Конформации и динамика некоторых биологически активных веществ (пиридины и терпеноиды) в растворе по данным ЯМР спектроскопии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Аганова Оксана Вартановна

• Аганова Оксана Вартановна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Аганова Оксана Вартановна

СОДЕРЖАНИЕ

ОСНОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ………………………

ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………

1. МЕТОДЫ ЯМР СПЕКТРОСКОПИИ ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ…

1.1 Введение…………………………………………………………………

1.2 Динамическая ЯМР спектроскопия……………………………………

1.3 Двумерная ЯМР спектроскопия…………………………………………

1.3.1 Гомоядерные корреляционные методики (COSY, TOCSY)…………

1.3.2 Инверсные гетероядерные корреляционные методики (HSQC,

HMBC)…………………………………………………………………………

1.4 Ядерный эффект Оверхаузера. NOESY спектроскопия………………

1.5 ROESY спектроскопия…………………………………………………

1.6 Эксперимент DOSY………………………………………………………

2.ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………….…………

2.1 Новые производные четвертичных фосфониевых солей………………

Методики ЯМР в исследовании фосфониевых солей с различными

заместителями………………………………………………………………

2.2 Серосодержащие терпеноиды……………………………………………

Методики ЯМР в исследовании камфенового сульфона и

додецилсульфата натрия……………………………………………………

Методики ЯМР в исследовании тиотерпеноидов борнановой серии и

додецилфосфохолина…………………………………………………………

2.3 Методы молекулярной динамики при расчете структур

молекул...………………………………………………………………………

3. ИССЛЕДОВАНИЕ КОНФОРМАЦИЙ ПРОИЗВОДНЫХ

ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ФОСФОНИЕВЫХ СОЛЕЙ………………………….…

3.1 Метил - 5,6 Бис (метилентрифенилфосфоний) диоксино пиридин……

3.2 Диметил -5,6 Бис (метилентрифенилфосфоний) диоксино пиридин…

3.3 Трет-бутил -5,6 Бис (метилентрифенилфосфоний) диоксино пиридин

4. ИЗУЧЕНИЕ ПРОСТРАНСТВЕННОГО СТРОЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ

3

ТЕРПЕНОИДОВ С МОДЕЛЯМИ БИОЛОГИЧЕСКИХ МЕМБРАН……

4.1 Камфеновый сульфон……………………………………………………

4.2 Тиотерпеноиды борнановой серии………………………………………

РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ.…………………………………………………

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ АВТОРА ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ………

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………

4

ОСНОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

ДСН – додецилсульфат натрия

ДФХ – додецилфосфохолин

ДЯМР – динамический ядерный магнитный резонанс

КССВ – константа спин-спинового взаимодействия

м.д. – миллионная доля (единица измерения химического сдвига в спектрах

ЯМР)

МД – молекулярная динамика

ПАВ – поверхностно – активные вещества

ССВ – спин-спиновое взаимодействие

ССИ – спад свободной индукции

ХС – химический сдвиг

ЯМР – ядерный магнитный резонанс

COSY (COrrelation SpectroscopY) – двумерная корреляционная

спектроскопия

HSQC (Heteronuclear Single Quantum Coherence) – гетероядерная

корреляционная методика, основанная на одноквантовых переходах

HMBC (Heteronuclear Multiple Bond Correlation) – гетероядерная

корреляционная методика, основанная на мультиквантовых переходах

NOESY (Nuclear Overhauser Effect SpectroscopY) – спектроскопия ядерного

эффекта Оверхаузера (ЯЭО)

ROESY (Rotating frame Overhause Effect SpectroscopY) – спектроскопия

ядерного эффекта Оверхаузера во вращающейся системе координат

TOCSY (TOtal Correlation SpectroscopY) – полная корреляционная

спектроскопия

5

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Конформации и динамика некоторых биологически активных веществ (пиридины и терпеноиды) в растворе по данным ЯМР спектроскопии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Исключительной высокий уровень современной

экспериментальной базы физических методов исследования, огромные

вычислительные возможности для расчета различных физических,

биофизических и физико-химических моделей обусловили явное смещение

исследований в область изучения медико-биологических систем, процессов в

них происходящих, большей частью имеющих физическую природу,

материалов и веществ, в том числе лекарственных препаратов. В ряду

широко используемых методов (ядерно – физических, в том числе

дифракционных, оптических и других) методы ЯМР (включая кинетические

и динамические) занимают исключительно место, поскольку решают

комплекс вопросов в триаде структура – свойства – функции молекул в

растворе и твердой фазе. ЯМР уступает по чувствительности всем

спектроскопическим методам, используемым в структурных исследованиях,

но сегодня этот недостаток в значительной степени преодолен различными

способами, и регистрация вещества на уровне нанограммов возможна на

спектрометрах с рабочей частотой 800 Мгц и более (на протонах).

Многочисленные процессы внутри - и межмолекулярных перегруппировок

(химического, позиционного обмена), протекающие в широком интервале

констант скорости (10-1с-1 – 105с-1), комплексообразование, самодиффузия

успешно идентифицируются и описываются в рамках различных методик

динамического ЯМР. Помимо этого, по мнению ведущих специалистов в

области ЯМР биомолекул, спектроскопия ЯМР прочно занимает одно из

лидирующих мест в арсенале биофизических методов, используемых для

поиска и дизайна физиологически активных соединений - потенциальных

лекарственных препаратов. Современные методы ЯМР, которых

насчитывают в настоящее время уже несколько сотен [1], успешно

применяются для изучения взаимодействия низкомолекулярных соединений

с биомакромолекулами – мишенями действия лекарств. Описанные в обзоре

 6

[2] методики ЯМР привели к созданию лекарственных соединений,

разрешенных к применению в медицинской практике или находящихся на

заключительных стадиях клинических испытаний.

Работа посвящена структурно – динамическим исследованиям:

- пиридинов (новые производные четвертичных фосфониевых солей);

- серосодержащих монотерпеноидов;

- комплексов серосодержащих монотерпеноидов с молекулами –

моделями биологических мембран.

Актуальность их исследования определена, прежде всего, тем

обстоятельством, что данные вещества являются потенциальными

лекарственными препаратами. Повышенное внимание обращено на

производные солей четвертичного фосфония, так как их активно используют

в медицинской химии. Наиболее удобным подходом при разработке

лекарственных средств является химическая модификация соединений,

обладающих биологической активностью и имеющих природное

происхождение (которыми как раз и являются витамины и терпеновые

соединения). Так, например, витамин В6 (собирательное название

производных 3-гидрокси-2-метилпиридинов) принимает участие в большом

количестве реакций, протекающих в живом организме и обеспечивающих его

нормальное функционирование; играет важную роль в метаболизме

организма - поступив в организм, он превращается в кофермент

пиридоксаль-6-фосфат; участвует в жировом обмене; является частью

ферментов, которые производят декарбоксилирование и переаминирование

аминокислот [3,4]. Что касается серосодержащих терпеноидов, то было

показано, что монотерпены можно рассматривать как перспективные

средства профилактики или лечения заболеваний сердечно – сосудистой

системы [5], так как помимо полезных свойств (например,

противогрибковых, антимикробных, противовоспалительных [6-11]), они

являются соединениями с низкой токсичностью и без мутагенных и

генотоксических эффектов.

 7

При создании новых лекарственных средств, которые должны иметь

определенные заранее известные свойства, важно знать пространственную

структуру изучаемых объектов, динамику соединений в растворе [12-14]. Эти

задачи успешно решаются методами ЯМР [15-17]. В частности, с его

помощью возможно исследование внутри - и межмолекулярной динамики,

установление трехмерной структуры (конформаций) стереонежестких

соединений медико-биологического назначения, определение

термодинамических параметров, характеризующих конформационные

переходы [18-22].

Целью диссертационной работы являлось установление конформаций

и определение термодинамических параметров, характеризующих

конформационные превращения в новых производных четвертичных

фосфониевых солей на основе пиридина и строения молекулярных

комплексов терпеноиды – модели клеточной мембраны. Для ее достижения

выполнялись следующие задачи:

1. Установление основных конформаций производных фосфониевых

солей в растворе в температурном диапазоне от 203К до 323К методами одно

- и двумерной спектроскопии ЯМР.

2. Определение термодинамических параметров, характеризующих

конформационное равновесие (разность свободных энергий ΔG0) и переходы

между конформерами (свободная энергия активации ΔG≠) в производных

фосфониевых солей методом динамического ЯМР.

3. Исследование комплексообразования серосодержащих терпеноидов

с мицеллами на основе ПАВ и установление пространственного строения

молекулярных комплексов терпеноиды – модели клеточной мембраны в

растворе методами одно – и двумерной спектроскопии ЯМР.

Объектами исследования являлись ранее не исследованные производные

четвертичных фосфониевых солей на основе пиридина: соединение I – 5,6 –

Бис(метилентрифенилфосфоний) – 2,8 – диметил – 4H – [1,3] диоксино[4,5 –

c] пиридин дихлорид, соединение II – 5,6 – Бис (метилентрифенилфосфоний)

 8

– 2,2,8 – триметил – 4H – [1,3] диоксино[4,5 – c] пиридин дихлорид,

соединение III – 5,6-Бис[трифенилфосфоний(метил)] – 2 – (трет – бутил) – 8

– метил – 4H [1,3]диоксино [4,5 – с] пиридин дихлорид, а также терпеновые

соединения: камфеновый сульфон 2 – (((3,3 – диметилбицикло [2.2.1] гептан-

2 – ил) метил) сульфонил) этан – 1– ол (соединение IV) и тиотерпеноиды

борнановой серии: 2 – (((S) – (1,7,7 – триметилбицикло – [2.2.1]гепт – 2 –

ил)тио)уксусная кислота (соединение V), 2 – (((S) –1,7,7 – триметилбицикло –

[2.2.1]гепт – 2 – ил)тио)ацетат (соединение VI), экзо – 1,7,7 –

триметилбицикло [2.2.1] гептан – 2 – ол (соединение VII) (рисунок 1). В

работе были использованы мицеллы на основе додецилфосфохолина и

додецилсульфата натрия в роли моделей заряженных поверхностей

биологической мембраны.

Рисунок 1– Структурные формулы объектов исследования:

производные четвертичных фосфониевых солей (I-III), камфеновый сульфон

(IV), тиотерпеноиды барнановой серии (V-VII)

 9

Методы исследования.

В работе для выполнения указанных задач применялись следующие

методы и методики ЯМР высокого разрешения: одномерная ЯМР

1 13 31

спектроскопия на ядрах Н, С, P, двумерные гомоядерные (COSY,

TOCSY) и гетероядерные корреляционные ЯМР методики (HSQC, HMBC),

динамическая ЯМР спектроскопия на ядрах 1Н, двумерные методики ЯМР

NOESY и ROESY, 2D DOSY спектроскопия. Эксперименты проводились на

ЯМР спектрометре фирмы «Bruker» «AVANCE II – 500» (рабочая частота для

1 13

Н 500 МГц, рабочая частота для С 125 МГц) и на ЯМР спектрометре

«Avance III HD 700» фирмы «Bruker» (рабочая частота для 1Н 700 МГц,

рабочая частота для 13С 175 МГц). Анализ полной формы линии проводили с

помощью программного продукта WinDNMR-Pro 7.1.14.[23]. Оценочное

моделирование возможных конформеров производных четвертичных

фосфониевых солей было проведено методами молекулярной механики –

ChemBio3D Ultra 12.0 [24]. Полуэмпирические расчеты энергетических

барьеров вращения были проведены в теоретическом базисе РМ3 с

использованием программы HyperChem8.

Научная новизна:

1. Впервые для серии не изученных ранее производных четвертичных

фосфониевых солей в растворе для компонентов

конформационного обмена определена пространственная структура

на основе анализа спектров ЯМР.

2. Определены термодинамические параметры, характеризующие

конформационное равновесие (разность свободных энергий ΔG0) и

переходы между конформерами (энтальпия активации ΔH≠ и

свободная энергия активации ΔG≠) для ранее неизученных

производных четвертичных фосфониевых солей в растворе.

3. Впервые наблюдалось комплексообразование серосодержащих

монотерпеноидов с мицеллами на основе ПАВ. Установлено

 10

пространственное строение молекулярных комплексов

серосодержащие монотерпеноиды – модели клеточной мембраны.

Научная и практическая ценность:

1. Информацию о конформациях и термодинамических параметрах

конформационного обмена производных четвертичных

фосфониевых солей можно использовать при исследованиях более

сложных соединений, со схожими структурными фрагментами.

2. Полученные знания о конформациях новых производных

четвертичных фосфониевых солей могут быть полезны при

изучении связи «структура – биологическая активность» подобного

рода соединений.

3. Понимание механизмов взаимодействия терпеноидов с моделями

клеточной мембраны важно для усовершенствования методов

применения лекарственных препаратов и разработки новых

лекарственных средств в целях профилактики и лечения острых

сердечно – сосудистых заболеваний.

4. Знания о комплексах исследуемых терпеновых соединений с

моделями клеточной мембраны позволяет прогнозировать свойства

лекарственных препаратов.

Обоснованность и достоверность результатов подтверждается

использованием современного оборудования и общепринятых методов

спектроскопии ЯМР высокого разрешения и программного обеспечения, а

также отсутствием противоречий между полученными результатами и

результатами исследований родственных соединений с использованием

альтернативных физических методов (например, рентгеноструктурного

анализа). Помимо этого, достоверность результатов подтверждается статьями

в рецензируемых изданиях, индексируемых базами данных Scopus и Web Of

 11

Science, опубликованными тезисами докладов с всероссийских и

международных конференций различного уровня.

На защиту выносятся положения, сформулированные в выводах.

Личный вклад автора.

Участие в определении целей и задач исследования. Выполнение ЯМР

экспериментов. Обработка полученных результатов экспериментов, их

анализ и интерпретация. Написание статей по теме исследования и

представление результатов на различных российских и международных

конференциях.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на

следующих научных школах и конференциях: международный симпозиум

«Биохимия – основа наук о жизни» (г. Казань, 2013); «XX Всероссийская

научная конференция студентов – физиков и молодых ученых» (г. Ижевск,

2014); международная конференция «Магнитный резонанс:

фундаментальные исследования и новаторские приложения» (г. Казань,

2014); XVII международная молодежная научная школа «Актуальные

проблемы магнитного резонанса и его приложений» (г. Казань, 2014);

итоговая конференция института физики Казанского (Приволжского)

федерального университета (г. Казань, 2015); VI всероссийская конференция

«Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях» (г. Казань, 2015); I

Международная школа – конференция студентов, аспирантов и молодых

ученых «Биомедицина, материалы и технологии XXI века» (г. Казань, 2015);

международный симпозиум «Магнитный резонанс: от фундаментальных

исследований к практическому применению» (г. Казань, 2016);

Международная конференция «Трансляционная медицина 2016» (г. Казань,

2016); XXIV Всероссийская конференция «Структура и динамика

молекулярных систем» (г. Йошкар – Ола, 2017); итоговая конференция

института физики Казанского (Приволжского) федерального университета (г.

Казань, 2019).

 12

Диссертационная работа выполнена в Научной лаборатории ЯМР

спектроскопии кафедры медицинской физики Института физики Казанского

(Приволжского) федерального университета. Работа на отдельных этапах

поддерживалась средствами субсидии, которая была выделена в рамках

государственной поддержки Казанского (Приволжского) федерального

университета в целях повышения его конкурентоспособности среди ведущих

мировых научно-образовательных центров и в рамках проекта 14 - 03 - 31064

мол_а «Синтез и исследование физико - химических и биологических

свойств фосфониевых и аммониевых солей на основе пиридоксина».

Производные четвертичных фосфониевых солей были синтезированы в

лаборатории отдела медицинской химии научно – образовательного центра

фармацевтики КФУ под руководством д.х.н. Штырлина Ю.Г. Терпеноиды

синтезированы в КГМУ на кафедре общей и органической химии под

руководством д.х.н., профессора Никитиной Л.Е.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ, из

них 3 статьи в рецензируемых изданиях и представленных в базы данных

Scopus и Web of Science , 9 – тезисы докладов.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения,

четырех глав, выводов, списка публикаций автора, списка литературы из 170

наименований. Работа изложена на 133 страницах, содержит 56 рисунков и

11 таблиц.

Во введении дано обоснование актуальности диссертационной работы,

сформулированы цель и задачи, приведены объекты и методы их

исследования, отмечены научная новизна, научная и практическая ценность

полученных результатов.

В первой главе содержится описание методов ЯМР спектроскопии,

использованных при выполнении работы, включая NOESY, ROESY и DOSY,

Во второй главе описаны объекты исследования и методики ЯМР

применительно к исследованию каждого класса соединений, а также

 13

методика расчета пространственных структур молекул в рамках метода

молекулярной динамики.

Третья глава посвящена результатам исследований производных

четвертичных фосфониевых солей на основе пиридина: для каждого

1

соединения приведены спектры ЯМР H, измеренные при различных

температурах, таблицы, с указанием параметров сигналов, показаны

результаты оценочного моделирования возможных конформеров методами

молекулярной механики и активационные параметры конформационных

переходов.

В четвертой главе приводится описание результатов исследований

пространственного строения комплексов серосодержащих терпеноидов с

моделями биологических мембран: мицеллы додецилсульфата натрия и

мицеллы додецилфосфохолина.

Автор выражает глубокую признательность безвременно ушедшим к.ф.

– м.н., доценту Галиуллиной Л. Ф. и д. м. н., профессору Латфуллину И. А. за

помощь в проведении экспериментов, написании статей, ценные советы и

замечания. Выражаю искреннюю благодарность за постановку задач,

руководство и поддержку, оказываемую при проведении исследований и

написании диссертации научному руководителю д. х. н., профессору

Клочкову Владимиру Васильевичу. Автор благодарен руководителю НОЦ

«Фармацевтика» КФУ д.х.н. Штырлину Ю.Г. и заведующей кафедрой общей

и органической химии КГМУ д.х.н, профессору Никитиной Л.Е. за

предоставление объектов для изучения. Выражаю глубокую признательность

коллективу лаборатории ЯМР: к.ф.–м.н. Блохину Д.С., к.ф.–м.н.

Рахматуллину И.З., к.ф.–м.н., доценту Юльметову А.Р., к.ф.–м.н. Ефимову

С.В. за помощь и поддержку в работе. Автор благодарит к.ф.–м. н., доцента

Халиуллину А.В. за помощь в проведении моделирования методом

молекулярной динамики.

 14

ГЛАВА 1 .МЕТОДЫ ЯМР СПЕКТРОСКОПИИ ВЫСОКОГО

РАЗРЕШЕНИЯ

1.1 Введение

В 1938 году И. Раби был разработан «резонансный метод записи

магнитных свойств атомных ядер» – ЯМР в молекулярных пучках. Вскоре, в

1946 году появилось сообщение о наблюдении ЯМР в конденсированных

средах двумя группами исследователей под руководством Ф. Блоха и Э.

Парселла.

Решающим фактором, определившим бурное развитие приложений

ЯМР в структурно – динамических исследованиях, была разработка методов

спектроскопии ЯМР с Фурье-преобразованием (на рубеже 1960-1970-х) и на

его основе методов двумерной спектроскопии ЯМР [25]. (Р. Эрнст,

Нобелевская премия по химии 1991 г.) Эти фундаментальные разработки

легли в основу развития в середине 1980-х методов спектроскопии ЯМР

биомакромолекул (К. Вютрих, Нобелевская премия по химии 2002 г.)

Замыкает эту череду выдающихся достижений в области ЯМР разработка

методов магнитно – резонансной томографии (П. Лаутербур, П. Мансфилд,

Нобелевская премия в физиологии и медицине 2003 г.). В последнее

десятилетие эти методы нашли широчайшее применение в самых различных

областях науки и технологий, для решения разнообразных задач

промышленности, прежде всего задач в области материаловедения,

нефтехимической отрасли Важно отметить, что методы ЯМР, включая МРТ,

являются ключевыми в биофизических, биохимических и медико-

биологических исследованиях. В контексте данной работы информацию

можно найти в работах [26-32]. Необходимо отметить и открытие ЭПР,

сделанное Е.К. Завойским в 1944 г., которое также нашло широкое

применение в тех же областях.

Теория метода ядерного магнитного резонанса и его приложений

изложена в многочисленных монографиях, предназначенных как для

 15

специалистов в области магнитного резонанса, так и его пользователей [33-

39]. Ниже приводятся краткое описание методов ЯМР, которые

использовались в работе.

Ядерный магнитный резонанс (ЯМР) это резонансное поглощение

электромагнитной энергии системой магнитных ядер, находящихся во

внешнем постоянном магнитном поле. ЯМР можно наблюдать только для

ядер с ненулевым спином (угловым моментом). Вектор магнитного момента

ядра  связан с его угловым моментом I соотношением =γħI (ħ=h/2π), где h -

постоянная планка, γ – гиромагнитное отношение. Для биофизических и

биомедицинских исследований наиболее подходят изотопы 1Н, 19F, 31

P, 13С,

15

N, обладающие спином 1/2 (расположены по мере убывания амплитуды

сигнала ЯМР, естественное содержание первых трех - 100%). Изотопы ядер -

квантовые частицы и проекции их углового момента на произвольную ось

координат характеризуется набором дискретных величин. Для свободных

атомов (в отсутствие оси квантования) эти проекции расположены хаотично,

т.е. состояния ядер вырождены. Это вырождение снимается, когда ядра

помещают в постоянное магнитное поле B0. Образуются разно заселенные

магнитные уровни энергии, которые определяются взаимодействием

магнитного ядра с внешним полем E= - B0. В простейшем случае, когда

изотопы имеют спин ½, их проекции на ось z равны + 1/2, -1/2, и появляются

два магнитных уровня энергии (зеемановские уровни). Принято выбирать

направление магнитного поля вдоль оси z. На нижнем энергетически более

выгодном уровне (E = -γħB0IZ) выстраиваются спины, магнитные моменты

которых направлены по полю (α – состояние, I = + 1/2), на верхнем уровне (E

=γħB0IZ) – против поля. Разность энергии этих уровней равна E = 2γħB0IZ.

Каждой из трех компонент векторов углового момента I соответствуют

матрицы Паули (двухрядные квадратные матрицы; здесь и далее под

символом I подразумевается оператор вектора углового момента Î или его

проекций на координатные оси Ix, Iy, Iz):

 16

( )

( )

( )

Матрица z - компоненты углового момента IZ диагональная.

В квантово-механическом представлении спин-гамильтониан

совокупности ядер с гиромагнитным отношением γi в постоянном магнитном

поле B0, имеет вид:

(0)

= h(2π)-1 γiBiIZ(i). (1.1.1)

Здесь Вi - локальное поле на ядре i, отличающееся от внешнего поля В0

из-за экранирующего действия магнитного поля электронов, окружающих

ядро: Вi = В0(1 - σi), где σi константа экранирования i – го ядра. В результате,

частоты резонансного поглощения ядер i в различных функциональных

группах будут отличаться. Разность резонансных частот называется

абсолютным химическим сдвигом и отсчитывается, как правило, от частоты

резонансного поглощения эталонного вещества эт. Но обычно используется

относительное значение химического сдвига (ХС) δ (измеряется в м.д. –

миллионных долях):

δ = (i -эт/эт) 10-6. (1.1.2)

Если в системе ядер имеется т.н. косвенное (через химические связи)

спин-спиновое взаимодействие, спин-гамильтониан, описывающий спин-

спиновое взаимодействие, можно записать как:

(1)

= (2π)-1  J ij I  i  I  j  , (1.1.3)

i j

где Jij - константа косвенного спин-спинового взаимодействия (в Гц).

В растворах быстрое хаотическое движение молекул приводит к

усреднению диполь-дипольного взаимодействия. В этом случае полный

спин-гамильтониан системы можно записать как [38]:

(0) (1)

= + . (1.1.4)

 17

Вероятности переходов между зеемановскими уровнями энергии

определяются уравнением Эйнштейна:

NW   N W  . (1.1.5)

Здесь N , N  – вероятности населенностей, W  , W  – вероятности

переходов ядерных спинов между уровнями. Отношение вероятностей

переходов в условиях равновесной заселенности уровней равно:

W  / W   1   hB0 / 2 kT . (1.1.6)

Равновесие на зеемановских уровнях устанавливается с так

называемым временем спин-решеточной релаксации (Т1), определяемым

соотношением:

1 (1.1.7)

T1  ,

2W

где W – средняя вероятность переходов (W   W  ) / 2 между

уровнями. Т.е. Т1 представляет собой время, необходимое для установления

равновесия между спиновой системой и окружением ядра – решеткой.

Разность заселенностей этих уровней и определяет интенсивность сигнала

ЯМР, возникающего как результат переходов между ними при

радиочастотном воздействии поля B1 cos (2πt), направленного вдоль оси х

(y- частота радиочастотного поля).

Взаимодействие ядерных спинов с радиочастотным полем описывается

членом  B I

i

i 1 xi cos (2πt). Оно приводит к нарушению равновесия и в

ядерной спиновой системе, которому соответствует хаотическое

распределение проекций ядерных спинов (магнитных моментов ядер) в

плоскости xy. Установление равновесия в ядерной спиновой системе

характеризуется временем спин-спиновой (поперечной) релаксации (Т2),

определяющей ширину линии резонансного поглощения – она обратно

пропорциональна Т2. Времена релаксации можно наглядно представить при

классическом рассмотрении ЯМР.

 18

Поскольку магнитный момент ядра  связан с угловым моментом I, в

магнитном поле вектор магнитного момента будет прецессировать

относительно направления постоянного поля B0 с угловой скоростью  = γB0

Ансамбль ядерных магнитных моментов представляет собой

совокупность магнитных моментов ядер, большая часть которых будет

прецессировать вокруг направления магнитного поля, т.е. вокруг оси z, а

меньшая часть – вокруг оси – z. Теперь мы можем представить прецессию

микроскопических ядерных магнитных моментов как прецессию вектора M

макроскопической намагниченности, пропорциональной разности

заселенностей зеемановских уровней, При совпадении частоты

радиочастотного поля B1 и частоты т.н. ларморовой прецессии вектор M

начинает прецессировать вокруг оси x. Возникающая при этом поперечная

компонента намагниченности Mxy индуцирует эдс индукции в приемной

катушке. В импульсном эксперименте, составляющем основу современного

ЯМР, длительность импульса определяет угол поворота вектора

намагниченности в плоскости zx (во вращающейся вокруг оси z с ларморовой

частотой системе координат). Это соответствует отклонению

макроскопической намагниченности от равновесной значения M0z. Время

спин-решеточной (продольной) релаксации это время возвращение z –

компоненты макроскопической намагниченности ядер к равновесному

значению М0z после окончания радиочастотного импульса, а время спин-

спиновой (поперечной) релаксации Т2 – время, в течение которого

происходит полная расфазировка ядерных спинов, проявляющаяся как спад

сигнала свободной индукции (ССИ) вследствие исчезновения поперечной

компоненты намагниченности Мx,y.

 19

1.2 Динамическая ЯМР спектроскопия

Эксперименты ЯМР с вариацией температуры и растворителя – важная

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аганова Оксана Вартановна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Berger, S. 200 and more experiments. A practical course [Text] / S. Berger, S.

Braun // WILEY – VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim. – 2004. – 838 p.

2. Польшаков, В.И. Методы ЯМР для скрининга и изучения взаимодействия

биомишень-лиганд [Текст] / В.И. Польшаков, Е.А. Батуев, А.Б. Манцызов //

Успехи химии – 2018. – Т.88, № 1. – С. 59-98.

3. Пугачев, М.В. Синтез и антибактериальная активность фосфониевых солей

на основе производных пиридоксина [Текст] : дис. на соиск. учен. степ. канд.

хим. наук: 02.00.03 / Пугачев М.В.; Каз. (Прив.) фед. ун-т. – Казань, 2014. –

142 л.

4. OBOZREVATEL [Электронный ресурс] [Текст] / – Режим доступа:

https://www.obozrevatel.com/health/lekarstva/vitamin-v6.htm, свободный. –

Загл. С экрана. – Яз. рус.

5. Cardiovascular effects of monoterpenes: a review [Text] / M. R. V. Santos, F. V.

Moreira, B. P. Fraga et al. // Revista Brasileira de Farmacognosia – 2011. – V. 21,

№ 1. – P. 764–771.

6. Antifungal activity of bicyclic monoterpenoids and terpenesulfides [Text] / L. E.

Nikitina, V. A. Startseva, L. Y. Dorofeeva et al. // Chemistry of Natural

Compounds – 2010. – V. 46, № 1. – P. 28–32.

7. Synthesis and antifungal activity of sulfides, sulfoxides, and sulfones based on

(1S)-(−)-β-pinene [Text] / V. V. Gavrilov, V. A. Startseva, L. E. Nikitina et al. //

Pharmaceutical Chemistry Journal – 2010. – V. 44, № 1. – P. – 126–129.

8. Synthesis and anti-inflammatory and antipyretic activity of 2-(1′- hydroxy-4′-

isopropenyl-1′-methylcyclohexyl-2′-thio) – methylethanoate [Text] / L. E.

Nikitina, I. V. Akulina, R. S. Garaev et al. // Pharmaceutical Chemistry Journal –

2012. – V. 46, № 1. – P. 20–22.

9. Synthesis and antifungal activity of monoterpenoids of the carane series [Text] /

L. E. Nikitina, V. A. Startseva, N. P. Artemova et al. // Pharmaceutical Chemistry

Journal – 2012. – V. 45, № 11. – P. 664–667.

 117

10. Synthesis and antifungal activity of compounds of the pinane series [Text] / L.

E. Nikitina, V. A. Startseva, I. A. Vakulenko et al. // Pharmaceutical Chemistry

Journal – 2009. – V. 43, № 5. – P. 251–254.

11. Племенков, В.В. Медико – биологические свойства и перспективы

терпеноидов (изопреноидов) [Текст] / В.В. Племенков, О.А. Тевс // Химия

растительного сырья – 2014. – № 4. – С. 5–20.

12. A spatial structure of tripeptides glycylglycyl-L-histidine and glycylglycyl-L-

tyrosine based on residual dipolar couplings and quantum-chemical computations

[Text] / V.V. Klochkov, A.V. Klochkov, M.N. Schamsutdinov et. al. // Mendeleev

Communications. – 2011. –V.21, № 2. – P.72–74.

13. Analysic of the spatial structure of calixarenes in solutions by 2D NMR

(NOESY) spectroscopy [Text] / T.A. Gadiev, B.I. Khairutdinov, I.S. Antipin, V.V.

Klochkov // Applied Magnetic Resonance – 2006. – V. 30, №2. – P. 165–173.

14. Spatial structure of cyclosporine A and insight into its flexibility[Text] / S.V.

Efimov, F.Kh. Karataeva, A.V. Aganov et al. // Journal of molecular structure –

2013. – V. 1036. – P. 298–304.

15. Jackman, L. M. Dynamic Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy [Text] /

Eds. L. M. Jackman, F. A. Cotton. – N. – Y., San Francisco, London: Acad. Press,

1975. – 660 p.

16. Аганов, А.В. Новые аспекты приложения ЯМР к исследованию процессов

химического обмена [Текст] / А.В. Аганов, В.В. Клочков, Ю.Ю. Самитов //

Успехи химии – 1985. – Т. 54, № 10. – С. 1585–1612.

17. Принципы корректного описания внутримолекулярных процессов в

динамическом ЯМР [Текст] / В.В. Клочков, А.В. Аганов, Ю.Ю. Самитов, Б.А.

Арбузов // Изв. АН СССР. Сер. Хим. –1984. – №. 11. – C. 2507–2512.

18. Сергеев, Н. М. Динамический ядерный магнитный резонанс [Текст] / Н.

М. Сергеев // Успехи химии – 1973, – Т.42, № 5. – C. 789-798.

19. Streigel, A. Dynamic NMR Spectroscopy. Mechanistic study of rearrangement

and exchange reaction by dynamic NMR spectroscopy [Text] / A. Streigel Eds. P.

 118

Diehl, I. Fluck, R. Kosfeld. – Berlin, N. –Y., Heidelberg: Springer Verlas, 1978. –

V.15. – 55 p.

20. Conformational stability of diastereomeric 8,8-dichloro-3,5-dioxa-4-thia-4-

oxobicyclo [5.1.0] octanes: X-ray crystallography dynamic 1H and 13

C NMR

spectroscopy study [Text] / V.V. Gavrilov, M.N. Shamsutdinov, O.N. Kataeva

et.al. // Journal of Molecular of structure – 2008. – V.888. – P. 173–179.

21. Structure of Pyrimidinocyclophanes in solution by NMR [Text] / L. Galiullina,

A. Nikolaev, V. Semenov et al. // Tetrahedron – 2006. – V. 62. – P. 7021–7033.

22. 3D structure of disulfide derivatives of isocyanuric acids in solution [Text] / L.

Galiullina, M. Shulaeva, S. Fattahov et al. // J. Mol. Struc. – 2007. – V. 837. – P.

245–251.

23. Reich, H.J. University of Wisconsin, WINDNMR-Pro, a windows program for

simulating high-resolution NMR spectra [Электронный ресурс] / – Режим

доступа: https://www.chem.wisc.edu/areas/reich/plt/windnmr.htm, свободный. –

Загл. С экрана. – Яз. анг.

24. An Ultimate Resourse for All Branches of Chemistry [Электронный ресурс] /

– Режим доступа: https://chemistry.com.pk/software/free-download-chemdraw-

ultra-12/, свободный. – Загл. С экрана. – Яз. анг.

25 Boesch, C. Nobel Prizes for Nuclear Magnetic Resonance: 2003 and Historical

Perspectives [Text] / C. Boesch // JOURNAL OF MAGNETIC RESONANCE

IMAGING – 2004. – V. 20. – P. 177-179.

26. Usachev, K.S. Oligomerization of the antimicrobial peptide Protegrin-5 in a

membrane-mimicking environment. Structural studies by high-resolution NMR

spectroscopy [Text] / K.S. Usachev, O.A. Kolosova, E.A. Klochkova //European

Biophysics Journal – 2017. – V.46, №.3. – P. 293–300.

27. 13C NMR spectroscopy. Methods and application in organic chemistry [Text] /

E. Breitmaier, W. Woelter ‒ New York: Verlag Chemie, 1978. ‒ 322 p.

28. Application of high resolution NMR (1H and 13C) and FTIR spectroscopy for

characterization of light and heavy crude oils [Text] / I.Z. Rakhmatullin, S.V.

 119

Efimov, V.A. Tyurin et al. // Journal of Petroleum Science and Engineering –

2018. – V. 168. – P. 256–262.

29. Федотов, М.А. Ядерный магнитный резонанс в неорганической и

координационной химии. Растворы и жидкости [Текст] / М.А. Федотов. – М.:

ФИЗМАТЛИТ, 2009. – 384 с.

30. Complicated conformational exchange of new pyridoxine derivative. Dynamic

13

C NMR characterization [Text] / I.Z. Rakhmatullin, L.F. Galiullina, F.K.

Karataeva, V.V. Klochkov // BioNanoScience – 2017. – V. 7, №. 4, P. 555–557.

31. Study of quaternary „onium‟salts grafted on polymers: antibacterial activity of

quaternary phosphonium salts grafted on „gel-type‟styrene–divinylbenzene

copolymers [Text] / A. Popa, CM Davidescu, R. Trif et al. // Reactive and

functional polymers – 2003. – V. 55, №. 2. – P. 151–158.

32. Pyridoxine dependent seizures: demographic, clinical, radiological and

psychometric features, and effect of dose on intelligence quotient [Text] / P.

Baxter, P. Griffiths, T. Kelly, D. Gardner-Medwin // Dev. Med. Child Neurol. –

1996 – V. 39. – P. 998–1006.

33. Гюнтер, Х. Введение в курс спектроскопии ЯМР [Текст] / Х. Гюнтер. –

М.: Мир, 1984. – 478 с.

34. Дероум, Э. Современные методы ЯМР для химических исследований

[Текст] / Э. Дероум. – М.: Мир, 1992. – 403 с.

35. Сликтер, Ч. Основы магнетизма [Текст] / Ч. Сликтер. – М.: Мир, 1981. –

448 с.

36. Эрнст, Р. ЯМР в одном и двух измерениях [Текст] / Р. Эрнст, Дж.

Боденхаузен, А. Вокаун. – М.: Мир, 1990. – 709 с.

37. Сергеев, Н.М. Спектроскопия ЯМР [Текст] / Н.М. Сергеев // – М.: Изд-во

МГУ, 1981. – 279 с.

38. Попл, Дж. Спектры Ядерного Магнитного Резонанса высокого

разрешения [Текст] / Дж. Попл, В. Шнейдер, Г. Бернстейн – Москва: Изд-во

иностранной литературы, 1962. – 592 с.

 120

39. Эмсли, Дж. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса высокого

разрешения [Текст] / Дж. Эмсли, Дж. Финей, Л. Сатклиф. – М.: Мир, 1968. –

631 с.

40. Gutowsky, H.S. Recent developments in transferred NOE methods [Text] /

H.S. Gutowsky. D. W. McCall, C. P. J. Slichter // J. Chem. Phys. – 1953. – V. 21.

– P. 279–292.

41 Gutowsky, H.S. A. Saika Ibid. – 1953. – V. 21. – P.1688.

42. Jackman, L.M. Dynamic nuclear magnetic resonance spectroscopy [Text] / Ed.

L.M. Jackman, F.A. Cotton // N.Y. – San – Francisco – London: Acad. Press,

1975. – 660 p.

43. Kaplan, J.I. NMR chemical exchanging systems [Text] / J.I. Kaplan, G.

Fraenkel // N.Y. – London: Acad. Press, 1980. – 180 p.

44. Sandstrom, J. Dynanic NMR spectroscopy [Text] / J. Sandstrom //London:

Acad. Press, 1982. – 226 p.

45. Kaplan J.I. Effect of molecular reorganization on nuclear magnetic resonance

line shapes. Permutation of indices method [Text] / J.I. Kaplan, G. Fraenkel //J.

Amer. Chem. Soc. – 1972. – V. 94. – pp. 2907 – 2912.

46. Аганов, А.В. Спектроскопия ЯМР и молекулярная динамика

органических производных элементов V и VI групп [Текст] :/ дис. на соиск.

учен. степ. д – ра хим. наук: 02.00.04 / Аганов А.В.; Каз. гос. ун-т. – Казань,

1986. – 416 л.

47. Клочков, В.В. Динамический ЯМР карбо – и гетеро – циклов среднего

размера [Текст] : дис. на соиск. учен. степ. д – ра хим. наук: 02.00.03, 02.00.04

/ Клочков В.В.; Каз. гос. ун-т. – Казань, 1991. – 406 л.

48. Клочков, В.В. Динамический ЯМР средних гетероциклов (D, S, Sb),

подверженных многопараметровому обмену [Текст] : дис. на соиск. учен.

степ. кан. физ.- мат. наук : 01.04.15 / Клочков В.В.; Каз. гос. ун-т. – Казань,

1980. – 115 л.

49. Jackman, L.M. In: Applicatoin of NMR spectroscopy to organic chemistry

[Text] / L.M. Jackman, S. Sternhell // Oxford: Pergamon press, 1969. – 366 p.

 121

50. Johnson, C.S. (Jr.). In: Advances in magnetic resonance [Text] / C.S. Johnson

Ed. by J.S. Waugh // N.Y. – London: Acad. Press, 1965. – V.1. – 33 p.

51. Reeves, C.W. In: Advances in physical organic chemistry [Text] / C.W. Reeves

Ed. by V. Gold // N. Y. – London: Acad. Press, 1965. – V. 3. – 187 p.

52. Sutherland, I.O. In: Annual reports NMR spectroscopy [Text] / I.O. Sutherland

Ed. by E.F. Mooney // London – N.Y.: Acas. Press. – 1971. – V.4. – P. 71–235.

53. Свифт, Т. Дж. Методы исследования быстрых реакций [Текст] / Т. Свифт

под редакцией Г.М. Хеммиса // М: Мир, 1977. – 579 с.

54. Сергеев, Н.М. Спектроскопия ЯМР [Текст] / Н.М. Сергеев // М.: Изд.

МГУ, 1981. – 100 с.

55. Dahlquist, K. – I. Acta Chem. Scand. – 1970. – V. 24. – P. 683.

56. Сергеев, Н.M. Динамический ядерный магнитный резонанс [Текст] / Н.М.

Сергеев // Успехи Химии. – 1973. Т. 42, № 5, – С. 789–798.

57. Леви, Г. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода 13

[Текст] / Г. Леви, Г. Нельсон перевод Н.М. Сергеева // М: Мир, 1975, 295 с.

58. Anet, F.A.L. In: Topics in 13C NMR spectroscopy [Text] / F.A.L. Anet Ed. by

G. Levy // N. Y. – London Sydney: John Wiley, 1979. – 84 p.

59. Verkade, J. G. Phosphorus 31 NMR spectroscopy in stereochemical analysis:

organic compounds and metal complexes. In the Series «Methods in

Stereochemical Analysis» [Text] / J. G Verkade, L. D. Quin Ed. Al. P. Marchand //

Florida: VCH Publishers, 1987. – 717 p.

60. Gorenstein, D. Phosphorus-31 NMR [Text] / Ed. D.G. Gorenstein // Orlando –

San Diego – San Francisco – New–York – London – Toronto – Montreal – Sydney

– Tokyo – Sao Paulo: Academic Press.INC. – 1984. – 604 p.

61. Hoffman, R.H. NMR spectroscopy [Text] / R.H. Hoffman, S. Forsen // Ibid.

Prog. – V. 1. – 1966. – 173 p.

62. Willem, R. 2D NMR applied to dynamic stereochemical problem [Text] / R.

Willem // Prog. NMR spec. – 1988. – V. 20. – P. 1–94.

63. Tolstoy, P.M. Combined NMR/UV-Vis Spectroscopy in the Liquid State:

Study of the Geometries of Strong OHO Hydrogen Bonds of Phenols with

 122

Carboxylic Acids [Text] / P.M. Tolstoy, B. Koeppe, G.S. Denisov, – H. Limbach //

Angew. Chem. Int. Ed. – 2009. – V. 48, P. 5745–5747.

64. Two-dimensional UV-vis/NMR Correlational Spectroscopy: A

Heterospectral Signal Assignment of Hydrogen-Bonded Complexes [Text] / B.

Koeppe, P.M. Tolstoy, E.T. J. Nibbering, T. Elsaesser // J. Phys. Chem. Lett. –

2011. – V. 2. –P. 1106–1110.

65. Bain, A.D. A unified approach to dynamic NMR based on a physical

interpretation of the transition probability [Text] / A.D. Bain, G.J. Duns // Can. J.

Chem. – 1996. – № 74. – P. 819–824.

66. Kleier, D.A. General theory of exchange-broadened NMR line shape. II.

Explotation of invariance properties [Text] / D.A. Kleier, G. Binsch // J. Magn.

Reson. – 1970. – V. 3, № 2. – P. 146–160.

67. Stephenson, D. Iterative computer analysis of complex exchange-broadened

NMR bandshapes [Text] / D. Stephenson, G. Binsch // J. Magn. Reson. – 1978. –

V. 32, № 1 – P.145–152.

68. A complete package for NMR data set processing [Text] / J.L. Pons, V. Gifa,

T.E. Malliavin, M.A. Delsuc // J. Biomol. NMR. – 1996. – V. 8, № 4. – P. 445–

452.

69. Helgstrand, M. QSim, a program for NMR simulations [Text] / M. Helgstrand,

P. Allard // J. Biomol. NMR. – 2004. – № 30. – P. 71–80.

70. Binsch, G. A unified theory of exchange effects on nuclear magnetic resonance

line shapes [Text] / G. Binsch // J. Amer. Chem. Soc. – 1969. – V. 91, № 6. – P.

1304–1309.

71. Рахматуллин, И.З. Пространственное строение и внутримолекулярная

подвижность некоторых биологически активных веществ (производные

пиридоксина, статины) по данным методов ЯМР спектроскопии [Текст] : дис.

на соиск. учен. степ. кан. физ.- мат. наук : 01.04.07 / Рахматуллин И.З.; Каз.

(Прив.) фед. ун-т. – Казань, 2015. – 130 л.

72. Бенсон, С. Основы химической кинетики [Текст] / С. Бенсон // Москва:

Мир, 1964. – 602 с.

 123

73. Эмануэл, Н.М., Курс химической кинетики [Текст] / Н.М. Эмануэл, Д.Г.

Кноррэ // Москва: Высшая школа, 1984. – 464 с.

74. Энтелис, С.Г. Кинетика реакций в жидкой фазе. Количественный учет

влияния окружения [Текст] / С.Г. Энтелис, Р.П. Тигер// Москва: Химия, 1973.

– 416 с.

75. Sandstrӧm, J. Dynamic NMR spectroscopy [Text] / J. Sandstrӧm // London:

Acad. Press. – 1982. – 226 p.

76. Casarini, D. Recent advances in stereodynamics and conformational analysis

by dynamic NMR and theoretical calculations [Text] / D. Casarini, L. Lunazzi, A.

Mazzanti // Eur. Org. Chem. – 2010, V. 11. P. 2035–2056.

77. Aue, W.P. Two-dimensional spectroscopy. Application to nuclear magnetic

resonance [Text] / W.P. Aue, E. Barttoldi, R.R. Ernst // J. Chem. Phys. – 1976. –

V. 64, № 5. – P. 2229–2246.

78. Хайрутдинов, Б.И. Двумерная ЯМР NOESY спектроскопия в

конформационно жестких и подвижных гетероциклах среднего размера

[Текст] : дис. на соиск. учен. степ. кан. физ.- мат. наук : 01.04.07 /

Хайрутдинов Б.И.; КГУ. – Казань, 2004. – 143 л.

79 Investigation of exchange processes by two–dimensional NMR spectroscopy

[Text] / J. Jeener, B.H. Meier, P. Bachman, R.R. Ernst // J. Chem. Phys. – 1979. –

V.71, № 11. – P. 4546–4553.

80. Meier, B.H. Elucidation of chemical exchange networks by two-dimensional

NMR spectroscopy: the heptamethylbenzenonium ion [Text] / B.H. Meier, R.R.

Ernst // J. Am. Chem. Soc. – 1979. – V.101, № 21. – P. 6441–6442.

81. Блюмих, Б. Основы ЯМР [Текст] / Б. Блюмих //Москва: Техносфера, 2007.

– 160 с.

82. Keeler, J. Understanding NMR spectroscopy. 2nd edition [Text] / J. Keeler //

University of Cambridge – 2010. – 526 p.

83. Усачев, К. С. Пространственное строение амилоидогенных Aβ пептидов и

их комплексов с модельными мембранами в растворах методами

 124

спектроскопии ЯМР [Текст] : дис. на соиск. учен. степ. кан. физ.- мат. наук :

01.04.07 / Усачев К.С.; Каз. (Прив.) фед. ун-т. – Казань, 2013. – 161 л.

84. Гадиев, Т.А. Двумерная спектроскопия ЯМР NOESY в изучении

пространственной структуры мономерных и димерных производных

каликс[4] аренов в растворах [Текст] : дис. на соиск. учен. степ. канд. физ.-

мат. наук: 01.04.07 / Гадиев Т.А.; Каз. гос. ун-т. – Казань, 2007. – 120 л.

85. Блохин, Д.С. Пространственное строение олигопептидов в растворе и в

комплексе с моделью поверхности биологической мембраны по данным

методов спектроскопии ЯМР [Текст] : дис. на соиск. учен. степ. канд. физ.-

мат. наук: 01.04.07 / Блохин Д.С.; Каз. (Прив.) фед. ун-т. – Казань, 2014. – 149

л.

86. Галиуллина, Л.Ф. Исследование структуры компонентов

атеросклеротической бляшки методами магнитного резонанса [Текст] : дис.

на соиск. учен. степ. канд. физ.- мат. наук: 01.04.07 / Галиуллина Л.Ф.; Каз.

(Прив.) фед. ун-т. – Казань, 2013. – 131 л.

87. Bax, A. An improved method for geteronuclear chemical – shift correlation by

two – demensional NMR [Text] / A. Bax, G.A. Morris // Journal of Magnetic

Resonance – 1981. – V. 42, № 3. – P. 501–505.

88. Gradient Selection in Inverse Heteronuclear Correlation Spectroscopy [Text] /

W. Willker, D. Leibfritz, R. Kerssebaum, W. Bermel // Magnetic Resonance in

Chemistry ‒ 1993. ‒ V. 31, № 3. ‒ P. 287‒292.

89 Wagner, R. ACCORD-HMBC: a superior technique for structural elucidation

[Text] / R. Wagner, S. Berger // Magnetic Resonance in Chemistry ‒ 1998. ‒ V.

36. ‒ P. 44‒46.

90. Bodenhausen, G. Direct Determination of Rate Constants of Slow Dynamic

Processes by Two-Dimensional Accordion Spectroscopy in Nuclear Magnetic-

Resonance [Text] / G. Bodenhausen, R.R. Ernst // Journal of the American

Chemical Society ‒ 1982. ‒ V. 104, № 5. ‒ P. 1304‒1309.

 125

91. Ernst, R. Principles of Nuclear Magnetic Resonance in One and Two

Dimensions [Text] / R. Ernst, B. Bodenhausen, A. Wokaun // Oxford: Oxford

University Press ‒ 1987. ‒ 640 p.

92. Berger, S. 200 and more experiments. A practical course [Text] / S. Berger, S.

Braun // WILEY – VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim. – 2004. – 838 p.

93. Bax, A. Practical aspects of two-dimensional transverse NOE spectroscopy

[Text] / A. Bax, G. Davis // J. Magnetic Reson. – 1998. – V. 63. – P. 207–213.

94. Ходов, И.А. Пространственная структура и конформационное состояние

малых биологически активных молекул в растворах по данным одно- и

двумерной спектроскопия ЯМР [Текст] : дис. на соиск. учен. степ. кан. физ.-

мат. наук: 02.00.04 / Ходов И.А.; Институт химии растворов им. Г.А.

Крестова Российской академии наук. – Иваново, 2013. – 170 л.

95. Харламов, С.В. Современная диффузиознно – упорядоченная

спектроскопия ЯМР в химии супрамолекулярных систем: возможности и

ограничения [Текст] / С.В. Харламов, Ш.К. Латыпов // Успехи химии. – Т. 79

№ 8. – 2010. – C. 699 – 719.

96. Price, W. Pulsed- field gradient nuclear magnetic resonance as a tool for

studying translational diffusion: Part II. Experimental aspects [Text] / W. Price //

Concepts in magnetic resonance – 1998. – V. 10 № 4. – P. 197–237.

97. Morris, K. Diffusion – ordered two – dimensional nuclear magnetic resonance

spectroscopy [Text] / K. Morris, Jr. C. Johnson // Journal of the American

chemical society – 1992. – V. 114. № 8. – P. 3139–3141.

98. Assessment of techniques for DOSY NMR data processing [Text] / R. Huo, R.

Wehrens, J. van Duynhoven, L.M.C. Buydens // Analytica chimica acta. – 2003. –

V. 490. № 1–2. – P. 231–251.

99. Stejskal, E.O. Spin diffusion measurements: spin echoes in the presence of a

time – dependent field gradient [Text] / E.O. Stejskal, J.E. Tanner // The Journal of

Chemical Phtsics – 1965. – V.42. № 1. – P. 288–292.

 126

100. Quantitative interpretation of diffusion – ordered NMR spectra: can we

rationalize small molecule diffusion coefficients? [Text] / R. Evans, Z. Deng, A.K.

Rogeston et al. // Angewandte Chemie – 2013. – V.52. № 11. – P. 3199–3202.

101. Галкина, И.В. Направленный синтез физиологически активных веществ

в ряду функционализированных четвертичных фосфониевых солей и их

металлокомплексов [Текст] : дис. на соиск. учен. степ док. хим. наук:

02.00.03, 14.04.02 / Галкина И.В.; Каз. (Прив.) фед. ун-т. – Казань, 2010. – 400

л.

102. Пурдела, Д. Химия органических соединений фосфора [Текст] / Д.

Пурдела, Р. Вылчану. – М.:Химия, 1972. – 752 с.

103. Phosphonium salts exhibiting selective anti-carcinoma activity in vitro [Text]

/ D.C. Rideout, T. Calogeropoulou, J.S. Jaworski et al. // Anti-Cancer drug design

– 1989. – V. 4, № 4. – P. 265–280.

104. Synthesis and antiviral activity of phosphonium salts [Text] / G.V. Romanov,

O.K. Pozdeev, G.Kh. Gil‟manova et al. // Pharmaceut. Chem. J. – 1990. – V. 24,

№ 6. – P. 414–417.

105. Pat. US4297487, 27.10.1981.

Phosphonium salts // SEARLE & Co / Mueller R.A.

106. N-acylaminomethyl and substituted 1-acylaminoethenylphosphonium salts as

inhibitors of acetylcholinesterase [Text] / L. Kasukhin, V. Brovarets, L. Budnik,

B.C. Drach // Zhurn. Obsh. Khim. – 1991. – V. 61, № 12. – P. 2679–2684.

107. Effects of phosphonium compounds on Schistosoma mansoni [Text] / P.

McAllister, M. Dotson, S. Grim, G. Hillman // J. Med. Chem. – 1980. –V. 23, № 8.

– P. 862–865.

108. Characterization of membrane potential-dependent uptake of the novel PET

tracer 18F-fluorobenzyl triphenylphosphonium cation [Text] / I. Madar, H. Ravert,

B. Nelkin et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging – 2007. – V. 34. – P. 2057–

2065.

 127

109. Arylphosphonium salts interact with DNA to modulate cytotoxicity [Text] /

K. L. Bergeron, E. L. Murphy, O. Majofodun et al. // Mutat. Res. – 2009. – V. 673.

– P. 141–148.

110. Pat. EP0126561, 28.11.84.

Bis – alkylphosphonium salts of N – phosphonomethyglycine // STAUFFER

CHEMICAL COMPANY / Walker F. H.

111. Pat. GB2136433, 18.04.84.

Phosphonium salt of N-formyl-N-hydroxy-alanine // Shell Internationale research

maatschappi BV / Haken P., Naisby T., Gray A.

112. Pat. EP0105843, 18.04.84.

Phosphonium – organohalogenstannate // CIBA-GEIGY AG. / Grade R.

113. Pat. EP0300574, 25.01.89.

Phosphonium salt // Pat. Shell argan GmbH. & Co. KG Eur. / Jurgen C, Guido A.,

Drandarevski C. et al.

114. Study of quaternary „onium‟ salts grafted on polymers: antibacterial activity

of quaternary phosphonium salts grafted on „gel-type‟ styrene–divinylbenzene

copolymers [Text] / A. Popa, C. Davidescu, R. Trif et al. // Reactive and

Functional Polymars – 2003. – V. 55, № 2. – P 151–158.

115. Antimicrobial effects of quaternary phosphonium salt intercalated clay

minerals on Escherichia coli and Staphylococci aureus [Text] / T. Wu, A.-G. Xie,

S.-Z. Tan, X. Cai // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces – 2011. – V. 86, № 1. –

P. 232–236.

116. Нгуен Тхи Нят Тханг. Синтез и биологические свойства

алкенилпроизводных пиридоксина [Текст] : автореф. дис. на соиск. учен.

степ. канд. хим. наук: 02.00.03 / Нгуен Тхи Нят Тханг; Каз. (Прив.) фед. ун-т.

– Казань, 2017. – 24 с.

117. Производное витамина В6 изменяет экспрессию онкомаркеров в

опухолевых клетках человека [Текст] : материалы конференции «V съезд

физиологов СНГ,V съезд биохимиков» / Бондарь О.В., Шахмаева Е.Р.,

Иксанова А.Г., Штырлин Ю.Г. – Сочи: ActaNaturae, 2016. – № 2. – С. 175.

 128

118. Elucidation of the mode of action of new antibacterial bis-phosphonium salts

of pyridine derivatives active against staphylococcus aureus [Text] / E.V. Nikitina,

M.I. Zeldi, R.M. Vafina et. al. // Res. J. Pharm, Biol Chem. Scien. – 2017. – V.8,

№.3. – P. 1906-1915.

119. In vitro antitumor activity of new quaternary hydroxypyridine‐based

phosphonium salts [Text] / Iksanova A.G., Gabbasova R.R., Kupriyanova T. et. al.

// Mol. Biol. Cell. – 2017. – V. 28, №26, – P. 1293.

120. In-vitro antitumor activity of new quaternary phosphonium salts, derivatives

of 3-hydroxypyridine [Text] / Iksanova A.G., Gabbasova R.R., Kupriyanova T.V.

et al. //Anti-cancer drugs. – 2018. – V. 29. – №. 7. – P. 682-690.

121. Патент РФ № 2466728, 12.09.2011.

Фосфониевые соли на основе производных пиридоксина // Патент РФ №

2466728, МПК C07D213/67, C07F9/54, A61P31/00. / Штырлин Ю.Г., Пугачев

M.В., Штырлин Н.В.

122. Уральский Государственный Экономический Университет, кафедра

физики и химии [Электронный ресурс] [Текст] / – Режим доступа:

http://chemistry.usue.ru/2017-02-22-04-46-02/osnovy-fiziologii-pitaniya/42-bud-

zdorov/581-rol-vitaminov-v-zhiznedeyatelnosti-organizma/, свободный. – Загл. С

экрана. – Яз. рус.

123. Выбираем витамины [Текст] / О.В. Иозефович, А.А. Рулева, С.М. Харит,

Н.Н. Муравьева // Вопросы современной педиатрии. – 2010. – Т. 9, № 1. – С.

172-176.

124. Synthesis and antibacterial activity of novel phosphonium salts on the basic of

pyridoxine. [Text] / M.V. Pugachev, N.V. Shtyrlin, L.P. Sysoeva et al. //