КОРРЕКЦИЯ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ГАСТРОДУОДЕНИТОМ, АССОЦИИРОВАННЫМ С HELIСOBAСTER PYLORI тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Никитина, Людмила Владимировна

• Никитина, Людмила Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Никитина, Людмила Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клинико-иммунологические аспекты хронических гастродуоденитов у детей

1.2. Патогенетическая фармакотерапия у детей с хроническим гастродуоденитом в стадии обострения

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СТАНДАРТНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ, СТРАДАЮЩИХ ХРОНИЧЕСКИМ ГАСТРОДУОДЕНИТОМ

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АЦИПОЛА, ГЕПОНА И ЛИКОПИДА У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ГАСТРОДУОДЕНИТОМ

ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКО-ИММУНОЛО-ГИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АЦИПОЛА, ЛИКОПИДА И ГЕПОНА В УСЛОВИЯХ ОБОСТРЕНИЯ

ХРОНИЧЕСКОГО ГАСТРОДУОДЕНИТА У ДЕТЕЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ДЯ - дуоденальная язва;

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт;

ИЛ-10 - интерлейкин-10;

ИЛ-1(3 - интерлейкин-1 бетта;

ИЛ-4 - интерлейкин-4;

ИЛ-8 - интерлейкин-8;

СОЖ - слизистая оболочка желудка;

СОДК - слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки;

ФНО - фактор некроза опухоли;

Сз - компонент комплемента С3;

С4 - компонент комплемента С4;

С Л - стандартное лечение;

ФМА - функционально-метаболическая активность; ХГД - хронический гастродуоденит; Н. pylori - Helicobacter pylori; Ig - иммуноглобулины.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КОРРЕКЦИЯ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ГАСТРОДУОДЕНИТОМ, АССОЦИИРОВАННЫМ С HELIСOBAСTER PYLORI»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В настоящее время патология органов пищеварения занимает ведущее место среди заболеваний внутренних органов у детей, являясь важной медицинской и социальной проблемой современности. Распространённость гастроэнтерологических заболеваний у детей составляет 55-80 на 1000 детей [19, 21, 22, 54]. Частота выявления хеликобактериоза у детей, по данным ряда авторов, колеблется от 60 до 80% случаев [6, 88, 195].

В современном здравоохранении существуют различные схемы лечения хронического гастродуоденита у детей хеликобактерной и неинфекционной этиологии [43, 173,174]. При этом внимание акцентировано на патогенетической направленности терапии, учёте сочетанной с основным заболеванием патологии, необходимости коррекции соматического состояния больного, обязательности восстановительного лечения. Необходим систематический контроль над кислотообразованием, с учётом которого назначаются ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2-рецепторов гистамина, антациды [30, 31, 51, 80, 196].

Резистентные штаммы Н. pylori значительно труднее поддаются элиминации, что существенно снижает (до 50%) эффективность проводимого лечения и делает его экономически невыгодным [40]. С повышением резистентности бактерий связывают рост осложнений гастродуоденальной патологии, и, следовательно, значительное увеличение затрат на лечение, что является не только медицинской, но и социально-экономической проблемой, особенно важной в детском возрасте [32, 69, 70].

Довольно часто на фоне проведения антихеликобактерной терапии у детей с хроническим гастродуоденитом возникают нарушения микробиоценоза кишечника, играющего важную роль в защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и поддержании гомеостаза

организма. Применение эрадикационной терапии не только снижает кислотность и пептическую активность желудочного сока, но и уменьшает концентрацию белка в желудочной слизи, что требует включения препаратов, повышающих защитные свойства слизистого барьера желудка. С учётом имеющейся при заболеваниях верхнего отдела пищеварительного тракта эндогенной интоксикации, в комплексной терапии используются дополнительно дезинтоксикационные средства, антиоксиданты, витамины и иммунотропные препараты [6, 109, 113].

В современной концепции патогенеза Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у детей большое внимание уделяется состоянию местного и системного иммунитета, определяющего в значительной мере противомикробную резистентность организма и течение репаративных процессов [17, 25, 134, 200]. Анализ состояния системного иммунитета представляется актуальным не только для уточнения механизмов развития Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний желудочно-кишечного тракта, но и для разработки критериев прогноза их течения. В патогенезе хронического гастродуоденита (ХГД) в настоящее время наименее изучены роль компонентов системы комплемента и цитокинов, не определена их диагностическая и прогностическая значимость при данной нозологии [40, 161].

Цель работы: установление особенностей нарушения компонентов системы комплемента, цитокинов и иммуноглобулинов у детей с хроническим гастродуоденитом, ассоциированным с Helicobacter pylori, и разработка эффективных способов фармакологической иммунокоррекции.

Задачи исследования.

1. Оценить уровень в крови про- (HJI-lß, ИЛ-8) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов, иммуноглобулинов, компонентов системы комплемента (Сз, С4), а также изучить состав кишечной микрофлоры у детей с хроническим H.pylori-ассоциированным гастродуоденитом.

2. Определить особенности изменений показателей иммунного статуса у детей с хроническим гастродуоденитом при стандартной трёхкомпонентной фармакотерапии.

3. Изучить эффективность комплексной терапии с использованием аципола, гепона и ликопида в коррекции иммунных и микроэкологических нарушений при хроническом гастродуодените у детей.

4. Провести сравнительную оценку клинико-иммуно логической эффективности комплексной терапии хронического гастродуоденита у детей с применением аципола, гепона и ликопида.

Научная новизна. Впервые выявлены изменения уровня основных про- и противовоспалительных цитокинов, компонентов системы комплемента и иммуноглобулинов классов А, М, й в крови у детей с хроническим Н. ру1оп-ассоциированным гастродуоденитом. Установлено, что обострение хронического гастродуоденита у детей сопровождается развитием дисбаланса исследованных показателей иммунного статуса и формированием дисбактериоза желудочно-кишечного тракта. Стандартная трёхкомпонентная фармакотерапия оказывает слабо выраженное влияние на состояние иммунной системы и микрофлоры кишечника. Впервые установлено, что включение в терапию аципола, гепона или ликопида оказывает выраженное корригирующее действие как на показатели системы комплемента, цитокинов и иммуноглобулинов, так и на структуру микробиоценоза кишечника. Впервые проведена сравнительная оценка клинико-иммунологической эффективности стандартного лечения хронического гастродуоденита и терапии с использованием аципола, гепона и ликопида.

Практическая значимость. Установлены корреляционные взаимосвязи между лабораторными, иммунологическими параметрами и клинической симптоматикой, позволяющие судить об эффективности проводимого лечения и прогнозировании исхода заболевания.

Предложены эффективные способы комплексной иммунореабилитации детей с хроническим гастродуоденитом с применением аципола, гепона и ликопида. По клинико-иммунологической эффективности схемы фармакотерапии располагаются в следующем порядке по возрастанию эффекта: стандартная терапия -> стандартная терапия + аципол стандартная терапия + ликопид -> стандартная терапия + гепон.

Разработанные методы фармакологической коррекции иммунологических расстройств у детей с хроническим гастродуоденитом с включением в стандартную терапию аципола, гепона и ликопида используются в работе ОБУЗ «Детская областная клиническая больница» г. Курска, ОБУЗ «Курская детская городская поликлиника № 8» г. Курска.

Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У детей с хроническим Н. ру1оп-ассоциированным гастродуоденитом формируется дисбаланс про- (ИЛ-1р, ИЛ-8) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов, Сз-, С4-компонентов системы комплемента, повышается уровень ^М и что неполно корригируется стандартной фармакотерапией.

2. Включение гепона, аципола и ликопида в комплексную фармакотерапию детей с хроническим Н. ру1оп-ассоциированным гастродуоденитом приводит к коррекции нарушенных иммунных показателей, повышает клиническую эффективность стандартной терапии и корригирует нарушения микробиоценоза кишечника.

3. Клинико-иммунологическая эффективность комплексной фармакотерапии детей с хроническим гастродуоденитом в период обострения с использованием аципола, гепона и ликопида превышает таковую при стандартной терапии.

4. Определены лабораторные показатели (концентрация С3 -компонента системы комплемента, IgM, IgG и ИЛ-lß), позволяющие судить о течении и эффективности лечения обострения хронического гастродуоденита у детей.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на Международном конгрессе «GASTRO 2009» (Лондон, 2009), Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии - междисплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010), XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2010), Итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Чернозёмного научного центра РАМН и отделением РАЕН, посвященной 76-летию КГМУ (Курск, 2011).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ, из них 5 - в изданиях, рекомендуемых ВАК при Минобрнауки России для публикации материалов диссертационных исследований, в которых содержится полный объём информации, касающейся темы диссертации.

Личный вклад автора. Автором составлен план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, лично проводилось обследование детей с обострением хронического гастродуоденита, забор материала, исследование показателей иммунитета под руководством сертифицированных специалистов. Диссертантом выполнялся анализ и обобщение результатов, составление таблиц и графиков, написание статей и диссертации.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 4 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 179 отечественных и 32 иностранных источника, приложения.

10

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клинико-иммунологические аспекты хронических гастродуоденитов

у детей

В современной гастроэнтерологии признана главенствующая роль Н.pylori в патогенезе гастродуоденальной патологии, причём этот возбудитель принято рассматривать как патоген. Вследствие этого многие гастродуоденальные заболевания, известные ранее как мультифакториальные, теперь иногда рассматриваются как преимущественно инфекционные. Однако микроорганизм может быть отнесён к патогенным, если он соответствует в полной мере трём классическим постулатам Коха. Первый постулат гласит, что микроорганизм-возбудитель, выделенный от больного, должен культивироваться в чистом виде. Это положение полностью справедливо для Н. pylori. Согласно второму постулату Коха, микроорганизм всегда должен обнаруживаться при данном заболевании, а Н. pylori выявляется далеко не в 100% случаев гастродуоденальных заболеваний. Наконец, третий постулат Коха предполагает, что введение чистой культуры возбудителя всегда вызывает развитие идентичных патологических изменений в другом организме. Однако, по данным литературы, при введении чистой культуры Н. pylori добровольцам только у одного из 8-10 человек развивается гастрит, а экспериментальной модели Н. pylori-ассоциированной язвенной болезни до сих пор не существует. Таким образом, только один из трёх классических постулатов Коха в полной мере справедлив для Н. pylori [23, 54, 130].

По мнению многих микробиологов и инфекционистов, Н. pylori является условно-патогенным микроорганизмом [208]. Если рассматривать условную патогенность как способность микроорганизма вызывать патологический процесс только при определённых условиях, то результат

взаимодействия макроорганизма и возбудителя во многом зависит не только от вирулентных свойств возбудителя, но и от иммунологической реактивности макроорганизма.

В развитии хронического гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки немаловажная роль принадлежит бактерии Helicobacter pylori [24, 57]. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению различных аспектов Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний, многие вопросы патогенеза, диагностики и лечения остаются нерешёнными. В доступной литературе имеются лишь единичные работы, показывающие уровень распространённости хеликобактерной инфекции среди различных популяций населения Российской Федерации, в основном они касаются исследований среди взрослого контингента населения. Имеются отдельные работы, в которых показано влияние возрастного и этнического факторов в распространённости инфекции Н. pylori. Так, у коренных жителей Крайнего Севера распространённость Н. pylori составляет 40%, но язвенная болезнь не диагностируется [88].

Многие исследования, проведенные за последние годы, были посвящены изучению роли инфекции Helicobacter pylori в развитии хронической гастродуоденальной патологии у детей. В настоящее время разработано большое количество методов диагностики Н. pylori-инфекции, предложены разнообразные программы терапии Н. pylori-ассоциированных заболеваний. Однако по мере углубления в эту проблему и получения новых данных накапливаются и противоречия, а многие положения, казавшиеся незыблемыми еще несколько лет назад, сегодня выглядят не столь однозначно [7, 82]. До настоящего времени, по данным литературы, частота выявления хеликобактериоза у детей колеблется в широких пределах [41,81]. По статистическим данным в Российской Федерации она составляет более 150 на 1000 детей.

Инфекция Н. pylori считается одной из самых распространённых в мире. Ею страдает около половины населения Земли, однако хронический гастродуоденит и язвенная болезнь развиваются лишь у части инфицированных [198, 210]. С момента открытия Н. pylori в 1983 году Warren и Marshall принято считать, что Н. pylori является основным этиологическим фактором развития хронического гастродуоденита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, аденокарциномы желудка и В-клеточной MALT-лимфомы [182, 207].

По данным литературы, при хроническом гастрите Н. pylori-инфекция определяется в 60-80% случаев, а при язвенной болезни - в 98-100% случаев. Однако при обследовании 240 детей в возрасте 7-16 лет с хронической гастродуоденальной патологией, проведенном с использованием комплекса диагностических методов, наличие Н. pylori-инфекции подтвердилось у 140 детей (58,5% случаев). Частота инфицирования зависела от морфологической формы гастродуоденита и была максимальной при эрозивно-язвенных повреждениях слизистой оболочки желудка (80%), тогда как при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки она составила только 85%. Следовательно, существует значительная часть пациентов с Н. pylori-негативной гастродуоденальной патологией, причину которой ещё только предстоит выяснить, поскольку все известные до настоящего времени факторы, ведущие к развитию гастродуоденальных заболеваний (алиментарные нарушения, стрессорные воздействия, наследственная предрасположенность, перенесённые заболевания и др.), с одинаковой частотой отмечались в группах Н. pylori (+) и Н. pylori (-) пациентов [184, 193].

Клинико-эпидемиологические исследования последних лет также показывают, что патогенетическая значимость Н. pylori неоднозначна. Присутствие его в желудке связано с повышенным риском развития пептической язвы и аденокарциномы, а отсутствие Н. pylori связано с

высоким риском развития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и её последствий, пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода [183,194]. Таким образом, вирулентность и защита не абсолютны. Дискуссии на эту тему не стихают до сих пор и имеют принципиальное значение, ведь от их исхода будет зависеть ответ на главный вопрос: всегда ли надо стремиться к эрадикации микроба?

В педиатрической практике клинические проявления H.pylori-инфицирования весьма многообразны - бессимптомное носительство, хронический гастродуоденит (включая эрозивный гастродуоденит), язвенная болезнь желудка и двенадцатипёрстной кишки. У пациентов с гистологически неизменённой слизистой гастродуоденальной зоны Н. pylori определяется лишь в 8-10% случаев. От чего же зависит формирование той или иной формы H.pylori-инфицирования? Видимо, возбудитель может проявлять свои патологические свойства только при нарушении равновесия в микроэкологической системе желудка и изменении местной иммунологической защиты гастродуоденальной слизистой. Если защитные факторы хозяина (слизистый барьер, муцин, комплемент, эпителиальная выстилка, перистальтика, кислотопродукция) несостоятельны, то Н. pylori реализует свои патогенные свойства и развивается воспалительный ответ на микроб. По мнению M.J. Blazer [184], Н. pylori реализует свою патогенность с помощью регуляции экспрессии различных генов в той степени, в какой это диктуется реакцией макроорганизма.

Какие же факторы микроорганизма способствуют колонизации и персистированию микроба в слизистой оболочке желудка (СОЖ)? Как известно, Helicobacter pylori представляет собой мелкие грамнегативные подвижные бактерии спиралевидной формы, хорошо адаптированные к условиям колонизации в СОЖ. Микроб обладает большим спектром факторов патогенности, вырабатывает вакуолизирующий цитотоксин (VacA), цитотоксинассоциированный белок (CagA), многочисленные ферменты -

уреазу, каталазу, оксидазу, щелочную фосфатазу, у-глутамилтранспептидазу, фосфолипазу и др. Бактериальные факторы, способствующие колонизации Н. pylori в СОЖ, - это уреаза, адгезины, жгутики, g-глутамилтранспептидаза. Факторы Н. pylori, которые способствуют персистированию и воспалительному ответу, - липополисахарид клеточной стенки, уреаза, VacA, гены островка CagA [130, 131, 188].

Ряд научных работ посвящен исследованию генома Н. pylori. Геном этого микроорганизма относительно невелик и почти полностью расшифрован. Однако многие авторы обращают внимание на интересные особенности молекулярно-генетической организации этого возбудителя. Более 40 генов патогенности Н. pylori собраны в одном сегменте хромосомы, получившем название «островок патогенности». Но постоянная рекомбинация между различными штаммами Н. pylori приводит к нестабильности генома [207, 208]. Именно нестабильностью и изменчивостью генома Н. pylori некоторые авторы объясняют многообразие клинических проявлений инфекции. Вероятно, это качество микроба помогает ему «ускользать» от иммунной системы хозяина, вследствие чего иммунологический ответ на Н. pylori оказывается недостаточным. Наконец, изменчивость генома микроорганизма позволяет ему быстро приобретать резистентность к антибактериальным препаратам, что создаёт дополнительные трудности при поиске адекватной терапии H. pylori-ассоциированных заболеваний. Высказывается даже предположение о том, что в случае Н. pylori мы имеем дело не с одним видом микроба, а с комплексом его «криптических» видов. Безусловно, чтобы понять механизм развития инфекционного процесса и решить проблемы терапии и специфической профилактики Н. pylori-инфекции, необходимо и дальше изучать факторы патогенности Н. pylori [58, 170].

В последнее время в печати появилось много работ, посвящённых изучению роли факторов патогенности Н. pylori в развитии эрозивно-

язвенных повреждений СОЖ. Многие исследователи показывают, что CagA-позитивные штаммы чаще ассоциируются с эрозивно-язвенными изменениями СОЖ, вызывая более значительную нейтрофильно-лимфоцитарную инфильтрацию СОЖ и дегенерацию эпителия. Доказано, что CagA-позитивные штаммы превосходят CagA-негативные по плотности колонизации СОЖ в 5 раз. Многие авторы называют CagA(+) штаммы ульцерогенными и канцерогенными и считают обнаружение специфических антител к CagA-токсину в крови пациентов серологическим маркёром для проведения антихеликобактерной терапии. Однако есть исследователи, которые не отмечают взаимосвязи между выраженностью изменений СОЖ и токсигенностью штамма возбудителя [95, 148].

По данным авторов, из 140 Н. pylori-инфицированных детей у 103 детей (74%) обнаружен высокий титр специфических антител к CagA по результатам иммуноферментного анализа крови. Частота токсигенных CagA(+) штаммов Н. pylori при поверхностном гастродуодените составила 53,3%, при эрозивном гастродуодените - 82,2%, при язвенной болезни двенадцатипёрстной кишки - 79,3%. Именно в этой группе детей достоверно чаще встречались нодулярный гастродуоденит, эрозивный гастродуоденит и язвенная болезнь двенадцатипёрстной кишки (р<0,05) [148].

Уреаза Н. pylori считается одним из важных факторов патогенности микроба и обеспечивает ему комфортные условия существования в кислой среде желудка. Есть сведения, что уреаза способна активизировать нейтрофилы и моноциты даже без инвазии в эпителиальный пласт. Однако в исследовании титр антител к рекомбинантной уреазе Н. pylori оказался низким у Н. pylori (+) и Н. pylori (-) детей и не зависел от формы поражения СОЖ. Данные зарубежных авторов также подтверждают наличие низкого иммунного ответа на уреазу, в связи с чем и сделан вывод о слабой её иммуногенности [143, 148].

Патогенез инфекции можно представить в трёх этапах [1, 165, 174]. Первый этап - попадание и адгезия микроба. Бактерия хорошо передвигается в вязкой слизи с помощью мощных жгутиков. Уреаза, располагающаяся не только в цитоплазме, но и на поверхности клеток, расщепляет мочевину желудочного сока до аммиака и предохраняет микроб от действия соляной кислоты. Бактерия адгезируется на поверхности желудочных эпителиоцитов, где фосфолипаза разрушает наружный фосфолипидный слой мембран, вследствие чего микроб проникает внутрь эпителиальных клеток. Однако только инвазии и адгезии недостаточно для развития патологического процесса. Вакуолизирующий цитотоксин Н. pylori способен вызывать образование крупных вакуолей, что приводит к дегенерации клеток. Деструкция клеток является первым этапом формирования острой эрозии, а затем и язвы [76, 146].

Второй этап патогенеза - взаимодействие или «ускользание» от иммунной системы хозяина. Адгезия микроба, высвобождение им цитотоксинов и ферментов, колонизация СОЖ приводят к запуску гуморального и клеточного ответов макроорганизма. Компоненты Н. pylori стимулируют продукцию провоспалительных цитокинов, что приводит к миграции воспалительных клеток и высвобождению ими реактивных метаболитов кислорода и миелопероксидазы. Н. pylori-инфекция приводит к развитию хронического воспаления в СОЖ, которое гистологически характеризуется дегенерацией эпителия и инфильтрацией воспалительными клетками. Миграция и активация иммунокомпетентных клеток в СОЖ индуцируется как бактериальными факторами самого микроба, так и посредством высвобождаемых провоспалительных цитокинов ИЛ-lß, ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-а, фактора хемотаксиса макрофагов [61, 69].

Авторами изучалась продукция провоспалительных цитокинов ИЛ-1а, ИЛ-lß и ИЛ-8 клетками СОЖ у Н. pylori (+) и Н. pylori (-) детей. При иммуногистохимическом исследовании криосрезов биоптатов СОЖ методом

непрямой иммуногистохимии продукция ИЛ-1а была зафиксирована только у Н. pylori (+) детей и не обнаруживалась у Н. pylori (-) пациентов. Уровни продукции ИЛ-lß и ИЛ-8 в СОЖ были достоверно повышены у Н. pylori (+) детей (р<0,05). Так, продукция ИЛ-lß клетками СОЖ была подтверждена у 73,7% Н. pylori (+) детей и только у 38,5% Н. pylori (-) детей. Кроме того, максимально высокая продукция ИЛ-lß отмечалась в группе детей с Н. pylori -ассоциированными эрозивно-язвенными повреждениями СОЖ. Продукция ИЛ-8 клетками СОЖ была зафиксирована у 70% Н. pylori (+) детей и лишь у 30% Н. pylori (-) детей. Таким образом, доказано, что Н. pylori вызывает значительную стимуляцию продукции провоспалительных цитокинов в СОЖ, что позволяет поддерживать местный воспалительный ответ, но не влияет на выраженность микробной колонизации [26, 40, 42, 140, 142, 145].

При Н. pylori-гастрите гистологически выявляется нейтрофильная и лимфоцитарная инфильтрация СОЖ (с преобладанием Т-хелперов 1 типа), причём нейтрофильную инфильтрацию СОЖ считают основным признаком активности гастрита. В ходе исследования проводилось изучение продукции эндогенной перекиси водорода и миелопероксидазы клетками СОЖ как косвенного маркёра лейкоцитарной (нейтрофильной) инфильтрации СОЖ. При иммуногистохимическом исследовании выявлена высокая активность продукции перекиси водорода и миелопероксидазы клетками СОЖ как у H.pylori (+), так и Н. pylori (-) детей. Таким образом, эти показатели свидетельствуют об активности воспаления слизистой независимо от Н. pylori-инфицирования и могут рассматриваться как неспецифические маркёры воспалительного ответа [166, 168, 169, 178].

Также возрастает инфильтрация СОЖ B-лимфоцитами, которые группируются в собственной пластинке СОЖ, вокруг очагов размножения H.pylori и очагов кишечной метаплазии. Незрелые B-лимфоциты образуют центры размножения (очаги лимфофолликулярной гиперплазии слизистой), описываемые при фиброгастродуоденоскопии как нодулярные элементы.

Однако миграция иммунокомпетентных клеток в очаг воспаления не оказывает влияния на степень обсеменения слизистой. Механизмы тканевого иммунного ответа по-прежнему до конца не ясны [144, 162, 161].

«Цитокиновая сеть» способствует активации не только Т-клеточного звена, но и B-лимфоцитов, ответственных за синтез антихеликобактерных антител. Определение специфических Ig G к H. pylori лежит в основе серологического метода первичной диагностики Н. pylori-инфекции. У детей старшего возраста гуморальный ответ формируется через 18-60 дней с момента заражения и титр антител сохраняется длительное время даже после успешной эрадикации, что не позволяет использовать серологические тесты для контроля эрадикации [73, 116, 139, 158, 159, 160, 161].

Согласно данных ряда исследователей, уровень специфических антихеликобактерных антител по результатам иммуноферментного анализа составил у Н. pylori (+) и Н. pylori (-) детей 1,305 и 0,669 соответственно (р<0,001). Титр Ig G к H. pylori нарастал в зависимости от тяжести морфологических изменений СОЖ. Так, у детей с неизменённой СОЖ титр Ig G составил 0,873, при поверхностном гастродуодените - 1,125, а при язвенной болезни двенадцатипёрстной кишки -1,422 (р<0,05). Но, к сожалению, гуморальный ответ оказывается недостаточно эффективным в борьбе с инфекцией [105, 106, 155, 163].

Результат взаимодействия Н. pylori и растущего организма зависит не только от степени инвазии и вирулентных свойств генетически гетерогенных штаммов возбудителя, но и от иммунологической реактивности детского организма. Случаи «здорового бактерионосительства», как и случаи самоизлечения у детей, по-видимому, обусловлены особенностями местной иммунной защиты СОЖ и общего иммунологического статуса ребёнка [72, 75, 107, 147].

Признание главенствующей роли Н. pylori повлекло за собой создание многокомпонентных антихеликобактерных программ лечения, направленных

на эрадикацию самого возбудителя. Схемы лечения взрослых больных, в большинстве своем представленные агрессивными и небезопасными для ребёнка средствами, стали автоматически переноситься в педиатрическую практику. Современные программы лечения Н. pylori-ассоциированных заболеваний включают в себя сочетание двух-трёх антибактериальных средств и антисекреторных препаратов. Возникает парадокс: зачастую гораздо более тяжёлые и даже угрожающие жизни состояния лечат меньшим количеством антибактериальных препаратов, чем Н. pylori. Сегодня даже острые кишечные инфекции лёгкой, а иногда и средней степени тяжести инфекционисты предлагают лечить без антибиотиков. По данным литературы, риск реинфицирования детей уже через 6 месяцев после успешного лечения достаточно велик. Вместе с тем довольно часто на фоне проведения антихеликобактерной терапии у детей возникают побочные реакции и осложнения: аллергические и гепатотоксические реакции, нарушения микробиоценоза кишечника, моторные нарушения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Эти обстоятельства часто ставят под сомнение целесообразность проведения антихеликобактерной терапии всем Н. pylori-инфицированным детям [111, 129, 167].

Наконец, эффективность эрадикации постоянно снижается из-за быстро возрастающей резистентности Н. pylori к используемым препаратам. Этот факт связывают с выраженной нестабильностью и изменчивостью генома Н. pylori, о чем уже упоминалось выше, а также с широким использованием препаратов, входящих в схемы терапии по другим показаниям [115].

Авторы проводили сравнительный анализ эффективности эрадикации различных схем терапии у Н. pylori (+) детей. Процент успешной эрадикации при использовании схемы амоксициллин - метронидазол - де-нол составил 43%, схемы амоксициллин - метронидазол - фамотидин - 50%. Замена в этих схемах метронидазола фуразолидоном привела к тому, что эффективность

эрадикации выросла до 76%, что свидетельствует о перспективности использования фуразолидона в эрадикационных программах. Применение только симптоматической терапии (антациды, цитопротекторы, прокинетики, физиотерапия) без использования антибактериальных средств, привело к санации от Н. pylori в 37% случаев. Использование симптоматической терапии в сочетании с лазеротерапией на эпигастрий и биологически активные точки позволило добиться эрадикации у 75% детей. Таким образом, авторами не была получена удовлетворительная эрадикация при применении различных вариантов «тройной» терапии, видимо, из-за высокой лекарственной резистентности. Сочетание симптоматической и иммуномодулирующей терапии позволяет достичь сопоставимых с эрадикационными схемами результатов, но без использования агрессивных препаратов. Следует заметить, что улучшение клинической картины и эпителизация эрозивно-язвенных дефектов СОЖ происходили примерно в одинаковые сроки при использовании эрадикационных и альтернативных программ лечения [90, 91, 92, 94, 180].

Эпидемиологические исследования свидетельствуют о значительном росте в последнее десятилетие хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей, несмотря на достигнутые успехи в изучении их этиологии, патогенеза, диагностики и лечения [110, 165]. В структуре гастроэнтерологической заболеваемости во всех возрастных группах абсолютно превалируют болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, составляя до 64% [130].

Большинство исследователей считают, что хронический гастродуоденит и дуоденальная язва начинаются в подростковом возрасте. Экзогенные факторы, определяющие возникновение и формирование ХГД, практически идентичны. Что касается эндогенных причин формирования у больного ХГД либо ДЯ, то эти механизмы являются предметом пристального изучения [172, 173, 146].

Имеются неоднозначные и противоречивые результаты исследований, посвященных роли иммунных реакций в механизмах воспалительных и язвенных повреждений желудочно-кишечной области, особенно в половом и возрастном аспектах. Иммуногенез воспаления и язвы рассматривают как связующее звено между патологическими процессами, участвующими в формировании гастрита и язвы: гипоксией, микроциркуляторными нарушениями, дистрофией (атрофией) слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, снижением процессов регенерации и апоптозом [4, 98, 100, 191].

В центре внимания клинической иммунологии находятся гуморальные факторы взаимодействия клеток и элементов внутренней среды организма -цитокины. К многочисленной группе пептидов, обладающих иммунотропным действием, относятся интерлейкины,

колониестимулирующие факторы, интерфероны, факторы некроза опухоли. Для функционирования цитокиновой системы необходим сбалансированный синтез основных групп цитокинов - стимуляторов и супрессоров, который обеспечивает благоприятную для организма выраженность цитокинрегулируемых реакций. Именно разбалансированность цитокиновой регуляции и нарушение равновесия альтернативных по биологической активности пулов молекул ведут к патологии [3, 96, 99, 187, 190].

В клинической медицине роль цитокинов преимущественно рассматривается применительно к проблемам иммуномодуляции, воспаления, апоптоза, заживления ран, ангиогенеза,

нейроиммуноэндокринных взаимодействий, бактериальных и паразитарных инфекций, злокачественных новообразований, регуляции гемопоэза [1, 2, 89, 146]. Таким образом, представляет интерес изучение цитокинового статуса при хроническом гастродуодените и дуоденальной язве.

Нормальная микрофлора открытых полостей организма является одним из факторов естественной резистентности, обеспечивающих естественное

состояние гомеостаза. Состав микрофлоры кишечника у человека сравнительно постоянен, но зависит от питания, образа жизни, климатических условий и других факторов. Микрофлора меняется в неблагоприятную сторону при длительном приеме антибиотиков и химиотерапии, стрессовых и иммунодефицитных состояниях, нарушении экологии и физико-химических барьеров слизистой оболочки кишечника [154, 177, 209].

Одним из ведущих звеньев патогенеза хронического гастродуоденита у детей дошкольного возраста является снижение иммунологической защиты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [60, 130].

Нормальная кишечная микрофлора определяет формирование и поддержание протективных свойств слизистой оболочки пищеварительного тракта, его колонизационную резистентность, способна воздействовать на различные звенья иммунной системы, индуцировать синтез иммуноглобулинов, лизоцима, интерферона, регулируя иммунный ответ [211]. Метаболиты анаэробных бактерий выполняют массу функций как в регуляции кишечного микробиоценоза, так и в поддержании гомеостаза организма [160].

Нормальная микрофлора кишечника конкурентно вытесняет патогенную микрофлору и оказывает сильное неспецифическое действие на иммунную систему, прежде всего на лимфоидную ткань кишечника. Пробиотики обладают сильным поликлональным свойством, под влиянием микрофлоры происходит активация системы комплемента и фагоцитов, усиление выработки ^ М, нормальных секреторных антител к антигенам, общим с антигенами патогенной флоры. ^ А] способны фиксироваться на поверхности слизистой оболочки за счёт тяжёлых цепей, а ^ А2 поступают в просвет кишечника и обеспечивают инактивацию патогенов [173].

У детей актуальным является поиск немедикаментозных средств, воздействующих на ведущие звенья патогенеза ХГД, способствующих

восстановлению местной защиты, ликвидации микроэкологических нарушений. С этой целью широко используют пробиотические препараты на основе бифидо- и лактобактерий в виде монокультур (бифидумбактерин, ацилакт и д.р.) и смесей (линекс, бификол и др.) [189,190].

Пропионово-кислые бактерии также обладают пробиотическим эффектом, который основан на выработке пропионовой кислоты, бактериоцинов, витамина В12 и способности выживать во время желудочного пищеварения. Кроме того, известны их антиоксидантные, антимутагенные свойства [39].

Общепризнано, что основой возникновения воспаления гастродуоденальной слизистой оболочки является нарушение соотношения между факторами защиты и агрессии с ослаблением протективных свойств организма [126]. Исследования последних лет неоднократно подтверждали влияние метаболических изменений, в том числе состава саливарного секрета, иммунных реакций, а также вегетативного дисбаланса, на частоту возникновения заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки [44, 57, 59].

Из агрессивных факторов оправданно выделяют значение эмоционального стресса [126]. Известно, что изменения, возникающие при действии неблагоприятных факторов в системе вегетативного гомеостаза у взрослых и детей старшего возраста с активацией симпато-адреналовой системы, затем её истощением и относительным преобладанием парасимпатического отдела, ведут к дизрегуляции функций органов и систем. Это способствует нарушению обмена веществ и энергии в организме с усилением гликогенолиза, липолиза, глюконеогенеза, которые могут являться важнейшим патогенетическим звеном гастроэнтерологических заболеваний [44, 116, 132].

Исходами перинатальных поражений центральной нервной системы являются как грубые органические формы, так и более лёгкие проявления в

виде минимальной мозговой дисфункции. Причем минимальная мозговая дисфункция как исход перинатального поражения центральной нервной системы наблюдается значительно чаще, чем тяжёлые формы поражения. С ростом организма, под влиянием физических и психологических нагрузок, а также при частом обострении хронического гастродуоденита минимальные мозговые дисфункции обостряются и могут иметь даже прогредиентный характер, трансформируясь в новые формы заболевания нервной системы в виде синдрома вегетативной дистонии [14, 44].

В клинике хронического гастродуоденита у большинства детей выявляются многообразные расстройства нервной системы (центральной и вегетативной) [52, 55, 125, 127]. У детей с синдромом вегетативной дистонии преимущественно отмечаются надсегментарные вегетативные расстройства, при этом выраженность неврологических нарушений находится в прямой зависимости от длительности и тяжести хронического гастродуоденита, наследственной предрасположенности, наличия в анамнезе неврологических расстройств.

Проведенные ряд исследований позволяют констатировать, что у детей при хроническом гастродуодените, обусловленным хеликобактериозом, имеет место развитие гастроэзофагальной рефлюксной болезни и других моторно-эвакуаторных нарушений, которые изменяют клиническое течение основного патологического процесса и требуют пересмотра и дополнения лечебно-диагностических мероприятий не только в периоде обострения, но и в индивидуальных реабилитационных программах [14, 45, 54]. Уточнения диагноза сочетанной патологии требует конкретизации эндоморфологических показателей слизистой оболочки не только гастродуоденальной зоны, но и слизистой пищевода с обязательным учётом показателей рН-монитирования [54, 93].

При хронических гастродуоденитах, вызванных хеликобактериозом, моторно-эвакуаторные нарушения провоцируют формирование и

прогрессирование гастроэзофагальной рефлюксной болезни с поражением слизистой оболочки пищевода и развития эзофагита [54]. Подобные процессы вызывают значительные изменения моторики пилорического отдела желудка с формированием дуоденогастрального рефлюкса, зиянием привратника и пролабированием слизистой оболочки луковицы двенадцатиперстной кишки в просвет желудка. Клиника и течение хронического гастродуоденита при наличии гастроэзофагальной рефлюксной болезни или «каскадного» рефлюкса имеет свою специфичность, утяжеляет течение гастродуоденальной патологии, вызывает снижение эффективности лечебных мероприятий [83, 84, 135, 136].

В связи с вышеизложенным, нормализация моторно-эвакуаторных нарушении становится условием, необходимость учитывать которое следует в каждой фазе лечение хронического гастродуоденита, включая период обострения [54].

Роль N0 в защите слизистой оболочки желудка изучена К. Когалуа и соавторами в эксперименте с вливанием алкоголя в просвет желудка крыс [205]. Ими установлено, что если поражение слизистой оболочки желудка в контрольной группе животных принять за единицу, то после предварительного назначения донаторов N0 площадь её повреждения уменьшалась в 3,8 раза, а после блокады синтеза N0 - возрастала в 2 раза.

Целесообразность повышенного синтеза N0 при инфекционных заболеваниях вполне объяснима антимикробными свойствами оксида азота [181, 206]. Малый радиус действия N0 от места синтеза в тканях (0,5 мм) позволяет предполагать, что продукция этих молекул осуществлена именно желудочным эпителием [202].

Одним из способов, которым N0 реализует свои антимикробные свойства, является фагоцитоз. Синтезируемый фагоцитами N0 способствует гибели микроорганизмов, а дефицит N0 внутри фагоцита способствует выживанию возбудителя [186].

Кроме того, воспалительный процесс в слизистой оболочке, особенно лейкоцитарная инфильтрация, повреждает эндотелий сосудов, вызывая нарушение микроциркуляции и дальнейшие трофические изменения в стенке желудка. Поэтому механизм увеличения желудочной секреции за счёт действия N0, скорее всего, связан с улучшением кровоснабжения слизистой оболочки желудка за счет расширения микрососудов. Исходя из этого, повышение продукции N0 при хроническом гастродуодените следует признать протекторной реакцией [186, 202].

Кроме того, повышение концентрации в крови NO надо считать благоприятным, ибо это способствует расслаблению гладкой мускулатуры желудка, ликвидации моторно-эвакуаторных нарушений, и, тем самым, уменьшению болевого синдрома.

Таким образом, проведенные авторами исследования показали, что обострение хронического гастродуоденита у детей сопровождается повышенным содержанием в крови нитритов - продуктов метаболизма N0. Увеличение концентрации нитрит-анионов связано с инфекцией Н. pylori [103, 106]. Возрастание уровня оксида азота является защитной реакций в ответ на персистенцию Н. pylori. Повышение кислотности желудочного сока прямо зависит от продукции нитрит-анионов. Это свидетельствует о возможной роли оксида азота в развитии хронического гастродуоденита [101, 102].

Оксид азота является чувствительным биологическим маркёром воспаления, поэтому его определение в крови и желудочном соке может служить дополнительным фактором в диагностике и оценке степени повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатипёрстной кишки [179].

1.2. Патогенетическая фармакотерапия у детей с хроническим гастродуоденитом в стадии обострения

На современном этапе следует отметить ряд особенностей течения ХГД у детей, к которым можно отнести сочетанное вовлечение в патологический процесс желудка, двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря и желчевыводящих путей, поджелудочной железы и кишечника (то есть фактически речь идёт о вовлечении в патологический процесс всего желудочно-кишечного тракта). Также следует отметить частое выявление дисбиотических нарушений (практически у 100% пациентов) [48, 49, 133]. Следующей характерной чертой является полиморбидное течение с высокой частотой аллергических заболеваний, эндокринопатий, разнообразных расстройств со стороны нервной и иммунной системы в виде вегетативных дисфункций и вторичных иммунодефицитов, что в сочетании с сопутствующими нарушениями трофологического статуса,

характеризующихся как недостаточным, так и избыточным питанием, завершает общую картину больного с хроническим гастродуоденитом [80, 111].

В то же время приходится учитывать анатомо-физиологические особенности желудочно-кишечного тракта в детском возрасте, которые делают его органом-мишенью и приводят к частым рецидивам воспалительного процесса. Среди них следует выделить незрелость ферментно-транспортных систем, приводящую к сочетанному характеру поражения органов пищеварения, повышенную проницаемость слизистой оболочки, создающую предпосылки для развития пищевой аллергии, атопического дерматита - частой сопутствующей патологии при заболеваниях органов пищеварения и, наконец, незрелость вегетативной регуляции, лежащую в основе моторных нарушений желудочно-кишечного тракта [76, 86, 87].

В настоящее время сохраняет свою актуальность поиск новых подходов к лечению и профилактике заболеваний органов пищеварения у детей, распространённость которых неуклонно растёт, превышая 100 случаев

на 1000 детского населения. При этом наиболее частой патологией в структуре гастроэнтерологических заболеваний у детей является хронический гастродуоденит, выявляемый у 2/3 больных [51, 164].

Учёт этих особенностей обусловливает необходимость поиска новых подходов к лечению ХГД у детей не только в остром периоде, но и в периоде реконвалесценции. Лечение обострения ХГД, особенно ассоциированного с хеликобактерной инфекцией, в настоящее время представлено в виде хорошо известных протоколов, включающих сочетание антисекреторных и антибактериальных препаратов [34, 56, 102, 180]. В то же время, перечисленные особенности течения патологического процесса при ХГД объясняют недостаточность назначения традиционных схем лечения. Подобная терапия не учитывает весь комплекс патологических изменений и не может создать условий для нормального течения пластических процессов в организме, нормализовать состояние основных регулирующих систем, скорректировать нарушения питания.

Более того, врачам всё чаще приходится сталкиваться с негативными последствиями активного применения лекарственных препаратов в виде увеличения частоты аллергических реакций (особенно связанных с применением антибиотиков в эрадикационных схемах), появлением заболеваний, обусловленных самой фармакотерапией (антибиотик-ассоциированная диарея при проведении эрадикационных схем). Обращает на себя внимание низкая эффективность базисной терапии в лечении функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта, отсутствие влияния на хронические стрессовые воздействия и дезадаптационные нарушения, значение которых возрастает в генезе ХГД в условиях растущей техногенной нагрузки и ухудшающейся экологической обстановки. Кроме того, не ясна её роль в профилактике патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта и повышении качества жизни пациентов [46, 53].

Таким образом, следует отметить, что доступные в настоящее время схемы лечения ХГД эффективно снижают активность воспалительного процесса, но не предотвращают последующие рецидивы. Важной проблемой следует считать отсутствие единых подходов к назначению препаратов в периоде стихания клинических проявлений заболевания, направленных на обеспечение комплекса репарационных процессов. Необходимо обеспечить создание адекватных условий для течения восстановительных процессов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, включая нормализацию нарушенных звеньев регуляции и статуса питания. Только в этом случае можно рассчитывать на предупреждение последующих обострений заболевания. Общие требования, предъявляемые к ведению пациентов с ХГД в период стихания обострения и после обострения, можно охарактеризовать следующим образом [51, 102]:

- восстановление нормального микробиоценоза кишечника;

- коррекция дефицита макро- и микронутриентов;

- дополнительное обеспечение организма макро- и микронутриентами;

- коррекция метаболических нарушений;

- обеспечение процессов роста и дифференцировки тканей;

- восстановление нарушенного равновесия со стороны нервной, эндокринной, и в первую очередь - иммунной систем;

- нейтрализация побочных эффектов медикаментозной терапии.

Лечение больных ХГД должно проводиться с учётом этиологии,

характера морфологических изменений, секреторной функции желудка, моторных нарушений. Учитывая многообразие вариантов хронического гастродуоденита, его лечение не может быть сведено к какой-либо одной схеме [146].

Медикаментозная терапия в период обострения направлена на коррекцию секреторных нарушений, эрадикацию Н. pylori, улучшение

обменных процессов в слизистой оболочке, ликвидацию дисмоторики, нормализацию нейровегетативного статуса [76, 124].

I. Коррекция желудочной гиперсекреции. У большинства детей с хроническим гастродуоденитом секреторная функция желудка повышена, с целью её коррекции можно применять:

1) Невсасывающиеся антациды, которые нейтрализуют соляную кислоту, адсорбируют пепсины и желчные кислоты: альмагель, гелюсил-лак, гастал, магальдрат и т.д.

2) Более мощным антисекреторным действием обладают Н2-гистаминоблокатры (ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин).

3) Самое сильное антисекреторное воздействие имеют ингибиторы кислотного насоса Н+К+АТФазы) - омепразол, пантопразол, ланцепразол. Эти препараты принимают однократно в день (утром или на ночь) в течение 2 недель.

4) При наличии сопутствующих признаков вегетативной дисфункциии, повышении преимущественно базальной желудочной секреции показано назначение холинолитиков, предпочтительно - селективных, действующих только на М]-холинорецепторы ЖКТ - гастроцепин, телензепин.

II. Антихеликобактерная терапия. Мировой опыт лечения хеликобактериоза показал неэффективность монотерапии, поэтому в настоящее время для эрадикации Н. pylori используют двойные, тройные и четверные схемы терапии.

1) Двойная схема: включает блокатор Н+К+АТФазы (омепразол, ланцепразол, пантопразол) + антибиотик: амоксициллин, кларитромицин или сумамед. Продолжительность курса 7 дней. Схема показана при Н. pylori -ассоциированных гастродуоденитах с повышенной секреторной функцией, даёт меньше побочных реакций, чем тройная схема, так как не содержит трихопол [195, 203].

2) Тройная схема: один из ингибиторов протонного насоса в «стандартной дозировке» (омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол, или рабепразол), кларитромицин + амоксициллин.

3) Четырёхкомпонентная терапия: один из ингибиторов протонного насоса в «стандартной дозировке» (омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол, или рабепразол) + висмута субсалицилат/субцитрат + метронидазол + тетрациклин.

III. Коррекция моторных нарушений. Болевой синдром при обострении гастродуоденита часто обусловлен сопутствующим спазмом и усиленной перистальтикой желудка. На этом фоне показано назначение спазмолитиков гладкой мускулатуры (дротаверин, папаверин), холинолитиков с преимущественным спазмолитическим действием (платифиллин, гиосцина бутилбромид, метацин).

При наличии патологических рефлюксов (дуодено-гастрального, гастро-эзофагального) показаны прокинетики: церукал, домперидон; цизаприд/препульсид.

IV. Улучшение обменных процессов в слизистой оболочке. При наличии атрофических изменений, особенно в области главных желудочных желёз, показано назначение витаминов В1, В2, ВЗ, В5, В6, В12, фолиевой кислоты, А и Е. Обычно назначают поливитаминные комплексы с микроэлементами (юникап, супрадин, олиговит, компливит и т. д.). Показаны мембраностабилизирующие препараты: эссенциале-форте, липостабил; биостимуляторы обменных процессов: карнитина хлорид 20%, милдронат, бетаин, апилак, 40% раствор прополиса, мумиё.

V. Заместительная секреторная терапия. Необходимость проведения заместительной терапии желудочным соком и соляной кислотой возникает у детей исключительно редко, так как в детском возрасте атрофические формы гастрита имеют начальный, очаговый характер, а секреторная функция снижена незначительно, отвечает на стимуляцию. Поэтому в большинстве

случаев даже атрофические гастриты с некоторым снижением секреторной функции не нуждаются в заместительной терапии, а скорее - в стимулирующей. Наряду с препаратами, направленными на улучшение обменных процессов в слизистой оболочке, которые указаны выше, рекомендуется назначение стимулирующих трав (отвар тысячелистника, подорожника, шиповника), препараты кальция, лимонной и янтарной кислоты (лимонтар), горечи. Так как у'детей при этой форме гастрита плохой аппетит и нарушена саливация, рекомендуют запивать пищу кислым соком или слабым раствором лимонной кислоты. При рефрактерной стимуляции ахлоргидрии применяют разведённую соляную кислоту.

VI. При сопутствующих ХГД симптомах вегетососудистой дистонии, невроза может быть показана седативная терапия (отвар пустырника или валерианы, беллоид, беллатаминал, малые транквилизаторы) или адаптогены (жень-шень, элеутерококк, родиола розовая, золотой корень и т. д.).

На защитную функцию лактобацилл и их роль в формировании защитных сил организма впервые указал русский учёный И.И. Мечников, который является основоположником идеи использования кисломолочных продуктов, содержащих лактобациллы, для нормализации процессов, протекающих в кишечнике при участии микроорганизмов. Препараты, содержащие лактобактерии, успешно используются в качестве эффективного и безопасного средства для профилактики и лечения множества заболеваний [49].

Основные пробиотики - это микроорганизмы-продуценты молочной кислоты, которые являются наиболее типичными представителями нормальной микрофлоры кишечника человека. Лактобактерии являются факультативными анаэробами, т.е. могут переносить небольшое количество кислорода внешней среды, но лучше растут без него, а бифидобактерии -облигатными анаэробами, т.е. вообще не переносят кислород [49].

Применение пробиотиков в качестве лечебных и профилактических средств рассчитано на стимуляцию всех форм резистентности: конкуренцию с патогенами, колонизацию, иммуностимулирующее действие, синтез веществ антибиотического характера, образование молочной и уксусной кислот, препятствующих размножению патогенной, гнилостной и газообразующей микрофлоры, инактивацию щелочной фосфатазы и энтерокиназы, витаминообразование и всасывание витаминов из кишечника [141,171].

Стимуляция иммунного ответа осуществляется за счёт [75, 156, 157, 161, 162]:

1. Увеличения фагоцитарной активности лейкоцитов.

2. Повышения концентрации лизоцима в кишечнике.

3. Активации ЕК-клеток.

4. Нормализации содержания СЭЗ*-, С04+-, С08+-клеток и соотношения С04+/С08+.

5. Увеличения продукции цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОа, интерферона.

6. Повышения уровня ^ М, нормальных антител и секреторного ^ А в кишечнике.

Основные механизмы защитного действия пробиотиков проявляются независимо от способа введения препарата. Многие представители нормальной флоры обладают синергизмом действия, что имеет важное значение для разработки комплексных препаратов.

Препараты-пробиотики готовят из живых представителей нормальной микрофлоры кишечника человека: кишечной палочки (колибактерин, бификол), бифидобактерий (бифидумбактерин, бифидумбактерин форте, бифилиз), лактобактерий (лактобактерин, ацилакт, аципол). В последние годы для лечения дисбактериоза в лечебную практику были внедрены отечественные препараты, изготовленные на основе живых непатогенных

антагонистически активных представителей рода Bacillus: споробактерии, бактиспорин, биоспорин [149, 150, 152].

При приёме внутрь содержащиеся в препарате живые микроорганизмы быстро заселяют кишечник, способствуя тем самым нормализации биоценоза и восстановлению пищеварительной, обменной и защитной функций желудочно-кишечного тракта. Аналогичен механизм действия этих препаратов и при других способах применения, например вагинальном [167].

Для всех препаратов-пробиотиков побочные реакции крайне редки и, как следствие, отсутствуют противопоказания к их применению. Пробиотики можно применять одновременно с проведением химио- и антибиотикотерапии. Большинство пробиотиков (бифидумбактерин, лактобактерин, аципол, ацилакт, бифилиз) применяют с первого дня жизни ребёнка [190, 192].

В ряде исследований было выявлено, что у пациентов с ХГД уровень сывороточных иммуноглобулинов Ig М, Ig G и Ig А не отличался от уровня нормы, тогда как уровень Ig Е был повышен. После проведения эрадикационной схемы уровень иммуноглобулинов всех классов остался прежним, но через три недели приёма Бифиформа у детей основной группы наблюдалось небольшая тенденция к повышению уровня Ig А и значительное снижение IgE. По мнению авторов, Ig Е может принимать определенное участие в опосредованном тучными клетками воспалении, усиливая отёк, микроциркуляторные расстройства и тем самым способствуя ульцерогенезу. Снижение его уровня после лечения Бифиформом сочеталось со стабильным исчезновением клинических признаков обострения и эндоскопически подтверждённым рубцеванием язв у всех пациентов основной группы и отражало, вероятно, снижение активности воспаления и выход в ремиссию [102, 117].

Изменения уровня slg А в биоптатах слизистой оболочки после курса Бифиформа были более значимы, чем Ig А в сыворотке. У всех пациентов, у

которых исходный уровень slg А был достоверно ниже, чем при других формах гастродуоденальной патологии, отмечалось повышение его выработки [102].

Фагоцитарная активность, как спонтанная, так и стимулированная зимозаном, повышалась на фоне приёма Бифиформа, причём если за первую неделю достоверно возрастала спонтанная, то за последующие две недели достоверно увеличилась стимулированная. Уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ФНО) сразу после окончания эрадикационной схемы повысился у всех больных, но последующий приём Бифиформа способствовал достоверному его снижению, причём ФНО не обнаружен при последнем исследовании ни у одного пациента. Эрадикация Н. pylori была достигнута у 82% пациентов в основной группе и 72% в группе сравнения. Таким образом, полученные авторами данные подтверждают, что пробиотик Бифиформ обладает иммуномодулирующим действием, которое заключается в усилении фагоцитарной активности и выработки slg А, основного иммунного компонента слизистого барьера пищеварительного тракта [119, 201].

Данный препарат способен корректировать секрецию иммуноглобулинов даже у больных с заведомо дефектным иммунологическим фоном - в частности, при нодулярных гастритах. Подавление выработки провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ФНО), которые поддерживают альтерацию слизистой оболочки и могут играть ключевую роль в формировании наиболее тяжёлых, эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны, а также снижение уровня Ig Е, наблюдаемое на фоне приёма Бифиформа у больных ХГД, свидетельствуют о способности пробиотика влиять на дифференцировку Т-хелперов, уменьшая тем самым активность воспаления. Общим результатом дополнения схемы лечения Н. pylori Бифиформом является повышение процента эрадикации. То есть задача повышения эффективности антихеликобактерной терапии

может иметь простое и безопасное решение - применение пробиотиков с доказанным действием [18, 101, 102].

Высказано предположение о возможном повышении эффективности терапии ХГД путём восстановления факторов местной иммунологической неспецифической защиты желудочно-кишечного тракта, коррекции дисбиоза кишечника у детей дошкольного возраста при включении в комплексное лечение продукта диетического питания «Эвита-РОЗ» с пробиотическим действием на основе живых высушенных пропионово-кислых бактерий [130].

Использование пробиотика «Эвита-РОЗ» по данным Н.Е. Сазановой, Е.А. Галовой [130] на основе пропионовокислых бактерий позволило снизить риск неблагоприятного исхода хронического гастродуоденита (отсутствие фазы полной клинической ремиссии) по окончании терапии, а авторами патогенетически обосновано ввиду его иммуномодулирующего действия возможность рекомендации включения препарата в состав комплексной терапии детей с хроническим гастродуоденитом и дисбиозом кишечника разной степени выраженности.

Широчайшее применение различных антибактериальных препаратов, вызывающих как дисбиоз, так и обладающих существенной иммунотропностью, использованием практически во всех клиниках иммуномодуляторов при иммунодефицитах, часто сочетающихся с дисбиозами, коррекция дисбиозов специфическими препаратами, обладающими иммуномодулирующими потенциями (иммуномодуляторами), проводится, к сожалению, бессистемно [62].

Рядом авторов установлено, что при одновременном применении иммуномодулятора и антибиотика по возбудителю (Н. pylori) наносится двойной удар - антибиотик подавляет функциональную активность возбудителя и делает его наиболее чувствительным к киллерному эффекту фагоцита, а иммуномодулятор существенно повышает функциональную

активность фагоцита, активируя его способность поглощать и убивать возбудителя [113, 114, 118, 121, 122].

Авторы констатируют, что применение иммуномодулятора в комплексе с четырёхкомпонентной схемой эрадикации, направленной на эрадикацию хеликобактера, «омепрозол-де-нол-амоксициллин-фуразолидон» при лечении язвенной болезни двенадцатипёрстной кишки способствует значительному повышению репаративных свойств слизистой, снижает вероятность развития резистентности к антибактериальной терапии, а также влияет на эффективность эрадикации и, следовательно, приводит к ускоренному купированию патологического процесса [24, 77].

Таким образом, на основании анализа литературы, можно сделать вывод о том, что проблема хронических гастродуоденитов в детской практике остается сложной и не до конца решённой, а вследствие этого, по-прежнему, актуальной. Иммунной системе организма при данной патологии отводится важная роль в патогенезе заболевания, но литературные данные о характере иммунных нарушений и их коррекции фрагментарны.

Неадекватная корригирующая терапия приводит к хронизации воспалительной реакции с развитием более глубоких нарушений иммунного статуса. Не исключено, что в основе этого лежит приоритет воздействия в существующих стандартах лечения хронического гастродуоденита на патогенный агент (Helicobacter pylori) и отсутствие в них способов и средств, которые должны включать иммунотропные и иммуномодулирующие препараты.

Всё это создает предпосылки для использования у таких пациентов препаратов, относящихся к группе иммунокорректоров - ликопида и гепона и пробиотиков - аципола.

38

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Никитина, Людмила Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Обострение хронического Helicobacter pylori-ассоциированного гастродуоденита у детей характеризуется развитием иммунного дисбаланса, проявляющегося повышением в крови уровня ИЛ-lß, ИЛ-10, С3-, С4-компонентов системы комплемента, иммуноглобулинов классов М, G и снижением концентрации ИЛ-8 и ИЛ-4. При этом в составе микробиоценоза кишечника уменьшается представительство доминантной микрофлоры кишечника и повышается численность условно-патогенных микроорганизмов и грибов рода Candida.

2. Использование стандартной трёхкомпонентной фармакотерапии у детей с хроническим гастродуоденитом нормализует уровень ИЛ-8, частично корригирует концентрацию С3-компонента комплемента и ИЛ-4, снижает выраженность клинических проявлений заболевания и корригирует содержание кишечной палочки в микробиоценозе кишечника. Полная эрадикация Helicobacter pylori отмечается в 65,2% случаев.

3. Сочетание стандартной терапии и аципола нормализует содержание в крови ИЛ-8, корригирует концентрацию С3-, С4-компонетов комплемента, IgG, ИЛ-4, более эффективно снижает длительность болевого синдрома (в 2 раза) и тошноты (в 3 раза). Применение аципола уменьшает выраженность дисбактериоза и приводит к полной эрадикации Helicobacter pylori у 70,6% детей.

4. Использование комбинации трёхкомпонентной фармакотерапии и ликопида нормализует уровень IgM, ИЛ-lß, ИЛ-8, ИЛ-4, корригирует концентрацию IgG, C3-, С4-компонетов комплемента, эффективно сокращает продолжительность болевого синдрома, тошноты, изжоги и отрыжки. При этом нормализуется представительство всех исследуемых доминантных микроорганизмов кишечной микрофлоры, снижается количество условнопатогенных микроорганизмов, стрептококков и грибов рода Candida. Частота полной эрадикации Helicobacter pylori составляет 72,2%.

5. Применение гепона в комплексе со стандартной терапией нормализует уровень про- и противовоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов, обладает максимальной эффективностью в отношении продолжительности болевого синдрома, тошноты, изжоги, отрыжки, представителей микрофлоры кишечника, оказывая на них корригирующее и нормализующее действие. Полная эрадикация Helicobacter pylori наблюдается в 94,1% случаев.

6. По клинико-иммунологической эффективности схемы фармакологической иммунокоррекции детей с хроническим гастродуоденитом располагаются в следующем порядке по возрастанию: стандартная терапия —» стандартная терапия + аципол —> стандартная терапия + ликопид —> стандартная терапия + гепон.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки динамики течения хронического гастродуоденита у детей и прогнозирования его исхода в дополнение к стандартным методикам диагностики рекомендуется определение в крови концентрации С3-компонента системы комплемента, ^М, и ИЛ-1р.

2. В комплексном лечении детей с хроническим гастродуоденитом в стадии обострения рекомендуется использовать совместно со стандартной терапией ликопид (по 1 мг внутрь 1 раз в день 7 дней) или гепон (по 10 мг внутрь 1 раз в день утром за 1 час до еды 7 дней).

3. Использовать в учебном процессе медицинских вузов знания о способах коррекции нарушений иммунного статуса у детей с хроническим гастродуоденитом в стадии обострения с использованием гепона и ликопида.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Никитина, Людмила Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамов, В.В. Закономерности миграции и циркуляции иммунокомпетентных клеток: фундаментальные и прикладные аспекты / В.В. Абрамов, О.В. Ершов, Е.В. Филатенков // Успехи соврем, биологии. - 2007. -Т. 127, №3.-С. 257-266.

2. Абрамов, В.В. Интерлейкин-1 в цитокиновой сети: фундаментальные и прикладные аспекты / В.В. Абрамов, Т.Я. Абрамова // Успехи соврем, биологии. - 2007. - Т. 127, № 6. - С. 570-579.

3. Абрамов, В.В. Принципы вегетативной регуляции функций иммунокомпетентных клеток: фундаментальное и прикладное значение /В.В. Абрамов, Т.Я. Абрамова, В.А. Козлов // Успехи соврем, биологии. - 2006. -Т. 126, № 4. - С. 379-387.

4. Абрамов, В.В. Принципы вегетативной регуляции функций иммунокомпетентных клеток: фундаментальное и прикладное значение / В.В. Абрамов, Т.Я. Абрамова, В.А. Козлов // Успехи соврем, биологии. - 2006. -Т. 126, №4.-С. 379-387.

5. Александрова, Е.Н. Иммунологическая характеристика антифосфолипидного синдрома / Е.Н. Александрова, Т.М. Решетник, А.А. Новиков // Клин. лаб. диагностика. - 2005. - № 9. - С. 12-13.

6. Александрова, С.Л. Гастродуоденальная патология, ассоциированная Helicobacter pylori, у детей в регионе Якутия / С.Л. Александрова, Н.Н. Барашкова, Е.А. Корниенко // Сиб. мед. журн. - 2007. - № 2. - С. 86-88.

7. Александрова, С.Л. Гастродуоденальная патология, ассоциированная с Helicobacter pylori, у детей в регионе Якутия / С.Л. Александрова, Н.Н. Барашкова, Е.А. Корниенко // Сибирский медицинский журнал. - 2007. - № 2.-С. 86-88.

8. Александрова, Ю.Н. О системе цитокинов / Ю.Н. Александрова // Педиатрия. - 2007. - Т. 86, № 3. - С. 124-128.

9. Александрова, Ю.Н. О системе цитокинов / Ю.Н. Александрова // Педиатрия. - 2007. - Т. 86. -№ 3. - С. 124-128.

10. Альтшулер, М.Ю. Лабораторная диагностика эндотелиальной дисфункции при метаболическом синдроме / М.Ю. Альтшулер // Клин. лаб. диагностика. - 2005. - № 10. - С. 20.

11. Анаева, Т.М. Роль цитокинов и ферритина в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori инфекцией : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Т.М. Анаева. - М., 2004. - 133 с.

12. Андерсен, Л. Клеточный иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии / Л. Андерсен, А. Норгаард, М. Беннедсен // Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии :сб. науч. тр. / под ред. В.Т.Ивашкина, Ф. Мегро, Т.Л. Лапиной. - М., 1999. - С. 46-54.

13. Андерсен, Л.П. Клеточный иммунный ответ организма на инфекцию Helicobacter pylori / Л.П. Андерсен, А. Норгаард, М. Бенетсен // Рос. журн. гастронтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1999. -№ 2. -С. 22-26.

14. Антропов, Ю.Ф. Аффективные нарушения и расстройства желудочно-кишечного тракта у детей и подростков / Ю.Ф. Антропов, Л.М. Карпина // Педиатрия. - 1997. - № 3. - С. 52-56.

15. Анфиногенова, О.Б. Диагностический алгоритм хронического гастродуоденита промышленного региона Западной Сибири - Кузбасса / О.Б. Анфиногенова, Б.И. Давыдов // Сиб. мед. журн. - 2004. - Т. 19, № 2. - С. 8283.

16. Анфиногенова, О.Б. Современные проблемы хронического гастродуоденита у детей и подростков / О.Б. Анфиногенова, Б.И. Давыдов // Мать и дитя в Кузбассе. - 2004. - № 4 (19). _ с. 9-14.

17. Аруин, Л.И. Новая классификация гастрита / Л.И. Аруин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1997. - Т. 8, № 3. -С. 82-85.

18. Балаболкин, И.И. Современная концепция патогенеза и принципы терапии аллергических заболеваний у детей / И.И. Балаболкин // Педиатрия. - 2003. - № 4. - С. 52-57.

19. Баранов, А.А. Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии / А.А. Баранов, П.Л. Щербаков // Вопр. соврем, педиатрии. - 2002. - Т. 1, № 1. -С. 12-16.

20. Баранов, А.А. Научные и организационные приоритеты в детской гастроэнтерологии / А.А. Баранов // Педиатрия. - 2002. - № 3. - С. 12-18.

21. Баранов, А.А. О болезнях желудочно-кишечного тракта у детей / А.А. Баранов, М.Я. Успенский, А.В. Мазурин // Мед. газета. - 1997. - 23 апр. (№32).-С. 8.

22. Баранов, А.А. Состояние здоровья детей и подростков в современных условиях. Проблемы и пути решения / А.А. Баранов // Рос. педиатр, журн. - 1998. - № 1. - С. 5-8.

23. Баранов, А.А. Экологические и гигиенические проблемы педиатрии / А.А. Баранов // Рос. педиатр, журн. - 1999. - № 3. - С. 5-7.

24. Барановский, А.Ю. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori / А.Ю. Барановский, О.Б. Щукина, Л.И. Назаренко // Клин, фармакология и терапия. - 1999.-Т. 8, № 1.-С. 54-58.

25. Баранская, Е.К. Патогенез язвенной болезни / Е.К. Баранская // РМЖ. Болезни органов пищеварения. - 2000. - Т. 2, № 2. - С. 29-36.

26. Бардахчьян, Э.А. Роль Helicobacter pylori при развитии экстрагастродуоденальных заболеваний / Э.А. Бардахчьян // Эксперим. и клин, гастроэнтерология. - 2005. - Т. 12, №3, - С. 20-27.

27. Барсуков, А.А. Нейтрофил - сенсорная клетка иммунной системы, новые данные о функциональных свойствах фагоцита / А.А. Барсуков // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т. 10, № 2. - С. 16.

28. Биохимия и алкоголизм (IV): типовые клинико-биохимические синдромы при хронической алкогольной интоксикации / И.М. Рослый, С.В. Абрамов, В.Р. Агаронов [и др.] // Вопр. наркологии. - 2004. - № 5. - С. 46-56.

29. Биохимия и алкоголизм (VI): роль биохимических показателей в оценке метаболического статуса больных алкоголизмом / И.М. Рослый, С.В. Абрамов, М.Г. Водолажская, Ю.А. Шуляк // Вопр. наркологии. - 2005. - № 1. - С. 59-67.

30. Болезни органов пищеварения у детей : рук. для врачей / под ред. А.В. Мазурина. - М. : Медицина, 1984. - 655 с.

31. Бондаренко, A.JI. HLA и болезни / A.JI. Бондаренко. - Киров, 1999.- 164 с.

32. Бочков, Н.П. Клеточная терапия в свете доказательной медицины / Н.П. Бочков // Клин, медицина. - 2006. - № 10. - С. 4-10.

33. Бурлацкая, А.В. Структура заболеваемости верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей г. Краснодара по данным детского стационара / А.В. Бурлацкая, JI.B. Карпенко, Н.В. Левицкая // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей : материалы XIII конгр. детских гастроэнтерологов России (Москва, 21-23 марта 2006 г.). - М., 2006. - С. 104105.

34. Бушуев, СЛ. Применения препаратов MAALOX в комплексном лечение у детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта / СЛ. Бушуев, О.В. Зайцева, О.С. Назамова//Педиатрия. - 1997. -№ 1. - С. 52-56.

35. Влияние интерлейкинов 4 и 10 на систему гемостаза in vitro / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник, Д.А. Еделев, A.B. Солпов // Иммунология. -

2001.-№ 1.-С. 43-45.

36. Влияние патогенеза заболеваний на особенности иммунологических расстройств и их коррекции / A.M. Земсков. В.М. Земсков, М.А. Земсков [и др.] // Успехи соврем, биологии. - 2007. - Т. 127, № 6.-С. 548-557.

37. Волков, А.И. Динамика эпидемиологических показателей заболеваемости органов пищеварения у детей / А.И. Волков, Е.П. Усанова // Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее : материалы VII конгр. педиатров России. - М., 2002. - С. 54-55.

38. Волков, А.И. Хронические гастродуодениты и язвенная болезнь у детей / А.И. Волков // РМЖ. - 1999. - № 4. - С. 179-186.

39. Воробьева, Л.И. Пропионовокислые бактерии в профилактике дисбактериоза / Л.И. Воробьева // Индивидуальные подходы к проблеме дисбактериоза : тез. докл. науч.-практ. семинара. - М., 2003. - С. 7-14.

40. Галова, Е.А. Новые механизмы патогенеза хронического гастродуоденита у детей дошкольного возраста (иммунологические аспекты) / Е.А. Галова, Н.Е. Сазанова// Соврем, технологии в медицине. - 2010. -№ 1. -С. 49-55.

41. Гаркун, О.Л. Клинико-морфологические особенности патологии верхнего отдела пищеварительного тракта у коренного сельского населения Тывы : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / О.Л. Гаркун. - Красноярск,

2002.-24 с.

42. Генетические и психологические особенности детей с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / O.K. Ботвиньев, И.Е. Сулаберидзе, В.Б. Ляликова [и др.] // Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее : материалы VII конгр. педиатров России. - М., 2002. - С. 38-39.

43. Глотова, О.М. Частота встречаемости и особенности течения гастродуоденитов, ассоциированных с Helicobacter pylori у школьников г. Читы / О.М. Глотова // Бюл. СО РАМН. - 2009. - № 4 (68). - С. 13-16.

44. Гончар, Н.В. Взгляд на проблему хронического гастродуоденита у детей спустя 30 лет / Н.В. Гончар, М.И. Соколова // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей : материалы юбилейного XV Междунар. конгр. детских гастроэнтерологов России и стран СНГ (Москва, 18-20 марта 2008 г.). - М., 2008. - С. 126-127.

45. Горшкова, И. А. Опыт лечения острых воспалительных заболеваний придатков матки // И.А. Горшкова // Вестн. новых мед. технологий. - 2007. - Т. 14, № 3. - С. 67-68.

46. Григорьев, К.И. Этапная реабилитация детей с заболеваниями органов пищеварения / К.И. Григорьев, A.M. Запруднов // Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее : материалы VII конгр. педиатров России. - М., 2002. - С. 74.

47. Григорьев, П.Я. Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Helicobacter pylori / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко // Клин, медицина. - 1998. -№ 6. - С. 11-15.

48. Григорьев, П.Я. Клинические аспекты пилорического геликобактериоза (достижения и нерешенные вопросы) : лекция к актовому дню / П.Я. Григорьев // Лечащий врач. - 1998. -№ 1. - С. 13-18.

49. Гришель, А.И. Пробиотики и их роль в современной медицине / А.И. Гришель, Е.П. Кишкурно // Вестн. фармации. - 2009. - Т. 43, № 1. - С. 90-93.

50. Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, А.А. Генкин. - Л. : Медицина, 1973. - 141 с.

51. Гурова, М.М. Качество жизни детей с хроническими гастродуоденитами / М.М. Гурова, И.Г. Хмелевская // Эксперим. и клин, гастроэнтерология. - 2010. - № 11. - С. 16-22.

52. Гусев, Е.Ю. Феномен вторичного органного повреждения при хроническом системном воспалении / Е.Ю. Гусев, Ю.А. Журавлева, J1.B. Саламатина // Вестн. Уральской мед. акад. науки. - 2009. - № 2/1. - С. 98-99.

53. Давыдовский, И.В. Общая патология человека / И.В. Давыдовский. - 2-е изд., пепераб. и доп. - М. : Медицина, 1963. - 611 с.

54. Дарджания, Н.В. Клинико-диагностическая характеристика хронического гастродуоденита в сочетании с гастроэзофагальной рефлюксной болезнью у детей / Н.В. Дарджания // Вестн. ЮУрГУ. Сер. Образование, здравоохранение, физическая культура. - 2009. - № 39. - С. 6670.

55. Денисов, М.Ю. Практическая гастроэнтерология для педиатра : рук. для врачей / М.Ю. Денисов. - 5-е изд., испр. - М. : ЭликсКом, 2004. -368 с.

56. Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori: современные представления : докл. Второй конф. по принятию консенсуса в Маастрихте 21-22 сент. 2000 г. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2000. - Т. 10, № 6. - С. 7-9.

57. Дорофеев, Г.И. Гастродуоденальные заболевания в молодом возрасте / Г.И. Дорофеев, В.М. Успенский. - М. : Медицина, 1984. - 160 с.

58. Дублина, Е.С. Динамика клинической симптоматики хронического гастродуоденита в детском возрасте : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / Е.С. Дублина. - Хабаровск, 2002. - 24 с.

59. Дулъкин, JI.A. Дифференциальное назначения седативных препаратов и психоаналептиков при гастроэнтерологической патологии у детей в зависимости от типа вегетативных дисфункции / JI.A. Дулъкин, К.Н.

Лупан, О.Б. Скопцова // Вопр. охраны материнства и детства. - 1991. - № 2. -С. 72-74.

60. Жамлиханов, Н.Х. Особенности течения эрозии желудочно-кишечного тракта у детей и подростков / Н.Х. Жамлиханов, Е.В. Константинова, Э.Н. Шалтыкова // Современные проблемы профилактической педиатрии : материалы VIII конгр. педиатров России (Москва, 18-21 февр. 2003 г.). - М., 2003. - С. 116.

61. Железникова, Г.Ф. Роль гамма-интерферона в иммунопатогенезе инфекций (обзор литературы) / Г.Ф. Железникова // Клин. лаб. диагностика. -2008.-№4.-С. 3-7.

62. Захарова, Н.В. Эволюция взглядов на проблему эррадикации Helicobacter pylori / H.B. Захарова // Consilium medicum. Гастроэнтерология. -2004.-Т. 6, №2.-С. 7-10.

63. Звягина, Е.В. Хронические заболевания верхнего отдела пищеварительного тракта у детей Кемерова (распространенность, диагностика, реабилитация) : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / Е.В. Звягина. - Томск, 2000. - 20 с.

64. Земсков, A.M. Клиническая иммунология: учебник / A.M. Земсков, В.М. Земсков, A.B. Караулов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 432 с.

65. Земсков, A.M. Методы оценки эффективности иммунокоррекции / A.M. Земсков, В.М. Земсков, С.Д. Полякова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1997. - № 1. - С. 52.

66. Земсков, A.M. Принципы назначения иммунокорригирующих средств / A.M. Земсков, В.И. Золоедов, С.Д. Полякова // Рос. мед. журн. -1996,-№6. -С. 44-47.

67. Земсков, В.М. Принципы дифференцированной иммунокоррекции / В.М. Земсков, A.M. Земсков // Иммунология. - 1996. - № З.-С. 4-6.

68. Зинкин, В.Ю. Способ количественной оценки кислородзависимого метаболизма нейтрофильных гранулоцитов человека / В.Ю. Зинкин, М.А. Годков // Клин. лаб. диагностика. - 2004. - № 8. - С. 2630.

69. Исаков, В.А. Хеликобактериоз / В.А. Исаков, И.В. Домарадский. - М. : ИД Медпрактика, 2003. - 412 с.

70. Катаева, И.В. Заболеваемость органов пищеварения у детей в Ставропольском крае / И.В. Катаева, И.М. Шульга, С.М. Безроднова // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей : материалы XIV конгр. детских гастроэнтерологов России (Москва, 13-15 марта 2007 г.). - М., 2007. - С. 25-26.

71. Кирпатовский, И. Д. Эффективность применения низкоинтенсивного лазерного излучения при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы / И.Д. Кирпатовский, Ш.А. Абдурахманов // Вестн. новых мед. технологий. - 2007. - Т. 14, № 3. - С. 8182.

72. Климович, В.Б. Иммуноглобулин A(IgA) и его рецепторы / В.Б. Климович, М.П. Самойлович // Мед. иммунология. - 2006. - Т. 8, № 4. - С. 483-500.

73. Клинико-инструментальная диагностика хронических гастродуоденитов у детей г. Кемерово / Б.И. Давыдов, О.Б. Анфиногенова, Е.В. Звягина [и др.] // Сиб. мед. журн. - 2003. - Т. 18, № 4. - С. 19.

74. Клинико-морфологический анализ плацент при нарушениях родовой деятельности / Л.П. Перетятко, Л.В. Посисеева, О.П. Сарыева, С.А. Шарыгин // Вестн. новых мед. технологий. - 2007. - Т. 14, № 3. - С. 63-65.

75. Клиническая иммунология для врачей / В.П. Лесков, А.И. Чередеев, Н.К. Горлина, В.Г. Новоженов. -М., 1997. - 120 с.

76. Клиническая эффективность и воздействие на микробиоценоз кишечника пробиотика аципол в комплексной терапии острых кишечных

инфекций у детей / A.A. Новокшонов, Н.В. Соколова, Т.В. Бережкова [и др.] // Педиатрия. - 2007. - Т. 86, № 2. - С. 87-91.

77. Короленко, Т.А. Цистатины - биологическая роль и нарушения в патологии / Т.А. Короленко // Вестн. РАМН. - 2008. - № 4. - С. 43-47.

78. Корсунский, A.A. Инфекция Helicobacter pylori у детей / A.A. Корсунский // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1999.-Т. 9, №4.-С. 70-78.

79. Корсунский, A.A. Helicobacter pylori - ассоциированные заболевания как педиатрическая проблема / A.A. Корсунский // Рос. педиатр, журн. - 2002. - № 5. - С. 48-50.

80. Корсунский, A.A. Хеликобактериоз и болезни органов пищеварения у детей / A.A. Корсунский, П.Л. Щербаков, В.А. Исаков. - М. : ИД Медпрактика, 2002. - 168 с.

81. Котовщиков, В.Н. Изменения санитарно-эпидемиологического благополучия населения в городах и сельских районах Кемеровской области в переходный период реформирования экономики : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.07 / В.Н. Котовщиков. - Кемерово, 1998. - 22 с.

82. Кратнов, А.Е. С-реактивный белок и антитела к Helicobacter pylori у больных ишемической болезнью сердца / А.Е. Кратнов, О.Н. Павлов // Мед. иммунология. - 2007. - Т. 9, № 4/5. - С. 523-526.

83. Кудрявцева, Л.В. Резистентность Н. pylori к амоксициллину, кларитромицину и метронидазолу в России и ее клиническое значение / Л.В. Кудрявцева, В.А. Исаков // Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori : материалы II Междунар. симп. - М., 1999.-С. 8-12.

84. Кудрявцева, Л.В. Состояние антибиотикорезистентности Helicobacter pylori в России / Л.В. Кудрявцева // Эксперим. и клин, гастроэнтерология. - 2003. - № 3. - С. 7-8.

85. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. - М. : Высш. школа, 1980. -

293 с.

86. Лапина, Т.Л. Основные принципы диагностики Н. Pylori / Т.Л. Лапина // Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии / под ред. В.Т. Ивашкина, Ф. Мегро, Т.Л. Лапиной. -М. : Триада-Х, 1999. - С. 107-116.

87. Лапина, Т.Л. Современные подходы к лечению кислотозависимых и Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний / Т.Л. Лапина // Рос. журн. гастроэнтеролгии, гепатологии и колопроктологии. -2001.-Т. 11, № 1.-С. 21-26.

88. Левицкая, Н.В. Клинико-эндоскопическая диагностика и лечение хеликобактерных гастритов у детей в условиях поликлиники : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / Н.В. Левицкая. - Ростов н/Д, 2002. - 18 с.

89. Лядова, И.В. Молекулы CD27: роль в дифференцировке и миграции Т-лимфоцитов / И.В. Лядова // Иммунология. — 2008. - № 4. - С. 244-248.

90. Мазурин, А.В. Актуальные вопросы детской гастроэнтерологии / А.В. Мазурин, Л.Н. Цветкова, В.А. Филин // Педиатрия. - 2000. - № 5. - С. 19-22.

91. Мазурин, А.В. Пропедевтика детских болезней : учебник / А.В. Мазурин, И.М. Воронцов. - 2-е изд., доп., расшир. и перераб. - СПб : Фолиант, 1999.-925 с.

92. Мазурин, А.В. Уровень ТТГ и функциональное состояние щитовидной железы при язвенной болезни и гастроэнтеритах у детей / А.В. Мазурин, A.M. Запруднов, В.А. Филин // Вопр. детской гастроэнтерологии. -1980.-Вып. 1.-С. 99-103.

93. Малямова, Л.Н. Клинико-диагностические критерии хронических заболеванями гастродуоденальной локализации у детей и обоснование их этапного лечения : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.09 / Л.Н. Малямова. - Екатеринбург, 2007. - 47 с.

94. Мельникова, И.Ю. Алгоритм выбора эрадикационной терапии при HP-ассоциированном гастродуодените у детей / И.Ю. Мельникова, М.В. Самсонова, Н.С. Новикова // Практ. медицина. - 2010. - № 1 (40). - С. 93-97.

95. Мещанинов, В.Н. Старение, перекисное окисление липидов, биовозраст - принципы коррекции, возможности клеточных технологий (обзор литературы) / В.Н. Мещанинов, А.П. Ястребов // Вестн. Уральской мед. акад. науки. -2007.-№ 1. - С. 83-91.

96. Молекулярные механизмы индукции врожденного иммунитета / С.С. Афанасьев, В.А. Алешкин, A.JI. Байракова [и др.] // Вестн. РАМН. -2009. - № 4. - С. 42-49.

97. Нарушение биохимических и иммунологических показателей при хроническом гастродуодените у детей в условиях техногенного загрязнения среды обитания / М.А. Землянова, О.В. Пустовалова, Ю.В. Городнова, Т.С. Лыхина // Экология человека. - 2010. - № 12. - С. 3-9.

98. Нейроиммунное воздействие при экспериментальном моделировании различных психоэмоциональных состояний / Г.В. Идова, Е.Л. Альперина, М.А. Чейдо [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2009. - Т. 10, №2.-С. 177.

99. Нейроэндокринная регуляция иммунитета / П.Н. Учакин, О.Н. Учакина, Б.В. Тобин, Ф.И. Ершов // Вестн. РАМН. - 2007. - № 9. - С. 26-42.

100. Новые возможности подготовки эндометрия в программах вспомогательных репродуктивных технологий / К.У. Алиев, Л.Н. Кузьмичев, В.Ю. Смольникова [и др.] // Вестн. новых мед. технологий. - 2007. - Т. 14, № З.-С. 6-8.

101. О диагностике инфекции Helicobacter pylori у детей / Е.А. Корниенко, В.Е. Милейко, С.В. Гольбиц [и др.] // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. - 1998. - № 5. - С. 34-36.

102. О причинах вариабельности Helicobacter pylori -ассоциированных гастродуоденальных заболеваний у детей / Е.А.

Корниенко, П.В. Антонов, О.Н. Нажигов [и др.] // РМЖ. Детская гастроэнтерология и нутрицилогия. - 2003. - Т. 11, № 13. - С. 782-786.

103. Оксид азота (N0) и цикл N0 в миокарде: молекулярные, биохимические и физиологические аспекты / В.П. Реутов, В.Е. Охотин, A.B. Шуклин [и др.] // Успехи физиол. наук. - 2007. - Т. 38, № 4. - С. 39-58.

104. Организация детской гастроэнтерологической службы города Екатеринбурга / А.И. Прудков, Г.И. Колпащикова, А.М. Чередниченко [и др.] // Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее : материалы VII конгр. педиатров России. - М, 2002. - С. 224-225.

105. Особенности выработки ФНОа под влиянием различных стимулов в норме и при первичных иммунодефицитах / Л.В. Ковальчук, M.B. Хорева, Е.Р. Голухина [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2005. - Т. 6, №2.-С. 159.

106. Особенности интерлейкин-8-продуцирующей способности нейтрофильных гранулоцитов в норме и при патологии / Е.Ю. Быковская, И.Н. Швыдченко, В.А. Роменская [и др.] // Аллергология и иммунология. -2009.-Т. 10, № 1.-С. 32.

107. Особенности развития острофазного ответа и цитокинемии при системной воспалительной реакции инфекционного и неинфекционного генеза / Д.А. Левит, И.Н. Лейдерман, Е.Ю. Гусев, А.Л. Левит // Инфекции в хирургии. - 2007. - № 1. - С. 33-37.

108. Пальцев, А.И. Анализ состояния заболеваемости органов пищеварения в Новосибирской области / А.И. Пальцев, М.К. Джурабаева // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. — 1999. — № 8/9. - С. 72-75.

109. Парменова, Л.П. Эндогенная интоксикация у детей с заболеваниями внутренних органов пищеварительного тракта / Л.П. Парменова // Педиатрия. - 2004. - № 2. - С. 15-19.

110. Первый опыт применения видеокапсулы у детей / A.A. Баранов, М.М. Лохматов, П.Л. Щербаков [и др.] // Современные проблемы

профилактической педиатрии : материалы VIII конгр. педиатров России (Москва, 18-21 февр. 2003 г.). -М., 2003. - С. 27.

111. Печкуров, Д.В. Использование клинических тестов в определении приоритетности обследования с синдромом диспепсии / Д.В. Печкуров, П.Л. Щербаков, Т.И. Качанова // Педиатрия. - 2004. - № 2. - С. 48.

112. Печкуров, Д.В. Эпидемиология гастроэнтерологических заболеваний у детей: достоверность ретроспективного анализа / Д.В. Печкуров // Педиатрия. - 2004. - № 3. - С. 22-23.

113. Пинегин, Б.В. NK-клетки: свойства и функции / Б.В. Пинегин, C.B. Дамбаева // Иммунология. - 2007. - № 2. - С. 105-113.

114. Пинегин, Б.В. Нейтрофилы: структура и функции / Б.В. Пинегин, А.Н. Маянский // Иммунология. - 2007. - № 6. - С. 374-381.

115. Пирузян, Л.А. Метаболическая, этническая, конституциональная специфика антибактериального иммунитета / Л.А. Пирузян, Е.М. Михайловский // Физиология человека. - 2009. - Т. 35, № 3. - С. 108-118.

116. Пичугина, Л.В. Внутриклеточные цитокины: проблемы детекции и клиническое значение / Л.В. Пичугина, Б.В. Пинегин // Иммунология. -2008. -№ 1.-С. 55-63.

117. Показатели коагуляционного гемостаза у детей с хроническим гастродуоденитом на фоне дисплазии соединительной ткани в зависимости от степени инвазии Н. pylori / E.B. Смирнова, E.B. Скударнов, Ю.Ф. Лобанов [и др.] // Актуальные проблемы педиатрии : материалы XI Конгресса педиатров России (Москва, 5-8 февр. 2007 г.). - М., 2007. - С. 625.

118. Полиоксидоний в клинической практике / под ред. A.B. Караулова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 136 с.

119. Потапов, A.C. Эффективность инфракрасной лазеротерапии в комплексном лечении хронического гастродуоденита различного генеза у детей / A.C. Потапов // Педиатрия. - 1998. - № 6. - С. 72-75.

120. Привалова, М.А. Изменение местного иммунитета при воспалительных заболеваниях женских половых органов / М.А. Привалова // Вестн. новых мед. технологий. - 2008. - Т. 15, № 2. - С. 55-56.

121. Применение дерината в педиатрии : пособие для практикующих врачей / под ред. А.И. Кусельмана. - М.-Тверь : Триада, 2008. - 88 с.

122. Применение перфторана в комплексной энтерокоррекции у больных перитонитом / А.Н. Белогринев, И.З. Китиашвили, Р.Д. Мустафин, А.С. Пушкарев // Вестн. новых мед. технологий. - 2007. - Т. 14, № 3. - С. 114-115.

123. Пурсанова, А.Е. Применение «Полиоксидония» и «Тантума Верде» в комплексном лечении гингивита у детей с хроническим гастродуоденитом : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.21 / А.Е. Пурсанова. -Н.Новгород, 2008. - 121 с.

124. Рациональная антибиотикотерапия пилорического хеликобактериоза у детей / П.Л. Щербаков, М.А. Квирквелия [и др.] // Материалы VI сес. Рос. группы по изучению Helicobacter pylori. - Омск, 1997. -С. 25-28.

125. Роль гуморальных воспалительных факторов в патогенезе ишемической болезни сердца / С.Н. Татенкулова, В.Ю. Мареев, К.А. Зыков, Ю.Н. Беленков // Кардиология. - 2009. - № 1. - С. 4-8.

126. Роль питания в развитии патологии органов пищеварения среди детей Карелии / Л.Н. Авдеева, В.А. Помазовская, Г.В. Фатеева [и др.] // Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее : материалы VII конгр. педиатров России. - М., 2002. - С. 5'.

127. Роль факторов экологического риска в развитии заболеваний органов пищеварения у детей (по материалам Московской области) / Л.А. Щеплягина, Н.И. Урсова, И.Ю. Абрамова [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2000. - № 5. - С. 109. -Прил. 11.

128. Роль цитокинов в контроле развития плаценты в норме и при гестозе / Д.И. Соколов, М.В. Лесничия, A.B. Селютин [и др.] // Иммунология. -2009.-№ 1.-С. 22-27.

129. Роль цитокинов в местном и системном иммунном ответе и воспалении / Н.М. Калинина, Н.И. Давыдова, В.Н. Эллиниди [и др]. // Сб. тр. 5-го конгр. Рос. ассоциации аллергологов и клин, иммунологов (Москва, 1214 нояб. 2002 г.). - М., 2002. - С. 255.

130. Сазанова, Н.Е. К вопросу терапии хронического гастродуоденита у детей дошкольного возраста / Н.Е. Сазанова, Е.А. Галова // Сиб. мед. журн. -2008.-№ 2.-С. 41-44.

131. Сазанова, Н.Е. Механизмы формирования и клинические варианты хронических заболеваний желудка и двенадцатипертсной кишки у детей дошкольного возраста : автореф. ... дис. д-ра мед. наук : 14.00.09 / Н.Е. Сазанова. - Н.Новгород, 2002. - 42 с.

132. Сазонов, C.B. Т-лимфоциты - регуляторы активности пролиферации клеток в ткани (научный обзор) / C.B. Сазонов // Вестн. Уральской мед. акад. науки. - 2007. -№ 1. - С. 91-95.

133. Санитарно-гигиеническая характеристика здоровья подростков / Е.И. Шубочкин, С.С. Молчанова, A.B. Куликова [и др.] // Детское здравоохранение Росии: стратегия развития : материалы IX съезда педиатров России. - М., 2001. - С. 656.

134. Санникова, Н.Е. Коррекция гормонального дисбаланса у детей с хроническим гастродуоденитом / Н.Е. Санникова, Т.В. Бородулина, Е.В. Гайворонская // Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее : материалы VII конгр. педиатров России. - М., 2002. - С. 260-261.

135. Семенюк, Л.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей: клиника, диагностика и лечения: пособие для врачей / Л.А. Семенюк, Н.Е. Санникова, Г.В. Римарчук. - Екатеринбург-М., 2007. - 98 с.

136. Семенюк, JI.А. Диагностика гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей и подростков / Л.А. Семенюк // Рос. педиатр, журн. - 2007. -№3.- С. 21-24.

137. Сидорова, Е.В. В-1 лимфоциты. Происхождение, дифференцировка, функции / Е.В. Сидорова // Успехи соврем, биологии. -2008. - Т. 129, № 1. - С. 27-38.

138. Сидорова, Е.В. Что нам известно сегодня о В-клетках / Е.В. Сидорова// Успехи соврем, биологии. - 2006. - Т. 126, № 3. - С. 227-241.

139. Симбирцев, А.С. Роль полиморфизма генов цитокинов в регуляции воспаления и иммунитета / А.С. Симбирцев, А.Ю. Громова, А.В. Рыдловская // Мед. акад. журн. - 2006. - Т. 6, № 1. - С. 144-149.

140. Симбирцев, А.С. Цитокины - медиаторы врожденного и приобретенного иммунитета / А.С. Симбирцев // Сб. тр. 5-го конгр. Рос. ассоциации аллергологов и клин, иммунологов (Москва, 12-14 нояб. 2002 г.). -М., 2002. -С. 276.

141. Системная энзимотерапия у детей и подростков [Электронный ресурс] : метод, письмо // Med74.RU Челябинск : сайт. - Режим доступа: http://www.rned74.ru/articlesitem747.html, свободный. -Загл. с экрана.

142. Славянская, Т.А. Роль цитокинов в иммунопатологии / Т.А. Славянская, Р.И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. - 2005. - Т. 6, № 2. - С. 42.

143. Современные методы диагностики Helicobacter pylori у детей : метод, пособие. / Н.И. Коровина, И.Н. Захарова, М.С. Хинтинская [и др.]. -М., 2000.- 18 с.

144. Сравнительная характеристика антиоксидантной активности противовирусных и антиоксидантных лекарственных препаратов / О.А. Горошко, Аззам Нисрин, Г.В. Раменская, В.Г. Кукес // Человек и лекарство : тез. докл. XVI Рос. нац. конгр. - М., 2009. - С. 75.

145. Сравнительное исследование уровня провоспалительных цитокинов в различных биологических жидкостях человека / И.И. Долгушин, Л.Ф, Телешева, Э.М. Ахкимов [и др.] // Int. J. Immunorehabilitation. - 1999. -N 12. - P. 15.

146. Страшок, Л.А. Иммуногистохимические параллели при гастродуоденальной патологии у подростков / Л.А. Страшок, И.В. Сорокина, Г.Б. Павлова // Сучасна гастроентерологія. - 2006. - № 2 (28). - С. 7-11.

147. Татарникова, М.А. Клинико-эпидемиологической показатели гастроэнтерологической заболеваемости школьников новые организационные формы ее профилактики / М.А. Татарникова, Е.П. Усанова // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей : сб. материалов 6-й конф. (Москва, 24-26 марта 1999 г.). - М„ 1999. - С. 7-11.

148. Теплова, С.Н. Роль микробных агентов и макроорганизма в развитии Helicobacter pylori инфекции / С.Н. Теплова, А.С. Сарсенбаева, Г.Л. Игнатова. - Екатеринбург, 2006. - 188 с.

149. Титов, В.Н. Регуляция перекисного окисления in vivo как этапа воспаления, олеиновая кислота, захватчики активных форм кислорода и антиоксиданты / В.Н. Титов, Д.М. Лисицын // Клин. лаб. диагностика. -2005,-№6.-С. 3-12.

150. Титов, В.Н. С-реактивный белок - вектор переноса жирных кислот к клеткам, которые непосредственно реализуют синдром системного воспалительного ответа / В.Н. Титов // Клин. лаб. диагностика. - 2008 - № 6. -С. 3-13.

151. Топтыгина, А.П. Т-клетки памяти / А.П. Топтыгина // Иммунология. - 2008. - № 5. - С. 311 -320.

152. Трошкова, И.Г. Хронические гастродуодениты у детей промышленного Кузбасса - Кемерова и факторы, способствующие их развитию : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / И.Г. Трошкова. -Томск, 2001. - 25 с.

153. Уголев, A.M. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций: элементы современного функционализма / A.M. Уголев. - JI. : Наука. Ленинград, отд-ние, 1985. - 544 с.

154. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. - М., 1998. - 352 с.

155. Хавкин, А.И. Роль кишечной микрофлоры в формировании пищевой переносимости / А.И. Хавкин // Практика педиатра. - 2005, март. -С. 44-47.

156. Хаитов, P.M. Современные представления о механизме действия полиоксидония / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2005. - № 4. -С. 197.

157. Хаитов, P.M. Современные представления о механизме действия полиоксидония / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2005. - № 4. -С. 197-202.

158. Харченко, Е.П. Иммунная привилегия: патологический аспект / Е.П. Харченко // Иммунология. - 2009. - № 4. - С. 249-255.

159. Харченко, Е.П. Иммунное узнавание и иммунная привилегия / Е.П. Харченко // Иммунология. -2008. -№ 2. - С. 118-124.

160. Хеликобактерные хронические гастродуодениты у детей : метод, письмо / Б.И. Давыдов, Е.Г. Рудаева, О.Б. Анфиногенова [и др.]. - Кемерово, 2001.-21 с.

161. Царегородцева, Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова. - М. : Анахарсис. - 2003. - 96 с.

162. Циммерман, Я.С. Микрофлора слизистой оболочки луковицы двенадцатиперстной кишки и ее роль в патогенезе рецидива язвенной болезни / Я.С. Циммерман, В.Е. Ведерников, В.Н. Новиков // Сиб. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. - 2001. -№ 12/13. - С. 61-63.

163. Цитокино- и лазеротерапия: механизмы действия на клетки-эффекторы / E.H. Долгина, Л.В. Ковальчук. Л.В. Ганковская [и др.] // Сб. тр.

5-го конгр. Рос. ассоциации аллергологов и клин, иммунологов (Москва, 1214 нояб. 2002 г.). - М„ 2002. - С. 250.

164. Черненков, Ю.В. Структура заболеваний органов пищеварения по данным детского районного гастроэнтерологического отделения крупного промышленного центра / Ю.В. Черненков, З.В. Сердюкова, Л.Б. Вагапова // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей : материалы XI конгр. детских гастроэнтерологов России. - М., 2004. - С. 28-29.

165. Черненков, Ю.В. Хронические гастродуодениты у детей (медико-экологические аспекты) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Ю.В. Черненков. -Саратов, 1997.-28 с.

166. Чистяков, В.А. Неспецифические механизмы защиты от деструктивного действия активных форм кислорода / В.А. Чистяков // Успехи соврем, биологии. - 2008. - Т. 128, № 3. - С. 300-306.

167. Шабалов, И.П. Детские болезни : учебник / И.П. Шабалов. - СПб. : Литерком, 1999.- 1080 с.

168. Шапкин, Ю.Г. Значение селезенки в иммунном статусе организма / Ю.Г. Шапкин, В.В. Масяков // Анналы хирургии. - 2009. - № 1. - С. 9-12.

169. Шапкин, Ю.Г. Селезенка и иммунный статус организма / Ю.Г. Шапкин, В.В. Масляков // Вестн. хирургии им. И.И. Грекова. - 2009. - Т. 168, №2.-С. 110-113.

170. Шептунин, А.А. Обсуждение проблемы инфекции Helicobacter pylori в ходе Европейской гастроэнтерологической недели / А.А. Шептунин, О.А. Марданова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. - Т. 14, № 2. - С. 88-92.

171. Шмакова, О.В. Хронические гастродуодениты у детей с диффузным нетоксическим зобом (распространенность, клинические особенности, прогноз) : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / О.В. Шмакова. - Томск, 2003. - 23 с.

172. Щепин, О.П. Современное состояние и тенденции заболеваемости населения Российской Федерации / О.П. Щепин, Е.А. Тищук // Здравоохранение РФ. - 2001. - № 6. - С. 3-7.

173. Щербаков, П.Л. Вопросы педиатрической гастроэнтерологии / П.Л. Щербаков // РМЖ. - 2003. - № 11. - С. 107-113.

174. Щербаков, П.Л. Лечение заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori, у детей / П.Л. Щербаков, В.А. Филин, Л.Н. Цветкова // Вестн. РГМУ. - 2001. -№ 1. - С. 28-34.

175. Эколого-гигиенические проблемы городов с развитой химической промышленностью / А.П. Михайлуц, В.И. Зайцев, С.В. Иванов [и др.] - Новосибирск : ИЦЭРИС, 1997. - 190 с.

176. Эпидемиология заболеваний органов пищеварения у детей и подростков Удмуртской Республики / P.M. Ямолдинов, A.M. Ожегов, Л.С. Мянешев [и др.] // Педиатрия. - 2004. - № 2. - С. 78-80.

177. Ямолдинов, Р.Н. Возрастная структура заболеваний органов пищеварения у детей / Р.Н. Ямолдинов // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей : материалы XIV конгр. детских гастроэнтерологов России (Москва, 13-15 марта 2007 г.). - М., 2007. - С. 4344.

178. Ярилин, А.А. Интерлейкин-7 и другие лимфопоэтины / А.А. Ярилин // Иммунология. - 2000. - № 1. - С. 4-11.

179. Яцык, Е.В. Психоэмоциональное состояние детей при эндоскопических исследованиях / Е.В. Яцык, П.Л. Щербаков, О.И. Маслова // Педиатрия. - 2004. - № 3. - С. 77-79.

180. A new quadruple therapy for Helicobacter pylori: influence of resistant strains on treatment outcome / M. Okada, H. Nishimura, M. Kawashima [et al.] // Aliment Pharmacol. Ther. - 2007. -Vol. 12, N 13. - P. 74-78.

181. Alterton, W.K. Nitric oxide synthesis: structure, function and inhibition / W.K. Alterton, C.E. Cooper, R.G. Knoules // Biochem. J. - 2001. - Vol. 357, N4.-P. 593-615.

182. Anti-CagA immunoglobulin G responses correlate with interleukin-8 induction in human gastric mucosal biopsy culture / T. Ando, G.I. Perez-Perez, K. Kusugami [et al.] // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 2000. - Vol. 7, N 5. - P. 803809.

183. Apley, J. The child with abdominal Pains / J. Apley. - 2nd ed. - Oxford : Blackwell Scientic, 1975.

184. Blazer, M.J. Helicobacter pylori and gastric diseases / M.J. Blazer // Brit. Med. J. - 1998. - Vol. 316. - P. 1507-1510.

185. Cave, D.R. How is Helicobacter pylori transmitted? / D.R. Cave // Of. J. Am. Gastroenter. Ass. - 1997. -N 3, Suppl. 6. - P. 9-14.

186. Chakravortty, D. Salmonella pathogenicity island 2 mediates protection of intracellular Salmonella from reactive nitrogen intermediates / D. Chakravortty//J. Exper. Med. - 2002. - Vol. 195.-P. 1155-1156.

187. Danesh, J. Risk factors for coronary heart disease and infection with Helicobacter pylori: metaanalysis of 18 studies / J. Danesh, M. Okada, A. Kimura // Br. Med. J. - 1998. - Vol. 316. - P. 1130-1132.

188. Determinants of gastric epythelium in the duodenum / S. Khulusix, P. Patel, S. Badve [et al.] // Endoscopy. - 1995. - Vol. 27. - P. 2.

189. Dixon, M. Classification and grading of gastritis / M. Dixon, R. Gen-ta, J. Yardley // Am. J. Surg. Pathol. - 1996. - Vol. 20. - P. 1161 -1181.

190. Dora, I.A. Cholesterol Assimilation by Lactic Acid Bacteria and Bifidobacteria Isolated from the Human Gut / I.A. Dora, P.R. Gibson // Appl. Environ. Microbiol. - 2002. - Vol. 68, N 9. - P. 4689-4693.

191. Factors Regulating the Effect of IL-4 on Intestinal Epithelial Barrier Function / V. Di Leo, P.C. Yang, M.C. Berin, M.H. Perdue // Int. Arch. Allergy, Immunol. - 2002. - Vol. 29, N 3. - P. 219-227.

192. Fernando, R. Pesticide poisoning in the AsiaPacific region and the role of a regional information network / R. Fernando // J. Toxicology. - 1995. -Vol. 33, N6.-P. 677-682.

193. Helicobacter pylori genetic diversity and risk of human diseases / M.J. Blazer, D.E. Berg [et al.] // J. Clin. Investig. - 2001, Vol. 107, N 7. - P. 767-773.

194. Interleukin-8 levels in gastric biopsies of children colonized by Helicobacter pylori / E. Chavez, F. Sanmiento, M. Lopez [et al.] // Rev. Med. Clin. -1998. - Vol. 126, N 2. - P. 139-142.

195. Jagadish, C. Das. Epidemiology and pathophysiology of helicobacter pylori infection in children / C. Das. Jagadish, P. Nibedita. - Indian J. Pediatr. -2007.-Vol. 74.-P. 75-78.

196. Koh, H. Nodular gastritis and pathologic finding sin children and young adults with Helicobacter pylori infection / H. Koh. - Yonsei Med. J. - 2007. -Vol. 48, N2.-P. 240-246.

197. Lowre-infection rate after Helicobacter pylori eradicationin children / M.J. Martinez-Gomez [et al.] // XV-th International workshop gastrointestinal pathology and helicobacter: accepted abstracts (Athes, 11-14 September 2002). -Athes, 2002. - P. A82.

198. Lymphocytes in the human gastric mucosa during Helicobacter pylori have a T-helper cells 1 phenotype / K.B. Bamford, X. Fan, S.E. Crowe [et al.] // Gastroenterol. - 1998. - Vol. 114. - P. 482-492.

199. Marshall, B.J. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration / B.J. Marshall, L.R. Warren // Lancet. - 1984. -Vol. 1 (8390).-P. 1311-1315.

200. Opferman, Joseph Т. Роль апоптоза в период становления иммунной системы и при развертывании иммунного ответа / Joseph Т. Opferman, Stanley J. Korsmeyer // Аллергология и иммунология. - 2006. - Т. 7. - № 4. - С. 464-470.

201. Peach, H.G. Helicobacter pylori infection in an Australian regional city: prevalence and risk factors / H.G. Peach, D.C. Peach, S.J. Farish // Med. J. Aust.- 1997.-Vol. 167, N6.-P. 310-313.

202. Proteins and lipids define the diffusial field of nitric oxide / D.M. Por-terfield, J.D. Laskin, S.K. Jung [et al.] // Amer. J. Cell. Mol. Physiol. - 2001. -Vol. 57.-P. 904-912.

203. Proton pump inhibitor, clarithromycin and either amoxicillin or ni-troimidazole: a meta-analysis of eradication of Helicobacter pylori / J.P. Gisbert, L. Gonzales, X. Calvet [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2000, Vol. 14. - P. 1319-1328.

204. T-cell cytokine pattern at three time points during specific immunotherapy for mitesensitive asthma / M. Majori, A. Caminati, Y. Nokamura [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2000. - Vol. 30, N 3. - P. 341-347.

205. The role of nitric oxide in alcoholBinduced injury to gastric mucosa / K. Kozawa, I.J. Sarfen, A. Arnawsky [et al.] // Hepatology. - 2003. - Vol. 33. - P. 930-933.

206. The role of reactive oxygen species in action of nitric oxide donors on stress-induced gastric mucosal lesions / S. Kwiecien, T. Brzozowski, P.Ch. Kon-turek [et al.] // J. Physiol. Pharmacol. - 2002. - Vol. 53. - P. 761-773.

207. Tommeras, K. Expression of extracellular matrix proteins in the fetal rat gastric mucosa / K. Tommeras, J.L. Cabero, S. Mardh // Anat. Embryol. (Berl). - 2000. - Vol. 201, N 3. - P. 149.

208. Validation of a serological test for the diagnosis of Helicobacter pylori infection and the immune response to urease and CagA in children / M. Camorlin-ga-Ponce, J. Torres, J. Perez-Perez [et al.] // Amer. J. Gastroenterol. - 1998. - Vol. 93, N8.-P. 1264-1270.

209. Walker, W.A. Роль микрофлоры в развитии защитных функций кишечника / W.A. Walker // Педиатрия. - 2005. - № 1. - С. 85-91.

210. Warren, J.R. Unidentified surved basilli on gastric elium in active chronic gastritis / J.R. Warren, B.J. Marshall // Lancet. - 1983. - Vol. 1. - P. 12731275.

211. Yoshitake, S. Contribution of major histocompatibility complex genes to susceptibility and resistance in Helicobacter pylori related diseases / S. Yoshitake, M. Okada, A. Kimura // Gastroenterol. Hepatol. - 1999. - Vol. 11. - P. 875-880.