 12-7.

87. Freyschmidt-Paul P., Hoffman R., Levine E. et al. Current and potential agents for the treatment of alopecia areata // Curr. Pharm. Des. - 2001; 7: 213-30.

88. Freyschmidt-Paul P.M.K., Hoffmann R., McElwee J.K. Alopecia areata. In: Hair growth and disorders. Eds. Blume-Peytavi U., Whiting D.A., Tosti A., Trueb R. / Berlin: Springer, 2008; 311-20.

89. Fujita A., Kurachi Y. SAP family proteins // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2000; 269: 1-6.

90. Galbraith G.M., Palesch Y., Gore E.A. et al. Contribution of interleukin 1 beta and KM loci to alopecia areata // Hum. Hered. - 1999; 49: 85-9.

91. Galbreith G.M., Pandey J.P. Kml allotype association with one subgroup of alopecia areata // Am. J. Hum. Genet. - 1989; 44: 426-8.

92. Galbreith G.M., Pandey J.P. Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) gene polymorphisms in alopecia areata // Hum Genet. - 1995; 96: 433-6.

93. Galbreith G.M., Thiers B.H., Pandey J.P. Gm allotype associated resistance and susceptibility to alopecia areata // Clin. Exp. Immunol. - 1984; 56: 149-52.

94. Gandarillas A., Goldsmith L.A., Gschmeissner S. et al. Evidence that apoptosis and terminal differentiation of epidermal keratinocytes are distinct processes // Exp. Dermatol. - 1999; 8: 71-9.

95. Garcia Bartels N., Lee H.H., Worm M. et al. Development of alopecia areata universalis in a patient receiving adalimumab // Arch. Dermatol. - 2006; 142 (12): 1654-5.

96. García-Hernández M.J., Torres M.J., Palomares J.C. et al. No evidence of cytomegalovirus DNA in alopecia areata // J. Invest. Dermatol. - 1998; 110 (2): 185.

97. Gavrieli Y., Sherman Y., Bensasson S.A. Identification of programmed cell death in situ via specific labeling of nuclear DNA fragmentation // J. Cell Biol. -1992; 119: 493-501.

98. Gilhar A., Kalish R.S. Alopecia areata: a tissue specific autoimmune disease of the hair follicle // Autoimmun. Rev. - 2006; 5: 64-9.

99. Gilhar A., Paus R., Kalish R.S. Lymphocytes, neuropeptides, and genes involved in alopecia areata // J. Clin. Invest. - 2007; 117: 2019-27.

100. Gilhar A., Pillar T., Etzioni A. Topical cyclosporine in male pattern alopecia // J. Am. Acad. Dermatol. - 1990; 22: 251-3.

101. Gip L., Lodin A., Molin L. Alopecia areata // Arch. Dermatol. - 1963; 88: 290-7.

102. Goh C., Finkel M., Christos P.J. et al. Profile of 513 patients with alopecia areata: assotiations of disease subtypes with atopy, autoimmune disease and positive family history // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2006; 20: 1055-60.

103. Goldman C.K., Tsai J.C., Soroceanu L. et al. Loss of vascular endothelial growth factor in human alopecia hair follicles // J. Invest. Dermatol. - 1995; 104: 18-20.

104. Griffiths C.E., Katsambas A., Dijkmans B.A. et al. Update on the use of ciclosporin in immune-mediated dermatoses // Br. J. Dermatol. - 2006; 155 (2): 116.

105. Guijarro J., Silvestre J.F., Ramon R.L. et al. A peculiar pattern of alopecia //Arch. Dermatol.-2001; 137: 365-70.

106. Gupta A., Ellis C., Cooper K. et al. Oral cyclosporin for the treatment of alopecia areata. A clinical and immunohistochemical analysis // J. Am. Acad. Dermatol.- 1990; 22: 242.

107. Hacham-Zadeh S., Brautbar C., Cohen C.A. et al. HLA and alopecia areata in Jerusalem // Tissue Antigens. - 1981; 18 (1): 71-4.

108. Happle R., Hoffmann R. Cytokine patterns in alopecia areata before and after topical immunotherapy // J. Invest. Dermatol. - 1995; 104 (5): 14-5.

109. Happle R., Kalveran K., Buchner U. et al. Contact allergy as a therapeutic tool for alopecia areata: Application of squaric acid dibutylester // Dermatológica. — 1980; 161: 289.

110. Hisa T., Tanigychi S., Kobayashi H. Apoptosis in normal skin // Acta Dermatol. Venereol. - 1995; 75: 412-35.

111. Hoffmann R., Wenzel E., Huth A. et al. Growth factor mRNA levels in alopecia areata before and afte treatment with the contact allergen diphenylcyclopropenone//Acta Dermato-Venereologica. - 1996; 16: 17-20.

112. Hordinsky M.K., Hallgren H., Nelson D. et al. Familial alopecia areata. HLA-antigens and autoantibody formation in an American family // Arch. Dermatol. - 1984; 120: 464-8.

113. Insler M.S., Helm C.J. Alopecia areata including the cilia and eyebrows of two sisters //Ann. Ophthalmol. - 1989; 21: 451-3.

114. Ito T. et al. Collapse and restoration of MHC class-I-dependent immune privilege: exploiting the human hair follicle as a model // Am. J. Pathol. - 2004; 164: 623-34.

115. Ito T., Saathoff M., Nickoloff B.J. et al. Novel aspects of hair follicle immune privilege and their relevance to alopecia areata [Abstract] // J. Invest. Dermatol. - 2005; 124 (Suppl.): A103.

116. Jahoda C.A.B., Home K.A., Oliver R.F. Induction of hair growth by implantation of cultured dermal papilla cells // Nature. - 1984; 311: 560-2.

117. Jones P.H., Harper S., Watt F.M. Stem cell fate and patterning in human epidermis // Cell. - 1995; 80: 83-93.

118. Jonuleit H., Schmitt E., Stassen M. et al. Identification and functional characterization of human CD4(+)CD25(+) T-cells with regulatory properties isolated from peripheral blood // J. Exp. Med. - 2001; 193: 1285-94.

119. Kari J.A., Trompeter R.S. What is the calcineurin inhibitor of choice for pediatric renal transplantation? // Pediatr. Transplant. - 2004; 8: 437-44.

120. Katsuoka K. Clinical and basic approach for the treatment of alopecia areata. First World hair research congress (Abstracts) // Seville. - 1997; p.44.

121. Kianto U., Reunala T., Karvonen J. et al. HLA-B12 in alopecia areata // Arch. Dermatol. - 1977; 113 (12): 1716.

122. Kim B.J., Seong Uk Min, Kui Young Park et al. Combination therapy of cyclosporine and methylprednisolone on severe alopecia areata // J. Dermatol. Treatment. - 2008; 19 (4): 216-20.

123. Kim C.D., Lee M.-H., Sohn K.-C. et al. Induction of synapse associated protein 102 expression in cyclosporin A-stimulated hair growth // Exp. Dermatol. -2008; 17: 693-9.

124. Kirshen C., Kanigsberg N. Alopecia areata following adalimumab // J. Cutan. Med. Surg. - 2009; 13 (1): 48-50.

125. Kishimoto S., Magata M., Takenaka H. et al. Detection of programmed cell death in anagen hair follicles of guinea pig skin by labeling of nick ends of fragmented DNA // Arch. Dermatol. Res. - 1997; 289: 603-5.

126. Knudson C.M., Korsmeyer S.J. Bcl-2 and Bax function independently to regulate cell death //Nature Genet. - 1997; 16: 358-63.

127. Kobayashi K., Rochat A., Barrandon Y. Segregation of keratinocyte colony-forming cells in the bulge of the rat vibrissa // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1993; 90: 7391-5.

128. Korsmeyer S.J. Bcl-2 gene family and the regulation of programmed cell death // Cancer Res. - 1999; 59 (7): 1693-700.

129. Kozlowska R., Blume-Peytavi U., Kodelja V. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in various compartments of the human hair follicle // Arch. Dermatol. Res. - 1998; 290: 661-8.

130. Kriegel M. et al. Defective suppressor function of human CD4+ CD25+ regulatory T-cells in autoimmune polyglandular syndrome type II // J. Exp. Med. -2004; 199: 1285-91.

131. Kroemer G., Dallaporta B., Resche-Rigon M. The mitochrondrial death/life regulator in apoptosis and necrosis // Ann. Rev. Physiol. - 1998; 60: 619^42.

132. Kubeyinje E.P. Intralesional triamcinolone acetonide in alopecia areata amongst 62 Saudi Arabs // East. Afr. Med. J. - 1994; 71 (10): 674-5.

133. Kuga K., Nishifuji K., Iwasaki T. Cyclosporine A inhibits transcription of cytokine genes and decreases the frequencies of IL-2 producing cells in feline mononuclear cells //J. Vet. Med. Sci. - 2008; 70 (10): 1011-6.

134. Kurosawa M., Nakagawa S., Mizuashi M. et al. A comparison of the efficacy, relapse rate and side effects among three modalities of systemic corticosteroid therapy for alopecia areata // Dermatology. - 2006; 212: 361-5.

135. Lachgar S., Charveron M., Gall Y. et al. Minoxidil upregulates the expression of vascular endothelial growth factor in human hair dermal papilla cells // Br. J. Dermatol. - 1998; 138: 407-11.

136. Lane E.B., Wilson C.A., Hughes B.R. et al. Stem cells in hair follicles. Cytokeletal studies //Ann. NY Acad. Sci. - 1991; 642: 197-213.

137. Lassus A., Eskelinen A., Johansson E. Treatment of alopecia areata with three different PUVA modalities //Photodermatol. - 1984; 1 (3): 141-4.

138. Lebrun D.P., Warneke R.A., Cleary M.L. Expression of Bcl-2 in fetal tissues suggests a role in morphogenesis // Am. J. Pathol. - 1993; 142: 743-53.

139. Lee D., Hong S.K., Park S.W. et al. Serum levels of IL-18 and sIL-2R in patients with alopecia areata receiving combined therapy with oral cyclosporine and steroids // Exp. Dermatol. - 2010; 19 (2): 145-7.

140. Lee J.-R., Na S.-J., Choi G.-S. et al. The combination therapy of cyclosporine and methylprednisolone on severe alopecia areata: 3-year follow-up study // Int. J. Trichol. - 2009; 1 (1): 60.

141. Leung M.C., Fenton D.A., Sutton C.W. et al. Trichohyalin is a potential major autoantigen in human alopecia areata // J. Proteome Res. - 2010; 9 (10): 515363.

142. Li A., Simmons P.J., Kaur P. Identification and isolation of candidate human keratinocyte stem cells based on cell surface phenotype // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998; 95: 3902-7.

143. Liberman A.C. et al. Glucocorticoids in the regulation of transcription factors that control cytokine synthesis // Cytokine Growth Factor Rev. - 2007; 18: 45-56.

144. Liberman A.C. et al. The activated glucocorticoid receptor inhibits the transcription factor Tbet by direct protein-protein interaction // FASEB. J. - 2007; 21: 1177-88.

145. Liberman A.C., Druker J., Garcia F.A. et al. Neuroimmunomodulation // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2009; 1153: 6-13.

146. Lichti U., Weinberg W.C., Goodman L. et al. In vivo regulation of murine hair growth: insights from grafting defined cell populations onto nude mice // J. Invest. Dermatol. - 1993; 101: 124-9.

147. Lindelof B., Larko O., Johannesson A. et al. PUVA an cancer risk: The Swedish follow-up study//B. J. Dermatol. - 1999; 141: 108-12.

148. Lindner G., Botchkarev V.A., Botchkareva N.V. et al. Analysis of apoptosis during hair follicle regression (catagen) // Am. J. Pathol. - 1997; 151: 1601-17.

149. Liu Y., Lyle S., Yang Z. et al. Keratin 15 promoter targets putative epithelial stem cells in the hair follicle bulge // J. Invest. Dermatol. - 2003; 121 (5): 963-8.

150. Lockskin R.A., Zakeri Z., Tilly J.L. When Dells Die // New York: Wiley-Liss, 1998.

151. Luger T. Treatment of immune-mediated skin diseases: future perspectives // Eur. J. Dermatol. - 2001; 11: 343-7.

152. Lyle S., Christofidou-Solomidou M., Liu Y. et al. The C8/144B monoclonal antibody recognizes cytokeratin 15 and defines the location of human hair follicle stem cells // J. Cell Sci. - 1998; 111: 3179-88.

153. MacDonald H.S.P., Wood M.L., Hutchinson P.E. et al. Guidelines for the management of alopecia areata // Br. J. Dermatol. - 2003; 149: 692-9.

154. Madan V., Griffiths C.E. Systemic ciclosporin and tacrolimus in dermatology // Dermatol. Ther. - 2007; 20 (4): 239-50.

155. Magerl M., Tobin D., Muller-Rover S. et al. Patterns of proliferation and apoptosis during murine hair follicle morphogenesis // J. Invest. Dermatol. - 2001; 116: 947-55.

156. Main R.A., Robbie R.B., Gray E.S. et al. Smooth muscle antibodies and alopecia areata // Br. J. Dermatol. - 1975; 92: 389-93.

157. Marie Y.S., Toulon A., Paus R., Maubec E. et al. Targeted Skin Overexpression of the Mineralocorticoid Receptor in Mice Causes Epidermal Atrophy, Premature Skin Barrier Formation, Eye Abnormalities, and Alopecia // Am. J. Pathol. - 2007; 171: 846-60.

158. Matic M., Taichman L., Simon M. A subset of K19 positive cells in the bulge of human hair follicles lack expression of GAP-junction protein Cx43 (Abstract) // J. Cell Biol. - 1998; 143: 94.

159. Matsuo K., Mori O., Hashimoto T. Apoptosis in murine hair follicles during catagen regression // Arch. Dermatol. Res. - 1998; 290: 133-6.

160. McDonagh A.J.G., Snowden J.A., Stierle C. et al. HLA and ICAM-1 expression in alopecia areata in vivo and in vitro: the role of cytokines // Br. J. Dermatol. - 1993; 129: 250-6.

161. McElwee K.J., Boggess D., King L.E. Jr. et al. Experimental induction of alopecia areata-like hair loss in C3H/HeJ mice using full-thickness skin grafts // J. Invest. Dermatol. - 1998; 111: 797-803.

162. McElwee K.J., Pickett P., Oliver R.F. The DEBR rat, alopecia areata and autoantibodies to the hair follicle // Br. J. Dermatol. - 1996; 134 (1): 55-63.

163. McElwee K.J., Yu M., Park S.W. et al. What can we learn from animal models of Alopecia areata? // Dermatology. - 2005; 211: 47-53.

164. Mecklenburg L., Tobin D.J., Muller-Rover S. et al. Active Hair Growth (Anagen) is Associated with Angiogenesis // J. Invest. Dermatol. — 2000; 114: 90916.

165. Meisheri K.D., Johnson G.A., Puddington L. Enzymatic and non-enzymatic sulfation mechanisms in the biological actions of minoxidil // Biochem. Pharmacol. -1993; 45: 271-9.

166. Molho-Pessach V., Ramor Y., Tenenbaum A. et al. Alopecia areata and Down syndrome: a coincidence? // J. Invest. Dermatol. - 2013; 133 (5): 1393

167. Moreno J.C., Ocana M.S., Vêlez A. Cyclosporin A and alopecia areata // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2002; 16 (4): 417-8.

168. Mori O., Uno H. The effect of topical minoxidil on hair follicular cycles of rats // J. Dermatol. - 1990; 17: 276-81.

169. Morris R.J., Potten C.S. Highly persistent label-retaining cells in the hair follicles of mice and their fate following induction of anagen // J. Invest. Dermatol. -1999; 112: 470-5.

170. Morris R., Potten C. Slowly cycling (label-retaining) epidermal cells behave like clongenic stem cells in vitro // Cell Prolif. - 1994; 27: 279-89.

171. Mukuno A., Tsuboi H., Fujimura T. et al. CD4+ killer T cells are involved in the alopecia areata // JDDG. - 2004; 6 (band 2): 538.

172. Muller S.A., Winkelmann R.K. Alopecia areata: an evaluation of 736 patients //Arch. Dermatol. - 1963; 88: 290-7.

173. Muller-Rover S., Rossiter H., Lindner G. et al. Hair follicle apoptosis and Bcl-2 // J. Invest. Dermatol. Sympos. Proc. - 1999; 4: 272-7.

174. Nakaya Y., Hamaoka H., Kato S. et al. Effect of minoxidil sulfate and pinacidil on single potassium channel current in cultured human outer root sheath cells and dermal papilla cells // J. Dermatol. Sci. - 1994; 7 (Suppl): 104-8.

175. Narisawa Y., Hasimoto K., Kohda H. Epithelial skirt and bulge of human facial vellus hair follicles and associated Merkel cell-nerve complexes // Arch. Dermatol. Res. - 1993; 285: 269-77.

176. Neurath M.F. et al. The transcription factor T-bet regulates mucosal T cell activation in experimental colitis and Crohn's disease // J. Exp. Med. - 2002; 195: 1129-43.

177. Niederkorn J.Y. See no evil, hear no evil, do no evil: the lessons of immune privilege // Nat. Immunol. - 2006; 7: 354-9.

178. Oliver R.F. Whisker growth after removal of the dermal papilla and lengths of follicle in the hooded rat // J. Embryol. Exp. Morphol. - 1966; 15: 331-47.

179. Olsen E. et al. Alopecia areata investigational assessment guidelines // J. Am. Acad. Dermatol. - 1999; 40 (1): 242-6.

180. Olsen E., Bergfeld W., Cotsarelis G. et al. Summary of North American Hair Research Society (NAHRS)-sponsored workshop in cicatricial alopecia, Duke University Medical Center, February 10 and 11, 2001 // J. Am. Acad. Dermatol. -2003; 48: 103-10.

181. Olsen E.A., Carson S.C., Turney E.A. Systemic steroids with or without 2% topical minoxidil in the treatment of alopecia areata // Arch. Dermatol. - 1992; 128 (11): 1467-73.

182. Olsen E.A., Hordinsky M.K., Price V. et al. Alopecia areata investigational assessment guidelines. Part II // J. Am. Acad. Dermatol. - 2004; 51: 440-7.

183. Pascal J. The use of methotrexate alone or in combination with low doses of oral corticosteroids in the treatment of alopecia totalis or universalis // J. Am. Acad. Dermatol. - 2006; 55: 632-6.

184. Paus R., Heinzelmann T., Robiscek S. et al. Substance P stimulates murine epidermal keratinocyte proliferation and dermal mast cell degranulation in situ // Arch. Dermatol. Res. - 1995; 287: 500-2.

185. Paus R., Nickoloff B.J., Ito T. A "hairy"privilege // Trends Immunol. -2005; 26: 32-40.

186. Paus R., Peters E.M., Eichmüller S. et al. Neural mechanisms of hair growth control //J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. - 1997; 2: 61-8.

187. Paus R., Slominski A., Czarnetzki B.M. Is alopecia areata an autoimmune-response against melanogenesis-related proteins, exposed by abnormal MHC class I expression in the anagen hair bulb? // Yale J. Biol. Med. - 1994; 66: 541-54.

188. Pelivani N., Hassan A.S., Braathen L.R. et al. Alopecia areata universalis elicited during treatment with adalimumab // Dermatology. - 2008; 216 (4): 320-3.

189. Perret C., Wiesner-Mensel L., Happle R. Immunohistochemical analysis of T-cell subsets in the peribulbar and intrabulbar infiltrates of alopecia areata // Acta Derm. Venereol. (Stockh). - 1984; 64: 26-30.

190. Peters E.M., Botchkarev V.A., Botchkareva N.V. et al. Hair-cycle-associated remodeling of the peptidergic innervation of murine skin, and hair growth modulation by neuropeptides // J. Invest. Dermatol. - 2001; 116: 236-45.

191. Pforr J., Blaumeister B, Becker T. et al. Investigation of the p.Ser278Arg polymorphism of the autoimmune regulator (AIRE) gene in alopecia areata // Tissue Antigens. - 2006; 68: 58-61.

192. Poblet E., Jimenez F., Godinez J.M. et al. The immunohistochemical expression of CD34 in human hair follicles: a comparative study with the bulge marker CK15//Clin. Exp. Dermatol. - 2006; 31: 807-12.

193. Polakowska R.R., Piacentini M., Bartlett R. et al. Apoptosis in human skin development: morphogenesis, periderm, and stem cells // Dev. Dyn. - 1994; 199: 176-88.

194. Posten W., Swan J. Recurrence of alopecia areata in a patient receiving etanercept injections// Arch Dermatol. -2005; 141 (6): 759-60.

195. Price V.H. Alopecia areata is a T-cell mediated autoimmune disease in with anagen hair bulbs are targeted by CD8+ and CD4+ lymphocytes // JEADV. - 2004; 18(2): 69-71.

196. Price V.H. Topical minoxidil in extensive alopecia areata, including 3-year follow-up // Dermatológica. - 1987; 175 (2): 36^11.

197. Price V.H., Hordinsky M.K., Olsen E.A. et al. Subcutaneous efalizumab is not effective in the treatment of alopecia areata // J. Am. Acad. Dermatol. - 2008; 58 (3): 395-402.

198. Price V.H., Willey A., Chen B.K. Topical tacrolimus in alopecia areata // J. Am. Acad. Dermatol. - 2005; 52 (1): 138-9.

199. Prouty S.M., Lawrence L., Stenn K.S. Fibroblast-dependent induction of a murine skin lesion with similarity to human common blue nevus // Am. J. Pathol. -1996; 148: 1871-85.

200. Prouty S.M., Lawrence L., Stenn K.S. Fibroblast-dependent induction of a skin hamartoma: murine lesion with similarity to human nevus sebaceous of Jadassohn //Lab. Invest. - 1997; 76: 179-89.

201. Puavilai S., Puavilai G., Charuwichitratana S. et al. Prevalence of thyroid diseases in patients with alopecia areata// Int. J. Dermatol. — 1994; 33 (9): 632-3.

202. Rallis E., Nasiopoulou A., Kouskoukis C. et al. Oral administration of cyclosporin A in patients with severe alopecia areata // Int. J. Tissue React. - 2005; 27(3): 107-10.

203. Reynolds A.J., Jahoda C.A.B. Hair fibre progenitor cells: developmental status and interactive potential // Dev. Biol. - 1993; 4: 241-50.

204. Reynolds A.J., Lawrence C., Cserhalmi-Friedman P.B. et al. Transgender induction of hair follicles // Nature. - 1999; 402: 33^1.

205. Robinson D.S., O'Garra A. Further checkpoints in Thl development // Immunity. - 2002; 16: 755-8.

206. Rochat A., Kobayashi K., Barrandon Y. Location of stem cells of human hair follicles by clonal analysis // Cell. - 1994; 76: 1063-73.

207. Roussaki-Schulze A., Rallis E., Kouskoukis C. et al. Абстракты европейского дерм конгр 2005 г. Topical treatment of patchy alopecia areata with a combination of minoxidil solution 5% and clobetasol propionate 0.05%.

208. Ruckert R., Linder G., Bulfone-Paus S., et al. High-dose proinflamatory cytokines induce apoptosis of hair bulb keratinocytes in vivo // Br. J. Dermatol. -2000; 143 (5): 1036-9.

209. Safavi K.H., Muller S.A., Suman V.J. et al. Incidence of alopecia areata in Olmsted County Minnesota, 1975-1989 //Mayo Clin. Proc. - 1995; 70: 628-33.

210. Sahin S., Yalcin B.3 Karaduman A. PUVA treatment for alopecia areata. Experience in a Turkish population // Dermatology. - 1998; 197 (3): 245-7.

211. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor a-chains // J. Immunol. -1995; 155: 1151-64.

212. Sarzi-Puttini P., Cazzola M., Panni B. et al. Long-term safety and efficacy of low-dose cyclosporin A in severe psoriatic arthritis // Rheumatol. Int. - 2002; 21: 234-8.

213. Sato-Kawamura M., Aiba S., Tagami H. Strong expression of CD40, CD54, and HLA-DR antigen and lack of evidence for direct cellular cytotoxicity are unique immunohistopathological features in alopecia areata // Arch. Dermatol. Res. — 2003; 294: 536^13.

214. Sayama K., Yonehara S., Watanabe Y. et al. Expression of Fas-antigen on keratinocyte cultures in vivo and induction of apoptosis in cultured keratinocytes // J. Invest. Dermatol. - 1994; 103: 330-4.

215. Scerri L., Pace I.L. Identical twins with identical alopecia areata // J. Am. Acad. Dermatol. - 1992; 27: 766-7.

216. Seiter S., Ugurel S., Tilgen W. et al. High-dose pulse corticosteroid therapy in the treatment of severe alopecia areata // Dermatology. - 2001; 202: 230^4.

217. Sepkowitz S. Hair loss after immunization // JAMA. - 1998; 279 (2): 1178.

218. Seyrafi H., Akhiani M., Abbasi H. et al. Evaluation of the profile of alopecia areata and the prevalence of thyroid function test abnormalities and serum autoantibodies in Iranian patients // BMC Dermatol. - 2005; 31 (5): 11.

219. Shaheedi-Dadras M., Karami A., Mollaei M. et al. The effect of methylprednisolone pulse-therapy plus oral cyclosporine in the treatment of alopecia totalis and universalis // Arch. Iranian Med. - 2008; 11 (1): 90-3.

220. Shapiro J., Lui H., Tron V. et al Systemic cyclosporine and low-dose prednisone in the treatment of chronic severe alopecia areata: a clinical and immunopathologic evaluation //J. Am. Acad. Dermatol. - 1997; 36: 114-7.

221. Sharief M.K., Douglas M., Noori M. et al. The expression of pro- and anti-apoptosis Bcl-2 family proteins in lymphocytes from patients with multiple sclerosis //J. Neuroimmunol. - 2002; 125: 155-62.

222. Sharma V.K. Pulsed administration of corticosteroids in the treatment of alopecia areata // Int. J. Dermatol. - 1996; 35 (2): 133-6.

223. Sharma V.K., Dawn G., Kumar B. Profile of alopecia areata in Northern India // Int. J. Dermatol. - 1996; 35: 22-7.

224. Sholley M.M., Cotran R.S. Endothelial DNA synthesis in the microvasculature of rat skin during the hair growth cycle // Am. J. Anat. - 1976; 147: 243-54.

225. Simpson E. A historical perspective on immunological privilege // Immunol. Rev. -2006; 213: 12-22.

226. Sinclair R., Treating people with alopecia areata: what works and what doesn't // Int. J. Trichol. - 2011; 3 (1): 32.

227. Skinner R.B., Light W.H., Bale G.F. et al. Alopecia areata and presence of cytomegalovirus DNA // J. Am. Med. Assoc. - 1995; 273: 1419-20.

228. Slominski A., Botchkarev V.A., Choudry M. Cutaneous expression of CRH and CRH-R: is there a "skin stress response system"? // Ann. NY Acad. Sci. - 1999; 885: 287-311.

229. Soma T., Ogo M., Suzuki J. et al. Analysis of apoptotic cell death in human hair follicle in vivo and in vitro // J. Invest. Dermatol. - 1998; 111: 948-54.

230. Song K.H., Kim S.M., Park S.K. et al. Home treatment using diphencyclopropenone for alopecia areata: focused on efficacy, safety, convenience, and economic feasibility // J. Invest. Dermatol. -2013; 133: 1392.

231. Stenn K.S., Fernandez L.A., Tirrell S.M. The angiogenic properties of the rat vibrissa hair follicle associate with the bulb // J. Invest. Dermatol. - 1988; 90: 409-11.

232. Strober B.E., Siu K., Alexis A.F. et al. Etanercept does not effectively treat moderate to severe alopecia areata: an open-label study // J. Am. Acad. Dermatol. -2005; 52 (6): 1082-4.

233. Sugiyama H. et al. Dysfunctional blood and target tissue CD4+CD25high regulatory T-cells in psoriasis: mechanism underlying unrestrained pathogenic effector T-cell proliferation // J. Immunol. - 2005; 174: 164-73.

234. Szabo S.J. et al. A novel transcription factor, T-bet, directs Thl lineage commitment // Cell. - 2000; 100: 655-69.

235. Szabo S.J. et al. Distinct effects of T-bet in TH1 lineage commitment and IFN-gamma production in CD4 and CD8 T cells // Science. 2002; 295: 338-42.

236. Tan E., Tay Y.K., Goh C.L. et al. The pattern and profile of alopecia areata in Singapore - a study of 219 Asians // Int. J. Dermatol. - 2002; 41: 748-53.

237. Tarlow J.K., Clay F.E., Cork M.J. et al. Severity of alopecia areata is associated with a polymorphism in the interleukin-1 receptor antagonist gene // J. Invest. Dermatol. - 1994; 103: 387-90.

238. Taylor C.R., Hawk J.L. PUVA treatment of alopecia areata partialis, totalis and universalis: audit of 10 years' experience at St John's Institute of Dermatology // Br. J. Dermatol. - 1995; 133 (6): 914-8.

239. Tazi-Anhnini R., Cork M.J., Gawkrodger D.J. et al. Role of the autoimmune regulator (AIRE) gene in alopecia areata: strong assotiation of a potentially functional AIRE polymorphism with alopecia universalis // Tissue Antigens. - 2002; 60 (6): 489-95.

240. Teshima H., Urabe A., Irie M. et al. Alopecia universalis treated with oral cyclosporine A and prednisolone: immunologic studies // Int. J. Dermatol. - 1992; 31:513-6.

241. Tobin D.J. Characterization of hair follicle antigens targeted by the anti-hair follicle immune response // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. - 2003; 8 (2): 176-81.

242. Tobin D.J., Orentreich N., Fenton D.A. et al. Antibodies to hair follicles in alopecia areata // J. Invest. Dermatol. - 1994; 102: 721^1.

243. Todes-Taylor N., Turner R., Wood G. et al. T cell subpopulations in alopecia areata // J. Am. Acad. Dermatol. - 1984; 11: 216-23.

244. Tosti A., Lorizzo M., Botta G.L. et al. Efficacy and sfety of a new clobetasol propionate 0,05% foam in alopecia areata: a randomized, double-blind placebo-controlled trial // JEADV. - 2006; 20: 1243-7.

245. Tosti A., Piraccini B.M. Diagnosis and treatment of hair disorders / Taylor&Francis, 2006.

246. Tosti A., Piraccini B.M., Pazzaglia M. et al. Clobetasol propionate 0,05% under occlusion in the treatment of alopecia totalis/universalis // J. Am. Acad. Dermatol. - 2003; 49: 96-8.

247. Tsikhanouskaya I.V. A case of successful treatment of multifocal alopecia areata with dexamethazone oral puls-therapy followed by polyosis // Intern. J. Trichol. - 2009; 1 (1); 67.

248. Uno H., Cappas A., Brigham P. Action of topical minoxidil in the bald stump-tailed macaque // J. Am. Acad. Dermatol. - 1987; 16: 657-68.

249. Valsecchi R., Vicari O., Frigeni A. et al. Familial alopecia areata—genetic susceptibility or coincidence? // Acta Derm. Venereol. - 1985; 65 (2): 175-7.

250. van der Steen P., Traupe H., Happle R. et al. The genetik risk for alopecia areata in first degree relatives of severely affected patients // Acta Derm. Venereol. (Stockh). - 1992; 72:373-5.

251. van der Steen P., Van Baar H., Happle R. et al. Prognostic factors in the treatment of alopecia areata with dyphenylcyclopropenone // J. Am. Acad. Dermatol. -1991; 24: 227.

252. van der Steen P.H.M., Hoffmann R., Raykowski S. et al. Alopecia areata: Klinik, Pathogenese und topische Immuntherapie // Deutsch. Arzteblatt. — 1995; 92: 613-7.

253. Viglietta V., Baecher-Allan C., Weiner H. et al. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T-cells in patients with multiple sclerosis // J. Exp. Med. - 2004; 199: 971-9.

254. Wahl S.M., Wen J., Moutsopoulos N. TGF-beta: a mobile purveyor of immune privilege // Immunol. Rev. -2006; 213: 213-27.

255. Waldmann H. Immunology: protection and privilege // Nature. - 2006; 442: 987-88.

256. Watanabe S., Mochizuki A., Wagatsuma K. et al. Hair growth on nude mice due to cyclosporin A // J. Dermatol. - 1991; 18: 714-9.

257. Watter D., Levin M. Signalling Pathways in Apoptosis / Amsterdam: Harwood, 1999.

258. Weedon D., Strutton G. Apoptosis as the mechanism of the involution of hair follicles in catagen transformation // Acta Dermatol. Venereol. - 1981; 61: 33569.

259. Welsh E.A., Clark H.H., Epstein S.Z. et al. Human leukocyte antigen-DQB1*03 alleles are associated with alopecia areata // J. Invest. Dermatol. - 1994; 103 (6): 758-63.

260. Westermann H.T.F. Klinik und Therapie der Alopecia Areata / Inauguraldis Westfälische Wilhelms-UniversitDt Münster, 1988.

261. Whiting D. The treatment of alopecia areata // Cutis. - 1987; 40: 248.

262. Whiting D.A. Histopathologic features of alopecia areata: a new look // Arch. Dermatol.-2003; 139: 1555-9.

263. Whitmont K.J., Cooper A. PUVA treatment of alopecia totalis and universalis: a retrospective study // Austral. J. Dermatol. - 2003; 44; 106-9.

264. Wiesner-Menzel L., Happle R. Intrabulbar and peribulbar accumulation of dendritic OKT6-positive cells in alopecia areata // Arch. Dermatol. Res. - 1984; 276: 333-4.

265. Wise R.P., Kiminyo K.P., Salive M.E. Hair loss after routine immunizations // JAMA. - 1997; 278 (14): 1176-8.

266. Wolf D., Wolf R. Simultaneous alopecia areata in two siblings // J. Am. Acad. Dermatol. - 1984; 11: 897-8.

267. Woo E.Y., Yeh H., Chu C.S. et al. Regulatory T cells from lung cancer patients directly inhibit autologous T cell proliferation // J. Immunol. - 2002; 168: 4272-6.

268. Wyllie A.H. Glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis is associated with endogenous endonuclease activation //Nature. - 1980; 284: 555-6.

269. Wysocki G.P., Daley T.D. Hypertrichosis in patients receiving cyclosporine therapy // Clin. Exp. Dermatol. - 1987; 12: 191-6.

270. Yang S., Yang J., Liu J.B. et al. The genetic epidemiology of alopecia areata in China // Br. J. Dermatol. - 2004; 151: 16-23.

271. Yano K., Brown L.F., Detmar M. Control of hair growth and follicle size by VEGF-mediated angiogenesis // J. Clin. Invest. - 2001; 107 (4): 409-17.

272. Zakaria W., Passeron T., Ostovari N. et al. 308-nm excimer laser therapy in alopecia areata // J. Am. Acasd. Dermatol. - 2004; 51: 837-8.

273. Zlotogorski A., Weinrauch L., Brautbar C. Familial alopecia areata: no linkage with HLA // Tissue Antigens. - 1990; 36 (1): 40-1.

274. Zoller M., McElwee K., Engel P. et al. Transient CD44 variant isoform expression and reduction in CD4(+)/CD25(+) regulatory T-cells in C3H/HeJ mice with alopecia areata // J. Invest. Dermatol. - 2002; 118 (6): 983-92.

275. Zôller M., McElwee K.J., Vitacolonna M. et al. Apoptosis resistance in peripheral blood lymphocytes of alopecia areata patients // J. Autoimmun. - 2004; 23; 241-56.