Колебательные процессы и их взаимодействие в динамике нефронов нормотензивных и гипертензивных крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Павлова, Ольга Николаевна

• Павлова, Ольга Николаевна
• кандидат физико-математических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Павлова, Ольга Николаевна

Введение

1 Методика анализа и исследование колебательных процессов в динамике индивидуального нефрона

1.1 Предварительные замечания.

1.2 Методика регистрации экспериментальных данных

1.3 Методика выделения ритмических процессов из экспериментальных данных.

1.3.1 Вейвлет-анализ.

1.3.2 Анализ эффектов взаимодействия ритмических процессов

1.4 Результаты.

1.4.1 Анализ колебаний радиуса приносящей артериолы

1.4.2 Медленные ритмы регуляции.

1.5 Выводы по 1-й главе.

2 Взаимодействие ритмов авторегуляции нефронов

2.1 Синхронизация колебаний в динамике нефронов.

2.1.1 Взаимная подстройка ритмов колебаний индивидуального нефрона.

2.1.2 Динамика парных нефронов

2.1.3 Динамика триплетов.

2.2 Модуляция колебаний, обусловленная медленными ритмическими процессами

2.2.1 Модуляция колебаний, обусловленных механизмом КГОС

2.2.2 Модуляция колебаний, обусловленных миогенной динамикой

2.3 Анализ нелинейных эффектов при взаимодействии ритмических процессов почечной авторегуляции.

2.4 Выводы по 2-й главе.

3 Математическое моделирование процессов авторегуляции кровотока на уровне отдельных и парных нефронов

3.1 Математическая модель индивидуального нефрона

3.2 Динамика математической модели индивидуального нефрона

3.3 Динамика регуляции кровотока при разомкнутой цепи КГОС и периодическом внешнем воздействии

3.4 Математическая модель парных нефронов и сопоставление ее динамики с экспериментальными данными.

3.5 Выводы по 3-й главе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Колебательные процессы и их взаимодействие в динамике нефронов нормотензивных и гипертензивных крыс»

Изучение динамики нефронов в последние годы стало вызывать значительный интерес исследователей, занимающихся проблемой генеза почечной гипертонии, поскольку стало ясно, что при данной патологии происходят изменения как режима функционирования отдельных нефронов, так и эффектов взаимодействия колебательных процессов в динамике их ансамблей. Нефрон представляет собой структурный элемент почки размером порядка 100 мкм, играющий важную роль в фильтрации крови, регуляции кровяного давления, контроле уровня электролитов и метаболитов, а также поддержании постоянного уровня рН [1]. Для сравнения можно отметить, что почка человека содержит примерно 1000000, а почка крысы - около 30000 нефронов. Расположение нефронов визуально напоминает дерево [2], на "ветках" которого обычно находятся от одного до трех таких элементов. Организация нефронных деревьев в виде параллельных структур приводит к тому, что общий почечный кровоток делится между большим числом нефронов, и на каждый из них приходится только очень малая часть потока крови, поступающего через почечную артерию [3]. Например, для нефрона крысы она составляет примерно 200-250 нл/мин.

Индивидуальный структурный элемент почки включает клубочек (или гломерулус), в котором происходит процесс фильтрации крови, покрывающую его капсулу Боумена, проксимальный извитой каналец, дистальный каналец и петлю Генле [4]. Схематическое изображение нефрона приведено на рисунке 0.1. Поток крови поступает в нефрон по приносящей артериоле, фильтруется в капсуле Боумена, после чего движется по выносящей артериоле. Фильтрат же поступает по проксимальному канальцу в петлю Генле и поток крови

Капсула / Боумена

Гломерулус

Выносящая артериола

Петля Генле А

Проксимальный каналец Дистальный каналец I

Рис. 0.1: Схематичное изображение структуры отдельного нефрона. затем в дистальный каналец.

В зависимости от расположения в почке, все нефроны можно разделить на поверхностные (корковые), юкстамедуллярные и интракортикальные. Помимо локализации (корковые находятся на поверхности почки, юкстамедуллярные - далеко от поверхности, а интракортикальные занимают промежуточное положение), эти нефроны имеют отличия и в своем строении. Так, для корковых нефронов характерен сравнительно малый размер клубочков и петель Генле, а для юкстамедуллярных - сравнительно большой. Следует отметить, что в экспериментальных исследованиях обычно изучается динамика поверхностных нефронов [5-8], поскольку с них значительно проще регистрировать сигналы. Чтобы изучать функционирование юкстамедуллярных нефронов [9], нужно проникнуть вглубь почки, а это нельзя сделать, не повредив ее. В связи с этим обстоятельством, о динамике нефронов обычно судят, проводя исследование динамики корковых структурных элементов.

К настоящему времени установлены два механизма авторегуляции почечного кровотока в нефронах. Одним из них является миогенный отклик, который связан с активацией гладких мышц стенок сосудов (артериол) [10-14]. Повышение давления крови, протекающей по сосудам, приводит к их ритмическим сокращениям и колебаниям диаметра артериол с частотой примерно 0.1-0.2 Гц. Существуют основания предполагать, что такое поведение гладких мышечных клеток обусловлено синхронизацией межклеточной динамики Са2+ [15-19]. Считается, что миогенный механизм регуляции кровотока осуществляет подстройку диаметра артериол для обеспечения постоянного напряжения стенок сосудов.

Вторым механизмом является канальцево-гломерулярная обратная связь (КГОС) [20-25]. Она осуществляет регуляцию кровотока в зависимости от концентрации ионов NaCl в фильтрате, который протекает по петле Генле и попадает в дистальный каналец. Сам факт существования обратной связи вызван особенностями анатомического строения нефрона, состоящими в том, что участок петли Генле (вблизи ее окончания) непосредственно контактирует с артериолами посредством macula densa в области гломерулуса [4].

Увеличение скорости фильтрации в капсуле Боумена приводит к увеличению потока жидкости по петле Генле и росту концентрация ионов на выходе петли. Согласно существующим представлениям о функционировании структурных элементов почки, высокая концентрация ионов вызывает активизацию гладких мышц стенок сосудов (артериол), в результате которой меняется их сопротивление, приводящее к тому, что скорость фильтрации возвращается к первоначальному значению [9]. Поскольку время протекания потока жидкости по канальцам является сравнительно большим, существует временная задержка между изменением концентрации ионов и подстройкой скорости гломерулярной фильтрации, вызванной этим изменением. Наличие задержки приводит к неустойчивости механизма КГОС и появлению колебаний величины давления фильтрата в петле Генле с частотой примерно 0.02-0.04 Гц. Соответствующие колебаний (с другой амплитудой и фазой) можно также зарегистрировать в артериолах.

Согласно результатам экспериментальных исследований, которые проводились на крысах научной группой проф. N.-H. Holstein-Rathlou (институт

Панум, университет Копенгагена), незатухающие колебания, обусловленные механизмом КГОС, являются почти периодическими при нормальном артериальном давлении, но сильно нерегулярными (хаотическими) при гипертонии [26-28]. Важно отметить, что хаотизация колебаний в настоящее время обнаружена вне зависимости от формы гипертонии - эффект усложнения динамики наблюдался как для нефронов спонтанных гипертензивных крыс (генетическая форма гипертонии), так и при искусственно вызванной гипертонии Голдблетта [29,30].

Оба упомянутых механизма (КГОС и миогенный отклик) взаимодействуют между собой, поскольку воздействуют на одну и ту же артериолу [31-39]. Вследствие этого усиление одного механизма оказывает влияние на другой. Традиционно нефрон рассматривается как биологический осциллятор, генерирующий колебания с двумя характерными временными масштабами -сравнительно медленный ритм с периодом примерно 30 секунд обусловлен механизмом КГОС, а более быстрая динамика (примерно 5-10 сек) вызвана миогснным откликом сосудов. Сосуществование двух разных (но в то же время взаимодействующих механизмов) приводит к возникновению таких явлений, как синхронизация и модуляция колебаний, которые к настоящему времени исследовались в работах [40-54]. Отметим, что данные эффекты очень часто наблюдаются в функционировании объектов живой природы. В числе примеров синхронизации можно упомянуть эффект подстройки ритмов дыхания и сердцебиений, кооперативную динамику нейронных ансамблей и генерацию стабильных ритмов биологическими осцилляторами [55]. Модуляция также хорошо известна в функционировании сердечно-сосудистой системы человека и животных: частота ударов сердца меняется при вдохе и выдохе [55].

Изучение соответствующих явлений позволяет установить типичные изменения в динамике ритмов при переходе от нормы к патологии. Пожалуй, главная проблема при рассмотрении данных явлений связана с тем, что экспериментально регистрируемые сигналы часто оказываются нестационарными. Такая ситуация в целом типична для физиологических экспериментов, она осложняет диагностику наличия эффектов взаимодействия ритмов, в частности, затрудняет оценку длительности участков синхронизации. В некоторых частных случаях нестационарные процессы имеют особенности, упрощающие их анализ: иногда данные удается представить в виде суммы или произведения выборочной функции стационарного случайного процесса и детерминированной функции, определяющей нестационарную часть процесса и называемую трендом. Возможность выделить в анализируемом процессе тренд значительно упрощает дальнейший анализ [56-58]. Однако такой подход, как правило, является неэффективным при рассмотрении переходных процессов, которые наблюдаются в функционировании любых объектов живой природы из-за их постоянной адаптации к изменению внешних условий. В динамике объектов живой природы нестационарность связана не только с медленными изменениями среднего значения или дисперсии анализируемого процесса, но и, в частности, с изменением во времени характерных частот различных ритмов. Выделение и устранение тренда в этом случае не решает полностью проблему нестационарности.

Кроме того, на основе стандартных методов анализа структуры сигналов может быть достаточно сложно выявить эффекты взаимодействия ритмов, которые происходят в течение коротких интервалов времени. Для более детального исследования сложной структуры физиологических процессов в последние годы стали активно применяться методы, позволяющие проводить частотно-временной анализ экспериментальных данных [59-63] и осуществлять расчеты локальных характеристик экспериментальных данных, например, локальных энергетических спектров. Одним из таких подходов служит метод Гильберта-Хуанга [61], который по своим потенциальным возможностям превосходит классический метод аналитического сигнала, использующий преобразование Гильберта, ранее уже применявшийся при изучении подстройки частот ритмов взаимодействующих структурных элементов почки. Но еще более эффективным и универсальным инструментом исследования считается вейвлет-анализ [64-69].

Как известно, обработка нестационарных процессов с применением классических методов (например, основанных на преобразовании Фурье) может приводить к сложностям в интерпретации полученных результатов, которые являются следствием ограничений статистических подходов. Классические методы представляют собой инструменты исследования стационарных случайных процессов, они не учитывают того, что частота характерного ритма может претерпевать значительные изменения во времени. В частности, наличие двух "пиков" в спектре мощности физиологического процесса с некратными частотами может соответствовать принципиально разным ситуациям: сосуществованию двух независимых ритмов или "переключениям" частоты одного ритмического процесса [70]. Анализ Фурье покажет сам факт наличия двух частот, но не позволит определить, существуют оба ритма одновременно, или же мы имеем дело только с одним характерным ритмом, мгновенная частота которого со временем изменилась [71-76]. Вейвлет-анализ позволяет четко различать эти случаи.

Чтобы изучать эффекты взаимодействия колебательных процессов в динамике биологической системы необходимо провести некоторые модификации обычно используемого метода вейвлет-анализа [77-94], позволяющие перенастроить данный "математический микроскоп" и лучше рассмотреть необходимые детали. В частности, в работе [95] была предложена идея последовательного вычисления двух вейвлет-преобразований для изучения особенностей временной динамики мгновенных частот. Независимо, в работе [49] и последующих публикациях [51,52] для исследования эффектов модуляции в почечной авторегуляции кровотока был разработан метод "двойного вейвлет-анализа". Данный подход позволяет выявлять эффекты взаимодействия ритмов даже в случае сравнительно быстрых изменений их мгновенных частот. Двойной вейвлет-анализ продемонстрировал свою эффективность как при исследовании динамики математических моделей различных систем [52] (где знание уравнений позволяет осуществить проверку полученных результатов), так и при анализе экспериментальных данных [49]. За последние годы вейвлет-анализ и специальные методы, основанные на вейвлет-преобразовании, позволили выявить ряд новых эффектов в почечной авторегуляции кровотока [48,51].

Отметим, что обнаружение нелинейных явлений в динамике сложных систем путем анализа экспериментальных данных представляло собой предмет интенсивных исследований на протяжении последних примерно двадцати лет. Для биологических систем эти явления могут быть связаны с нелинейными свойствами индивидуальных функциональных элементов или возникать из-за наличия нелинейной связи между взаимодействующими подсистемами. На практике часто бывает сложно диагностировать наличие слабой нелинейной динамики, в то время как сильные нелинейности обнаружить значительно проще [103]. Цель многих ранее проводившихся исследований [104-108] состояла в том, чтобы выявить наличие нелинейных свойств при анализе скалярных временных рядов, т.е. дискретизованных по времени значений одной переменной состояния. Позднее были предложены тесты для диагностики нелинейности при анализе нескольких одновременно регистрируемых переменных [109].

Однако во многих задачах, представляющих интерес для практики, важно не только продиагностировать наличие нелинейных характеристик, но и получить информацию о параметрах системы, при которых наблюдается та или иная динамика. Данная ситуация особенно актуальна для исследований, которые включают математическое моделирование реальных объектов. В этом случае параметры, оцениваемые по экспериментальным данным, используются для создания детального математического описания. За последние годы был разработан ряд новых подходов для исследования нелинейных свойств взаимодействующих систем и извлечения количественной информации об этих взаимодействиях из регистрируемых сигналов [49,110-114]. Значительное число работ [110-114] было посвятцсно анализу универсального явления синхронизации. В частности, стало возможным получать информацию о параметрах взаимодействия, недоступных прямому измерению, таких как направление, коэффициент связи и величина задержки в связи между подсистемами [111-113,115]. Различные методики диагностики эффектов синхронизации неоднократно применялись к анализу сложной динамики живых объектов [116-120]. В рамках данной диссертационной работы будет проанализировано нелинейное взаимодействие между механизмами почечной авторегуляции на уровне индивидуальных нефронов.

Для того, чтобы лучше понять перестройку режимов колебаний при повышении артериального давления, можно воспользоваться двумя подходами. Анализ экспериментальных данных является первым из них - он позволяет выявить различные особенности наблюдаемых колебательных процессов. Второй путь - математическое моделирование процесса авторегуляции. Построение физиологически обоснованной математической модели позволяет пронаблюдать изменения динамики биологического объекта при вариации параметров. Это, в частности, открывает путь к выдвижению гипотез о причинах хаотизации колебаний в почечной авторегуляции кровотока на уровне отдельных структурных элементов. В рамках данной диссертационной работы будут рассмотрены оба эти подхода: в первых двух главах будут представлены результаты анализа экспериментальных данных, а третья глава будет посвящена математическому моделированию.

Помимо достигнутых успехов в области анализа сигналов отдельных нефронов и извлечения информации об их динамике путем детального изучения структуры экспериментальных данных, значительный прогресс был достигнут и в области математического моделирования процессов почечной авторегуляции [96-100]. Построение физиологически обоснованных математических моделей, способных корректно описать механизмы функционирования объектов живой природы и воспроизвести наблюдаемые в экспериментах особенности динамики представляет собой весьма трудоемкий и длительный процесс. С одной стороны, необходимо определить набор переменных, позволяющих задать состояние биологической системы, определить внутренние связи между ними. Для решения данной задачи необходимо располагать детальными теоретическими сведениями о механизмах функционирования объектов живой природы, чтобы "ухватить" основные аспекты взаимодействия различных подсистем и не загромождать модель малосущественными деталями. С другой стороны, важным моментом является оценка всех параметров модели из данных экспериментальных исследований, поскольку лишь только в этом случае можно говорить об адекватности модельного описания реальному объекту. В последние годы в исследованиях биофизической направленности стал использоваться термин "mechanism-based modeling, фактически отражающий отмеченные требования к математическому моделированию.

Самые первые попытки математического моделирования процесса авторегуляции почечного кровотока в отдельных нефронах были предприняты N.-H. Holstein-Rathlou и D.J. Marsh [97,98]. Затем сформулированная ими модель была усовершенствована и дополнена в статье М. Barfred с соавторами [99]. Это сравнительно простая модель (если сопоставлять с другими работами, например [43]), но при этом способная описать процесс хаотиза-ции колебаний в динамике нефронов при изменении управляющих параметров, а также воспроизводить временные зависимости переменных состояния, которые соответствуют экспериментальным данным. Модель содержит

6 обыкновенных дифференциальных уравнений, включает большое количество нелинейных функций и параметров.

Главная ценность математического моделирования заключается в том, что оно позволяет дать описание наиболее важных механизмов, ответственных за наблюдаемую в природе динамику. При этом, безусловно, существует следующая дилемма: игнорирование отдельных особенностей функционирования живых систем приводит к тому, что модель будет менее адекватной реальной динамике. Но в то же время учет малосущественных деталей приводит порой к неоправданному усложнению математического описания, в результате которого затрудняется проведение исследования полученной модели. Поиск компромисса между усложнением модельных уравнений и возможностью описания основных механизмов, лежащих в основе динамики биологической системы, и представляет собой искусство математического моделирования. Применительно к динамике нефрона модель, предложенная в работе [99], лучше всего удовлетворяет отмеченным требованиям.

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании механизмов авторегуляции почечного кровотока, до сих пор сохраняется много открытых вопросов об особенностях функционирования структурных элементов почки и их малых ансамблей в норме и при гипертонии. В частности, несмотря на то, что традиционно в динамике нефрона выделяют два механизма авторегуляции (миогенный отклик и механизм КГОС), приводящие к генерации колебаний с двумя характерными временными масштабами, в структуре экспериментальных данных дополнительно удается обнаружить очень медленные ритмы, физиологическая интерпретация которых пока неизвестна, и специалистами в настоящее время выдвигаются только лишь гипотезы о причинах, порождающих данную динамику.

Не достигнуто полной ясности в вопросах взаимодействия ритмов колебаний, участвующих в регуляции кровотока, на уровне малых групп структурных элементов почки (парные нефроны и триплеты). Если сам факт наличия синхронизации колебаний ранее отмечался и исследовался на основе специальных методик [45], то особенности синхронного поведения (возникновение синфазных и противофазных режимов колебаний) остаются неизученными. Не исследовались нелинейные эффекты в модуляции колебаний радиуса ар-териолы.

Остаются открытые вопросы в отношении возможных механизмов возникновения хаотических колебаний, а именно в том, что является причиной хаотизации режимов динамики? Детальное сопоставление математической модели нефрона и данных экспериментов с точки зрения сравнения особенностей взаимодействия ритмических процессов структурных элементов почки в норме и при гипертонии пока еще не проведено, в частности, не изучено, насколько адекватно математическая модель способна воспроизводить режимы синхронной динамики, возникающие на коротких участках времени, и переходы от полной к частичной синхронизации, наблюдаемые в экспериментах.

Как при детальном анализе экспериментальных данных, так и при математическом моделировании почечной авторегуляции кровотока обнаруживается, что динамика структурных элементов почки существенно отличается в норме и при гипертонии. Изучение процесса хаотизации колебательных процессов в функционировании нефрона и выявление различий в динамике малых ансамблей структурных элементов почки для случаев нормы и патологии способно привести к более глубокому пониманию нарушений, наблюдаемых на микроскопическом уровне индивидуальных нефронов и приводящих к развитию почечной гипертонии. Проведение таких исследований методами анализа экспериментальных данных и математического моделирования определяет актуальность диссертационной работы.

Целью диссертационной работы является изучение ритмов авторегуляции почечного кровотока и их взаимодействия в динамике нефронов нормотензивных и гипертензивных крыс на основе специальных методов анализа структуры сигналов и математического моделирования.

Для достижения указанной цели необходимо решить следующие основные задачи:

1. Изучить особенности динамики очень медленных ритмов авторегуляции (с периодом более 100 сек) и их влияние на колебания, обусловленные механизмом канальцево-гломерулярной обратной связи и миогенным откликом.

2. Исследовать эффекты взаимодействия ритмов колебаний в динамике малых групп структурных элементов почки (парные нефроны и триплеты), выяснить отличия этих эффектов в норме и при гипертонии.

3. Провести сопоставление эффектов синхронизации колебаний нефронов, наблюдаемых экспериментально и описываемых математической моделью почечной авторегуляции кровотока.

Научная новизна работы состоит в следующем:

1. Впервые установлено наличие очень медленных ритмов колебаний в динамике нефронов (0.002 — 0.01 Гц), которые сильнее выражены при гипертонии и оказывают влияние на другие механизмы авторегуляции кровотока на уровне отдельных структурных элементов почки.

2. Впервые показано, что в динамике малых групп корковых нефронов наиболее типична синфазная синхронизация как медленных, так и быстрых ритмических процессов, которая наблюдается в более 90% экспериментальных записей. Обнаружено, что средняя длительность участков синхронных колебаний взаимодействующих структурных элементов почки при гипертонии уменьшается примерно в 3 раза по сравнению со случаем нормы.

3. Установлено, что динамика математической модели парных нефронов с электрохимической и гемодинамической связями между структурными элементами почки соответствует результатам экспериментальных исследований. Она позволяет описывать эффекты полной и частичной синхронизации колебаний, а также режимы синфазной и противофазной синхронизации, выявленные при анализе экспериментальных данных.

4. Впервые показано, что хаотизация колебаний в функционировании нефронов гипертензивных крыс определяется свойствами артериол, а не динамикой в петле Генле.

Научно-практическое значение результатов работы:

1. Обнаружение очень медленных ритмов колебаний в динамике нефронов расширяет существующие представления о механизмах почечной авторегуляции кровотока и создает основу для построения более полной теории авторегуляции на уровне отдельных структурных элементов почки.

2. Обнаружение влияния динамики артериол на хаотизацию динамики нефронов позволяет выдвигать гипотезы о механизмах функциональных нарушений на уровне отдельных нефронов, приводящим к развитию почечной гипертонии.

3. Результаты диссертационной работы могут применяться в учебном процессе при подготовке студентов биофизических специальностей. Часть результатов уже используется в рамках лабораторной работы по изучению эффекта синхронизации колебаний спецпрактикума "Методы анализа сложных сигналов" для студентов физического факультета Саратовского государственного университета.

Достоверность научных выводов работы базируется на использовании тщательно протестированных методов анализа экспериментальных данных, устойчивости этих методов к изменениям параметров счета, на непротиворечивости полученных результатов известным теоретическим представлениям и экспериментальным данным о динамике нефронов и их малых ансамблей, а также на применении стандартных алгоритмов численного анализа математических моделей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Характеристики ритмов авторегуляции почечного кровотока на уровне одиночного и парных нефронов достоверно различны для нормотензивных и гипертензивных крыс. А именно, случай гипертонии в сравнении с нормой характеризуется более высокой мощностью колебаний VLF диапазона, большей дисперсией отношения частот миогенного и КГОС ритмов, более выраженным влиянием колебаний VLF диапазона на характеристики миогенного и КГОС ритмов, а также меньшей вероятностью полной синхронизации ритмов парных нефронов.

2. Очень низкочастотные (VLF) ритмы авторегуляции, соответствующие области частот ниже 0.01 Гц, оказывают влияние на более высокочастотные колебательные процессы, обусловленные механизмом канальцево-гломерулярной обратной связи и миогенным откликом артериолы, в форме амплитудной и частотной модуляции колебаний. Это влияние усиливается при почечной гипертонии по сравнению со случаем нормы.

3. Синфазная синхронизация как медленных, так и быстрых ритмов авторегуляции, обусловленная электрохимической связью, является наиболее типичным эффектом в динамике триплетов взаимодействующих нефронов. Она наблюдается в более чем 90% записей сигнала проксимального давления. Противофазная синхронизация, возникающая из-за наличия гемодина-мической связи, наблюдается в менее чем 10% записей.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации были представлены на научных конференциях: "Нелинейные дни в Саратове для молодых - 2005" (Саратов, 2005), "Хаотические автоколебания и образование структур" (Саратов, 2007), "Complex Dynamics and Fluctuations in Biomedical Photonics - III, V" (Сан-Хосе, США, 2006, 2008), научных школах-семинарах "Stat-Info" (Саратов, 2009), "Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине - 2009" (Саратов, 2009).

Результаты диссертации неоднократно обсуждались на научных семинарах кафедры радиофизики и нелинейной динамики Саратовского государственного университета, научно-образовательного центра "Нелинейная динамика и биофизика" .(Саратовский государственный университет), центра биофизики и сложных систем Датского технического университета (Люнг-бю, Дания), центра динамики сложных систем Потсдамского университета (Германия, Потсдам).

По теме диссертации опубликовано 16 работ: 10 статей в журналах (включая 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ), 2 статьи в сборниках трудов конференций и 4 тезиса докладов.

Результаты работы использовались при выполнении трех государственных контрактов в рамках Федеральной целевой научно-технической программы "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники" - №02.442.11.7181 (2005), №02.442.11.7244 (2006),

02.512.11.2111 (2007), грантов Министерства образования и науки РФ "Развитие научного потенциала высшей школы" (2006-2008), а также индивидуального гранта фонда "Династия" (2007).

Личный вклад автора. Основные результаты, включенные в текст диссертации, были получены лично автором. При выполнении совместных работ автором осуществлялась обработка экспериментальных данных и численные исследования математической модели нефрона. Объяснение и интерпретация полученных результатов были проведены совместно с соавторами и научным руководителем.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, списка цитированной литературы и приложения. Она включает 87 страниц текста, 46 страниц рисунков, библиографию из 138 наименований на 17 страницах. Общий объем диссертации составляет 150 страниц.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Павлова, Ольга Николаевна

Основные результаты диссертационной работы заключаются в следующем:

1. Обнаружено наличие очень медленных ритмов почечной авторегуляции кровотока (с периодом более 100 сек) и установлено, что соответствующие колебательные процессы сильнее выражены у гипертензивных крыс. Показано, что данные колебания оказывают влияние на другие механизмы авторегуляции кровотока, приводя к амплитудной и частотной модуляции соответствующих ритмических процессов.

2. Показано, что взаимодействующие структурные элементы почки нормотензивных крыс чаще демонстрируют эффект полной синхронизации, а гипертензивных крыс - частичной синхронизации ритмов колебаний. Средняя длительность участков захвата частот в случае нормы составляет примерно 10-12 периодов колебаний, при гипертензии эта длительность уменьшается в 3 раза.

3. Типичным эффектом взаимодействия ритмических процессов малых групп корковых нефронов является синфазная синхронизация колебаний, которая диагностируется в более 90% экспериментальных записей и обусловлена наличием электрохимической связи. Эффект противофазной синхронизации, вызванный наличием гемодинамической связи, регистрируется в менее 10% экспериментах.

4. Показано, что математическая модель одиночного нефрона при физиологически обоснованных значениях управляющих параметров демонстрирует режимы синхронной динамики с соотношением частот медленного и быстрого ритма 1:4, 1:5 и 1:6, что соответствует данным экспериментов. Данная модель описывает экспериментально наблюдаемые эффекты синфазной и противофазной синхронизации, а также режимы полной и частичной синхронизации колебаний, идентифицируемые в динамике нефронов нормотензивных и гипертензивных крыс.

5. Миогенная динамика является отдельным механизмом авторегуляции почечного кровотока, который может быть рассматрен с позиций автоколебательных систем. Данный механизм совместно с канальцево-гломерулярной обратной связью воздействует на одну и ту же артериолу, что приводит к различным влияниям этих механизмов друг на друга и их взаимодействию. Путем анализа математической модели одиночного нефрона показано, что возникновение хаотических режимов, наблюдаемых при гипертонии, определяется свойствами артериол, а не механизмом КГОС.

Заключение

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Павлова, Ольга Николаевна, 2009 год

1. Шмидт, Р. Физиология человека / Р. Шмидт, Г. Тевс (ред.). - М.: Мир, 1996.

2. Marsh, D. J. Vascular coupling induces synchronization, quasiperiodicity, and chaos in a nephron tree / D. J. Marsh, О. V. Sosnovtseva, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Chaos. 2007. - Vol. 17. - P. 015114.

3. Layton, H. E. Limit-cycle oscillations and tubuloglomerular feedback regulation of distal sodium delivery / H. E. Layton, E. B. Pitman, L. C. Moore // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000. - Vol. 278. - P. F287-F301.

4. Kriz, W. A standard nomenclature for structures of the kidney. The renal commission of the international union of physiological sciences (IUPS) / W. Kriz, L. Bankir // Kidney Int. 1988. - Vol. 33. - P. 1-7.

5. Leyssac, P. P. / An oscillating intratubular pressure response to alterations in Henle loop flow in the rat kidney / P. P. Leyssac, L. Baumbach // Acta Physiol. Scand. 1983. - Vol. 117. - P. 415-419.

6. Leyssac, P. P. Further studies on oscillating tubuloglomerular feedback responses in the rat kidney / P. P. Leyssac // Acta Physiol. Scand. -1986. Vol. 126. - P. 271-277.

7. Dilley, J. R. Enhanced tubuloglomerular feedback activity in rats developing spontaneous hypertension / J. R. Dilley, W. J. Arendshorst // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1984. - Vol. 247. -P. F672-F679.

8. Holstein-Rathlou, N.-H. Oscillations of tubular pressure, flow, and distal chloride concentration in rats / N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1989. - Vol. 256. - P. F1007-F1014.

9. Casellas, D. Autoregulation and tubuloglomerular feedback in juxtamedullary glomerular arterioles / D. Casellas, L. C. Moore // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1990. - Vol. 258. - P. F660-F669.

10. Gonzalez-Fernandez, J. M. On the origin and dynamics of the vasomotion of small arteries / J. M. Gonzalez-Fernandez, G. B. Ermentrout // Math. Biosci. 1994. - Vol. 240. - P. 127-167.

11. Horowitz, A. Mechanisms of smooth muscle contraction / A. Horowitz, С. B. Menice, R. Laporte, K. G. Morgan // Physiol. Rev. 1996. - Vol. 76. - P. 967-1003.

12. Just, A. Nitric oxide blunts myogenic autoregulation in rat renal but not skeletal muscle circulation via tubuloglomerular feedback / A. Just, W. J. Arendshorst // J. Physiol. 2005. - Vol. 569. - P. 959-974.

13. Wang, X. Interaction between nitric oxide and renal myogenic autoregulation in normotensive and hypertensive rats / X. Wang, W. A. Cupples // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2001. - Vol. 79. - P. 238-245.

14. Marsh, D. J. 1/f fluctuations in arterial pressure and regulation of renal blood flow in dogs / D. J. Marsh, J. L. Osborn, A. W. Jr. Cowley // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1990. - Vol. 258. - P. F1394-F1400.

15. Lee, С. H. С a oscillations, gradients, and homeostasis in vascular smooth muscle / С. H. Lee, D. Poburko, К. H. Kuo, C. Y. Seow, C. Van Breeman // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. - Vol. 282. - P. H1571-H1583.

16. McFadzean, I. The developing relationship between receptor-operated and store-operated calcium channels in smooth muscle / I. McFadzean, A. Gibson // Br. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 135. - P. 1-13.

17. Mori, M. X. Functional stoichiometry and local enrichment of calmodulin interacting with Ca2+ channels / M. X. Mori, M. G. Erickson, D. T. Yue // Science. 2004. - Vol. 304. - P. 432-435.

18. Peti-Peterdi, J. Calcium wave of tubuloglomerular feedback / J. Peti-Peterdi // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006. - Vol. 291. - P. F473-F480.

19. Smedley, G. T. A laser Doppler velocimetry instrument for in-vivo measurements of blood flow in single renal arterioles / G. T. Smedley, K.-P. Yip, A. J. Wagner, S. Dubovitsky, D. J. Marsh // IEEE Trans. Biomed. Eng. 1993. - Vol. 40. - P. 290-297.

20. Leyssac, P. P. Effects of various transport inhibitors on oscillating tubuloglomerular feedback pressure responses in the rat / P. P. Leyssac, N.-H. Holstein-Rathlou // Pfliigers Arch. 1986. - Vol. 407. - P. 285-291.

21. Chon, К. H. Interactions of TGF-dependent and TGF-independent oscillations in tubular pressure / К. H. Chon, R. Raghavan, Y. M. Chen, D. J. Marsh, K.-P. Yip // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005. - Vol. 288. - P. F298-F307.

22. Sakai, T. Fluid waves in renal tubules / T. Sakai, D. A. Craig, A. S. Wexler, D. J. Marsh // Biophys. J. 1986. - Vol. 50. - P. 805-813.

23. Layton, H. E. Nonlinear filter properties of the thick ascending limb / H. E. Layton, E. B. Pitman, L. C. Moore // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 1997. - Vol. 273. - P. F625-F634.

24. Layton, A. T. Multistability in tubuloglomerular feedback and spectral complexity in spontaneously hypertensive rats / A. T. Layton, L. C. Moore,

25. Н. Е. Layton // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006. - Vol. 291. - P. F79-F97.

26. Holstein-Rathlou, N.-H. Oscillations of tubular pressure, flow, and distal chloride concentration in rats / N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1989. - Vol. 256. -P. F1007-F1014.

27. Holstein-Rathlou, N.-H. Patterns of blood pressure variability in normotensive and hypertensive rats / N.-H. Holstein-Rathlou, J. He, A. J. Wagner, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 1995. - Vol. 269. - P. R1230-R1239.

28. Leyssac, P. P. Tubulo-glomerular feedback response: enhancement in adult spontaneously hypertensive rats and effects of anaesthetics / P. P. Leyssac, N.-H. Holstein-Rathlou // Pfliigers Arch. 1989. - Vol. 413. - P. 267-272.

29. Yip, К-P. Chaos in blood flow control in genetic and renovascular hypertensive rats / K.-P. Yip, N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1991. - Vol. 261. - P. F400-F408.

30. Yip, K.-P. Low dimensional chaos in renal blood flow control in genetic and experimental hypertension / K.-P. Yip, D. J. Marsh, N.-H. Holstein-Rathlou // Physica D. 1995. - Vol. 80. - P. 95-104.

31. Moore, L. C. Ascending myogenic autoregulation: interactions between tubuloglomerular feedback and myogenic mechanisms / L. C. Moore, A. Rich, D. Casellas // Bull. Math. Biol. 1992. - Vol. 56. - P. 391-410.

32. Walker, M. Dynamic interaction between myogenic and TGF mechanisms in afferent arteriolar blood flow autoregulation / M. Walker, L. M. Harrison-Bernard, A. K. Cook, L. G. Navar // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000. - Vol. 279. - P. F858-F865.

33. Yip, K.-P. Mechanisms of temporal variation in single-nephron blood flow in rats / K.-P. Yip, N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1993. - Vol. 264. - P. F427-F434.

34. Chen, Y. M. Magnitude of TGF-initiated nephron-nephron interactions is increased in SHR / Y. M. Chen, K.-P. Yip, D. J. Marsh, N.-H. Holstein-Rathlou // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1995. - Vol. 269. - P. F198-F204.

35. Chon, К. H. Interactions of TGF-dependent and myogenic oscillations in tubular pressure / К. H. Chon, R. Raghavan, Y. M. Chen, D. J. Marsh, K.-P. Yip // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005. - Vol. 288. - P. F298-F307.

36. Shi, Y. Tubuloglomerular feedback dependent modulation of renal myogenic autoregulation by nitric oxide / Y. Shi, X. Wang, К. H. Chon, W. A. Cupples // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2006. -Vol. 290. - P. R982-R991.

37. Wagner, A. J. Internephron coupling by conducted vasomotor responses in normotensive and spontaneously hypertensive rats / A. J. Wagner, N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 1997.- Vol. 272. P. F372-F379.

38. Kallskog, 0. TGF-initiated vascular interactions between adjacent nephrons in the rat kidney / O. Kallskog, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1990. - Vol. 259. - P. F60-F64.

39. Holstein-Rathlou, N.-H. Synchronization phenomena in nephron-nephron interaction / N.-H. Holstein-Rathlou, K.-P. Yip, О. V. Sosnovtseva, E. Mosekilde // Chaos. 2001. - Vol. 11. - P. 417-426.

40. Holstein-Rathlou, N.-H. Synchronization of proximal intratubular pressure oscillations: evidence for interaction between nephrons / N.-H. Holstein-Rathlou // Pfltigers Arch. 1987. - Vol. 408. - P. 438-443.

41. Marsh, D. J. Nonlinear interactions in renal blood flow regulation / D. J. Marsh, О. V. Sosnovtseva, К. H. Chon, N.-H. Holstein-Rathlou // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2005. - Vol. 288. - P. R1143-R1159.

42. Yip, K.-P. Dynamics of TGF-initiated nephron-nephron interactions in normotensive rats and SHR / K.-P. Yip, N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1992. -Vol. 262. - P. F980-F988.

43. Sosnovtseva, О. V. Bimodal oscillations in nephron autoregulation / О. V. Sosnovtseva, A. N. Pavlov, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Phys. Rev. E. 2002. - Vol. 66. - P. 061909.

44. Sosnovtseva, О. V. Synchronization phenomena in multimode dynamics of coupled nephrons / О. V. Sosnovtseva, A. N. Pavlov, E. Mosekilde, N-H.-Holstein-Rathlou // Изв. вузов, Прикладная нелинейная динамика.- 2003. Т. И, № 3. - С. 133-147.

45. Sosnovtseva, О. V. Bimodal dynamics of nephron autoregulation / О. V. Sosnovtseva, A. N. Pavlov, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Physics and Control (PHYSCON-2003), Proc. of the Int. Conf. 2003. - P. 283-288.

46. Sosnovtseva, О. V. Double-wavelet approach to study frequency and amplitude modulation in renal autoregulation / О. V. Sosnovtseva, A. N. Pavlov, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Phys. Rev. E. 2004. - Vol. 70. - P. 031915.

47. Павлов, A. H. Применение двойного вейвлет-анализа для исследования эффектов модуляции в динамике нефронов / А. Н. Павлов, О. В. Сос-новцева // Изв. вузов, Прикладная нелинейная динамика. 2004. -Т. 12, № 6. - С. 105-117.

48. Marsh, D. J. Frequency encoding in renal blood flow regulation / D. J. Marsh, О. V. Sosnovtseva, A. N. Pavlov, K.-P. Yip, N.-H. Holstein-Rathlou // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2005. - Vol. 288. - P. R1160-R1167.

49. Pavlov, A. N. Double-wavelet analysis: a tool to study interaction phenomena in nonstationary dynamics / A. N. Pavlov, О. V. Sosnovtseva // Physics and Control (PhysCon2005), Proc. of the Int. Conf. 2005. - P. 876-879.

50. Pavlov, A. N. Application of wavelet-based tools to study the dynamics of biological processes / A. N. Pavlov, V. A. Makarov, E. Mosekilde, О. V. Sosnovtseva // Briefings in Bioinformatics. 2006. - Vol. 7. - P. 375389.

51. Pikovsky, A. Synchronization / A. Pikovsky, M. Rosenblum, J. Kurths. -Cambridge: Cambridge University Press, 2001.

52. Хованова, H. А. Методы анализа временных рядов / Н. А. Хованова, И. А. Хованов. Саратов: ГосУНЦ "Колледж", 2001.

53. Бендат, Дж. Прикладной анализ случайных данных / Дж. Бендат, А. Пирсол. М.: Мир, 1989.

54. Отнес, Р. Прикладной анализ временных рядов / Р. Отнес, JI. Эноксон. М.: Мир, 1982.

55. Wang, Н. A high resolution approach to estimating time-frequency spectra and their amplitudes / H. Wang, S. Kin, K. Ju, К. H. Chon // Ann. Biomed. Eng. 2006. - Vol. 34. - P. 326-338.

56. Quiroga, R. Performance of different synchronization measures in real data: a case study on electroencephalographic signals / R. Quiroga, A. Kraskov, T. Kreuz, P. Grassberger // Phys. Rev. E. 2002. - Vol. 65. - P. 041903.

57. Huang, N. E. The empirical mode decomposition and the Hilbert spectrum for nonlinear and non-stationary time series analysis / N. E. Huang, Z. Shen, S. R. Long // Proc. R. Soc. Lond. A. 1998. - Vol. 454. - P. 903-995.

58. Mallat, S. G. A wavelet tour of signal processing / S. G. Mallat. New York: Academic Press, 1998.

59. Addison,' P. S. The illustrated wavelet transform handbook: applications in science, engineering, medicine and finance / P. S. Addison. Bristol ; Philadelphia: IOP Publishing, 2002.

60. Grossman, A. Decomposition of Hardy functions into square intergable wavelets of constant shape / A. Grossman, J. Morlet // SIAM J. Math. Anal. 1984. - Vol. 15. - P. 723-736.

61. Kaiser, G. A friendly guide to wavelets / G. Kaiser. Boston: Birkhauser, 1994.

62. Torrence, C. A practical guide to wavelet analysis / C. Torrence, G. P. Compo // Bull. Amer. Meteor. Soc. 1998. - Vol. 79. - P. 61-78.

63. Chui, С. K. An introduction to wavelets / С. K. Chui. New York: Academic Press, 1992.

64. Daubechies, I. Ten lectures on wavelets / I. Daubechies. Philadelphia: SIAM, 1992.

65. Meyer, Y. Wavelets: Algorithms and applications / Y. Meyer. -Philadelphia: SIAM., 1993.

66. Астафьева, H. M. Вейвлет-анализ: основы теории и примеры применения / Н. М. Астафьева // Успехи физических наук. 1996. - Т. 166, mi. - С. 1145-1170.

67. Strang, G. Wavelet transforms versus Fourier transforms / G. Strang // Bull. Am. Math. Soc. 1993. - Vol. 28. - P. 288-305.

68. Hernandez, E. First course on wavelets / E. Hernandez, G. A. Weiss. -Boca Raton: CRC Press, 1996.

69. Boggess, A. First course in wavelets with Fourier analysis / A. Boggess,

70. F. J. Narcowich. NJ: Prentice Hall, 2001.

71. Teolis, A. Computational signal processing with wavelets / A. Teolis. -Boston: Birkhauser, 1997.

72. Schumaker, L. L. Recent advances in wavelet analysis / L. L. Schumaker,

73. G. Webb (Eds.). San Diego: Academic Press, 1993.

74. Flandrin, P. Time-frequency and time-scale analysis / P. Flandin. San Diego: Academic Press, 1999.

75. Combes, J. M. Wavelets / J. M. Combes, A. Grossman, P. Tchamitchian (Eds.). Berlin: Springer-Verlag, 1989.

76. Hubbard, В. B. The world according to wavelets: the story of a mathematical technique in the making / В. B. Hubbard. New York: A. K. Peters, 1998.

77. Benedetto, J. J. Wavelets: mathematics and applications / J. J. Benedetto, M. Frazier (Eds.). Boca Raton: CRC Press, 1994.

78. Van den Berg, J. C. Wavelets in physics / J. C. Van den Berg (Ed.). -Cambridge: Cambridge University Press, 1993.

79. Burrus, C. S. Introduction to wavelets and wavelet transforms: a primer / C. S. Burrus, R. A. Gopinath, H. Guo. NJ: Prentice Hall, 1998.

80. Hogan, J. A. Time-frequency and time-scale methods: adaptive decompositions, uncertainty principles, and sampling / J. A. Hogan, J. D. Lakey. Boston: Birkhauser, 2005.

81. Benedetto, J. J. Sampling, wavelets, and tomography / J. J. Benedetto, A. I. Zayed (Eds.). Boston: Birkhauser, 2004.

82. Bachman, G. Fourier and wavelet analysis / G. Bachman, L. Narici, E. Beckenstein. New York: Springer-Verlag, 2000.

83. Aldroubi, A. Wavelets in medicine and biology / A. Aldroubi, M. Unser (Eds.). Boca Raton: CRC Press, 1996.

84. Jaffard, S. Wavelets: tools for science and technology / S. Jaffard, Y. Meyer, R. Ryan. Philadelphia: SIAM, 2001.

85. Wickerhauser, M. V. Adapted wavelet analysis from theory to software / M. V. Wickerhauser. Wellesley: Peters, 1994.

86. Walter, G. G. Wavelets and other orthogonal systems with applications / G. G. Walter. Boca Raton: CRC Press, 1994.

87. Cohen, A. Wavelets and multiscale signal processing / A. Cohen, R. Ryan. London: Chapman and Hall, 1995.

88. Chui, C. Wavelets: theory, algorithms, and applications / C. Chui, L. Montefusco, L. Puccio (Eds.). San Diego: Academic Press, 1994.

89. Koornwinder, T. Wavelets: an elementary treatment of theory and applications / T. Koornwinder (Ed.). Singapore: World Scientific, 1993.

90. Erlebacher, G. Wavelets: theory and applications / G. Erlebacher, M. Y. Hussaini, L. M. Jameson (Eds.). New York: Oxford University Press, 1996.

91. Taswell, C. Handbook of wavelet transform algorithms / C. Taswell. -Boston: Birkhauser, 1996.

92. Prestini, E. The evolution of applied harmonic analysis: models of the real world / E. Prestini. Boston: Birkhauser, 2004.

93. Addison, P. S. Secondary transform decoupling of shifted nonstationary signal modulation components: application to photoplethysmography / P. S. Addison, J. N. Watson. // Int. J. Wavelets Multires. Inf. Proc. -2004. Vol. 2. - P. 43-57.

94. Deen, W. M. A model of glomerular ultrafiltration in the rat / W. M. Deen, C. R. Robinson, В. M. Brenner // Am. J. Physiol. 1972. - Vol. 223. - P. 1178-1183.

95. Holstein-Rathlou, N.-H. A dynamic model of the tubuloglomerular feedback mechanism / Holstein-Rathlou N.-H., Marsh D. J. // Am. J. Physiol. Renal Fluid Electrolyte Physiol. 1990. - Vol. 258. - P. F1448-F1459.

96. Holstein-Rathlou, N.-H. A dynamic model of renal blood flow autoregulation / N.-H. Holstein-Rathlou, D. J. Marsh // Bull. Math. Biol.- 1994. Vol. 56. - R 411-430.

97. Barfred, M. Bifurcation analysis of nephron pressure and flow regulation / M. Barfred, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Chaos. 1996. - Vol. 6. - R 280-287.

98. Mosekilde, E. Topics in nonlinear dynamics: applications to physics, biology and economic systems / E. Mosekilde. World Scientific: Singapore, 1996.

99. Takens, F. Detecting strange attractors in turbulence / F. Takens // Dynamical systems and turbulence ; ed. by Rang D., Young L. S. 1980.- Vol. 898. R 366-381.

100. Sauer, T. Embedology / T. Sauer, J. A. Yorke, M. Casdagli // J. Statistical Physics. 1991. - Vol. 65. - P. 579-616.

101. Schreiber, T. Interdisciplinary application of nonlinear time series methods / T. Schreiber // Physics Reports. 1999. - Vol. 308. - P. 1-64.

102. Tsay, R. S. Detecting and modeling nonlinearity in univariate time series analysis / R. S. Tsay // Statistica Sinica. 1991. - Vol. 1. - P. 431-451.

103. Kaplan, D. T. Direct test for determinism in a time series / D. T. Kaplan, L. Glass // Phys. Rev. Lett. 1992. - Vol. 68. - P. 427-430.

104. Kennel, M. B. Method to distinguish possible chaos from colored noise and to determine embedding parameters / M. B. Kennel, S. Isabelle // Phys. Rev. A. 1992. - Vol. 46. - P. 3111-3118.

105. Theiler, J. Detecting nonlinear structure in time series / J. Theiler, B. Galdrikian, A. Longtin, S. Eubank, J. D. Farmer // Physica D. 1992.- Vol. 58. P. 77-94.

106. Palus, M. Testing for nonlinearity using redundancies: quantitative and qualitative aspects / M. Palus // Physica D. 1995. - Vol. 80. - P. 186205.

107. Palus, M. Detecting nonlinearity in multivariate time series / M. Palus // Phys. Lett. A. 1996. - Vol. 213. - P. 138-147.

108. Janson, N. B. Phase synchronization between several interacting processes from univariate data / N. B. Janson, A. G. Balanov, V. S. Anishchenko, P. V. E. McClintock // Phys. Rev. Lett. 2001. - Vol. 86. - P. 1749-1752.

109. Rosenblum, M. G. Detecting direction of coupling in interacting oscillators / M. G. Rosenblum, A. S. Pikovsky // Phys. Rev. E. 2001. - Vol. 64. -P. 045202 (R).

110. Palus, M. Direction of coupling from phases of interacting oscillators: an information-theoretic approach / M. Palus, A. Stefanovska // Phys. Rev. E. 2003. - Vol. 67. - P. 055201.

111. Smirnov, D. A. Estimation of interaction strength and direction from short and noisy time series / D. A. Smirnov, B. P. Bezruchko // Phys. Rev. E. 2003. - Vol. 68. - P. 046209.

112. Cimponeriu, L. Estimation of delay in coupling from time series / L. Cimponeriu, M. Rosenblum, A. Pikovsky // Phys. Rev. E. 2004. -Vol. 70. - P. 046213.

113. Bezruchko, B. Characterizing direction of coupling from experimental observations / B. Bezruchko, V. Ponomarenko, M. G. Rosenblum, A. S. Pikovsky // Chaos. 2003. - Vol. 13. - P. 179-184.

114. Palus, M. Synchronization as adjustment of information rates: Detection' vfrom bivariate time series / M. Palus, V. Komarek, Z. Hrncir, K. Sterbova // Phys. Rev. E. 2001. - Vol. 63. - P. 046211.

115. Rosenblum, M. G. Identification of coupling direction: application to cardiorespiratory interaction / M. G. Rosenblum, L. Cimponeriu, A. Bezerianos, A. Patzak, R. Mrowka // Phys. Rev. E. 2002. - Vol. 65. - P. 041909.

116. Press, W. H. Numerical recipes: the art of scientific computing / W. H. Press, B. P. Flannery, S. A. Teucolsky, W. T. Vetterling. Cambridge University Press, New York, 1986.

117. Postnov, D. E. Cooperative phase dynamics in coupled nephrons / D. E. Postnov, О. V. Sosnovtseva, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Int. J. Modern Physics B. 2001. - Vol. 15. - P. 3079-3098.

118. Публикации соискателя Статьи:

119. Sosnovtseva, О. V. Characterizing the effect of L-name on intra- and inter-nephron synchronization / О. V. Sosnovtseva, A. N. Pavlov,

120. О. N. Pavlova, Б. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2009. - Vol. 36. - P. 39-50.

121. Pavlov, A. N. Rhythmic components in renal autoregulation: Nonlinear modulation phenomena / A. N. Pavlov, О. V. Sosnovtseva, O. N. Pavlova, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Chaos, Solitons and Fractals. -2009. Vol. 41. - P. 930-938.

122. Pavlov, A.N. Characterizing multimode interaction in renal autoregulation / A. N. Pavlov, О. V. Sosnovtseva, O. N. Pavlova, E. Mosekilde, N.-H. Holstein-Rathlou // Physiological Measurement. 2008. - Vol. 29. -P. 945-958.

123. Павлов, A. H. Динамика почечного кровотока на микро и макроскопическом уровнях / А. Н. Павлов, О. В. Сосновцева, А. А. Анисимов, О. Н. Павлова // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. 2008. - Т. 16, №1. - С. 3-18.

124. Анисимов, А. А. Вейвлет-анализ чирпов / А. А. Анисимов, О. Н. Павлова, А. Н. Тупицын, А. Н. Павлов // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. 2008. - Т. 16, №5. - С. 3-11.

125. Павлов, А. Н. Анализ корреляционных свойств случайных процессов по сигналам малой длительности / А. Н. Павлов, О. Н. Павлова // Письма в ЖТФ. 2008. - Т. 34, №. - С. 71-78.

126. Павлов, A. H. Взаимодействие ритмов в динамике структурных элементов почек / А. Н. Павлов, О. Н. Павлова, О. В. Сосновцева // Известия вузов. Прикладная нелинейная динамика. 2007. - Т. 15, №2. -С. 14-28.

127. Павлов, А. Н. Исследование эффектов модуляции в нестационарной динамике на основе двойного вейвлет-анализа / А. Н. Павлов, О. Н. Павлова // Письма в ЖТФ. Т. 32, вып. 20. - С. 27-35.

128. Павлов, А. Н. Применение вейвлет-анализа в исследованиях структуры точечных процессов / А. Н. Павлов, О. Н. Павлова // Письма в ЖТФ.- 2006. Т. 32, вып. 21. - С. 11-17.

129. Павлова, О. Н. Эффекты влияния низкочастотного магнитного поля на характеристики физиологического тремора / О. Н. Павлова, А. Н. Ту-пицын, А. Н. Павлов // Изв. вузов, Прикладная нелинейная динамика.- 2006. Т. 14, №5-6. - С. 105-117.

130. Павлова, О. Н. Исследование динамики нейрона при внешнем воздействии / О. Н. Павлова // Труды конференции "Нелинейные дни в Саратове для молодых 2005"; Саратов: ГосУНЦ "Колледж". - 2005. - С. 183-186.