Комплексная оценка факторов, влияющих на уровень иммунной защиты при экспериментальной пневмонии в условиях окислительного стресса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, доктор наук Микеров Анатолий Николаевич

• Микеров Анатолий Николаевич
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук Микеров Анатолий Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Факторы, влияющие на уровень иммунной защиты в лёгких

1.1.1. Роль сурфактантного белка А в иммунной защите

1.1.2. Загрязнение воздушной среды и заболевания лёгких. Роль озона

1.1.3. Гендер и заболевания лёгких

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Питательные среды и реактивы

2.2. Бактериальные штаммы, использованные в работе

2.3. Животные для экспериментальной пневмонии

2.4. Методы исследования

2.4.1. Культивирование бактерий

2.4.2. Мечение бактерий красителем FITC

2.4.3. Проведение бронхоальвеолярного лаважа лёгких человека

2.4.4. Очистка белка SP-A из бронхоальвеолярного лаважа человека

2.4.5. Очистка рекомбинантных SP-A1 и SP-A2 вариантов человека

2.4.6. Создание мутантных вариантов SP-A методом сайтнаправленного мутагенеза

2.4.7. Обработка белка SP-A озоном in vitro и оценка уровня его окисления

2.4.8. Выделение крысиных альвеолярных макрофагов

2.4.9. Выделение человеческих альвеолярных макрофагов

2.4.10. Оценка фагоцитоза in vitro методом световой микроскопии

2.4.11. Оценка фагоцитоза in vitro методом проточной цито флуориметрии

2.4.12. Оценка ингибирования гемагглютинирующей активности вирусов Influenza А препаратами SP-A

2.4.13. Проведение электрофореза (SDS-PAGE) и иммуноблоттинга

2.4.14. Продукция и очистка антител, специфичных к SP-A1

2.4.15. Детекция SP-A методом иммунофлуоресценции

2.4.16. Количественный анализ содержания SP-A1 в бронхоальвеолярном лаваже иммуноферментным методом (ELISA)

2.4.17. Ингалирование мышей озоном

2.4.18. Заражение мышей бактериями K. pneumoniae

2.4.19. Интегральный метод оценки иммунитета по уровню выживаемости мышей от пневмонии

2.4.20. Оценка уровня фагоцитоза в условиях in vivo

2.4.21. Оценка микробиологического показателя иммунорезистентности по уровню бактериальной колонизации лёгких и диссеминации бактерий K. pneumoniae

2.4.22. Анализ гистологических изменений

2.4.23. Определение содержания кортизола в плазме крови

2.4.24. Оценка влияния половых гормонов на уровень иммунной защиты при экспериментальной пневмонии

2.4.25. Анализ общего содержания белков, SP-A, уровня белкового окисления в бронхоальвеолярном лаваже самцов и самок мышей после их ингалирования озоном

2.4.26. Анализ количества нейтрофилов, общего содержания белков и уровня белкового окисления, содержания SP-A и уровня его окисления, содержания фосфолипидов, хемокина MIP-2 в бронхоальвеолярном лаваже самцов и самок мышей после ингалирования их озоном и инфицирования бактериями

K. pneumoniae

2.4.27. Исследование протеома бронхоальвеолярного лаважа у SP-A нокаут мышей

2.4.28. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПРОФАГОЦИТАРНОЙ АКТИВНОСТИ SP-A1 И SP-A2 ВАРИАНТОВ ЧЕЛОВЕКА В УСЛОВИЯХ IN VITRO

3.1. Исследование профагоцитарной активности рекомбинантных SP-A1 и SP-A2 вариантов

3.2. Анализ механизмов, отвечающих за различную профагоцитарную активность SP-A1 и SP-A2 вариантов

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ОЗОНА НА ПРОФАГОЦИТАРНУЮ АКТИВНОСТЬ БЕЛКА SP-A И ЕГО SP-A1 И SP-A2 ВАРИАНТОВ IN VITRO

4.1. Изучение влияния окисления человеческого SP-A на его способность повышать фагоцитоз в условиях in vitro

4.2. Анализ влияния окисления рекомбинантных человеческих SP-A1

и SP-A2 вариантов на их профагоцитарную активность

ГЛАВА 5. ПОЛУЧЕНИЕ АНТИТЕЛ, СПЕЦИФИЧНЫХ К SP-A1, И ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА ГЕНОСПЕЦИФИЧЕСКИЙ СОСТАВ SP-A В ЛЁГКИХ

ЧЕЛОВЕКА

ГЛАВА 6. ИЗУЧЕНИЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕГО ВЛИЯНИЯ БЕЛКА SP-A НА УРОВЕНЬ ИММУННОЙ ЗАЩИТЫ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ В УСЛОВИЯХ

ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА

6.1. Экспериментальная модель пневмонии в условиях

оксидантной нагрузки

6.2. Анализ показателей антиинфекционной резистентности мышей, лишённых гена SP-A, при экспериментальной пневмонии

в условиях окислительного стресса

6.2.1. Оценка состояния иммунитета у SP-A (-/-) мышей по уровню их выживаемости от пневмонии: влияние ингаляции озона и половой принадлежности

6.2.2. Оценка уровня фагоцитоза бактерий K. pneumoniae альвеолярными макрофагами SP-A (-/-) мышей в условиях

in vivo

6.2.3. Исследование бактериальной колонизации лёгких и диссеминации бактерий K. pneumoniae у мышей, лишённых гена сурфактантного белка А, при экспериментальной пневмонии

6.3. Анализ клеточного состава, общего содержания белка, SP-A, и уровня белкового окисления в бронхоальвеолярном лаваже мышей «дикого типа» после ингаляции озона

6.4. Исследование протеома бронхоальвеолярного лаважа у SP-A нокаут мышей

ГЛАВА 7. ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ПОЛОВОЙ ПРИНАДЛЕЖНОСТИ

НА УРОВЕНЬ ИММУННОЙ ЗАЩИТЫ ПРИ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПНЕВМОНИИ В УСЛОВИЯХ

ОКСИДАНТНОЙ НАГРУЗКИ

7.1. Определение содержания кортизола в плазме крови животных, зараженных бактериями K. pneumoniae

7.2. Изучение влияния ингаляции озона на различные показатели в бронхоальвеолярном лаваже лабораторных мышей при пневмонии

7.3. Оценка гистологических изменений в органах и тканях животных при экспериментальной пневмонии

7.3.1. Влияние ингаляции озона

7.3.2. Влияние половой принадлежности

7.4. Оценка влияния половых гормонов на уровень иммунной защиты у лабораторных мышей при пневмонии в эксперименте

7.4.1. Выживаемость гонадэктомированых мышей от пневмонии после ингалирования озоном

7.4.2. Выживаемость гонадэктомированных и имплантированных препаратами половых гормонов мышей от пневмонии после ингалирования озоном

ГЛАВА 8. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ,

ОПИСЫВАЮЩАЯ ОБЩИЕ И ГЕНДЕРСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА УРОВЕНЬ ИММУННОЙ ЗАЩИТЫ ПРИ ПНЕВМОНИИ В УСЛОВИЯХ ОКСИДАНТНОЙ

НАГРУЗКИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НАУЧНЫХ ВЫВОДОВ И ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШИХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная оценка факторов, влияющих на уровень иммунной защиты при экспериментальной пневмонии в условиях окислительного стресса»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Болезни органов дыхания остаются одной из самых актуальных проблем современного здравоохранения во всём мире. В структуре лёгочных заболеваний одну из лидирующих позиций занимают пневмонии. Согласно статистическим данным Министерства здравоохранения, в России в 2012 году было зарегистрировано 658 тысяч больных пневмонией, включая 201 тысячу детей в возрасте до 14 лет rhttp://www.rosminzdrav.ru/documents/8029-statisticheskaya-informatsiya-20121.

Нозокомиальная пневмония является одним из наиболее часто встречающихся в стационаре инфекционных заболеваний, и имеет особое значение для больных, находящихся на искусственной вентиляции лёгких [Чучалин А.Г., 2009]. Вне-больничная пневмония относится к числу наиболее распространённых острых инфекционных заболеваний вне стационара и является одной из ведущих причин смертности от инфекционных болезней [Чучалин А.Г., 2010]. Высокая значимость и распространённость пневмонии обусловливает необходимость комплексной оценки факторов, участвующих в модулировании иммунной защиты в лёгких и, следовательно, вносящих вклад в заболеваемость и смертность населения.

На ранних этапах развития инфекционного процесса в лёгких наибольшее значение для защиты от патогенных микроорганизмов имеют механизмы врождённого иммунитета, среди которых важнейшую роль играет фагоцитоз. При этом, «растворимые рецепторы для патогенов», являющиеся факторами врождённого иммунитета, связывают микробные продукты в жидких средах организма и обеспечивают возможность их последующего поглощения фагоцитами [Хаитов Р.М., 2013]. Таким фактором врождённого иммунитета в составе лёгочного сурфактанта, выстилающего поверхность альвеолярного эпителия и, поэтому, первым контактирующего с патогенами, содержащимися во вдыхаемом воздухе, является сурфак-тантый белок А (Surfactant Protein A, SP-A). Показано, что белок SP-A повышает опсонизацию и агрегацию микроорганизмов, стимулирует активацию комплемента, повышает хемотаксис макрофагов и фагоцитоз, регулирует воспалительный

ответ путём влияния на пролиферацию клеток иммунного ответа и на продукцию цитокинов, повышает продукцию реактивных оксидантов, опосредует механизмы аллергических реакций в лёгких и координирует врождённый и приобретённый иммунитет [Chroneos, 2010; Nayak, 2012; Ariki, 2012]. Поэтому любые модификации в молекуле белка SP-A вследствие воздействия различных факторов (например, окислительного стресса) могут повлиять сразу на множество процессов, опосредуемых этим иммуномодуляторным белком в ходе иммунного ответа при пневмонии.

SP-A человека состоит из двух генных продуктов - SP-A1 и SP-A2, отличающихся по аминокислотному составу и функциональной активности. При этом, соотношение SP-A1 и SP-A2 в лёгких отличается у разных индивидуумов [Silveyra, 2013], что может потенциально отражаться на уровне иммунной защиты при пневмонии. Хотя известно, что одной из наиболее важных функций белка SP-A в лёгких является стимулирование фагоцитоза микроорганизмов альвеолярными макрофагами, до сих пор оставался открытым вопрос относительно различий в профаго-цитарной активности между SP-A1 и SP-A2.

Помимо микроорганизмов, лёгкие человека находятся в постоянном контакте с опасными химическими компонентами воздушной среды. Повышенный уровень антропогенного загрязнения воздуха в крупных городах может отражаться на антиинфекционной резистентности лёгких [Silveyra, 2012]. Одним из ключевых компонентов городского смога является тропосферный озон, вторичный фотохимический загрязнитель и активный оксидант. В последние годы во всём мире ему уделяется много внимания в связи с его значительным воздействием на здоровье населения [Yang, 2009]. Учитывая выраженные иммуномодулирующие свойства SP-A, изменение функциональной активности SP-A и SP-A вариантов вследствие воздействия окислителями воздуха, может приводить к неадекватной работе механизмов иммунной защиты в лёгких при пневмонии.

Развитие пневмонии, как и ряда других лёгочных заболеваний человека, зависит от влияния гендера. Известно, что в большинстве случаев мужчины более подвержены заболеванию пневмонией, чем женщины, и имеют менее благоприятный прогноз течения заболевания [Baine, 2001; Gannon, 2004]. Однако, уровень

иммунной защиты у представителей разного пола при пневмонии в условиях загрязнения воздушной среды оксидантами до сих пор комплексно не исследовался. Использование экспериментальных животных в данном случае позволяет комплексно изучить влияние воздействия поллютантов воздуха, в частности озона, на уровень иммунной защиты у представителей разного пола при пневмонии.

Таким образом, благоприятные течение и исход пневмонии во многом зависят от эффективности работы механизмов врождённого иммунитета в лёгких, которые, в свою очередь, могут находиться под влиянием других факторов, таких как степень загрязнения воздушной среды оксидантами, в частности озоном, и гендер-ной принадлежности, что подчёркивает актуальность комплексного подхода к оценке факторов, влияющих на уровень иммунной защиты при пневмонии.

Цель исследования

Комплексная оценка факторов, оказывающих влияние на уровень иммунной защиты при пневмонии в эксперименте в условиях окислительного стресса, вызванного воздействием озона.

Задачи исследования

1. Сравнить иммуномодулирующую активность препаратов белков SP-A1 и БР-А2 человека по их способности стимулировать фагоцитоз бактерий альвеолярными макрофагами и выявить механизм потенциальных различий в профагоцитар-ной активности между SP-A1 и SP-A2.

2. Изучить влияние окислительной модификации на профагоцитарную активность SP-A и его SP-A1 и SP-A2 вариантов.

3. Получить антитела к SP-A1 и оценить относительное содержание вариантов SP-A в лёгких различных индивидуумов.

4. Исследовать иммуномодулирующее влияние белка SP-A на уровень антиинфекционной резистентности у самок и самцов мышей при экспериментальной пневмонии после ингаляции озона.

5. Изучить влияние озона на уровень иммунной защиты у лабораторных мышей при экспериментальной пневмонии по показателю их выживаемости после инфицирования, вызванного бактериями K. pneumoniae.

6. Оценить половые различия у лабораторных мышей в уровне иммунной защиты при экспериментальной пневмонии в условиях окислительного стресса, вызванного ингаляцией озона, и провести комплексный анализ механизмов, лежащих в основе данных различий.

7. На основании полученных экспериментальных данных охарактеризовать общие и гендерспецифические факторы, влияющие на уровень иммунной защиты при пневмонии в условиях индуцированного озоном окислительного стресса.

Научная новизна

Впервые проведён анализ профагоцитарной активности вариантов SP-A1 и SP-A2 человека. Показано, что рекомбинантный SP-A2 стимулирует фагоцитоз бактерий альвеолярными макрофагами in vitro в большей степени, чем SP-A1. Выявлено, что механизм данных различий связан с аминокислотным остатком в позиции 85, где SP-A1 имеет цистеин, а SP-A2 - аргинин.

В условиях in vitro впервые выявлено, что профагоцитарная активность SP-A человека снижается с повышением степени его окисления озоном, и SP-A2 более подвержен негативному эффекту озона, чем SP-A1.

Впервые получены антитела к SP-A1, которые могут быть использованы для определения геноспецифического состава SP-A в лёгких человека.

Впервые комплексно исследовано влияние белка SP-A, фактора врождённого иммунитета, на восприимчивость мышей к пневмонии в условиях оксидантной нагрузки. Показано, что SP-A вовлечён в модулирование иммунной защиты при пневмонии в эксперименте.

Создана модель пневмонии, которая впервые позволила исследовать состояние иммунитета у лабораторных животных при одновременном воздействии окислительного стресса вследствие ингаляции озона, половой принадлежности и наличия SP-A. До настоящего времени вопрос относительно влияния гендера на

иммунную защиту при пневмонии в условиях оксидантной нагрузки оставался открытым. Установлено, что в отсутствие окислительного стресса самцы мышей более восприимчивы к пневмонии, чем самки, тогда как ингаляция озона меняла этот тренд на противоположный - уровень иммунной защиты при пневмонии был ниже у самок по сравнению с самцами. Кроме того, уровень окисления SP-A в условиях окислительного стресса был выше у самок, чем у самцов.

На основании комплексного исследования в экспериментах in vitro и in vivo выявлены общие и гендерспецифические факторы, влияющие на уровень иммунной защиты при пневмонии в условиях отсутствия или наличия окислительного стресса, вызванного воздействием озона.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты позволяют идентифицировать группы риска при пневмонии. Показано, что эффективность работы врождённого иммунитета в лёгких может зависеть от геноспецифического состава SP-A. Выявленные in vitro маркеры эффективности иммунного ответа в лёгких позволяют прогнозировать тяжесть течения лёгочной инфекции у людей в зависимости от соотношения SP-A1 и SP-A2 в лёгких. Полученные данные позволяют предполагать, что пациенты, имеющие больше SP-A1, чем SP-A2 в лёгких, могут быть менее защищены от пневмонии и, следовательно, могут нуждаться в более интенсивной терапии, в том числе, путём введения экзогенного белка SP-A.

Проведённое исследование имеет существенное значение в понимании роли SP-A в модулировании иммунной защиты при пневмонии в условиях оксидантной нагрузки. Выявлено, что профагоцитарная активность белка SP-A снижается после его обработки озоном. При этом профагоцитарная активность SP-A2 снижается в большей степени, чем SP-A1. Результаты данной работы позволяют предполагать, что снижение функциональной активности SP-A (особенно SP-A2) путём окислительных модификаций может приводить к недостаточно эффективной работе врождённого компонента иммунитета в лёгких, что, в свою очередь, может вносить значительный вклад в повышение риска развития пневмонии в случае повышенного

загрязнения тропосферного воздуха озоном и другими оксидантами.

Полученные антитела, специфичные к SP-A1, могут быть полезны при комплексной терапии пациентов путём возможного введения экзогенного белка SP-A, поскольку позволяют определять геноспецифический состав SP-A в лёгких человека, и, соответственно, уровень иммунной защиты при пневмонии.

В результате экспериментального исследования создан научный фундамент для обоснования необходимости комплексного подхода к оценке иммунитета при пневмонии у человека с учётом гендерной принадлежности, окислительного стресса и геноспецифического состава SP-A.

Выявленные половые различия в уровне иммунной защиты у самцов и самок мышей при пневмонии в эксперименте в зависимости от наличия окислительного стресса, имеют существенное значение в понимании проблемы взаимодействия гендера и факторов загрязнения воздушной среды с компонентами врождённого иммунитета при пневмонии у человека. Результаты исследования на экспериментальных животных позволяют предполагать, что антропогенное загрязнение городов, в частности тропосферным озоном, может оказывать значительно больший негативный эффект на иммунный статус лёгких пациентов женского пола, чем мужского, что указывает на необходимость дифференцированного подхода к больным пневмонией пациентам мужского и женского полов при проведении профилактических мероприятий и лечения. Кроме того, полученные данные свидетельствуют о необходимости осуществления независимой оценки влияния поллютан-тов на состояние антиинфекционной защиты у особей разного пола в экспериментальных моделях.

Данные экспериментальных исследований используются в учебном процессе кафедры клинической иммунологии и аллергологии, кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии, и кафедры общей гигиены и экологии Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского, а также используются в научной работе сотрудников клиники профпатологии и гематологии г. Саратова, о чём имеются соответствующие акты внедрения.

Методология и методы исследования

Методология исследования спланирована в соответствии с современными принципами научного познания и поставленной целью. Предметом исследования являлось изучение факторов, влияющих на уровень иммунной защиты при пневмонии в эксперименте в условиях окислительного стресса. Планирование и проведение исследований, направленных на реализацию поставленных задач, осуществлялось на основе комплекса современных общенаучных и специфических методов и подходов: иммунологических, микробиологических, гистологических, биохимических, молекулярно-генетических, биоинформационных и статистических. Они включали оценку профагоцитарной активности иммуномодуляторного белка SP-A и его SP-A1 и SP-A2 вариантов in vitro; анализ механизмов различной профагоцитарной активности SP-A вариантов; оценку влияния SP-A на протеом бронхоаль-веолярного лаважа; получение антител, специфичных к SP-A1 и их характеристика; анализ результатов экспериментальной пневмонии в условиях окислительного стресса с целью оценки иммунитета; интегральный метод оценки состояния иммунитета; оценку уровня врождённого иммунитета по фагоцитарной реакции in vivo; оценку микробиологического показателя иммунорезистентности; оценку гистологических изменений; оценку влияния различных факторов на уровень иммунной защиты. При выполнении работы использовали отечественные и международные научные базы данных и информационные ресурсы, такие как PubMed и e-library, материалы российских и зарубежных научных журналов, российских и международных научных конференций. Анализ полученных результатов проводили с использованием общепринятых статистических методов анализа.

Личный вклад соискателя

Диссертационная работа выполнена лично автором, а также в сотрудничестве с коллегами из Пенсильванского государственного медицинского университета (г. Херши, США) - профессорами Дж. Флорос, Д.С. Фелпс и сотрудниками их лабораторий, научными сотрудниками Т.К. Купер и Н. Томас; профессором Медицинского университета г. Бостона (США) К. Хартшорн и профессором Столичного

института педиатрии (Пекин, КНР) К. Ган. Личное участие соискателя в получении результатов, изложенных в диссертации, заключалось в анализе данных научной литературы, разработке научной проблемы и дизайна экспериментов, выполнении большей части экспериментальной работы, анализе полученных данных и их статистической обработке, а также в написании научных статей. Автореферат и диссертация автором написаны лично.

Положения, выносимые на защиту

1. SP-A1 и SP-A2 варианты в различной степени вовлечены в модулирование механизмов врождённого иммунитета: SP-A2 более эффективно стимулирует фагоцитоз бактерий альвеолярными макрофагами по сравнению с SP-A1. За данные геноспецифические различия отвечает аминокислотный остаток в позиции 85 белка SP-A.

2. Обработка озоном снижает профагоцитарную активность белка SP-A человека и его SP-A1 и SP-A2 вариантов; SP-A2 более подвержен негативному влиянию озона, чем SP-A1.

3. Белок SP-A, фактор врождённого иммунитета, играет ключевую роль в иммунной защите при экспериментальной пневмонии в условиях оксидантной нагрузки вследствие ингаляции озона.

4. Эффективность иммунной защиты при экспериментальной пневмонии зависит от наличия окислительного стресса. Ингаляция озона приводит к неблагоприятному развитию пневмонии у экспериментальных животных обоих полов.

5. У экспериментальных животных разного пола, факторы, которые вносят вклад в эффективность антибактериальной защиты при пневмонии в отсутствие или при наличии оксидантной нагрузки вследствие ингаляции озона, различаются.

6. Предложенная на основе полученных данных экспериментальная модель описывает общие и гендерспецифические факторы, влияющие на уровень иммунной защиты при пневмонии, в условиях отсутствия или наличия окислительного стресса, вызванного воздействием озона.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Для решения поставленных задач был проведён большой объём работы с использованием современных in vitro и in vivo методов исследования, а также значительного количества лабораторных животных. Все эксперименты имели не менее, чем трёхкратную повторность. Анализ полученных результатов проводили с использованием общепринятых статистических методов, а обсуждение результатов исследования проведено с учётом современных научных данных. Положения, выносимые на защиту, выводы и рекомендации по использованию научных выводов подтверждены фактическим материалом и отражают основные достижения соискателя по теме исследования.

Основные результаты исследований доложены и обсуждены на American Thoracic Society International Conference (Сиэтл, Вашингтон, США, 2003; Сан-Диего, Калифорния, США, 2005; Сан-Диего, Калифорния, США, 2009; Новый Орлеан, Луизиана, США, 2010; Денвер, Колорадо, США, 2011), 17th Annual North American Cystic Fibrosis Conference (Анахайм, Калифорния, США, 2003), Pediatric Research Day Penn State Children's Hospital Conference (Херши, Пенсильвания, США, 2004; 2006; 2008), FASEB Summer Research Conferences. «Lung surfactant: cellular and molecular biology» (Сакстонс Ривер, Вермонт, США, 2004), Experimental Biology Meeting (Вашингтон, США, 2007), 47th American Society for Cell Biology Annual Meeting (Вашингтон, США, 2007), Всероссийской конференции «Социальные проблемы медицины и экологии человека» (Саратов, 2009), а также представлены на XIII Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2008), VII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Санкт-Петербург, 2009), X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009).

Апробация диссертационной работы состоялась на заседании проблемной комиссии по гуманитарным и социально-значимым проблемам медицины Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского (протокол № 6 от 19 ноября 2015 г).

Публикации

Основное содержание работы отражено в 35 научных работах, в том числе в 16 статьях, опубликованных в журналах, включенных в перечень рецензируемых и рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание учёной степени доктора и кандидата наук (из них 14 статей опубликованы в изданиях, включенных в международные базы цитирования -Web of Science и Scopus). Материалы диссертации включены в монографию -А.Н. Микеров, Ю.Ю. Елисеев «Сурфактантный белок А (SP-A): роль в иммунной защите лёгких и факторы, влияющие на его функцию. Саратов: Изд-во Саратовского медицинского университета им. В.И. Разумовского, 2013.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа изложена на 200 страницах, содержит 8 таблиц и 51 рисунок. Она состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, включая главу «Материалы и методы исследования», заключения и выводов. Список литературы содержит 283 источника, включая 264 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Факторы, влияющие на уровень иммунной защиты в лёгких

Респираторные заболевания являются одной из наиболее важных проблем здравоохранения из-за высокой заболеваемости и смертности населения, а также из-за значительного экономического ущерба, который они причиняют во всём мире [50, 175]. Среди инфекционных заболеваний органов дыхания одну из лидирующих позиций занимают пневмонии [41, 269]. Согласно статистическим данным Министерства здравоохранения [19], в России в 2012 году было зарегистрировано 658 тысяч больных пневмонией, включая 201 тысячу детей в возрасте до 14 лет. Как нозокомиальная, так и внебольничная пневмонии относятся к числу наиболее распространённых инфекционных заболеваний внутри и вне стационара, соответственно [11, 12, 17, 18]. В связи с высокой распространённостью пневмонии и её значимостью в структуре респираторных заболеваний, является актуальным вопрос идентификации и комплексной оценки факторов, влияющих на уровень иммунной защиты в лёгких при пневмонии и, соответственно, вносящих вклад в заболеваемость и смертность населения.

1.1.1. Роль сурфактантного белка А в иммунной защите

Хорошо известно, что лёгкие выполняют две главные функции в организме: обеспечение дыхания и функционирования механизмов врождённого иммунитета. Для выполнения этих двух функций важное значение отводится лёгочному сурфак-танту.

Сурфактант лёгких синтезируется альвеолярными клетками II типа, хранится в ламеллярных тельцах и секретируется в альвеолярное пространство [26]. Таким образом, поверхность альвеолярного эпителия лёгких покрыта сурфактантом. Лёгочный сурфактант состоит из липидов (~90 %) и белков (~10 %), представляя собой липопротеидный комплекс (Рисунок 1). Липиды представлены в основном фос-фолипидами (~80 %), из которых основным компонентом является фосфатидилхо-лин. Наиболее важное функциональное значение среди фосфатидилхолинов имеет

дипальмитоилфосфатидилхолин. Сурфактантные белки представлены белками SP-A, (Surfactant Protein A - 5.3%), SP-D (0.6 %), SP-B (0.7 %), и SP-C (0.4%) [10, 13, 27, 65, 66, 194].

Рисунок 1 - Состав лёгочного сурфактанта.

Одна из ключевых функций лёгочного сурфактанта - снижение поверхностного натяжения, что позволяет предотвращать слипание альвеол в конце выдоха. Для достижения максимального снижения поверхностного натяжения критически необходимым компонентом сурфактанта является дипальмитоилфосфатидилхолин. Гидрофобные белки БР-В и БР-С также участвуют в снижении поверхностного натяжения в лёгких. Однако, гидрофильные белки БР-А и БР-Э отвечают за функцию лёгочного сурфактанта, связанную с регулированием механизмов иммунитета. Нарушение состава и свойств сурфактанта связано с такими заболеваниями как респираторный дистресс-синдром новорожденных, острый респираторный дистресс-синдром взрослых, бронхиальная астма, пневмония, туберкулез легких и др. [9, 10, 14, 16, 23, 69, 101, 121, 198]. В связи с этим, введение экзогенного сурфактанта или

Поверхностное натяжение

Иммунная защита

его отдельных компонентов может оказать положительный эффект при комплексной терапии респираторных нарушений [1, 3, 8, 224].

Первую линию иммунной защиты в лёгких составляют резидентные альвеолярные макрофаги, которые фагоцитируют попавшие в респираторный тракт патогенные микроорганизмы, и продуцируют ряд медиаторов воспалительного ответа. При этом, растворимые паттернраспознающие рецепторы для патогенов (Pattern Recognition Receptors, PRR), являющиеся факторами врождённого иммунитета, связывают микробные продукты в жидких средах организма и обеспечивают возможность их последующего поглощения фагоцитами [15]. Одним из таких «растворимых рецепторов для патогенов» в бронхоальвеолярной жидкости лёгких является сурфактантный белок А, или SP-A - белок лёгочного сурфактанта, обладающий выраженными иммуномодулирующими свойствами.

До 1988 года белок SP-A имел различные названия. В литературе он был описан как гликопротеин, сурфактантный апопротеин, лёгочный сурфактантносвязан-ный белок (PSAP, pulmonary surfactant-associated protein), лёгочный сурфактантный белок А (PSP-A, pulmonary surfactant protein A) [40, 84, 85, 145, 172, 188, 208, 272] и другие.

Белок SP-A проявляет не только иммуномодуляторную, но и как опсонизи-рующую активность. Опсонизация и аггрегация патогенных микроорганизмов белком SP-A способствуют их последующему фагоцитозу и киллингу. Было показано, что SP-A воздействует на рост и жизнеспособность микроорганизмов, повышая проницаемость мембраны микробной клетки [185, 276]. Более того, SP-A регулирует механизмы иммунной защиты в лёгких путём связывания звеньев врождённого и приобретённого компонентов иммунитета [51]. Функции белка SP-A включают его способность стимулировать хемотаксис макрофагов [275], влиять на пролиферацию клеток иммунного ответа [46, 154] и на продукцию провоспалительных цитокинов [47, 123, 151, 153, 263, 264], повышать продукцию реактивных оксидан-тов [255], регулировать продукцию оксида азота [44, 113], повышать фагоцитоз клеток, подвергшихся апоптозу [233], и стимулировать фагоцитоз бактерий, вирусов и патогенных грибов [75, 115, 142, 155, 162, 176, 178, 201, 204, 257]. Кроме того,

БР-Л опосредует механизмы аллергических реакций в лёгких, участвуя в удалении аллергена, ингибировании связывания и аллергена, и освобождения гистамина, супрессии активации сенсибилизированных базофиллов, тучных клеток или эози-нофиллов, супрессии пролиферации В- и Т-клеток, и модулирования иммунного ответа дендритными клетками и макрофагами [146]. При моделировании на мышах выявлено, что интраназальное введение БР-Л снижает уровень эозинофилии в случае аллергического бронхолёгочного аспергиллёза [173]. Схематически основные функции белка БР-Л представлены на рисунке 2.

Рисунок 2 - Функции белка БР-Л.

Показано, что белок БР-Л может связывать дипальмитоилфосфатидилхолин [157], участвуя, таким образом, как в иммунной защите, так и в регулировании го-меостаза сурфактанта [160]. Кроме того, количественное содержание белка БР-Л изменяется у людей, страдающих заболеваниями лёгких [95, 117, 220, 248], при физиологических сдвигах в организме и в других случаях [78, 283].

Механизмы, посредством которых белок SP-A оказывает влияние на иммунную защиту в лёгких, можно условно разделить на 3 группы: регуляция фагоцитоза, регуляция воспалительного ответа, и другие механизмы, включая способность SP-A координировать врождённый и приобретённый компоненты иммунитета, и работать в качестве «гормона».

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Микеров Анатолий Николаевич, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антонов, А.Г. Сурфактант-БЛ в комплексной терапии респираторных нарушений у новорожденных детей / Антонов, А.Г., Рындин, А.Ю. // Вопросы практической педиатрии. - 2007. - Т. 2, № 4 -С. 61-64.

2. Бузолева, Л.С. Оценка клинико-иммунологической эффективности имму-номодуляторов природного происхождения при экспериментальной пневмонии у мышей / Бузолева, Л.С., Костюшко, А.В., Кондрашова, Н.М. // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2009. - Т. 3. - С. 64-67.

3. Ерохин, В.В. Избирательное влияние легочного сурфактанта на различные субпопуляции альвеолярных макрофагов при туберкулезе / Ерохин, В.В., Лепеха, Л.Н., Ерохина, М.В., Бочарова, И.В., Курынина, А.В., Онищенко, Г.Е. // Вестник РАМН. - 2012. - Т. 11. - С. 22-28.

4. Жестков, А.В. Исследование воздействия органической пыли на органы дыхания / Жестков, А.В., Лаврентьева, Н.Е., Азовскова, Т.А. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2012. - Т. 14, № 5(3). - С. 665667.

5. Иванчик, Н.В. Этиология фатальной внебольничной пневмонии у взрослых / Иванчик, Н.В., Козлов, С.Н., Рачина, С.А., Кречикова, О.И. // Пульмонология. -2008. - Т. 6. - С. 53-58.

6. Костюшко, А.В. Изучение активности клеточного иммунного ответа в модели экспериментальной бактериальной пневмонии / Костюшко, А.В., Кондрашова, Н.М., Маркелова, Е.В. // Фундаментальные исследования -2011. - Т. 11. - С. 516-518.

7. Львов, Д.К. Грипп: история, клиника, патогенез / Львов, Д.К., Колобухина, Л.В., Щелканов, М.Ю. // Лечащий врач. - 2011. - Т. 10. - С. 33-38.

8. Лямина, С.В. Новая стратегия управления иммунным ответом при заболеваниях лёгких - роль сурфактантного белка Э как бивалентного фактора репрограм-мирования макрофагов / Лямина, С.В., Круглов, С.В., Веденикин, Т.Ю., Малышев, И.Ю. // Фундаментальные исследования. - 2011. - Т. 1. - С. 90-97.

9. Мороз, В.В. Сурфактантный протеин Б - биомаркер острого респираторного дистресс-синдрома / Мороз, В.В., Голубев, А.М., Кузовлев А.Н., Писарев,

B.М., Шабанов, А.К., Голубев, М.А. // Общая реаниматология. - 2013. - Т. 9, № 4. -

C. 11-17.

10. Розенберг, О.А. Лёгочный сурфактант и его применение при заболеваниях лёгких / Розенберг, О.А. // Общая реаниматология. - 2007. - Т. 3 (1). - С. 66-77.

11. Синопальников, А.И. Тяжелая внебольничная пневмония / Синопальни-ков, А.И. // Эффективная фармакотерапия. - 2014. - Т. 40. - С. 4-26.

12. Синопальников, А.И. Внебольничная пневмония у пожилых / Синопаль-ников, А.И. // Пульмонология и аллергология. - 2011. - Т. 1. - С. 14-16.

13. Синюкова, Т.А. Сурфактантные белки и их роль в функционировании дыхательной системы / Синюкова, Т.А., Коваленко, Л.В. // Вестник СурГУ. Медицина. - 2011. - Т. 9. - С. 48-54.

14. Филоненко, Т.Г. Распределение сурфактант-ассоциированных белков при фиброзно-кавернозном туберкулезе легких с активным бактериовыделением / Фи-лоненко, Т.Г. // Таврический медико-биологический вестник. - 2010. - Т. 4. - С. 188192.

15. Хаитов, Р.М. Иммунология: учебник / Хаитов, Р.М. - М.: ГЭОТ АР-Медиа, 2013. - 528 с.

16. Хамидуллина, Л.И. Полиморфизм генов белков сурфактанта В и Б как фактор предрасположенности к развитию дыхательных нарушений у новорожденных / Хамидуллина, Л.И., Данилко, К.В., Файзуллина, Р.М., Викторова, Т.В. // Педиатрия. - 2010. - Т. 89, № 1. - С. 51-55.

17. Чучалин, А.Г. Нозокомиальная пневмония у взрослых (Национальные рекомендации) / Чучалин, А.Г., Гельфанд, Б.Р. // Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия. - 2009. - Т. 11. - С. 100-142.

18. Чучалин, А.Г. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике (Пособие для врачей) / Чуча-

лин, А.Г., Синопальников, А.И., Козлов, Р.С., Тюрин, И.Е., Рачина, С.А. // Клиническая Микробиология и Антимикробная Химиотерапия. - 2010. - Т. 12. - С. 186225.

19. Статистические материалы Минздрава России "Статистическая информация за 2012 год" [Электронный ресурс]. - 2012. - / // Режим доступа: http://www.ros-minzdrav.ru/documents/8029-statisticheskaya-informatsiya-2012.

20. Abbey, D.E. Long-term inhalable particles and other air pollutants related to mortality in nonsmokers / Abbey, D.E., Nishino, N., McDonnell, W.F., Burchette, R.J., Knutsen, S.F., Lawrence Beeson, W., Yang, J.X. // Am J Respir Crit Care Med. - 1999. -Vol. 159. - P. 373-382.

21. Abel, F.L. Portal venous compliance in canine endotoxin shock / Abel, F.L., Beck, R.R. // Circ Shock. - 1991. - Vol. 35. - P. 96-101.

22. Abraham, E. Neutrophils and acute lung injury / Abraham, E. // Crit Care Med. - 2003. - Vol. 31. - P. S195-199.

23. Abuelhamed, W.A. Human Surfactant Proteins A2 (SP-A2) and B (SP-B) Genes as Determinants of Respiratory Distress Syndrome / Abuelhamed, W.A., Zeidan, N., Shahin, W.A., Rizk, H.I., Rabie, W.A. // Indian Pediatr. - 2015. - Vol. 52. - P. 391394.

24. Agarwal, S.K. Glucocorticoid-induced type 1/type 2 cytokine alterations in humans: a model for stress-related immune dysfunction / Agarwal, S.K., Marshall, G.D., Jr. // J Interferon Cytokine Res. - 1998. - Vol. 18. - P. 1059-1068.

25. Almqvist, C. Impact of gender on asthma in childhood and adolescence: a GA2LEN review / Almqvist, C., Worm, M., Leynaert, B. // Allergy. - 2008. - Vol. 63. -P. 47-57.

26. Andreeva, A.V. Regulation of surfactant secretion in alveolar type II cells / Andreeva, A.V., Kutuzov, M.A., Voyno-Yasenetskaya, T.A. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2007. - Vol. 293. - P. L259-271.

27. Ariki, S. Diverse functions of pulmonary collectins in host defense of the lung / Ariki, S., Nishitani, C., Kuroki, Y. // J Biomed Biotechnol. - 2012. - Vol. 2012. - P. 17.

28. Atochina, E.N. Enhanced lung injury and delayed clearance of Pneumocystis carinii in surfactant protein A-deficient mice: attenuation of cytokine responses and reactive oxygen-nitrogen species / Atochina, E.N., Beck, J.M., Preston, A.M., Haczku, A., Tomer, Y., Scanlon, S.T., Fusaro, T., Casey, J., Hawgood, S., Gow, A.J., Beers, M.F. // Infect Immun. - 2004. - Vol. 72. - P. 6002-6011.

29. Bailie, M.B. Leukotriene-deficient mice manifest enhanced lethality from Klebsiella pneumonia in association with decreased alveolar macrophage phagocytic and bactericidal activities / Bailie, M.B., Standiford, T.J., Laichalk, L.L., Coffey, M.J., Stri-eter, R., Peters-Golden, M. // J.Immunol. - 1996. - Vol. 157. - P. 5221-5224.

30. Baine, W.B. Epidemiologic trends in the hospitalization of elderly Medicare patients for pneumonia, 1991-1998 / Baine, W.B., Yu, W., Summe, J.P. // Am.J.Public Health. - 2001. - Vol. 91. - P. 1121-1123.

31. Baleeiro, C.E. Sublethal hyperoxia impairs pulmonary innate immunity / Baleeiro, C.E., Wilcoxen, S.E., Morris, S.B., Standiford, T.J., Paine, R., III // J Immunol. - 2003. - Vol. 171. - P. 955-963.

32. Bascom, R. Health effects of outdoor air pollution. Committee of the Environmental and Occupational Health Assembly of the American Thoracic Society / Bascom, R., Bromberg, P.A., Costa, D.A., Devlin, R.B., Dockery, D.W., Frampton, M.W., Lambert, W., Samet, J.M., Speizer, F.E., Utell, M. // Am J Respir Crit Care Med. - 1996. -Vol. 153. - P. 3-50.

33. Bassett, D. Inflammatory cell availability affects ozone-induced lung damage / Bassett, D., Elbon-Copp, C., Otterbein, S., Barraclough-Mitchell, H., Delorme, M., Yang, H. // J Toxicol Environ Health A. - 2001. - Vol. 64. - P. 547-565.

34. Bates, D.V. The effects of air pollution on children / Bates, D.V. // Environ Health Perspect. - 1995. - Vol. 103 Suppl 6. - P. 49-53.

35. Bear, C.E. Purification and functional reconstitution of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) / Bear, C.E., Li, C.H., Kartner, N., Bridges, R.J., Jensen, T.J., Ramjeesingh, M., Riordan, J.R. // Cell. - 1992. - Vol. 68. - P. 809-818.

36. Beharka, A.A. Pulmonary surfactant protein A up-regulates activity of the man-nose receptor, a pattern recognition receptor expressed on human macrophages / Beharka,

A.A., Gaynor, C.D., Kang, B.K., Voelker, D.R., McCormack, F.X., Schlesinger, L.S. // J Immunol. - 2002. - Vol. 169. - P. 3565-3573.

37. Benne, C.A. Interactions of surfactant protein A with influenza A viruses: binding and neutralization / Benne, C.A., Kraaijeveld, C.A., van Strijp, J.A., Brouwer, E., Harmsen, M., Verhoef, J., van Golde, L.M., van Iwaarden, J.F. // J Infect Dis. - 1995. -Vol. 171. - P. 335-341.

38. Bernstein, J.A. Health effects of air pollution / Bernstein, J.A., Alexis, N., Barnes, C., Bernstein, I.L., Bernstein, J.A., Nel, A., Peden, D., Diaz-Sanchez, D., Tarlo, S.M., Williams, P.B. // J Allergy Clin Immunol. - 2004. - Vol. 114. - P. 1116-1123.

39. Bert, F. Microbial epidemiology and outcome of bloodstream infections in liver transplant recipients: an analysis of 259 episodes / Bert, F., Larroque, B., Paugam-Burtz, C., Janny, S., Durand, F., Dondero, F., Valla, D.C., Belghiti, J., Moreau, R., Nicolas-Chanoine, M.H. // Liver Transpl. - 2010. - Vol. 16. - P. 393-401.

40. Bhattacharyya, S.N. Structural studies on a glycoprotein isolated from alveoli of patients with alveolar proteinosis / Bhattacharyya, S.N., Sahu, S., Lynn, W.S. // Bio-chim Biophys Acta. - 1976. - Vol. 427. - P. 91-106.

41. Black, R.E. Where and why are 10 million children dying every year? / Black, R.E., Morris, S.S., Bryce, J. // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 2226-2234.

42. Blair, J.E. Bacterial, mycobacterial, and protozoal infections after liver transplantation—part I / Blair, J.E., Kusne, S. // Liver Transpl. - 2005. - Vol. 11. - P. 14521459.

43. Blanco, O. Surfactant protein A inhibits the non-enzymatic lipid peroxidation of porcine lung surfactant / Blanco, O., Catala, A. // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. - 2001. - Vol. 65. - P. 185-190.

44. Blau, H. Nitric oxide production by rat alveolar macrophages can be modulated in vitro by surfactant protein A / Blau, H., Riklis, S., Van Iwaarden, J.F., McCormack, F.X., Kalina, M. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 1997. - Vol. 272. - P. L1198-1204.

45. Blotta, M.H. Corticosteroids inhibit IL-12 production in human monocytes and enhance their capacity to induce IL-4 synthesis in CD4+ lymphocytes / Blotta, M.H., DeKruyff, R.H., Umetsu, D.T. // J Immunol. - 1997. - Vol. 158. - P. 5589-5595.

46. Borron, P. Surfactant protein A inhibits T cell proliferation via its collagen-like tail and a 210-kDa receptor / Borron, P., McCormack, F.X., Elhalwagi, B.M., Chroneos, Z.C., Lewis, J.F., Zhu, S., Wright, J.R., Shepherd, V.L., Possmayer, F., Inchley, K., Fraher, L.J. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 1998. - Vol. 275. - P. L679-686.

47. Borron, P. Surfactant-associated protein A inhibits LPS-induced cytokine and nitric oxide production in vivo / Borron, P., McIntosh, J.C., Korfhagen, T.R., Whitsett, J.A., Taylor, J., Wright, J.R. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2000. - Vol. 278. - P. L840-847.

48. Borron, P. Surfactant associated protein-A inhibits human lymphocyte proliferation and IL-2 production / Borron, P., Veldhuizen, R.A., Lewis, J.F., Possmayer, F., Caveney, A., Inchley, K., McFadden, R.G., Fraher, L.J. // Am J Respir Cell Mol Biol. -1996. - Vol. 15. - P. 115-121.

49. Borron, P.J. Pulmonary surfactant proteins A and D directly suppress CD3(+)/CD4(+) cell function: evidence for two shared mechanisms / Borron, P.J., Mo-staghel, E.A., Doyle, C., Walsh, E.S., McHeyzer-Williams, M.G., Wright, J.R. // J Immunol. - 2002. - Vol. 169. - P. 5844-5850.

50. Braman, S.S. The global burden of asthma / Braman, S.S. // Chest. - 2006. -Vol. 130. - P. 4S-12S.

51. Brinker, K.G. Surfactant protein A modulates the differentiation of murine bone marrow-derived dendritic cells / Brinker, K.G., Garner, H., Wright, J.R. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2003. - Vol. 284. - P. L232-241.

52. Brown, R.K. Accurate demonstration of hepatic infarction in liver transplant recipients / Brown, R.K., Memsic, L.D., Busuttil, R.W., Pusey, E., Ray, R.A., Kangarloo, H., Hawkins, R.A. // J Nucl Med. - 1986. - Vol. 27. - P. 1428-1431.

53. Bruns, G. The 35 kd pulmonary surfactant-associated protein is encoded on chromosome 10 / Bruns, G., Stroh, H., Veldman, G.M., Latt, S.A., Floros, J. // Hum Genet. - 1987. - Vol. 76. - P. 58-62.

54. Buelens, C. Interleukin-10 differentially regulates B7-1 (CD80) and B7-2 (CD86) expression on human peripheral blood dendritic cells / Buelens, C., Willems, F., Delvaux, A., Pierard, G., Delville, J.P., Velu, T., Goldman, M. // Eur J Immunol. - 1995.

- Vol. 25. - P. 2668-2672.

55. Cabello, N. Sex differences in the expression of lung inflammatory mediators in response to ozone / Cabello, N., Mishra, V., Sinha, U., DiAngelo, S.L., Chroneos, Z.C., Ekpa, N.A., Cooper, T.K., Caruso, C.R., Silveyra, P. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2015. - Vol. 309. - P. L1150-1163.

56. Campbell, P., Canono, BP, Drevets, DA. Measurement of bacterial ingestion and killing by macrophages, / Coligan, J.E., Kruisbeek, A.M., Margulies, D.H., hevach, E.M., Strober, W. (editors), Current protocols in Immunology, National Institutes of Health, vol. 3, suppl. 12, unit 14.6. - John Willey & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA, 1994.

- Vol. - P. 14.16.11 - 14.16.13.

57. Caracta, C.F. Gender differences in pulmonary disease / Caracta, C.F. // Mt.Si-nai J.Med. - 2003. - Vol. 70. - P. 215-224.

58. Card, J.W. Gender differences in murine airway responsiveness and lipopoly-saccharide-induced inflammation / Card, J.W., Carey, M.A., Bradbury, J.A., DeGraff, L.M., Morgan, D.L., Moorman, M.P., Flake, G.P., Zeldin, D.C. // J Immunol. - 2006. -Vol. 177. - P. 621-630.

59. Card, J.W. Hormonal influences on lung function and response to environmental agents: lessons from animal models of respiratory disease / Card, J.W., Zeldin, D.C. // Proc Am Thorac Soc. - 2009. - Vol. 6. - P. 588-595.

60. Carey, M.A. It's all about sex: gender, lung development and lung disease / Carey, M.A., Card, J.W., Voltz, J.W., Arbes, S.J., Jr., Germolec, D.R., Korach, K.S., Zeldin, D.C. // Trends Endocrinol Metab. - 2007. - Vol. 18. - P. 308-313.

61. Carey, M.A. The impact of sex and sex hormones on lung physiology and disease: lessons from animal studies / Carey, M.A., Card, J.W., Voltz, J.W., Germolec, D.R., Korach, K.S., Zeldin, D.C. // Am.J.Physiol Lung Cell Mol.Physiol. - 2007. - Vol. - P.

62. Cazzola, M. Inflammation-- a new therapeutic target in pneumonia / Cazzola, M., Matera, M.G., Pezzuto, G. // Respiration. - 2005. - Vol. 72. - P. 117-126.

63. Chen, B. Air pollution and population health: a global challenge / Chen, B., Kan, H. // Environ Health Prev Med. - 2008. - Vol. 13. - P. 94-101.

64. Chen, L.T. Effect of splenic congestion associated with hemolytic anemia on mortality of rats challenged with Haemophilus influenzae b / Chen, L.T., Moxon, E.R. // Am J Hematol. - 1983. - Vol. 15. - P. 117-121.

65. Christmann, U. Role of lung surfactant in respiratory disease: current knowledge in large animal medicine / Christmann, U., Buechner-Maxwell, V.A., Witon-sky, S.G., Hite, R.D. // J Vet Intern Med. - 2009. - Vol. 23. - P. 227-242.

66. Chroneos, Z.C. Pulmonary surfactant: an immunological perspective / Chroneos, Z.C., Sever-Chroneos, Z., Shepherd, V.L. // Cell Physiol Biochem. - 2010. -Vol. 25. - P. 13-26.

67. Crema, L.M. Effects of chronic restraint stress and 17-beta-estradiol replacement on oxidative stress in the spinal cord of ovariectomized female rats / Crema, L.M., Diehl, L.A., Aguiar, A.P., Almeida, L., Fontella, F.U., Pettenuzzo, L., Vendite, D., Dalmaz, C. // Neurochem Res. - 2010. - Vol. 35. - P. 1700-1707.

68. Crouch, E.C. Collectins and pulmonary host defense / Crouch, E.C. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 1998. - Vol. 19. - P. 177-201.

69. D'Aronco, S. Surfactant protein B and A concentrations are increased in neonatal pneumonia / D'Aronco, S., Simonato, M., Vedovelli, L., Baritussio, A., Verlato, G., Nobile, S., Giorgetti, C., Nespeca, M., Carnielli, V.P., Cogo, P.E. // Pediatr Res. - 2015. - Vol. 78. - P. 401-406.

70. De Brauwer, E. Test characteristics of acridine orange, Gram, and May-Grun-wald-Giemsa stains for enumeration of intracellular organisms in bronchoalveolar lavage fluid / De Brauwer, E., Jacobs, J., Nieman, F., Bruggeman, C.,Drent, M. // J Clin Microbiol. - 1999. - Vol. 37. - P. 427-429.

71. de Porto, A.P. Assessment of splenic function / de Porto, A.P., Lammers, A.J., Bennink, R.J., ten Berge, I.J., Speelman, P., Hoekstra, J.B. // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. - 2010. - Vol. 29. - P. 1465-1473.

72. de Torres, J.P. Sex differences in mortality in patients with COPD / de Torres, J.P., Cote, C.G., Lopez, M.V., Casanova, C., Diaz, O., Marin, J.M., Pinto-Plata, V., de

Oca, M.M., Nekach, H., Dordelly, L.J., Aguirre-Jaime, A., Celli, B.R. // Eur Respir J. -2009. - Vol. 33. - P. 528-535.

73. Devlin, R.B. Exposure of humans to ambient levels of ozone for 6.6 hours causes cellular and biochemical changes in the lung / Devlin, R.B., McDonnell, W.F., Mann, R., Becker, S., House, D.E., Schreinemachers, D., Koren, H.S. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 1991. - Vol. 4. - P. 72-81.

74. DiAngelo, S. Novel, non-radioactive, simple and multiplex PCR-cRFLP methods for genotyping human SP-A and SP-D marker alleles / DiAngelo, S., Lin, Z., Wang, G., Phillips, S., Ramet, M., Luo, J., Floros, J. // Dis Markers. - 1999. - Vol. 15. - P. 269281.

75. Ding, J. Factors affecting SP-A-mediated phagocytosis in human monocytic cell lines / Ding, J., Umstead, T.M., Floros, J., Phelps, D.S. // Respir Med. - 2004. - Vol. 98. - P. 637-650.

76. Dockery, D.W. An association between air pollution and mortality in six U.S. cities / Dockery, D.W., Pope, C.A., 3rd, Xu, X., Spengler, J.D., Ware, J.H., Fay, M.E., Ferris, B.G., Jr., Speizer, F.E. // N Engl J Med. - 1993. - Vol. 329. - P. 1753-1759.

77. Dow, L. Prevalence of untreated asthma in a population sample of 6000 older adults in Bristol, UK / Dow, L., Fowler, L., Phelps, L., Waters, K., Coggon, D., Kin-month, A.L., Holgate, S.T. // Thorax. - 2001. - Vol. 56. - P. 472-476.

78. Doyle, I.R. Composition of human pulmonary surfactant varies with exercise and level of fitness / Doyle, I.R., Jones, M.E., Barr, H.A., Orgeig, S., Crockett, A.J., McDonald, C.F., Nicholas, T.E. // Am J Respir Crit Care Med. - 1994. - Vol. 149. - P. 1619-1627.

79. Elenkov, I.J. Stress hormones, proinflammatory and antiinflammatory cytokines, and autoimmunity / Elenkov, I.J., Chrousos, G.P. // Ann N Y Acad Sci. - 2002. -Vol. 966. - P. 290-303.

80. Falagas, M.E. Sex differences in the incidence and severity of respiratory tract infections / Falagas, M.E., Mourtzoukou, E.G., Vardakas, K.Z. // Respir Med. - 2007. -Vol. 101. - P. 1845-1863.

81. Fischer, P. Air pollution and mortality in The Netherlands: are the elderly more at risk? / Fischer, P., Hoek, G., Brunekreef, B., Verhoeff, A., van Wijnen, J. // Eur Respir J Suppl. - 2003. - Vol. 40. - P. 34s-38s.

82. FitzSimmons, S.C. The changing epidemiology of cystic fibrosis / FitzSim-mons, S.C. // J.Pediatr. - 1993. - Vol. 122. - P. 1-9.

83. Floros, J. Pulmonary surfactant protein A; structure, expression, and its role in innate host defense. / Floros, J., Phelps, D.S. - Surfactant-Update of Intensive Care Medicine, 2002. - Vol. 6. - P. 87-102.

84. Floros, J. Primary translation products, biosynthesis, and tissue specificity of the major surfactant protein in rat / Floros, J., Phelps, D.S., Kourembanas, S., Taeusch, H.W. // J Biol Chem. - 1986. - Vol. 261. - P. 828-831.

85. Floros, J. Isolation and characterization of cDNA clones for the 35-kDa pulmonary surfactant-associated protein / Floros, J., Steinbrink, R., Jacobs, K., Phelps, D., Kriz, R., Recny, M., Sultzman, L., Jones, S., Taeusch, H.W., Frank, H.A.,et al. // J Biol Chem. - 1986. - Vol. 261. - P. 9029-9033.

86. Floros, J. Genetic diversity of human SP-A, a molecule with innate host defence and surfactant-related functions; characteristics, primary function, and significance. / Floros, J., Wang, G., Lin, Z. // Current Pharmacogenomics. - 2005. - Vol. 3. - P. 87-95.

87. Frangioni, G. Effect of spleen congestion and decongestion on newt blood / Frangioni, G., and G. Borgioli. // J. Zool., Lond. - 1991. - Vol. 223. - P. 15-25.

88. Furmanek, A. Protein C-mannosylation: facts and questions / Furmanek, A., Hofsteenge, J. // Acta Biochim Pol. - 2000. - Vol. 47. - P. 781-789.

89. Gannon, C.J. Male gender is associated with increased risk for postinjury pneumonia / Gannon, C.J., Pasquale, M., Tracy, J.K., McCarter, R.J., Napolitano, L.M. // Shock. - 2004. - Vol. 21. - P. 410-414.

90. Garcia-Verdugo, I. Effect of hydroxylation and N187-linked glycosylation on molecular and functional properties of recombinant human surfactant protein A / Garcia-Verdugo, I., Sanchez-Barbero, F., Bosch, F.U., Steinhilber, W.,Casals, C. // Biochemistry. - 2003. - Vol. 42. - P. 9532-9542.

91. Garcia-Verdugo, I. Structural analysis and lipid-binding properties of recombinant human surfactant protein a derived from one or both genes / Garcia-Verdugo, I., Wang, G., Floros, J., Casals, C. // Biochemistry. - 2002. - Vol. 41. - P. 14041-14053.

92. Gardai, S.J. By binding SIRPalpha or calreticulin/CD91, lung collectins act as dual function surveillance molecules to suppress or enhance inflammation / Gardai, S.J., Xiao, Y.Q., Dickinson, M., Nick, J.A., Voelker, D.R., Greene, K.E., Henson, P.M. // Cell.

- 2003. - Vol. 115. - P. 13-23.

93. George, D.L. Bacterial infection as a complication of liver transplantation: epidemiology and risk factors / George, D.L., Arnow, P.M., Fox, A.S., Baker, A.L., This-tlethwaite, J.R., Emond, J.C., Whitington, P.F., Broelsch, C.E. // Rev Infect Dis. - 1991.

- Vol. 13. - P. 387-396.

94. Golfieri, R. Pulmonary complications of liver transplantation: radiological appearance and statistical evaluation of risk factors in 300 cases / Golfieri, R., Giampalma, E., Morselli Labate, A.M., d'Arienzo, P., Jovine, E., Grazi, G.L., Mazziotti, A., Maffei, M., Muzzi, C., Tancioni, S., Sama, C., Cavallari, A., Gavelli, G. // Eur Radiol. - 2000. -Vol. 10. - P. 1169-1183.

95. Griese, M. Pulmonary surfactant, lung function, and endobronchial inflammation in cystic fibrosis / Griese, M., Essl, R., Schmidt, R., Rietschel, E., Ratjen, F., Ballmann, M., Paul, K. // Am J Respir Crit Care Med. - 2004. - Vol. 170. - P. 1000-1005.

96. Grimsrud, T.K. Lung cancer - changes in incidence by gender, age and county of residence 1984-2013 / Grimsrud, T.K., Skaug, H.K.,Larsen, I.K. // Tidsskr Nor Lae-geforen. - 2015. - Vol. 135. - P. 1844-1849.

97. Guo, Y. The association between lung cancer incidence and ambient air pollution in China: A spatiotemporal analysis / Guo, Y., Zeng, H., Zheng, R., Li, S., Barnett, A.G., Zhang, S., Zou, X., Huxley, R., Chen, W., Williams, G. // Environ Res. - 2015. -Vol. 144. - P. 60-65.

98. Gutierrez, F. The influence of age and gender on the population-based incidence of community-acquired pneumonia caused by different microbial pathogens / Gutierrez, F., Masia, M., Mirete, C., Soldan, B., Rodriguez, J.C., Padilla, S., Hernandez, I., Royo, G., Martin-Hidalgo, A. // J.Infect. - 2006. - Vol. 53. - P. 166-174.

99. Haagsman, H.P. The major lung surfactant protein, SP 28-36, is a calcium-dependent, carbohydrate-binding protein / Haagsman, H.P., Hawgood, S., Sargeant, T., Buckley, D., White, R.T., Drickamer, K., Benson, B.J. // Journal of Biological Chemistry. - 1987. - Vol. 262. - P. 13877-13880.

100. Haley, P.J. Species differences in the structure and function of the immune system / Haley, P.J. // Toxicology. - 2003. - Vol. 188. - P. 49-71.

101. Han, S. The Role of Surfactant in Lung Disease and Host Defense against Pulmonary Infections / Han, S., Mallampalli, R.K. // Ann Am Thorac Soc. - 2015. - Vol. 12. - P. 765-774.

102. Hansen, K. Asplenic-hyposplenic overwhelming sepsis: postsplenectomy sepsis revisited / Hansen, K., Singer, D.B. // Pediatr Dev Pathol. - 2001. - Vol. 4. - P. 105121.

103. Haque, M. Late acute celiac and hepatic artery thrombosis with portal vein thrombosis resulting in hepatic infarction 12 years post orthotopic liver transplantation / Haque, M., Schumacher, P.A., Harris, A., Scudamore, C.H., Steinbrecher, U.P., Chung, S.W., Buczkowski, A.K., Erb, S.R., Yoshida, E.M. // Ann Hepatol. - 2009. - Vol. 8. - P. 396-399.

104. Haque, R. Effect of low doses of lipopolysaccharide prior to ozone exposure on bronchoalveolar lavage. Differences between wild type and surfactant protein A-deficient mice. / Haque, R., Umstead, T.M., K. Ahn, Phelps, D.S., Floros, J. // Pneumon. -2009. - Vol. 22. - P. 143-155.

105. Haque, R. Role of surfactant protein-A (SP-A) in lung injury in response to acute ozone exposure of SP-A deficient mice / Haque, R., Umstead, T.M., Ponnuru, P., Guo, X., Hawgood, S., Phelps, D.S., Floros, J. // Toxicol.Appl.Pharmacol. - 2007. - Vol. 220. - P. 72-82.

106. Hardin, M. Sex-specific features of emphysema among current and former smokers with COPD / Hardin, M., Foreman, M., Dransfield, M.T., Hansel, N., Han, M.K., Cho, M.H., Bhatt, S.P., Ramsdell, J., Lynch, D., Curtis, J.L., Silverman, E.K., Washko, G., DeMeo, D. // Eur Respir J. - 2015. - Vol. - P.

107. Hartshorn, K.L. Effects of influenza A virus on human neutrophil calcium metabolism / Hartshorn, K.L., Collamer, M., Auerbach, M., Myers, J.B., Pavlotsky, N., Tauber, A.I. // J Immunol. - 1988. - Vol. 141. - P. 1295-1301.

108. Hatch, G.E. A method for comparison of animal and human alveolar dose and toxic effect of inhaled ozone / Hatch, G.E., Koren, H., Aissa, M. // Health Phys. - 1989. -Vol. 57 Suppl 1. - P. 37-40.

109. Hatch, G.E. Ozone dose and effect in humans and rats. A comparison using oxygen-18 labeling and bronchoalveolar lavage / Hatch, G.E., Slade, R., Harris, L.P., McDonnell, W.F., Devlin, R.B., Koren, H.S., Costa, D.L., McKee, J. // Am J Respir Crit Care Med. - 1994. - Vol. 150. - P. 676-683.

110. Havenith, C.E. Effect of Bacillus Calmette-Guerin inoculation on numbers of dendritic cells in bronchoalveolar lavages of rats / Havenith, C.E., Breedijk, A.J., Hoefsmit, E.C. // Immunobiology. - 1992. - Vol. 184. - P. 336-347.

111. Hermans, C. Lung epithelium-specific proteins: characteristics and potential applications as markers / Hermans, C., Bernard, A. // Am J Respir Crit Care Med. - 1999. - Vol. 159. - P. 646-678.

112. Hickman-Davis, J. Surfactant protein A mediates mycoplasmacidal activity of alveolar macrophages by production of peroxynitrite / Hickman-Davis, J., Gibbs-Erwin, J., Lindsey, J.R., Matalon, S. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1999. - Vol. 96. - P. 49534958.

113. Hickman-Davis, J.M. Role of surfactant protein-A in nitric oxide production and mycoplasma killing in congenic C57BL/6 mice / Hickman-Davis, J.M., Gibbs-Erwin, J., Lindsey, J.R., Matalon, S. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2004. - Vol. 30. - P. 319325.

114. Hickman-Davis, J.M. Surfactant protein A mediates mycoplasmacidal activity of alveolar macrophages / Hickman-Davis, J.M., Lindsey, J.R., Zhu, S., Matalon, S. // Am J Physiol. - 1998. - Vol. 274. - P. L270-277.

115. Hickman-Davis, J.M. Killing of Klebsiella pneumoniae by human alveolar macrophages / Hickman-Davis, J.M., O'Reilly, P., Davis, I.C., Peti-Peterdi, J., Davis, G.,

Young, K.R., Devlin, R.B., Matalon, S. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2002. -Vol. 282. - P. L944-956.

116. Hollingsworth, J.W. Ozone and pulmonary innate immunity / Hollingsworth, J.W., Kleeberger, S.R., Foster, W.M. // Proc.Am.Thorac.Soc. - 2007. - Vol. 4. - P. 240246.

117. Honda, Y. Decreased contents of surfactant proteins A and D in BAL fluids of healthy smokers / Honda, Y., Takahashi, H., Kuroki, Y., Akino, T.,Abe, S. // Chest. -1996. - Vol. 109. - P. 1006-1009.

118. Hoover, R.R. Organization of the human SP-A and SP-D loci at 10q22-q23. Physical and radiation hybrid mapping reveal gene order and orientation / Hoover, R.R., Floros, J. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 1998. - Vol. 18. - P. 353-362.

119. Horstman, D.H. Ozone concentration and pulmonary response relationships for 6.6-hour exposures with five hours of moderate exercise to 0.08, 0.10, and 0.12 ppm / Horstman, D.H., Folinsbee, L.J., Ives, P.J., Abdul-Salaam, S., McDonnell, W.F. // Am Rev Respir Dis. - 1990. - Vol. 142. - P. 1158-1163.

120. Hsieh, J.Y. Determinants of the dual cofactor specificity and substrate coop-erativity of the human mitochondrial NAD(P)+-dependent malic enzyme: functional roles of glutamine 362 / Hsieh, J.Y., Liu, G.Y., Chang, G.G., Hung, H.C. // J Biol Chem. -2006. - Vol. 281. - P. 23237-23245.

121. Hu, H. Clinical value of surfactant protein-A in serum and sputum for pulmonary tuberculosis diagnosis / Hu, H., Teng, G.L., Gai, L.Z., Yang, Y., Zhu, C.J. // Genet Mol Res. - 2013. - Vol. 12. - P. 4918-4924.

122. Huang, W. Human SP-A genetic variants and bleomycin-induced cytokine production by THP-1 cells: effect of ozone-induced SP-A oxidation / Huang, W., Wang, G., Phelps, D.S., Al-Mondhiry, H., Floros, J. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. -2004. - Vol. 286. - P. L546-553.

123. Huang, W. Combined SP-A-bleomycin effect on cytokines by THP-1 cells: impact of surfactant lipids on this effect / Huang, W., Wang, G., Phelps, D.S., Al-Mondhiry, H., Floros, J. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2002. - Vol. 283. - P. L94-L102.

124. Hussain, S. Surfactant protein A decreases nitric oxide production by macrophages in a tumor necrosis factor-alpha-dependent mechanism / Hussain, S., Wright, J.R., Martin, W.J., 2nd // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2003. - Vol. 28. - P. 520-527.

125. Ierodiakonou, D. Ambient air pollution, lung function, and airway responsiveness in asthmatic children / Ierodiakonou, D., Zanobetti, A., Coull, B.A., Melly, S., Postma, D.S., Boezen, H.M., Vonk, J.M., Williams, P.V., Shapiro, G.G., McKone, E.F., Hallstrand, T.S., Koenig, J.Q., Schildcrout, J.S., Lumley, T., Fuhlbrigge, A.N., Koutrakis, P., Schwartz, J., Weiss, S.T., Gold, D.R. // J Allergy Clin Immunol. - 2015. - Vol. - P.

126. Inkster, M.D. The hemagglutinins of duck and human H1 influenza viruses differ in sequence conservation and in glycosylation / Inkster, M.D., Hinshaw, V.S., Schulze, I.T. // J Virol. - 1993. - Vol. 67. - P. 7436-7443.

127. Jahnsen, F.L. Rapid dendritic cell recruitment to the bronchial mucosa of patients with atopic asthma in response to local allergen challenge / Jahnsen, F.L., Moloney, E.D., Hogan, T., Upham, J.W., Burke, C.M., Holt, P.G. // Thorax. - 2001. - Vol. 56. - P. 823-826.

128. Janic, B. Modulatory effects of ozone on THP-1 cells in response to SP-A stimulation / Janic, B., Umstead, T.M., Phelps, D.S., Floros, J. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2005. - Vol. 288. - P. L317-L325.

129. Jarvis, D. The association of respiratory symptoms and lung function with the use of gas for cooking. European Community Respiratory Health Survey / Jarvis, D., Chinn, S., Sterne, J., Luczynska, C., Burney, P. // Eur Respir J. - 1998. - Vol. 11. - P. 651658.

130. Jarvis, D.L. Developing baculovirus-insect cell expression systems for humanized recombinant glycoprotein production / Jarvis, D.L. // Virology. - 2003. - Vol. 310. - P. 1-7.

131. Jerrett, M. Long-term ozone exposure and mortality / Jerrett, M., Burnett, R.T., Pope, C.A., 3rd, Ito, K., Thurston, G., Krewski, D., Shi, Y., Calle, E., Thun, M. // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 1085-1095.

132. Kaisho, T. Toll-like receptors and their signaling mechanism in innate immunity / Kaisho, T., Akira, S. // Acta Odontol Scand. - 2001. - Vol. 59. - P. 124-130.

133. Kambayashi, T. cAMP-elevating agents suppress dendritic cell function / Kambayashi, T., Wallin, R.P., Ljunggren, H.G. // J Leukoc Biol. - 2001. - Vol. 70. - P. 903-910.

134. Kampa, M. Human health effects of air pollution / Kampa, M., Castanas, E. // Environ Pollut. - 2008. - Vol. 151. - P. 362-367.

135. Kaplan, V. Hospitalized community-acquired pneumonia in the elderly: age-and sex-related patterns of care and outcome in the United States / Kaplan, V., Angus, D.C., Griffin, M.F., Clermont, G., Scott, W.R., Linde-Zwirble, W.T. // Am.J.Respir.Crit Care Med. - 2002. - Vol. 165. - P. 766-772.

136. Karinch, A.M. Effect of genotype on the levels of surfactant protein A mRNA and on the SP-A2 splice variants in adult humans / Karinch, A.M., deMello, D.E., Floros, J. // Biochem J. - 1997. - Vol. 321 (Pt 1). - P. 39-47.

137. Karinch, A.M. 5' splicing and allelic variants of the human pulmonary surfactant protein A genes / Karinch, A.M., Floros, J. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 1995. -Vol. 12. - P. 77-88.

138. Kartner, N. Mislocalization of delta F508 CFTR in cystic fibrosis sweat gland / Kartner, N., Augustinas, O., Jensen, T.J., Naismith, A.L.,Riordan, J.R. // Nat Genet. -1992. - Vol. 1. - P. 321-327.

139. Kehrl, H.R. Ozone exposure increases respiratory epithelial permeability in humans / Kehrl, H.R., Vincent, L.M., Kowalsky, R.J., Horstman, D.H., O'Neil, J.J., McCartney, W.H., Bromberg, P.A. // Am Rev Respir Dis. - 1987. - Vol. 135. - P. 11241128.

140. Kennedy, S.M. Environmental and occupational exposures: do they affect chronic obstructive pulmonary disease differently in women and men? / Kennedy, S.M., Chambers, R., Du, W., Dimich-Ward, H. // Proc Am Thorac Soc. - 2007. - Vol. 4. - P. 692-694.

141. Keselman, A. Estrogen Signaling Modulates Allergic Inflammation and Contributes to Sex Differences in Asthma / Keselman, A., Heller, N. // Front Immunol. - 2015. - Vol. 6. - P. 568.

142. Khubchandani, K.R. Effects of surfactant protein A and NaCl concentration on the uptake of Pseudomonas aeruginosa by THP-1 cells / Khubchandani, K.R., Oberley, R.E., Snyder, J.M. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2001. - Vol. 25. - P. 699-706.

143. Khubchandani, K.R. Surfactant protein A (SP-A): the alveolus and beyond / Khubchandani, K.R., Snyder, J.M. // Faseb J. - 2001. - Vol. 15. - P. 59-69.

144. Kim, C.S. Lung function and inflammatory responses in healthy young adults exposed to 0.06 ppm ozone for 6.6 hours / Kim, C.S., Alexis, N.E., Rappold, A.G., Kehrl, H., Hazucha, M.J., Lay, J.C., Schmitt, M.T., Case, M., Devlin, R.B., Peden, D.B., Diaz-Sanchez, D. // Am J Respir Crit Care Med. - 2011. - Vol. 183. - P. 1215-1221.

145. King, R.J. Appearance of paoproteins of pulmonary surfactant in human amniotic fluid / King, R.J., Ruch, J., Gikas, E.G., Platzker, A.C., Creasy, R.K. // J Appl Physiol. - 1975. - Vol. 39. - P. 735-741.

146. Kishore, U. Surfactant proteins SP-A and SP-D: structure, function and receptors / Kishore, U., Greenhough, T.J., Waters, P., Shrive, A.K., Ghai, R., Kamran, M.F., Bernal, A.L., Reid, K.B., Madan, T., Chakraborty, T. // Mol Immunol. - 2006. - Vol. 43.

- P. 1293-1315.

147. Kofteridis, D.P. Nosocomial lower respiratory tract infections: prevalence and risk factors in 14 Greek hospitals / Kofteridis, D.P., Papadakis, J.A., Bouros, D., Niko-laides, P., Kioumis, G., Levidiotou, S., Maltezos, E., Kastanakis, S., Kartali, S.,Gikas, A. // Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis. - 2004. - Vol. 23. - P. 888-891.

148. Koptides, M. Surfactant protein A activates NF-kappa B in the THP-1 monocytic cell line / Koptides, M., Umstead, T.M., Floros, J., Phelps, D.S. // Am J Physiol. -1997. - Vol. 273. - P. L382-388.

149. Korfhagen, T.R. Surfactant protein A (SP-A)-mediated bacterial clearance: SP-A and cystic fibrosis / Korfhagen, T.R. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2001. - Vol. 25. - P. 668-672.

150. Kramer, P.R. 17beta-Estradiol utilizes the estrogen receptor to regulate CD16 expression in monocytes / Kramer, P.R., Winger, V., Kramer, S.F. // Mol Cell Endocrinol.

- 2007. - Vol. 279. - P. 16-25.

151. Kremlev, S.G. Surfactant protein A stimulation of inflammatory cytokine and immunoglobulin production / Kremlev, S.G., Phelps, D.S. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 1994. - Vol. 267. - P. L712-719.

152. Kremlev, S.G. Effect of SP-A and surfactant lipids on expression of cell surface markers in the THP-1 monocytic cell line / Kremlev, S.G., Phelps, D.S. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 1997. - Vol. 272. - P. L1070-1077.

153. Kremlev, S.G. Surfactant protein A regulates cytokine production in the monocytic cell line THP-1 / Kremlev, S.G., Umstead, T.M., Phelps, D.S. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 1997. - Vol. 272. - P. L996-1004.

154. Kremlev, S.G. Effects of surfactant protein A and surfactant lipids on lymphocyte proliferation in vitro / Kremlev, S.G., Umstead, T.M., Phelps, D.S. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 1994. - Vol. 267. - P. L357-364.

155. Kudo, K. Pulmonary collectins enhance phagocytosis of Mycobacterium avium through increased activity of mannose receptor / Kudo, K., Sano, H., Takahashi, H., Kuronuma, K., Yokota, S., Fujii, N., Shimada, K., Yano, I., Kumazawa, Y., Voelker, D.R., Abe, S., Kuroki, Y. // J Immunol. - 2004. - Vol. 172. - P. 7592-7602.

156. Kulle, T.J. Ozone response relationships in healthy nonsmokers / Kulle, T.J., Sauder, L.R., Hebel, J.R., Chatham, M.D. // Am Rev Respir Dis. - 1985. - Vol. 132. - P. 36-41.

157. Kuroki, Y. Pulmonary surfactant protein A (SP-A) specifically binds dipal-mitoylphosphatidylcholine / Kuroki, Y., Akino, T. // J Biol Chem. - 1991. - Vol. 266. - P. 3068-3073.

158. Kuronuma, K. Pulmonary surfactant protein A augments the phagocytosis of Streptococcus pneumoniae by alveolar macrophages through a casein kinase 2-dependent increase of cell surface localization of scavenger receptor A / Kuronuma, K., Sano, H., Kato, K., Kudo, K., Hyakushima, N., Yokota, S., Takahashi, H., Fujii, N., Suzuki, H., Kodama, T., Abe, S.,Kuroki, Y. // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 21421-21430.

159. Laemmli, U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 / Laemmli, U.K. // Nature. - 1970. - Vol. 227. - P. 680-685.

160. Ledford, J.G. Correction: SP-A Preserves Airway Homeostasis during Mycoplasma pneumoniae Infection in Mice / Ledford, J.G., Goto, H., Potts, E.N., Degan, S., Wei Chu, H., Voelker, D.R., Sunday, M.E., Cianciolo, G.J., Foster, W.M., Kraft, M.,Wright, J.R. // J Immunol. - 2015. - Vol. 195. - P. 2917-2918.

161. LeVine, A.M. Absence of SP-A modulates innate and adaptive defense responses to pulmonary influenza infection / LeVine, A.M., Hartshorn, K., Elliott, J., Whitsett, J., Korfhagen, T. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2002. - Vol. 282. -P. L563-572.

162. LeVine, A.M. Surfactant protein-A binds group B streptococcus enhancing phagocytosis and clearance from lungs of surfactant protein-A-deficient mice / LeVine, A.M., Kurak, K.E., Wright, J.R., Watford, W.T., Bruno, M.D., Ross, G.F., Whitsett, J.A., Korfhagen, T.R. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 1999. - Vol. 20. - P. 279-286.

163. LeVine, A.M. Distinct effects of surfactant protein A or D deficiency during bacterial infection on the lung / LeVine, A.M., Whitsett, J.A., Gwozdz, J.A., Richardson, T.R., Fisher, J.H., Burhans, M.S., Korfhagen, T.R. // J Immunol. - 2000. - Vol. 165. - P. 3934-3940.

164. Li, P. Glycosylated and phosphorylated proteins--expression in yeast and oocytes of Xenopus: prospects and challenges--relevance to expression of thermostable proteins / Li, P., Gao, X.G., Arellano, R.O., Renugopalakrishnan, V. // Protein Expr Purif. -2001. - Vol. 22. - P. 369-380.

165. Li, Y.F. Effects of in utero and environmental tobacco smoke exposure on lung function in boys and girls with and without asthma / Li, Y.F., Gilliland, F.D., Ber-hane, K., McConnell, R., Gauderman, W.J., Rappaport, E.B.,Peters, J.M. // Am J Respir Crit Care Med. - 2000. - Vol. 162. - P. 2097-2104.

166. Liau, D.F. Effects of human polymorphonuclear leukocyte elastase upon surfactant proteins in vitro / Liau, D.F., Yin, N.X., Huang, J., Ryan, S.F. // Biochim Biophys Acta. - 1996. - Vol. 1302. - P. 117-128.

167. Ligeiro de Oliveira, A.P. Regulation of allergic lung inflammation in rats: interaction between estradiol and corticosterone / Ligeiro de Oliveira, A.P., Oliveira-

Filho, R.M., da Silva, Z.L., Borelli, P., Tavares de Lima, W. // Neuroimmunomodulation. - 2004. - Vol. 11. - P. 20-27.

168. Lipscomb, M.F. Dendritic cells: immune regulators in health and disease / Lipscomb, M.F., Masten, B.J. // Physiol Rev. - 2002. - Vol. 82. - P. 97-130.

169. Loeb, M. Risk factors for pneumonia and other lower respiratory tract infections in elderly residents of long-term care facilities / Loeb, M., McGeer, A., McArthur, M., Walter, S., Simor, A.E. // Arch Intern Med. - 1999. - Vol. 159. - P. 2058-2064.

170. Lopez, A. Respiratory system. In: Pathological Basis of Veterinary Disease, 4th ed., M.D. McGavin and J.F. Zachary editors. Mosby Elsevier. St. Louis, MO, / Lopez, A. // - 2007. - Vol. - P. 463-558.

171. Lukacs, G.L. The delta F508 mutation decreases the stability of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator in the plasma membrane. Determination of functional half-lives on transfected cells / Lukacs, G.L., Chang, X.B., Bear, C., Kartner, N., Mohamed, A., Riordan, J.R.,Grinstein, S. // J Biol Chem. - 1993. - Vol. 268. - P. 2159221598.

172. Lynn, W.S. Alveolyn--structure and source: a review / Lynn, W.S. // Exp Lung Res. - 1984. - Vol. 6. - P. 191-196.

173. Madan, T. Surfactant proteins A and D protect mice against pulmonary hy-persensitivity induced by Aspergillus fumigatus antigens and allergens / Madan, T., Kishore, U., Singh, M., Strong, P., Clark, H., Hussain, E.M., Reid, K.B., Sarma, P.U. // J Clin Invest. - 2001. - Vol. 107. - P. 467-475.

174. Mancini, A. Hormones and antioxidant systems: role of pituitary and pituitary-dependent axes / Mancini, A., Festa, R., Di Donna, V., Leone, E., Littarru, G.P., Silves-trini, A., Meucci, E., Pontecorvi, A. // J Endocrinol Invest. - 2010. - Vol. 33. - P. 422433.

175. Mannino, D.M. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends / Mannino, D.M., Buist, A.S. // Lancet. - 2007. - Vol. 370. - P. 765-773.

176. Manz-Keinke, H. Lung surfactant protein A (SP-A) enhances serum-independent phagocytosis of bacteria by alveolar macrophages / Manz-Keinke, H., Plattner, H., Schlepper-Schafer, J. // Eur J Cell Biol. - 1992. - Vol. 57. - P. 95-100.

177. Marchal, I. Glycoproteins from insect cells: sialylated or not? / Marchal, I., Jarvis, D.L., Cacan, R.,Verbert, A. // Biol Chem. - 2001. - Vol. 382. - P. 151-159.

178. Mariencheck, W.I. Surfactant protein A enhances alveolar macrophage phagocytosis of a live, mucoid strain of P. aeruginosa / Mariencheck, W.I., Savov, J., Dong, Q., Tino, M.J., Wright, J.R. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 1999. - Vol. 277. -P. L777-786.

179. Marino, E. Impact of air quality on lung health: myth or reality? / Marino, E., Caruso, M., Campagna, D., Polosa, R. // Ther Adv Chronic Dis. - 2015. - Vol. 6. - P. 286298.

180. Martin, T.R. Neutrophils and lung injury: getting it right / Martin, T.R. // J Clin Invest. - 2002. - Vol. 110. - P. 1603-1605.

181. Massaro, D. Estrogen regulates pulmonary alveolar formation, loss, and regeneration in mice / Massaro, D., Massaro, G.D. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.

- 2004. - Vol. 287. - P. L1154-1159.

182. Massaro, G.D. Sexual dimorphism in the architecture of the lung's gas-exchange region / Massaro, G.D., Mortola, J.P., Massaro, D. // Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. -1995. - Vol. 92. - P. 1105-1107.

183. Matrosovich, M. Natural and synthetic sialic acid-containing inhibitors of influenza virus receptor binding / Matrosovich, M., Klenk, H.D. // Rev Med Virol. - 2003.

- Vol. 13. - P. 85-97.

184. McCormack, F.X. The structure and function of surfactant protein A. Hydrox-yproline- and carbohydrate-deficient mutant proteins / McCormack, F.X., Calvert, H.M., Watson, P.A., Smith, D.L., Mason, R.J., Voelker, D.R. // J Biol Chem. - 1994. - Vol. 269. - P. 5833-5841.

185. McCormack, F.X. Macrophage-independent fungicidal action of the pulmonary collectins / McCormack, F.X., Gibbons, R., Ward, S.R., Kuzmenko, A., Wu, H.,Deepe, G.S., Jr. // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 36250-36256.

186. McKittrick, T. Pulmonary function response to equivalent doses of ozone consequent to intermittent and continuous exercise / McKittrick, T., Adams, W.C. // Arch Environ Health. - 1995. - Vol. 50. - P. 153-158.

187. Medina-Ramon, M. The effect of ozone and PM10 on hospital admissions for pneumonia and chronic obstructive pulmonary disease: a national multicity study / Medina-Ramon, M., Zanobetti, A., Schwartz, J. // Am J Epidemiol. - 2006. - Vol. 163. - P. 579-588.

188. Metcalfe, I.L. Pulmonary surfactant-associated proteins: their role in the expression of surface activity / Metcalfe, I.L., Enhorning, G., Possmayer, F. // J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol. - 1980. - Vol. 49. - P. 34-41.

189. Mizgerd, J.P. Animal models of human pneumonia / Mizgerd, J.P., Skerrett, S.J. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2008. - Vol. 294. - P. L387-398.

190. Mostafa, G. Gender-related outcomes in trauma / Mostafa, G., Huynh, T., Sing, R.F., Miles, W.S., Norton, H.J., Thomason, M.H. // J.Trauma. - 2002. - Vol. 53. -P. 430-434.

191. Moxon, E.R. Haemophilus influenzae b infection in rats: effect of splenectomy on bloodstream and meningeal invasion after intravenous and intranasal inoculations / Moxon, E.R., Goldthorn, J.F., Schwartz, A.D. // Infect Immun. - 1980. - Vol. 27. - P. 872-875.

192. Mudd, J.B. Reaction of ozone with amino acids and proteins / Mudd, J.B., Leavitt, R., Ongun, A., McManus, T.T. // Atmos Environ. - 1969. - Vol. 3. - P. 669-682.

193. Muller, B. Effect of air pollutants on the pulmonary surfactant system / Muller, B., Seifart, C., Barth, P.J. // Eur.J.Clin.Invest. - 1998. - Vol. 28. - P. 762-777.

194. Nayak, A. An Insight into the Diverse Roles of Surfactant Proteins, SP-A and SP-D in Innate and Adaptive Immunity / Nayak, A., Dodagatta-Marri, E., Tsolaki, A.G., Kishore, U. // Front Immunol. - 2012. - Vol. 3. - P. 1-21.

195. Neumann, U.P. Simultaneous splenectomy increases risk for opportunistic pneumonia in patients after liver transplantation / Neumann, U.P., Langrehr, J.M., Kaisers, U., Lang, M., Schmitz, V., Neuhaus, P. // Transpl Int. - 2002. - Vol. 15. - P. 226232.

196. Nguyen, B.Y. Differences in phagocytosis and killing by alveolar macrophages from humans, rabbits, rats, and hamsters / Nguyen, B.Y., Peterson, P.K., Ver-brugh, H.A., Quie, P.G., Hoidal, J.R. // Infect Immun. - 1982. - Vol. 36. - P. 504-509.

197. Nielsen, H.C. Testosterone regulation of sex differences in fetal lung development / Nielsen, H.C. // Proc.Soc.Exp.Biol.Med. - 1992. - Vol. 199. - P. 446-452.

198. Noutsios, G.T. Childhood asthma: causes, risks, and protective factors; a role of innate immunity / Noutsios, G.T., Floros, J. // Swiss Med Wkly. - 2014. - Vol. 144. -P. w14036.

199. O'Riordan, C.R. Purification and characterization of recombinant cystic fibro-sis transmembrane conductance regulator from Chinese hamster ovary and insect cells / O'Riordan, C.R., Erickson, A., Bear, C., Li, C., Manavalan, P., Wang, K.X., Marshall, J., Scheule, R.K., McPherson, J.M., Cheng, S.H.,et al. // J Biol Chem. - 1995. - Vol. 270. -P. 17033-17043.

200. O'Riordan, C.R. Characterization of the oligosaccharide structures associated with the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator / O'Riordan, C.R., Lach-apelle, A.L., Marshall, J., Higgins, E.A., Cheng, S.H. // Glycobiology. - 2000. - Vol. 10.

- P. 1225-1233.

201. Oberley, R.E. Surfactant proteins A and D enhance the phagocytosis of Chlamydia into THP-1 cells / Oberley, R.E., Ault, K.A., Neff, T.L., Khubchandani, K.R., Crouch, E.C., Snyder, J.M. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2004. - Vol. 287. -P. L296-306.

202. Oberley, R.E. Recombinant human SP-A1 and SP-A2 proteins have different carbohydrate-binding characteristics / Oberley, R.E., Snyder, J.M. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2003. - Vol. 284. - P. L871-881.

203. Offner, H. Estrogen potentiates treatment with T-cell receptor protein of female mice with experimental encephalomyelitis / Offner, H., Adlard, K., Zamora, A.,Vandenbark, A.A. // J Clin Invest. - 2000. - Vol. 105. - P. 1465-1472.

204. Ohmer-Schrock, D. Lung surfactant protein A (SP-A) activates a phospho-inositide/calcium signaling pathway in alveolar macrophages / Ohmer-Schrock, D., Schlatterer, C., Plattner, H., Schlepper-Schafer, J. // J Cell Sci. - 1995. - Vol. 108 ( Pt 12).

- P. 3695-3702.

205. Oosterlee, A. Chronic respiratory symptoms in children and adults living along streets with high traffic density / Oosterlee, A., Drijver, M., Lebret, E.,Brunekreef, B. // Occup Environ Med. - 1996. - Vol. 53. - P. 241-247.

206. Oosting, R.S. Structural and functional changes of surfactant protein A induced by ozone / Oosting, R.S., van Greevenbroek, M.M., Verhoef, J., van Golde, L.M., Haagsman, H.P. // Am J Physiol. - 1991. - Vol. 261. - P. L77-83.

207. Oosting, R.S. Exposure of surfactant protein A to ozone in vitro and in vivo impairs its interactions with alveolar cells / Oosting, R.S., Van Iwaarden, J.F., Van Bree, L., Verhoef, J., Van Golde, L.M., Haagsman, H.P. // Am J Physiol. - 1992. - Vol. 262. -P. L63-68.

208. Passero, M.A. Isolation and characterization of two glycoproteins from patients with alveolar proteinosis / Passero, M.A., Tye, R.W., Kilburn, K.H., Lynn, W.S. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1973. - Vol. 70. - P. 973-976.

209. Pastva, A.M. Immunomodulatory roles of surfactant proteins A and D: implications in lung disease / Pastva, A.M., Wright, J.R., Williams, K.L. // Proc Am Thorac Soc. - 2007. - Vol. 4. - P. 252-257.

210. Pasula, R. Surfactant protein A suppresses reactive nitrogen intermediates by alveolar macrophages in response to Mycobacterium tuberculosis / Pasula, R., Wright, J.R., Kachel, D.L.,Martin, W.J., 2nd // J Clin Invest. - 1999. - Vol. 103. - P. 483-490.

211. Peel, J.L. Ambient air pollution and respiratory emergency department visits / Peel, J.L., Tolbert, P.E., Klein, M., Metzger, K.B., Flanders, W.D., Todd, K., Mulholland, J.A., Ryan, P.B., Frumkin, H. // Epidemiology. - 2005. - Vol. 16. - P. 164-174.

212. Penna, G. 1 Alpha,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits differentiation, maturation, activation, and survival of dendritic cells leading to impaired alloreactive T cell activation / Penna, G.,Adorini, L. // J Immunol. - 2000. - Vol. 164. - P. 2405-2411.

213. Perelman, R.H. Discordance between male and female deaths due to the respiratory distress syndrome / Perelman, R.H., Palta, M., Kirby, R., Farrell, P.M. // Pediatrics. - 1986. - Vol. 78. - P. 238-244.

214. Peters, J.M. A study of twelve Southern California communities with differing levels and types of air pollution. II. Effects on pulmonary function / Peters, J.M., Avol,

E., Gauderman, W.J., Linn, W.S., Navidi, W., London, S.J., Margolis, H., Rappaport, E., Vora, H., Gong, H., Jr.,Thomas, D.C. // Am J Respir Crit Care Med. - 1999. - Vol. 159. -P. 768-775.

215. Phelps, D.S. Surfactant regulation of host defense function in the lung: a question of balance / Phelps, D.S. // Pediatr Pathol Mol Med. - 2001. - Vol. 20. - P. 269-292.

216. Phelps, D.S. Proline hydroxylation alters the electrophoretic mobility of pulmonary surfactant-associated protein A / Phelps, D.S., Floros, J. // Electrophoresis. -1988. - Vol. 9. - P. 231-233.

217. Phelps, D.S. Post-translational modification of the major human surfactant-associated proteins / Phelps, D.S., Floros, J., Taeusch, H.W., Jr. // Biochem J. - 1986. -Vol. 237. - P. 373-377.

218. Pirozzi, C. Effect of naturally occurring ozone air pollution episodes on pulmonary oxidative stress and inflammation / Pirozzi, C., Sturrock, A., Weng, H.Y., Greene, T., Scholand, M.B., Kanner, R., Paine, R., 3rd // Int J Environ Res Public Health. - 2015. - Vol. 12. - P. 5061-5075.

219. Podschun, R. Klebsiella spp. as nosocomial pathogens: epidemiology, taxonomy, typing methods, and pathogenicity factors / Podschun, R., Ullmann, U. // Clin Microbiol Rev. - 1998. - Vol. 11. - P. 589-603.

220. Postle, A.D. Deficient hydrophilic lung surfactant proteins A and D with normal surfactant phospholipid molecular species in cystic fibrosis / Postle, A.D., Mander, A., Reid, K.B., Wang, J.Y., Wright, S.M., Moustaki, M., Warner, J.O. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 1999. - Vol. 20. - P. 90-98.

221. Prediger, M.E. Estradiol protects against oxidative stress induced by chronic variate stress / Prediger, M.E., Gamaro, G.D., Crema, L.M., Fontella, F.U., Dalmaz, C. // Neurochem Res. - 2004. - Vol. 29. - P. 1923-1930.

222. Rabilloud, T. A comparison between low background silver diammine and silver nitrate protein stains / Rabilloud, T. // Electrophoresis. - 1992. - Vol. 13. - P. 429439.

223. Reinhard, C. Inbred strain variation in lung function / Reinhard, C., Eder, G., Fuchs, H., Ziesenis, A., Heyder, J., Schulz, H. // Mamm.Genome. - 2002. - Vol. 13. - P. 429-437.

224. Ren, J. Protective effects of exogenous surfactant protein A in allergic rhinitis: a mouse model / Ren, J., Deng, Y., Xiao, B., Wang, G.,Tao, Z. // Ann Otol Rhinol Lar-yngol. - 2013. - Vol. 122. - P. 240-246.

225. Rettew, J.A. Testosterone reduces macrophage expression in the mouse of toll-like receptor 4, a trigger for inflammation and innate immunity / Rettew, J.A., Huet-Hudson, Y.M.,Marriott, I. // Biol Reprod. - 2008. - Vol. 78. - P. 432-437.

226. Robinette, C.D. Splenectomy and subsequent mortality in veterans of the 1939-45 war / Robinette, C.D., Fraumeni, J.F., Jr. // Lancet. - 1977. - Vol. 2. - P. 127129.

227. Robinson, C.E. Determination of protein carbonyl groups by immunoblotting / Robinson, C.E., Keshavarzian, A., Pasco, D.S., Frommel, T.O., Winship, D.H.,Holmes, E.W. // Anal Biochem. - 1999. - Vol. 266. - P. 48-57.

228. Rodriguez Capote, K. Pulmonary surfactant protein-A (SP-A) restores the surface properties of surfactant after oxidation by a mechanism that requires the Cys6 interchain disulfide bond and the phospholipid binding domain / Rodriguez Capote, K., McCormack, F.X., Possmayer, F. // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 20461-20474.

229. Sallusto, F. Dendritic cells use macropinocytosis and the mannose receptor to concentrate macromolecules in the major histocompatibility complex class II compartment: downregulation by cytokines and bacterial products / Sallusto, F., Cella, M., Dan-ieli, C., Lanzavecchia, A. // J Exp Med. - 1995. - Vol. 182. - P. 389-400.

230. Sano, H. The lung collectins, SP-A and SP-D, modulate pulmonary innate immunity / Sano, H., Kuroki, Y. // Mol Immunol. - 2005. - Vol. 42. - P. 279-287.

231. Sato, K. Extracellular signal-regulated kinase, stress-activated protein ki-nase/c-Jun N-terminal kinase, and p38mapk are involved in IL-10-mediated selective repression of TNF-alpha-induced activation and maturation of human peripheral blood monocyte-derived dendritic cells / Sato, K., Nagayama, H., Tadokoro, K., Juji, T.,Takahashi, T.A. // J Immunol. - 1999. - Vol. 162. - P. 3865-3872.

232. Sayk, F. Endotoxemia causes central downregulation of sympathetic vasomotor tone in healthy humans / Sayk, F., Vietheer, A., Schaaf, B., Wellhoener, P., Weitz, G., Lehnert, H., Dodt, C. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2008. - Vol. 295. - P. R891-898.

233. Schagat, T.L. Surfactant protein A enhances alveolar macrophage phagocytosis of apoptotic neutrophils / Schagat, T.L., Wofford, J.A., Wright, J.R. // J Immunol. -2001. - Vol. 166. - P. 2727-2733.

234. Schwela, D. Air pollution and health in urban areas / Schwela, D. // Rev Environ Health. - 2000. - Vol. 15. - P. 13-42.

235. Selman, M. Surfactant protein A and B genetic variants predispose to idiopathic pulmonary fibrosis / Selman, M., Lin, H.M., Montano, M., Jenkins, A.L., Estrada,

A., Lin, Z., Wang, G., DiAngelo, S.L., Guo, X., Umstead, T.M., Lang, C.M., Pardo, A., Phelps, D.S., Floros, J. // Hum Genet. - 2003. - Vol. 113. - P. 542-550.

236. Shand, F.H. In vitro and in vivo evidence for anti-inflammatory properties of 2-methoxyestradiol / Shand, F.H., Langenbach, S.Y., Keenan, C.R., Ma, S.P., Wheaton,

B.J., Schuliga, M.J., Ziogas, J., Stewart, A.G. // J Pharmacol Exp Ther. - 2011. - Vol. 336.

- P. 962-972.

237. Si-Tahar, M. Innate immunity and inflammation--two facets of the same anti-infectious reaction / Si-Tahar, M., Touqui, L., Chignard, M. // Clin Exp Immunol. - 2009.

- Vol. 156. - P. 194-198.

238. Silveyra, P. Genetic complexity of the human surfactant-associated proteins SP-A1 and SP-A2 / Silveyra, P., Floros, J. // Gene. - 2013. - Vol. 531. - P. 126-132.

239. Silveyra, P. Air pollution and epigenetics: effects on SP-A and innate host defence in the lung / Silveyra, P., Floros, J. // Swiss Med Wkly. - 2012. - Vol. 142. - P. 1-12.

240. Singh, N. Pulmonary infections in liver transplant recipients receiving tacrolimus. Changing pattern of microbial etiologies / Singh, N., Gayowski, T., Wagener, M., Marino, I.R., Yu, V.L. // Transplantation. - 1996. - Vol. 61. - P. 396-401.

241. Singh, N. Pulmonary infiltrates in liver transplant recipients in the intensive care unit / Singh, N., Gayowski, T., Wagener, M.M., Marino, I.R. // Transplantation. -1999. - Vol. 67. - P. 1138-1144.

242. Song, M. Comparison of SP-A and LPS effects on the THP-1 monocytic cell line / Song, M., Phelps, D.S. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2000. - Vol. 279. - P. L110-117.

243. Spellberg, B. Type 1/Type 2 immunity in infectious diseases / Spellberg, B., Edwards, J.E., Jr. // Clin Infect Dis. - 2001. - Vol. 32. - P. 76-102.

244. Speyer, C.L. Regulatory effects of estrogen on acute lung inflammation in mice / Speyer, C.L., Rancilio, N.J., McClintock, S.D., Crawford, J.D., Gao, H., Sarma, J.V.,Ward, P.A. // Am J Physiol Cell Physiol. - 2005. - Vol. 288. - P. C881-890.

245. Stagos, D. Inhibition of ozone-induced SP-A oxidation by plant polyphenols / Stagos, D., Umstead, T.M., Phelps, D.S., Skaltsounis, L., Haroutounian, S., Floros, J.,Kouretas, D. // Free Radic Res. - 2007. - Vol. 41. - P. 357-366.

246. Suwabe, A. Calcium dependent association of surfactant protein A with pulmonary surfactant: application to simple surfactant protein A purification / Suwabe, A., Mason, R.J., Voelker, D.R. // Arch Biochem Biophys. - 1996. - Vol. 327. - P. 285-291.

247. Swirski, F.K. Identification of splenic reservoir monocytes and their deployment to inflammatory sites / Swirski, F.K., Nahrendorf, M., Etzrodt, M., Wildgruber, M., Cortez-Retamozo, V., Panizzi, P., Figueiredo, J.L., Kohler, R.H., Chudnovskiy, A., Waterman, P., Aikawa, E., Mempel, T.R., Libby, P., Weissleder, R.,Pittet, M.J. // Science. -2009. - Vol. 325. - P. 612-616.

248. Takahashi, H. Pulmonary surfactant protein A: a serum marker of pulmonary fibrosis in patients with collagen vascular diseases [letter] / Takahashi, H., Honda, Y., Kuroki, Y., Imai, K., Abe, S. // Clin Chim Acta. - 1995. - Vol. 239. - P. 213-215.

249. Umstead, T.M. Age-related changes in the expression and oxidation of bron-choalveolar lavage proteins in the rat / Umstead, T.M., Freeman, W.M., Chinchilli, V.M., Phelps, D.S. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2009. - Vol. 296. - P. L14-29.

250. Umstead, T.M. In vitro exposure of proteins to ozone. / Umstead, T.M., Phelps, D.S. // Toxicology Mechanisms & Methods. - 2002. - Vol. 12. - P. 1-16.

251. Umstead, T.M. The toll of ozone / Umstead, T.M., Phelps, D.S., Floros, J. // Pneumon. - 2011. - Vol. 24 (1). - P. 20-23.

252. Urban, B.C. A role for CD36 in the regulation of dendritic cell function / Urban, B.C., Willcox, N., Roberts, D.J. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2001. - Vol. 98. - P. 8750-8755.

253. van de Wetering, J.K. Characteristics of surfactant protein A and D binding to lipoteichoic acid and peptidoglycan, 2 major cell wall components of gram-positive bacteria / van de Wetering, J.K., van Eijk, M., van Golde, L.M., Hartung, T., van Strijp, J.A.,Batenburg, J.J. // J Infect Dis. - 2001. - Vol. 184. - P. 1143-1151.

254. van Eijk, M. Interactions of influenza A virus with sialic acids present on porcine surfactant protein D / van Eijk, M., White, M.R., Batenburg, J.J., Vaandrager, A.B., van Golde, L.M., Haagsman, H.P., Hartshorn, K.L. // Am J Respir Cell Mol Biol. -2004. - Vol. 30. - P. 871-879.

255. van Iwaarden, F. Pulmonary surfactant protein A enhances the host-defense mechanism of rat alveolar macrophages / van Iwaarden, F., Welmers, B., Verhoef, J., Haagsman, H.P.,van Golde, L.M. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 1990. - Vol. 2. - P. 9198.

256. van Iwaarden, J.F. Binding of surfactant protein A to the lipid A moiety of bacterial lipopolysaccharides / van Iwaarden, J.F., Pikaar, J.C., Storm, J., Brouwer, E., Verhoef, J., Oosting, R.S., van Golde, L.M.,van Strijp, J.A. // Biochem J. - 1994. - Vol. 303 (Pt 2). - P. 407-411.

257. van Iwaarden, J.F. Surfactant protein A is opsonin in phagocytosis of herpes simplex virus type 1 by rat alveolar macrophages / van Iwaarden, J.F., van Strijp, J.A., Ebskamp, M.J., Welmers, A.C., Verhoef, J.,van Golde, L.M. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 1991. - Vol. 261. - P. L204-209.

258. Varkey, A.B. Chronic obstructive pulmonary disease in women: exploring gender differences / Varkey, A.B. // Curr Opin Pulm Med. - 2004. - Vol. 10. - P. 98-103.

259. Verthelyi, D. Sex hormone levels correlate with the activity of cytokine-se-creting cells in vivo / Verthelyi, D., Klinman, D.M. // Immunology. - 2000. - Vol. 100. -P. 384-390.

260. Voltz, J.W. Male sex hormones exacerbate lung function impairment after bleomycin-induced pulmonary fibrosis / Voltz, J.W., Card, J.W., Carey, M.A., Degraff, L.M., Ferguson, C.D., Flake, G.P., Bonner, J.C., Korach, K.S.,Zeldin, D.C. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2008. - Vol. 39. - P. 45-52.

261. Voss, T. Structural comparison of recombinant pulmonary surfactant protein SP-A derived from two human coding sequences: implications for the chain composition of natural human SP-A / Voss, T., Melchers, K., Scheirle, G., Schafer, K.P. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 1991. - Vol. 4. - P. 88-94.

262. Wang, G. Differences in biochemical properties and in biological function between human SP-A1 and SP-A2 variants, and the impact of ozone-induced oxidation / Wang, G., Bates-Kenney, S.R., Tao, J.Q., Phelps, D.S.,Floros, J. // Biochemistry. - 2004.

- Vol. 43. - P. 4227-4239.

263. Wang, G. Human SP-A protein variants derived from one or both genes stimulate TNF-alpha production in the THP-1 cell line / Wang, G., Phelps, D.S., Umstead, T.M., Floros, J. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2000. - Vol. 278. - P. L946-954.

264. Wang, G. The effect of ozone exposure on the ability of human surfactant protein A variants to stimulate cytokine production / Wang, G., Umstead, T.M., Phelps, D.S., Al-Mondhiry, H.,Floros, J. // Environ Health Perspect. - 2002. - Vol. 110. - P. 7984.

265. Wang, G. The effect of ozone exposure on the ability of human surfactant protein A variants to stimulate cytokine production / Wang, G., Umstead, T.M., Phelps, D.S., Al Mondhiry, H.,Floros, J. // Environ.Health Perspect. - 2002. - Vol. 110. - P. 7984.

266. Wang, J.Y. Inhibitory effect of pulmonary surfactant proteins A and D on allergen-induced lymphocyte proliferation and histamine release in children with asthma / Wang, J.Y., Shieh, C.C., You, P.F., Lei, H.Y., Reid, K.B. // Am J Respir Crit Care Med.

- 1998. - Vol. 158. - P. 510-518.

267. Wang, L. Lung cancer and environmental tobacco smoke in a non-industrial area of China / Wang, L., Lubin, J.H., Zhang, S.R., Metayer, C., Xia, Y., Brenner, A., Shang, B., Wang, Z., Kleinerman, R.A. // Int J Cancer. - 2000. - Vol. 88. - P. 139-145.

268. Wang, X. Lipopolysaccharide augments venous and arterial thrombosis in the mouse / Wang, X. // Thromb Res. - 2008. - Vol. 123. - P. 355-360.

269. Waterer, G. Respiratory infections: a current and future threat / Waterer, G., Wunderink, R. // Respirology. - 2009. - Vol. 14. - P. 651-655.

270. Wei, X. Turnover of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR): slow degradation of wild-type and delta F508 CFTR in surface membrane preparations of immortalized airway epithelial cells / Wei, X., Eisman, R., Xu, J., Harsch, A.D., Mulberg, A.E., Bevins, C.L., Glick, M.C., Scanlin, T.F. // J Cell Physiol. - 1996. -Vol. 168. - P. 373-384.

271. Weikert, L.F. Surfactant protein A enhances mycobacterial killing by rat macrophages through a nitric oxide-dependent pathway / Weikert, L.F., Lopez, J.P., Abdolrasulnia, R., Chroneos, Z.C., Shepherd, V.L. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2000. - Vol. 279. - P. L216-223.

272. Whitsett, J.A. Glycosylation and secretion of surfactant-associated glycoprotein A / Whitsett, J.A., Ross, G., Weaver, T., Rice, W., Dion, C., Hull, W. // J Biol Chem. - 1985. - Vol. 260. - P. 15273-15279.

273. Wilckens, T. Glucocorticoids and immune function: unknown dimensions and new frontiers / Wilckens, T., De Rijk, R. // Immunol Today. - 1997. - Vol. 18. - P. 418424.

274. Wright, J.R. Immunoregulatory functions of surfactant proteins / Wright, J.R. // Nat Rev Immunol. - 2005. - Vol. 5. - P. 58-68.

275. Wright, J.R. Pulmonary surfactant protein A stimulates chemotaxis of alveolar macrophage / Wright, J.R., Youmans, D.C. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. -1993. - Vol. 264. - P. L338-344.

276. Wu, H. Surfactant proteins A and D inhibit the growth of Gram-negative bacteria by increasing membrane permeability / Wu, H., Kuzmenko, A., Wan, S., Schaffer,

L., Weiss, A., Fisher, J.H., Kim, K.S.,McCormack, F.X. // J Clin Invest. - 2003. - Vol. 111. - P. 1589-1602.

277. Yamamoto, Y. Sex differences in host resistance to Mycobacterium marinum infection in mice / Yamamoto, Y., Saito, H., Setogawa, T.,Tomioka, H. // Infect Immun. - 1991. - Vol. 59. - P. 4089-4096.

278. Yancey, A.L. Gender is a major factor in determining the severity of mycoplasma respiratory disease in mice / Yancey, A.L., Watson, H.L., Cartner, S.C.,Simecka, J.W. // Infect.Immun. - 2001. - Vol. 69. - P. 2865-2871.

279. Yang, W. Air pollutants, oxidative stress and human health / Yang, W., Omaye, S.T. // Mutat Res. - 2009. - Vol. 674. - P. 45-54.

280. Yinnon, A.M. Klebsiella bacteraemia: community versus nosocomial infection / Yinnon, A.M., Butnaru, A., Raveh, D., Jerassy, Z., Rudensky, B. // Qjm. - 1996. -Vol. 89. - P. 933-941.

281. Zhu, S. Nitration of surfactant protein A (SP-A) tyrosine residues results in decreased mannose binding ability / Zhu, S., Haddad, I.Y., Matalon, S. // Arch Biochem Biophys. - 1996. - Vol. 333. - P. 282-290.

282. Zhu, S. Nitrated SP-A does not enhance adherence of Pneumocystis carinii to alveolar macrophages / Zhu, S., Kachel, D.L., Martin, W.J.2nd, Matalon, S. // Am J Physiol. - 1998. - Vol. 275. - P. L1031-1039.

283. Zou, W. Nicotine reduces the levels of surfactant proteins A and D via Wnt/beta-catenin and PKC signaling in human airway epithelial cells / Zou, W., Liu, S., Hu, J., Sheng, Q., He, F., Li, B.,Ran, P. // Respir Physiol Neurobiol. - 2015. - Vol. 221. -P. 1-10.