Участие эндотелина-1 в развитии реноваскулярной гипертензии у крыс с интактными семенниками и у гонадэктомированных половозрелых самцов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Илатовская, Мария Евгеньевна

• Илатовская, Мария Евгеньевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Илатовская, Мария Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................................7

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................................................................11

1 Функция почек в поддержании артериального давления.......................................................11

1.1 Физиологические механизмы почки участвующие в регуляции артериального давления.........................................................................................................................................11

1.1.1 Основные механизмы авторегуляции в почке...........................................................12

1.1.2 Регуляция реабсорбции натрия и воды......................................................................13

1.1.3 Концентрирование мочи в собирательных трубках и роль вазопрессина..............15

1.2 Роль нервной системы в регуляции работы почки.........................................................18

2 Реноваскулярная гипертензия...................................................................................................20

2.1 Патогенез реноваскулярной гипертензии........................................................................20

2.2 Патологические проявления в почках на фоне реноваскулярной гипертензии...........22

2.2.1 Патогенез ишемической нефропатии и интерстициального фиброза.....................22

2.2.2 Роль чувствительного к гипоксии транскрипционного фактора ЮТ......................24

3 Эндогенный вазоактивный пептид эндотелии-1.....................................................................26

3.1. Синтез эндотелина-1 в организме животных..................................................................26

3.1.1. Ферментативные пути синтеза эндотелина-1............................................................26

3.2. Рецепторы, взаимодействующие с эндотелином-1 в сердечно-сосудистой системе.. 28

3.3. Предполагаемая роль эндотелина-1 в гипертензии........................................................29

3.4. Роль эндотелина-1 в фиброгенезе и повреждении почек..............................................31

3.5. Применение ингибиторов эндотелинпревращающего фермента..................................34

3.6. Эндотелиновая система почек..........................................................................................36

3.6.1 Синтез эндотелина-1 в почках.....................................................................................36

3.6.2 Экспрессия рецепторов к эндотелину-1 в почках.....................................................37

3.6.3 Эндотелии-1 как модулятор тонуса почечных сосудов и клубочковой фильтрации ........................................................................................................................................38

3.6.4 Эндотелии-1 как регулятор реабсорбции натрия......................................................40

3.6.5 Эндотелии-1 изменяет чувствительность собирательной трубки к вазопрессину 41

3.7 Участие эндотелина-1 в работе нервной системы..........................................................43

4 Участие андрогенов в регуляции работы почек и сердечно-сосудистой системы..............44

4.1 Синтез и механизмы действия андрогенов......................................................................44

4.2 Влияние половых гормонов на патологические процессы при гипертензии...............47

4.3 Влияние андрогенов на функции почки посредством ренин-ангиотензиновой системы ..............................................................................................................................................48

4.4 Влияние тестостерона на развитие экспериментальных патологий почек..................49

4.5 Половые отличия в эффектах вазопрессина....................................................................50

4.6 Половые отличия и влияние андрогенов на систему эндотелина.................................51

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.......................................................................55

1. Животные и протокол хронического эксперимента................................................................55

1.1 Деление животных на экспериментальные группы........................................................55

1.2 Проведение кастрации.......................................................................................................55

1.3 Проведение операции для моделирования реноваскулярной гипертензии..................56

1.4 Методы применения ингибитора эндотелинпревращающего фермента......................59

1.5 Оценка прироста массы тела экспериментальных крыс................................................59

1.6 Оценка гипертрофии левого отдела сердца.....................................................................59

2. Метод измерения систолического артериального давления плетизмографическим методом («с хвоста»)...........................................................................................................................................60

3. Методы изучения биохимических показателей функции почки и ее водовыделительной функции.................................................................................................................................................60

3.1 Сбор мочи в метаболических камерах.............................................................................60

3.2 Сбор крови для определения биохимических показателей функции почки................61

3.3 Применение аналитических методов для оценки функции почки................................61

4. Гистологическое исследование почек......................................................................................63

5. Биохимические методы..............................................................................................................64

5.1 Количественное определение эндотелина-1 в плазме крови и моче экспериментальных крыс.............................................................................................................64

5.2 Количественное определение тестостерона в крови......................................................66

5.3 Количественное определение ангиотензина-2 в плазме крови......................................67

5.4 Количественное определение общей продукции оксида азота.....................................69

6. Статистическая обработка результатов....................................................................................71

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ..............................................................................................................72

I. ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ ПОЧЕЧНОГО СИНТЕЗА ЭТ-1 В МОДЕЛИ РЕНОВАСКУЛЯРНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ 1П13 У КРЫС С ИНТАКТНЫМИ СЕМЕННИКАМИ................................72

1 Влияние хронического применения ингибитора эндотелинпревращающего фермента РР36 на развитие реноваскулярной гипертензии.......................................................................................72

1.1 Динамика изменения САД у ложнооперированных крыс и крыс с реноваскулярной гипертензией на фоне хронического применения РР36............................................................72

1.2 Влияние реноваскулярной гипертензии и ингибитора ЭПФ РР36 на массу тела экспериментальных крыс в течение четырех недель после операции.....................................74

1.3 Влияние ингибитора ЭПФ РР36 на вес левого отдела сердца у крыс с реноваскулярной гипертензией и у ложнооперированных животных....................................75

1.4 Изучение содержания ангиотензина-2 в плазме крови крыс с реноваскулярной гипертензией на фоне хронического применения ингибитора ЭПФ.......................................77

2 Изучение эффективности применения ингибитора ЭПФ РР36.............................................79

2.1 Изучение влияния хронического применения ингибитора ЭПФ РР36 на содержание ЭТ-1 в плазме крови у крыс с реноваскулярной гипертензией и у нормотензивных животных.......................................................................................................................................79

2.2 Изучение влияния хронического применения ингибитора ЭПФ РР36 на экскрецию ЭТ-1 с мочой у крыс с реноваскулярной гипертензией и у нормотензивных животных......80

3 Влияние хронического применения ингибитора ЭПФ РР36 на выделительную функцию почек и водно-солевой баланс у крыс с реноваскулярной гипертензией и у ложнооперированных животных........................................................................................................83

3.1 Влияние ингибитора ЭПФ РР36 на содержание креатинина и мочевины в сыворотке крови ........................................................................................................................................83

3.2 Влияние ингибитора ЭПФ РР36 на клиренс эндогенного креатинина у крыс с реноваскулярной гипертензией и у ложнооперированных животных....................................84

3.3 Влияние ингибитора ЭПФ РР36 на осмоляльность и ионный состав плазмы крови. 86

3.4 Влияние ингибитора ЭПФ РР36 на осмоляльность мочи.............................................88

3.5 Влияние хронического применения ингибитора ЭПФ РР36 на осмотический клиренс и клиренс осмотически свободной воды....................................................................................90

3.6 Влияние хронического применения ингибитора ЭПФ РР36 на объемы потребления воды и экскреции мочи.................................................................................................................92

4 Влияние гипертензии и хронического применения ингибитора ЭПФ РР36 на гистологические проявления реноваскулярной гипертензии в ткани почек.................................94

4.1 Влияние гипертензии и хронического применения ингибитора ЭПФ РР36 на развитие гломерулосклероза........................................................................................................................94

4.2 Влияние гипертензии и хронического применения ингибитора ЭПФ РР36 на развитие интерстициального фиброза.........................................................................................................96

5 Изучение влияния гипертензии и хронического применения ингибитора ЭПФ РР36 на экскрецию метаболитов оксида азота с мочой у крыс с реноваскулярной гипертензией и у нормотензивных животных.................................................................................................................99

6 Корреляционный анализ связи между суточной экскрецией метаболитов оксида азота и эндотелина-1 у крыс с интактными семенниками..........................................................................101

7 Влияние хронического применения ингибитора ЭПФ РР36 и гипертензии на содержание тестостерона в крови..........................................................................................................................103

II. ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ ПОЧЕЧНОГО СИНТЕЗА ЭТ-1 В МОДЕЛИ РЕНОВАСКУЛЯРНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ 1П13 У КАСТРИРОВАННЫХ САМЦОВ КРЫС.......................................105

8 Влияние хронического применения ингибитора эндотелинпревращающего фермента РР36 на развитие реноваскулярной гипертензии у кастрированных самцов крыс...............................105

8.1 Динамика изменения САД у кастрированных самцов крыс с реноваскулярной гипертензией на фоне хронического применения ингибитора эндотелинпревращающего фермента......................................................................................................................................105

8.2 Влияние ингибитора ЭПФ РР36 на массу тела кастрированных самцов крыс с реноваскулярной гипертензией и у ложнооперированных животных..................................108

8.3 Влияние ингибитора ЭПФ РР36 на массу отделов сердца у крыс с реноваскулярной гипертензией................................................................................................................................109

9 Изучение влияния хронического применения ингибитора ЭПФ РР36 на экскрецию ЭТ-1 с мочой у кастрированных взрослых самцов крыс с реноваскулярной гипертензией и у нормотензивных животных...............................................................................................................113

10 Изучение влияния хронического применения ингибитора ЭПФ РР36 на экскрецию метаболитов оксида азота с мочой...................................................................................................115

11 Корреляционный анализ связи между суточной экскрецией метаболитов оксида азота и эндотелина-1 у кастрированных самцов крыс.................................................................................117

12 Влияние хронического применения ингибитора ЭПФ РР36 на выделительную функцию почек и водно-солевой баланс у крыс с реноваскулярной гипертензией и у ложнооперированных кастрированных самцов животных............................................................119

12.1 Влияние ингибитора ЭПФ РР36 на содержание креатинина и мочевины в сыворотке крови............................................................................................................................................119

12.2 Влияние ингибитора ЭПФ РР36 на клиренс эндогенного креатинина.......................120

12.3 Влияние ингибитора ЭПФ РР36 и гипертензии на осмоляльность и ионный состав сыворотки крови..........................................................................................................................121

12.4 Влияние ингибитора ЭПФ РР36 и гипертензии на осмоляльность мочи, осмотический клиренс и клиренс свободной воды..........................................................................................123

12.5 Влияние хронического применения ингибитора ЭПФ РР36 на объемы потребления воды и экскреции мочи...............................................................................................................124

13 Влияние гипертензии и хронического применения ингибитора ЭПФ РР36 на гистологические проявления реноваскулярной гипертензии в ткани почек кастрированных крыс

....................................................................................................................................................125

13.1 Влияние гипертензии и хронического применения ингибитора ЭПФ РР36 на развитие гломерулосклероза......................................................................................................................125

13.2 Влияние гипертензии и хронического применения ингибитора ЭПФ РР36 на развитие интерстициального фиброза.......................................................................................................127

14 Проверка содержания тестостерона в сыворотке крови гонадэктомированных самцов крыс ....................................................................................................................................................129

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ.............................................................................130

ВЫВОДЫ.....................................................................................................................................144

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЙ..................................................145

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................................................147

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Участие эндотелина-1 в развитии реноваскулярной гипертензии у крыс с интактными семенниками и у гонадэктомированных половозрелых самцов»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Изучение механизмов патогенеза артериальной гипертонии является актуальной проблемой как для физиологии и патофизиологии сердечно-сосудистой системы, так и для клинических исследований. Формирование повышенного артериального давления представляет собой многофакторный процесс, однако принято считать, что в подавляющем числе случаев гипертензия обусловливается и связана с почечной патологией.

Согласно современным представлениям, эндотелиальная выстилка сосудов представляет собой эндокринный орган, изменение секреторного фенотипа которого является одним из звеньев многих заболеваний сердечно-сосудистой системы. Одним из синтезируемых эндотелием веществ является эндогенный пептид эндотелии-1 (ЭТ-1) - мощный вазоконстрикторный, провоспалительный и профибротический фактор. Большие количества ЭТ-1 синтезируют и почки (Wilkes В.М. и др., 1991), где этот пептид, действуя паракринно, может индуцировать фиброзно-склеротические процессы. Dhaun N. и соавторы (2009) показали, что уровень экскреции ЭТ-1 увеличивается пропорционально тяжести почечной недостаточности. В связи с этим возрос интерес к ингибиторам системы эндотелина, в том числе, ингибиторам эндотелинпревращающего фермента, как к ренопротективным и гипотензивным препаратам (Kuruppu S., Rajapakse N.W., Smith A.I., 2013). С другой стороны, почечный синтез ЭТ-1 в медуллярном слое может иметь адаптивное значение, поскольку стимулирует диуретические и натриуретические реакции (Kohan D.E. и др., 2011). Одно из первых предположений о физиологической значимости почечного ЭТ-1 было высказано, когда обнаружили сниженный уровень экскреции пептида при эссенциальной гипертензии, особенно у пациентов с солезависимыми формами заболевания (Hoffman А. и др., 1994). Применение блокаторов рецепторов эндотелина в остром эксперименте на наркотизированных крысах (Vassileva I., Mountain С., Pollock D., 2003) подтвердило натриуретические эффекты ЭТ-1, опосредованные синтезом оксидом азота. А эксперименты на мышах с избирательно нокаутированным геном предшественника ЭТ-1 в собирательной трубке почек позволили высказать предположение о стимулирующем действии этого пептида на диурез, причем выведенная линия мышей имела повышенное артериальное давление (Ge Y. и др., 2005; Strait К., Stricklett P., Kohan D., 2007). В связи с неудачными клиническими испытаниями ряда блокаторов эндотелиновых рецепторов, в том числе, связанными с возникновением отеков и анемии при их использовании (Kirkby N.S. и др., 2008), актуальной задачей является более глубокое изучение осморегулирующей и диуретической роли ЭТ-1 при патологиях почек, приводящих к повышению артериального давления. Кроме того, экспериментальные данные

свидетельствуют, что система ЭТ-1 в почках имеет половые особенности как на уровне рецепторов, так и на уровне синтеза ЭТ-1. Показано, что системный и почечный синтез ЭТ-1 может увеличиваться под влиянием тестостерона (РоМегшап К. и др., 1993; Уапеэ Ь., Баг1оп-Уа1то1й Т, Кеске1Ьо£Г I., 2008). В связи с этим, актуальной задачей является изучение влияния мужского полового гормона тестостерона на участие ЭТ-1 в регуляции почечной функции в норме и при патологии, приводящей к увеличению системного артериального давления. В качестве модели реноваскулярной гипертонии, индуцированной снижением объем-регулирующей функции почки, в экспериментах на животных используют модель "одна почка, один зажим" (1лагс1 Т-Р. и др., 1974). С учетом предполагаемых диуретических функций ЭТ-1 в почках, данная модель является адекватной и была использована в настоящей работе.

Цели и задачи исследования

В связи с вышеизложенным, целью настоящей работы явилось изучение роли ЭТ-1 в развитии реноваскулярной гипертензии (модель "одна почка, один зажим") с помощью хронического применения ингибитора синтеза ЭТ-1 в экспериментах на крысах с интактными и удаленными семенниками.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить влияние хронического применения ингибитора эндотелинпревращающего фермента (ЭПФ) на динамику артериального давления при развитии гипертензии у крыс с интактными или удаленными семенниками.

2. Проанализировать изменения системной концентрации ЭТ-1 в крови и экскреции ЭТ-1 с мочой при развитии гипертензии у крыс с интактными или удаленными семенниками и влияние хронического применения ингибитора ЭПФ на эти параметры.

3. Изучить гистологические изменения ткани почки (гистоархитектоники клубочкового аппарата почки и эндотелин-индуцированного фиброза) у крыс с интактными или удаленными семенниками при применении ингибитора ЭПФ на фоне развития гипертензии.

4. Изучить механизмы влияния хронического применения ингибитора ЭПФ на показатели осморегуляции (осмоляльность и ионный состав крови, осмоляльность мочи, суточные объемы потребления воды и мочевыделения) у крыс с интактными или удаленными семенниками с гипертензией.

Научная новизна работы

В представленной диссертационной работе впервые в хроническом эксперименте на крысах была показана антигипертензивная функция эндогенного почечного эндотелина-1, на модели объем-зависимой реноваскулярной гипертонии. У животных с интактными семенниками и у кастрированных крыс с почечной гипертензией было показано значительное

увеличение экскреции эндотелина-1, что свидетельствует об увеличении его синтеза. Применение ингибитора ЭПФ приводило к уменьшению экскреции ЭТ-1 и потенциации артериальной гипертонии у животных с интактными семенниками, а у кастрированных животных эффекта выявлено не было, что говорит о наличии взаимосвязи между уровнем содержания тестостерона и почечным синтезом эндотелина-1. В исследовании на бодрствующих крысах было проведено сравнение комплекса осморегуляторных эффектов применения ингибитора эндотелинпревращающего фермента у крыс с интактными или удаленными семенниками на фоне гипертензии. Было показано, что ингибитор ЭПФ у гипертензивных крыс с интактными семенниками вызывает увеличение осмоляльности крови. У кастрированных крыс ингибитор ЭПФ не приводил к изменениям осморегуляции. Полученные результаты расширяют представления об эффектах ингибиторов эндотелинпревращающего фермента и свидетельствуют об отличиях механизмов участия эндотелина-1 при развитии реноваскулярной гипертензии у половозрелых самцов крыс в зависимости от наличия или отсутствия семенников.

Теоретическая и практическая значимость работы В работе было показано, что хроническое применение ингибитора ЭПФ способно селективно снижать содержание ЭТ-1 в плазме крови или его экскрецию с мочой, которая является общепринятым показателем синтеза ЭТ-1 в почках. Степень активации системы эндотелина, наличие или отсутствие семенников, развитие реноваскулярной гипертензии приводило к изменению селективности действия ингибитора. Это свойство использованного в работе ингибитора может иметь перспективы при терапии и изучении патогенеза заболеваний, сопровождаемых увеличением синтеза ЭТ-1 в почках.

Гонадэктомия половозрелых самцов крыс, представляющая собой модель возрастного снижения продукции тестостерона, позволила выявить влияние тестостерона на систему почечного эндотелина. Отсутствие эффекта ингибитора ЭПФ на почечный синтез ЭТ-1 может свидетельствовать об изменении ферментативного пути синтеза этого регулятора у самцов на фоне гонадэктомии. Это может иметь значение при изучении и разработке фармакологических препаратов для снижения синтеза ЭТ-1 у пожилых мужчин.

Положения, выносимые на защиту: 1. Применение ингибитора ЭПФ на фоне развития реноваскулярной гипертензии оказывало различное воздействие на почечную экскрецию ЭТ-1 у половозрелых крыс в зависимости от наличия или отсутствия семенников.

2. Прогипертензивное действие ингибитора ЭПФ у самцов с реноваскулярной гипертензией и интактными семенниками возникало вследствие снижения почечного синтеза ЭТ-1, о чем говорит уменьшение экскреции ЭТ-1 с мочой.

3. Хроническое применение ингибитора ЭПФ, приводящее к уменьшению синтеза ЭТ-1 в почке, вызывало дисбаланс осморегуляции у гипертензивных крыс интактными семенниками, что могло лежать в основе его прогипертензивного действия.

Апробация результатов исследования Основные положения диссертации были представлены на конференции «Физиологическая активность регуляторных пептидов», посвященной 85-летию со дня рождения академика РАМН И.П. Ашмарина (Россия, Москва, 2010), на XXI съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Россия, Калуга, 2010); 21st European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Prevention (Italy, Milan, 2011); 23rd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Prevention (Italy, Milan, 2013); ERA-EDTA (European Renal Association - European Dialysis and Transplant Association) 50th Congress (Turkey, Istanbul, 2013); на XXII съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Россия, Волгоград, 2013); в виде устных сообщений на XIX Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых JIOMOHOCOB-2012 (Россия, Москва, 2012) и на VIII Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, Россия, 2012).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 работ, из них 3 статьи - в отечественных научных журналах, рекомендуемых ВАК, и 8 тезисов докладов - в сборниках материалов отечественных и международных конференций.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 154 страницах и включает введение, обзор литературы, описание методов исследования, результаты, обсуждение, выводы, список цитируемой литературы (содержит 232 источника, в том числе 8 опубликовано в отечественных изданиях). Работа иллюстрирована 46 рисунками и содержит 35 таблиц.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1 Функция почек в поддержании артериального давления

1.1 Физиологические механизмы почки участвующие в регуляции артериального давления

Почки являются важнейшим органом, осуществляющим переработку и выведение продуктов метаболизма, токсинов, гормонов и воды, а также синтез некоторых гормонов. Почками поддерживается постоянство внутренней среды организма, в том числе ионный и кислотно-щелочной баланс. Работы Г. Голдблатта и его коллег в 30-40-х гг. прошлого века (Goldblatt Н., 1938) и дальнейший анализ различных экспериментальных форм гипертензии А. Гайтоном в 60-70-х годах привели к пониманию критической роли работы почек в поддержании артериального давления (Guyton A.C., Coleman T.G., Granger H.J., 1972). Идея Голдблатта произвести экспериментальную окклюзию почечной артерии привела в дальнейшем к открытию в почке физиологических механизмов, повышающих АД и восстанавливающих таким образом почечный кровоток, что дало начало развитию идей о ведущей роли почек в патогенезе гипертензии (Orlowski J.M., 1993). Артериальное давление, помимо тонуса периферических сосудов, напрямую зависит от объема крови и тканевой жидкости, а значит, от баланса между потребляемой и выделяемой с мочой водой и натрием. Роль почки в регуляции АД, с одной стороны, зависит от выведения ею воды и натрия, с другой стороны, почки, синтезируя и выделяя ренин, участвуют в регуляции артериального давления на уровне всего организма. Последние исследования также показывают, что при заболеваниях почек изменяется активность афферентных почечных нервов, что приводит к увеличению активности симпатической нервной системы (СНС), и вносит вклад в развитие гипертензии (Wadei Н.М., Textor S.C., 2012).

Главной функцией почек, оказывающей влияние на все другие ее функции, является формирование мочи - многоэтапный процесс, каждый из этапов которого вносит вклад в выделительную функцию. Первичная моча фильтруется в Боуменову капсулу из сосудистого клубочка (гломерулы) под действием гидростатического давления крови в капиллярах клубочка. Это давление определяется системным АД (или давлением в почечной артерии) и тонусом афферентной и эфферентной артериол (первая - приносит, а вторая - выносит кровь из гломерулы). Даже небольшое изменение гидростатического давления крови в капиллярах клубочка приводит к значительному изменению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и объема первичной мочи. Как снижение, так и увеличение СКФ при хроническом проявлении может привести к развитию патологических процессов (Kobori Н. и др., 2007). Предотвратить

избыточную или недостаточную фильтрацию помогают механизмы обратной связи и авторегуляции почечного коркового кровотока (Cupples W., Braam В., 2007).

1.1.1 Основные механизмы авторегуляции в почке

Существует как минимум два механизма авторегуляции почечного кортикального кровотока: миогенный механизм и механизм канальцево-клубочковой обратной связи (Guan Z., Inscho E.W., 2011b). Предполагают, что наиболее значительный вклад в авторегуляцию почечного кровотока вносит механизм миогенной авторегуляции тонуса афферентной артериолы. Миогенная авторегуляция приводит к увеличению тонуса сосуда в ответ на повышенное давление крови или дилатации сосуда при снижении давления. Наиболее важную роль в этом механизме отводят АТФ-зависимым реакциям афферентной артериолы, однако показана их модуляция при действии оксида азота, гиперполяризующего эндотелиального фактора, простагландинов, ангиотензина-2 (Анг-2) и ЭТ-1 (Guan Z., Inscho E.W., 2011b; Shi Y., Lau С., Cupples W., 2007). Введение Анг-2 и ЭТ-1 в афферентную артериолу в подпороговых концентрациях (не вызывающих сокращение артериолы) потенцирует сокращение афферентной артериолы путем повышения базальной активности РКС (Kirton С., Loutzenhiser R., 1998).

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) имеет важное значение в поддержании функционирования почки, участвуя как в глобальных реакциях повышения АД, так и в механизме канальцево-клубочковой обратной связи. Гранулярные клетки юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) почки синтезируют и выделяют ренин, который расщепляет ангиотензиноген (альфа-2-глобулин плазмы крови) до ангиотензина-1. Последний, под действием тканевых протеиназ (химазы) и ангиотензинпревращающего фермента расщепляется с образованием вазоконстриктора Анг-2 (Damkjaer М. и др., 2012; Kobori Н. и др., 2007).

Механизм канальцево-клубочковой обратной связи является более медленным, чем миогенный. Повышение скорости клубочковой фильтрации приводит к ускорению тока первичной мочи в канальцах нефрона, поэтому концентрация хлорида натрия в первичной моче, приходящей в дистальный каналец, повышается (при неизменной интенсивности реабсорбции Na) (Cupples W., Braam В., 2007). По-видимому, это приводит к изменению внутриклеточного содержания натрия в клетках плотного пятна (особый участок в стенке дистального канальца, который лежит в непосредственной близости от гломерулы). Предполагают, что при этом они выделяют АТФ, активирующий Р2 рецепторы, что приводит к повышению внутриклеточного кальция в клетках ЮГА, соединенных щелевыми контактами, ингибированию выброса ренина и сокращению приносящей артериолы (Beierwaltes W.H., 2010; Guan Z., Inscho E.W., 2011b). В настоящее время существуют исследования, показывающие существование третьего механизма авторегуляции, который, по-видимому, ответственен за

снижение констрикторного эффекта механизма канальцево-клубочковой обратной связи при его длительной активации (Wang H. и др., 2012).

Благодаря механизмам авторегуляции, расширение афферентной и сужение эфферентной артериол предотвращает падение гидростатического давления крови в клубочке при снижении давления в почечной артерии. Таким образом, скорость фильтрации сохраняется константной на фоне меняющегося давления крови. Несмотря на это, в физиологических условиях снижение давления в почечной артерии тормозит выведение натрия. Этот механизм обратной связи, широко известный в англоязычной литературе как pressure-natriuresis (давление-натриурез) состоит в снижении кровенаполнения прямых сосудов мозгового вещества почек, что ведет к уменьшению гидростатического давления в интерстиции мозгового вещества и стимулирует реабсорбцию натрия из первичной мочи, что приводит к задержке натрия и воды и повышению АД. Этим объясняется важнейшая роль мозговых сосудов и вырабатываемых ими и окружающим интерстицием вазодилататоров - оксида азота и простагландина Е2, в поддержании выведения натрия (Cowley A.W., 2008). Таким образом, физиология корковых сосудов направлена на поддержание стабильности образования первичной мочи, а физиология мозговых сосудов нацелена на регуляцию реабсорбции натрия и воды в соответствии с потребностями организма.

1.1.2 Регуляция реабсорбции натрия и воды

Реабсорбция воды в нефроне зависит от двух переменных факторов, меняющихся по ходу нефрона - от проницаемости стенки нефрона, что зависит от количества аквапоринов в мембранах и плотности межклеточных контактов, и от осмоляльности в интерстиции почки. Так, в проксимальном канальце стенка высокопроницаема для воды, однако разницы в осмоляльности первичной мочи и интерстиция почти нет. Поэтому активная реабсорбция натрия в проксимальном канальце создает осмотический градиент и напрямую увеличивает пассивную реабсорбцию воды в этом сегменте нефрона. Клетки и межклеточные контакты дистального нефрона и СТ не позволяют воде проходить свободно, поэтому транспорт натрия и воды в этих отделах регулируются по-отдельности. В петле Генле реабсорбция воды и натрия также разобщены. Нисходящая петля Генле непроницаема для натрия, однако, благодаря осмотическому градиенту здесь реабсорбируется около 20% воды. В восходящей петле Генле, наоборот, происходит активная реабсорбция натрия (25-30%), но стенка непроницаема для воды. Почка, обладает высокой гибкостью функций, что необходимо для поддержания постоянства внутренней среды в условиях меняющихся внешних факторов. Это обеспечивается многообразием транспортных процессов, а также множественной регуляцией транспортеров и ионных насосов.

Основной движущей силой реабсорбции ионов и низкомолекулярных молекул является работа Na/K-АТФазы в базолатеральной мембране клеток канальцев, которая создает градиент концентрации Na на их люминальной мембране. Транспортеры натрия апикальной мембраны отличаются в зависимости от сегмента нефрона. Через люминальную (апикальную) мембрану клеток проксимального канальца Na/H транспортеры NHE3 переносят Na в обмен на протон по принципу вторично-активного транспорта. Большая часть ионов Na реабсорбируется в проксимальном канальце (до 70% от профильтровавшегося Na) (Wang X. и др., 2009). По современным данным, этот процесс может стимулироваться СНС, тестостероном, дофамином и Анг-2. Например, предполагают, что при повышенном потреблении соли, ее экскреция усиливается отчасти благодаря совместной активации дофаминовых Din ангиотензиновых А2 рецепторов клеток проксимального канальца, которые ингибируют активность Na/H транспортеров NHE3 (Padia S.H. и др., 2012) а также снижают количество Na/K насосов на базолатеральной мембране за счет стимулирования их интернализации (Gildea J.J. и др., 2012). Кроме того, активность NHE3 может увеличиваться под влиянием ЭТ-1, что считают адаптацией к условиям ацидоза (Bobulescu I.A., Мое O.W., 2006).

В восходящей толстой части петли Генле (прямой дистальный каналец) эпителий канальца не пропускает воду, но происходит реабсорбция значительного количества натрия (2030%) за счет котранспортера NKCC2 (Na-K-20-котранспортера). цАМФ является тем вторичным посредником, который стимулирует встраивание NKCC2 в люминальную мембрану посредством различных протеинкиназ. Вазопрессин, СНС, глюкагон, паратгормон стимулируют образование цАМФ, а эндотелии, оксид азота, простагландин Е2, предсердный натриуретический пептид и Анг-2 - ингибируют (Ares G.R., Caceres P.S., Ortiz P.A., 2011). Особую физиологическую роль в реабсорбции натрия в этом отделе отводят оксиду азота (Herrera M., Ortiz P., Garvin J.L., 2006).

В извитом дистальном канальце и собирательной трубке (CT) объемы реабсорбции Na невелики (5-10%), и регулируются альдостероном. Вход натрия в клетки CT из люмена осуществляется натрий-хлорным котранспортером (NCC) и эпителиальными натриевыми каналами (ENaC), активность и транскрипция которых стимулируется альдостероном. Вазопрессин (ВП) также стимулирует активность каналов ENaC через РКА, однако основной эффект ВП в CT связан с концентрированием мочи (Staruschenko А., 2012). ВП также поддерживает и обусловливает осмотический градиент в почке, необходимый для концентрирования мочи. Этот процесс эволюционно считают чрезвычайно важным для сохранения воды в организме (Sands J.M., Blount М.А., Klein J.D., 2011).

1.1.3 Концентрирование мочи в собирательных трубках и роль вазопрессина

Реабсорбцию воды в СТ называют осмотическим концентрированием, поскольку движущей силой процесса является увеличение осмоляльности интерстиция, которая во внутреннем мозговом слое достигает 1,2 Осм/кг воды. Благодаря этому, регуляция водной проницаемости стенки СТ позволяет получить как низко-, так и высококонцентрированную мочу, что и регулируется при изменениях гидратации организма. Осмоляльность в глубоких слоях почки находится в зависимости от кровоснабжения мозгового вещества, рециркуляции мочевины из СТ в петлю Генле, реабсорбции натрия из петли Генле, а также поступления воды из СТ. Мочевина - небольшая молекула, является конечным продуктом метаболизма белков и довольно хорошо проникает через гломерулярный фильтр и сквозь мембраны клеток. При этом она, помимо натрия, является основным компонентом, за счет которого формируется высокая осмоляльность интерстиция внутренней медуллы. Происходит это за счет реабсорбции примерно 50% мочевины из СТ и возвращения ее по градиенту концентрации в петлю Генле через интерстиций, а также нисходящие прямые сосуды (рис.1). Из восходящих сосудов мочевина реабсорбируется по градиенту в интерстиций. Считают, что важную роль в процессе играет вазопрессин, который увеличивает реабсорбцию натрия из петли Генле транспортерами NKCC2 и увеличивает проницаемость вышеуказанных отделов нефрона для мочевины. Кроме того, некоторые мишени вазопрессина также стимулируются транскрипционным фактором OREBP (NFAT5), регулируемым осмоляльностью среды. Функционирование OREBP показано во внутренней медулле почки, где, при достаточном уровне осмоляльности, вне зависимости от концентрации ВП, происходит реабсорбция значительной части воды из просвета СТ, что необходимо для сохранения воды в организме сухопутных млекопитающих (Ferraris J.D., Burg М.В., 2006; Sands J.M., Mount D.B., Layton H.E., 2013).

Loop of Hcnle Collecting Duct

Рис. 1. Схема транспорта воды и рециркуляции мочевины в петле Генле и CT (Sands J.M., Mount D.B., Layton H.E., 2013).

Вазопрессин (ВП) является нейрогормоном, контролирующим осмотическое давление жидкой части крови. В естественных условиях при дефиците воды осмоляльность крови возрастает, что усиливает секрецию ВП в кровь из гипофиза. У человека это происходит при осмоляльности крови выше 290 мОсм/кг воды (Наточин Ю.В., 2009). В почке ВП действует на У2-рецепторы, вызывая цАМФ-зависимое встраивание аквапоринов AQP2 в люминальную мембрану собирательной трубки, что может регулироваться рядом паракринных регуляторов (рис.2). Таким образом, увеличивается проницаемость данного отдела нефрона для воды, что приводит к значительному повышению ее реабсорбции по осмотическому градиенту (Boone M., Deen Р.М.Т., 2008). Кроме того, показано, что вазопрессин может увеличивать симпатическую активность, что влияет на различные отделы почки, увеличивая реабсорбцию натрия (Stocker S.D., Osborn J.L., Carmichael S.P., 2008).

Н20

Рис.2. Модель регуляции встраивания и интернализации аквапоринов AQP2 паракринными регуляторами (Boone М., Deen P.M.Т., 2008).

Обозначения: АС - аденилатциклаза, ВК - брадикинин, D - дофамин, ЕР - рецептор простаноидов, ЕТ - рецептор к эндотелину, MChR - мускариновый холинорецептор , Р2 -рецептор пуринов, PGE2 - простагландин Е2, Ub - убиквитин.

Проявления дефектов концентрирующей функции почек важны при диагностике многих заболеваний почек, а также диабета, поэтому в клинике проводят анализ осмоляльности суточной мочи и крови. На основании этих величин, объем выделенной мочи делят на две фракции: содержащую и не содержащую электролиты. Так, осмотический клиренс (ОК) определяют как гипотетическую фракцию (объем) выделенной мочи, содержащую растворённые вещества в той же концентрации, что и плазма крови. Как правило, осмоляльность мочи превышает осмоляльность крови, что характеризует способность СТ реабсорбировать воду из первичной мочи, которая практически изотонична плазме. При этом ОК превышает объем мочи, поэтому был введен показатель выделения (клиренса) осмотически свободной воды, который обычно является отрицательным и примерно отображает объем реабсорбции воды в СТ (Наточин Ю.В., 2009).

Таким образом, почка является органом, обладающим функцией поддержания постоянства внутренней среды, однако ее работа не обходится без регуляторных влияний со стороны нервной и эндокринной систем.

1.2 Роль нервной системы в регуляции работы почки

Симпатические волокна иннервируют все отделы нефрона, включая гранулярные клетки ЮГА, а также артериолы коркового вещества. Считают, что функция почечных симпатических волокон в основном необходима для адаптации к потреблению очень низких или очень высоких количеств хлорида натрия (Ciriello J., de Oliveira C.Y.R., 2002). Известны мультинейронные рефлексы, влияющие на работу почек. Экспериментальное рефлекторное или прямое увеличение активности почечных эфферентов до низких и средних частот приводит к увеличению реабсорбции натрия и секреции ренина клетками ЮГА, а до высоких частот - к сокращению почечных сосудов. Кардиоренальный рефлекс при растяжении левого предсердия приводит к снижению симпатических влияний на почку и приводит к увеличению экскреции натрия и мочи (DiBona G.F., 2005). Реноренальный рефлекс запускается с механорецепторов почки или почечной лоханки, например при ее растяжении. При этом так же, как при кардиоренальном рефлексе, происходит торможение активности эфферентного нейрона, что приводит к стимуляции натриуреза и диуреза в контрлательной почке (Kopp U., 2011). В состоянии покоя активность почечных афферентов рефлекторно тормозит симпатическую активность нервов контрлатеральной почки, что вносит вклад в поддержание ее функции. Экспериментально доказано наличие супраспинального звена в этом мультинейронном рефлексе. После контрлатеральной денервации почки, происходит значительное торможение диуреза и натриуреза, а перерезка спинного мозга выше места входа афферентов снимала эти эффекты (Ciriello J., de Oliveira C.V.R., 2002).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Илатовская, Мария Евгеньевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Грачев А.В. и др. Масса миокарда левого желудочка, его функциональное состояние и диастолическая функция сердца у больных артериальной гипертонией при различных эхокардиографических типах геометрии левого желудочка сердца // Кардиология. 2000. № 3. С. 31-38.

2. Кутырина И.М., Швецов М.Ю., Мартынов С.А. Ишемическая нефропатия // Нефрология и диализ. 2003. Т. 5. № 1.

3. Серов В.В. Функциональная морфология почек // Нефрология: Руководство для врачей / под ред. Е.И. Под ред. Тареевой. : М.: Медицина, 2000. С. 16.

4. Симонова А.И. и др. Хроническое применение ингибитора эндотелин-превращающего фермента снижает степень развития гипоксической формы легочной гипертензии у крыс. // Рос. Физиол. Журн. им. И.М.Сеченова. 2008. Т. 94. № 7. С. 777-784.

5. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская Л.В. Молекулярные механизмы интерстициального фиброза при прогрессирующих заболеваниях почек ( Обзор литературы ) // Нефрология и диализ. 2006. Т. 8. № 1. С. 26-35.

6. Наточин Ю.В. Клиническая и молекулярная физиология осморегулирующей функции почки // Клиническая нефрология. 2009. № 4. С. 25-31.

7. Бердникова В. А. Половые различия в устойчивости к развитию экспериментальной гипертонии у крыс и их механизмы // Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата биол. наук 03.00.13. 2010. Т. Астрахань. № ДМ 212.009.01.

8. Иванов Д.Д. Реноваскулярная гипертензия: диагностика и лечение. // Внутренняя медицина. 2008. Т. 2. № 8.

9. Abassi Z. и др. Aortocaval fistula in rat: a unique model of volume-overload congestive heart failure and cardiac hypertrophy. // J. Biomed. Biotechnol. 2011. T. 2011. C. 729497.

10. Abassi Z.A. и др. Role of neutral endopeptidase in the metabolism of endothelin // Hypertension. 1992. №20. C. 89-95.

11. Abassi Z.A. и др. The intrarenal endothelin system and hypertension. // News Physiol. Sci. 2001. T. 16. C. 152-6.

12. Abdel-Sayed S. Measurement of plasma endothelin-1 in experimental hypertension and in healthy subjects // Am. J. Hypertens. 2003. T. 16. № 7. C. 515-521.

13. Ahmed S.B., Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Gender and the renal nitric oxide synthase system in healthy humans. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007. T. 2. № 5. C. 926-31.

14. Ahn D. и др. Collecting duct - specific knockout of endothelin-1 causes hypertension and sodium retention // J. Clin. Invest. 2004. Т. 114. № 4. C. 504-511.

15. Anand R. и др. Endothelin is an important determinant of renal function in a rat model of acute liver and renal failure. // Gut. 2002. T. 50. № 1. С. 111-7.

16. Ares G.R., Caceres P.S., Ortiz P.A. Molecular regulation of NKCC2 in the thick ascending limb. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2011. T. 301. № 6. C. F1143-59.

17. Bagnall A.J. h ap. Deletion of endothelial cell endothelin B receptors does not affect blood pressure or sensitivity to salt. // Hypertension. 2006. T. 48. № 2. C. 286-93.

18. Baltatu O.C. h ^p. Antidiuretic effects of the endothelin receptor antagonist avosentan. // Front. Physiol. 2012. № 3. C. 103.

19. Barton M. Therapeutic potential of endothelin receptor antagonists for chronic proteinuric renal disease in humans. // Biochim. Biophys. Acta. 2010. T. 1802. № 12. C. 1203-13.

20. Barton M., Yanagisawa M. Endothelin: 20 years from discovery to therapy. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2008. T. 86. № 8. C. 485-98.

21. Bathgate R.A.D. h ap. Relaxin family peptides and their receptors. // Physiol. Rev. 2013. T. 93. № l.C. 405-80.

22. Baylis C. Changes in renal hemodynamics and structure in the aging kidney; sexual dimorphism and the nitric oxide system // Exp Gerontol. 2005. T. 40. № 4. C. 271-278.

23. Baylis C. Sexual Dimorphism, the Aging Kidney, and Involvement of Nitric Oxide Deficiency // Semin Nephrol. 2009. T. 29. № 6. C. 569-578.

24. Baylis C. Sexual dimorphism: the aging kidney, involvement of nitric oxide deficiency, and angiotensin II overactivity. // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2012. T. 67. № 12. C. 1365-72.

25. Beierwaltes W.H. The role of calcium in the regulation of renin secretion. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2010. T. 298. № 1. C. Fl-Fll.

26. Bobulescu I.A., Moe O.W. Na+/H+ exchangers in renal regulation of acid-base balance. // Semin. Nephrol. 2006. T. 26. № 5. C. 334^14.

27. Boesen E.I., Pollock D.M. Acute increases of renal medullary osmolality stimulate endothelin release from the kidney. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2007. T. 292. № 1. C. F185-91.

28. Boone M., Deen P.M.T. Physiology and pathophysiology of the vasopressin-regulated renal water reabsorption. // Pflugers Arch. 2008. T. 456. № 6. C. 1005-24.

29. Boor P. h ap. Treatment targets in renal fibrosis. // Nephrol. Dial. Transplant. 2007. T. 22. № 12. C.3391—407.

30. Brinkmann A.O. Androgen Action // Methods in Molecular Biology. Methods and Protocols. / noa pe,n,. F. Saatcioglu. : Humana Press, 2011. C. 3-25.

31. Bugaj V. h jyp. Collecting duct-specific endothelin B receptor knockout increases ENaC activity. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2012. T. 302. № 1. C. CI88-94.

32. Carey R.M. Are kidneys not ischemic in human renal vascular disease? // Hypertension. 2010. T. 55. №4. C. 838-9.

33. Chahla E.J., Hayek M. El, Morley J.E. Testosterone replacement therapy and cardiovascular risk factors modification. // Aging Male. 2011. T. 14. № 2. C. 83-90.

34. Chang I. h ,ap. Endothelin-2 deficiency causes growth retardation, hypothermia, and emphysema in mice. // J. Clin. Invest. 2013. T. 123. № 6. C. 2643-53.

35. Chatziantoniou C., Dussaule J.-C. Insights into the mechanisms of renal fibrosis: is it possible to achieve regression? // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005. T. 289. № 2. C. F227-34.

36. Chen A.-D. h ap. Endothelin-1 in paraventricular nucleus modulates cardiac sympathetic afferent reflex and sympathetic activity in rats. // PLoS One. 2012. T. 7. № 7. C. e40748.

37. Ciriello J., de Oliveira C.V.R. Renal afferents and hypertension. // Curr. Hypertens. Rep. 2002. T. 4. №2. C. 136—42.

38. Ciura S., Liedtke W., Bourque C.W. Hypertonicity sensing in organum vasculosum lamina terminalis neurons: a mechanical process involving TRPV1 but not TRPV4. // J. Neurosci. 2011. T. 31. №41. C. 14669-76.

39. Clozel M., Salloukh H. Role of endothelin in fibrosis and anti-fibrotic potential of bosentan // Ann. Med. 2005. T. 37. № 1. C. 2-12.

40. Cowley A.W. Renal medullary oxidative stress, pressure-natriuresis, and hypertension. // Hypertension. 2008. T. 52. № 5. C. 777-86.

41. Crofton J.T., Share L. Gonadal Hormones Modulate Deoxycorticosterone-Salt Hypertension in Male and Female Rats // Hypertension. 1997. T. 29. № 1. C. 494-499.

42. Cupples W., Braam B. Assessment of renal autoregulation. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2007. T. 292. №4. C. F1105-23.

43. D'Orléans-Juste P. h ap. Synthesis and degradation of endothelin-1 // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2003. T. 81. C. 503-510.

44. D'Orléans-Juste P. h up. Endothelin-1 (1-31): from chymase-dependent synthesis to cardiovascular pathologies. // Vascul. Pharmacol. 2008. T. 49. № 2-3. C. 51-62.

45. Damkjasr M. h ap. Renal renin secretion as regulator of body fluid homeostasis. // Pflugers Arch. 2012.

46. Davenport A.P., Barton M. Themed section: endothelin. // Br. J. Pharmacol. 2013. T. 168. № 2. C. 279-82.

47. Denef C. Paracrinicity: the story of 30 years of cellular pituitary crosstalk. // J. Neuroendocrinol. 2008. T. 20. № l.C. 1-70.

48. Denton K., Baylis C. Physiological and molecular mechanisms governing sexual dimorphism of kidney, cardiac, and vascular function. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007. T. 292. № 2. C. R697-9.

49. Dhaun N. h flp. Urinary endothelin-1 in chronic kidney disease and as a marker of disease activity in lupus nephritis. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2009. T. 296. № 6. C. F1477-83.

50. Dhaun N., Goddard J., Webb D.J. The endothelin system and its antagonism in chronic kidney disease. // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. T. 17. № 4. C. 943-55.

51. Dhaun N., Webb D.J., Kluth D.C. Endothelin-1 and the kidney - beyond BP. // Br. J. Pharmacol. 2012. T. 167. № 4. C. 720-31.

52. DiBona G.F. Physiology in perspective: The Wisdom of the Body. Neural control of the kidney. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005. T. 289. № 3. C. R633^1.

53. Disashi T. h AP- Endothelin Converting Enzyme-1 Gene Expression in the Kidney of Spontaneously Hypertensive Rats // Hypertension. 1997. T. 30. № 6. C. 1591-1597.

54. Dobrian A., Wade S.S., Prewitt R.L. PDGF-A expression correlates with blood pressure and remodeling in 1K1C hypertensive rat arteries. // Am. J. Physiol. 1999. T. 276. № 6 Pt 2. C. H2159-67.

55. Doggrell S. A. The therapeutic potential of endothelin-1 receptor antagonists and endothelin-converting enzyme inhibitors on the cardiovascular system // Expert Opin. Investig. Drugs. 2002. T. 11. № 11. C. 1537-52.

56. Dschietzig T. h .up. Relaxin, a pregnancy hormone, is a functional endothelin-1 antagonist: attenuation of endothelin-1-mediated vasoconstriction by stimulation of endothelin type-B receptor expression via ERK-1/2 and nuclear factor-kappaB. // Circ. Res. 2003. T. 92. № 1. C. 32^-0.

57. Dubey R.K. h flp. Sex hormones and hypertension. // Cardiovasc. Res. 2002. T. 53. № 3. C. 688708.

58. Earle M.L. h ap. Lack of fever suppression or central AVP release in 1K1C hypertensive rats // Brain Res. 1994. T. 658. № 1-2. C. 15-20.

59. Earle M.L., Pittman Q.J. Involvement of the PVN and BST in 1K1C hypertension in the rat. // Brain Res. 1995. T. 669. № 1. C. 41-7.

60. Edwards R.M. h Endothelin inhibits vasopressin action in rat inner medullary collecting duct via the ETB receptor. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993. T. 267. № 3. C. 1028-33.

61. Evans R.G. h ap. Intrarenal oxygenation: unique challenges and the biophysical basis of homeostasis. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2008. T. 295. № 5. C. F1259-70.

62. Ferraris J.D., Burg M.B. Tonicity-dependent regulation of osmoprotective genes in mammalian cells. // Contrib. Nephrol. 2006. T. 152. C. 125-41.

63. Fortepiani L.A., Reckelhoff J.F. Treatment with tetrahydrobiopterin reduces blood pressure in male SHR by reducing testosterone synthesis. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005. T. 288. № 3. C. R733-6.

64. Fujita K. h flp. Phosphoramidon-sensitive conversion of big endothelin-1 and degradation of endothelin-1 in rat kidney. // Hypertension. 1994. T. 24. № 2. C. 227-33.

65. Fyda D., Veale W., Pittman Q. Suppression by central AVP of prostaglandin El hyperthermia in one-kidney, one-clip Goldblatt hypertensive rats. // Am. J. Physiol. 1993. T. 264. № 1 Pt 2. C. R143-8.

66. Garovic V.D., Textor S.C. Renovascular hypertension and ischemic nephropathy. // Circulation. 2005. T. 112. №9. C. 1362-74.

67. Ge Y. h AP- Collecting duct-specific knockout of endothelin-1 alters vasopressin regulation of urine osmolality. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005a. T. 288. № 5. C. F912-20.

68. Ge Y. h AP- Collecting duct-specific knockout of the endothelin A receptor alters renal vasopressin responsiveness, but not sodium excretion or blood pressure. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005b. T. 289. № 4. C. F692-8.

69. Ge Y. h ap- Collecting duct-specific knockout of the endothelin B receptor causes hypertension and sodium retention. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006. T. 291. № 6. C. F1274-80.

70. Gildea J.J. h ap- Dopamine and angiotensin type 2 receptors cooperatively inhibit sodium transport in human renal proximal tubule cells. // Hypertension. 2012. T. 60. № 2. C. 396-403.

71. Girchev R. h ap- Renal endothelin system and excretory function in Wistar-Kyoto and Long-Evans rats. // Acta Physiol. (Oxf). 2006. T. 186. № 1. C. 67-76.

72. Girchev R.A. h Ap. Interaction of endothelin with renal nerves modulates kidney function in spontaneously hypertensive rats. // Kidney Blood Press. Res. 2006. T. 29. № 2. C. 126-34.

73. Goddard J. h ap- Fractional urinary excretion of endothelin-1 is reduced by acute ETB receptor blockade. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2007. T. 293. № 5. C. F1433-8.

74. Goglia L. h ap- Endothelial regulation of eNOS, PAI-1 and t-PA by testosterone and dihydrotestosterone in vitro and in vivo. // Mol. Hum. Reprod. 2010. T. 16. № 10. C. 761-9.

75. Goldblatt H. Experimental Hypertension Induced by Renal Ischemia: Harvey Lecture, May 19, 1938 // Bull N Y Acad Med. 1938. T. 14. № 9. C. 523-5.

76. Grafov M.A. h ap- Active immunization against endothelin-1 is associated with a decrease in plasma endothelin-1 and changes in vascular reactivity. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000. T. 36. № 5 Suppl 1. C. SI32-4.

77. Guan Z., Inscho E.W. Endothelin and the Renal Vasculature // Contributions to nephrology / noA peA. M. Barton, D. Kohan. : Basel, Karger, 201 la. C. 35-49.

78. Guan Z., Inscho E.W. Role of adenosine 5'-triphosphate in regulating renal microvascular function and in hypertension. // Hypertension. 201 lb. T. 58. № 3. C. 333^10.

79. Guhl S. h AP- Testosterone exerts selective anti-inflammatory effects on human skin mast cells in a cell subset dependent manner. // Exp. Dermatol. 2012. T. 21. № 11. C. 878-80.

80. Guyton A.C., Coleman T.G., Granger H.J. Circulation: overall regulation. // Annu. Rev. Physiol. 1972. T. 34. C. 13-46.

81. Haase V.H. Hypoxia-inducible factor signaling in the development of kidney fibrosis. // Fibrogenesis Tissue Repair. 2012. T. 5 Suppl 1. № Suppl 1. C. SI6.

82. Haase V.H. Mechanisms of hypoxia responses in renal tissue. // J. Am. Soc. Nephrol. 2013. T. 24. №4. C. 537—41.

83. Hall J.E. Renal function in one-kidney, one-clip hypertension and low renin essential hypertension. //Am. J. Hypertens. 1991. T. 4. № 10 Pt2. C. 523S-533S.

84. Harrison-Bernard L.M., Garavilla L. de, Bivona B.J. Enhanced vascular chymase-dependent conversion of endothelin in the diabetic kidney. // Ochsner J. 2013. T. 13. № 1. C. 49-55.

85. Herrera M., Garvin J.L. A high-salt diet stimulates thick ascending limb eNOS expression by raising medullary osmolality and increasing release of endothelin-1. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005. T. 288. № 1. C. F58-64.

86. Herrera M., Ortiz P., Garvin J.L. Regulation of thick ascending limb transport: role of nitric oxide. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2006. T. 290. № 6. C. F1279-84.

87. Hoffman A. h zip. Urinary excretion rate of endothelin-1 in patients with essential hypertension and salt sensitivity. // Kidney Int. 1994. T. 45. № 2. C. 556-60.

88. Huang W.C., Tsai R.Y. Nitric oxide synthesis inhibition retards surgical reversal of one-kidney Goldblatt hypertension in rats. // Hypertension. 1998. T. 32. № 3. C. 534-40.

89. Huang X.R. h ap. Chymase is upregulated in diabetic nephropathy: implications for an alternative pathway of angiotensin Il-mediated diabetic renal and vascular disease. // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. T. 14. № 7. C. 1738-47.

90. Hyndman K., Pollock J.S. Nitric oxide and the A and B of endothelin of sodium homeostasis. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2013. T. 22. № 1. C. 26-31.

91. Iglarz M., Clozel M. At the heart of tissue: endothelin system and end-organ damage. // Clin. Sci. (Lond). 2010. T. 119. № 11. C. 453-63.

92. Ihling C. h AP- Endothelin-1 and endothelin converting enzyme-1 in human atherosclerosis—novel targets for pharmacotherapy in atherosclerosis. // Curr. Vase. Pharmacol. 2004. T. 2. № 3. C. 249-58.

93. Jafri F., Ergul A. Nuclear localization of endothelin-converting enzyme-1: subisoform specificity. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. T. 23. № 12. C. 2192-6.

94. Jandeleit-Dahm K.A.M., Watson A.M.D. The endothelin system and endothelin receptor antagonists. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2012. T. 21. № 1. C. 66-71.

95. Just A. h ap. NO and NO-independent mechanisms mediate ETB receptor buffering of ET-1-induced renal vasoconstriction in the rat. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005. T. 288. № 5. C. R1168-77.

96. Kassab S. h ap. Effects of endothelin-A receptor antagonism on bilateral renal function in renovascular hypertensive rats. // Fundam. Clin. Pharmacol. 2001. T. 15. № 6. C. 379-85.

97. Kelsen S., Hall J.E., Chade A.R. Endothelin-A receptor blockade slows the progression of renal injury in experimental renovascular disease. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2011. T. 301. № 1. C. F218-25.

98. Khawaja Z., Wilcox C.S. Role of the kidneys in resistant hypertension. // Int. J. Hypertens. 2011. T. 2011. C. 143471.

99. Kher A. h ,qp. Cellular and molecular mechanisms of sex differences in renal ischemia-reperfusion injury. // Cardiovasc. Res. 2005. T. 67. № 4. C. 594-603.

100. Khimji A.-K., Rockey D.C. Endothelin - biology and disease. // Cell. Signal. 2010. T. 22. № 11. C. 1615-25.

101. Kirkby N.S. h Ap. The endothelin system as a therapeutic target in cardiovascular disease: great expectations or bleak house? // Br. J. Pharmacol. 2008. T. 153. № 6. C. 1105-19.

102. Kirton C., Loutzenhiser R. Alterations in basal protein kinase C activity modulate renal afferent arteriolar myogenic reactivity. // Am. J. Physiol. 1998. T. 275. № 2 Pt 2. C. H467-75.

103. Kitamura K. h ap. Immunoreactive endothelin in rat kidney inner medulla: marked decrease in spontaneously hypertensive rats. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. T. 162. № 1. C. 38^4.

104. Kittikulsuth W., Sullivan J.C., Pollock D.M. ET-1 actions in the kidney: evidence for sex differences. // Br. J. Pharmacol. 2013. T. 168. № 2. C. 318-26.

105. Knowlton A.A., Lee A.R. Estrogen and the cardiovascular system. // Pharmacol. Ther. 2012. T. 135. № 1. C. 54-70.

106. Kobori H. h ,qp. The intrarenal renin-angiotensin system: from physiology to the pathobiology of hypertension and kidney disease. // Pharmacol. Rev. 2007. T. 59. № 3. C. 251-87.

107. Kohan D. h Ap. Regulation of blood pressure and salt homeostasis by endothelin. // Physiol. Rev. 2011. T. 91. № l.C. 1-77.

108. Kohan D.E. The renal medullary endothelin system in control of sodium and water excretion and systemic blood pressure. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2006. T. 15. № 1. C. 34-40.

109. Kohan D.E., Padilla E. Osmolar regulation of endothelin-1 production by rat inner medullary collecting duct. // J Clin Invest. 1993. T. 91. № 3. C. 1235-1240.

110. Komukai K., Mochizuki S., Yoshimura M. Gender and the renin-angiotensin-aldosterone system. // Fundam. Clin. Pharmacol. 2010. T. 24. № 6. C. 687-98.

111. Kopp U. Renorenal Reflexes // Neural Control of Renal Function. San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences, 2011.

112. Kopp U.C. Endothelin in the control of renal sympathetic nerve activity. // Contrib. Nephrol. 2011. T. 172. C. 107-19.

113. Kramer H.J. h ap. Renal endothelin system in obstructive jaundice: its role in impaired renal function of bile-duct ligated rats. // Clin. Sci. (Lond). 1997. T. 92. № 6. C. 579-85.

114. Kramer H.J. h zip. Hyperosmolality induced by betaine or urea stimulates endothelin synthesis by differential activation of ERK and p38 MAP kinase in MDCK cells. // Kidney Blood Press. Res. 2002. T. 25. № 2. C. 65-70.

115. Kukkola P.J. h zip. Differential structure-activity relationships of phosphoramidon analogues for inhibition of three metalloproteases: endothelin-converting enzyme, neutral endopeptidase, and angiotensin-converting enzyme. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. T. 26 Suppl 3. C. S65-8.

116. Kumanov P., Tomova A., Kirilov G. Testosterone replacement therapy in male hypogonadism is not associated with increase of endothelin-1 levels. // Int. J. Androl. 2007. T. 30. № 1. C. 41-7.

117. Kurihara Y. h zip. Elevated blood pressure and craniofacial abnormalities in mice deficient in endothelin-1. //Nature. 1994. T. 368. № 6473. C. 703-10.

118. Kuruppu S., Rajapakse N.W., Smith A.I. Endothelin-converting enzyme-1 inhibition and renoprotection in end-stage renal disease. // Pflugers Arch. 2013.

119. Lariviere R., St-Louis J., Schiffrin E.L. Vascular vasopressin receptors in renal hypertensive rats. // Am. J. Physiol. 1988. T. 255. № 4 Pt 2. C. H693-8.

120. Lattmann T. h zip. Anatomically distinct activation of endothelin-3 and the L-arginine/nitric oxide pathway in the kidney with advanced aging. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. T. 327. № 1. C. 234—41.

121. Ledbetter S. h zip. Renal fibrosis in mice treated with human recombinant transforming growth factor-beta2. // Kidney Int. 2000. T. 58. № 6. C. 2367-76.

122. Lendahl U. h zip. Generating specificity and diversity in the transcriptional response to hypoxia. // Nat. Rev. Genet. 2009. T. 10. № 12. C. 821-32.

123. Li J.S. h zip. Effect of endothelin antagonism on blood pressure and vascular structure in renovascular hypertensive rats. // Am. J. Physiol. 1996. T. 271. № 1 Pt 2. C. H88-93.

124. Liard J.-F. h zip. Renin, Aldosterone, Body Fluid Volumes, and the Baroreceptor Reflex in the Development and Reversal of Goldblatt Hypertension in Conscious Dogs // Circ. Res. 1974. T. 34. № 4. C. 549-560.

125. Lin H., Sangmal M., Smith M. Effect of endothelin-1 on glomerular hydraulic pressure and renin release in dogs // Hypertension. 1993.

126. Ling L., Maguire J. J., Davenport A.P. Endothelin-2, the forgotten isoform: emerging role in the cardiovascular system, ovarian development, immunology and cancer. // Br. J. Pharmacol. 2013. T. 168. №2. C. 283-95.

127. Lopes R.M. h zip. Testosterone and vascular function in aging. // Front. Physiol. 2012. T. 3. № April. C. 89.

128. Losonczy G. h zip. Male gender predisposes to development of endotoxic shock in the rat. // Cardiovasc. Res. 2000. T. 47. № 1. C. 183-91.

129. Lu Y. h zip. The vasodilatory effect of testosterone on renal afferent arterioles. // Gend. Med. 2012. T. 9. №2. C. 103-11.

130. Lyon-Roberts B. h zip. Flow regulation of collecting duct endothelin-1 production. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2011. T. 300. № 3. C. F650-6.

131. Mann J.F.E. h zip. Avosentan for overt diabetic nephropathy. // J. Am. Soc. Nephrol. 2010. T. 21. № 3. C. 527-35.

132. Masaki T. Historical review: Endothelin. // Trends Pharmacol. Sci. 2004. T. 25. № 4. C. 219-24.

133. Matsumura Y. h up. Protective effect of SM-19712, a novel and potent endothelin converting enzyme inhibitor, on ischemic acute renal failure in rats. // Jpn. J. Pharmacol. 2000. T. 84. № 1. C. 1624.

134. Mazzuca M.Q., Khalil R.A. Vascular endothelin receptor type B: structure, function and dysregulation in vascular disease. // Biochem. Pharmacol. 2012. T. 84. № 2. C. 147-62.

135. Migas I. h zip. Endothelin synthesis by porcine inner medullary collecting duct cells. Effects of hormonal and osmotic stimuli. // Am. J. Hypertens. 1995. T. 8. № 7. C. 748-52.

136. Miller A.P., Oparil S. Sex Steroids and Hypertension // Contemporary Endocrinology: Hypertension and Hormone Mechanisms / nozi pezi. R.M. Carey. : Humana Press, 2007. C. 307-333.

137. Miller V.M. h zip. Strategies and methods to study sex differences in cardiovascular structure and function: a guide for basic scientists. // Biol. Sex Differ. 2011. T. 2. № 1. C. 14.

138. Miller V.M., Mulvagh S.L. Sex steroids and endothelial function: translating basic science to clinical practice. // Trends Pharmacol. Sci. 2007. T. 28. № 6. C. 263-70.

139. Miranda K.M., Espey M.G., Wink D.A. A rapid, simple spectrophotometric method for simultaneous detection of nitrate and nitrite. // Nitric Oxide. 2001. T. 5. № 1. C. 62-71.

140. Moncada S., Palmer R., Higgs E. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology. // Pharmacol Rev. 1991. T. 43. № 2. C. 109-42.

141. Nabokov A. h zip. Influence of specific and non-specific endothelin receptor antagonists on renal morphology in rats with surgical renal ablation // Nephrol Dial Transpl. 1996. № 11. C. 514-520.

142. Nadler S.P., Zimpelmann J.A., Hébert R.L. Endothelin inhibits vasopressin-stimulated water permeability in rat terminal inner medullary collecting duct. // J. Clin. Invest. 1992. T. 90. № 4. C. 1458-66.

143. Nakamura K. h zip. Central effects of endothelin and its antagonists on sympathetic and cardiovascular regulation in SHR-SP. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999. T. 33. № 6. C. 876-82.

144. Nakano D., Pollock D. New concepts in endothelin control of sodium balance. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2012. T. 39. № 1. C. 104-10.

145. Nakano D., Pollock D.M. Contribution of endothelin A receptors in endothelin 1-dependent natriuresis in female rats. // Hypertension. 2009. T. 53. № 2. C. 324-30.

146. Nakano D., Pollock J.S., Pollock D.M. Renal medullary ETB receptors produce diuresis and natriuresis viaNOSl. //Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2008. T. 294. № 5. C. F1205-11.

147. Neuhofer W., Pittrow D. Role of endothelin and endothelin receptor antagonists // 2006. T. 36. C. 78-88.

148. Neuhofer W., Pittrow D. Endothelin receptor selectivity in chronic kidney disease: rationale and review of recent evidence. // Eur. J. Clin. Invest. 2009. T. 39 Suppl 2. № S2. C. 50-67.

149. Ni Z. h zip. Role of endothelin and nitric oxide imbalance in the pathogenesis of hypoxia-induced arterial hypertension. // Kidney Int. 1998. T. 54. № 1. C. 188-92.

150. Nir A. h zip. Acute hypoxia and endogenous renal endothelin. // J. Am. Soc. Nephrol. 1994. T. 4. № 11. C. 1920-4.

151. Nistala R., Whaley-Connell A., Sowers J.R. Redox control of renal function and hypertension. // Antioxid. Redox Signal. 2008. T. 10. № 12. C. 2047-89.

152. Oishi R. h zip. Endothelin-1 inhibits AVP-stimulated osmotic water permeability in rat inner medullary collecting duct. // Am. J. Physiol. 1991. T. 261. № 6 Pt 2. C. F951-6.

153. Okumura T. h zip. Cyclooxygenase-2 inhibitors attenuate increased blood pressure in renovascular hypertensive models, but not in deoxycorticosterone-salt hypertension. // Hypertens. Res. 2002. T. 25. № 6. C. 927-38.

154. Ong A.C. h zip. An endothelin-1 mediated autocrine growth loop involved in human renal tubular regeneration. // Kidney Int. 1995. T. 48. № 2. C. 390-401.

155. Ong A.C.M. Tubulointerstitial actions of endothelins in the kidney : roles in health and disease // Nephrol. Dial. Transplant. 1996. T. 11. № 2. C. 251-257.

156. Oparil S. The sympathetic nervous system in clinical and experimental hypertension. // Kidney Int. 1986. T. 30. № 3. C. 437-52.

157. Orlov S.N., Mongin A. Salt-sensing mechanisms in blood pressure regulation and hypertension. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007. T. 293. № 4. C. H2039-53.

158. Orlowski J.M. Mechanisms of renal hypertension and renal contribution to primary hypertension. // Steroids. 1993. T. 58. № 12. C. 588-93.

159. Ortmann J. h zip. Role of podocytes for reversal of glomerulosclerosis and proteinuria in the aging kidney after endothelin inhibition. // Hypertension. 2004. T. 44. № 6. C. 974-81.

160. Padia S.H. h zip. Mechanisms of dopamine D(l) and angiotensin type 2 receptor interaction in natriuresis. // Hypertension. 2012. T. 59. № 2. C. 437-45.

161. Pallone T.L., Silldorff E.P. Pericyte Regulation of Renal Medullary Blood Flow // 2001. T. 1595. C. 165-170.

162. Palm F., Nordquist L. Renal oxidative stress, oxygenation, and hypertension. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2011. T. 301. № 5. C. R1229-41.

163. Parvanova A. h Ap- Effect on blood pressure of combined inhibition of endothelin-converting enzyme and neutral endopeptidase with daglutril in patients with type 2 diabetes who have albuminuria: a randomised, crossover, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet Diabetes Endocrinol. 2013. T. 1. № 1. C. 19-27.

164. Pechere-Bertschi A., Burnier M. Gonadal steroids, salt-sensitivity and renal function. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2007. T. 16. № 1. C. 16-21.

165. Persson M.F. h ap- Increased Kidney Metabolism as a Pathway to Kidney Tissue Hypoxia and Damage: Effects of Triiodothyronine and Dinitrophenol in Normoglycemic Rats // Oxygen Transport to Tissue XXXV / hoa pea. S. Van Huffel h ap- New York, NY: Springer New York, 2013. C. 9-14.

166. Perucca J. h AP- Sex difference in urine concentration across differing ages, sodium intake, and level of kidney disease. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007. T. 292. № 2. C. R700-5.

167. Perusquia M., Stallone J.N. Do androgens play a beneficial role in the regulation of vascular tone ? Nongenomic vascular effects of testosterone metabolites // AJP-Heart Circ Physiol. 2010. T. 298. C.1301-1307.

168. Pflug B.R. h AP- Endothelin-1 promotes cell survival in renal cell carcinoma through the ET(A) receptor. // Cancer Lett. 2007. T. 246. № 1-2. C. 139-48.

169. Plant T.D. h AP- Endothelin potentiates TRPV1 via ETA receptor-mediated activation of protein kinase C. // Mol. Pain. 2007. T. 3. C. 35.

170. Polderman K.H. h AP- Influence of sex hormones on plasma endothelin levels. // Ann. Intern. Med. 1993. T. 118. № 6. C. 429-32.

171. Pollock J.S., Pollock D.M. Endothelin and NOSl/nitric oxide signaling and regulation of sodium homeostasis. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2008. T. 17. № 1. C. 70-5.

172. Pupilli C. h AP- Localization of endothelin-converting enzyme-1 in human kidney. // Am. J. Physiol. 1997. T. 273. № 5 Pt 2. C. F749-56.

173. Quinkler M. h AP- Androgen receptor-mediated regulation of the alpha-subunit of the epithelial sodium channel in human kidney. // Hypertension. 2005. T. 46. № 4. C. 787-98.

174. Rahman F., Christian H.C. Non-classical actions of testosterone: an update. // Trends Endocrinol. Metab. 2007. T. 18. № 10. C. 371-8.

175. Raoch V. h AP- The peptidase inhibitor CGS-26303 increases endothelin converting enzyme-1 expression in endothelial cells through accumulation of big endothelin-1. // Br. J. Pharmacol. 2007. T. 152. №3. C. 313-22.

176. Reckelhoff J.F. Gender differences in the regulation of blood pressure. // Hypertension. 2001. T. 37. №5. C. 1199-208.

177. Reckelhoff J.F. h ap- Testosterone supplementation in aging men and women: possible impact on cardiovascular-renal disease. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005. T. 289. № 5. C. F941-8.

178. Rossi G.P. h AP- Interactions between endothelin-1 and the renin-angiotensin-aldosterone system. // Cardiovasc. Res. 1999. T. 43. № 2. C. 300-7.

179. Rufanova V. h AP- Endothelin-converting enzyme inhibition in the rat model of acute heart failure: heart function and neurohormonal activation. // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2009. T. 234. № 10. C. 1201-11.

180. Ruschitzka F. h ap- Endothelial dysfunction in acute renal failure: role of circulating and tissue endothelin-1. // J. Am. Soc. Nephrol. 1999. T. 10. № 5. C. 953-62.

181. Russell F.D., Davenport a P. Secretory pathways in endothelin synthesis. // Br. J. Pharmacol. 1999. T. 126. №2. C. 391-8.

182. Sabolic I. h zip. Gender differences in kidney function. // Pflugers Arch. 2007. T. 455. № 3. C. 397^29.

183. Sadjadi J. h AP- Angiotensin converting enzyme-independent angiotensin ii production by chymase is up-regulated in the ischemic kidney in renovascular hypertension. // J. Surg. Res. 2005. T. 127. № 2. C. 65-9.

184. Samson W.K., Murphy T.C. Antidipsogenic actions of endothelins are exerted via the endothelin-A receptor in the brain. // Am. J. Physiol. 1993. T. 265. № 5 Pt 2. C. R1212-5.

185. Sandberg K., Ji H. Sex differences in primary hypertension. // Biol. Sex Differ. 2012. T. 3. № 1. C. 7.

186. Sands J.M., Blount M.A., Klein J.D. Regulation of renal urea transport by vasopressin. // Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. 2011. T. 122. C. 82-92.

187. Sands J.M., Mount D.B., Layton H.E. The Physiology of Water Homeostasis // Core Concepts in the Disorders of Fluid, Electrolytes and Acid-Base Balance / noA peA- D.B. Mount, M.H. Sayegh, A.K. Singh. Boston, MA: Springer US, 2013. C. 1-28.

188. Sapoval M. h AP- Endovascular renal artery denervation: why, when, and how? // Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2012. T. 35. № 3. C. 463-71.

189. Schiffrin E.L., Turgeon A., Deng L.Y. Effect of chronic ETA-selective endothelin receptor antagonism on blood pressure in experimental and genetic hypertension in rats. // Br. J. Pharmacol. 1997. T. 121. №5. C. 935-40.

190. Schneider M.P., Boesen E.I., Pollock D.M. Contrasting Actions of Endothelin ETA and ETB Receptors in Cardiovascular Disease // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2007. № 47. C. 731-759.

191. Sharkovska Y. h AP- Renoprotective effects of combined endothelin-converting enzyme/neutral endopeptidase inhibitor SLV338 in acute and chronic experimental renal damage. // Clin. Lab. 2011. T. 57. №7-8. C. 507-15.

192. Shi Y., Lau C., Cupples W. Interactive modulation of renal myogenic autoregulation by nitric oxide and endothelin acting through ET-B receptors. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007. T. 292. № 1. C. R354-61.

193. Shichiri M. h zip. Endothelin-1 as an autocrine/paracrine apoptosis survival factor for endothelial cells. // Hypertension. 1997. T. 30. № 5. C. 1198-203.

194. Shoker A.S. Application of the clearance concept to hyponatremic and hypernatremic disorders: a phenomenological analysis. // Clin. Chem. 1994. T. 40. № 7 Pt 1. C. 1220-7.

195. Sladek C.D., Somponpun S.J. Estrogen Receptors: Their Roles in Regulation of Vasopressin Release for Maintenance of Fluid and Electrolyte Homeostasis // Front Neuroendocr. 2008. T. 29. № 1. C. 114-127.

196. Smith A.I. h AP- Protein Kinase C Regulates the Cell Surface Activity of Endothelin-Converting Enzyme-1. // Int. J. Pept. Res. Ther. 2006. T. 12. № 3. C. 291-295.

197. Soljancic A. h AP- Protective role of testosterone in ischemia-reperfusion-induced acute kidney injury. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2013. T. 304. № 11. C. R951-8.

198. Sonntag M. h AP- Endothelin upregulates the expression of vasopressin V2 mRNA in the inner medullary collecting duct of the rat. // Metabolism. 2004. T. 53. № 9. C. 1177-83.

199. Sorokin A. Endothelin signaling and actions in the renal mesangium. // Contrib. Nephrol. 2011. T. 172. C. 50-62.

200. Sorokin A., Kohan D.E. Physiology and pathology of endothelin-1 in renal mesangium. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2003. T. 285. № 4. C. F579-89.

201. Spratt J.C. h Ap. Systemic ETA receptor antagonism with BQ-123 blocks ET-1 induced forearm vasoconstriction and decreases peripheral vascular resistance in healthy men. // Br. J. Pharmacol. 2001. T. 134. №3. C. 648-54.

202. Staruschenko A. Regulation of transport in the connecting tubule and cortical collecting duct. // Compr. Physiol. 2012. T. 2. № 2. C. 1541-84.

203. Stocker S.D., Osborn J.L., Carmichael S.P. Forebrain osmotic regulation of the sympathetic nervous system. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2008. T. 35. № 5-6. C. 695-700.

204. Strachan F.E. h AP- Systemic blockade of the endothelin-B receptor increases peripheral vascular resistance in healthy men. // Hypertension. 1999. T. 33. № 1 Pt 2. C. 581-5.

205. Strait K.A., Stricklett P.K., Kohan D.E. Altered collecting duct adenylyl cyclase content in collecting duct endothelin-1 knockout mice. // BMC Nephrol. 2007. T. 8. C. 8.

206. Sventek P. h AP- Vascular and cardiac overexpression of endothelin-1 gene in one-kidney, one clip Goldblatt hypertensive rats but only in the late phase of two-kidney one clip Goldblatt hypertension. // J. Hypertens. 1996. T. 14. № 1. C. 57-64.

207. Textor S.C., Lerman L. Renovascular hypertension and ischemic nephropathy. // Am. J. Hypertens. 2010. T. 23. № 11. C. 1159-69.

208. Textor S.C., Smith-Powell L. Post-stenotic arterial pressures, renal haemodynamics and sodium excretion during graded pressure reduction in conscious rats with one- and two-kidney coarctation hypertension. // J. Hypertens. 1988. T. 6. № 4. C. 311-9.

209. Thorin E., Clozel M. The Cardiovascular Physiology and Pharmacology of Endothelin-1 // Adv Pharmacol. 2010. № 60. C. 1-26.

210. Thorin E., Webb D.J. Endothelium-derived endothelin-1. // Pflugers Arch. 2010. T. 459. № 6. C. 951-8.

211. Tirabassi G. h zip. Testosterone and cardiovascular risk. // Intern. Emerg. Med. 2013. T. 8 Suppl 1. C. S65-9.

212. Tostes R.C. h zip. Endothelin, sex and hypertension. // Clin. Sci. (Lond). 2008. T. 114. № 2. C. 85-97.

213. Traish A.M. h zip. The dark side of testosterone deficiency: III. Cardiovascular disease. // J. Androl. 2009. T. 30. № 5. C. 477-94.

214. Vassileva I., Mountain C., Pollock D.M. Functional role of ETB receptors in the renal medulla. // Hypertension. 2003. T. 41. № 6. C. 1359-63.

215. Vemulapalli S. h zip. Attenuation of ischemic acute renal failure by phosphoramidon in rats. // Pharmacology. 1993. T. 47. № 3. C. 188-93.

216. Verbalis J.G. How does the brain sense osmolality? // J. Am. Soc. Nephrol. 2007. T. 18. № 12. C. 3056-9.

217. Vignon-Zellweger N. h zip. Endothelin and endothelin receptors in the renal and cardiovascular systems. // Life Sci. 2012. T. 91. № 13-14. C. 490-500.

218. Vink E.E., Jager R.L. de, Blankestijn P.J. Sympathetic Hyperactivity in Chronic Kidney Disease: Pathophysiology and (New) Treatment Options. // Curr. Hypertens. Rep. 2013.

219. Wada A. h zip. Chronic effects of an endothelin-converting enzyme inhibitor on cardiorenal and hormonal function in heart failure. // Clin. Sci. (Lond). 2002. T. 103 Suppl. C. 254S-257S.

220. Wadei H.M., Textor S.C. The role of the kidney in regulating arterial blood pressure. // Nat. Rev. Nephrol. 2012. C. 1-8.

221. Wagner O.F. h zip. Polar secretion of endothelin-1 by cultured endothelial cells. // J. Biol. Chem. 1992. T. 267. № 23. C. 16066-8.

222. Wang H. h zip. Connecting tubule glomerular feedback mediates acute tubuloglomerular feedback resetting. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2012. T. 302. № 10. C. F1300^1.

223. Wang M.H. h zip. Interaction between endothelin and angiotensin II in the up-regulation of vasopressin messenger RNA in the inner medullary collecting duct of the rat. // Metabolism. 2007. T. 56. № 10. C. 1372-6.

224. Wang X. h zip. The regulation of proximal tubular salt transport in hypertension: an update. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2009. T. 18. № 5. C. 412-20.

225. Wasse H., Naqvi N., Husain A. Impact of Mast Cell Chymase on Renal Disease Progression. // Curr. Hypertens. Rev. 2012. T. 8. № 1. C. 15-23.

226. Webb S. h ap. The Biological Actions of Dehydroepiandrosterone Involves Multiple Receptors // Drug Metab Rev. 2006. T. 38. № 1-2. C. 89-116.

227. Websky K. von h AP- Pathophysiology of the endothelin system - lessons from genetically manipulated animal models. // Eur. J. Med. Res. 2009. T. 14. № 1. C. 1-6.

228. Welch A.K. h AP- Early progress in epigenetic regulation of endothelin pathway genes. // Br. J. Pharmacol. 2013. T. 168. № 2. C. 327-34.

229. Wendel M. h ap. Distribution of endothelin receptor subtypes ETA and ETB in the rat kidney. // J. Histochem. Cytochem. 2006. T. 54. № 11. C. 1193-203.

230. Wilcox C.S. Oxidative stress and nitric oxide deficiency in the kidney: a critical link to hypertension? // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005. T. 289. № 4. C. R913-35.

231. Wilkes B.M. h flp. Localization of endothelin-like immunoreactivity in rat kidneys. // Am. J. Physiol. 1991. T. 260. № 6 Pt 2. C. F913-20.

232. Wong N.L., Wong B.P., Tsui J.K. Vasopressin regulates endothelin-B receptor in rat inner medullary collecting duct. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000. T. 278. № 3. C. F369-74.

233. Wong N.L.M., Sonntag M., Tsui J.K.C. Attenuation of renal vasopressin V2 receptor upregulation by bosentan, an ETA/ETB receptor antagonist. // Metabolism. 2003. T. 52. № 9. C. 1141-6.

234. Xie C., Wang D.H. Ablation of transient receptor potential vanilloid 1 abolishes endothelin-induced increases in afferent renal nerve activity: mechanisms and functional significance. // Hypertension. 2009. T. 54. № 6. C. 1298-305.

235. Yanes L.L., Sartori-Valinotti J.C., Reckelhoff J.F. Sex steroids and renal disease: lessons from animal studies. // Hypertension. 2008. T. 51. № 4. C. 976-81.

236. Yokota Y. h AP- Mechanism of development of asymmetric septal hypertrophy in patients with essential systemic hypertension. // Jpn. Cire. J. 1989. T. 53. № 10. C. 1173-84.

237. Zoccali C. h ap. Urinary and plasma endothelin 1 in essential hypertension and in hypertension secondary to renoparenchymal disease //Nephrol. Dial. Transplant. 1995. T. 10. № 10. C. 1320-1323.

238. Guide for the care and use of laboratory animals., 1996.