Системная оценка генотоксичности пестицидов в Российской Федерации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.02.01, доктор наук Илюшина Наталия Алексеевна

• Илюшина Наталия Алексеевна
• доктор наук
• 2020

Оглавление диссертации доктор наук Илюшина Наталия Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Пестициды в окружающей среде, генотоксичность и канцерогенность

1.2. Оценка генотоксичности пестицидов

1.3. Оценка эквивалентности пестицидов по критерию «мутагенность»

1.4. Генетическая опасность при воздействии комбинаций пестицидов

Резюме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы, объекты и объем исследований

2.2. Тест Эймса

2. 3. Микроядерный тест in vivo на эритроцитах костного мозга мышей

2.4. Метод ДНК-комет

2.5. Микроядерный тест на клетках буккального эпителия человека

2.6. Внеплановый синтез ДНК в лимфоцитах периферической крови человека

2.7. Оценка способности лимфоцитов периферической крови репарировать повреждения ДНК

2.8. Оценка уровня хромосомных аберраций в лимфоцитах человека

Резюме

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ГЕНОТОКСИЧНОСТИ ТЕХНИЧЕСКИХ ПРОДУКТОВ ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ ПЕСТИЦИДОВ

3.1. Сравнительное исследование генотоксической активности технических продуктов действующих вещества пестицидов разных химических классов в тестах in vitro и in vivo

3.2. Цитогенетические эффекты карбендазима в эритроидных клетках костного мозга мышей

3.3. Сравнительная оценка генотоксических свойств разных технических продуктов одного и того же действующего вещества

3.3.1. Мезотрион

3.3.2. Глифосат

3.3.3. Диметоат

3.3.4. Карбендазим

3.3.5. Тирам

3.4. Особенности оценки генотоксичности пестицидов, обусловленные их токсичностью

3.4.1. Сравнение токсичности пестицидов разных химических классов

3.4.2. Влияние пестицидов из класса триазолов на эритропоэз в костном мозге млекопитающих

Резюме

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ГЕНОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ КОМБИНАЦИЙ ПЕСТИЦИДОВ

4.1. Оценка генотоксичности модельных комбинаций действующих веществ пестицидов

4.1.1. Комбинация диметоата и фипронила

4.1.2. Комбинация карбендазима и флутриафола

4.1.4. Комбинация этофумезата, фенмедифама и десмедифама

4.2. Изучение генотоксичности препаративных форм пестицидов

Резюме

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ПЕСТИЦИДОВ НА ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СТРУКТУРЫ В КЛЕТКАХ ЧЕЛОВЕКА

5.1. Оценка уровня внепланового синтеза (ВПС) ДНК и хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека

5.2. Цитогенетический анализ буккального эпителия у лиц, контактирующих с

пестицидами

Резюме

ГЛАВА 6. СИСТЕМА ОЦЕНКИ ГЕНОТОКСИЧНОСТИ ПЕСТИЦИДОВ

6.1. Методика и критерии токсиколого-гигиенической оценки генетической опасности пестицидов

6.2. Основные мероприятия и этапы функционирования системы оценки генотоксичности пестицидов в ходе регистрационных испытаний

Резюме

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Одним из основных факторов, определяющих здоровье человека, является состояние окружающей среды. В среде обитания человека уже накоплено и продолжает поступать огромное количество самых разнообразных химических соединений, которые могут оказывать негативное влияние на здоровье населения [Онищенко Г.Г., 2014; Ракитский В.Н, 2010; Хамидуллина Х.Х, 2015]. Согласно Федеральному закону N 52-ФЗ от 30.03.1999 [О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения..., 2019] для обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия человека необходимо осуществление государственной регистрации потенциально опасных для человека химических веществ. При этом важным компонентом регистрационных испытаний является оценка генотоксичности (мутагенности) с целью недопущения поступления в окружающую среду веществ, создающих угрозу здоровью населения страны и/или здоровью будущих поколений. Проблема увеличения мутагенной нагрузки на живые организмы, и в том числе на человека, в современном мире становится все более острой. Воздействие генотоксикантов может вести к тяжелым последствиям: увеличению генетического груза в популяциях человека, повышению частоты наследственных патологий, врожденных пороков развития, онкологических заболеваний, нарушению иммунитета, преждевременному старению и т. д. [Бочков Н.П. и др. 2011, Ревазова Ю.А., Журков В.С., 2001].

Лидирующими по объемам применения среди ксенобиотиков являются пестициды, широко используемые в сельском хозяйстве, ветеринарии, в быту, в различных отраслях промышленности. По оценкам ФАО/ВОЗ, в год в мире используют более 4 млн. тонн пестицидов в пересчете на действующие вещества. В Российской Федерации этот показатель составляет 25,9 тыс. тонн [FAOSTAT, 2019].

Пестициды обладают высокой биологической активностью, направленной на уничтожение вредных живых объектов. Помимо желательных эффектов, таких как защита урожая от вредителей и болезней, пестициды могут оказывать

неблагоприятное воздействие на нецелевые виды живых организмов и негативно влиять на здоровье населения.

С остаточными количествами пестицидов, загрязняющих сельскохозяйственную продукцию, источники водоснабжения, атмосферный воздух, контактируют широкие слои населения [Ревич Б.А., 2007]. Согласно оценкам Продовольственной и сельскохозяйственной организации ООН (ФАО) и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) более 4 миллионов человек ежегодно подвергаются риску отравления ядовитыми пестицидами, главным образом, в связи с отсутствием знаний по технике безопасности [Ван дер Вульп, 2015].

Проблемы, обусловленные влиянием пестицидов, связаны не только с их общетоксическим действием, но и возможными отдаленными последствиями, среди которых особое беспокойство вызывают мутагенные и канцерогенные эффекты [Ракитский В.Н., Турусов В.С., 2005].

Несмотря на то, что в настоящее время при разработке новых действующих веществ пестицидов происходит тщательный отбор молекул-кандидатов и исключение мутагенных и канцерогенных веществ, имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о проявлении в ряде случаев генотоксической, а иногда и возможной канцерогенной активности пестицидов. Это может быть связано с применением пестицидов предыдущих поколений или присутствием потенциально опасных примесей, а также с использованием препаративных форм, содержащих несколько действующих веществ, или смесей пестицидов. Прогнозирование генотоксических свойств смесей на основе исследований отдельных действующих веществ пока не представляется возможным. Учитывая, что в реальных условиях пестициды присутствуют в объектах окружающей среды именно в виде смесей, актуальной задачей является изучение их комбинированного действия.

Ряд эпидемиологических исследований [Ali T. et al. 2018; Kahl V.F.S. et al., 2018], свидетельствуют о повышенном уровне нарушений генетических структур в клетках человека в результате воздействия пестицидов. Кроме того, согласно

существующей в нашей стране классификации пестицидов [СанПин 1.2.2584-10, 2010] для определения класса опасности по критерию «мутагенность» необходимы данные, полученные на человеке. Поэтому важной задачей является расширение эпидемиологических исследований, позволяющих оценить реальную опасность применения пестицидов для населения и разработать эффективные профилактические мероприятия по минимизации риска воздействия пестицидов на здоровье человека.

Исходя из вышесказанного, актуальность работы определяется необходимостью проведения системной оценки генотоксичности пестицидов, включающей в себя тестирование как отдельных технических продуктов пестицидов, так и их смесей, проведение эпидемиологических исследований воздействия пестицидов на человека, осуществление научно-обоснованной токсиколого-гигиенической оценки пестицидов по критерию «мутагенность» с целью недопущения попадания на рынок средств защиты растений в Российской Федерации потенциально опасных веществ и обеспечения генетической безопасности здоровья населения.

Степень разработанности проблемы

Для оценки генотоксичности разработаны многочисленные тесты, позволяющие выявлять способность различных факторов повреждать генетический материал в клетках и, как следствие, вызывать определенные типы мутаций. Однако проблема заключается в том, что пестициды представляют собой соединения, относящиеся к разным классам химических соединений, отличаются друг от друга по воздействию на растения, грибы и животных, и их генотоксическая активность может быть обусловлена различными механизмами, приводящими в итоге к возникновению самых разнообразных типов нарушения генетического аппарата. Универсального теста, позволяющего однозначно оценить способность соединения к индукции разных типов мутаций в зародышевых и соматических клетках, не существует, что делает необходимым использование для оценки мутагенных свойств пестицидов комплекса методов, выполняемых на разных тест-объектах в условиях in vitro и in

vivo. Выбор методов исследования влияет на объективность оценки потенциальной генотоксичности пестицидов и, как следствие, приводит к противоречивым заключениям в отношении целого ряда действующих веществ пестицидов. Для решения этой проблемы необходимо проведение сравнительных исследований на большой выборке пестицидов разных классов в сходных экспериментальных условиях, выявление ограничений отдельных тестов, обусловленных специфичными свойствами исследуемых веществ, и определение оптимального набора тестов для отдельных групп пестицидов.

Кроме того, мало уделяется внимания изучению генотоксичности сложных препаратов пестицидов, содержащих несколько действующих веществ, и комбинаций препаратов, которые применяют на одних и тех же площадях, причем часто одновременно в виде баковых смесей. Действующие вещества в смеси, их метаболиты и/или примеси, присутствующие в технических продуктах, могут оказывать неблагоприятное воздействие, связанное с эффектами аддитивности или синергизма.

Эпидемиологические исследования, задачей которых является изучение генотоксического действия пестицидов на различные группы населения, в нашей стране проводятся недостаточно и не включены в общую систему оценки генетической опасности пестицидов.

Анализ мирового опыта показывает, что до настоящего времени нет единого подхода к оценке генотоксичности пестицидов. Системы тестирования генотоксических свойств пестицидов, применяемые в разных странах, имеют свои отличия, связанные с национальными особенностями в области обращения с пестицидами, и постоянно совершенствуются с появлением новых научных данных и разработкой новых методов исследования.

В Российской Федерации ситуация осложняется тем, что большую долю на рынке химических средств защиты растений занимают пестициды, содержащие действующие вещества-дженерики, которые могут отличаться от оригинальных продуктов по своей активности из-за повышенного уровня или измененного состава примесей. Поэтому обязательным является подтверждение

эквивалентности технических продуктов, поступающих из новых источников или полученных с использованием измененной технологии производства, оригинальным действующим веществам, в том числе, с позиции генетической опасности. В связи с этим в Российской Федерации в настоящее время назрела острая необходимость в разработке национального положения об эквивалентности пестицидов, одной из составных частей которого должен быть алгоритм оценки эквивалентности технических продуктов дженериков оригинальным действующим веществам по критерию «мутагенность».

Еще один важный аспект заключается в разной интерпретации данных о генотоксичности, особенно в случаях противоречивых результатов, получаемых в разных тестах. В итоге, это приводит к неоднозначным экспертным заключениям и решениям регламентирующих органов в разных странах мира в отношении генотоксичности некоторых пестицидов (например, глифосата, диазинона, малатиона). Поэтому крайне важно выработать унифицированные критерии для токсиколого-гигиенической оценки пестицидов с точки зрений их генетической опасности.

Анализ степени разработанности проблемы свидетельствует об обоснованности и необходимости разработки современной системы оценки генотоксической активности пестицидов, определяющей выбор методов тестирования, тест-объектов, учитывающей возможное влияние компонентов препаративных форм, данные эпидемиологических исследований, направленной на повышение объективности токсиколого-гигиенической оценки и позволяющей в полной мере оценить потенциальную и реальную генетическую опасность пестицидов с учетом национальных особенностей в области обращения с пестицидами.

Фундаментальные исследования были проведены в рамках отраслевой научно-исследовательской программы Роспотребнадзора «Гигиеническое научное обоснование минимизации рисков здоровью населения России» (2016-2020) и НИР «Изучение влияния компонентов препаративных форм на мутагенность пестицидов» (№ ЕГИСУ НИОКТР: АААА-А18-118031390129-0, 2018-2020).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Системная оценка генотоксичности пестицидов в Российской Федерации»

Цель работы

Целью работы являлось научное обоснование и разработка современной системы оценки генотоксичности пестицидов как одного из важнейших компонентов их токсиколого-гигиенической характеристики, необходимой для государственной регистрации пестицидов в Российской Федерации и направленной на обеспечение генетической безопасности здоровья населения.

Задачи исследования

1. Провести анализ существующих в мире подходов к тестированию генотоксичности пестицидов, оптимизировать методологию комплексной оценки генотоксической активности пестицидов в условиях ее применения в Российской Федерации, гармонизировать методы тестирования с международными требованиями, определить основные мероприятия и этапы функционирования системы оценки генотоксичности, направленной на снижение риска воздействия используемых в сельском хозяйстве средств защиты растений на генетические структуры нецелевых организмов и человека.

2. Изучить генотоксическую активность действующих веществ пестицидов-дженериков и вклад примесей в генотоксичность технических продуктов в системах in vitro и in vivo. Разработать алгоритм оценки эквивалентности технических продуктов оригинальным действующих веществам по критерию «мутагенность»

3. Провести сравнительное исследование токсичности действующих веществ пестицидов в разных тест-системах. Изучить токсическое действие пестицидов на эритропоэз в костном мозге и влияние такого воздействия на результаты цитогенетического анализа хромосомных повреждений в клетках млекопитающих.

4. Исследовать генотоксическую активность комбинаций действующих веществ пестицидов и препаративных форм, наиболее часто встречающихся в сельскохозяйственной практике.

5. Провести пилотное исследование цитогенетических повреждений в соматических клетках жителей сельской местности, а также работников сельского

хозяйства (операторов) и исследователей (токсикологов), подвергающихся непосредственному контакту с пестицидами.

6. Разработать критерии оценки генетической опасности пестицидов, осуществляемой на основании результатов экспериментальных исследований.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

- Впервые в Российской Федерации научно обоснована и разработана современная система оценки генотоксической активности пестицидов, определяющая выбор оптимального набора методов тестирования, тест-объектов, включающая в себя этап оценки эквивалентности пестицидов-дженериков, учитывающая возможное комбинированное действие компонентов препаративных форм, определяющая четкие критерии для интерпретации экспериментальных данных и вынесения заключения о генотоксичности объектов испытания, предполагающая проведение эпидемиологических исследований. Система позволяет в полной мере оценить потенциальную и реальную генетическую опасность пестицидов с учетом национальных особенностей в области обращения с пестицидами.

- На основе результатов оценки генотоксичности более 200 технических продуктов действующих веществ пестицидов-дженериков с использованием батареи тестов разработан алгоритм оценки их эквивалентности оригинальным действующим веществам, отличающийся тем, что используется не менее двух тестов уже на первом этапе, применяется дополнительный метод (например, ДНК-комет) в случае сомнительных результатов хотя бы в одном из тестов и сравнение классов опасности по критерию «мутагенность».

- Установлено, что наряду с анеугенным действием, карбендазим подавляет деление клеток и экструзию ядер при созревании эритроидных клеток. На основании анализа и синтеза результатов собственных исследований и имеющихся в литературе сведений впервые предложен общий механизм нарушений процессов кариокинеза, цитокинеза и экструзии ядер.

- Впервые проведено сравнительное исследование токсичности большого количества технических продуктов и осуществлено ранжирование пестицидов на

основании вызываемых ими токсических эффектов в условиях in vitro (бактерии) и in vivo (млекопитающие).

- При изучении влияния пестицидов на клетки эритроидного ряда костного мозга млекопитающих впервые установлены закономерности токсического действия пестицидов триазолового ряда на процесс эритропоэза в зависимости от их химической структуры. Показано, что активность молекул зависит от наличия определенных функциональных групп (4-галогенфенила, (2-1H)-1,2,4-триазолэтанола, атомов галогенов), систем сопряжения и хиральности. Полученные результаты являются концептуальной основной для изучения механизмов токсического действия пестицидов.

- Впервые проведенное исследование генотоксической активности 7 модельных комбинаций действующих веществ и 21 препаративной формы пестицидов позволило наряду с обоснованием генетической безопасности большинства тестированных смесей и препаратов выявить генотоксические эффекты комбинаций технических продуктов этофумезата/фенмедифама/десмедифама и имидаклоприда/имазалила/тебуконазола, экспериментально доказать синергизм их действия и научно обосновать необходимость изучения генотоксичности комбинаций действующих веществ пестицидов.

- В ходе исследования воздействия пестицидов на клетки буккального эпителия лиц, непосредственно контактирующих с пестицидами при осуществлении профессиональной деятельности, выявлено 4-кратное повышение индекса накопления цитогенетических нарушений по сравнению с контрольной группой. Полученный результат свидетельствует о повышенном риске возникновения повреждений генетического аппарата в клетках у этой категории работников.

- Впервые в Российской Федерации разработана методика и критерии оценки результатов тестирования генотоксичности, учитывающие качество проведенных исследований и эффекты, выявляемые на разных тест-объектах.

Практическая значимость

- Разработанная гармонизированная с международными требованиями комплексная система оценки генетической активности действующих веществ и препаративных форм пестицидов апробирована, внедрена в практическую деятельность ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора и использована при проведении комплексной токсиколого-гигиенической оценки пестицидов, на основании которой вынесены решения о возможности государственной регистрации 204 пестицидов, вошедших в Государственный каталог пестицидов и агрохимикатов, разрешенных к применению на территории Российской Федерации.

- Полученные результаты использованы при обосновании величин допустимых суточных доз 20 действующих веществ пестицидов, а также 162 максимально допустимых уровней остаточных количеств пестицидов в растительной продукции, которые вошли в ГН 1.2.3539-18 «Гигиенические нормативы содержания пестицидов в объектах окружающей среды (перечень)» [ГН 1.2.3539-18 Гигиенические нормативы..., 2018] и проект ГН 1.2... -19 «Гигиенические нормативы факторов среды обитания» [Проект ГН 1.2. -19., 2019].

- Разработан алгоритм проведения исследований генотоксических свойств технических продуктов действующих веществ пестицидов для оценки их эквивалентности оригинальным веществам по критерию «мутагенность», необходимый в условиях возросшего объема поставок в Российскую Федерацию пестицидов - дженериков. Алгоритм применен при проведении оценки эквивалентности 79 технических продуктов действующих веществ пестицидов и предложен в качестве составной части проекта национального положения об эквивалентности пестицидов.

- Данные о генотоксичности комбинаций пестицидов и препаративных форм, содержащих несколько действующих веществ, принадлежащих к разным классам химических соединений, использованы при оценке риска воздействия комбинированных препаратов на здоровье работающих.

- Установлены ограничения стандартных тестов на генотоксичность, обусловленные цитотоксичностью пестицидов разных химических классов в условиях in vitro, а также их общей токсичностью и токсичностью по отношению к органу мишени in vivo, что позволяет осуществлять выбор методов тестирования технических продуктов соответствующих пестицидов.

- Обнаруженная зависимость между структурой и специфичной ингибирующей эритропоэз активностью триазолов является основой для разработки безопасных для нецелевых организмов фунгицидов.

- Установлено негативное влияние карбендазима на деление и созревание эритроидных клеток в костном мозге млекопитающих, что является основанием для более строгого ограничения или запрещения применения пестицида и подтверждает необходимость изучения воздействия на нецелевые организмы других пестицидов класса бензимидазолов.

- Разработана методика и унифицированные критерии оценки результатов тестирования генотоксичности пестицидов, применение которых позволяет стандартизовать и повысить качество и объективность токсиколого-гигиенической оценки генетической опасности пестицидов.

- Результаты исследования воздействия пестицидов на генетические структуры в клетках человека свидетельствуют о более высоком риске возникновения повреждений генетического аппарата клеток у лиц, профессиональная деятельность которых связана с применением и тестированием пестицидов, и необходимости проведения профессионального отбора работников этой категории.

- На основе выполненных исследований разработаны методические указания МУ 1.2.3364-16 «Оценка мутагенной активности пестицидов» (утверждены Руководителем Федеральной службы Роспотребнадзора А.Ю. Поповой 04.06.2016).

Методология и методы исследования

Экспериментальные данные о генотоксических свойствах действующих веществ пестицидов, их комбинаций и препаративных форм получены с

использованием следующих методов: оценки обратных генных мутаций у бактерий (теста Эймса), микроядерного теста in vivo на эритроцитах костного мозга мышей, метода электрофореза одиночных клеток (ДНК-комет) in vivo. Влияние на клетки человека исследовано с помощью анализа внепланового синтеза (ВПС) ДНК в лимфоцитах периферической крови и цитогенетическими методами (учет хромосомных аберраций в лимфоцитах и микроядерный тест на клетках буккального эпителия).

Применение методов анализа и синтеза полученных экспериментальных данных и имеющихся в литературе сведений, позволило выявить некоторые закономерности и механизмы токсического (и в том числе генотоксического) действия пестицидов, разработать систему оценки генотоксических свойств пестицидов, включая алгоритм оценки их эквивалентности оригинальным действующим веществам по критерию «мутагенность» и критерии для проведения токсиколого-гигиенической оценки генетической опасности пестицидов.

Положения, выносимые на защиту

1. Система оценки генотоксичности пестицидов, определяющая этапы, объекты, методы тестирования и критерии для токсиколого-гигиенической характеристики генетической опасности, позволяющая выявлять, осуществлять отбор и не допускать к государственной регистрации и поступлению на рынок средств защиты растений в Российской Федерации высоко опасные вещества.

2. Алгоритм оценки эквивалентности технических продуктов пестицидов оригинальным действующим веществам по критерию «мутагенность», разработанный на основе сравнительного анализа результатов оценки генотоксической активности и токсичности разных пестицидов-дженериков в тестах in vitro и in vivo.

3. Закономерности ингибирующего действия пестицидов из класса триазолов на эритропоэз в костном мозге млекопитающих в зависимости от химической структуры действующих веществ.

4. Особенности комбинированного генотоксического действия технических

продуктов этофумезата/фенмедифама/десмедифама и

имидаклоприда/имазалила/тебуконазола на эритроциты костного мозга млекопитающих, обусловленные эффектом синергизма.

5. Общий механизм действия карбендазима на процессы кариокинеза, цитокинеза и экструзии ядер в ходе созревания эритроцитов, основанный на взаимодействии карбендазима с тубулинами микротрубочек веретена деления и цитоскелета и приводящий к неправильному расхождению хромосом, нарушению работы сократимого кольца, срединного тела, реорганизации цитоскелета и ассиметричного деления.

6. Установлен повышенный риск возникновения повреждений генетических структур в соматических клетках лиц, контактирующих с пестицидами, на основе оценки цитогенетических нарушений в лимфоцитах периферической крови и клетках буккального эпителия.

Степень достоверности результатов исследования

Результаты экспериментальных исследований, научные положения и практические рекомендации основаны на репрезентативном количестве исследований, включающих в себя изучение 215 технических продуктов действующих веществ, 7 модельных комбинаций и 21 препаративной формы пестицидов. В экспериментах in vivo использовано около 10 000 животных. В микроядерном тесте просмотрено около 20 тысяч микропрепаратов (по 2000 клеток на каждом микропрепарате). В цитогенетических исследованиях на клетках человека всего просмотрено 205 микропрепаратов.

Надлежащее качество исследований обеспечивалось соблюдением нормативных внутренних документов: «Руководства по качеству испытательного лабораторного центра ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора», стандартных операционных процедур по управлению оборудованием, метрологическому обеспечению, разработанных в соответствии с требованиями нормативно-правовых актов: Федерального закона «Об обеспечении единства измерений» от 26.06.2008 № 102-ФЗ [Об обеспечении единства измерений..., 2015]; ГОСТ ИСО/МЭК 17025 «Общие требования к компетентности

испытательных и калибровочных лабораторий» [ГОСТ ИСО/МЭК 17025., 2019]; ГОСТ Р ИСО 100012-2008 «Менеджмент организации. Системы менеджмента измерений. Требования к процессам измерений и измерительному оборудованию» [ГОСТ Р ИСО 100012., 2008]; ГОСТ Р 8.568-97 «Аттестация испытательного оборудования [ГОСТ Р 8.568-97., 1998]. При выполнении исследовательской работы метрологическое обеспечение подтверждено: наличием свидетельств о поверке или аттестации на оборудование, используемое при исследованиях; проведением регулярного технического обслуживания; проведением проверок (контроля), калибровок приборов; обеспечением должных параметров микроклимата в помещениях.

В каждом эксперименте использовали положительные и отрицательные контроли. Достоверность полученных экспериментальных результатов подтверждали статистическими методами.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

- Российских конференциях, съездах, форумах и симпозиумах: X Всероссийском форуме «Здоровье нации - основа процветания России (Москва, 2016 г.); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Гигиена, токсикология, профпатология: традиции и современность» (Москва, 2016); Международном форуме Научного совета Российской Федерации по экологии человека и гигиене окружающей среды «Современные методологические проблемы изучения, оценки и регламентирования факторов окружающей среды, влияющих на здоровье человека», (Москва, 2016 г.); XII Всероссийском съезде гигиенистов и санитарных врачей «Российская гигиена -развивая традиции, устремляемся в будущее» (Москва, 2017 г.); Международной научно-практической конференции «Гигиена XXI века: проблемы и перспективы», (Воронеж 2018 г.); Международном конгрессе «VII съезд Вавиловского общества генетиков и селекционеров, посвященный 100-летию кафедры генетики СПбГУ, и ассоциированные симпозиумы» (Санкт-Петербург, 2019); XI Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и

специалистов Роспотребнадзора (Уфа, 2019); VIII научно-практической конференции с международным участием «Генетика - фундаментальная основа инноваций в медицине и селекции» (Ростов-на-Дону, 2019); X юбилейной межрегиональной научно-практической online конференции молодых ученых и специалистов с международным участием «Гигиена, экология и риски здоровью в современных условиях (Саратов, 2020).

- Международных конференциях и конгрессах: The 8th International Conference «Biomaterials and nanobiomaterials» (Греция, 2017); The 53rd Congress of the European Societies of Toxicology (EUROTOX) (Словакия, 2017); 20th International Congress on In Vitro Toxicology (Германия, 2018); The 13th International Comet Assay Workshop (ICAW) (Россия, Пущино, 2019); The 55th Congress of the European Societies of Toxicology (EUROTOX) Toxicology - science providing solutions (Финляндия, 2019); Международной научно-практической конференции «Здоровье и окружающая среда» (Белоруссия, Минск, 2019).

Публикации

По теме диссертации опубликована 31 печатная работа, из них 18 - в научных рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации, изданы 1 методические указания (в соавторстве).

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 291 странице, состоит из введения, обора литературы, главы, описывающей материалы и методы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и приложений. Работа иллюстрирована 29 рисунками и 49 таблицами. Список литературы включает 266 источников, в том числе 204 зарубежных авторов, 12 нормативно-правовых актов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Пестициды в окружающей среде, генотоксичность и канцерогенность

Об использовании пестицидов в сельском хозяйстве известно с древних времен. В шумерских текстах (2500 год до н.э.) упоминается о применении серы для борьбы с насекомыми-вредителями растений. Широким применение химических средств для защиты сельскохозяйственных культур становится во второй половине XIX века.

В 30-х годах XX века велись активные разработки химического оружия, которое испытывали на насекомых. Это послужило базой для создания новых синтетических пестицидов. К середине XX века синтетические пестициды начали активно применяться в борьбе с вредителями сельскохозяйственных культур. С этого момента времени постоянно наращивалось производство, продажа и применение пестицидов.

Объем мировой торговли пестицидами в настоящее время составляет более 30 миллиардов долларов в год и продолжает расти [Zhang W., 2011]. По оценкам ФАО/ВОЗ, только в 2016 г. в мире было использовано более 4 миллионов тонн пестицидов в пересчете на действующие вещества Лидерами по объемам применения пестицидов являются Китай (1,8 млн тонн) и США (408 тыс. тонн). В Российской Федерации этот показатель составил 25,9 тыс. тонн [FAOSTAT, 2019].

В связи с появлением устойчивости вредителей к пестицидам не прекращается разработка новых препаратов, содержащих оригинальные действующие вещества или комбинации нескольких действующих веществ. Рост доли товарных наименований пестицидов, содержащих несколько действующих веществ, адъювантов и др. компонентов, улучшающих свойства препарата, особенно стал заметен после 2010 г. [Хамитова Р.Я., 2014]. Кроме того, накапливаются огромные количества непригодных пестицидов. По данным ФАО/ВОЗ в мире накопилось до 500 000 тонн устаревших и запрещенных пестицидов и возникает серьезная проблема, связанная с их уничтожением.

В истории применения пестицидов в России выделяют несколько этапов

[Захаренко В.А., 2008]. И если в 40-60-е гг. в нашей стране использовали ограниченный ассортимент недостаточно эффективных пестицидов с невысокой избирательностью и повышенной опасностью для человека и окружающей среды (хлорорганические, неорганические на основе меди и серы), то начиная с 70-80 годов появляются более эффективные и более избирательные пестициды (фосфорорганические, хлорорганические, фунгициды и гербициды разных химических классов, пиретроиды) и увеличивается объем их производства. В Российской Федерации в настоящее время зарегистрировано около 600 действующих веществ пестицидов. Препаративных форм в несколько раз больше, так как они могут содержать два и более действующих веществ в различных сочетаниях, а также разные добавки [Государственный каталог пестицидов и агрохимикатов..., 2020].

Попадание в окружающую среду пестицидов, обладающих мутагенной активностью, может привести к тяжелым последствиям - увеличению частоты возникновения мутаций, росту генетического груза в популяциях человека, выражающегося в увеличении наследственной патологии, частоты онкологических заболеваний, в нарушении репродуктивных функций, и к другим нежелательным отдаленным эффектам. Поэтому при разработке новых молекул действующих веществ, а также в ходе регистрационных испытаний пестициды подвергают исследованиям в отношении их потенциальной генотоксичности. Изучение генотоксической активности пестицидов является обязательной частью их токсикологической оценки, основой последующей оценки риска здоровью населения.

Однако в связи с тем, что процессы мутагенеза и канцерогенеза необратимы и могут иметь длительный латентный период, мутагенные и канцерогенные эффекты могли быть не обнаружены на ранних этапах применения пестицидов. Кроме того, непрерывное усовершенствование методических подходов в области оценки опасности пестицидов, а также данные эпидемиологических наблюдений приводят к выявлению ранее неизвестных мутагенных и канцерогенных свойств действующих веществ пестицидов. В отношении некоторых пестицидов до сих

пор нет однозначного мнения в отношении их генетической опасности. В последние годы в силу разных обстоятельств в литературе появляются противоречивые данные о наличии или отсутствии канцерогенности и генотоксичности у ряда пестицидов.

Так долгие годы глифосат считался веществом, обладающим относительно низкой острой и хронической токсичностью для млекопитающих, не проявляющим мутагенных, канцерогенных, тератогенных и нейротоксических свойств. Однако в марте 2015 года Международное агентство по изучению рака (МАИР) классифицировало глифосат как «вероятный канцероген для человека» (группа 2A) [IARC. Evaluation of five., 2015]. Заключение было основано на «ограниченных» данных, полученных в нескольких эпидемиологических исследованиях на людях, подвергавшихся реальному воздействию глифосата в связи с их профессиональной деятельностью, в которых была выявлена взаимосвязь между действием глифосата и развитием неходжкинской лимфомы. Кроме того, МАИР считает «достаточными» доказательства канцерогенности, полученные на экспериментальных животных, и «строгими» доказательства генотоксичности как действующего вещества глифосата, так и препаративных форм на его основе. Решение МАИР было воспринято неоднозначно. Так в решении Совместного совещания экспертов ФАО/ВОЗ по остаточным количествам пестицидов (JMPR) на основе анализа исследований канцерогенности на мышах и крысах сделан вывод о том, что глифосат не является канцерогенным для крыс, однако, нельзя исключить возможность того, что он является канцерогенным для мышей при высоких дозах [JMPR. Joint FAO/WHO Meeting on., 2016]. Европейское ведомство по безопасности пищевых продуктов (EFSA) также не разделило выводов МАИР, считая, что глифосат вряд ли представляет угрозу канцерогенности для людей [Conclusion on the peer review of the pesticide risk assessment of the active substance glyphosate, 2015]. Комитет по оценке риска ECHA (RAC) в марте 2017 года пришел к выводу, что полученные к настоящему времени научные данные требуют классифицировать глифосат как вещество, вызывающее серьезное повреждение глаз и токсическое воздействие на

водную флору и фауну, но не обладающее мутагенными и канцерогенными свойствами [ECHA, 2017]. В 2017 году Европейская Комиссия проголосовала квалифицированным большинством за перерегистрацию глифосата в Европе на 5 лет с ограничениями в применении. В ноябре 2017 года Комиссией по канцерогенным факторам при Роспотребнадзоре было принято решение об отнесении глифосата к подклассу 2C по классификации канцерогенности пестицидов [СанПиН 1.2.2584-10, приложение 1, 2010]. В связи с этим сокращена сфера и произведено уточнение регламентов применения глифосатсодержащих пестицидов. Исключен авиационный способ обработки, десикация, обработки объектов города, открытых оросительных и дренажно-коллекторных сетей, не разрешается применение на плодовых, цитрусовых культурах, виноградниках, чайных плантациях, изменены регламенты применения на некоторых других культурах.

Результаты тестирования генотоксичности другого пестицида -пендиметалина, in vivo and in vitro, опубликованные в научной литературе, также не дают однозначного ответа о наличии или отсутствии мутагенных свойств. В нескольких независимых исследованиях, а также в отчетах регуляторных ведомств [ЕРА, 1997; Ryu J.C., 2003; JMPR. Pesticide residues in food..., 2016; European commission, 2017] приводятся данные как об отсутствии мутагенного действия данного действующего вещества, так и о наличии позитивных эффектов в ряде тестов. При этом агентством по защите окружающей среды США пендиметалин отнесен к группе С, потенциальных канцерогенов для человека, вследствие его способности индуцировать фолликулярную аденому щитовидной железы у крыс [EPA, 1997].

Наиболее опасны с точки зрения генотоксичности фосфорорганические и хлорорганические пестициды [Недопитанская Н.Н., 1991; Saleh M.A., 1980; Илюшина Н.А., 2017]. Остатки пестицидов этих классов находят в продуктах питания в разных странах мира [Kotinagu K., 2015; Shaker E.M., 2015; Cembranel A.S., 2017].

В сублетальных дозах пиримифос-метил индуцировал высокую частоту

образования микроядер в эритроцитах костного мозга мышей и приводил к аномалиям морфологии сперматозоидов [Alabi O.A., 2014]. В субхроническом исследовании генотоксичности на самках мышей с использованием методов учета микроядер in vivo, оценки ДНК комет in vivo и хромосомных аберраций (ХА) in vivo показан статистически значимый зависимый от дозы генотоксический эффект диметоата во всех трех тестах [Ayed-Boussema I., 2012]. В исследовании Yaduvanashi S.K. с соавторами [Yaduvanshi S.K., 2012] показано, что два хлорорганических (линдан и эндосульфан) и два фосфорорганических пестицида (хлорпирифос и монокротофос) индуцировали значимое повышение частоты образования микроядер в полихроматофильных эритроцитах костного мозга мышей in vivo, которая возрастала с увеличением дозы пестицидов. Кроме того, выявлено мутагенное действие эндосульфана и монокротофоса в тесте Эймса. У лиц, проживающих в сельскохозяйственных районах, специализирующихся на садоводстве и виноградарстве, имеющих постоянный контакт с фосфорорганическими пестицидами, и в частности с хлорофосом, показано, что количество клеток с хромосомными нарушениями колеблется от 4,0 до 11 %, в то время как в контрольной группе этот показатель не превышает 2,0% [ Недопитанская Н.Н., 1991]. Многочисленные исследования каптана и структурно близкого к нему фунгицида фолпета выявили их мутагенную активность в условиях in vitro, однако in vivo они не проявляли генотоксичности [Arce G.T., 2010]. При этом было установлено, что генотоксическая активность указанных соединений зависит от их взаимодействия с тиолами. Присутствие большого количества богатых тиолами соединений в организме способствует быстрой деградации каптана и фолпета in vivo.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Илюшина Наталия Алексеевна, 2020 год

- 28 с.

24. Куценко, С.А. Основы токсикологии: учебное пособие / С.А. Куценко. -Спб.: Фолиант, 2004. - 720 с.

25. Мейер, А.В. Генотоксические и цитотоксические эффекты в буккальных эпителиоцитах детей, проживающих в экологически различающихся районах Кузбасса / А.В. Мейер, В.Г. Дружинин, А.В. Ларионов, Т.А. Толочко //

Цитология. - 2010. - Т. 52. - № 4. - С. 305-309.

26. Москалева, Е.Ю. Способность лимфоцитов периферической крови здоровых доноров к репарации ДНК / Е.Ю. Москалева, Н.А. Илюшина, В.Н. Захаров, А.Н. Федоров // Терапевтический архив. - 1985. - Т. 57. - № 7. - С. 116118.

27. Недопитанская, Н.Н. Отдаленные токсические эффекты действия хлорофоса / Н.Н. Недопитанская, Т.Н. Присяжнюк, О.Г. Петровская // Гигиена и санитария. -1991. - № 3. - C. 61-64.

28. О безопасном обращении с пестицидами и агрохимикатами: [федер. закон № 109-ФЗ: принят Государственной Думой 24 июня 1997 г.: с изменениями на 27 декабря 2019 года] [Электронный ресурс]. - 2019. - URL: http://docs.cntd.ru/document/9045962 (дата обращения: 09.06.2020).

29. О внесении изменений в решение комиссии Таможенного союза от 28 мая 2010 г. № 299: Решение Коллегии евразийской экономической комиссии от 10 ноября 2015 г. № 149 (с изменениями на 30 июня 2017 года) [Электронный ресурс]. - URL: http://docs.cntd.ru/document/420315767 (дата обращения: 09.06.2020).

30. О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения: [федер. закон № 52-ФЗ: принят Государственной Думой 12 марта 1999 г.: с изменениями на 26 июля 2019 года] [Электронный ресурс]. - 2019. - URL: http://docs.cntd.ru/document/901729631 (дата обращения: 09.06.2020).

31. О санитарно-эпидемиологической экспертизе пестицидов и агрохимикатов (с изменениями на 22 июля 2016 года): Приказ Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека от 01.08.2006г № 225 [Электронный ресурс]. - URL: http://docs.cntd.ru/document/901991865 (дата обращения: 09.06.2020).

32. Об обеспечении единства измерений: [федер. закон № 102-ФЗ: принят Государственной Думой 11 июня 2008 г.: с изменениями на 13 июля 2015 года ] [Электронный ресурс]. - 2015. - URL: http://docs.cntd.ru/document/902107146 (дата обращения: 09.06.2020).

33. Об утверждении порядка государственной регистрации пестицидов и агрохимикатов (в редакции приказа от 3 июля 2018 г. № 265). Приказ Минсельхоза Российской Федерации от 10.07.2007 № 357 [Электронный ресурс]. - URL: http://mcx.ru/ministry/departments/departament-rastenievodstva-mekhanizatsii-khimizatsii-i-zashchity-rasteniy/industry-information/info-gosudarstvennaya-usluga-po-gosudarstvennoy-registratsii-pestitsidov-i-agrokhimikatov (дата обращения: 09.06.2020).

34. Онищенко, Г. Г. Химическая безопасность - важнейшая составляющая санитарно-эпидемиологического благополучия населения / Г.Г. Онищенко // Токсикологический вестник. - 2014. - № 1. - С. 2-6.

35. Пахомов, С.П. Состояние здоровья новорожденных в районах Курской области с высокой пестицидной нагрузкой / С.П. Пахомов, В.П. Иванов, М.И. Чурносов, М.Ю. Полтев // Научные ведомости Белгородского государственного университета. - 2008. - № 6 (46). - С. 23-26.

36. Пестициды: угроза реальна. Обзор деятельности неправительственных организаций региона Восточной Европы, Кавказа, и Центральной Азии по выявлению несанкционированных запасов устаревших и запрещенных пестицидов. Пестициды: угроза реальна. - М.: Эко-Согласие, 2004. - 71 с.

37. Попов, С.Я. Основы химической защиты растений / С.Я. Попов, Л.А. Дорожкина, В.А. Калинин; под ред. С.Я. Попова. - М.: Арт-Лион, 2003. - 208 с.

38. Проект ГН 1.2. -19 Гигиенические нормативы факторов среды обитания [Электронный ресурс]. - 2019. - URL: file:///C:/Users/User/Downloads/564484835.pdf (дата обращения: 09.06.2020).

39. Ракитский, В. Н. Мутагенная и канцерогенная активность химических соединений / В.Н. Ракитский, В.С. Турусов // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2005. - № 3. - С. 7-9.

40. Ракитский, В.Н. Токсикология пестицидов / В.Н. Ракитский //Токсикологический вестник. - 2010. - № 3. - С. 23-25.

41. Ракитский, В.Н. Современные методические подходы в оценке мутагенности пестицидов / В.Н. Ракитский, Н.А. Илюшина, Ю.А. Ревазова //

Гигиена и санитария. - 2017. - Т. 96. - № 11. - С. 1017-1020.

42. Ревазова, Ю.А. Генетические подходы к оценке безопасности факторов среды обитания человека / Ю.А. Ревазова, В.С. Журков // Вестник РАМН. - 2001. - Т. 10. - С. 77-80.

43. Ревич, Б.А. "Горячие точки" химического загрязнения окружающей среды и здоровье населения России / Б.А. Ревич. - М.: Акрополь, Общественная палата РФ, 2007. 192 с.

44. Рембовский, В.Р. Естественные процессы детоксикации химических веществ, загрязнителей среды обитания человека / В.Р. Рембовский, Л.А. Могиленкова // Российский биомедицинский журнал. - 2015. - Т. 16, № 1. - С. 216-239.

45. Руководство Р 1.2.3156-13. Оценка токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека. - М. : Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2014. - 639 c.

46. Руководство по краткосрочным тестам для выявления мутагенных и канцерогенных химических веществ. Совместное издание Программы ООН по окружающей среде, Международной организации труда и Всемирной организации здравоохранения. - М.: Медицина, 1989. - 211 с.

47. СанПиН 1.2.2584-10. Гигиенические требования к безопасности процессов испытаний, хранения, перевозки, реализации, применения, обезвреживания и утилизации пестицидов и агрохимикатов: Санитарные правила и нормативы: [утверждены Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации 2 марта 2010 г.]. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010 г. - 71 с.

48. Сперанская, О.А. Пестициды: угроза реальна / О.А. Сперанская. - М.: Момент, 2004. - 76 с.

49. Строение и реакционная способность. Взаимное влияние атомов в молекуле, электронные эффекты заместителей [Электронный ресурс] // Кубанский государственный технологический университет (Куб ГТУ). - 2012. -URL: http://orgsensei.moy.su/Uchebn_matli/elecr_effecty/ehlektronnye_ehffekty.pdf

(дата обращения: 12.06.2020).

50. Сычева, Л. П. Биологическое значение, критерии определения и пределы варьирования полного спектра кариологических показателей при оценке цитогенетического статуса человека / Л.П. Сычева // Медицинская генетика. -2007. - Т. 6. - № 11. - С. 3-11.

51. Сычева. Л.П. Цитогенетический мониторинг как составная часть социально-гигиенического мониторинга в оценке безопасности среды обитания человека: материалы пленума Научного совета по экологии человека и гигиене окружающей среды Российской Федерации, посвященные 80-летию образования Федерального бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт экологии человека и гигиены окружающей среды им. А.Н. Сысина» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации / Л.П. Сычева // Актуализированные проблемы здоровья человека и среды его обитания и пути их решения / под ред. академика РАМН, д.м.н., проф. Ю.А. Рахманина. - М., 2011. - С. 370-374.

52. Сычева, Л.П. Цитогенетический мониторинг для оценки безопасности среды обитания человека / Л.П. Сычева // Гигиена и санитария. - 2012. - № 6. - C. 68-72.

53. ФАО/ВОЗ. Международный кодекс поведения в области распределения и использования пестицидов. Руководство по регистрации пестицидов [Электронный ресурс]. - 2010. - URL: http://www.fao.org/fileadmin/templates/agphome/documents/Pests_Pesticides/Code/Re gistration_2010_RUS.pdf (дата обращения: 12.06.2020).

54. ФАО/ВОЗ. Международный кодекс поведения в области распределения и использования пестицидов. Руководство по контролю за качеством пестицидов [Электронный ресурс]. - 2012. - URL: http://www.fao. org/fileadmin/templates/agphome/documents/Pests_Pesticides/Code/Qu ality_2011_RUS.pdf (дата обращения: 12.06.2020).

55. Федоров, Л.А. Пестициды - токсический удар по биосфере и человеку / Л.А. Федоров, А.В. Яблоков // Сер. «Уроки XX века». - М.: Наука, 1999. - 462 с.

56. Фонштейн, Л.М. Тест-система оценки загрязнителей среды на S. typhimurium: методические указания / Л.М. Фонштейн, Л.М. Калинина, Г.Н. Полухина, С.К. Абилев [и др.]. - М.: ВИНИТИ, 1997. - 52 с.

57. Хамидуллина, Х.Х. Задачи профилактической токсикологии в обеспечении безопасного регулирования химических веществ / Х.Х. Хамидуллина // Медицина труда и экология человека. - 2015. - № 3. - С.280-286.

58. Хамитова, Р.Я. Современные тенденции в области применения пестицидов / Р.Я. Хамитова, Г.Т. Мирсаитова // Гигиена и санитария. - 2014. - Т. 93. - № 4. -С. 23-26

59. Хачиров, Д.Г. О влиянии средств химизации сельскохозяйственного производства на онкогинекологическую заболеваемость в условиях сельской местности / Д.Г. Хачиров, Н.Д. Шихнабиева // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Приложение № 2. - С. 201.

60. Черноусов В.А. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в Орловской области: оптимизация онкологической ситуации: методическое пособие / В.А. Черноусов, Г.В. Куденцова, В.И. Демченко, М.А. Амиралиев. - г. Орел: Вектор, 2009. - 28 с.

61. Юрченко, В.В. Микроядерный тест на буккальных эпителиоцитах: монография / В.В. Юрченко, М.А. Подольная, Ф.И. Ингель, Е.К. Кривцова [и др.] // Полиорганный микроядерный тест в эколого-гигиенических исследованиях / под ред. академика РАМН, д.м.н., проф. Ю.А. Рахманина, д.б.н. Л.П. Сычевой. -М.: Гениус, 2007. - С. 220-267.

62. Юрченко, В.В. Использование микроядерного теста на эпителии слизистой оболочки щеки человека / В.В. Юрченко, Е.К. Кривцова, М.А. Подольная [и др.] // Гигиена и санитария. - 2008. - № 6. - С. 53-56.

63. Abhishek, A. In vitro toxicity evaluation of low doses of pesticides in individual and mixed condition on human keratinocyte cell line / A. Abhishek, NG. Ansari, S.N Shankhwar [et al.] // Bioinformation - 2014. - Vol. 10, Iss. 12. - Р. 716-720.

64. Ahmadi, N. Hematological abnormality, oxidative stress, and genotoxicity induction in the greenhouse pesticide sprayers; investigating the role of NQO1 gene

polymorphism / N. Ahmadi, A. Mandegary, A. Jamshidzadeh, M.Mohammadi-Sardoo [et al.] // Toxics. - 2018. - Vol. 6, Iss. 1. - P. 1-15.

65. Alabi, O.A. Genotoxic potential of pirimiphos-methyl organophosphate pesticide using the mouse bone marrow erythrocyte micronucleus and the sperm morphology assay / O.A. Alabi, K.O. Ogunwenmo, T.T. Adebusuyi, O.D. Shobowale // Journal of Environmental and Occupation Science - 2014. - Vol. 3, Iss. 2. - P. 81-86.

66. Alavanja, M.C.R. Occupational pesticide exposures and cancer risk: a review / M.C.R. Alavanja, M.R. Bonner // Journal of Toxicology and Environmental Health, Part B. - 2012. - Vol. 15, Iss. 4. - P. 238-263.

67. Ali, T. Pesticide genotoxicity in cotton picking women in Pakistan evaluated using comet assay / T. Ali, M.F.S. Ismail, F. Asad, A. Ashraf [et al.] // Drug and Chemical Toxicology. - 2018. - Vol. 41, Iss. 2. - P. 213-220.

68. Alvarez-Moya, C. Comparison of the in vivo and in vitro genotoxicity of glyphosate isopropylamine salt in three different organisms / C. Alvarez-Moya, M.R. Silva, C.V. Ramirez, D.G. Gallardo [et al.] // Genetics and Molecular Biology. - 2014.

- Vol. 37, Iss. 1. - P. 105-110.

69. Anjum, R. Evaluation of mutagenicity of wastewater in the vicinity of pesticide industry / R. Anjum, A. Malik // Environmental Toxicology and Pharmacology. - 2013.

- Vol. 35, Iss. 2. - P. 284-291.

70. Arce, G.T. Genetic toxicology of folpet and captan / G.T. Arce, E.B. Gordon,

5.M. Cohen, P. Singh // Critical Reviews in Toxicology. - 2010. - Vol. 40, Iss. 6. - P. 546-574.

71. Asita, A. O. Cytotoxicity and genotoxicity of some agropesticides used in Southern Africa / A.O. Asita, B.H. Hatane // Journal of Toxicology and Environmental Health Science - 2012. - Vol. 4, Iss. 10. - P. 175.

72. Au, W.W. Cytogenetic effects from exposure to mixed pesticides and the influence from genetic susceptibility / W.Y.W. Au, C.H. Sierra-Torres, N Cajas-Salazar, B.K. Shipp [et al.] // Environmental Health Perspectives. - 1999. - Vol. 107, N

6. - P. 501-505.

73. Ayed-Boussema, I. Genotoxicity evaluation of dimethoate to experimental mice

by micronucleus, chromosome aberration tests, and comet assay / I. Ayed-Boussema, K. Rjiba, N. Mnasri, A.A. Moussa [et al.] // International Journal of Toxicology. - 2012. -Vol. 31, Iss. 1. - Р. 78-85.

74. Bartek, J. DNA damage signalling guards against activated oncogenes and tumour progression / J. Bartek, J. Bartkova, J. Lukas // Oncogene. - 2007. - Vol. 26, Iss. 56. - Р. 7773-7779.

75. Bassil, K. L. Cancer health effects of pesticides. Systematic review / K.L. Bassil, C. Vakil, M.D. Sanborn, D.C. Cole [et al.] // Canadian Family Physician - 2007. - Vol. 53, N 10. - Р. 1704-1711.

76. Benomyl (Ref: T 1991) [Электронный ресурс]. - IUPAC. - URL: https: //sitem. herts .ac. uk/aeru/iupac/Reports/66.htm.

77. Benomyl RED Facts [Электронный ресурс] // Pesticides: Registration. - US environmental protection agency. - URL: https://archive.epa.gov/pesticides/reregistration/web/html/benomyl_fs.html (дата обращения: 12.06.2020).

78. Bianchi, V. Scintillometric determination of DNA repair in human cell lines: a critical appraisal / V. Bianchi, F. Nuzzo, A. Abbondandolo, S. Bonatti et al. // Mut Res / Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. - 1982. - Vol. 93, Iss. 2. - Р. 447-463.

79. Bianchi, J. Toxicogenetic effects of low concentrations of the pesticides imidacloprid and sulfentrazone individually and in combination in in vitro tests with HepG2 cells and Salmonella typhimurium / J. Bianchi, D.C. Cabral-de-Mello, M.A. Marin-Morales // Ecotoxicology and Environmental Safety. - 2015. - Vol. 120. - Р. 174-183.

80. Bolognesi, C. Genotoxic activity of glyphosate and its technical formulation Roundup / C. Bolognesi, S. Bonatti, P. Degan, E. Gallerani [et al.] // Journal of Agricaltural and Food Chemistry. - 1997. - Vol. 45, Iss. 5. - Р. 1957-1962.

81. Bolognesi, C. Genotoxicity of pesticides: a review of human biomonitoring studies / C. Bolognesi // Mutation Research. - 2003. - Vol. 543, Iss. 3. - Р. 251-272.

82. Bolognesi, C. Biomonitoring of genotoxic risk in agricultural workers from five

Colombian regions: association to occupational exposure to glyphosate / C. Bolognesi, G. Carrasquilla, S. Npi, K.R. Solomon [et al.] // Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A. - 2009. - Vol. 72, Iss. 15-16. - Р. 986-997.

83. Booth, E.D. Regulatory requirements for genotoxicity assessment of plant protection product active ingredients, impurities, and metabolites / E.D. Booth, P. Rawlinson, P.M. Fagundes, K.A. Leiner // Environmental and Molecular Mutagenesis. - 2017. - Vol. 58, Iss. 5. - Р. 325-344.

84. Bright, J. Recommendations on the statistical analysis of the Comet assay / J. Bright, M. Aylott, S.T. Bate, H. Geys [et al.] // Pharmaceutical statistics. - 2011. - Vol. 10, Iss. 6. - Р. 485-493.

85. British Crop Protection Council. Pesticide Manual 15th edition. - Hampshire: British Crop Protection Council, 2009. - 1457 p.

86. Bull, S. Evidence for genotoxicity of pesticides in pesticide applicators: a review / S.Bull, K. Fletcher, A.R. Boobis, J.M. Battershill // Mutagenesis. - 2006. - Vol. 21, Iss. 2. - Р. 93-103.

87. Calderón-Segura M.E. Evaluation of genotoxic and cytotoxic effects in human peripheral blood lymphocytes exposed in vitro to neonicotinoid insecticides news [Электронный ресурс] / M.E. Calderón-Segura, S. Gómez-Arroyo, R. Villalobos-Pietrini, C. Martínez-Valenzuela [et al.] // Journal of Toxicology. - 2012. - Vol. 2012. -P. 1-11. - URL: https://www.hindawi.com/journals/jt/2012/612647/ (дата обращения: 12.06.2020).

88. Carbendazim [Электронный ресурс] // EU Pesticides database. - URL: http://ec.europa.eu/food/plant/pesticides/eu-pesticides-

database/public/?event=activesubstance.detail&language=EN&selectedID=1080 (дата обращения: 12.06.2020) .

89. Carbendazim (Ref: BAS 345F) [Электронный ресурс]. - IUPAC. - URL: https://sitem.herts.ac.uk/aeru/iupac/Reports/116.htm (дата обращения: 12.06.2020).

90. Carpy, S.A. Health risk of low-dose pesticides mixtures: a review of the 19851998 literature on combination toxicology and health risk assessment / S.A. Carpy, W. Kobe, J. Doe // Journal of Toxicology and Environmental Health, Part B: Critical

Reviews. - 2000. - Vol. 3, Issue 1. - Р. 1-25.

91. Casida, J.E. Pest toxicology: the primary mechanisms of pesticide action / J.E. Casida // Chemical Research in Toxicology. - 2009. - Vol. 22, Iss. 4. - Р. 609-619.

92. Casida, J.E. Pesticide detox by design / J.E. Casida // Journal of Agricaltural and Food Chemistry. - 2018. - Vol. 66, Iss. 36. - Р. 9379-9383.

93. Cembranel, A.S. Residue analysis of organochlorine and organophosphorus pesticides in Urban lake sediments / A.S. Cembranel, E.P. Frigo, S.C. Sampaio, E. Mercante [et al.] // Engenharia Agrícola. - 2017. - Vol. 37, N 6. - Р. 1254-1267.

94. Chauhan, L.K.S. In vivo cytogenetic effects of a commercially formulated mixture of cypermethrin and quinalphos in mice / L.K.S. Chauhan, S. Chandra, P.N Saxena, S.K. Gupta // Mutation Research - Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 2005. - Vol. 587, Iss. 1-2. - Р. 120-125.

95. Commission Implementing Regulation (EU) 2017/2324. Renewing the approval of the active substance glyphosate in accordance with Regulation (EC) no 1107/2009 of the European Parliament and of the Council concerning the placing of plant protection products on the market, and amending the Annex to Commission Implementing Regulation (EU) No 540/2011 [Электронный ресурс] // Official Journal of the European Union. - 2017. - Vol. L333. - URL: http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX:32017R2324#ntc 1 -L_2017333EN01001501-E0001 (дата обращения: 12.06.2020).

96. Commission Regulation (EU) No 544/2011 of 10 June 2011 implementing Regulation (EC) No 1107/2009 of the European Parliament and of the Council as regards the data requirements for active substances [Электронный ресурс] // Official Journal of the European Union. - 2011. - № L155. - 66 p. URL: https://eur-lex. europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ: L:2011:155:0001:0066:EN:PDF (дата обращения: 12.06.2020).

97. Commission Communication in the framework of the implementation of Commission Regulation (EU) No 283/2013 of 1 March 2013 setting out the data requirements for active substances, in accordance with Regulation (EC) No 1107/2009 of the European Parliament and of the Council concerning the placing of plant

protection products on the market. (2013/C 95/01). [Электронный ресурс] // Official Journal of the European Union. - 2013. - № C 95. - 20 p. URL: https://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:C:2013:095:0001:0020:EN:PDF (дата обращения: 19.06.2020).

98. Commission Regulation (EU) No 283/2013 of 1 March 2013 setting out the data requirements for active substances, in accordance with Regulation (EC) No 1107/2009 of the European Parliament and of the Council concerning the placing of plant protection products on the market [Электронный ресурс] // Official Journal of the European Union. - 2013. - № L93. - 84 p. URL: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32013R0283&from=LT (дата обращения: 12.06.2020).

99. Conclusion on the peer review of the pesticide risk assessment of the active substance glyphosate [Электронный ресурс] // EFSA Journal. - 2015. - URL: https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.2903/j.efsa.2015.4302 (дата обращения: 19.06.2020).

100. Conclusion on the peer review of the pesticide risk assessment of the active substance tebuconazole [Электронный ресурс] // EFSA Journal. - 2014. - URL: https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.2903/j.efsa.2014.3485 (дата обращения: 19.06.2020).

101. Costa, C. Genotoxicity of imidacloprid in relation to metabolic activation and composition of the commercial product / C. Costa, V. Silvari, A. Melchini, S. Catania et al. // Mutation Research - Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 2009. - Vol. 672, Iss.1. - Р. 40-44.

102. Council Directive 91/414/EEC of 15 July 1991 concerning the placing of plant protection products on the market [Электронный ресурс] // Official Journal of the European Communities. - 1991. - № L 230. - 32 p. - URL: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:31991L0414&from=FI (дата обращения: 12.06.2020).

103. Crepet, A. The PERICLES research program: an integrated approach to characterize the combined effects of mixtures of pesticide residues to which the French

population is exposed / A. Crepet, F. Heraud, C. Bechaux, M.E. Gouze [et al.] // Toxicology. - 2013. - Vol. 313, Iss. 2-3. - Р. 83-93.

104. Danilchik, M. Requirement for Microtubules in New Membrane Formation during Cytokinesis of Xenopus Embryos / M. Danilchik, W.C. Funk, E.E. Brown, K. Larkin // Developmental Biology. - 1998. - Vol. 194, Iss. 1. - Р. 47-60.

105. Data requirements on pesticide registration accessible available via ICAMA [Электронный ресурс] / Institute for the Control of Agrochemicals, Ministry of Agriculture. - URL: http://www.icama.org.cn:8080/en/lawsandreg.html (дата обращения: 12.06.2020).

106. Das, P.P. Genotoxicity induced by pesticide mixtures: in vitro studies on human peripheral blood lymphocytes / P.P. Das, A.P. Shaik, K. Jamil // Toxicology and Industrial Health. - 2007. - Vol. 23, Iss. 8. - Р. 449-458.

107. Davidse, L.C. Mode of action of methyl benzimidazol-2-yl carbamate (MBC) and some biochemical aspects of acquired resistance against this fungicide in Aspergillus nidulans / L.C. Davidse // System Fungizide / ed. by H. Lyr, C. Potter. - Berlin: Akademie Verlag, 1975. - Р. 387-399.

108. Demsia, G. Assessment of the genotoxicity of imidacloprid and metalaxyl in cultured human lymphocytes and rat bone-marrow / G. Demsia, D. Vlastos, M. Goumenou, D.P. Matthopoulos // Mutation Research - Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 2007. - Vol. 634, Iss.1-2. - Р. 32-39.

109. Determination of equivalence for public health pesticides and pesticide products, report of a WHO consultation, Geneva, Switzerland, 17-18 October 2016 [Электронный ресурс] / World Health Organization. - 2017. - URL: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/254751/1/WH0-HTM-NTD-WH0PES-2017.1-eng.pdf (дата обращения: 12.06.2020).

110. Dikic D. Carbendazim combined with imazalil or cypermethrin potentiate DNA damage in hepatocytes of mice / D. Dikic, A. Mojsovic-Cuic, I. Cupor, V. Benkovic [et al.] // Human and Experimental Toxicology - 2012. - Vol. 31, Iss. 5. - Р. 492-505.

111. Dill, G.M. Glyphosate: discovery, development, applications, and properties / G.M. Dill, R.D. Sammons, P. Feng, F.C. Kohn [et al.] // Glyphosate resistance in crops

and weeds / ed. by V.K. Nandula. - New York: John Willey and Sons, Inc., 2010.- Р. 133.

112. Directive 2009/128/EC of the European Parliament and of the Council of 21 October 2009 establishing a framework for Community action to achieve the sustainable use of pesticides [Электронный ресурс] // Official Journal of the European Union. - 2009. - N L309(71). - P. 1-16. - URL: https://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=0J:L:2009:309:0071:0086:en:PDF (дата обращения: 12.06.2020).

113. ECHA. Explanatory note. On an opinion proposing harmonised classification and labelling at EU level of glyphosate (ISO); N-(phosphonomethyl)glycine [Электронный ресурс] - 2017. - URL: https://echa.europa.eu/documents/10162/cd543d44-998e-8718-be16-67c4bbeb8ccf (дата обращения: 12.06.2020).

114. Ermler, S. Seven benzimidazole pesticides combined at sub-threshold levels induce micronuclei in vitro / S. Ermler, M. Scholze, A. Kortenkamp // Mutagenesis. -2013. - Vol. 28, Iss. 4. - Р. 417-426.

115. European Commission. Review report for the active substance acetamiprid. SANCO/1392/2001 [Электронный ресурс]. - 2004. - URL: file:///C: /Users/Dell/Video s/%D0%92%D0%93%D0%A3 %20-40%20%D0%BB%D0%B5%D1%82/acetamiprid%20(3).pdf (дата обращения: 19.06.2020).

116. European Commission. Guidance document on the assessment of the equivalence of technical materials of substances regulated under Regulation (EC) No 1107/2009. SANCO/10597/2003 [Электронный ресурс]. - 2012. - URL: https://ec.europa.eu/food/sites/food/files/plant/docs/pesticides_guidance_equivalence-chem-substances_en.pdf (дата обращения: 19.06.2020).

117. European commission. Final Renewal report for the active substance pendimethalin finalised in the Standing Committee on Plants, Animals, Food and Feed at its meeting on 18 May 2017 in view of the renewal of the approval of pendimethalin as active substance in accordance with Regulation (EC) No 1107/2009. SANTE/11656/2016 [Электронный ресурс]. - 2017. - URL:

file:///C:/Users/User/Downloads/Pt.%20B%2003.00%20Draft%20%20Renewal%20Re port%20pendimethalin.doc%20rev.%202%20(3 )%20VDO%20( 1).pdf (дата

обращения: 19.06.2020) .

118. EPA. Registration eligibility decision (RED). Pendimethalin [Электронный ресурс]. - 1997. - 53 p. - URL: https://archive.epa.goV/pesticides/reregistration/web/pdf/0187red.pdf (дата обращения: 19.06.2020).

119. Falck, G.C.M. Micronuclei in blood lymphocytes and genetic polymorphism for GSTM1, GSTT1 and NAT2 in pesticide-exposed greenhouse workers / G.C.M Falck, A.P. Hirvonen, R. Scarpato, S.T. Saarikoski [et al.] // Mutation Research -Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 1999. - Vol. 441, Iss. 2. - Р. 225-237.

120. FAO specifications and evaluations for agricultural pesticides. Azoxystrobin. Methyl (E)-2-{2-[6-(2-cyanophenoxy)pyrimidin-4-yloxy]phenyl}-3-methoxyacrylate [Электронный ресурс]. - URL: http://www.fao. org/fileadmin/templates/agphome/documents/Pests_Pesticides/Specs/Az oxystrobin09.pdf (дата обращения: 19.06.2020).

121. FAO specifications and evaluations for agricultural pesticides. Dimethoate. O,O-dimethyl S-methylcarbamoylmethyl phosphorodithioate [Электронный ресурс]. -URL:

http://www.fao. org/fileadmin/templates/agphome/documents/Pests_Pesticides/Specs/Di methoate2012_2.pdf (дата обращения: 19.06.2020).

122. FAO Specifications and Evaluations for Agricultural Pesticides. Glyphosate. N -(phosphonomethyl) glycine [Электронный ресурс]. - 2014. - URL: http://www.fao. org/fileadmin/templates/agphome/documents/Pests_Pesticides/Specs/Gl ypho_2014.pdf (дата обращения: 19.06.2020)

123. FAOSTAT. Pesticides use. Food and Agriculture Organization of the United Nations [Электронный ресурс]. - 2019. - URL: http://www.fao.org/faostat/en/#data/RP (дата обращения: 19.06.2020).

124. Feng, S. Assessing the genotoxicity of imidacloprid and RH-5849 in human

peripheral blood lymphocytes in vitro with comet assay and cytogenetic tests / S. Feng, Z. Kong, X. Wang, P. Peng [et al.] // Ecotoxicology and Environmental Safety -2005. - Vol. 61, Iss. 2. - Р. 239-246.

125. Flecknell, P. Replacement, reduction, refinement / P. Flecknell // ALTEX. -2002. - Vol. 19, Iss 2. - Р. 73-78.

126. García-Gutierrez, A.R. In vitro evaluation of the mutagenic and cytostatic effect of Tamaron, Lannate and Manzate alone and in mixture / A.R. García-Gutierrez, R. Poblano-Bata, M.V. Flores-Merino, J. Castillo-Cadena // Journal of Environmental Science and Health, Part B. - 2016. - Vol. 51, Iss. 11. - Р. 731-735.

127. Garry, V.F. Pesticide appliers with mixed pesticide exposure: G-banded analysis and possible relationship to non-Hodgkin's lymphoma / V.F. Garry, R.E. Tarone, L. Long, J. Griffith [et al.] // Cancer Epidemioly, Biomarkers and Prevention. - 1996. -Vol. 5, № 1. - Р. 11-16.

128. Gatehouse, D. Recommendations for the performance of bacterial mutation assays / D. Gatehouse, S. Haworth, T.A. Cebula, E. Gocke [et al.] // Mutation Research - Environmental Mutagenesis and Related Subjects. - 1994. - Vol. 312, Iss. 3. - Р. 217233.

129. Georgieva, V. Genotoxic activity of benomyl in different test systems / V. Georgieva, R. Vachkova, M. Tzoneva, A. Kappas // Environmental and Molecular Mutagenesis. - 1990. - Vol. 16, № 1. - Р. 32-36.

130. Giri, S. Mutagenic effects of carbosulfan, a carbamate pesticide / S. Giri, A. Giri, G. Sharma, S. Prasad // Mutation Research - Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 2002. - Vol. 519, № 1-2. - Р. 75-82.

131. Giri, S. The carbamate pesticide carbosulfan induces mutagenic effects in chicks in vivo / S. Giri, G.D. Sharma, A. Giri // Assam University Journal of Science and Technology: Biological and Environmental Science. - 2011. - Vol. 7, № 1. - Р. 50-56.

132. Glyphosate Market Size By Application (Conventional crops, GM crops), Industry Analysis Report, Regional Outlook, Application Potential, Price Trends, Competitive Market Share and Forecast, 2016 - 2024 [Электронный ресурс] // Global Market Insight. - 2017. - URL: https://www.gminsights.com/industry-

analysis/glyphosate-market (дата обращения: 19.06.2020).

133. Gouveia-Vigeant, T. Toxic chemicals and childhood cancer: A review of the evidence [Электронный ресурс] / T. Gouveia-Vigeant, J.A. Tickner, R.W. Clapp. -Massachusetts: Lowell Center for Sustainable Production, University of Massachusetts Lowell. - 2003. - URL: https://sustainableproduction.org/downloads/Child%20Canc%20Exec%20Summary.pdf (дата обращения: 19.06.2020).

134. Graillot, V. Genotoxicity of pesticide mixtures present in the diet of the French population / V. Graillot, N Takakura, L. Le Hégarat, V. Fessard [et al.] // Environmental and Molecular Mutagenesis. - 2012. - Vol. 53(3). - Р. 173-184.

135. Grover, P. Evaluation of genetic damage in workers employed in pesticide production utilizing the Comet assay / P. Grover, K Danadevi, M. Mahboob, R. Rozati [et al.] // Mutagenesis. - 2003. - Vol. 18, № 2. - Р. 201-205.

136. Guidance document on revision to OECD genetic toxicology test guidelines [Электронный ресурс]: Genetic toxicology guidance document. - 2015. - 58 p. -URL:

http://www.oecd.org/chemicalsafety/testing/Genetic%20Toxicology%20Guidance%20 Document%20Aug%2031%202015.pdf/ (дата обращения: 19.06.2020).

137. Guidance for developing datasets for conventional pest control product applications: data Codes for Parts 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 and 10 [Электронный ресурс]. -2016. - URL: https://www.canada.ca/en/health-canada/services/consumer-product-safety/reports-publications/pesticides-pest-management/policies-guidelines/guidance-developing-applications-data-codes-parts-1 -2-3-4-5-6-7- 10.html (дата обращения: 19.06.2020).

138. Guyton, K. Z. International Agency for Research on Cancer Monograph Working Group ILF. Carcinogenicity of tetrachlorvinphos, parathion, malathion, diazinon, and glyphosate / K.Z. Guyton, D. Loomis, Y. Grosse, F. Ghissassi [et al.] // Lancet Oncol. -2015. - Vol. 16, № 5. - Р. 490-491.

139. Hall, J. C. Biochemical conjugation of pesticides in plants and microorganisms: an overview of similarities and divergences / J.C. Hall, J.S. Wickenden, K.Y.F. Yau //

Pesticide Biotransformation in Plants and Microorganisms: ACS Symposium Series. Washington, DC: American Chemical Society, 2000. - Vol. 777 - P. 89-118.

140. Hameed, A. Pesticide detoxification in invertebrates, plants and microbes / A. Hameed, S. Ahmad, R.T. Ahmad, H. Karar // Life Sciences International Journal. -2011. - Vol. 5, № 2. - Р. 2186-2194.

141. Hamel, A. The bacterial reverse mutation test / A. Hamel, M. Roy, R. Proudlock // Genetic toxicology testing: a laboratory manual / ed. by R. Proudlock. - London: Academic Press, 2016. - Ch. 4. - P. 79-138.

142. Hayashi, M. Identification and evaluation of potentially genotoxic agricultural and food-related chemicals [Электронный ресурс] / M. Hayashi, M. Honma, M. Takahashi, A. Horibe [et al.] // Food Safety. - 2013. - Vol. 1, Iss. 1. - Р. 20130032013003. - URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/foodsafetyfscj/1/1/1_2013003/_article/-char/en (дата обращения: 19.06.2020).

143. Hazarika, R. Assessment of DNA damage in agricultural workers exposed to mixture of pesticides in Assam (India) / R. Hazarika, P. Deka // Nature Environment Pollution Technology. - 2017. - Vol. 16, № 4. - Р. 1081-1086.

144. Health effects test guidelines [Электронный ресурс]: US Environmental Protection Agency. - 2015. - Series 870. - URL: https://www.epa.gov/test-guidelines-pesticides-and-toxic-substances/series-870-health-effects-test-guidelines (дата обращения: 19.06.2020).

145. Hoagland, R.E. Pesticide metabolism in plants and microorganisms: An overview / R.E. Hoagland, R.M. Zablotowicz, J.C. Hall // Pesticide Biotransformation in Plants and Microorganisms: ACS Symposium Series. Washington, DC: American Chemical Society, 2000a. - Vol. 777, Chapter 1. - P. 2-27.

146. Hoagland R.E. Zablotowicz RM. The role of plant and microbial hydrolytic enzymes in pesticide metabolism / R.E. Hoagland, R.M. Zablotowicz // Pesticide Biotransformation in Plants and Microorganisms: ACS Symposium Series. Washington, DC: American Chemical Society, 2000b. -Vol. 777, Chapter 4. - P. 58-88.

147. Hodgson, Е. Biotransformation (metabolism) of pesticides / E. Hodgson //

Pesticide Biotransformation and Disposition / ed. by E. Hodgson. - New York, Academic Press, 2012. - Ch. 5. - Р. 73-116.

148. Hüttner, E. Chromosomal aberrations in humans as genetic endpoints to assess the impact of pollution / E. Hüttner, A. Götze, T. Nikolova // Mutation Research -Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 1999. - Vol. 445, Iss. 2. - Р. 251-257.

149. IARC. Evaluation of five organophosphate insecticides and herbicides [Электронный ресурс] // IARC Monographs. - 2015. - Vol. 112. - URL: http : //www. iarc.fr/fr/media-centre/iarcnews/pdf/MonographVolume 112. pdf (дата обращения: 19.06.2020).

150. Imidacloprid (1 -(6-chloro-3-pyridinylmethyl)-n-nitroimidazolidin-2-ylideneamine) [Электронный ресурс] // FAO Specifications and Evaluations for Agricultural Pesticides. - URL: http://www.fao. org/fileadmin/templates/agphome/documents/Pests_Pesticides/Specs/Im idacloprid08.pdf (дата обращения: 19.06.2020).

151. JMPR. Joint FAO/WHO Meeting on Pesticide Residue. Summary Report. Geneva, May 9-13, 2016 [Электронный ресурс]. - 2016. - URL: http://www.who.int/foodsafety/jmprsummary2016.pdf (дата обращения: 19.06.2020).

152. JMPR. Pesticide residues in food. Joint FAO/WHO Meeting on Pesticide Residues [Электронный ресурс] // FAO plant production and protection paper 229, 2016. - URL: http://www.fao.org/3/a-i6585e.pdf (дата обращения: 19.06.2020).

153. Julian, M. Gamma-tubulin participates in the formation of the midbody during cytokinesis in mammalian cells / M. Julian, Y. Tollon, I. Lajoie-Mazenc, A. Moisand [et al.] // Journal of Cell Science - 1993. - Vol. 105, Iss. 1. - Р. 145-156.

154. Kafarski, P. Biodegradation of pesticides containing carbon-to-phosphorus bond / P. Kafarski, B. Lejczak, G. Forlani // Pesticide Biotransformation in Plants and Microorganisms: Similarities and Divergences: ACS Symposium Series / ed. by C. Hall. - Washington, DC: American Chemical Society, 2000. - Vol. 777 - P. 145-163.

155. Kahl, V.F.S. Occupational exposure to pesticides in tobacco fields: the integrated evaluation of nutritional intake and susceptibility on genomic and epigenetic instability /

V.F.S. Kahl, V. Dhillon, M. Fenech, M.R. de Souza [et al.] // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2018. - Vol. 2018. - P. 1-13

156. Karabay, N.U. Cytogenetic and genotoxic effects of the insecticides, imidacloprid and methamidophos / N.U. Karabay, M.G. Oguz // Genetics and Molecular Research. -2005. - Vol. 4, Iss. 4. - Р. 653-662.

157. Katagi, T. Bioconcentration and metabolism of pesticides and industrial chemicals in the frog / T. Katagi, K. Ose // J Pesticide Sci. - 2014. - V. 39 (2). - Р. 5568.

158. Keerthivasan, G. Erythroblast enucleation [Электронный ресурс] G. Keerthivasan, A. Wickrema, J.D. Crispino // Stem Cells International. - 2011. - Vol. 2011, N 139851. - URL: https://www.hindawi.com/journals/sci/2011/139851/ (дата обращения: 19.06.2020).

159. Kirkland, D. How to reduce false positive results when undertaking in vitro genotoxicity testing and thus avoid unnecessary follow-up animal tests: Report of an ECVAM Workshop / D. J. Kirkland, S. Pfuhler, D. J. Tweats, M. Aardema [et al.] // Mutation Research - Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 2007. -Vol. 628, № 1. - Р. 31-55.

160. Kirkland, D. Improvements in the reliability of in vitro genotoxicity testing / D. Kirkland // Expert opinion on drug metabolism and toxicology. - 2011a. - Vol. 7, № 12. - Р. 1513-1520.

161. Kirkland, D. A core in vitro genotoxicity battery comprising the Ames test plus the in vitro micronucleus test is sufficient to detect rodent carcinogens and in vivo genotoxins / D.J. Kirkland, L. Reeve, D. Gatehouse, P. Vanparys // Mutation Research -Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 2011b. - Vol. 721, № 1. - Р. 27-73.

162. Kirkland, D. A comparison of transgenic rodent mutation and in vivo comet assay responses for 91 chemicals / D J. Kirkland, D.D. Levy, M.J. LeBaron, M.J. Aardema [et al.] // Mutation Research - Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. -2019. - Vol. 839. - Р. 21-35.

163. Kligerman, A.D. Analyses of cytogenetic damage in rodents following exposure

to simulated groundwater contaminated with pesticides and a fertilizer / A.D. Kligerman, R.E. Chapin, G.L. Erexson, D.R. Germolec // Mutation Research - Genetic Toxicology. - 1993. - Vol. 300, Iss. 2. - P. 125-134.

164. Kobayashi, I. Erythroblast enucleation is a dynein-dependent process / I. Kobayashi, K. Ubukawa, K.Sugawara, K. Asanuma [et al.] // Experimental Hematology - 2016. - Vol. 44, Iss. 4. - P. 247-256.

165. Kocaman, A.Y. In vitro evaluation of the genotoxicity of acetamiprid in human peripheral blood lymphocytes / A.Y. Kocaman, M. Topakta // Environmental and Molecular Mutagenesis. - 2007. - Vol. 48, № 6. - P. 483-490.

166. Kocaman, A.Y. Genotoxic effects of a particular mixture of acetamiprid and a-cypermethrin on chromosome aberration, sister chromatid exchange, and micronucleus formation in human peripheral blood lymphocytes / A.Y. Kocaman, M. Topakta§ // Environmental Toxicology. - 2010. - Vol. 25(2). - P. 157-168.

167. Koller, V.J. Cytotoxic and DNA-damaging properties of glyphosate and Roundup in human-derived buccal epithelial cells / V.J. Koller, M. Fuerhacker, A. Nersesyan, M. Misik et al. // Archives of Toxicology. - 2012. - Vol. 86, №5. - P. 805813.

168. Konstantinidis, D.G. Signaling and cytoskeletal requirements in erythroblast enucleation / D.G. Konstantinidis, S. Pushkaran, J.F. Johnson, J.A. Cancelas [et al.] // Blood. - 2012. - Vol. 119, Iss. 25. - P. 6118-6127.

169. Kotinagu, K. Organochlorine and organophosphorus pesticide residues in fodder and milk samples along Musi river belt, India / K. Kotinagu, N Krishnaiah // Veterinary World. - 2015. - Vol. 8, № 4. - P. 545-550.

170. Larkin, K. Microtubules are required for completion of cytokinesis in sea urchin eggs / K. Larkin, M.V. Danilchik // Developmental Biology - 1999. - Vol. 214, Iss. 1. -P. 215-226.

171. Lebailly, P. DNA damage in B and T lymphocytes of farmers during one pesticide spraying season / P. Lebailly, G. Mirey, F. Herin, Y. Lecluse [et al.] // International Archives of Occupational and Environmental Health. - 2015. - Vol. 88, № 7. - P. 963-972.

172. Li, A.P. An evaluation of the genotoxic potential of glyphosate / A.P. Li, T.J. Long // Fundamental and Applied Toxicology. - 1988. - Vol. 10, Iss.3. - Р. 537-546.

173. Li, J. Site-directed mutagenesis of Saccharomyces cerevisiae P-tubulin: interaction between residue 167 and benzimidazole compounds / J. Li, S.K. Katiyar, T.D. Edlind // FEBS Letters. - 1996. - Vol. 385, Iss. 1-2. - Р. 7-10.

174. Lokeshwari, D. Biochemical characterization of detoxifying enzymes in dimethoate-resistant strains of melon aphid, Aphis gossypii (Hemiptera: Aphididae) / D. Lokeshwari, NK.K. Kumar, H. Manjunatha, S. Shivashankar // Advances in Entomology. - 2016. - Vol. 4, № 3. - Р. 167-182.

175. Loomis, D. Carcinogenicity of lindane, DDT, and 2, 4-dichlorophenoxyacetic acid / D. Loomis, K.Z. Guyton, Y. Grosse, F. El Ghissasi et al. // The Lancet. Oncology.

- 2005. - Vol. 16, № 8. - Р. 891.

176. Lovell, D.P. Issues related to the experimental design and subsequent statistical analysis of in vivo and in vitro comet studies / D.P. Lovell, G. Thomas, R. Dubow // Teratogenesis, carcinogenesis, and mutagenesis. - 1999. - Vol. 19, Iss. 2. - Р. 109-119.

177. Lowengart, R.A. Childhood leukemia and parents' occupational and home exposures / R. Lowengart, J.M. Peters, C. Cicioni, J. Buckley [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. - 1987. - Vol. 79, № 1. - Р. 39-46.

178. Luo, D. Exposure to organochlorine pesticides and non-Hodgkin lymphoma: a meta-analysis of observational studies / D. Luo, T. Zhou, Y.L. Tao, Y. Feng [et al.] // Scientific reports. - 2016. - № 6. - Р. 25768 - 25779.

179. Manas, F. Genotoxicity of glyphosate assessed by the comet assay and cytogenetic tests / F.M. Manas, L. Peralta, J.M. Raviolo, H.G. Ovando [et al.] // Environmental Toxicology and Pharmacology. - 2009. - Vol. 28, Iss. 1. - Р. 37-41.

180. Manual on Development and Use of FAO and WHO Specifications for Pesticides [Электронный ресурс] / FAO Plant Production and Protection Paper 228. First edition

- third revision. - Geneva: WHO Press. FAO/WHO, 2016. - URL: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/246192/WHO-HTM-NTD-WHOPES-2016.4-eng.pdf?sequence=1 (дата обращения: 22.06.2020).

181. Maron, D.M. Revised methods for the Salmonella mutagenicity test / D.M.

Maron, B.N. Ames // Mutation Research - Environmental Mutagenesis and Related Subjects. - 1983. - Vol. 113, Iss. 3-4. - Р. 173-215.

182. Martinez, R.S. Genotoxic effects of commercial formulations of Chlorpyrifos and Tebuconazole on green algae / R.S. Martinez, W.D. Di Marzio, M.E. Saenz // Ecotoxicology. - 2015. - Vol. 24, Iss. 1. - Р. 45-54.

183. McCarroll, N.E. A survey of EPA/OPP and open literature on selected pesticide chemicals: III. Mutagenicity and carcinogenicity of benomyl and carbendazim / N.E. McCarroll, A. Protzel, Y. Ioannou, H.F.F. Stack [et al.] // Mutation Research - Reviews in Mutation Research. - 2002. - Vol. 512, № 1. - Р. 1-35.

184. Meinert, R. Leukemia and non-Hodgkin's lymphoma in childhood and exposure to pesticides: results of a register-based case-control study in Germany / R. Meinert, J. Schüz, U. Kaletsch, P. Kaatsch [et al.] // American Journal of Epidemioly. - 2000. -Vol. 151, № 7. - Р. 639-646.

185. Meisner, L.F. Cytogenetic effects of alachlor and/or atrazine in vivo and in vitro / L.F. Meisner, D.A. Belluck, B.D. Roloff // Environmental and molecular mutagenesis. -1992. - Vol. 19(1). - Р. 77-82.

186. Menn, J.J. Metabolism of insecticides and herbicides in higher plants / J.J. Menn, G.G. Still, R.J. Ruhr // CRC Critical Reviews in Toxicology. - 1977. - Vol. 5(1). - Р. 121.

187. Menn, J.J. Comparative aspects of pesticide metabolism in plants and animals / J.J. Menn // Environmental Health Perspectives. - 1978. - Vol. 27. - Р. 113-124.

188. Mezotrione [Электронный ресурс] // EU Pesticides data base. - URL: https://ec.europa.eu/food/plant/pesticides/eu-pesticides-

database/public/?event=activesubstance.detail&language=EN&selectedID=1552 (дата обращения: 19.06.2020).

189. Migliaccio, A.R. Erythroblast enucleation / A.R. Migliaccio // Haematologica -2010. - Vol. 95. - Iss. 12. - P. 1985-1988.

190. Minutes of 357th Meeting of Registration Committee (RC) held on 10.08.2015 in committee Room No. 1 Ground floor, ICAR Krishi Bhawan, New Delhi [Электронный ресурс]. - 2015. - URL: http://ppqs.gov.in/sites/default/files/357rc2015.pdf (дата

обращения: 19.06.2020).

191. Mladinic, M. Characterization of chromatin instabilities induced by glyphosate, terbuthylazine and carbofuran using cytome FISH assay / M. Mladinic, P. Perkovic, D. Zeljezic // Toxicology Letters. - 2009. - Vol. 189, Iss. 2. - Р. 130-137.

192. Moreyra, L.D. Evaluation of growth, photosynthetic pigments and genotoxicity in the wetland macrophyte Bidens laevis exposed to tebuconazole / L.D. Moreyra, D.S. Garanzini, S. Medici, M.L. Menone // Bulletin of Environmental Contamination and Toxicololy. - 2019. - Vol. 102, Iss. 3. - Р. 353-357.

193. Mortelmans, K. The Ames Salmonella/microsome mutagenicity assay / K. Mortelmans, E. Zeiger // Mutation Research - Fundamental and molecular mechanisms of mutagenesis. - 2000. - Vol. 455, Iss. 1-2. - Р. 29-60.

194. Muranli, F.D.G. Potential genotoxicity of acetamiprid and propineb singly or in combination in cultured human peripheral blood lymphocytes by using MN assay / F.D.G. Muranli, P.G. Rasgele, M. Keke?oglu, M.O. Kanev [et al.] // Fresenius Environmental Bulletin. - 2015. - Vol. 24, Iss. 11B. - Р. 3947-3955.

195. Nwani, C.D. Mutagenic and genotoxic effects of carbosulfan in freshwater fish Channa punctatus (Bloch) using micronucleus assay and alkaline single-cell gel electrophoresis / C.D. Nwani, W.S. Lakra, N.S. Nagpure, K.R. Kushwaha [et al.] // Food and Chemical Toxicology - 2010. - Vol. 48, № 1. - Р. 202-208.

196. OECD Guidelines for the testing of chemicals. Test No. 471: Bacterial reverse mutation test. - 1997. - URL: https://www.oecd-ilibrary.org/docserver/9789264071247en.pdf?expires=1582723091&id=id&accname=g uest&checksum=0E5FA53E9E7C0A3F47550309C15F1950 (дата обращения: 19.06.2020).

197. OECD Guidelines for the testing of chemicals. Test No. 473: In vitro mammalian chromosome aberration test. - 2016. - URL: https://read.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-473-in-vitro-mammalian-chromosomal-aberration-test_9789264264649-en#page 1 (дата обращения: 19.06.2020) .

198. OECD Guidelines for the testing of chemicals. Test No. 474: Mammalian erythrocyte micronucleus test. - 2016. - URL: https://read.oecd-

ilibrary.org/environment/test-no-474-mammalian-erythrocyte-micronucleustest_9789264264762-en#page1 (дата обращения: 19.06.2020).

199. OECD Guidelines for the testing of chemicals. Test No. 475: Mammalian bone marrow chromosomal aberration test. - 2016. - URL: https://www.oecd-ilibrary.org/docserver/9789264264786-

en.pdf?expires=1582723903&id=id&accname=guest&checksum=D4122430415A2D37 5F9CF9ABD4FD0E24 (дата обращения: 19.06.2020).

200. OECD Guidelines for the testing of chemicals. Test No. 476: In vitro mammalian cell gene mutation tests using the Hprt and xprt genes. -2016. - URL: https://read.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-476-in-vitro-mammalian-cell-gene-mutation-tests-using-the-hprt-and-xprt-genes_9789264264809-en#page 1 (дата обращения: 19.06.2020).

201. OECD Guidelines for the testing of chemicals. Test No. 478. Rodent dominant lethal test. - 2016. - URL: https://www.oecd-ilibrary.org/docserver/9789264264823-en.pdf?expires=1582724657&id=id&accname=guest&checksum=FD9C43C7063C78A 03E92C7B262DF20DE (дата обращения: 19.06.2020).

202. OECD Guidelines for the testing of chemicals. Test No. 483: Mammalian spermatogonial chromosomal aberration test. - 2016. - URL: https://www.oecd-ilibrary.org/docserver/9789264264847-

en.pdf?expires=1582724789&id=id&accname=guest&checksum=3C6D5C39AA78554 524223E0263236D6A (дата обращения: 19.06.2020).

203. OECD Guidelines for the testing of chemicals. Test No. 485: Genetic toxicology: mouse heritable translocation assay. - 1986. - URL: https://www.oecd-ilibrary.org/docserver/9789264071506-

en.pdf?expires=1582724942&id=id&accname=guest&checksum=B3874AD29538F09 DB85393CF0BDA4B83 (дата обращения: 19.06.2020).

204. OECD Guidelines for the testing of chemicals. Test No. 486: Unscheduled DNA Synthesis (UDS) test with mammalian liver cells in vivo. - 1997. - URL: https://www.oecd-ilibrary.org/docserver/9789264071520-

en.pdf?expires=1582725037&id=id&accname=guest&checksum=E21C680B1E099AE

E7E454088EAAED80D (дата обращения: 19.06.2020).

205. OECD Guidelines for the testing of chemicals. Test No. 487: In vitro mammalian cell micronucleus test. - 2016. - URL: https://read.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-487-in-vitro-mammalian-cell-micronucleus-test_9789264264861 -en#page 1 (дата обращения: 19.06.2020).

206. OECD Guidelines for the testing of chemicals. Test No. 488: Transgenic rodent somatic and germ cell gene mutation assays. - 2013. - URL: https://read.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-488-transgenic-rodent-somatic-and-germ-cell-gene-mutation-assays_9789264203907-en#page1 (дата обращения: 19.06.2020).

207. OECD Guidelines for the testing of chemicals. Test No. 489: In vivo mammalian alkaline comet assay. - 2016. - URL: https://www.oecd-ilibrary.org/docserver/9789264264885-

en.pdf?expires=1582725388&id=id&accname=guest&checksum=DD5FADDE0DAD6 45A83074DC2BCD74B9E (дата обращения: 19.06.2020).

208. OECD Guidelines for the testing of chemicals. Test No. 490: In vitro mammalian cell gene mutation tests using the thymidine kinase gene. - 2016. - URL: https//read.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-490-in-vitro-mammalian-cell-gene-mutation-tests-using-the-thymidine-kinase-gene_9789264264908-en#page1 (дата обращения: 19.06.2020).

209. OECD Series on Principles of Good Laboratory Practice (GLP) and Compliance Monitoring [Электронный ресурс]. - URL: http://www.oecd.org/chemicalsafety/testing/oecdseriesonprinciplesofgoodlaboratorypra cticeglpandcompliancemonitoring.htm (дата обращения: 19.06.2020).

210. Overview of China's new pesticide regulations [Электронный ресурс]. - 2020. -URL: https://agrochemical.chemlinked.com/agropedia/overview-chinas-new-pesticide-regulations (дата обращения: 19.06.2020).

211. Parry, J.M. Analysis of published data for top concentration considerations in mammalian cell genotoxicity testing / J.M. Parry, E.A. Parry, P. Phrakonkham, R. Corvi // Mutagenesis. - 2010. - Vol. 25, № 6. - Р. 531-538.

212. Pastor, S. Biomonitoring of four European populations occupationally exposed to

pesticides: use of micronuclei as biomarkers / S. Pastor, A. Creus, T. Parrón,A. Cebulska-Wasilewska [et al.] // Mutagenesis. - 2003. - Vol. 18, № 3. - Р. 249-258.

213. Penning, H. C, N, and H isotope fractionation of the herbicide isoproturon reflects different microbial transformation pathways / H. Penning, S.R. S0rensen, A.H. Meyer, J. Aamand [et al.] // Environmental Science and Technology. - 2010. - Vol. 44, № 7. - Р. 2372-2378.

214. Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance thiram [Электронный ресурс] // EFSA Journal. - 2017. - / URL: https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.2903/j.efsa.2017.4700 (дата обращения: 22.06.2020).

215. Peer review of the pesticide risk assessment of the active substance dimethoate [Электронный ресурс] // EFSA Journal. - 2018. - URL: https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.2903/j.efsa.2018.5454 (дата обращения: 19.06.2020).

216. Pfuhler, S. Reduction of use of animals in regulatory genotoxicity testing: identification and implementation opportunities - report from an ECVAM workshop / S. Pfuhler, D.J. Kirkland, P.K. Kasper, M. Hayashi [et al.] // Mutation Research - Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 2009. - Vol. 680, № 1-2. - Р. 31-42.

217. Ramos-Chavez, L.A. A permethrin/allethrin mixture induces genotoxicity and cytotoxicity in human peripheral blood lymphocytes / L.A. Ramos-Chávez, M. Del Sordo, E.S. Calderón-Aranda, E. Castañeda-Saucedo [et al.] // Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A. - 2015. - Vol. 78, Iss. 1. - Р. 7-14.

218. Rasgele, P.G. Abnormal sperm morphology in mouse germ cells after short-term exposures to acetamiprid, propineb, and their mixture / P.G. Rasgele // Archives of Industrial Hygiene and Toxicology. - 2014. - Vol. 65, Iss. 1. - Р. 47-56.

219. Rasgele, P.G. Assessment of the Combined Effects of Acetamiprid and Propineb in vivo / P.G. Rasgele // Igdir Üniversitesi Fen Bilimleri Enstitüsü Dergisi. - 2017. -Vol. 7, Iss. 1. - Р. 79-86.

220. Remor, A.P. Occupational exposure of farm workers to pesticides: biochemical parameters and evaluation of genotoxicity / A.P. Remor, C.C. Totti, D.A. Moreira, G.

Pimentel [et al.] // Environment International. - 2009. - Vol. 35, № 2. - Р. 273-278.

221. Review report for the active substance glyphosate finalized in the Standing Committee on Plants, Animals, Food and Feed. 2001. / URL: http://ec.europa.eu/food/plant/pesticides/eu-

pesticidesdatabase/public/?event=activesubstance.ViewReview&id=87 (дата

обращения: 22.06.2020).

222. Roustan A. Genotoxicity of mixtures of glyphosate and atrazine and their environmental transformation products before and after photoactivation / A. Roustan, M. Aye, M. De Meo, C. Di Giorgio // Chemosphere. -2014. - Vol. 108. - P. 93-100.

223. Rubin J. L. Enzymological basis for herbicidal action of glyphosat /J.L. Rubin, C.G. Gaines C.G., R.A. Jensen // Plant Physiology. - 1982. -Vol. 70. - P. 833-839.

224. Ryu, J.C. Evaluation of the genetic toxicity of synthetic chemicals (VII) - a synthetic selective herbicide, pendimethalin / J.C. Ryu, K.R. Kim // Journal of Environmental Toxicology - 2003. - Vol. 18, № 2. - Р. 121-129.

225. Saleem, U. Mutagenic and cytotoxic potential of Endosulfan and Lambda-cyhalothrin - In vitro study describing individual and combined effects of pesticides / U. Saleem, S. Ejaz, M. Ashraf, M.O. Omer [et al.] // Journal of Environmental Sciences -2014. - Vol. 26 (7). - Р. 1471-1479.

226. Saleh, M.A. Mutagenic and carcinogenic effects of pesticides / M.A. Saleh // Journal of Environmental Science and Health Part B. - 1980. - Vol.15, №6. - Р. 907927.

227. Sarrif, A.M. Evaluation of benomyl and carbendazim in the vivo aneuploidy/micronucleus assay in BDF1 mouse bone marrow / A.M. Sarrif, K.S. Bentley, L.J. Fu [et al.] // Mutation Research / Fundamental and molecular mechanisms of mutagenesis. - 1994a. - Vol. 310, Iss. 1. - P. 143-149.

228. Sarrif, A.M. Evaluation of carbendazim for gene mutations in the Salmonella/Ames plate-incorporation assay: the role of aminophenazine impurities / A.M. Sarrif, G.A.T. Arce, D.F. Krahn, R.M. O'Neil [et al.[ // Mutation Research -Genetic Toxicology. - 1994b. - Vol. 321, Iss. 1-2. - Р. 43-56.

229. Sathiakumar, N. A review of epidemiologic studies of triazine herbicides and

cancer / N. Sathiakumar, P.A. Maclennan, J. Mandel, E.S. Delzell // Critical Reviews in Toxicology. - 2011. - Vol. 41, Suppl. 1. - P. 1-34.

230. §ekeroglu, V. Cytogenetic effects of commercial formulations of deltamethrin and/or thiacloprid on Wistar rat bone marrow cells / V. §ekeroglu, Z. A. §ekeroglu, H. Kefelioglu // Environmental Toxicology - 2013. - Vol. 28, Iss. 9. - P. 524-531.

231. §enyildiz, M. Investigation of the genotoxic and cytotoxic effects of widely used neonicotinoid insecticides in HepG2 and SH-SY5Y cells / M. §enyildiz, A. Kilinc, S. Ozden // Toxicology and Industrial Health. - 2018. - Vol., Iss. 6. - P. 375-383.

232. Shaham, J. Frequency of sister-chromatid exchange among greenhouse farmers exposed to pesticides / J. Shaham, Z. Kaufman, R. Gurvich, Z. Levi // Mutation Research - Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis. - 2001. - Vol. 491, Iss. 1-2. - P. 71-80.

233. Shaker, E.M. Organochlorine and organophosphorus pesticide residues in raw buffalo milk from agroindustrial areas in Assiut, Egypt / E.M. Shaker, E.E. Elsharkawy // Environmental Toxicology and Pharmacology. - 2015. - Vol. 39, №1. - P. 433-440.

234. Shu, H.B. A transient association of gamma-tubulin at the midbody is required for the completion of cytokinesis during the mammalian cell division / H.B. Shu, Z. Li, M.J. Palacios, Q. Li [et al.] // Journal of Cell Science. - 1995. - Vol. 108, Iss. 9. - P. 2955-2962.

235. Shu, X.O. A population-based case-control study of childhood leukemia in Shanghai / X.O. Shu, Y.T. Gao, L.A. Brinton, M.S. Linet et al. // Cancer. - 1988. - Vol. 62, № 3. - P. 635-644.

236. Silva, A.R. Ecotoxicity and genotoxicity of a binary combination of triclosan and carbendazim to Daphnia magna / A.R. Silva, D.N. Cardoso, A. Cruz, J. Lourenfo et al. // EcoToxicology and Environmental Safety - 2015. - Vol. 115. - P. 279-290.

237. Silva, J.F.S. Exposure to pesticides and prostate cancer: systematic review of the literature / J.F.S. Silva, I.E. Mattos, L.L. Luz, C.N. Carmo [et al.] // Reviews on Environmental Health. - 2016. - Vol. 31, № 3. - P. 311-327.

238. Singh, S. Toxicity, monitoring and biodegradation of the fungicide carbendazim / S. Singh, V. Kumar, A.B. Wani, K. Singh et al. // Environmental Chemistry Letters -

2016. - Vol. 14, Iss. 3. - Р. 317-329.

239. §i§man, T. Toxicologic evaluation of imazalil with particular reference to genotoxic and teratogenic potentials / T. §i§man, H. Turkez // Toxicology and Industrial Health. - 2010. - Vol. 26, Iss. 10. - Р. 641-648.

240. Sivikova, K. Assessment of cytogenetic damage in bovine peripheral lymphocytes exposed to in vitro tebuconazole-based fungicide / K. Sivikova, J. Dianovsky, B. Holeckova, M. Galdikova et al. // Chemosphere. - 2013. - Vol. 92, Iss. 5. - Р. 555-562.

241. Report on statistical issues related to OESD test guidelines (TGs) on genotoxicity [Электронный ресурс] // OECD environment, health and safety publications: Series on testing and assessment. - 2014. - № 198. - 101 p. - URL: http://www.oecd.org/officialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote=ENV/JM/MO N0(2014)12&doclanguage=en (дата обращения: 22.06.2020).

242. Straight, A.F. Microtubules, membranes and cytokinesis / A.F. Straight, C.M. Field // Current Biology. - 2000. - Vol. 10, Iss. 20. - Р. 760-770.

243. Shaik, A.S. Evaluation of cytotoxicity and genotoxicity of pesticide mixtures on lymphocytes / A.S. Shaik, A.P. Shaik, K. Jamil 3, A.H. Alsaeed // Toxicology Mechanisms and Methods. - 2016. - Vol. 26, Iss. 8. - Р. 588-594.

244. The 2016 European Union report on pesticide residues in food. Scientific report [Электронный ресурс] // EFSA Journal. - 2018. - Vol.16, Iss. 7. - URL: https://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/5348 (дата обращения: 22.06.2020).

245. The pesticide manual / ed. by C.D.S. Tomlin. - UK: BCPC, 2009. - 1457 p.

246. Thiram [Электронный ресурс] // EU Pesticide data base. - URL: https://ec.europa.eu/food/plant/pesticides/eu-pesticides-

database/public/?event=activesubstance.detail&language=EN&selectedID=1953 (дата обращения: 22.06.2020).

247. Thiram. Registration dossier [Электронный ресурс] / ECHA. - URL: https://echa.europa.eu/registration-dossier/-/registered-dossier/11311 (дата обращения: 22.06.2020).

248. Thompson, C.J. Secondary metabolism in microorganisms, plants and animals

/ C.J. Thompson // Biochimie. - 1992. - Vol. 74, № 6. - P: 592-593.

249. Tomizawa, M. Unique neonicotinoid binding conformations conferring selective receptor interactions / M. Tomizawa, J.E. Casida // Journal of Agricaltural and Food Chemistry. - 2011. - Vol. 59, № 7. - P. 2825-2828.

250. Turkez, H. Anti-genotoxic role of eicosapentaenoic acid against imazalil-induced DNA damage in vitro / H. Turkez, E. Aydin // Toxicology and Industrial Health. -2013. - Vol. 29, Iss. 7. - P. 584-590.

251. Toshiyuki, K.T. Bioconcentration and metabolism of pesticides and industrial chemicals in the frog / K.T. Toshiyuki, K. Ose // Journal of Pesticide Science. - 2014. -Vol. 39, Iss. 2. - P. 55-68.

252. Van Eerd, L.L. Pesticide metabolism in plants and microorganisms / L.L. Van Eerd, L.L. Hoagland, R.E. Zablotowicz, R.M. Hall // Weed science. - 2003. - Vol. 51, № 4. - P. 472-495.

253. Varona-Uribe, M.E. Exposure to pesticide mixtures and DNA damage among rice field workers / M.E. Varona-Uribe, C.H. Torres-Rey, S. Díaz-Criollo, R.M. Palma-Parra [et al.] // Archives of Environmental and Occupational Health. - 2016. - Vol. 71, № 1. - P. 3-9.

254. Venkata, P.R. Assessment of genotoxicity in female agricultural workers exposed to pesticides / R. P. Venkata, M.F. Rahman, M. Mahboob, K.S. Indu [et al.] // Biomarkers. - 2017. - Vol. 22, № 5. - P. 446-454.

255. Wing, K.D. Bioactivation and mode of action of the oxadiazine indoxacarb in insects / K.D. Wing, M. Sacher, Y. Kagaya, Y. Tsurubuchi [et al.] // Crop Protection. -2000. - Vol. 19, № 8-10. - P. 537-545.

256. World Health Organization. Manual on Development and Use of FAO and WHO Specifications for Pesticides. - Food & Agriculture Org., 2016.

257. Xie, S. Altering microtubule stability affects microtubule clearance and nuclear extrusion during erythropoiesis / S. Xie, B. Yan, J. Feng, Y. Wu [et al.] // Journal of Cell Physiology - 2019. - Vol. 234, Iss. 11. - P. 19833-19841.

258. Xu, C. Induction of phase I, II and III drug metabolism/transport by xenobiotics / C. Xu, C.Y.T. Li, A.N.T. Kong // Archives of Pharmacal Research - 2005. - Vol. 28, №

3. - P. 249-268.

259. Yaduvanshi, S.K. Evaluation of micronuclei induction capacity and mutagenicity of organochlorine and organophosphate pesticides / S.K. Yaduvanshi, N. Srivastava, F. Marotta, S. Jain [et al.] // Drug metabolism letters. - 2012. - Vol. 6, №3. - P. 187-197.

260. Zablotowicz, R.M. Transformation of nitroaromatic pesticides and related xenobiotics by microorganisms and plants / R.M. Zablotowicz, R.E. Hoagland, H. Lee, T. Alber [et al.] // Pesticide Biotransformation in Plants and Microorganisms: Similarities and Divergences: ACS Symposium Series / ed. by C. Hall. - Washington, DC: American Chemical Society, 2000. - Vol. 777. - P. 194-216.

261. Zablotowicz, R.M. Metabolism of Pesticides by Plants and Prokaryotes / R.M. Zablotowicz, R. Hoagland, J. Hall // Environmental Fate and Safety Management of Agrochemical Herbicides: ACS Symposium Series / ed. by Clark J.M. - Washington, DC: American Chemical Society, 2005. - Vol. 899, Chapter 15. - P. 168-184 p.

262. Zeljezic, D. Chromosomal aberration and single cell gel electrophoresis (Comet) assay in the longitudinal risk assessment of occupational exposure to pesticides / D. Zeljezic, V. Garaj-Vrhovac // Mutagenesis. - 2001. - Vol. 16, № 4. - P. 359-363.

263. Zeljezic, D. Sister chromatid exchange and proliferative rate index in the longitudinal risk assessment of occupational exposure to pesticides / D. Zeljezic, V. Garaj-Vrhovac // Chemosphere. - 2002. - Vol. 46, № 2. - P. 295-303.

264. Zeljezic, D. The effect of insecticides chlorpyrifos, a-cypermethrin and imidacloprid on primary DNA damage, TP 53 and c-Myc structural integrity by comet-FISH assay / D. Zeljezic, B. Vinkovic, V. Kasuba, N. Kopjar [et al.] // Chemosphere. -2017. - Vol. 182. - P. 332-338.

265. Zhang, W.J. Global pesticide consumption and pollution: with China as a focus / W.J. Zhang, F.B. Jiang, J.F. Ou // Proceedings of the International Academy of Ecology and Environmental Sciences. - 2011. - N 1(2). - P. 125-144.

266. Zhou, Y. Mechanism of action of the benzimidazole fungicide on Fusarium graminearum: interfering with polymerization of monomeric tubulin but not polymerized microtubule / Y. Zhou, J. Xu, Y. Zhu, Y. Duan [et al.] // Phytopathology. -2016. - Vol. 106, Iss. 8. - P. 807-813.

ПРИЛОЖЕНИЯ

ИНФОРМАЦИОННЫЙ ЛИСТОК И ФОРМА ИНФОРМИРОВАННОГО СОГЛАСИЯ

НАЗВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: Открытое, проводимое в параллельных группах, генетическое исследование в микроядерном тесте на клетках слизистой оболочки ротовой полости

НОМЕР ИССЛЕДОВАНИЯ: 1/2018,2019

СПОНСОР ИССЛЕДОВАНИЯ: ФБУН ФНЦГ им. Ф.Ф.Эрисмана, Московская область, г. Мытищи, ул. Семашко 2Б

ИССЛЕДОВАТЕЛЬ: Ф.И.О. исследователя [Тел. для контактов в рабочее время]

ЭТИЧЕСКИИ КОМИТЕТ (ЭК), КОТОРЫЙ ОДОБРИЛ ПРОВЕДЕНИЕ ДАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ В МЕДИЦИНСКОМ УЧРЕЖДЕНИИ: Локальный этический комитет ФБУН ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана: протокол №3 от 20.11.2017

Приглашение

В настоящее время Вы принимаете участие в вышеуказанном научном исследовании. Данный документ является дополнением к информационному листку пациента и форме информированного согласия, которые Вы уже подписали, когда решили принять участие в этом исследовании. Цель данного документа — предложить Вам дать согласие на проведение дополнительной процедуры во время Вашего участия в анкетировании. Ваше решение относительно согласия на проведение этой дополнительной процедуры является полностью добровольным. относительно этой части исследования, Вам предложат подписать информированное согласие для участия. Вам будет выдана форма информированного согласия с подписью и контактами исследователя. Вся информация в информационном листке пациента и форме информированного согласия, которую Вы уже подписали, применима к Вашему участию в основном исследовании, а также к этой части исследования.

Что произойдет, если я приму участие в этой части исследования?

Если Вы решите принять участие, у Вас возьмут мазок слизистой оболочки ротовой полости в первый день начала работы, а также несколько раз в течение всего полевого периода.

Ваши образцы соскоба слизистой будут переданы в отдел генетической токсикологии ФБУН ФНЦГ им. Ф.Ф.Эрисмана.

Ваши образцы будут использованы в генетическом анализе для определения наличия или отсутствия маркеров токсического воздействия применяемого пестицида на клетки слизистой оболочки ротовой полости.

Ваши образцы и связанная с ними медицинская информация будут использоваться только в исследовательских целях и не подлежат продаже или передаче. Ваши образцы не будут использоваться для определения или предотвращения рисков заболеваний, которые до настоящего времени у Вас не выявлены. Информация, собранная в рамках данного исследования, не будет использоваться для изменения Вашего диагноза или лечения, которое Вы получаете.

Образцы для исследования будут храниться в лаборатории в качестве резерва в течение срока

до 3 лет после окончания исследования на тот случай, если потребуется проведение дополнительного анализа. Если дополнительный анализ не потребуется, образец будет храниться в течение дополнительного срока до 3 лет (от даты помещения образца в биобанк). Все идентифицируемые образцы будут обрабатываться таким образом, чтобы сохранять конфиденциальность пациента: они будут промаркированы кодовыми номерами и храниться в помещении под замком. Только исследовательский персонал сможет установить связь Ваших образцов с Вашей личностью. Никому из сотрудников, работающих с Вашими образцами, не будет известна Ваша личность. Каковы возможные риски и неудобства?

При заборе образца слизистой оболочки у Вас не будет возникать ощущения дискомфорта и исключены любые возможные риски, поскольку отбор будет производиться стерильной цитологической щеточкой.

Какие преимущества и недостатки связаны с участием в этой части исследования? Мы не ожидаем, что результаты каких-либо анализов, проведенных на Ваших образцах, принесут Вам пользу или повлияют на лечение Вашего заболевания. Информация, полученная в результате анализов Ваших образцов, может помочь нам лучше понять, возможно ли использовать пестицид без вреда для генетического здоровья в будущем.

Поскольку результаты этого анализа предназначены только для научных целей, их не будут сообщать Вам или Вашему врачу-исследователю, а также не будут вносить в Вашу медицинскую документацию. Однако, если Вам понадобится эта информация, у Вас есть право доступа к результатам данного исследования, выполненного с использованием Ваших данных. Что произойдет, если я изменю свое решение?

Ваше участие в этой части исследования является добровольным. Вы можете не принимать участия или выйти из данного исследования в любой момент. Это не повлечет за собой никаких штрафных санкций или потери льгот, на которые Вы имеете право. Если Вы измените свое решение до забора образца, образец брать не будут.

Вы также можете в любой момент обратиться к своему исследователю/исследовательскому персоналу и оформить заявление, чтобы Ваш уже отобранный образец и материал, полученный из Вашего образца, были уничтожены.

Понесу ли я какие-либо расходы, если приму решение участвовать?

Участие в этой части исследования будет для Вас бесплатным, и Вам за него не заплатят. К кому можно обратиться с дополнительными вопросами?

Вы можете свободно задавать вопросы относительно этого документа или исследования в любое время. Если у Вас возникнут дополнительные вопросы или Вашему здоровью будет нанесен ущерб в связи с участием в данном исследовании, обратитесь к исследовательскому персоналу, используя контактную информацию, приведенную в Таблице на первой странице данного документа. Конфиденциальная информация

Конфиденциальность Ваших личных данных и информации о состоянии Вашего здоровья будет соблюдаться в соответствии с федеральными законами Российской Федерации № 152-ФЗ от 27 июля 2006 г. «О персональных данных» и № 323-ф3 от 21 ноября 2011 г. «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».

Эта часть исследования предусматривает сбор и использование Вашей медицинской информации и образцов, включая материалы и информацию, полученные на основании анализов Ваших образцов. К образцам, которые будут получены в рамках данного дополнительного исследования, будут применяться те же меры защиты конфиденциальной информации и предосторожности, на которые Вы согласились при подписании информационного листка и формы информированного согласия для исследования.

ФОРМА ИНФОРМИРОВАННОГО СОГЛАСИЯ (страница подписей)

НАЗВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: Открытое, проводимое в параллельных группах, генетическое исследование в микроядерном тесте на клетках слизистой оболочке ротовой полости

НОМЕР ИССЛЕДОВАНИЯ: 1/2018,2019

СПОНСОР ИССЛЕДОВАНИЯ: ФБУН ФНЦГ им. Ф.Ф.Эрисмана, Московская область, ул. Семашко 2Б

ИССЛЕДОВАТЕЛЬ: [Ф.И.О. исследователя] [Тел. для контактов в рабочее время] 8 [phone]

ЭТИЧЕСКИЙ КОМИТЕТ (ЭК), КОТОРЫЙ ОДОБРИЛ ПРОВЕДЕНИЕ ДАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ В МЕДИЦИНСКОМ УЧРЕЖДЕНИИ: Локальный этический комитет ФБУН ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана: протокол №3 от 20.11.2017

• Я прочитал(-а) и понял(-а) положения данного информационного листка участника исследования и формы информированного согласия.

• У меня была возможность задать вопросы, и я удовлетворен(-а) предоставленными мне

ответами.

• Я даю свое добровольное согласие на участие в этой части исследовании.

• Я получил(-а) оригинал этого подписанного и датированного информационного листка пациента и документ информированного согласия в письменной форме.

• Я понимаю, что могу в любое время прекратить участие в исследовании, при этом я не обязан(-а) указывать причину. Принятое мною решение никак не повлияет на мое медицинское обслуживание.

• Я понимаю, что моя медицинская документация может изучаться, и понимаю, как будет использоваться полученная информация.

• Я получил(-а) достаточный объем информации об исследовании для принятия обоснованного решения, и у меня было достаточно времени для обдумывания этого решения.

Если Вы не согласны с каким-либо из заявлений, перечисленных выше, Вы не должны

подписывать этот документ. Если Вы не возражаете против участия в этой части исследования,

пожалуйста, поставьте свою подпись и укажите дату ниже.

• Я не подвергался(-лась) незаконному давлению со стороны лиц, связанных с исследованием.

• Я прочитал(-а) этот документ и всю остальную письменную информация, предоставляемую участникам исследования. Я присутствовал(-а) во время процесса получения информированного согласия.

Участник исследования (Подпись) (Дата)

(Ф.И.О. печатными буквами)

• Мною разъяснена информация о данном исследовании и даны ответы на вопросы участника исследования.

• Я выдал(-а) пациенту оригинал этого подписанного и датированного информационного листка пациента.

Ф.И.О. лица, разъяснившего исследование (исследователь/уполномоченное лицо)

Подпись Дата

Анкета Персональный номер (идентификационный код)

Фамилия

Имя

Отчество

Пол

Год рождения

Город постоянного проживания

Профессия, в том числе работа во вредных условиях труда (продолжительность!)

Наличие хронических заболеваний:

С ердечно -сосу днсгые

Бронхолегочные

Онкологические (в анамнезе)

Заболевания ЖКТ

Другие

_Еаишв, фд^жшсвафжа, солярий (б течении месяца)

да_| нет_

Перечень регулярно принимаемых лекарств

Курение (б день)

Не елтэбо

1 -10 шт.

2 -20 шт.

Более 20 шт.

Приложение Б

Алкоголь

Не пью

Реже раза в неделю

Раз в неделю

Ежедневно

Употребление биологически активных дооавок

Не употребляю

Употребляю (название-*

Стоматологические процедуры

Наличие зубных пломб.'протезоЕ

Посещали ли вы стоматолога за последний месяц?

Дополнительно

Время прошлых контактов с пестицидами (7-10 дней назад)

Дата Название

Часто лн вы употребляете б пищу фрукты и овощи?

Дополнительно (по желанию)'1

(Подпись)

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО НАДЗОРУ В СФЕРЕ ЗАЩИТЫ ПРАВ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ И БЛАГОПОЛУЧИЯ ЧЕЛОВЕКА

Федеральное бюджетное учреждение науки «ФЕДЕРАЛЬНЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ГИГИЕНЫ ИМ.Ф.Ф.ЭРИСМАНА» Федеральной службы по надзору в сфере зашиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора)

Московская область,городской округ Мытищи, город Мытищи, ул. Семашко, дом 2, 141014

телефон: [phone];факс: [phone] E-mail: ncslicidi-«..fl'erisnian.ru http://\vww.fferismaii.ru ОКПО 01967017 ОГРН 1025003522323

ж о*.

№

В диссертационный Совет Д.208.107.01 при ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора

СПРАВКА

о внедрении результатов диссертационного исследования Илюшиной Наталии Алексеевны на соискание ученой степени доктора биологических наук по специальности 14.02.01 (гигиена) на тему: «Системная оценка генотоксичности пестицидов в Российской Федерации»

Предложенные автором подходы к оценке генотоксичности пестицидов реализованы в Методических указаниях МУ 1.2.3364-16 «Оценка мутагенной активности пестицидов», утвержденных Руководителем Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека А.Ю. Поповой.

Результаты исследований генотоксической активности технических продуктов пестицидов внедрены в практику ФБУН «ФНЦГ им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора и использованы при проведении комплексной токсиколого-гигиенической оценки поданных на регистрацию пестицидов и подготовке экспертных заключений, на основании которых были решены вопросы о государственной регистрации и применении на территории

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА [10 НАДЗОРУ В СФЕРЕ ЗАЩИТЫ ПРАВ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ И БЛАГОПОЛУЧИЯ ЧЕЛОВЕКА

Федеральное бюджетное учреждение науки «ФЕДЕРАЛЬНЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ГИГИЕНЫ ИМ.Ф.Ф.ЭРИСМАНА» Федеральной службы по надзору в сфере зашиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН «ФНЦГ" им. Ф.Ф. Эрисмана» Роспотребнадзора)