Когнитивная дисфункция у пациентов молодого возраста с сахарным диабетом 1 типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Ротканк Мария Алексеевна

• Ротканк Мария Алексеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Ротканк Мария Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КОГНИТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ И НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЯХ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Распространенность сахарного диабета 1 типа и его осложнений

1.2. Основные характеристики углеводного обмена у лиц с сахарным диабетом 1 типа

1.3. Состояние когнитивных функций у пациентов с сахарным диабетом

1 типа и связь с основными показателями углеводного обмена

1.4. Оценка когнитивных функций с помощью нейропсихологического тестирования у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

1.5. Роль визуализирующих методов исследования в оценке нейро-метаболических нарушений у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

1.5.1. Магнитно-резонансная томография головного мозга

1.5.2. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия

головного мозга

1.5.3. Роль гиппокампа в нормальном функционировании различных когнитивных сфер

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация исследования и этические аспекты

2.2. Материалы и методы

2.2.1. Общая характеристика групп исследования

2.2.2. Клинические методы исследования

2.2.3. Биохимические методы исследования

2.2.4. Диагностика вариабельности гликемии

2.2.5. Оценка когнитивных функций с помощью

нейропсихологического тестирования

2.2.6. Инструментальные методы исследования (магнитно-резонансная томография и протонная магнитно-резонансная спектроскопия головного мозга)

2.2.7. Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП И ПОДГРУПП

ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И

НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА

4.1. Характеристика результатов нейропсихологического тестирования пациентов с сахарным диабетом 1 типа

4.2. Результаты магнитно-резонансной томографии головного мозга больных с сахарным диабетом 1 типа

4.3. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия головного мозга обследованных с сахарным диабетом 1 типа

ГЛАВА 5. АССОЦИАЦИИ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ С БИОХИМИЧЕСКИМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ И РЕЗУЛЬТАТАМИ НЕЙРОВИЗУЛИЗИРУЮЩИХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА

5.1. Ассоциация когнитивных нарушений с показателями

углеводного обмена у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

5.2. Анализ корреляционных взаимосвязей магнитно-резонансной томографии с когнитивными нарушениями и показателями

углеводного обмена у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

5.3. Взаимосвязь результатов протонной магнитно-резонансной спектроскопии с когнитивными нарушениями и показателями углеводного обмена у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

5.4. Клиническое наблюдение

5.5. Прогностическая модель развития когнитивных нарушений

у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И ТЕРМИНОВ .. 105 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Когнитивная дисфункция у пациентов молодого возраста с сахарным диабетом 1 типа»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность научного исследования

Сахарный диабет (СД) — это группа метаболических заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, механизма его действия или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при СД сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, сердца, кровеносных сосудов и нервов [Сахарный диабет типа 1..., 2016].

Роль СД в развитии структурных и функциональных изменений головного мозга рассматривается многими учеными [Brands et al., 2005; Маркин, 2011; Маркин 2012]. Они могут проявляться когнитивными нарушениями, проблема диагностики которых в настоящее время занимает одно из ведущих мест в современной неврологии [Емелин и др., 2012]. СД и его осложнения могут стать причиной возникновения преходящих или постоянных когнитивных нарушений, которые являются результатом острой или хронической декомпенсации углеводного обмена [Mc Crimmon, Ryan, Frie, 2012]. Когнитивные нарушения, в свою очередь, могут влиять на качество самоконтроля пациентов, а именно: являться причиной пропуска инъекций, неправильного расчета количества употребляемых хлебных единиц и необходимой дозы инсулина. При этом в настоящее время не существует единого алгоритма диагностики данного осложнения. В литературных источниках отсутствует целостная картина о верификации когнитивных нарушений у пациентов с СД 1 типа на современном этапе.

Ведущая роль в настоящее время в диагностике когнитивных нарушений принадлежит нейропсихологическому тестированию [Захаров, 2012; Stipancic et al., 2008; Sinclair, Girling, Bayer, 2000; Nasreddine et al., 2005; Bayazit et al., 2000]. Однако, учитывая высокую степень развития диагностических методик, а также потребность в достоверности полученных результатов, данный метод можно рассматривать как скрининговый, требующий после себя проведение

объективных методов исследования. Такими методами могут служить магнитно-резонансная томография (МРТ) и протонная магнитно-резонансная спектроскопия, позволяющие получить информацию о структуре и основных метаболитах головного мозга [Емелин и др., 2012; Perros et al., 1997; Sarao et al., 2005; Sorensen et al., 2008; Selvarajah et al, 2008; Ozsoy et al., 2012]. Однако, в связи с «движением» современной медицины в сторону предупреждения заболеваний, целесообразно выявлять риск развития когнитивных нарушений еще за много лет до их возникновения. Диагностика должна проводиться на доклиническом этапе, когда отсутствуют какие-либо симптомы когнитивного дефицита, и поэтому создание модели прогнозирования когнитивной дисфункции на этапе отсутствия клинических проявлений может решить данную задачу и способствовать назначению пациентам профилактической терапии, что поможет сохранить когнитивные функции на приемлемом уровне в течение длительного времени.

Таким образом, актуальность данного исследования обусловлена необходимостью выявления когнитивных нарушений при СД 1 типа, своевременная коррекция которых позволит повысить приверженность к лечению пациентов, и будет способствовать снижению риска развития осложнений, являющихся следствием плохого самоконтроля, таких как диабетическая ретинопатия, нефропатия и полинейропатия, которые возникают на фоне хронической гипергликемии. Решение данной задачи требует междисциплинарного подхода, что определило необходимость проведения настоящего исследования.

Цель: изучить значимость анатомических и метаболических изменений головного мозга в развитии когнитивной дисфункции у молодых пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Задачи:

1. Проанализировать когнитивные функции молодых пациентов с СД 1 типа.

2. Изучить влияние социальных (возраст, пол, уровень образования) и клинико-метаболических показателей (длительность диабета, вид инсулинотерапии, уровень гликированного гемоглобина, вариабельность гликемии) на когнитивные функции больных с СД 1 типа.

3. Провести комплексный анализ результатов инструментальных методов обследования головного мозга (магнитно-резонансной томографии и протонной магнитно-резонансной спектроскопии) пациентов с СД 1 типа.

4. Оценить взаимосвязь между результатами магнитно-резонансной томографии, протонной магнитно-резонансной спектроскопии головного мозга и характеристиками углеводного обмена у больных с СД 1 типа.

5. Разработать на основе полученных данных способ прогнозирования когнитивной дисфункции у пациентов с СД 1 типа.

Научная новизна

Автором с помощью программы автоматической сегментации головного мозга определены объем серого и белого вещества коры головного мозга и гиппокампов у пациентов с СД 1 типа. Установлено снижение объема серого вещества коры головного мозга и увеличение объема белого вещества коры головного мозга с отсутствием значимых различий в объемах правого и левого гиппокампов у пациентов с СД 1 типа.

Получены данные о связи когнитивных нарушений с основными параметрами углеводного обмена у больных с СД 1 типа - высокие уровни гликированного гемоглобина, индекса лабильности гликемии (Ы), среднего суточных различий (МООО) гликемии и среднего значения риска (ЛОКК) гипо- и гипергликемических состояний ассоциированы с худшим выполнением нейропсихологического тестирования.

Проведена оценка нейрометаболизма клеток головного мозга с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии у пациентов с СД 1 типа. Выявлено клинически значимое повышение К-ацетиласпартата в белом

веществе головного мозга и левом гиппокампе, снижение К-ацетиласпартата, креатина и креатинфосфата в сером веществе коры головного мозга справа, повышение креатинфосфата в гиппокампе с обеих сторон.

Доказано, что суммарный результат нейропсихологического тестирования (МоСа-теста) имеет значимые положительные корреляционные связи с объемами серого вещества коры головного мозга (г = 0,276, р = 0,036) и правого гиппокампа (г = 0,317, р = 0,015).

В ходе работы выявлена положительная корреляционная связь между суммарным результатом нейропсихологического тестирования (МоСа-теста) и содержанием К-ацетиласпартата (г = 0,266; р = 0,044) и отрицательной корреляционной связи с содержанием креатинфосфата (г = -0,272; р = 0,039) в левом гиппокампе.

Практическая значимость

Полученные результаты исследования позволили сформировать наиболее полную картину когнитивных нарушений у молодых пациентов с СД 1 типа, которая включает в себя такие маркеры как результаты нейропсихологического тестирования, магнитно-резонансной томографии и протонной магнитно-резонансной спектроскопии головного мозга. Комплексный подход к оценке состояния когнитивных функций пациентов с СД 1 типа позволяет выявлять когнитивные нарушения на ранней стадии заболевания. Методы просты и могут быть использованы врачами неврологами и эндокринологами на амбулаторном и стационарном этапах ведения пациентов с СД 1 типа.

Выявленная связь нейрометаболических особенностей с показателями вариабельности гликемии указывает на необходимость достижения компенсации углеводного обмена.

Разработанная в ходе исследования модель прогнозирования когнитивных нарушений позволяет рассчитать коэффициент (Э), на основании которого можно предположить раннее развитие когнитивной дисфункции.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедр неврологии и нейрохирургии, эндокринологии и диабетологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, а также в лечебный процесс неврологической и эндокринологической клиник ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. У пациентов молодого возраста с СД 1 типа наблюдаются легкие и умеренные когнитивные нарушения, проявляющиеся преимущественно снижением памяти и внимания, а также сопровождающиеся атрофическими изменениями серого вещества коры головного мозга при одновременном отсутствии атрофических изменений гиппокампа.

2. В условиях отсутствия достижения целевых уровней гликированного гемоглобина и показателей вариабельности гликемии, а также при частых гипогликемиях наблюдаются негативные изменения анатомической и метаболической целостности головного мозга.

3. Определение взаимосвязей между показателями углеводного обмена и метаболическими характеристиками клеток головного мозга позволяет своевременно диагностировать когнитивные нарушения.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование проведено в соответствии с формулами специальностей 14.01.11 - «Нервные болезни», изучающей дегенеративные заболевания нервной системы и нейровизуализационные и инструментальные методы исследования в неврологии и 14.01.02 - «Эндокринология», изучающей этиологию и патогенез сахарного диабета 1 типа, клинические проявления, методы диагностики с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и других методов исследования.

Личное участие автора в получении результатов

Автор принимала непосредственное участие в отборе пациентов для исследования, изучении анамнеза, проведении нейропсихологического тестирования, интерпретации данных лабораторных и инструментальных методов обследования, статистической обработке результатов, поиске и анализе отечественной и зарубежной литературы по теме диссертационной работы, написании статей и монографий по результатам работы, подготовке патента.

Апробация результатов исследования

Диссертационная работа обсуждена 16 мая 2018 г. на совместном заседании кафедр неврологии и нейрохирургии и эндокринологии и диабетологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.

Результаты работы представлены на конференциях: X межрегиональная научно-практическая конференция «Здоровье детей - наше будущее», 2015 (Томск), Annual Conference ISPAD + APEG, 2015 (Австралия, Брисбен), VI съезд кардиологов Сибирского федерального округа «Трансляционная кардиология -путь к прогрессу!», 2015 (Томск), I Конгресс «Здравоохранение России. Технологии опережающего развития» КОНГРЕСС ЗДРАВ, 2015 (Томск), VII Всероссийский конгресс эндокринологов «Достижения персонализированной медицины сегодня - результаты практического здравоохранения завтра», 2016 (Москва), IV EASD Postgraduate Course on Clinical Diabetes, 2016 (Владивосток), II Конгресс «Здравоохранение России. Технологии опережающего развития» КОНГРЕСС ЗДРАВ, 2016 (Томск), III областной фестиваль «Молодые ученые -развитию Ивановской области», 2017 (Иваново), II Российская мультидисциплинарная конференция с международным участием «Сахарный диабет - 2017: от мониторинга к управлению», 2017 (Новосибирск), ESE Postgraduate course, 2017 (Москва), VIII Всероссийский диабетологический конгресс с международным участием «Сахарный диабет - пандемия XXI века», 2018 (Москва), V EASD Postgraduate Course on Clinical Diabetes, 2018 (Санкт-Петербург), VII Германо-Российский семинар по эндокринологии и диабетологии,

2018 (Санкт-Петербург), 20th European Congress of Endocrinology, 2018 (Испания, Барселона).

Доклад «Магнитно-резонансная спектроскопия в диагностике когнитивной дисфункции у пациентов с сахарным диабетом 1 типа» был удостоен звания победителя в конкурсе «Молодые ученые» на I Конгрессе «Здравоохранение России. Технологии опережающего развития» КОНГРЕСС ЗДРАВ 2015, Томск.

Работа «Магнитно-резонансная томография и спектрометрия у пациентов с сахарным диабетом 1 типа» стала победителем постерной сессии в рамках VII Всероссийского конгресса эндокринологов «Достижения персонализированной медицины сегодня - результаты практического здравоохранения завтра», 2016, Москва.

Работа «Лучевые аспекты диагностики когнитивной дисфункции у пациентов с сахарным диабетом 1 типа» была отмечена дипломом II степени в конкурсе «Молодые ученые» на II Конгрессе «Здравоохранение России. Технологии опережающего развития» КОНГРЕСС ЗДРАВ, 2016, Томск.

Постерный доклад «Возможности магнитно-резонансной спектроскопии в оценке состояния головного мозга у пациентов с сахарным диабетом 1 типа» был удостоен диплома за лучший постерный доклад на II Российской мультидисциплинарной конференции с международным участием «Сахарный диабет - 2017: от мониторинга к управлению», 2017, Новосибирск.

В марте 2018 г. очный доклад «Изменения метаболизма в клетках гиппокампа у молодых пациентов с сахарным диабетом 1 типа, выявленные с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии» был удостоен I места в научном заседании молодых ученых в рамках VIII Всероссийского диабетологического конгресса с международным участием «Сахарный диабет -пандемия XXI века», Москва.

В 2016 г. работа поддержана грантом программы «УМНИК» Фонда содействия инновациям - решение конкурсной комиссии Фонда, протокол заседания дирекции № 2 об утверждении итогов конкурсного отбора по

программе «УМНИК» от 17 февраля 2017 г. (договор № 11896ГУ/2017 от 03 июля 2017 г.).

Разработанный «Способ прогнозирования когнитивной дисфункции у пациентов с сахарным диабетом 1 типа методом протонной магнитно-резонансной спектроскопии» зарегистрирован в Федеральной службе по интеллектуальной собственности под номером 2018121984 от 18.06.2018.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 2 монографии и 8 статей в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание учёной степени кандидата и доктора наук, 5 зарубежных публикаций.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 121 странице и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 139 источников, из них 21 отечественных и 118 зарубежных, включая публикации соавторов. Диссертация иллюстрирована 31 таблицей, 5 рисунками.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КОГНИТИВНОЙ

ДИСФУНКЦИИ И НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЯХ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Распространенность сахарного диабета 1 типа и его осложнений

Сахарный диабет (СД) в настоящее время наносит колоссальный экономический ущерб в связи с высокой распространенностью, ранней инвалидизацией и смертностью [Сахарный диабет типа 1..., 2016]. По данным Международной диабетической федерации в 2017 году диагноз СД установлен 424,9 миллионам человек в мире, а к 2045 году количество пациентов увеличится до 628,6 миллионов человек. По тем же прогнозам в Европе к 2045 году ожидается увеличение числа пациентов с СД на 16%: с 58 миллионов (2017) до 67 миллионов. При этом диагноз СД 1 типа ежегодно регистрируется у 132 600 человек [Diabetes Atlas, 2017].

По распространенности СД 1 типа среди детей и подростков (до 20 лет) на 2017 год Россия находится на 5 месте после США, Индии, Бразилии и Китая [Ibid.].

По данным Государственного регистра больных СД, который ведется в Российской Федерации с 1996 года, на 31.12.2016, распространенность СД 1 типа составляет 227 514 человек, а заболеваемость - 8 516 человек [Дедов, Шестакова, Викулова, 2017]. Стоит отметить, что распространенность СД 1 типа неуклонно растет - с 218 648 человек в 2013 году до 227 514 человек в 2016 году, затрагивая все возрастные группы, в то время как заболеваемость имеет тенденцию к снижению - с 11 232 человека в 2013 году до 8 516 человек - в 2016 году.

Анализ состояния компенсации углеводного обмена у пациентов с СД 1 типа по данным Государственного регистра больных СД на 31.12.2016 показал

преимущественное отсутствие достижения целевых значений пациентами. При этом Томская область не является исключением - значения гликированного гемоглобина (HbAlc) < 7,0% достигли всего 25,6% пациентов с СД 1 типа, а 32,6% - имеют значение данного показателя выше 9,0%. Следует также отметить, что гликированный гемоглобин (HbA1c) исследуется только примерно у трети пациентов, входящих в Государственный регистр больных СД [Дедов, Шестакова, Викулова, 2017], что позволяет предположить еще более тяжелую картину у данной категории больных.

Отсутствие достижения целевых показателей гликемии и гликированного гемоглобина (HbAlc) при СД приводит к развитию острых и хронических осложнений. К хроническим осложнениям СД в настоящее время относятся диабетические микроангиопатии (ретинопатия, нефропатия и полинейропатия), диабетические макроангиопатии (ишемическая болезнь сердца, ишемическая болезнь мозга (инсульты) и периферические ангиопатии), а также синдромы диабетической руки (хайропатия) и диабетической стопы. Чаще всего данные осложнения встречаются у пациентов комплексно, что еще более отягощает течение заболевания. При анализе статистических данных 78 регионов Российской Федерации по данным Государственного регистра больных СД установлено, что при СД 1 типа 33,6% пациентов имеют диабетическую полинейропатию, 27,2% - диабетическую ретинопатию и 20,1% - диабетическую нефропатию, при этом отмечается, что истинная картина распространенности данных осложнений значимо выше [Там же].

В последние годы очень широко обсуждается также отрицательное влияние СД на центральную нервную систему. Так, СД выступает в роли серьезного фактора риска развития дементных нарушений [Zhao et al., 2017; Cheng et al., 2012; Biessels et al., 2006; Geijselaers et al., 2015], которые на начальном этапе могут проявляться снижением основных когнитивных функций, таких как память, внимание, скорость реакций и т.д., однако, в Государственном регистре больных

СД отсутствуют данные о распространенности этого осложнения. При этом в литературе достаточно данных о влиянии СД на периферическую нервную систему, но ясной и полной картины по состоянию центральной нервной системы при СД нет.

Таким образом, указанные данные свидетельствуют об актуальности исследования СД 1 типа в связи с высокой распространенностью и заболеваемостью, а также более детального изучения проблемы когнитивных нарушений, как одного из осложнений данного заболевания.

1.2. Основные характеристики углеводного обмена у лиц с сахарным

диабетом 1 типа

В настоящее время в качестве диагностических тестов для верификации состояния углеводного обмена при СД, а также для периодического контроля течения заболевания используют определение уровней глюкозы и гликированного гемоглобина (HbAlc) в крови [Сахарный диабет типа 2..., 2016]. Определение показателей глюкозы в крови помогает быстро определить одно из 3 состояний, в котором находится пациент в момент проведения исследования: нормогликемия, гипогликемия или гипергликемия. При этом гликированный гемоглобин позволяет более полно оценить состояние углеводного обмена, так как имеет меньшую вариацию значений в разные дни [Там же].

Несмотря на то, что в последние годы эталоном оценки состояния углеводного обмена является гликированный гемоглобин HbAlc, данный показатель не всегда способен отразить реальную «картину» компенсации СД у пациента [Suh, Kim, 2015]. Гликированный гемоглобин может оставаться практически неизменным при краткосрочных колебаниях гликемии [Вариабельность гликемии., 2018], которые, тем не менее, оказывают отрицательное воздействие на состояние пациента.

В связи с появлением непрерывного мониторирования гликемии, которое позволяет получить 288 значений глюкозы крови за 24 часа, то есть проводит измерения каждые 5 минут, а также развитием математических методик для обработки его результатов, большое внимание уделяется не только влиянию гипогликемических и гипергликемических состояний, но и вариабельности гликемии в целом, в структуре которой выделяют несколько типов колебаний, которые происходят вследствие воздействия эндогенных и экзогенных факторов [Вариабельность гликемии..., 2018; Hirsch I.B., 2015]. Суточные (циркадные) колебания могут быть связаны с физической нагрузкой, циркадными ритмами секреции гормонов, поступлением глюкозы в кровь после приема пищи и ее утилизацией под действием инсулина, а также с индивидуальной чувствительностью к инсулину, а межсуточные колебания могут возникать, например, во время менструального цикла у женщин, когда происходит изменение фаз секреции половых гормонов [Вариабельность гликемии., 2018]. При анализе вариабельности гликемии используются как стандартные математические показатели изменчивости, так и показатели, которые были специально разработаны для оценки гликемии [Там же]. К наиболее часто определяемым индексам (или коэффициентам) вариабельности гликемии относят стандартное отклонение (SD) гликемии, индекс длительного повышения гликемии (CONGA), индекс лабильности гликемии (LI), индикатор качества контроля гликемии (индекс J), индекс риска гипогликемии (LBGI), индекс риска гипергликемии (HBGI), среднее суточных различий (MODD) гликемии, средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE) и среднее значение риска (ADRR) гипо-и гипергликемических состояний.

Стандартное отклонение (SD - standart deviation) гликемии - наиболее простой в вычислении неспецифический математический показатель, который фактически является отражением дисперсии значений гликемии, а не показателем вариабельности гликемии [Service, 2013; DeVries, 2013]. Данный коэффициент в большей степени отражает колебания уровня глюкозы в крови в диапазоне гипергликемических состояний и менее чувствителен к частоте гипогликемии

[Вариабельность гликемии..., 2018]. Показатель средней амплитуды колебаний гликемии (MAGE - mean amplitude of glycemic excursion), предложенный F. J. Service et al. в 1970 г. [Service et al., 1970], в настоящее время используется часто и отражает постпрандиальные колебания гликемии [Вариабельность гликемии., 2018].

Коэффициент среднего суточных различий (MODD - mean of daily differences) используется для оценки межсуточной вариабельности гликемии. При его расчете вычисляется абсолютная разница между значениями гликемии, которые были измерены в одно и то же время, но в разные (последовательные) дни [Там же].

Более чувствительным к суточным колебаниям гликемии является индекс длительного повышения гликемии (CONGA - continuous overlapping net glycemic action). Для его вычисления используются данные непрерывного мониторирования гликемии за сутки, то есть все 288 значений, измеренные за 24 часа, поэтому он является показателем внутрисуточной вариабельности гликемии [McDonnell et al. 2005; Вариабельность гликемии., 2018].

В качестве предиктора тяжелых гипогликемических состояний используется индекс лабильности гликемии (LI - lability index), который был предложен в 2004 году E.A. Ryan и соавт. [Климонтов, Мякина, 2014; Ryan et al., 2004].

Для оценки степени риска развития гипо- и гипергликемических состояний B. Kovatchev et al. (2016) разработали индекс риска гипогликемии (LBGI - low blood glucose index), индекс риска гипергликемии (HBGI - high blood glucose index) и среднее значение риска (ADRR - average daily risk range) гипо- и гипергликемических состояний [Kovatchev, Cobelli, 2016]. При расчете индексов риска гипо- и гипергликемии значение глюкозы 6,25 ммоль/л принимается как нулевое значение риска. Индекс риска гипергликемии увеличивается с ростом гликемии выше 6,25 ммоль/л и равен нулю при всех значениях гликемии ниже 6,25 ммоль/л. Напротив, индекс риска гипогликемии равен нулю при значениях гликемии выше 6,25 ммоль/л и увеличивается по мере снижения гликемии ниже

6,25 ммоль/л. Показатель среднего значения риска является суммой рисков гипо-и гипергликемии [Вариабельность гликемии..., 2018].

Кроме того, при проведении непрерывного мониторирования гликемии существует также возможность расчета индекса J, который отражает качество

л

контроля гликемии. Значения индекса J в пределах 10-20 (ммоль/л)

соответствуют идеальному гликемическому контролю, индекс J в диапазоне 202 2 30 (ммоль/л) говорит о хорошем контроле, 30-40 (ммоль/л) указывает на плохой

контроль, а величина более 40 (ммоль/л)2 свидетельствует о потере контроля [Там

же].

Таким образом, расчет коэффициентов вариабельности гликемии на основании данных, полученных при проведении методов непрерывного мониторирования гликемии, в повседневной практике может позволить получить полное понимание картины углеводного обмена в краткосрочном периоде у конкретного пациента с СД 1 типа и помочь найти пути для оптимизации инсулинотерапии и достижения целевых показателей гликемии.

1.3. Состояние когнитивных функций у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и связь с основными показателями углеводного обмена

Исторически возможность отрицательного влияния СД на центральную нервную систему обсуждается уже с 1922 года [Miles, Root, 1922]. Так, в 1950 году в работе R. N. De Jong впервые упоминается термин «диабетическая энцефалопатия». Под этим термином авторы понимали осложнения со стороны головного мозга, вызванные СД, которые явились причиной возникновения у них когнитивных нарушений [De Jong, 1950].

Изучая влияние СД на когнитивные функции, было установлено, что у больных с СД риск болезни Альцгеймера увеличивается на 39%, а риск дементных нарушений на 47%, в сравнении с лицами без СД [Lu, Lin, Kuo, 2009; Willette et al., 2015]. Однако на сегодняшний день множество людей с СД

продолжают жить с не диагностируемыми, а, как следствие, и с не леченными когнитивными нарушениями [Zhao et al., 2017].

В ряде исследований было показано, что пациенты с СД 1 типа имеют снижение ряда когнитивных функций, клинически значимо это отражается на процессах памяти и обучения [Holmes, Richman, 19S5; Ryan et al., 1993; Ryan, Williams, 1993; Ryan, 19SS; Brands et al., 2005]. При этом отмечается, что легкие когнитивные нарушения встречаются уже в детском возрасте при СД 1 типа [Foland-Ross et al., 201S].

В работе Duarte J.M.N. (2015) было продемонстрировано, что СД способствует появлению когнитивных нарушений, которые в молодом возрасте выражены умеренно, а с увеличением возраста пациентов, длительности СД, а также с недостаточным гликемическим контролем, усиливаются [Duarte, 2015].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ротканк Мария Алексеевна, 2018 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Базилевич С.Н. Результаты структурной и функциональной нейровизуализации у пациентов с эпилептическими приступами при цереброваскулярных заболеваниях / С.Н. Базилевич, М.М. Одинак, Д.Е. Дыскин, И.В. Красаков, В.А. Фокин, И.В. Пьянов, В.С. Декан, А.В. Окользин, А.В. Поздняков, А.А. Станжевский // Журнал неврологии и психиатрии. - 2008. -Вып. 2, прилож. - С. 33-39.

2. Вариабельность гликемии при сахарном диабете : моногр. 2-е изд., испр. и доп. / В.В, Климонтов, Н.Е. Мякина. -Новосибирск : ИПЦ НГУ, 2018. -246 с.

3. Дедов И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 7-й вып / И.И. Дедов, М.В. Шестакова // Сахарный диабет. - 2015. - № 1S. - С. 1-112.

4. Дедов И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 8-й вып. / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, А.Ю. Майоров // Сахарный диабет. -2017. - № 1S. - С. 1-112.

5. Дедов И.И. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета / И.И. Дедов, М.В. Щестакова, О.К. Викулова // Сахарный диабет. -2017. - Т. 20, № 1. - С. 13-41.

6. Диагностика и лечение артериальной гипертензии : рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов / сост. И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова, С.А. Бойцов, Д.В. Небиеридзе // Кардиология. Системные гипертензии. - 2010. - № 3. - С. 5-26.

7. Древаль А.В. Помповая инсулинотерапия и непрерывное мониторирование гликемии: опыт клинической практики в рамках оказания высокотехнологичной медицинской помощи / А.В. Древаль, И.А. Барсуков, Т.П.

Шестакова, Ю.А. Редькин, О.А. Древаль, М.В. Тайсумова, А.А. Демина // Русский медицинский журнал. - 2014. - Т. 25, № 1. - С. 3-8.

8. Емелин А.Ю. Современные возможности нейровизуализации в дифференциальной диагностике когнитивных нарушений /А.Ю. Емедин, М.М. Одинак, В.Ю. Лобзин, С.В. Воробьев, В.Н. Киселев // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2012. - Т. 4, № 2S. - C. 51-55.

9. Захаров В.В. Нейропсихологические тесты. Необходимость и возможность применения / В.В. Захаров // Consilium Medicum. - 2012. - Т. 13, № 2. - С. 82-90.

10. Захаров В.В. Эволюция когнитивного дефицита: легкие и умеренные когнитивные нарушения / Захаров В. В. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2012. - №2. - С. 16-21.

11. Климонтов В.В. Взаимосвязь вариабельности уровня глюкозы и функции почек у больных сахарным диабетом 2 типа на базис-болюсной инсулинотерапии / В.В. Климонтов, Н.Е. Мякина // Сахарный диабет. - 2015. - Т. 18, № 4. - С. 66-71.

12. Климонтов В.В., Мякина Н.Е. Вариабельность гликемии при сахарном диабете: инструмент для оценки качества гликемического контроля и риска осложнений. Сахарный диабет. - 2014. - № 2. - С. 76-82.

13. Маркин, С.П. Неврологические проявления сахарного диабета / С.П. Маркин // Consilium medicum. Неврология/ревматология. - 2011. - № 1. - С. 60-63.

14. Маркин, С.П. Поражение нервной системы у пациентов с сахарным диабетом / С.П. Маркин // Журнал неврологии и психиатрии. - 2012. - № 5. - С. 77-80.

15. Новоселова М.В. Роль магнитно-резонансной томографии в ранней диагностике когнитивных нарушений у пациентов с сахарным диабетом 1 типа / М.В. Новоселова, Ю.Г. Самойлова, О.С. Тонких // Клиническая медицина. - 2014. - № 3. - С. 5-12.

16. Пузикова О.З. Клинико-диагностическое значение исследования функции памяти при сахарном диабете у детей и подростков / О.З. Пузикова, А.А. Афонин // Сахарный диабет. - 2005. - № 4. - С. 46-50.

17. Сахарный диабет типа 1: реалии и перспективы / под ред. И.И. Дедова, М.В Шестаковой. - М. : Мед. информ. агентство, 2016. - 502 с.

18. Сахарный диабет типа 2: от теории к практике / под ред. И.И. Дедова, М.В Шестаковой. - М. : Мед. информ. агентство, 2016. - 576 с.

19. Магнитно-резонансная спектроскопия : руководство для врачей / под ред. Г.Е. Труфанова, Л.А. Тютина. - СПб. : «ЭЛБИ-СПб», 2008. - 239 с.

20. Чуйко, М.Р. Характеристика и особенности течения энцефалопатии при инсулинзависимом сахарном диабете / М.Р. Чуйко, М.К. Бодыхов, В.И. Скворцова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - № 5. - С. 4-8.

21. Шмелева Л.М. Особенности тревожных и депрессивных нарушений у пациентов с височной эпилепсией / Л.М. Шмелева // Современный взгляд на проблемы психоневрологии XXI века : материалы науч.-практ. конф. молодых учёных. - СПб. : НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2012. - С. 26.

22. Alosco M.L. The negative effects of obesity and poor glycemic control on cognitive function: a proposed model for possible mechanisms / M.L. Alosco, J. Gunstad // Curr Diab Rep. - 2014. - Vol. 14 (6). - P. 495.

23. Arbelaez A.M. Glycemic extremes in youth with T1DM: the structural and functional integrity of the developing brain / A.M. Arbelaez, K. Semenkovich, T. Hershey // Pediatric Diabetes. - 2013. - Vol. 14. - P. 541-553.

24. Auer R.N. Hypoglycemic brain damage / R.N. Auer // Metab Brain Dis. -2004. - Vol. 19. - P. 169-175.

25. Awad A. Lower cognitive performance among long-term type 1 diabetes survivors: A case-control study / A. Awad, R. Lundqvist, O. Rolandsson, A. Sundstrom, M. Eliasson // J Diabetes Complications. - 2017. - Vol. 31 (8). - P. 1328-1331.

26. Barker P.B. Fundamentals of MR Spectroscopy / P.B. Barker // Clinical MR neuroimaging: diffusion, perfusion, and spectroscopy / ed by J.H. Gillard,

A.D. Waldman, P.B. Barker. - Capetown : Cambridge University Press, 2005. -P. 1-17.

27. Barnea-Goraly N. Diabetes Research in Children Network (DirecNet). Alterations in white matter structure in young children with type 1 diabetes / N. Barnea-Goraly, M. Raman, P. Mazaika [et al] // Diabetes Care. - 2014. - Vol. 37. - P. 332-340.

28. Bartsch T. The hippocampus in aging and disease: From plasticity to vulnerability / T. Bartsch, P. Wulff // Neuroscience. - 2015. - Vol. 309. P. 1-16. - DOI: 10.1016/j.neuroscience.2015.07.084.

29. Bayazit Y. Use of the auditory brainstem response testing in the clinical evaluation of the patients with diabetes mellitus / Y. Bayazit, M. Yilmaz, Y. Kepekci [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2000. - Vol. 181, № 1-2. - P. 29-32.

30. Biessels G.J. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review / G.J. Biessels, S. Staekenborg, E. Brunner, C. Brayne, P. Scheltens // Lancet Neurology. -2006. - Vol. 5, - P. 64-74.

31. Biessels G.J. Brain changes underlying cognitive dysfunction in diabetes: what can we learn from MRI? / G.J. Biessels, Y.D. Reijmer // Diabetes. - 2014. - Vol. 63. - P. 2244-2252.

32. Blasetti A. The effect of recurrent severe hypoglycemia on cognitive performance in children with type 1 diabetes : A meta-analysis / A. Blasseti, R.M. Chiuri, A.M. Tocco et. al. // J Child Neurol. - 2011. - Vol. 26. - P. 1383-1391.

33. Bottomley P.A. Depth-resolved surface-coil spectroscopy (DRESS) for in vivo 1H, 31P, 13C NMR / P.A. Bottomley, T.B. Foster, R.T. Darrow // J. Magn. Reson. -1984. - Vol. 59 (2). - P. 338-342.

34. Böber E. Hypoglycemia and its effects on the brain in children with type 1 diabetes mellitus / E. Böber, A. Büyükgebiz // Pediatr Endocrinol Rev. - 2005. - Vol. 2. - P. 378-382.

35. Brands A.M.A. The effects of type 1 diabetes on cognitive performance: a meta-analysis / A.M.A. Brands, G.J. Biessels, E.H.F. De Haan, L.J. Kappelle, R.P.C. Kessels // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 726-735.

36. Bree A.J. Diabetes increases brain damage caused by severe hypoglycemia / A.J. Bree, E.C. Puente, D. Daphnaiken, S.J. Fisher // American Journal of Physiology Endocrinology & Metabolism. - 2009. - Vol. 297 (1). -P. E194-E201.

37. Brundel M. Brain imaging in type 2 diabetes / M. Brundel, L.J. Kappelle, G.J. Biessels // Eur Neuropsychopharmacol. - 2014. - Vol. 24. - 1967-1981.

38. Brundel M. Cerebral cortical thickness in patients with type 2 diabetes / M. Brundel, M. van den Heuvel, J. de Bresser, L.J. Kappelle, G.J. Biessels ; Utrecht Diabetic Encephalopathy Study Group // Journal of the Neurological Sciences. - 2010. - Vol. 299 (1-2). - P. 126-130.

39. Buchman A.S. Kidney function is associated with the rate of cognitive decline in the elderly / A.S. Buchman, D. Tanne, P.A. Boyle, R.C. Shah, S.E. Leurgans, D.A.Bennett // Neurology. - 2009. - Vol. 73. - P. 920-927.

40. Burtscher I.M. Proton MR spectroscopy in clinical routine / I.M. Burtscher, S. Holtas // J Magn Reson Imaging. - 2001. - Vol. 13. - P. 560-567.

41. Castillo M. Clinical applications of proton MR spectroscopy / M. Castillo, L. Kwock, S.K. Mukherji // AJNR Am J Neuroradiol. - 1996. - Vol. 17. - P. 1-15.

42. Chen Z. Mapping the brain in type II diabetes: Voxel-based morphometry using DARTEL / Z. Chen, L. Li, J. Sun, L. Ma // European Journal of Radiology. -2012. - Vol. 81. - P. 1870-1876.

43. Cheng G. Diabetes as a risk factor for dementia and mild cognitive impairment: a meta-analysis of longitudinal studies / G. Cheng, C. Huang, H. Deng, H. Wang // Intern Med J. - 2012. - Vol. 42. - P. 484-491.

44. Crosby-Nwaobi R.R. The relationship between diabetic retinopathy and cognitive impairment / R.R. Crosby-Nwaobi, S. Sivaprasad, S. Amiel, A. Forbes // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36. - P. 3177-3186.

45. Cui X. Multiscale glycemic variability: a link to gray matter atrophy and cognitive decline in type 2 diabetes / X. Cui, A. Abduljalil, B.D. Manor, C.K. Peng, V. Novak // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - e86284.

46. De Jong R.N. CNS manifestations of diabetes mellitus / R.N. De Jong // Postgrad Med. - 1977. - Vol. 61. - P. 101-107.

47. De Jong R.N. The nervous system complications in diabetes mellitus with special reference to cerebrovascular changes / R.N. De Jong // J. Nerv. Ment. Dis. -1950. - Vol. 111. - P. 181-206.

48. De Vries J.H. Glucose Variability: Where It Is Important and How to Measure It / De Vries J.H. // Diabetes. - 2013. - Vol. 62 (5). - P. 1405-1408.

49. Diabetes Atlas / International Diabetes Federation. - 8th ed. - [S.l.], 2017. -

147 p.

50. Duarte J.M.N. Caffeine consumption attenuates neurochemical modifications in the hippocampus of streptozotocin-induced diabetic rats / J.M.N. Duarte, R.A. Carvalho, R.A. Cunha, R. Gruetter // J Neurochem. - 2009. - Vol. 111. -P. 368-379.

51. Duarte J.M.N. Increase of cannabinoid CB1 receptor density in the hippocampus of streptozotocin-induced diabetic rats / J.M.N. Duarte, C. Nogueira, K. Mackie, C.R. Oliveira, R.A. Cunha, A. Kofalvi // Experimental Neurology. - 2007. -Vol. 204. - P. 479-484.

52. Duarte J.M.N. Metabolic Alterations Associated to Brain Dysfunction in Diabetes / J.M.N. Duarte // Agingand Disease. - 2015. - Vol. 6, № 5. - P. 304-321.

53. Duarte J.M.N. Modification of adenosine A1 and A2A recept or density in the hippocampus of streptozotocin-induced diabetic rats / J.M.N. Duarte, C.R. Oliveira, A.F. Ambrosio, R.A. Cunha // NeurochemInt. - 2006. - Vol. 48. -P. 144-150.

54. Duarte J.M.N. Modification of purinergic signalling in the hippocampus of streptozotocin-induced diabetic rats / J.M.N. Duarte, J.P. Oses, R.J. Rodrigues, R.A. Cunha // Neuroscience. - 2007. - Vol. 149. - P. 382-391.

55. ElahiFar M.A. Magnetic resonance spectroscopy in neurological disorders / M.A. ElahiFar, A. Bighamian, H. Taheri, A.A. Harandi. // -Sch. J. App. Med. Sci. -2013. - Vol. 1 (2). - P. 117-121.

56. Ferguson S.C. Influence of an early-onset age of type 1 diabetes on cerebral structure and cognitive function / S.C. Ferguson, A. Blane, J. Wardlaw, et al. // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 343-353.

57. Flykanaka-Gantenbein C. Hypoglycemia in childhood: long-term effects / C. Flykanaka-Gantenbein // Pediatr Endocrinol Rev. - 2004. - Vol. 1 (Suppl. 3). - P. 530536.

58. Foland-Ross L.C. Longitudinal assessment of hippocampus structure in children with Type 1 Diabetes / L.C. Foland-Ross, A.L. Reiss, P.K. Mazaika, N. Mauras, S.A. Weinzimer, T. Aye, M.J. Tansey, N.H. White // Pediatric Diabetes. -2018. - DOI: 10.1111/pedi. 12683 [Epub ahead of print].

59. Franc D.T. High connectivity between reduced cortical thickness and disrupted white matter tracts in long-standing type 1 diabetes / D.T. Franc, C.T. Kodl, B.A. Mueller, R.L. Muetzel, K.O. Lim, E.R. Seaquist // Diabetes. - 2011. - Vol. 60. - P. 315319.

60. Frakj^r J.B. Macrostructural brain changes in patients with longstanding type 1 diabetes mellitus - a cortical thickness analysis study / J.B. Frekj^r, C. Brock, E. S0fteland et al. // Exp Clin Endocrinol Diabetes. - 2013. - Vol. 121. - P. 354-360.

61. Gao Y. The characteristic of cognitive function in Type 2 diabetes mellitus / Y. Gao, Y. Xiao, R. Miao, J. Zhao, W. Zhang, G. Huang, F. Ma // Diabetes Res Clin Pract.

- 2015. - Vol. 109 (2). P. 299-305.

62. Gaudieri P.A. Holmes Cognitive function in children with type 1 diabetes: a meta-analysis / P.A. Gaudieri, R. Chen, T.F. Greer, S. Clarissa // Diabetes Care. - 2008.

- Vol. 31. - P. 1892-1897.

63. Geijselaers S.L.C. Glucose regulation, cognition, and brain MRI in type 2 diabetes: a systematic review / S.L.C. Geijselaers, S.J.S. Sep, C.D.A. Stehouwer, G.J. Biessels // Lancet Diabetes & Endocrinology. - 2015. - Vol. 3. - P. 75-89.

64. Gujar S.K. Magnetic Resonance Spectroscopy / S.K. Gujar, S. Maheshwari, I. Bjorkman-Burtscher, P.C. Sundgren // J Neuro-Ophthalmol. - 2005. - Vol. 25. - № 3. -P. 217-226.

65. Haga K.K. A systemic review of brain metabolite changes, measured with (1)H magnetic resonance spectroscopy, in healthy aging / K.K. Haga, Y.P. Khor, A. Farrall, J.M. Wardlaw // Neurobiol. Aging. - 2009. - Vol. 30. - P. 353-363.

66. Hayashi K. Association of cognitive dysfunction with hippocampal atrophy in elderly Japanese people with type 2 diabetes / K. Hayashi, S. Kurioka, T. Yamaguchi, M. Morita, I. Kanazawa, H. Takase, A. Wada, H. Kitagaki, A. Nagai, H. Bokura, S. Yamaguchi, T. Sugimoto // Diabetes Res Clin Pract. - 2011. -Vol. 94. - P. 180-185.

67. Heijer T.D. Type 2 diabetes and atrophy of medial temporal lobe structures on brain MRI / T.D. Heijer, S.E. Vermeer, E.J.V. Dijk, N.D. Prins, P.J. Koudstaal, A. Hofman, M.M.B. Breteler // Diabetologia. - 2003. - Vol. 46. -P. 1604-1610.

68. Henderson T.O. Phosphate metabolism in intact erythrocytes: determination phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectroscopy / T.O. Henderson, A.J.R. Costello, A. Omachi // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1974. - Vol. 71 (6). - P. 24872490.

69. Hershey T. A prospective study of severe hypoglycemia and long-term spatial memory in children with type 1 diabetes / T. Hershey, R. Lillie, M. Sadler, N.H. White // Pediatr Diabetes. - 2004. - Vol. 5. - P. 63-71.

70. Hill N.R. Normal reference range for mean tissue glucose and glycemic variability derived from continuous glucose monitoring for subjects without diabetes in different ethnic groups / N.R. Hill, S.O. Nick, P. Choudhary, J.C. Levy, P. Hindmarsch, D.R. Matthews // Diabetes Technol Ther. - 2011. - Vol. 13 (9). - P. 321-328.

71. Hirsch I.B. Glycemic Variability and Diabetes Complications: Does It Matter? Of Course It Does! / Hirsch I.B. // Diabetes Care. - 2015. -Vol. 38 (8). - P. 1610-1614.

72. Holmes C.S. Cognitive profiles of children with insulin-dependent diabetes / C.S. Holmes, L.C. Richman // J Dev Behav Pediatr. - 1985. - Vol. 6. -P. 323-326.

73. https://www.phc.ox.ac.uk/research/technology-outputs/easygv

74. Hughes T.M. Frontal gray matter atrophy in middle aged adults with type 1 diabetes is independent of cardiovascular risk factors and diabetes complications / T.M. Hughes, C.M. Ryan, H.J. Aizenstein et al. // J Diabetes Complications. - 2013. - Vol. 27. - P. 558-564.

75. Jacobson A. Long-term effect of diabetes and its treatment on cognitive function / A. Jacobson, G. Musen, C. Ryan et al. // N Engl J Med. - 2007. -Vol. 356. - P. 1842-18 52.

76. Kovatchev B. Glucose Variability: Timing, Risk Analysis, and Relationship to Hypoglycemia in Diabetes / B. Kovatchev, C. Cobelli // Diabetes Care. - 2016. - Vol. 39 (4). - P. 502-510.

77. Khor Y.P. A systemic review of brain metabolite changes, measured with (1)H magnetic resonance spectroscopy, in healthy aging / Y.P. Khor, A. Farrall, J.M. Wardlaw // Neurobiol. Aging. - 2009. - Vol. 30. - P. 353-363.

78. Kim M. Susceptibility of the developing brain to acute hypoglycemia involving A1 adenosine receptor activation / M. Kim, Z.X. Yu, B.B. Fredholm, S.A. Rivkees // J Physiol Endocrinol Metab. - 2005. - Vol. 289. - P. E562-E569.

79. Koekkoek P.S. Cognitive function in patients with diabetes mellitus: guidance for daily care / P.S. Koekkoek, L.J. Kappelle, E. van den Berg, G.E. Rutten, G.J. Biessels // Lancet Neurology. - 2015. - Vol. 14. - P. 329-340.

80. Kojic J. Brain glutamine by MRS in a patient with urea cycle disorder and coma / J. Kojic, P.L. Robertson, D.J. Quint, D.M. Martin, Y. Pang, P.C. Sundgren // Pediatr Neurol. - 2005. - Vol. 32. - P. 143-146.

81. Kreis R. Reversal of chronic hepatic encephalopathy (CHE) by liver transplantation as defined by localized MRS / R. Kreis, A. Geissler, T. Ernst, F. Villamil, B.D. Ross // Presented at the Ninth International Congress of Liver Diseases. - Basel, 1992.

82. Lobnig B.M. Hippocampal volume and cognitive performance in longstanding Type 1 diabetic patients without macrovascular complications / B.M. Lobnig, O. Kromeke, C. Optenhostert-Porst, O.T. Wolf // Diabet Med. - 2006. - Vol. 23 (1). - P. 3239.

83. Lu F.P. Diabetes and the risk of multisystem aging phenotypes: a systematic review and metaanalysis / F.P. Lu, K.P. Lin, H.K. Kuo // Plos One. - 2009. - Vol. 4. - e4144.

84. Magnetic resonance spectroscopy diagnosis of neurological disease / ed. by D.E. Rubaek, B. Ross. - New York : Marcel Dekker, Inc., 1999. - 344 p.

85. Maheshwari S.R. Proton MR spectroscopy of the brain / S.R. Maheshwari, G.M. Fatterpekar, M. Castillo, S.K. Mukherji // Semin Ultrasound CT MR. - 2000. - Vol. 21. - P. 434-451.

86. Mangia S. Neurochemical profile of patients with type 1 diabetes measured by H-1-MRS at 4 T / S. Mangia, A.F. Kumar, A.A. Moheet et al. // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2013. - Vol. 33. - P. 754-759.

87. Marseglia A. Early Cognitive Deficits in Type 2 Diabetes: A Population-Based Study / A. Marseglia, L. Fratiglioni, E.J. Laukka, G. Santoni, N.L. Pedersen, L. Bäckman, W. Xu // J Alzheimers Dis. - 2016. - Vol. 53 (3). - P. 1069-1078.

88. Marzelli M.J. Diabetes Research in Children Network (DirecNet). Neuroanatomical correlates of dysglycemia in young children with type 1 diabetes / M.J. Marzelli, P.K. Mazaika, N. Barnea-Goraly et al. // Diabetes. - 2014. - Vol. 63. - P. 343-353.

89. Mauras N. Longitudinal assessment of neuroanatomical and cognitive differences in young children with type 1 diabetes: association with hyperglycemia / N. Mauras, P. Mazaika, B. Buckingham, S. Weinzimer, N.H. White et. al. // Diabetes. -2015. - Vol. 64 (5). - P. 1770-1779.

90. Mc Crimmon R.J. Diabetes and cognitive dysfunction / R.J. Mc Crimmon, Ch.M. Ryan, B.M. Frie // The Lancet. - 2012. - Vol. 379, № 9833. - P. 2291-2299. -URL: http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(12)60360-2/fulltext (access date: 31.05.2018).

91. Mc Donnall C.M. A novel approach to continuous glucose analysis utilizing glycemic variation. / C.M. McDonnell, S.M. Donath, S.I. Vidmar, G.A. Werther, F.J. Cameron // Diabetes Technol Ther. - 2005. - 7 (2). - P. 253-63.

92. Metternich B. The Effects of Nonpharmacological Interventions on Subjective Memory Complaints: A Systematic Review and Meta-Analysis / B. Metternich, D. Kosch, L. Kriston, M. Härter, M. Hüll // Psychother Psychosom. -2010. - Vol. 79. - P. 6-19.

93. Miles W.R. Psychologic tests applied to diabetic patients / W.R. Miles, H.F. Root // Arch. Intern. Med. - 1922. - Vol. 30. - P. 767-777.

94. Miller A.A. Obesity and neuroinflammation: a pathway to cognitive impairment / A.A. Miller, S.J. Spencer // Brain Behav Immun. - 2014. - Vol. 42. - P. 10-21.

95. MoCA : Montreal Cognitive Assessment. - URL: www.mocatest.org (access date: 06.06.2018).

96. Moheet A. Impact of diabetes on cognitive function and brain structure / A. Moheet, S. Mangia, E.R. Seaquist // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2015. - Vol. 1353. - P. 6071.

97. Moran C. Brain atrophy in type 2 diabetes: regional distribution and influence on cognition / C. Moran, T.G. Phan, J. Chen, L. Blizzard, R. Beare, A. Venn, G. Münch, A.G. Wood, J. Forbes, T.M. Greenaway, S. Pearson, V. Srikanth // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36 (12). - P. 4036-4042.

98. Moreira R.O. Is cognitive impairment associated with the presence and severity of peripheral neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus? / R.O. Moreira, A.L. Soldera, B. Cury, C. Meireles, R. Kupfer // Diabetol Metab Syndr. -2015. - Vol. 7. - P. 51. - DOI: 10.1186/s13098-015-0045-0.

99. Musen G. Effects of type 1 diabetes on gray matter density as measured by voxel-based morphometry / G. Musen, I.K. Lyoo, C.R. Sparks et al. // Diabetes. - 2006. -Vol. 55. - P. 326-333.

100. Nagai M. Visit-to-visit blood pressure variability and dementia / M. Nagai, S. Hoshide, K. Dote, K. Kario // Geriatr Gerontol Int. - 2015. - Vol. 15, suppl 1. - P. 26-33.

101. Nasreddine Z.S. The Montreal Cognitive Assessment (MoCA©): A Brief Screening Tool For Mild Cognitive Impairment / Z.S. Nasreddine, N.A. Phillips, V. Bedirian [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. - 2005. - Vol. 53. - P. 695-699.

102. Northam E.A. Central nervous system function in youth with type 1 diabetes 12 years after disease onset / E.A. Northam, D. Rankins, A. Lin et al. // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32. - P. 445-450.

103. Northam E.A. Hypoglycaemia in childhood onset type 1 diabetes - part villain, but not the only one / E.A. Northam, A. Lin // Pediatr Diabetes. - 2010. - Vol. 11. - P. 134-141.

104. Novotny E.J. Magnetic resonance spectroscopy of neurotransmitters in human brain / E.J. Novotny, Jr., R.K. Fulbright, P.L. Pearl et al. // Ann Neurol. - 2003. - Vol. 54. - S25-S31.

105. Ozsoy E. Evaluation of metabolite changes in visual cortex in diabetic retinopathy by MR-spectroscopy / E. Ozsoy, S. Doganay, M. Dogan, A. Alkan, P.G. Firat // J Diabetes Complications. - 2012. - Vol. 26. -P. 241-245.

106. Pase M.P. Blood pressure and cognitive function: the role of central aortic and brachial pressures / M.P. Pase, C. Stough, N.A. Grima, E. Harris, H. Macpherson, A.B. Scholey, A. Pipingas // Psychol Sci. - 2013. - Vol. 24 (11). - P. 2173-2181.

107. Perros P. Brain abnormalities demonstrated by magnetic resonance imaging in adult IDDM patients with and without a history of recurrent severe hypoglycemia / P. Perros, I.J. Deary, R.J. Sellar, J.J. Best, B.M. Frier // Diabetes Care. - 1997. - Vol. 20. -P. 1013-1018.

108. Revsin Y. Glucocorticoid receptor blockade normalizes hippocampal alterations and cognitive impairment in streptozotocininduced type 1 diabetes mice / Y. Revsin, N. Rekers, M. Louwe et al. // Neuropsychopharmacology. - 2009. -Vol. 34. - P. 747-758.

109. Rizzo M.R. Relationships between daily acute glucose fluctuations and cognitive performance among aged type 2 diabetic patients / M.R. Rizzo, R. Marfella, M. Barbieri et al. // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. - P. 2169-2174.

110. Rizzolatti G. System neuroscience: Past, present, and future / G. Rizzolatti, M. Fabbri-Destro, F. Caruana, P. Avanzini // CNS Neurosci Ther. - 2018. - Jun 20. - URL: http://www.scicombinator.com/articles/4065468 (access date: 14.06.2018).

111. Ronnemaa E. Impaired insulin secretion increases the risk of Alzheimer disease / E. Ronnemaa, B. Zethelius, J. Sundelof, J. Sundstrom, M. Degerman-Gunnarsson, C. Berne, L. Lannfelt, L. Kilander // Neurology. - 2008. - Vol. 71. - P. 1065-1071.

112. Ryan C.M. Cognitive dysfunction in adults with type 1 insulin-dependent diabetes mellitus of long duration: effects of recurrent hypoglycaemia and other chronic complications / C.M. Ryan, T.M. Williams, D.N. Finegold, T.J. Orchard // Diabetologia. - 1993. - Vol. 36. - P. 329-334.

113. Ryan C.M. Effects of insulin-dependent diabetes on learning and memory efficiency in adults / C.M. Ryan, T.M. Williams // J Clin Exp Neuropsychol. - 1993. -Vol. 15. - P. 685-700.

114. Ryan C.M. Neurobehavioral complications of type I diabetes. Examination of possible risk factors / C.M. Ryan // Diabetes Care. - 1988. - Vol. 11. - P. 86-93.

115. Ryan E.A. Assessment of the Severity of Hypoglycemia and Glycemic Lability in Type 1 Diabetic Subjects Undergoing Islet Transplantation / Ryan E.A., Shandro T, Green K, Paty BW, Senior PA, Bigam D, et al. // Diabetes. - 2004. - Vol. 53 (4). - P. 955-962.

116. Sarac K. Brain metabolite changes on proton magnetic resonance spectroscopy in children with poorly controlled type 1 diabetes mellitus / K. Sarac, A. Akinci, A. Alkan, M. Aslan, T. Baysal et al // Neuroradiology. - 2005. - Vol. 47. - P. 562565.

117. Schoenle E.J. Impaired intellectual development in children with type I diabetes: association with HbA(1c), age at diagnosis and sex / E.J. Schoenle, D. Schoenle, L. Molinari, R.H. Largo // Diabetologia. - 2002. - Vol. 45. - P. 108-114.

118. Selvarajah D. Thalamic neuronal dysfunction and chronic sensorimotor distal symmetrical polyneuropathy in patients with type 1 diabetes mellitus /

D. Selvarajah, I.D. Wilkinson, C.J. Emery, P.J. Shaw, P.D. Griffiths, R. Gandhi, S. Tesfaye // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51. - P. 2088-2092.

119. Service F.J. Glucose Variability / Service F.J. // Diabetes. - 2013. - Vol. 62 (5). - P. 1398-1404.

120. Service F.J. Mean amplitude of glycemic excursions, a measure of diabetic instability / F.J. Service, G.D. Molnar, J.W. Rosevear, E. Ackerman, L.C. Gatewood, W.F. Taylor // Diabetes. - 1970. - Vol. 19. - P. 644-655.

121. Shuba N. Assessment of the Cognitive Status in Diabetes Mellitus / N. Shuba, Karan // J Clin Diagn Res. - 2012. - Vol. 6 (10). - P. 1658-1662.

122. Sinclair A.J. Cognitive dysfunction in older subjects with diabetes mellitus: impact on diabetes self-management and use of care services. All Wales Research into Elderly (AWARE) Study / A.J. Sinclair, A.J. Girling, A.J. Bayer // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2000. - Vol. 50. - P. 203-212.

123. Skenazy J.A. Neuropsychological findings in diabetes mellitus / J.A. Skenazy, E.D. Bigler // J Clin Psychol. - 1984. - Vol. 40. - P. 246-258.

124. Sorensen L. Differences in metabolites in pain-processing brain regions in patients with diabetes and painful neuropathy / L. Sorensen, P.J. Siddall, M.I. Trenell, D.K. Yue // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31. - P. 980-981.

125. Stipancic G. Incidence and trends of childhood Type 1 diabetes in Croatia from 1995 to 2003 / G. Stipancic, L. la Grasta Sabolic, M. Malenica et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2008. - Vol. 80, № 1. - P. 122-127.

126. Suh S.W. Glycemic Variability: How Do We Measure It and Why Is It Important? / S.W. Suh, J. H. Kim // Diabetes Metab J. - 2015. - Vol. 39 (4). - P. 273282.

127. Suh S.W. Hypoglycemia induces transient neurogenesis and subsequent progenitor cell loss in the rat hippocampus / S.W. Suh, Y. Fan, S.M. Hong et al. // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 500-509.

128. Suh S.W. Hypoglycemic neuronal death and cognitive impairment are prevented by poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors administered after hypoglycemia

/ S.W. Suh, K. Aoyama, Y. Chen, P. Garnier, Y. Matsumori, E. Gum, J. Liu, R.A. Swanson // J Neurosci. - 2003. - Vol. 23. - P. 10681-10690.

129. Suh S.W. Pyruvate administered after severe hypoglycemia reduces neuronal death and cognitive impairment / S.W. Suh, K. Aoyama, Y. Matsumori, J. Liu, R.A. Swanson // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 1452-1458.

130. Tamura M.K. Kidney Function and Cognitive Impairment in US Adults: The Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) Study / M.K. Tamura, V. Wadley, K. Yaffe, L.A. Mcclure, G. Howard, R. Go, R.M. Allman, D.G. Warnock, W. Mcclellan // American Journal of Kidney Diseases. - 2008. - Vol. 52. - P. 227-234.

131. Tonoli C. Type 1 diabetes-associated cognitive-decline: A meta-analysis and update of the current literature / C. Tonoli, E. Heyman, B. Roelands, N. Pattyn, L. Buyse et. al. // Journal of Diabetes. - 2014. - Vol. 6. - P. 499-513.

132. Valk J. Magnetic resonance in dementia / J. Valk, F. Barkhof, P. Scheltens. - Berlin Heidelberg, Springer-Verlag, 2002. - 353 p.

133. Wang Z.J. Proton MR spectroscopy of pediatric metabolic disorders / Z.J. Wang, RA. Zimmerman // NeuroImag Clin N Am. - 1998. - Vol. 8. - P. 781-807.

134. Willette A.A. Association of Insulin Resistance With Cerebral Glucose Uptake in Late Middle-Aged Adults at Risk for Alzheimer Disease / A.A. Willette, B.B. Bendlin, E.J. Starks, A.C. Birdsill, S.C. Johnson, B.T. Christian, O.C. Okonkwo, R.A. La, B.P. Hermann, R.L. Koscik // Jama Neurology. - 2015. - Vol. 72. -P. 1013-1020.

135. Wisse L.E. Global brain atrophy but not hippocampal atrophy is related to type 2 diabetes / L.E. Wisse, J. de Bresser, M.I. Geerlings, Y.D. Reijmer, M.L. Portegies, M. Brundel, L.J. Kappelle, Y. van der Graaf, G.J. Biessels // J Neurol Sci. - 2014. - Vol. 15, is. 344 (1-2). - P. 32-36.

136. Yamada K.A. Repetitive hypoglycemia in young rats impairs hippocampal long-term potentiation / K.A. Yamada, N. Rensing, Y. Izumi et al. // Pediatr Res. -2004. - Vol. 55. - P. 372-379.

137. Zhao X. Biomarkers for cognitive decline in patients with diabetes mellitus: evidence from clinical studies / X. Zhao, Q. Han, Y. Lv, L. Sun, X. Gang, G. Wang // Oncotarget. - 2017. - Vol. 14. - Vol. 9 (7). - P. 7710-7726.

138. Zigmond A. S. The Hospital Anxiety and Depression scale / Zigmond A. S., Snaith R. P. // Acta Psychitr. Scand. - 1983. - Vol. 67. - P. 361-370. Адаптирована Дробижевым М. Ю., 1993.

139. Zimmerman R.A. The value of proton MR spectroscopy in pediatric metabolic brain disorders / R.A. Zimmerman, Z.J. Wang // AJNR Am J Neuroradiol. -1997. - Vol. 18. - P. 1872-1879.