Компьютерная оценка механизмов побочного действия лекарственных веществ на сердечно-сосудистую систему тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.09, кандидат наук Иванов, Сергей Михайлович

• Иванов, Сергей Михайлович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Иванов, Сергей Михайлович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Традиционные методы доклинической оценки побочного действия лекарств

1.2 Альтернативные методы доклинической оценки побочного действия лекарств

1.2.1 Типы побочных эффектов лекарств

1.2.2 Оценка при помощи фармакологического профилирования in vitro

1.2.3 Оценка на клеточных культурах

1.3 Механизмы побочного действия лекарств на сердечно-сосудистую систему

1.4 Компьютерная оценка механизмов побочного действия лекарств

1.4.1 Общий принцип оценки

1.4.2 Оценка побочных эффектов лекарственных соединений

1.4.3 Оценка белков-мишеней лекарственных соединений

1.4.4 Поиск корреляций «белок - побочный эффект»

1.4.5 Анализ биологических сетей

1.4.6 Анализ биологических путей и процессов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Выборки структур лекарственных соединений с информацией о побочных эффектах

2.2 Предсказание и анализ профилей воздействия лекарственных соединений на белки человека

2.2.1 Программа PASS

2.2.2 Статистический анализ

2.3 Оценка биологических процессов

2.3.1 Оценка функционального сходства генов

2.3.2 Анализ обогащения биологических путей и процессов

2.4 Регуляторная сеть кардиомиоцита

2.5 Дихотомическое моделирование

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Общая схема разработанного подхода

3.2 Оценка ассоциаций «белок - побочный эффект» на основе анализа предсказанных профилей

3.3 Оценка биологических процессов

3.3.1 Инфаркт миокарда

3.3.2 Сердечная недостаточность

3.3.3 Желудочковые аритмии

3.4 Оценка ассоциаций «белок - побочный эффект» на основе моделирования поведения регуляторной сети кардиомиоцита

3.4.1 Дихотомическая модель регуляторной сети кардиомиоцита

3.4.2 Сердечная недостаточность

3.4.3 Желудочковые аритмии

3.5 Анализ идентифицированных белков-мишеней

3.6 Примеры механизмов побочного действия лекарственных веществ

3.6.1 Инфаркт миокарда

3.6.2 Сердечная недостаточность

3.6.3 Желудочковые аритмии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1. Лекарственные соединения выборок с информацией об исследуемых побочных эффектах

Таблица 2. Информация о вершинах регуляторной сети кардиомиоцита

Таблица 3. Список вершин регуляторной сети кардиомиоцита, которые соответствуют генам домашнего хозяйства

Таблица 4. Значения параметра дихотомических функций 21 вершины регуляторной сети кардиомиоцита

Таблица 5. Список публикаций с подтверждением взаимосвязей между белками-мишенями первой категории достоверности и инфарктом миокарда

Таблица 6. Список публикаций с подтверждением взаимосвязей между белками-мишенями первой категории достоверности и сердечной недостаточностью

Таблица 7. Список публикаций с подтверждением взаимосвязей между белками-мишенями первой категории достоверности и желудочковыми аритмиями

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

а.е.м - атомные единицы массы

ББВ - белок-белковые взаимодействия

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

РСК - регуляторная сеть кардиомиоцита

ЭКГ - электрокардиограмма

ADME - адсорбция, распределение, метаболизм, экскреция

FDA - Food and Drug Administration

GPCR - G-protein-coupled receptor

LD50 - 50%-ная летальная доза

PASS - Prediction of Activity Spectra for Substances

PRR - proportional reporting ratio

ROC - receiver operating characteristic, рабочая характеристика приёмника

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Компьютерная оценка механизмов побочного действия лекарственных веществ на сердечно-сосудистую систему»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Побочное и токсическое действие лекарственных соединений является одной из важных причин смертности в развитых странах [1] и одной из основных причин прекращения исследований лекарств-кандидатов на стадиях клинических испытаний [2]. За последние 10 лет количество сообщений о побочных эффектах лекарственных средств и связанных с ними летальных исходах выросло более чем в 2 раза, при этом наиболее часто встречающимися побочными эффектами являются эффекты, связанные с воздействием на сердечно-сосудистую систему [3]. Во многом сложившаяся ситуация связана с увеличением потребления лекарственных средств, неправильным их применением, а также с недостатками методов оценки побочного действия, которые используются при разработке новых лекарств. Доклинические исследования безопасности лекарственных соединений на экспериментальных животных не позволяют выявлять все серьёзные побочные эффекты из-за видовой специфичности действия веществ, ограничений по количеству лабораторных животных и времени исследований. Поэтому во многих случаях серьёзные побочные эффекты выявляются лишь на стадии клинических испытаний, что создает угрозу жизни и здоровью участвующих в них пациентов. Во многих случаях клинические испытания также не позволяют выявлять все побочные эффекты вследствие ограниченного количества участвующих в них пациентов и продолжительности приёма лекарственного средства. Серьёзные побочные эффекты, способные приводить к инвалидизации и летальному исходу часто выявляются уже после получения разрешения и начала широкомасштабного применения препаратов в медицинской практике, что требует наложения запрета на их продажу регуляторными органами. За последние 10 лет только с рынка стран Европейского союза было отозвано 19 наиболее токсичных препаратов [4]. Основной причиной отзывов являлось их побочное действие на сердечно-сосудистую систему.

В последнее десятилетие появились методы ранней доклинической оценки побочных эффектов лекарств, основанные на понимании механизмов побочного действия. Основной причиной побочного действия является неселективное связывание лекарственных соединений с белками человека, большая часть из которых не связана с их терапевтическими эффектами. Информация о взаимосвязях между действием лекарственных соединений на конкретные белки-мишени и индукцией серьезных побочных эффектов используется многими фармацевтическими компаниями в скрининговых панелях in vitro [5, 6]. Эти панели включают белки, для которых известны связи с серьёзными побочными эффектами, и используются для

отбора наиболее селективных, а, следовательно, и наиболее безопасных соединений-лидеров для дальнейшей разработки. С этой целью также могут использоваться методы оценки взаимодействий лекарственных соединений с белками-мишенями in silico [7, 8], что позволяет значительно сократить количество экспериментов in vitro. Основным фактором, снижающим эффективность этих методов, является недостаток знаний о роли белков-мишеней человека в этиопатогенезе побочных эффектов лекарств. Опубликованные ранее работы по оценке механизмов побочного действия основаны на сравнении предсказанных in silico профилей взаимодействия лекарственных соединений, проявляющих и не проявляющих исследуемый побочный эффект, с белками-мишенями [9-16]. Однако в этих работах исследовалось либо небольшое количество соединений, либо сравнительно небольшое количество белков, а также не проводился анализ общих свойств идентифицированных белков-мишеней, включая их роль в патофизиологических процессах, лежащих в основе побочного действия лекарств. Эти недостатки существенно ограничивают объём и качество полученных результатов. Исходя из того, что побочное действие на сердечно-сосудистую систему является одним из наиболее опасных и часто встречающихся эффектов лекарств, а к настоящему времени недостаточно изучены связанные с ним белки и процессы, была сформулирована цель данной работы.

Цель работы: разработка и апробация системно-биологического подхода к компьютерной оценке механизмов побочного действия лекарственных веществ на сердечно-сосудистую систему на основе анализа профилей их взаимодействия с белками человека.

Задачи исследования:

1. Разработать системно-биологический подход к компьютерной оценке механизмов побочного действия лекарственных веществ.

2. Выявить ассоциации между белками-мишенями человека и побочным действием на сердечно-сосудистую систему при помощи анализа предсказанных профилей взаимодействия лекарств с белками человека.

3. Установить ключевые патофизиологические процессы, лежащие в основе побочного действия лекарственных веществ на сердечно-сосудистую систему.

4. Провести верификацию идентифицированных и поиск дополнительных ассоциаций между белками человека и побочным действием лекарственных веществ на сердечнососудистую систему при помощи моделирования поведения регуляторной сети кардиомиоцита, построённой с учётом выявленных процессов.

5. Классифицировать выявленные белки-мишени по вероятности их участия в этиопатогенезе побочного действия лекарственных веществ на сердечно-сосудистую систему.

Научная новизна. Разработан новый системно-биологический подход к оценке механизмов побочного действия лекарств. Разработанный подход интегрирует методы оценки белков-мишеней лекарственных соединений, основанные на использовании анализа взаимосвязей «структура-активность», с методами анализа сигнальных регуляторных путей, что не использовалось в подходах, опубликованных ранее. Многие из методов были применены к решению поставленной научной задачи впервые. В ходе работы были выявлены новые ассоциации между белками-мишенями лекарственных соединений и побочным действием на сердечно-сосудистую систему. Анализ участия выявленных белков в сигнальных регуляторных путях и процессах позволил определить основные патофизиологические процессы, лежащие в основе побочного действия лекарственных веществ на сердечно-сосудистую систему. Многие из выявленных связей между побочным действием и патофизиологическими процессами также являются новыми, ранее не установленными.

Научно-практическая значимость. Многие из выявленных ассоциаций между белками-мишенями и побочным действием на сердечно-сосудистую систему являются принципиально новыми и могут служить основой для соответствующих экспериментальных исследований. Результаты работы могут использоваться для ранней доклинической оценки побочных эффектов лекарств-кандидатов методами in vitro или in silico. Разработанный системно-биологический подход может быть использован для оценки механизмов побочного действия лекарств на другие системы организма.

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены на российских и международных конференциях и симпозиумах: 20th European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationship, St-Petersburg (Russia), 2014; XIX и XXI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва (Россия), в 2012 и 2014; 7th International Symposium "Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources (CMTPI-2013)", Seoul (Korea), 2013; 9th International Symposium on Integrative Bioinformatics, Germany, 2013; VI Московский Международный конгресс «Биотехнология: состояние и перспективы развития», Москва (Россия), 2011; 5th International Symposium "Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources (CMTPI-2009)", Istanbul (Turkey), 2009.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 работ в российских и международных научных изданиях, в том числе 5 статей в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень, рекомендованный ВАК, и 8 публикаций в трудах конференций.

Объём и структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, описания результатов и обсуждения, заключения, выводов, списка литературы, включающего 289 источников, и приложения. Работа изложена на 199 страницах, содержит 29 рисунков и 24 таблицы. Приложение содержит 7 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Традиционные методы доклинической оценки побочного действия лекарств

Оценка побочных и токсических эффектов исследуемых соединений на экспериментальных животных является обязательным этапом при разработке новых лекарственных средств. Результаты, полученные в ходе исследований на животных, используются для оценки целесообразности продвижения соединений-кандидатов для дальнейшей разработки, дизайна первой стадии клинических испытаний и подбора начальной дозы. Оценка побочного и токсического действия фармакологических соединений на животных включает в себя оценки острой и хронической токсичности.

Оценка острой токсичности. Оценка острой токсичности соединений производится путём определения величины 50%-ной летальной дозы (1Л350) - дозы исследуемого вещества, которая приводит к гибели пятидесяти процентов животных в эксперименте. Ы)50 обычно определяется на мелких видах животных, таких как грызуны, иногда на более крупных, таких как собаки и обезьяны. Поскольку на результаты эксперимента сильно влияют фармакокинетические параметры, такие как биодоступность и максимальная концентрация в крови, величину 1Л)50 определяют при разных путях введения препарата: перорально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрибрюшинно и др. При определении величины 1Т)50 учитываются разные факторы, которые могут повлиять на результат: пол, возраст, условия содержания животных, сезонные и суточные ритмы жизнедеятельности организма. Так величину Ь050 определяют отдельно для самцов и самок, используют животных одного возраста, одной линии, если используются линейные животные, условия содержания животных подчинены строгим правилам. Продолжительность наблюдения за животными после введения препарата обычно составляет около двух недель. В силу того, что величина Ы)50 сильно зависит от вида животного, эксперименты проводятся на нескольких видах. Полученные значения Ы}50 экстраполируют на человека, путём их умножения на соответствующий коэффициент пересчёта, учитывающий отличия в массе или площади поверхности тела животных и человека. Оценка 1ЛЭ50 позволяет отказаться от наиболее токсичных соединений на ранних этапах исследований [17, 18].

Оценка хронической токсичности. Оценка хронических токсических эффектов исследуемых соединений в экспериментах на животных даёт возможность оценки возможных неблагоприятных побочных эффектов на стадии клинических испытаний и при использовании

препарата в клинике. Хронические токсикологические эксперименты подчинены ряду требований. Во-первых, эксперименты должны проводиться на нескольких видах животных: грызунах, собаках или обезьянах. Во-вторых, в экспериментах должно участвовать достаточное количество животных, не менее 10 - для грызунов, не менее 4 - для крупных животных. В-третьих, пути введения соединений должны соответствовать предполагаемым способам применения в клинике. В-четвёртых, необходимо использование как минимум трёх доз: максимальной, которая рассчитывается с учётом величины Ы)50, выявленной в ходе оценки острой токсичности, минимальной, которая соответствует терапевтической дозе, предполагаемой для использования в клинике, и промежуточной. При выборе доз учитывают также кумулятивный характер действия препарата, который рассчитывается как отношение величин 1Л)50 при первом введении и при последующих введениях. В-пятых, продолжительность исследования хронической токсичности соединения определяется предполагаемой длительностью его применения в клинике и видоспецифическими особенностями животных, например продолжительностью их жизни [17, 18].

Оценка хронической токсичности соединений-кандидатов проводится на основе разнообразных гематологических, биохимических, физиологических тестов и патоморфологических исследований. Согласно директивам регуляторных органов обязательной для всех исследуемых соединений является оценка воздействия на сердечно-сосудистую, нервную и дыхательные системы животных, поскольку эти системы являются критически важными для жизнедеятельности организма. Оптимальным является исследование воздействия соединений-кандидатов на другие системы организма, особенно для соединений, принадлежащим к классам, для которых известны соответствующие типы побочного действия [19]. Тем не менее, наибольшие усилия прилагаются для оценки воздействия соединений-кандидатов на сердечно-сосудистую систему, поскольку 45% случаев отзывов с рынка лекарств, в своё время успешно прошедших доклинические и клинические исследования, приходится на побочные эффекты со стороны этой системы. Оценка неблагоприятного воздействия исследуемых соединений на сердечно-сосудистую систему включает измерение ряда параметров: электрокардиограммы (ЭКГ), артериального давления, скорости кровотока, реологических свойств крови, температуры тела и др. [17, 19]. В экспериментах используются мелкие животные, такие как крысы, или крупные, такие как собаки, карликовые свиньи и приматы. Измерение ЭКГ и артериального давления бескровным способом может осуществляться под наркозом или без него после иммобилизации животного. Однако предпочтительнее использовать методы телеметрии, которые позволяют проводить дистанционное измерение ЭКГ в режиме реального времени. Существует два вида телеметрии:

внешняя, которая представляет собой неннвазнвную методику измерения ЭКГ, и имплантационная или внутренняя, представляющая собой инвазивную методику, требующую хирургических методов, и позволяющую одновременно измерять ЭКГ, частоту сердечных сокращений, артериальное давление и температуру тела. Помимо исследований на животных ш vivo проводятся патоморфологические исследования сердца на предмет изменений в структуре миокарда, которые могут быть вызваны кардиотоксичными соединениями. Кроме того иногда находят применение изолированные участки тканей сердца, например волокна Пуркинье или папиллярные мышцы, для оценки изменения силы сокращений и периода рефрактерности под действием исследуемых соединений [19].

Несмотря на то, что исследования на экспериментальных животных являются золотым

стандартом доклинической оценки безопасности соединений-кандидатов, данный подход имеет

\

существенные недостатки:

1. Из-за видовой специфичности в фармакокинетике исследуемых соединений, отличиях в структурах и экспрессии гомологичных белков-мишеней в экспериментах на животных не удаётся зарегистрировать все побочные эффекты, которые проявляются у человека. В данном случае целесообразность использования тех или иных видов животных определяется чувствительностью и специфичностью идентификации неблагоприятных эффектов, которые проявляются у человека. Например, чувствительность и специфичность оценки удлинения интервала QT на ЭКГ 19 соединениями, тестированными на собаках, в сравнении с известными клиническими данными составляют 83 и 86 процентов, соответственно [20]. Эти данные свидетельствуют, с одной стороны, о целесообразности использования собак для оценки аритмогенности исследуемых соединений, а с другой стороны, наглядно демонстрируют видовые отличия в проявлении побочного эффекта.

2. Количество животных, используемое для оценки безопасности соединений и продолжительность исследований, не позволяют выявлять редкие и отдаленные неблагоприятные эффекты, которые могут проявиться спустя много лет после начала приёма препарата. Например, фенфлюрамин, который использовался для лечения ожирения, вызывал развитие патологий клапанов сердца только спустя продолжительное время после начала его применения. Этот эффект не был зарегистрирован ни в ходе оценки побочного действия фенфлюрамина на экспериментальных животных, ни в ходе клинических испытаний. Обнаружение этого эффекта после длительного периода применения в клинике потребовало отзыва фенфлюрамина с рынка [21].

3. Побочные эффекты при использовании соединений в клинике должны иметь аналоги среди физиологических оценок токсического действия исследуемых соединений у животных, что не всегда возможно.

4. В-четвёртых, вследствие стоимости экспериментов, временных затрат и требований этических комитетов необходимо уменьшение количества животных, используемых на этапе доклинических исследований, что противоречит требованиям безопасности разрабатываемых лекарств.

В результате необходимо использование дополнительных подходов для оценки неблагоприятного действия фармакологических соединений, которые позволяют преодолевать недостатки классических методов. В настоящее время используются два альтернативных подхода: фармакологическое профилирование in vitro и оценка действия соединений на различные клеточные линии.

1.2 Альтернативные методы доклинической оценки побочного действия лекарств

1,2.1 Типы побочных эффектов лекарств

Согласно классификации ВОЗ побочные эффекты лекарств могут быть разделены на 4 типа [22].

Тип А. Побочные эффекты данного типа обусловлены фармакологическим профилем соединений и включают следующие группы:

(1) Побочные эффекты, которые обусловлены воздействием на основную мишень, связанную с терапевтическим эффектом лекарственного соединения, но расположенную в других органах и тканях. Например, седативный эффект антигистаминных средств первого поколения обусловлен блокадой HI гистаминовых рецепторов головного мозга;

(2) Эффекты, непосредственно связанные с терапевтическим действием препарата (вторичные реакции). Например, ослабление иммунитета и развитие инфекционных заболеваний при применении глюкокортикоидов;

(3) Эффекты, обусловленные воздействием на основную терапевтическую мишень, при передозировке лекарственного средства. Например, кровотечения при передозировке варфарина;

(4) Эффекты, обусловленные воздействием лекарственных соединений на белки-мишени, отличные от мишеней, связанных с их терапевтическими эффектами.

Лекарственноподобные соединения разных химических классов могут связываться с высоким сродством и менять функциональную активность десятков и даже сотен белков, и многие из этих взаимодействий способны приводить к возникновению неблагоприятных для организма человека эффектов [5, 6]. Например, терфенадин является антагонистом HI гистаминовых рецепторов, что обуславливает его терапевтический антиаллергенный эффект. Однако он также блокирует HERG калиевые ионные каналы в сердце, вызывая нарушения реполяризации и потенциально опасные для жизни пациентов желудочковые аритмии типа Torsade de Pointes [5, 6, 23]. Фенфлюрамин является селективным ингибитором обратного захвата серотонина, снижает аппетит и используется для лечения ожирения. Однако его метаболит, норфенфлюрамин стимулирует серотониновые 2В рецепторы в клапанах сердца, вызывая развитие их патологий [21]. Активность относительно этих мишеней не была известна при разработке терфенадина и фенфлюрамина, более того доклинические и клинические исследования также не выявили соответствующих побочных эффектов. Аритмогенность и кардиотоксичность терфенадина и фенфлюрамина были выявлены только после их длительного использования в клинической практике, что потребовало их отзыва с рынка из-за высокой частоты встречаемости соответствующих эффектов.

(5) Побочные эффекты, связанные с межлекарственными взаимодействиями. Например, одно соединение блокирует ионные каналы в сердце и обладает способностью вызывать желудочковые аритмии, другое соединение блокирует метаболизм первого и таким образом повышает риск развития аритмий [24].

Тип В. Эффекты данного типа не связаны с фармакологическим профилем лекарственных соединений. К ним относятся реакции гиперчувствительности со стороны иммунной системы и идиосинкразия, не имеющая иммунологической природы. Идиосинкразия обусловлена генетическими дефектами ферментных систем [22]. Например, у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы развивается гемолитическая анемия при приёме примахина и сульфаниламидов. Дефицит гипоксантин-гуанин-фосфорибоксил-трансферазы при лечении подагры аллопуринолом приводит к интенсивной почечной экскреции пуринов с образованием камней. Реакции гиперчувствительности, вызываемые лекарственными соединениями, представлены всеми четырьмя типами: аллергические реакции, цитотоксический и иммунокомплексный типы гиперчувствительности, гиперчувствительность замедленного типа. Лекарственные соединения могут вызывать реакции гиперчувствительности посредством следующих механизмов [22]:

(1) лекарственное соединение является гаптеном, образующим комплексы с белками человека, на которые развивается иммунный ответ;

(2) лекарственное соединение изменяет свойства белков некоторых тканей, вызывая аутоиммунные реакции;

(3) лекарственное соединение стимулирует выработку антител, которые перекрёстно реагируют с белками органов и тканей человека.

Реакции типа С. К эффектам данной группы относятся толерантность к терапии, лекарственная зависимость и синдром отмены.

Реакции типа D. К ним относятся канцерогенные, мутагенные и тератогенные эффекты лекарств.

Приблизительно 75% всех побочных эффектов относится к типу А и определяется фармакологическим профилем лекарственного соединения. Таким образом, основным механизмом побочного действия лекарств является их неселективное воздействие на белки человека [5, 6]. Данное предположение подтверждается также различного рода исследованиями. В ряде работ данные об известных [25-29] или предсказанных [15] воздействиях лекарственных соединений на белки человека успешно использовались в качестве признаков (свойств, дескрипторов) для построения классификационных моделей побочных эффектов. Хуанг с соавторами также показали, что использование в качестве дополнительных дескрипторов данных о соседях мишеней в сети белок-белковых взаимодействий и данных об их участии в биологических процессах существенно повышает точность прогноза побочных эффектов [26, 27]. В целом в этих работах средняя площадь под ROC кривой (receiver operating characteristics, рабочая характеристика приёмника), показывающая зависимость количества верно классифицированных положительных примеров от количества неверно классифицированных, превышала 0,7. Кампиллос с соавторами применили обратный подход, используя информацию об известных побочных эффектах лекарственных соединений в качестве дескрипторов для прогноза их взаимодействий с белками-мишенями. Большинство неизвестных ранее, но предсказанных с помощью этого метода взаимодействий были подтверждены экспериментально [30]. Брауэрс с соавторами показали, что лекарственные соединения, имеющие общие мишени, либо мишени, являющиеся соседями в сети белок-белковых взаимодействий, обладают сходными профилями побочных эффектов [31]. Таким образом, информация о белках-мишенях лекарственных соединений в большинстве случаев позволяет предсказывать их побочные эффекты и наоборот.

1.2.2 Оценка при помощи фармакологического профилирования in vitro

Исходя из того, что основным механизмом побочного действия лекарственных веществ является их неселективное воздействие на белки человека, был разработан метод фармакологического профилирования in vitro [5, 6, 32]. Этот метод заключается в оценке потенциальных побочных эффектов соединений-лидеров на ранних этапах разработки лекарств. Оценка производится путём высокопроизводительного скрининга соединений-лидеров на наличие активности против ряда белков, для которых известны ассоциации с побочными эффектами. Крупные фармацевтические компании используют панели, содержащие большое количество таких белков, представляющих собой главным образом GPCR рецепторы (G-protein-coupled receptors), а также в меньшем количестве ферменты, ядерные рецепторы и транспортёры. Для каждой из мишеней известна физиологическая роль в организме человека и ассоциации с одним или несколькими наиболее серьёзными побочными эффектами. Например, одной из таких мишеней являются HERG калиевые каналы, которые участвуют в сердечной реполяризации и их блокада ассоциирована с повышенным риском развития опасных для жизни желудочковых аритмий [23]. Методы оценки воздействия соединений-лидеров на белки, входящие в панели, подразделяются на методы оценки аффинности и методы, позволяющие проводить оценку изменения функций белков. Аффинность измеряется как степень вытеснения исследуемым соединением известного лиганда белка, содержащего радиоактивную метку.

Методы оценки изменений функции белка под действием исследуемых соединений более разнообразны: измерение концентраций вторичных посредников для GPCR рецепторов, оценка изменения ионных токов методом patch-clamp, измерение концентрации продуктов или субстратов для ферментов и оценка изменения экспрессии генов для ядерных рецепторов.

Панели используются на практике следующим образом (Рисунок 1.1). Несколько групп соединений-лидеров подвергаются тестированию на активность против белков, входящих в панели, и из них отбираются наиболее селективные, то есть соединения, которые в идеале не проявляют активности ни к одному из этих белков. В случае наличия активности к нескольким мишеням у самых селективных соединений проводится модификация их химической структуры. С этой целью широко используются методы анализа взаимосвязи «структура-активность» для выявления структурных фрагментов, вносящих наибольший вклад в проявление нежелательной активности к белкам-мишеням панели, с последующей их заменой другими фрагментами или группами. Анализ профилей воздействия соединений-лидеров на белки панели проводится в сочетании с анализом предсказанных данных по фармакокинетике и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванов, Сергей Михайлович, 2014 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Murphy S.L., Xu J., Kochanek K.D. Deaths: Final Data for 2010. // Natl. Vital. Stat. Rep. 2013. Vol. 61, №4. P. 111-118.

2. Ragan I. An update on the Innovative Medicines Initiative and its implications for the 3Rs. // NC3Rs. Vol. 7. P. 1-7.

3. Laverty H., Benson C., Cartwright E., Cross M., Garland C., Hammond Т., Holloway C., McMahon N., Milligan J., Park В., Pirmohamed M., Pollard C., Radford J., Roome N., Sager P., Singh S„ Suter Т., Suter W., Trafford A., Volders P., Wallis R., Weaver R„ York M., Valentin J. How can we improve our understanding of cardiovascular safety liabilities to develop safer medicines? // Br. J. Pharmacol. 2011. Vol. 163, № 4. P. 675-693.

4. McNaughton R., Huet G., Shakir S. An investigation into drug products withdrawn from the EU market between 2002 and 2011 for safety reasons and the evidence used to support the decision-making. // BMJ Open. 2014. Vol. 4, № 1. e004221.

5. Bowes J., Brown A.J., Hamon J., Jarolimek W., Sridhar A., Waldron G., Whitebread S. Reducing safety-related drug attrition: the use of in vitro pharmacological profiling. // Nat. Rev. Drug Discov. 2012. Vol. 11, № 12. P. 909-922.

6. Whitebread S., Hamon J., Bojanic D., Urban L. Keynote review: in vitro safety pharmacology profiling: an essential tool for successful drug development. // Drug Discov. Today. 2005. Vol. 10. №21, P. 1421-1433.

7. Yang L., Luo H., Chen J., Xing Q., He L. SePreSA: a server for the prediction of populations susceptible to serious adverse drug reactions implementing the methodology of a chemical-protein interactome. // Nucleic Acids Res. 2009. Vol. 37, Web Server issue. W406-W412.

8. Zakharov A.V., Lagunin A.A., Filimonov D.A., Poroikov V.V. Quantitative prediction of antitarget interaction profiles for chemical compounds. // Chem. Res. Toxicol. 2012. Vol. 25, № 11. P.2378-2385.

9. Bender A., Scheiber J., Glick M., Davies J.W., Azzaoui K., Hamon J., Urban L., Whitebread S., Jenkins J.L. Analysis of pharmacology data and the prediction of adverse drug reactions and off-target effects from chemical structure. // ChemMedChem. 2007. Vol. 2, № 6. P. 861-873.

10. Matthews E.J., Kruhlak N.L., Benz R.D., Aragones Sabate D., Marchant C.A., Contrera J.F. Identification of structure-activity relationships for adverse effects of pharmaceuticals in humans: Part C: use of QSAR and an expert system for the estimation of the mechanism of

action of drug-induced hepatobiliary and urinary tract toxicities. // Regul. Toxicol. Pharmacol. 2009. Vol. 54, №1. P. 43-65.

11. Matthews E.J., Frid A.A. Prediction of drug-related cardiac adverse effects in humans~A: creation of a database of effects and identification of factors affecting their occurrence. // Regul. Toxicol. Pharmacol. 2010. Vol. 56, № 3. P. 247-275.

12. Pan J.B., Ji N., Pan W., Hong R., Wang H., Ji Z.L. High-throughput identification of off-targets for the mechanistic study of severe adverse drug reactions induced by analgesics. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2014. Vol. 274, № 1. P. 24-34.

13. Scheiber J., Chen В., Milik M., Sukuru S.C., Bender A., Mikhailov D., Whitebread S., Hamon J., Azzaoui K., Urban L., Glick M., Davies J.W., Jenkins J.L. Gaining insight into off-target mediated effects of drug candidates with a comprehensive systems chemical biology analysis. // J. Chem. Inf. Model. 2009. Vol. 49, № 2. P. 308-317.

14. Wallach I., Jaitly N., Lilien R. A structure-based approach for mapping adverse drug reactions to the perturbation of underlying biological pathways. // PLoS One. 2010. Vol. 5, № 8. el2063.

15. Yang L., Chen J., He L. Harvesting candidate genes responsible for serious adverse drug reactions from a chemical-protein interactome. // PLoS. Comput. Biol. 2009. Vol. 5, № 7. el000441.

16. Yang L., Wang K., Chen J., Jegga A.G., Luo H„ Shi L., Wan C., Guo X., Qin S., He G„ Feng G., He L. Exploring off-targets and off-systems for adverse drug reactions via chemical-protein interactome—clozapine-induced agranulocytosis as a case study. // PLoS Comput. Biol. 2011. Vol. 7, №3. el002016.

17. Гуськова, Т.А. Токсикология лекарственных средств / Т.А. Гуськова. - М.: МДВ, 2008. -196 с.

18. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общ. ред. члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. -832 с.

19. Hamdam J., Sethu S., Smith Т., Alfirevic A., Alhaidari M., Atkinson J., Ayala M., Box H., Cross M., Delaunois A., Dermody A., Govindappa K., Guillon J.M., Jenkins R., Kenna G., Lemmer В., Meecham K., Olayanju A., Pestel S., Rothfuss A., Sidaway J., Sison-Young R., Smith E., Stebbings R., Tingle Y., Valentin J.P., Williams A., Williams D., Park K., Goldring C. Safety pharmacology-current and emerging concepts. // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2013. Vol. 273, №2. P. 229-241.

20. Valentin J.P., Bialecki R., Ewart L., Hammond Т., Leishmann D., Lindgren S., Martinez V., Pollard C., Redfern W., Wallis R. A framework to assess the translation of safety pharmacology data to humans. // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2009. Vol. 60, № 2. P. 152158.

21. Rothman R.B., Baumann M.H. Serotonergic drugs and valvular heart disease. // Expert. Opin. Drug Saf. 2009. Vol. 8, № 3. P. 317-329.

22. Осложнения фармакотерапии. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств. Том I / Под ред. Д.В. Рейхарта - М.: Литтерра, 2007. - 256 с.

23. Sanguinetti М.С., Tristani-Firouzi М. hERG potassium channels and cardiac arrhythmia. // Nature. 2006. Vol. 440, № 7083. P. 463-469.

24. Ponte M.L., Keller G.A., Di Girolamo G. Mechanisms of drug induced QT interval prolongation. // Curr. Drug Saf. 2010. Vol. 5, № 1. P. 44-53.

25. Liu M., Wu Y., Chen Y., Sun J., Zhao Z., Chen X.W., Matheny M.E., Xu H. Large-scale prediction of adverse drug reactions using chemical, biological, and phenotypic properties of drugs. // J. Am. Med. Inform. Assoc. 2012. Vol. 19, № el. e28-e35.

26. Huang L.C., Wu X., Chen J.Y. Predicting adverse side effects of drugs. // BMC Genomics. 2011. Vol. 12. Suppl. 5.P. 11.

27. Huang L.C., Wu X., Chen J.Y. Predicting adverse drug reaction profiles by integrating protein interaction networks with drug structures. // Proteomics. 2013. Vol. 13, № 2. P. 313-324.

28. Pouliot Y., Chiang A.P., Butte A.J. Predicting adverse drug reactions using publicly available PubChem BioAssay data. // Clin. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 90, № 1. P. 90-99.

29. Yamanishi Y., Pauwels E., Kotera M. Drug side-effect prediction based on the integration of chemical and biological spaces. // J. Chem. Inf. Model. 2012. Vol. 52, № 12. P. 3284-3292.

30. Campillos M., Kuhn M., Gavin A.C., Jensen L.J., Bork P. Drug target identification using side-effect similarity. // Science. 2008. Vol. 321, № 5886. P. 263-266.

31. Brouwers L., Iskar M., Zeller G., van Noort V., Bork P. Network neighbors of drug targets contribute to drug side-effect similarity. // PLoS One. 2011. Vol. 6, № 7. e22187.

32. Antitargets. Prediction and Prevention of Drug Side Effects / Eds. R. J. Vaz, T. Klabunde. -Weinheim : WILEY-VCH Verlag GmbH and Co. KGaA, 2008. - P. 480.

33. Houck K.A., Kavlock R.J. Understanding mechanisms of toxicity: insights from drug discovery research. Toxicol. Appl. Pharmacol. // 2008. Vol. 227, № 2. P. 163-178.

34. Berg E.L., Yang J., Melrose J., Nguyen D., Privat S., Rosier E., Kunkel E.J., Ekins S. Chemical target and pathway toxicity mechanisms defined in primary human cell systems. // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2010. Vol. 61, № 1. P. 3-15.

35. Berg E.L., Hsu Y.C., Lee J.A. Consideration of the cellular microenvironment: physiologically relevant co-culture systems in drug discovery. // Adv. Drug Deliv. Rev. 2014. Vol. 69-70. P. 190-204.

36. Ji Z.L., Han L.Y., Yap C.W., Sun L.Z., Chen X., Chen Y.Z. Drug Adverse Reaction Target Database (DART): proteins related to adverse drug reactions. // Drug Saf. 2003. Vol. 26, № 10. P. 685-690.

37. Zhang J.X., Huang W.J., Zeng J.H., Huang W.H., Wang Y., Zhao R., Han B.C., Liu Q.F., Chen Y.Z., Ji Z.L. DITOP: drug-induced toxicity related protein database. // Bioinformatics. 2007. Vol. 23, № 13. p. 1710-1712.

38. Ji Z.L., Wang Y., Yu L., Han L.Y., Zheng C.J., Chen Y.Z. In silico search of putative adverse drug reaction related proteins as a potential tool for facilitating drug adverse effect prediction. // Toxicol. Lett. 2006. Vol. 164, № 2. P. 104-112.

39. Packard R.R., Lichtman A.H., Libby P. Innate and adaptive immunity in atherosclerosis. // Semin. Immunopathol. 2009. Vol. 31, № 1. P. 5-22.

40. Swirski F.K., Nahrendorf M. Leukocyte behavior in atherosclerosis, myocardial infarction, and heart failure. // Science. 2013. Vol. 339, № 6116. P. 161-166.

41.Palayoor S.T., J-Aryankalayil M., Makinde A.Y., Cerna D., Falduto M.T., Magnuson S.R., Coleman C.N. Gene expression profile of coronary artery cells treated with nonsteroidal antiinflammatory drugs reveals off-target effects. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2012. Vol. 59, № 6. P.487-499.

42. Fosslien E. Cardiovascular complications of non-steroidal anti-inflammatory drugs. // Ann. Clin. Lab. Sci. 2005. Vol. 35, № 4. P. 347-385.

43. Wasson S., Jayam V.K. Coronary vasospasm and myocardial infarction induced by oral sumatriptan. // Clin. Neuropharmacol. 2004. Vol. 27, № 4. P. 198-200.

44. AHA, ACC, National Heart, Lung, and Blood Institute, Smith S.C. Jr., Allen J., Blair S.N., Bonow R.O., Brass L.M., Fonarow G.C., Grundy S.M., Hiratzka L., Jones D., Krumholz H.M., Mosca L., Pearson T., Pfeffer M.A., Taubert K.A. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. Vol. 47, № 10. P. 2130-2139.

45. Schiffrin E.L., Canadian Institutes of Health Research Multidisciplinary Research Group on Hypertension. Beyond blood pressure: the endothelium and atherosclerosis progression. // Am. J. Hypertens. 2002. Vol. 15. 115S-122S.

46. Nadar S., Lip G.Y. The prothrombotic state in hypertension and the effects of antihypertensive treatment. // Curr. Pharm. Des. 2003. Vol. 9, № 21. P. 1715-1732.

47. Remkova A., Remko M. The role of renin-angiotensin system in prothrombotic state in essential hypertension. // Physiol. Res. 2010. Vol. 59, № 1. P. 13-23.

48. Thygesen K., Alpert J.S., White H.D. Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction. // Eur. Heart J. 2007. Vol. 28, № 20. P. 2525-2538.

49. Helin-Salmivaara A., Virtanen A., Vesalainen R., Gronroos J.M., Klaukka T., Idanpaan-Heikkila J.E., Huupponen R. NSAID use and the risk of hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a nationwide case-control study from Finland. // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27, № 14. P. 1657-1663.

50. Kuhn M., Campillos M., Letunic I., Jensen L.J., Bork P. A side effect resource to capture phenotypic effects of drugs. // Mol. Syst. Biol. 2010. Vol. 6. P. 343.

51. Valentin J.P., Hammond T. Safety and secondary pharmacology: successes, threats, challenges and opportunities. // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2008. Vol. 58, № 2. P. 77-87.

52. Maxwell C.B., Jenkins A.T. Drug-induced heart failure. // Am. J. Health Syst. Pharm. 2011. Vol. 68, № 19. P. 1791-1804.

53. Hilfiker-Kleiner D., Landmesser U., Drexler H. Molecular Mechanisms in Heart Failure : Focus on Cardiac Hypertrophy, Inflammation, Angiogenesis, and Apoptosis. // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. Vol. 48, № 9. Suppl. A56-A66.

54. Dorn G.W. 2nd. Apoptotic and non-apoptotic programmed cardiomyocyte death in ventricular remodelling. // Cardiovasc. Res. 2009. Vol. 81, № 3. P. 465-473.

55. Bui A.L., Horwich T.B., Fonarow G.C. Epidemiology and risk profile of heart failure. // Nat. Rev. Cardiol. 2011. Vol. 8, № 1. P. 30-41.

56. Triposkiadis F., Karayannis G., Giamouzis G., Skoularigis J., Louridas G., Butler J. The sympathetic nervous system in heart failure physiology, pathophysiology, and clinical implications. //J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 54, № 19. P. 1747-1762.

57. de Lucia C., Femminella G.D., Gambino G., Pagano G., Allocca E., Rengo C., Silvestri C., Leosco D., Ferrara N., Rengo G.. Adrenal adrenoceptors in heart failure. // Front. Physiol. 2014. Vol. 5. P. 246.

58. de Git K.C., de Boer T.P., Vos M.A., van der Heyden M.A. Cardiac ion channel trafficking defects and drugs. // Pharmacol. Ther. 2013. Vol. 139, № 1. P. 24-31.

59. Gentile S. Ion channel phosphorylopathy: a link between genomic variation and human disease. // ChemMedChem. 2012. Vol. 7, № 10. P. 1757-1761.

60. Grant A.O. Cardiac ion channels. // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2009. Vol. 2, № 2. P. 185194.

61. Side Effect Resource (SIDER) (version 2) [Электронный ресурс]. URL: http://sideeffects.embl.de

62. DailyMed [Электронный ресурс]. URL: http://dailymed.nlm.nih.gov/

63. Drugs@FDA [Электронный ресурс]. URL: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm

64. World Drug Index [Электронный ресурс]. URL: http://thomsonreuters.com

65. PharmaPendium [Электронный ресурс]. URL: https://www.pharmapendium.com

66. Food and Drug Administration (FDA) [Электронный ресурс]. URL: http://www.fda.gov

67. Health Canada, Canada Vigilance Adverse Reaction Online Database [Электронный ресурс]. URL: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/databasdon/index-eng.php

68. Australian Adverse Drug Reaction Reporting System [Электронный ресурс]. URL: https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/ADRS/ADRSRepo.nsf70penDatabase

69. Lindquist M. Vigibase, the WHO Global ICSR Database System: basic facts. // Drug Inf. J. 2008. Vol. 42, № 5. P. 409-419.

70. Bate A., Evans S.J. Quantitative signal detection using spontaneous ADR reporting. // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2009. Vol. 18, № 6. P. 427-436.

71. Frid A.A., Matthews E.J. Prediction of drug-related cardiac adverse effects in humans—B: use of QSAR programs for early detection of drug-induced cardiac toxicities. // Regul. Toxicol. Pharmacol. 2010. Vol. 56, № 3. P. 276-289.

72. Ursem C.J., Kruhlak N.L., Contrera J.F., MacLaughlin P.M., Benz R.D., Matthews E.J. Identification of structure-activity relationships for adverse effects of pharmaceuticals in humans. Part A: use of FDA post-market reports to create a database of hepatobiliary and urinary tract toxicities. // Regul. Toxicol. Pharmacol. 2009. Vol. 54, № 1. P. 1-22.

73. Matthews E.J., Ursem C.J., Kruhlak N.L., Benz R.D., Sabate D.A., Yang C., Klopman G., Contrera J.F. Identification of structure-activity relationships for adverse effects of pharmaceuticals in humans: Part B. Use of (Q)SAR systems for early detection of drug-induced hepatobiliary and urinary tract toxicities. // Regul. Toxicol. Pharmacol. 2009. Vol. 54, № 1. P. 23-42.

74. Medical subjects heading (MeSH) [Электронный ресурс]. URL: http://www.nlm.nih.gov/mesh/

75. Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms (COSTART) [Электронный ресурс]. URL: http://hedwig.mgh.harvard.edu/biostatistics/sites/default/files/public/costart.html

76. Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) [Электронный ресурс]. URL: http://www.meddra.org/

77. Lounkine E., Keiser M.J., Whitebread S., Mikhailov D., Hamon J., Jenkins J.L., Lavan P., Weber E., Doak A.K., Côté S., Shoichet B.K., Urban L. Large-scale prediction and testing of drug activity on side-effect targets. // Nature. 2012. Vol. 486, № 7403. P. 361-367.

78. Duran-Frigola M., Aloy P. Analysis of chemical and biological features yields mechanistic insights into drug side effects. // Chem. Biol. 2013. Vol. 20, № 4. P. 594-603.

79. Kuhn M., Al Banchaabouchi M., Campillos M., Jensen L.J., Gross C., Gavin A.C., Bork P. Systematic identification of proteins that elicit drug side effects. Mol. Syst. Biol. 2013. Vol. 9. P. 663.

80. Mizutani S., Pauwels E., Stoven V., Goto S., Yamanishi Y. Relating drug-protein interaction network with drug side effects. // Bioinformatics. 2012. Vol. 28, № 18. i522-i528.

81. Knox C., Law V., Jewison T., Liu P., Ly S., Frolkis A., Pon A., Banco K., Mak C., Neveu V., Djoumbou Y., Eisner R., Guo A.C., Wishart D.S. DrugBank 3.0: a comprehensive resource for 'omics' research on drugs. // Nucleic Acids Res. 2011. Vol. 39, Database issue. D1035-D1041.

82. DrugBank [Электронный ресурс]. URL: http://www.drugbank.ca

83. Wang Y., Xiao J., Suzek Т.О., Zhang J., Wang J., Zhou Z., Han L., Karapetyan K., Dracheva S., Shoemaker B.A., Bolton E., Gindulyte A., Bryant S.H. PubChem's BioAssay Database. // Nucleic Acids Res. 2012. Vol. 40, Database issue. D400-D412.

84. PubChem BioAssay [Электронный ресурс]. URL: http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov

85. Gaulton A., Bellis L.J., Bento A.P., Chambers J., Davies M., Hersey A., Light Y., McGlinchey S., Michalovich D., Al-Lazikani В., Overington J.P. ChEMBL: a large-scale bioactivity database for drug discovery. // Nucleic Acids Res. 2012. Vol. 40, Database issue. D1100-D1107.

86. ChEMBL [Электронный ресурс]. URL: https://www.ebi.ac.uk/chembl

87. Liu T., Lin Y., Wen X., Jorissen R.N., Gilson M.K. BindingDB: a web-accessible database of experimentally determined protein-ligand binding affinities. // Nucleic Acids Res. 2007. Vol. 35, Database issue. D198-D201.

88. BindingDB [Электронный ресурс]. URL: http://www.bindingdb.org/bind/index.jsp

89. Kuhn М., Szklarczyk D., Pletscher-Frankild S., Blicher Т.Н., von Mering C., Jensen L.J., Bork P. STITCH 4: integration of protein-chemical interactions with user data. // Nucleic Acids Res. 2014. Vol. 42, Database issue. D401-D407.

90. STITCH [Электронный ресурс]. URL: http://stitch.embl.de

91. Hecker N., Ahmed J., von Eichborn J., Dunkel M., Macha K., Eckert A., Gilson M.K., Bourne P.E., Preissner R. SuperTarget goes quantitative: update on drug-target interactions. // Nucleic Acids Res. 2012. Vol. 40, Database issue. D1113-D1117.

92. SuperTarget [Электронный ресурс]. URL: http://bioinformatics.charite.de/supertarget

93. Kim Kjaerulff S., Wich L., Kringelum J., Jacobsen U.P., Kouskoumvekaki I., Audouze K., Lund O., Brunak S., Oprea T.I., Taboureau O. ChemProt-2.0: visual navigation in a disease chemical biology database. // Nucleic Acids Res. 2013. Vol. 41, Database issue. D464-D469.

94. ChemProt [Электронный ресурс]. URL: http://www.cbs.dtu.dk/services/ChemProt-2.0

95. Gunther S., Kuhn M., Dunkel M., Campillos M., Senger C., Petsalaki E., Ahmed J., Urdiales E.G., Gewiess A., Jensen L.J., Schneider R., Skoblo R., Russell R.B., Bourne P.E., Bork P., Preissner R. SuperTarget and Matador: resources for exploring drug-target relationships. // Nucleic Acids Res. 2008. Vol. 36, Database issue. D919-D922.

96. Matador [Электронный ресурс]. URL: http://matador.embl.de/

97. Sun J., Wu Y., Xu H., Zhao Z. DTome: a web-based tool for drug-target interactome construction. // BMC Bioinformatics. 2012. Vol. 13. Suppl. 9. P. 7.

98. DTome: Drug-Target Interactome [Электронный ресурс]. URL: http://bioinfo.mc.vanderbilt.edu/DTome

99. von Eichborn J., Murgueitio M.S., Dunkel M., Koerner S., Bourne P.E., Preissner R. PROMISCUOUS: a database for network-based drug-repositioning. // Nucleic Acids Res. 2011. Vol. 39, Database issue. D1060-D1066.

100. PROMISCUOUS [Электронный ресурс]. URL: http://bioinformatics.charite.de/promiscuous

101. Roth B.L., Lopez E., Patel S., Kroeze W.K. The Multiplicity of Serotonin Receptors: Uselessly Diverse Molecules or an Embarrassment of Riches? // Neuroscientist. 2000. Vol. 6. P. 252-262.

102. PDSP_Ki Database [Электронный ресурс]. URL: http://pdsp.med.unc.edu/kidb.php

103. McDonagh E.M., Whirl-Carrillo M., Garten Y., Altaian R.B., Klein Т.Е. From pharmacogenomic knowledge acquisition to clinical applications: the PharmGKB as a clinical pharmacogenomic biomarker resource. // Biomark. Med. 2011. Vol. 5, № 6. P. 795-806.

104. PharmGKB [Электронный ресурс]. URL: www.pharmgkb.org

105. Roider H.G., Pavlova N., Kirov I., Slavov S., Slavov Т., Uzunov Z., Weiss B. Drug2Gene: an exhaustive resource to explore effectively the drug-target relation network. // BMC Bioinformatics. 2014. Vol. 15. P. 68.

106. Drug2Gene [Электронный ресурс]. URL: http://www.drug2gene.com

107. Filz O., Lagunin A., Filimonov D., Poroikov V. Computer-aided prediction of QT-prolongation. // SAR QSAR Environ Res. 2008. Vol. 19, № 1-2. P. 81-90.

108. Fan S., Geng Q., Pan Z., Li X., Tie L., Pan Y., Li X. Clarifying off-target effects for torcetrapib using network pharmacology and reverse docking approach. // BMC Syst. Biol. 2012. Vol. 6. P. 152.

109. Xie L., Li J., Xie L., Bourne P.E. Drug discovery using chemical systems biology: identification of the protein-ligand binding network to explain the side effects of CETP inhibitors. // PLoS Comput. Biol. 2009. Vol. 5, № 5. el000387.

110. GUSAR Online [Электронный ресурс]. URL: http://www.way2drug.com/gusar/antitargets.html

111. Liu X., Vogt I., Haque Т., Campillos M. HitPick: a web server for hit identification and target prediction of chemical screenings. // Bioinformatics. 2013. Vol. 29, № 15. P. 1910-1912.

112. HitPick [Электронный ресурс]. URL: http://mips.helmholtz-muenchen.de/proj/hitpick

113. Филимонов Д.А., Лагунин A.A., Глориозова Т.А., Рудик А.В., Дружиловский Д.С., Погодин П.В., Поройков В.В. Предсказание спектров биологической активности органических соединений с помощью веб-ресурса PASS Online. // Химия гетероциклических соединений. 2014. № 3. С. 483-499.

114. PASS Online [Электронный ресурс]. URL: http://www.way2drug.com/passonline

115. Liu X., Ouyang S., Yu В., Liu Y., Huang К., Gong J., Zheng S., Li Z., Li H., Jiang H. PharmMapper server: a web server for potential drug target identification using pharmacophore mapping approach. // Nucleic Acids Res. 2010. Vol. 38, Web Server issue. W609-W614.

116. PharmMapper [Электронный ресурс]. URL: http://59.78.96.61/pharmmapper

117. Keiser M.J., Roth B.L., Armbruster B.N., Ernsberger P., Irwin J.J., Shoichet B.K. Relating protein pharmacology by ligand chemistry. // Nat. Biotechnol. 2007. Vol. 25, № 2. P. 197-206.

118. Similarity ensemble approach (SEA) [Электронный ресурс]. URL: http://sea.bkslab.org

119. Dunkel M., Günther S., Ahmed J., Wittig В., Preissner R. SuperPred: drug classification and target prediction. // Nucleic Acids Res. 2008. Vol. 36, Web Server issue. W55-W59.

120. SuperPred [Электронный ресурс]. URL: http://bioinformatics.charite.de/superpred

121.

122.

123.

124.

125.

126.

127.

128.

129

130,

131

132

133

134

135

136

137

Wang L., Ma C., Wipf P., Liu H., Su W., Xie X.Q. TargetHunter: an in silico target identification tool for predicting therapeutic potential of small organic molecules based on chemogenomic database. // AAPS J. 2013. Vol. 15, № 2. P. 395-406. TargetHunter [Электронный ресурс]. URL: http://www.cbligand.org/TargetHunter Luo H., Chen J., Shi L., Mikailov M., Zhu H„ Wang K., He L., Yang L. DRAR-CPI: a server for identifying drug repositioning potential and adverse drug reactions via the chemical-protein interactome. //Nucleic Acids Res. 2011. Vol. 39, Web Server issue. W492-W498. DRAR-CPI [Электронный ресурс]. URL: http://cpi.bio-x.cn/drar

Wang J.C., Chu P.Y., Chen C.M., Lin J.H. idTarget: a web server for identifying protein targets

of small chemical molecules with robust scoring functions and a divide-and-conquer docking

approach. Nucleic Acids Res. 2012. Vol. 40, Web Server issue. W393-W399.

idTarget [Электронный ресурс]. URL: http://idtarget.rcas.sinica.edu.tw

Zhao J., Yang P., Li F., Tao L., Ding H., Rui Y., Cao Z., Zhang W. Therapeutic effects of

astragaloside IV on myocardial injuries: multi-target identification and network analysis. //

PLoS One. 2012. Vol. 7, № 9. e44938.

INVDOCK [Электронный ресурс]. URL: http://bidd.nus.edu.sg/group/softwares/invdock.htm SePreSA [Электронный ресурс]. URL: http://SePreSA.Bio-X.cn

Li H., Gao Z., Kang L., Zhang H., Yang K„ Yu K., Luo X., Zhu W., Chen K„ Shen J., Wang X., Jiang H. TarFisDock: a web server for identifying drug targets with docking approach. Nucleic Acids Res. 2006. Vol. 34, Web Server issue. W219-W224. TarFisDock [Электронный ресурс]. URL: http://www.dddc.ac.cn/tarfisdock Tanimoto T.T. // IBM Internal. Report. 17th Nov., 1957.

Hall В., Limaye A., Kulkarni A.B. Overview: generation of gene knockout mice. // Curr. Protoc. Cell Biol. 2009. Chapter 19. P. 1217.

Shan G. RNA interference as a gene knockdown technique. // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2010. Vol. 42, №8. P. 1243-1251.

Csermely P., Korcsmaros Т., Kiss H.J., London G., Nussinov R. Structure and dynamics of molecular networks: a novel paradigm of drug discovery: a comprehensive review. // Pharmacol. Ther. 2013. Vol. 138, № 3. P. 333-408. STRING [Электронный ресурс]. URL: http://string-db.org

Goel R., Harsha H.C., Pandey A., Prasad T.S. Human Protein Reference Database and Human Proteinpedia as resources for phosphoproteome analysis. // Mol. Biosyst. 2012. Vol. 8, № 2. P. 453-463.

138. Human Protein Reference Database (HPRD) [Электронный ресурс]. URL: http://www.hprd.org/

139. Chen J.Y., Mamidipalli S., Huan T. HAPPI: an online database of comprehensive human annotated and predicted protein interactions. // BMC Genomics. 2009. Vol. 10. Suppl. l.P. 16.

140. Human Annotated and Predicted Protein Interaction (HAPPI) Database [Электронный ресурс]. URL: http://discern.uits.iu.edu:8340/HAPPI

141. Chatr-Aryamontri A., Breitkreutz B.J., Heinicke S., Boucher L., Winter A., Stark C., Nixon J., Ramage L., Kolas N., O'Donnell L., Reguly Т., Breitkreutz A., Sellam A., Chen D., Chang C., Rust J., Livstone M., Oughtred R., Dolinski K., Tyers M. The BioGRID interaction database: 2013 update. //Nucleic Acids Res. 2013. Vol. 41, Database issue. D816-D823.

142. BioGRID [Электронный ресурс]. URL: http://thebiogrid.org/

143. Schaefer M.H., Fontaine J.F., Vinayagam A., Porras P., Wanker E.E., Andrade-Navarro M.A. HIPPIE: Integrating protein interaction networks with experiment based quality scores. // PLoS One. 2012. Vol. 7, № 2. e31826.

144. Human Integrated Protein-Protein Interaction Reference (HIPPIE) [Электронный ресурс]. URL: http://cbdm.mdc-berlin.de/tools/hippie/index.php

145. Kamburov A., Stelzl U., Lehrach H., Herwig R. The ConsensusPathDB interaction database: 2013 update. //Nucleic Acids Res. 2013. Vol. 41, Database issue. D793-D800.

146. ConsensusPathDB [Электронный ресурс]. URL: http://cpdb.molgen.mpg.de

147. Ramanan V.K., Shen L., Moore J.H., Saykin A.J. Pathway analysis of genomic data: concepts, methods, and prospects for future development. // Trends Genet. 2012. Vol. 28, № 7. P. 323332.

148. ExPASy. Bioinformatics Resource Portal [Электронный ресурс]. URL: http://enzyme.expasy.org/

149. BioCarta [Электронный ресурс]. URL: http://www.biocarta.com

150. Ma H., Sorokin A., Mazein A., Selkov A., Selkov E., Demin O., Goryanin I. The Edinburgh human metabolic network reconstruction and its functional analysis. // Mol. Syst. Biol. 2007. Vol. 3.P. 135.

151. Edinburgh Human Metabolic Network (EHMN) [Электронный ресурс]. URL: https://synthsys.inf.ed.ac.vik/twiki/bin/view.cgi/PubHcCSB/EHMN

152. Romero P., Wagg J., Green M.L., Kaiser D., Krummenacker M., Karp P.D. Computational prediction of human metabolic pathways from the complete human genome. // Genome Biol. 2005. Vol. 6, № 1.R2.

153. HumanCyc [Электронный ресурс]. URL: http://humancyc.org/

154. Ingenuity Pathway Analysis (IPА) [Электронный ресурс]. URL: http://www.ingenuity.com/products/ipa

155. Integrating Network Objects with Hierarchies (INOH) Pathway Database [Электронный ресурс]. URL: http://inoh.hgc.jp/inohblog/main/

156. Sreenivasaiah P.K., Rani S., Cayetano J., Arul N., Kim do H. IPAVS: Integrated Pathway Resources, Analysis and Visualization System. // Nucleic Acids Res. 2012. Vol. 40, Database issue. D803-D808.

157. An Integrated Pathway Resources, Analysis and Visualization System (IPAVS) [Электронный ресурс]. URL: http://ipavs.cidms.org/

158. Kanehisa M., Goto S. KEGG: kyoto encyclopedia of genes and genomes. // Nucleic Acids Res. 2000. Vol. 28, № l.P. 27-30.

159. Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) [Электронный ресурс]. URL: http://www.genome.jp/kegg

160. MetaCore [Электронный ресурс]. URL: http://lsresearch.thomsonreuters.com/maps/

161. Schaefer C.F., Anthony K., Krupa S., Buchoff J., Day M., Hannay Т., Buetow K.H. PID: the Pathway Interaction Database. // Nucleic Acids Res. 2009. Vol. 37, Database issue. D674-D679.

162. NCI Pathway Interaction Database [Электронный ресурс]. URL: http://pid.nci.nih.gov

163. Kandasamy K., Mohan S.S., Raju R., Keerthikumar S., Kumar G.S., Venugopal A.K., Telikicherla D., Navarro J.D., Mathivanan S., Pecquet C., Gollapudi S.K., Tattikota S.G., Mohan S., Padhukasahasram H., Subbannayya Y., Goel R., Jacob H.K., Zhong J., Sekhar R., Nanjappa V., Balakrishnan L., Subbaiah R., Ramachandra Y.L., Rahiman B.A., Prasad T.S., Lin J.X., Houtman J.C., Desiderio S., Renauld J.C., Constantinescu S.N., Ohara O., Hirano Т., Kubo M., Singh S., Khatri P., Draghici S., Bader G.D., Sander C., Leonard W.J., Pandey A. NetPath: a public resource of curated signal transduction pathways. // Genome Biol. 2010. Vol. 11, № 1.R3.

164. NetPath [Электронный ресурс]. URL: http://www.netpath.org/

165. PROTEOME™ BIOBASE GmbH [Электронный ресурс]. URL: http://www.biobase-international.com/product/proteome

166. Croft D., Mundo A.F., Haw R., Milacic M., Weiser J., Wu G., Caudy M., Garapati P., Gillespie M., Kamdar M.R., Jassal В., Jupe S., Matthews L., May В., Palatnik S., Rothfels K., Shamovsky V., Song H., Williams M., Birney E., Hermjakob H., Stein L., D'Eustachio P. The Reactome pathway knowledgebase. // Nucleic Acids Res. 2014. Vol. 42, Database issue. D472-D477.

167. Reactome. A curated pathway database [Электронный ресурс]. URL: http://www.reactome.org

168. WikiPathways [Электронный ресурс]. URL: http://www.wikipathways.org

169. Bauer-Mehren A., Bundschus M., Rautschka M., Mayer M.A., Sanz F., Furlong L.I. Gene-disease network analysis reveals functional modules in mendelian, complex and environmental diseases. // PLoS One. 2011. Vol. 6, № 6. e20284.

170. Mathur S., Dinakarpandian D. Finding disease similarity based on implicit semantic similarity. // J. Biomed. Inform. 2012. Vol. 45, № 2. P. 363-371.

171. Cheng L., Li J., Ju P., Peng J., Wang Y. SemFunSim: a new method for measuring disease similarity by integrating semantic and gene functional association. // PLoS One. 2014. Vol. 9, №6. e99415.

172. DisGeNet [Электронный ресурс]. URL: http://www.disgenet.org/

173. Bauer-Mehren A., Rautschka M., Sanz F., Furlong L.I. DisGeNET: a Cytoscape plugin to visualize, integrate, search and analyze gene-disease networks. // Bioinformatics. 2010. Vol. 26. № 22, P. 2924-2926.

174. Linghu В., Snitkin E.S., Hu Z., Xia Y., Delisi C. Genome-wide prioritization of disease genes and identification of disease-disease associations from an integrated human functional linkage network. // Genome Biol. 2009. Vol. 10, № 9. R91.

175. Lee I., Blom U.M., Wang P.I., Shim J.E., Marcotte E.M. Prioritizing candidate disease genes by network-based boosting of genome-wide association data. // Genome Res. 2011. Vol. 21, № 7. P. 1109-1121.

176. Chen X., Liu X., Jia X., Tan F., Yang R., Chen S., Liu L., Wang Y., Chen Y. Network characteristic analysis of ADR-related proteins and identification of ADR-ADR associations. // Sci. Rep. 2013. Vol. 3. P. 1744.

177. Doncheva N.T., Kacprowski Т., Albrecht M. Recent approaches to the prioritization of candidate disease genes. // Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2012. Vol. 4, № 5. P. 429442.

178. Kohler S., Bauer S., Horn D., Robinson P.N. Walking the interactome for prioritization of candidate disease genes. // Am. J. Hum. Genet. 2008. Vol. 82, № 4. P. 949-958.

179. Dezso Z., Nikolsky Y., Nikolskaya Т., Miller J., Cherba D., Webb C., Bugrim A. Identifying disease-specific genes based on their topological significance in protein networks. // BMC Syst. Biol. 2009. Vol. 3. P. 36.

180. Wang J., Li Z.X., Qiu C.X., Wang D., Cui Q.H. The relationship between rational drug design and drug side effects. // Brief. Bioinform. 2012. Vol. 13, № 3. P. 377-382.

181. Berger S.I., Ma'ayan A., Iyengar R. Systems pharmacology of arrhythmias. // Sci. Signal. 2010. Vol. 3,№118.ra30.

182. Azuaje F.J., Zhang L., Devaux Y., Wagner D.R. Drug-target network in myocardial infarction reveals multiple side effects of unrelated drugs. // Sci. Rep. 2011. Vol. 1. P. 52.

183. Ashburner M., Ball C.A., Blake J.A., Botstein D., Butler H., Cherry J.M., Davis A.P., Dolinski K., Dwight S.S., Eppig J.T., Harris M.A., Hill D.P., Issel-Tarver L., Kasarskis A., Lewis S., Matese J.C., Richardson J.E., Ringwald M., Rubin G.M., Sherlock G. Gene ontology: tool for the unification of biology. The Gene Ontology Consortium. //Nat. Genet. 2000. Vol. 25, № 1. P. 25-29.

184. Gene Ontology [Электронный ресурс]. URL: http://www.geneontology.org

185. Uniprot [Электронный ресурс]. URL: http://www.uniprot.org/

186. Khatri P., Sirota M., Butte A.J. Ten years of pathway analysis: current approaches and outstanding challenges. // PLoS Comput. Biol. 2012. Vol. 8, № 2. el002375.

187. Huang da W., Sherman B.T., Lempicki R.A. Systematic and integrative analysis of large gene lists using DAVID bioinformatics resources. //Nat. Protoc. 2009. Vol. 4, № 1. P. 44-57.

188. Huang da W., Sherman B.T., Lempicki R.A. Bioinformatics enrichment tools: paths toward the comprehensive functional analysis of large gene lists. // Nucleic Acids Res. 2009. Vol. 37, № l.P. 1-13.

189. DAVID Bioinformatics Resources [Электронный ресурс]. URL: http://david.abcc.ncifcrf.gov/

190. GOToolBox [Электронный ресурс]. URL: http://genome.crg.es/GOToolBox/

191. Maere S., Heymans K., Kuiper M. BiNGO: a Cytoscape plugin to assess overrepresentation of gene ontology categories in biological networks. // Bioinformatics. 2005. Vol. 21, № 16. P. 3448-3449.

192. Bindea G., Mlecnik В., Hackl H., Charoentong P., Tosolini M., Kirilovsky A., Fridman W.H., Pages F., Trajanoski Z., Galon J. ClueGO: a Cytoscape plug-in to decipher functionally grouped gene ontology and pathway annotation networks. // Bioinformatics. 2009. Vol. 25, № 8. P. 1091-1093.

193. Subramanian A., Tamayo P., Mootha V.K., Mukherjee S., Ebert B.L., Gillette M.A., Paulovich A., Pomeroy S.L., Golub T.R., Lander E.S., Mesirov J.P. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005. Vol. 102, № 43. P. 15545-15550.

194. Lee S., Lee K.H., Song M., Lee D. Building the process-drug-side effect network to discover the relationship between biological processes and side effects. // BMC Bioinformatics. 2011. Vol. 12. Suppl. 2. P. 2.

195. Lamb J. The Connectivity Map: a new tool for biomedical research. // Nat. Rev. Cancer. 2007. Vol. 7, № 1. P. 54-60.

196. Connectivity Map [Электронный ресурс]. URL: https://www.broadinstitute.org/cmap/

197. RxList [Электронный ресурс]. URL: www.rxlist.com

198. Meyler's Side Effects of Drugs. The International Encyclopedia of Adverse Reactions and Interactions / Ed. J. K. Aronson. - 15th edition. - Amsterdam : Elsevier, 2006.

199. CredibleMeds [Электронный ресурс]. URL: www.crediblemeds.org

200. ChemlDplus [Электронный ресурс]. URL: http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/

201. Filimonov D., Poroikov V., Borodina Yu., Gloriozova T. Chemical Similarity Assessment through multilevel neighborhoods of atoms: definition and comparison with the other descriptors. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. Vol. 39. P. 666-670.

202. Filimonov D.A. and Poroikov V.V. Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening. // Cambridge. UK: Royal Society of Chemistry. 2008. P. 182-216.

203. Lagunin A., Filimonov D., Poroikov V. Multi-Targeted Natural Products Evaluation Based on Biological Activity Prediction with PASS. // Current Pharmaceutical Design. 2010. Vol. 16, № 15. P. 1703-1717.

204. Погодин П.В., Лагунин A.A., Иванов C.M., Конова В.И., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерный прогноз взаимодействия низкомолекулярных органических соединений с белками-мишенями. // Вестник РГМУ. 2013. №4. С. 69-74.

205. Ivanov S.M., Lagunin А.А., Pogodin P.V., Filimonov D.A., Poroikov V.V. Identification of Drug-Induced Myocardial Infarction-Related Protein Targets through the Prediction of Drug-Target Interactions and Analysis of Biological Processes. // Chem. Res. Toxicol. 2014. Vol. 27, №7. P. 1263-1281.

206. Mann H.B., Whitney D.R. On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other. // Ann. Math. Statist. 1947. Vol. 18. P. 50-60.

207. Le D.H., Kwon Y.K. GPEC: a Cytoscape plug-in for random walk-based gene prioritization and biomedical evidence collection. // Comput. Biol. Chem. 2012. Vol. 37. P. 17-23.

208. Benjamini Y., Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. // J. Roy. Statist. Soc. Ser. B. 1995. Vol. 57, № 1. P. 289-300.

209. Shannon P., Markiel A., Ozier O., Baliga N.S., Wang J.T., Ramage D., Amin N., Schwikowski В., Ideker T. Cytoscape: a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks. // Genome Res. 2003. Vol. 13, № 11. P. 2498-2504.

210. Koborova O.N., Filimonov D.A., Zakharov A.V., Lagunin A.A., Ivanov S.M., Kel A., Poroikov V.V. In silico method for identification of promising anticancer drug targets. // SAR QSAR Environ. Res. 2009. Vol. 20, № 7-8. P. 755-766.

211. Kel A., Voss N., Valeev Т., Stegmaier P., Kel-Margoulis O., Wingender E. ExPlain: finding upstream drug targets in disease gene regulatory networks. // SAR QSAR Environ. Res. 2008. Vol. 19, №5-6. P. 481-494.

212. ExPlain™ BIOBASE GmbH [Электронный ресурс]. URL: http://www.biobase-international. com/product/explain

213. Jelier R., Schuemie M.J., Veldhoven A., Dorssers L.C., Jenster G., Kors J.A. Anni 2.0: a multipurpose text-mining tool for the life sciences. // Genome Biol. 2008. Vol. 9, № 6. R96.

214. Stoneman V.E., Bennett M.R. Role of apoptosis in atherosclerosis and its therapeutic implications. // Clin. Sci. (Lond). 2004. Vol. 107, № 4. P. 343-354.

215. Clarke M.C., Figg N.. Maguire J.J., Davenport A.P., Goddard M., Littlewood T.D., Bennett M.R. Apoptosis of vascular smooth muscle cells induces features of plaque vulnerability in atherosclerosis. //Nat. Med. 2006. Vol. 12, № 9. P. 1075-1080.

216. Sima A.V., Stancu C.S., Simionescu M. Vascular endothelium in atherosclerosis. // Cell Tissue Res. 2009. Vol. 335, № 1. P. 191-203.

217. Rudijanto A. The role of vascular smooth muscle cells on the pathogenesis of atherosclerosis. // Acta. Med. Indones. 2007. Vol. 39, № 2. P. 86-93.

218. Sluimer J.C., Daemen M.J. Novel concepts in atherogenesis: angiogenesis and hypoxia in atherosclerosis. // J. Pathol. 2009. Vol. 218, № 1. P. 7-29.

219. DeFronzo R.A. Insulin resistance, lipotoxicity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture 2009. // Diabetologia. 2010. Vol. 53, № 7. P. 1270-1287.

220. Bornfeldt K.E., Tabas I. Insulin resistance, hyperglycemia, and atherosclerosis. // Cell Metab. 2011. Vol. 14, №5. P. 575-585.

221. Vigen R., O'Donnell C.I., Baron A.E., Grunwald G.K., Maddox T.M., Bradley S.M., Barqawi A., Woning G., Wierman M.E., Plomondon M.E., Rumsfeld J.S., Ho P.M. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. // JAMA. 2013. Vol. 310, № 17. P. 1829-1836.

222. Ни X., Zhang K., Jiang H. Is testosterone or estrogen more important for male patients with coronary artery disease? // Eur. J. Intern. Med. 2012. Vol. 23, № 4. el 14-el 15.

223. Charach G., Rabinovich A., Argov O., Weintraub M., Rabinovich P. The role of bile Acid excretion in atherosclerotic coronary artery disease. // Int. J. Vase. Med. 2012. Article ID 949672.

224. Thijssen M.A., Mensink R.P. Fatty acids and atherosclerotic risk. // Handb. Exp. Pharmacol. 2005. Vol. 170. P. 165-194.

225. Baum S.J., Kris-Etherton P.M., Willett W.C., Lichtenstein A.H., Rudel L.L., Maki K.C., Whelan J., Ramsden C.E., Block R.C. Fatty acids in cardiovascular health and disease: a comprehensive update. // J. Clin. Lipidol. 2012. Vol. 6, № 3. P. 216-234.

226. Gimeno R.E. Fatty acid transport proteins. // Curr. Opin. Lipidol. 2007. Vol. 18, № 3. P. 271276.

227. Rosea M.G., Hoppel C.L. Mitochondria in heart failure. // Cardiovasc. Res. 2010. Vol. 88, №

1.P. 40-50.

228. Rosea M.G., Hoppel C.L. Mitochondrial dysfunction in heart failure. // Heart Fail. Rev. 2013. Vol. 18, Vol. 5. P. 607-622.

229. Tsutsui H., Kinugawa S., Matsushima S. Oxidative stress and heart failure. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2011. Vol. 301, №6. H2181-H2190.

230. Pall M.L. The NO/ONOO-cycle as the central cause of heart failure. // Int. J. Mol. Sei. 2013. Vol. 14, № 11. P. 22274-22330.

231. Aroor A.R., Mandavia C.H., Sowers J.R. Insulin resistance and heart failure: molecular mechanisms. // Heart Fail. Clin. 2012. Vol. 8, № 4. P. 609-617.

232. Ohtani T., Mano T„ Hikoso S., Sakata Y., Nishio M., Takeda Y., Otsu K., Miwa T„ Masuyama T., Hori M., Yamamoto K. Cardiac steroidogenesis and glucocorticoid in the development of cardiac hypertrophy during the progression to heart failure. // J. Hypertens. 2009. Vol. 27, № 5. P. 1074-1083.

233. Fraccarollo D., Berger S., Galuppo P., Kneitz S., Hein L., Schütz G., Frantz S., Ertl G., Bauersachs J. Deletion of cardiomyocyte mineralocorticoid receptor ameliorates adverse remodeling after myocardial infarction. // Circulation. 2011. Vol. 123, № 4. P. 400-408.

234. Bhupathy P., Haines C.D., Leinwand L.A. Influence of sex hormones and phytoestrogens on heart disease in men and women. // Womens Health (Lond Engl). 2010. Vol. 6, № 1. P. 77-95.

235. Sequeira V., Nijenkamp L.L., Regan J.A., van der Velden J. The physiological role of cardiac cytoskeleton and its alterations in heart failure. // Biochim. Biophys. Acta. 2014. Vol. 1838, №

2. P. 700-722.

236. Brown D.A., O'Rourke B. Cardiac mitochondria and arrhythmias. // Cardiovasc. Res. 2010. Vol. 88, №2. P. 241-249.

237. Sovari A.A., Small O., Bonini M.G., Kocheril A.G., Dudley S.C. Ventricular Arrhythmia: From Principles to Patients. // New York. Nova Science Publishers. 2013. P. 74-94.

238. Barth A.S., Tomaselli G.F. Cardiac metabolism and arrhythmias. // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2009. Vol. 2, № 3. P. 327-335.

239. Lopez-Izquierdo A., Pereira R.O., Wende A.R., Punske B.B., Abel E.D., Tristani-Firouzi M. The absence of insulin signaling in the heart induces changes in potassium channel expression and ventricular repolarization. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2014. Vol. 306, № 5. H747-H754.

240. Drimba L., Dobronte R., Hegedtis C., Sari R., Di Y., Nemeth J., Szilvassy Z., Peitl B. The role of acute hyperinsulinemia in the development of cardiac arrhythmias. // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2013. Vol. 386, № 5. P. 435-444.

241. Chow E., Bernjak A., Williams S„ Fawdry R.A., Hibbert S., Freeman J., Sheridan P.J., Heller S.R. Risk of cardiac arrhythmias during hypoglycemia in patients with type 2 diabetes and cardiovascular risk. // Diabetes. 2014. Vol. 63, Vol. 5. P. 1738-1747.

242. Sohn K., Wende A.R., Abel E.D., Moreno A.P., Sachse F.B., Punske B.B. Absence of glucose transporter 4 diminishes electrical activity of mouse hearts during hypoxia. // Exp. Physiol. 2013. Vol. 98, № 3. P. 746-757.

243. Shen M.J., Zipes D.P. Role of the autonomic nervous system in modulating cardiac arrhythmias. // Circ. Res. 2014. Vol. 114, № 6. P. 1004-1021.

244. Severs N.J., Bruce A.F., Dupont E., Rothery S. Remodelling of gap junctions and connexin expression in diseased myocardium. // Cardiovasc. Res. 2008. Vol. 80, № 1. P. 9-19.

245. Feuerstein G.Z., Young P.R. Apoptosis in cardiac diseases: stress- and mitogen-activated signaling pathways. // Cardiovasc. Res. 2000. Vol. 45, № 3. P. 560-569.

246. O'Mahony C., Lambiase P.D., Rahman S.M., Cardona M., Calcagnino M., Quarta G., Tsovolas K., Al-Shaikh S., McKenna W., Elliott P. The relation of ventricular arrhythmia electrophysiological characteristics to cardiac phenotype and circadian patterns in hypertrophic cardiomyopathy. // Europace. 2012. Vol. 14, № 5. P. 724-733.

247. Chen J.Y., Shen C., Sivachenko A.Y. Mining Alzheimer disease relevant proteins from integrated protein interactome data. // Pac. Symp. Biocomput. 2006. P. 367-378.

248. Potter E.K., Smith-White M.A. Galanin modulates cholinergic neurotransmission in the heart. // Neuropeptides. 2005. Vol. 39, № 3. P. 345-348.

249. Belloni A.S., Malendowicz L.K., Rucinski M., Guidolin D., Nussdorfer G.G. Galanin stimulates Cortisol secretion from human adrenocortical cells through the activation of galanin receptor subtype 1 coupled to the adenylate cyclase-dependent signaling cascade. // Int. J. Mol. Med. 2007. Vol. 20, № 6. P. 859-864.

250. Zorrilla E.P., Brennan M., Sabino V., Lu X., Bartfai T. Galanin type 1 receptor knockout mice show altered responses to high-fat diet and glucose challenge. // Physiol. Behav. 2007. Vol. 91. № 5, P. 479-485.

251. Kievit P., Halem H., Marks D.L., Dong J.Z., Glavas M.M., Sinnayah P., Pranger L., Cowley M.A., Grove K.L., Culler M.D. Chronic treatment with a melanocortin-4 receptor agonist causes weight loss, reduces insulin resistance, and improves cardiovascular function in diet-induced obese rhesus macaques. // Diabetes. 2013. Vol. 62, № 2. P. 490-497.

252. Sayk F., Heutling D., Dodt C., Iwen K.A., Wellhoner J.P., Scherag S., Hinney A., Hebebrand J., Lehnert H. Sympathetic function in human carriers of melanocortin-4 receptor gene mutations. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95, № 4. P. 1998-2002.

253. Lakaye В., Coumans В., Harray S., Grisar T. Melanin-concentrating hormone and immune function. // Peptides. 2009. Vol. 30, № 11. P. 2076-2080.

254. Drug Recalls [Электронный ресурс]. URL: http://www.drugrecalls.com/

255. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S., Hildebrand P., Tschannen В., Villiger P.M., Egger M., Jtini P. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. // BMJ. 2011. Vol. 342. c7086.

256. Helgadottir A., Manolescu A., Thorleifsson G., Gretarsdottir S., Jonsdottir H., Thorsteinsdottir U., Samani N.J., Gudmundsson G., Grant S.F., Thorgeirsson G., Sveinbjornsdottir S., Valdimarsson E.M., Matthiasson S.E., Johannsson H., Gudmundsdottir O., Gurney M.E., Sainz J., Thorhallsdottir M., Andresdottir M., Frigge M.L., Topol E.J., Kong A., Gudnason V., Hakonarson H., Gulcher J.R., Stefansson K. The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke. // Nat. Genet. 2004. Vol. 36, № 3. P. 233-239.

257. Zhang G., Marshall A.L., Thomas A.L., Kernan K.A., Su Y., LeBoeuf R.C., Dong X.R., Tchao B.N. In vivo knockdown of nicotinic acetylcholine receptor al diminishes aortic atherosclerosis. // Atherosclerosis. 2011. Vol. 215, № 1. P. 34-42.

258. Michel J.B., Virmani R., Arbustini E., Pasterkamp G. Intraplaque haemorrhages as the trigger of plaque vulnerability. // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32, № 16. P. 1977-1985.

259. Klucken J., Biichler C., Orso E., Kaminski W.E., Porsch-Ozciirumez M., Liebisch G., Kapinsky M., Diederich W., Drobnik W., Dean M., Allikmets R., Schmitz G. ABCG1 (ABC8), the human homolog of the Drosophila white gene, is a regulator of macrophage cholesterol and phospholipid transport. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2000. Vol. 97, № 2. P. 817-822.

260. Spiecker M., Liao J. Cytochrome P450 epoxygenase CYP2J2 and the risk of coronary artery disease. // Trends Cardiovasc. Med. 2006. Vol. 16, № 6. P. 204-208.

261. Hughes S.E. Localisation and differential expression of the fibroblast growth factor receptor (FGFR) multigene family in normal and atherosclerotic human arteries. // Cardiovasc. Res. 1996. Vol. 32, № 3. P. 557-569.

262. Wu Z., Lou Y., Jin W., Liu Y., Lu L., Lu G. The C161T polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor gamma gene (PPARy) is associated with risk of coronary artery disease: a meta-analysis. // Mol. Biol. Rep. 2013. Vol. 40, № 4. P. 3101-3112.

263. Yu Y., Lucitt M.B., Stubbe J., Cheng Y., Friis U.G., Hansen P.B., Jensen B.L., Smyth E.M., FitzGerald G.A. Prostaglandin F2alpha elevates blood pressure and promotes atherosclerosis. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2009. Vol. 106, № 19. P. 7985-7990.

264. Sussmann M., Sarbia M., Meyer-Kirchrath J., Nusing R.M., Schror K., Fischer J.W. Induction of hyaluronic acid synthase 2 (HAS2) in human vascular smooth muscle cells by vasodilatory prostaglandins. // Circ. Res. 2004. Vol. 94, № 5. P. 592-600.

265. Hotary K.B., Yana I., Sabeh F., Li X.Y., Holmbeck K., Birkedal-Hansen H., Allen E.D., HiraokaN., Weiss S.J. Matrix metalloproteinases (MMPs) regulate fibrin-invasive activity via MTl-MMP-dependent and -independent processes. // J. Exp. Med. 2002. Vol. 195, № 3. P. 295-308.

266. Panicot-Dubois L., Thomas G.M., Furie B.C., Furie B., Lombardo D., Dubois C. Bile salt-dependent lipase interacts with platelet CXCR4 and modulates thrombus formation in mice and humans. // J. Clin. Invest. 2007. Vol. 117, № 12. P. 3708-3719.

267. Gates M.A., Araujo A.B., Hall S.A., Wittert G.A., McKinlay J.B. Non steroidal antiinflammatory drug use and levels of oestrogens and androgens in men. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2012. Vol. 76, № 2. P. 272-280.

268. Sone H., Takahashi A., Yamada N. Ibuprofen-related hypoglycemia in a patient receiving sulfonylurea. // Ann. Intern. Med. 2001. Vol. 134, № 4. P. 344.

269. Pereira Arias A.M., Romijn J.A., Corssmit E.P., Ackermans M.T., Nijpels G., Endert E., Sauerwein H.P. Indomethacin decreases insulin secretion in patients with type 2 diabetes mellitus. // Metabolism. 2000. Vol. 49, № 7. P. 839-844.

270. Sudano I., Flammer A.J., Roas S., Enseleit F., Noll G., Ruschitzka F. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, acetaminophen, and hypertension. // Curr. Hypertens. Rep. 2012. Vol. 14, № 4. P. 304-309.

271. Kang N.N., Fu L., Xu J., Han Y., Cao J.X., Sun J.F., Zheng M. Testosterone improves cardiac function and alters angiotensin II receptors in isoproterenol-induced heart failure. // Arch. Cardiovasc. Dis. 2012. Vol. 105, №> 2. P. 68-76.

272. Fliegner D., Schubert C., Penkalla A., Witt H., Kararigas G., Dworatzek E., Staub E., Martus P., Ruiz Noppinger P., Kintscher U., Gustafsson J.A., Regitz-Zagrosek V. Female sex and estrogen receptor-beta attenuate cardiac remodeling and apoptosis in pressure overload. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2010. Vol. 298, № 6. R1597-R1606.

273. Kwon D.H., Eom G.H., Kee H.J., Nam Y.S., Cho Y.K., Kim D.K., Koo J.Y., Kim H.S., Nam K.I., Kim K.K., Lee I.K., Park S.B., Choi H.S., Kook H. Estrogen-related receptor gamma induces cardiac hypertrophy by activating GAT A4. // J. Mol. Cell Cardiol. 2013. Vol. 65. P. 88-97.

274. Otte C., Wüst S., Zhao S., Pawlikowska L., Kwok P.Y., Whooley M.A. Glucocorticoid receptor gene, low-grade inflammation, and heart failure: the Heart and Soul study. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95, № 6. P. 2885-2891.

275. Fraccarollo D., Galuppo P., Bauersachs J. Mineralocorticoid receptor antagonism and cardiac remodeling in ischemic heart failure. // Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents. 2004. Vol. 2, № 4. P. 287-294.

276. Kararigas G., Becher E., Mahmoodzadeh S., Knosalla C., Hetzer R., Regitz-Zagrosek V. Sex-specific modification of progesterone receptor expression by 17ß-oestradiol in human cardiac t№s. // Biol. Sex Differ. 2010. Vol. 1, № 1. P. 2.

277. Bleumink G.S., Feenstra J., Sturkenboom M.C., Strieker B.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and heart failure. // Drugs. 2003. Vol. 63, № 6. P. 525-534.

278. Colecraft H.M., Alseikhan B., Takahashi S.X., Chaudhuri D., Mittman S., Yegnasubramanian V., Alvania R.S., Johns D.C., Marbân E., Yue D.T. Novel functional properties of Ca(2+) channel beta subunits revealed by their expression in adult rat heart cells. // J. Physiol. 2002. Vol. 541, Pt 2. P. 435-452.

279. Goonasekera S.A., Hammer K., Auger-Messier M., Bodi I., Chen X., Zhang H., Reiken S., Elrod J.W., Correll R.N., York A.J., Sargent M.A., Hofmann F., Moosmang S., Marks A.R., Houser S.R., Bers D.M., Molkentin J.D. Decreased cardiac L-type Ca2+ channel activity induces hypertrophy and heart failure in mice. // J. Clin. Invest. 2012. Vol. 122, № 1. P. 280290.

280. Liu W., Zi M., Chi H., Jin J., Prehar S., Neyses L., Cartwright E.J., Flavell R.A., Davis R.J., Wang X. Deprivation of MKK7 in cardiomyocytes provokes heart failure in mice when exposed to pressure overload. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2011. Vol. 50, № 4. P. 702-711.

281. Force T., Kolaja K.L. Cardiotoxicity of kinase inhibitors: the prediction and translation of preclinical models to clinical outcomes. // Nat. Rev. Drug Discov. 2011. Vol. 10, № 2. P. 111126.

282. Thomson D.M., Hancock C.R., Evanson B.G., Kenney S.G., Malan B.B., Mongillo A.D., Brown J.D., Hepworth S., Fillmore N., Parcell A.C., Kooyman D.L., Winder W.W. Skeletal muscle dysfunction in muscle-specific LKB1 knockout mice. // J. Appl. Physiol. (1985). 2010. Vol. 108, №6. P. 1775-1785.

283. Wang A., Nomura M., Patan S., Ware J.A. Inhibition of protein kinase Calpha prevents endothelial cell migration and vascular tube formation in vitro and myocardial neovascularization in vivo. // Circ. Res. 2002. Vol. 90, № 5. P. 609-616.

284. Scharf M., Neef S, Freund R, Geers-Knorr C, Franz-Wachtel M, Brandis A, Krone D, Schneider H, Groos S, Menon M.B., Chang K.C., Kraft T., Meissner J.D., Boheler K.R., Maier L.S., Gaestel M., Scheibe R.J. Mitogen-activated protein kinase-activated protein kinases 2 and 3 regulate SERCA2a expression and fiber type composition to modulate skeletal muscle and cardiomyocyte function. // Mol. Cell Biol. 2013. Vol. 33, № 13. P. 2586-2602.

285. Ahern C.A., Zhang J.F., Wookalis M.J., Horn R. Modulation of the cardiac sodium channel NaV1.5 by Fyn, a Src family tyrosine kinase. // Circ. Res. 2005. Vol. 96, № 9. P. 991-998.

286. Dennis A., Wang L., Wan X., Ficker E. hERG channel trafficking: novel targets in drug-induced long QT syndrome. // Biochem. Soc. Trans. 2007. Vol. 35, Pt 5. P. 1060-1063.

287. Harada M., Nattel S.N., Nattel S. AMP-activated protein kinase: potential role in cardiac electrophysiology and arrhythmias. // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2012. Vol. 5, № 4. P. 860-867.

288. Zhang Q.Y., Wang W., Shi Q.X., Li Y.L., Huang J.H., Yao Y., Li J., Zhang S.M., Fan R„ Zhou J.J., Guo H.T., Wang Y.M., Yin W., Pei J.M. Antiarrhythmic effect mediated by K-opioid receptor is associated with Cx43 stabilization. // Crit. Care Med. 2010. Vol. 38, № 12. P. 23652376.

289. Yu X., Zhang W., Bian J., Wong T.M. Pro- and anti-arrhythmic effects of a kappa opioid receptor agonist: a model for the biphasic action of a local hormone in the heart. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1999. Vol. 26, № 10. P. 842-844.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Ivanov S.M.. Lagunin A.A., Pogodin P.V., Filimonov D.A., Poroikov V.V. Identification of Drug-Induced Myocardial Infarction-Related Protein Targets through the Prediction of Drug-Target Interactions and Analysis of Biological Processes. // Chem. Res. Toxicol. 2014. Vol. 27, №7. P. 1263-1281.

2- Иванов C.M., Лагунин A.A., Захаров A.B., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерный поиск молекулярных механизмов ульцерогенного действия нестероидных противовоспалительных средств. // Биомедицинская химия. 2014. Том 60, № 1. С. 7-16. Ivanov S. М.. Lagunin А.А., Zakharov A.V., Filimonov D.A., Poroikov V.V. Computer Search for Molecular Mechanisms of Ulcerogenic Action of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs. // Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry.

2013. Vol. 7, № 1. P. 40^5.

3. Lagunin A.A., Goel R.K., Gawande D.Y., Pahwa P., Gloriozova T.A., Dmitriev A.V., Ivanov S.M.. Rudik A.V., Konova V.I., Pogodin P.V., Druzhilovsky D.S., Poroikov V.V. Chemo- and bioinformatics resources for in silico drug discovery from medicinal plants beyond their traditional use: a critical review. //Nat. Prod. Rep. 2014. DOI: 10.1039/C4NP00068D

4. Погодин П.В., Лагунин A.A., Иванов C.M., Конова В.И., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерный прогноз взаимодействия низкомолекулярных органических соединений с белками-мишенями. // Вестник РГМУ. 2013. №4. С. 69-74.

5. Koborova O.N., Filimonov D.A., Zakharov A.V., Lagunin A.A., Ivanov S.M., Kel A., Poroikov V.V. In silico method for identification of promising anticancer drug targets. // SAR QSAR Environ. Res. 2009. Vol. 20, № 7-8. P. 755-766.

6. Ivanov S.M.. Lagunin A.A., Pogodin P.V., Filimonov D.A., Poroikov V.V. Identification of drug targets related to the induction of ventricular tachyarrhythmia through systems chemical biology approach. // Abstr. 20th European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationship. St-Petersburg (Russia). 2014. P. 126.

7. Lagunin A.A., Ivanov S.M.. Pogodin P.V., Filimonov D.A., Poroikov V.V. Chemical systems biology identification of drug targets related with cardiovascular adverse effects. // Abstr. 20th European Symposium on Quantitative Structure-Activity Relationship. St-Petersburg (Russia).

2014. P.53.

8. Иванов C.M., Лагунин A.A., Погодин П.В., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерная оценка нежелательных мишеней лекарственных соединений, связанных с

индукцией инфаркта миокарда. // Материалы XXI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2014. С. 250.

9. Ivanov S.M.. Lagunin А.А., Pogodin P.V., Filimonov D.A., Poroikov V.V. In silico identification of drug-induced myocardial infarction related antitargets by drug target interactions prediction and analysis of biological networks. // Abstr. 7th International Symposium "Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources (CMTPI-2013)". Seoul (Korea). 2013. P. 90.

10. Lagunin A., Ivanov S., Pogodin P., Rudik A., Gloriozova Т., Gawande D., Goel R., Poroikov V. In silico estimation of interactions between the phytoconstituents of medicinal plants and human regulatory pathways. // Abstr. 9th International Symposium on Integrative Bioinformatics. Germany. 2013. P.160.

П.Иванов C.M.. Лагунин A.A., Захаров A.B., Филимонов Д.А., Поройков В.В. Компьютерный поиск молекулярных мишеней, связанных с развитием пептических язв, индуцируемых нестероидными противовоспалительными средствами. // Материалы XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2012. С. 508.

12. Иванов С.М. Компьютерный поиск возможных молекулярных мишеней, связанных с побочными эффектами нестероидных противовоспалительных средств. // Материалы VI Московского Международного конгресса «Биотехнология: состояние и перспективы развития». Москва. 2011. С. 403.

13. Koborova O.N., Filimonov D.A., Zakharov A.V., Lagunin A.A., Ivanov S.M.. Poroikov V.V., Kel A. In silico method for identification of promising anticancer targets. // Abstr. 5th International Symposium "Computational Methods in Toxicology and Pharmacology Integrating Internet Resources (CMTPI-2009)". Istanbul (Turkey). 2009. P. 60.