Клинико-патогенетическая значимость индукторов эндогенного интерферона при лечении больных Астраханской риккетсиозной лихорадкой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Шерышева, Юлия Владимировна

• Шерышева, Юлия Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шерышева, Юлия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава i Клинико-патогенетичеекая характеристика Астраханской риккетсиозной лихорадки. .——

Глава 2 Лечение клещевых пятнистых лихорадок и Астраханской риккетсиозной лихорадки.

Глава 3 Роль интерфероноа а поддержании гомеостаэа органи'зма.—,-««—

ЧАСТЬ II- СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 1 Клиническая характеристика обследованных больных и методы исследования-——

1.1 Клиническая характеристика больных с Астраханской рнккетсиоэной лихорадкой -—.

1.2 Нетолы исследования, примененные в работе

1.2Л Цитохимические исследования. ЗТ

1.2.1.1 Активность окислительно - восстановительных ферментов™™™™..—3"?

1.2.1.2 Активность ферментов транспорта электронов кислорода . .——-»

1.2.1.3 Эстера зная а ктивность—

1.2.2 Иммунаферыентный анализ—.

1.2.3 Содержание иммуноглобулинов.—

1.2.4 Содержание Т - и В - лимфоцитов.—

1.2.5 Показатели фагоцитоза ,,——.-..■-—.

ГЛАВА 2 Характеристика клинических проявлений Астраханской риккетсиозной лихорадки в зависимости от различных схем лечения.

ГЛАВА 3 г Состояние отдельных показателей гомеостаза у больных Астраханской риккетсиоэной лихорадкой в динамике заболевания на фоне лечения индукторами интерферона——

3*1 Показатели иммунного статуса-,-.

3*2 Содержание сывороточного альфа и гамма интерфероноа у больных АР Л при разных видак лечения—

3,3 Изменение фермемтативнгй активности микро-макрофагов у Оольньк АРЛ в зависимости от тералш.,,.—„.—„

3.3.1 Изменения фермгнтатиеной активности нейтрофилов~,~*-.

3.3.2 Изменении ферментативной активности ¡чснощгтов.,„

ЧАСТЬ III. ЗАКЛЮЧЕНИЕ»

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическая значимость индукторов эндогенного интерферона при лечении больных Астраханской риккетсиозной лихорадкой»

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ. В последние десятилетия в Российской Федерации наблюдается рост заболеваемости Астраханской лихорадкой (АРЛ), изучение эпидемиологических и серологических данных которой позволило утверждать, что она имеет риккетсиоэную природу [1, 61, €4,100,167) .

Последующая расвифровка акплифииированных фрагменте» ДНК и злектрофоретических свойств белков дали основание считать возбудителя таксоноыически самостоятельным (76,77}, что позволило заболевание квалифицировать как Астраханскую риккетсиозную лихорадку (АРЛ) [Федеральные санитарные правила, нормы и гигиенические нормативы, 1994 К Был выявлен переносчик - резервуар инфекции - клеш Rhipicephalus pumilio, изучена эпидемиология АРЛ [61], клиническая картина у взрослых и детей 126, 57,78]. Изучены патоморфологические изменения кожи [4]/ патогенетическое значение острофазных белков [103], определена стабилизация функционально - метаболических нарушений а иммуно-цитах (нейтрофилах и моноцитах) крови у больных АРЛ под влиянием низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ)в сочетании со стандартной терапией f56]»

В научной литературе имеются отдельные работы по изучению влияния имыунотропных препаратов на течение АРЛ. В клинико - экспериментальной работе «Клевевые пятнистые лихорадки. КЛинико-патогекетические параллели, совершенствование методов терапии» Нелюбов Н*Б.,[2003] показал восстановление лабораторных показателей и более быстрое купирование клинических симптомов АРЛ и клетевого сыпного тифа (КСТ), а также нормализацию уровней интерлейкина 1 (ИЛ 1) и фактора некроза опухолей (ФНО) под влиянием лечения иммунотропным препаратом 5 - аминофталгидразидом [АФГ>, а также выяснения закономерностей специфической и неспецифической защиты организма (57,164]. Установлена связь эндокринной регуляции иммунного ответа у больных АРЛ, значимость генноинженерных препаратов ИФН альфа2 -реальдирона и гаммаферона а устранении нарушений клеточного иммунитета и неспецифической защиты, изменений гиперчувстаительности замедленного типа (ГЗТ] вплоть до полного её прекращения и предотвращения аутосенсибилизации. Кроме того, идентифицированы маркеры предрасположенности и резистентности к АРЛ, а также определена антигенная специфичность нейтрофи-лов. Функции нейтрофилов многогранны, не ограничиваются только фагоцитозом [199,202,204]. Кейтрофилы и макрофаги заняли видное место а иммунитете [75,79,92,83,98,160)*

Вместе с тем, хотя особенности иммунного ответа при АРЛ в условиях Астраханской области хорошо изучены, одна-хо, сведения об интерфероновом статусе весьма скромные, что затрудняет возможность проводить наиболее адекватное лечение [4,26,27). Важное место в системе регуляции основных функций организма отводят системе цитохиноэ [114}- В свою очередь ил делят на интерфероны, факторы нехроза опухолей (ФИО), факторы роста (ФР), хемокины и другие. Пола-га.ют, что именно у - интерферон способен стимулировать функцию Т- лимфоцитов [62). Для этого в последнее время стали применять при различных заболеваниях: гриппе, гепатитах, герпесе, хламидкйной инфекции, неврологических и онкозаболеваниях индукторы эндогенных интерферонов - цик-лоферон и амиксин* Относительно действия а и у-фракций интерферона и его динамики при АРЛ сведения очень скупы.

До сих пор недостаточно изучена проблема наиболее оптимального этиотропного и патогенетического лечения АРЛ и нет ясного представления о клиника- патогенетической значимости индукторов эндогенного интерферона при лечении больных АРЛ.

ЦЕЛЬЮ РАВОТЫ а связи с вышеизложенным была оценка клинико - патогенетической эффективности таблетированных форм никлоферона и амиксина при лечении больных АРЛ.

Задачи исследования:

1. Определить клиническую эффективность циклоферона и амиксина при лечении Оольных АРЛ.

2. Изучить особенности отдельных показателей цитокиново-го статуса (альфа и гамма интерферона) у больных АРЛ на фоне применения индукторов эндогенного интерферона»

3. Изучить в динамике заболевания АРЛ закономерности клеточного иммунитета в зависимости от проводимого лечения индукторами эндогенного интерферона.

4. Определить изменения ферментативной активности фагоцитов крови при лечении больных АРЛ с использованием индукторов эндогенного интерферона в динамике болезни,

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

- впервые проведен анализ клинихо - патогенетического влияния индукторов эндогенного интерферона (циклоферона и амиксина}в динамике АРЛ на течение заболевания, его осложнений, исходов,

- впервые было обосновано сочетанное применение классической антириккетсиоэной терапии [антибиотиками) с индукторами эндогенного интерферона.

- впервые определена эффективность комплексной терапии по иитохимической активности икыунокомпетентных клеток.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

- оптимизированы схемы лечения АРЛ на основе включения в комплексную терапии индукторов эндогенного интерферона - ииклоферона и амиксина;

- определены особенности клинического течения и интерферон о по го статуса у больных АРЛ при монолечении амиксином и ииклофероном, а также при сочетании доксициклина с амиксином или ииклофероном;

- дана клинико - иммунологическая опенка эффективности примененных схем лечения АРЛ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУí

1. Установлено, что у больных АРЛ средней тяжести применение индукторов ИФН (амиксина, ииклоферона) быстрее купирует клиническую симптоматику болезни (лихорадку, головную боль, слабость, сыпь, склеро-токонъюнктивит, гепатомегалию, артралгии и миал-гии, увеличение лимфоузлов, первичный аффект и др.) по сравнения со стандартной терапией и уменьшает длительность стационарного лечения.

2. Выяснено, что у больных АРЛ средней тяжести при поступлении до лечения наблюдается снижение сывороточного альфа интерферона и увеличение гамма интерферона, Применение индукторов ИФН (амиксина, циклоферона) увеличивает содержание альфа интерферона н снижает количество гамма интерферона, особенно при сочетанном лечении доксициклином с ииклофероном .

3. Установлено, что под влиянием сочетаниого лечения доксиииклином с индукторами ИФН {амиксином и ииклофероном) у больных АРЛ средней тяжести происходит изменение иммунного статуса? увеличение содержания относительного количества Т - и В - лимфоцитов и нормализация их абсолютного количества, нормализация фагоцитарной активности и коэффициента активных фагоцитов, увеличение фагоцитарного числа, увеличение уровней иммуноглобулинов С и Л и нормализация содержания иммуноглобулина М, количества ЦИК при лечении амиксином с доксиииклином и увеличение их уровня при применении циклоферона.

А. У больных АРЛ средней тяжести применение индуктора ИФН (амихсина) в сочетании со стандартной терапией и монолечение амиксином нормализует сниженные до лечения показатели СДГ, ЛДГ и Г - 6- ФДГ\ Добавление к доксициклину циклоферона нормализует не только СДГ# ЛДГ и Г - 6 - ФДГ, но И также АЭ и ВЭ а нейтрофилах.

5. Применение стандартной терапии в сочетании с амиксином нормализует активность НАД - диафораэы и альфанафтилбутиратзстеразы, а добавление к доксициклину циклоферона приводит к нормализации всего спектра ферментов моноцитов, кроме НАД - диафораэы.

6. Применение монолечения амиксином или циклофероном не нормализует активность ферментов, как в нейтрофилах, так и в моноцитах.

АПР0БА11ИЯ РАБОТЫ: основные положения диссертации оО-суждены и доложены на объединенных заседаниях ассоциации врачей - инфекционистов, микробиологов и паразитологов Астраханской области [1999 -2006 гг.), итоговых научно -практических конференциях сотрудников ГОУ ВПО АГКА Росзд-рава и на тематических конференциях врачей города и области (2002-2006).

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ГЛАВА 1. Клинико~патогенетическая характеристика Астраханской риккетсмоэной лихорадки

Клещевые пятнистые лихорадки известны уже давно. Среди них выделяют лихорадку скалистых гор {ЛСГ], [72], клещевой риккетсиоэ Северной Азии (КСРА), [60], средиземноморскую пятнистую лихорадку (СПЛ), марсельскую пятнистую лихорадку [2,5|, израильскую и японскую [218] и астраханскую пятнистую лихорадки [7, 21, 26,27,611*

Такая географическая вариабельность возбудителей при-родноочаговых болезней, по мнение Тарасова В.В.[1990], Ковтунова А.И,, Салько В. И, Седовой А.Г. [1996], вероятно, является результатом самостоятельного эволюционного развития возбудителя в конкретных ареалах с учетом социальных условий (64]. Возбудитель давно привлекал внимание ученых, исследовавших генотип изолированных риккетсий и их болез-нетворность для человека и домашних животных [61,76,77,123, 145,147,148,151,165,172,193,217,218]*

Изучение Астраханской лихорадки £АРЛ} начинается с 70-х годов, когда впервые были зарегистрированы спорадические случаи этого заболевания, сопровождающегося фебриль-ной температурой и экзантемой. Сначала его рассматривали как вирусную экзантему неустановленной этиологии [23].

С 1983 года отмечается рост заболеваемости, возросшей за десятилетие в 20 раз [61,100]. Более подробные эпидемиологические данные и серологические исследования позволили говорить о риккетсиозной природе заболевания, исключив вирусную этиологию, как предполагалось ранее (б, 34,50].

Результаты изучения биологических и серологических особенностей выделенных риккетсий, анализ амплифииированых фрагментов ДНК и электрофоретичесхих свойств белков позволили говорить о таксономической самостоятельности возбудителя, который очень близок по своим серологическим свойствам к R. conorii - возбудителю мэрсельской лихорадки [11,76,77,146,151,164,2091 . Эпидемиологические исследования установили переносчика риккетсий - клеша Bhipicephalus pumllio, определили сезонные особенности заболеваемости и основные эпидемиологические факторы АРЛ (34,61)- Источниками н резервуарами инфекции при данном заболевании могут быть в первую очередь дикие животные: ежи, зайцы, мышь -белозубка, гребешковая мышь, а от них клещ попадает, вернее может попасть на домашних животных - собак, кошек, коров [61,122,123,183,185,2081.

Передача риккетсий при АРЛ осуществляется трансмиссивным механизмом, который реализуется через присасывание клеша Rh. Pumilio имаго или нимфы). Клеш может попасть на человека с собаки, ежа или другого животного, а также возможно непосредственное нападение на людей с поверхности почвы или растений, либо через аэрозольную взвесь [4,78, 211,213]. Не исключается передача инфекции через слизистые оболочки глаза при втирании риккетсий [2,111J или через аэрозольную взвесь [207], а также через поврежденную кожу рук при раздавливании клеша [34,61,112).

Более восприимчиво к данному риккетсиозу взрослое население, среди которых больший процент заболевших составляют мужчины 30 -4 0 летнего возраста, а среди женшкн лииа от 40 до 60 лет (23,57,61].

За последние 12 лет контролируемого наблюдения сан-эпидслужбой Астраханской области была определена территориальная распространенность АРЛ. Наиболее часто заболеваемость наблюдалась в Э сельских районах: Красноярский, Наримановский, Приволжский. Сезонность АРЛ совпадает с таковой при классической марсельской лихорадке (207] и наблюдается с апреля по октябрь в основном в июле, августе, сентябре.

Общепризнано, что АРЛ является острым инфекционным заболеванием, в течении которого можно выделить 4 периода: инкубационный, начальный, разгар и реконвалесценции [7,21,27}. Инкубационный период данного заболевания колеблется в широких пределах от 2 дней до 1 месяца. Укус и присасывание переносчика способствует прямому попаданию инфехта в организм, что соответствует укороченному инкубационному периоду до 5—7 дней, по сравнению с больными, снимавшими клещей с себя или животных 127] ♦ в месте укуса клеща образуется патогномоничный симптом болезни - первичный аффект.

Продолжительность дозкэантемного периода составляла в среднем 4 дня. Начиналась АРЛ остро с лихорадки или озноба. Лихорадка являлась преобладающим симптомом при АРЛ (26,56), причем озноб мог повторяться неоднократно. При анализе этого периода было установлено, что в 54% случаев выраженность предвысыпной пирексии была при умеренной лихорадке, 4 5% - при высокой.

Важные сведения были получены при изучении суточных ритмов средних значений температуры в утренние Гб-9 часов), дневные (12-15 часов) и вечерние (16-21).

Установлено, что максимальные значения у 73,4% больных регистрировались на 4-6 день заболевания днем, а после 7-го дня вечерам. Разницы циркадных ритмов температуры у мужчин и женшин не было отмечено. Более выражены эти изменения при тяжелой форме болезни [26,27].

Наряду с лихорадкой у больных в этот период наблюдались головная боль {93,8%), общая слабость (99,3%), суставные и мышечные боли (921), снижение аппетита, нередко анорексия, а выраженная общая слабость и интенсивные арт-ромиалгии (721) приводили к гиподинамии вплоть до обездвиженности заболевших около (14%). У некоторых больных наблюдалась бессонница, головокружение, тошнота и рвота [27,57, 124].

Лихорадочная реакция обычно сопровождалась умеренной тахикардией в 65,5% случаев- Поражения со стороны сердечно-сосудистой системы в основном проявлялись в виде приглушении тонов сердца (76,6%), изменении АД (72,3%), одыэ-ки (62,7%), расширении границ сердца влево (6,9%). Все эти клинические симптомы зависели от тяжести болезни и разрешались к моменту выздоровления больного [21,27,57].

В динамике АРЛ помимо этого регистрировались нарушения А-У и внутрижелудочковой проводимости, И даже дистрофические изменения в миокарде.

Иногда встречалась тах«систолическая форма мерцательной аритмии.

На ЭКГ можно было наблюдать в экэантематоэный период депрессию сегмента З-Т, изменение амплитуды зубца Т как в сторону понижения, так и в сторону повышения практически во всех стандартных и грудных отведениях.

Динамическое наблюдение ЭКГ позволило установить, что вычаленные дистрофические изменения у части больных могут усугубляться [27].

Также в этот период могут наблюдаться явления склерита, конъюнктивита, гиперемия задней стенки глотки, миндалин, дужек и язычка мягкого неба, которые, в сочетании с регистрируемыми иногда жалобами на першение в горле и заложенность носа, расценивались как проявления острого респираторного заболевания, а е случае присоединения каюля-как бронхит или пневмония [27] »

Самым ранним симптомом АРЛ, появляющимся до начала температурной реакции, являлся первичный аффект на месте укусов инфицированных риккетсиями клещей [102,104], Чаще всего первичный аффект можно было найти на коже нижних конечностей, особенно голеней, реже туловища, головы и верхних конечностей [105], Субъективные ощущения во время появления первичного аффекта обычно не наблюдались, но могут сопровождаться кожным зудом и гиперемией. Аффект представлял собой в большинстве случаев пятно, реже папулу, от бледно-розового до бордового цвета, в центральной части которого находился поверхностный мелкий эрозивно-язвенный дефект, быстра покрывающийся геморрагической или серозно-геморрагической корочкой от светло- до темно-коричневого цвета, размером до 2 мы а диаметре. У отдельных больных обнаруживалась незначительная отслойка эпидермиса вокруг корочки 14]. Наряду с первичным аффектом у ряда больных отмечалась регионарная лимфаденопатия, а виде симметрично увеличенных шейных и подмышечных лимфоузлов. При пальпации все лимфоузлы были безболезненными, плотно-эластичной консистенции, не спаянными друг с другом и с подлежащими тканями, по размеру не превышали фасоли (27).

На 2-9 сутки лихорадки (чаше на 4-5) у больных АРЛ появлялась одномоментно распространенная кожная сьшь в виде роэеолезных, эритематозных, папулезных и реже геморрагических пятен. Элементы сыпи чаше всего Оыли представлены розеолами, обычно множественными реже обильными или единичными нешелушащимися, располагающимися лиффузно на коже туловища и конечностей, а порой и на лице. Геморрагические пятна чаше встречались на коже нижних конечностей, за счет диаледеэа развивалось диффузное геморрагическое пропитывание элемента. Иногда при надавливании на розеолеэные пятна наблюдалась болезненность [4*27,].

Кожная сыпь очень часто сочеталась с высыпаниями на слизистых оболочках ротовой полости, конъюнктив, которые иногда появлялись еше в доэкзантематозный период болезни. У некоторых больных конъюнктивы были гиперемированными, без гранулематозных изменений, не эрозировали и не изъязвлялись. Эти явления расценивались как катаральный конъюнктивит. Реже у больных наблюдались катаральные явления со стороны слизистых носа, в виде затруднения носового дыхания, заложенности носа или ринита, сопровождавшегося скудными слизистыми выделениями. Еще реже у больных отмечалось першение в горле {271.

Изменения со стороны ротоглотки проявлялись в виде разлитой гиперемии зева без четких границ. Слизистая имела красно* розовый цвет, иногда была рыхловата, но без грану-лематозных изменений и гнойных наслоений. Реже эритема отмечалась изолировано только на передних и задних дужках, а иногда только на мягком небе[27)♦

Поражение органов дыхания в остром периоде АРЛ проявлялось в основном в виде умеренной одьсики. В первые 4-8 дней пирексии у отдельных больных при физикальном обследовании жесткому дыханию сопутствовали сухие рассеянные хрипы [26] .

При этом не было у обследованных больных резко выраженных клинических признаков ларингита или фарингита. Вместе с тем наблюдались слабый ринит, ограниченная гиперемия зева при отсутствии отека и усиленной секреции [26,273.

Крайне редко АРЛ протекала с пневмонией и бронхитом как осложнением данного заболевания.

Показано, что желудочно - кишечный тракт при АРЛ реагирует на интоксикацию [27]. В тяжелых случаях наблюдались тошнота (6,9%) и рвота (7,6%). Более характерно для АРЛ снижение аппетита (95,21) вплоть до анорексии (28,9%).

Около 88% заболевших имели обложенность языка или сухость в 11,5%. Чуть больше половины заболевших (57,1%) имело гепатомегалию. Почти такой же процент (51,8%) отмечали задержку стула, причем: в течение первых двух дней 33,5%; в течение первых трех дней 10,5%; и совсем редко встречалась диаррея- 1,4%, а также желтушное окрашивание кожи и слизистых -0,7%.

Нарушения функции выделительной системы не являлись специфическими. Как показали исследования [27] почти у трети больных в разгар болезни в общем анализе мочи было повышено содержание лейкоцитов (17,9%) и увеличено содержание белка до 0,16 г/л у 16,55%. Достаточно редко (6,97%) в пациентов встречалась гематурия.

На основании вьшеописанной клиники разработаны диагностические критерии APJ1 для вэрослъас больных [26] ;

• Высокая лихорадка, выраженный интоксикационный синдром без тифозного статуса, выраженная артралгин и миалгия, особенно в икроножных шшцах, иногда с нарушением походки;

• Наличие неяркого, труднораспоэнавеемого первичного аффекта, преимущественно на нижних конечностях, сочетающегося иногда с регионарным лимфаденитом;

• Обильная полиморфная сыпь, без склонности к слиянию, состоящая из неярких, мелких и средних розеол, трансформирующихся в папулы и геморрагии, иногда чувствительные при пальпации;

• Частая локализация сыпи на ладонях (45,и подошвах (68,6%)!

• пребывание и контакт в эндемичном очаге, указание на укусы клеща, весенне - летний сезон;

• Нараетание титров специфических антител при исследовании парных сывороток.

Анализ состояния периферической крови показал, что больные АРЛ имеют изменения в количественном составе. Так, наблюдалась слабо выраженная анемия, сниженный уровень гемоглобина. Иногда встречался умеренный лейкоцитоз. До 50% больных имели ускоренное СОЭ. Отсутствие эозинофилов в периферической крови характерно для 81% пациентов. Менее часто встречалась моноцитопения в 23% случаев, лимфоцито-пеиия 15% и лимфоиитоз 10%. Вместе с тем в большом проценте случаев (почти 90%) был повышен лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ][27).

Уровень показателей крови при APJ1 157) зависел от степени тяжести. Чем тяжелее протекало заболевание, тем чаще отмечался умеренный лейкодитоз, эоэино, моно - и лим-фоцитопения, а также тромбоиитопения,

У больных APJI в результате диссеминировэнного лимфо-гистиоцитарного васкулита наблюдались признаки дисбаланса в системе протромбина {21].

Важную информацию для клиницистов может дать одновременное изучение функциональной активности макрофагов и нейтрофилов[215,216,219,223), Защитная роль фагоцитов общеизвестна ещё со времен И.Мечникова. Фагоциты, разделенные на микро - и макрофаги изучались во многих аспектах, но как иммунекомпетентные клетки долго не вызывали интереса ученых. Однако, за последние десятилетия отношение к фагоцитам претерпело серьезную эволюцию. Нейтрофилы и макрофаги прочно заняли видное место в иммунитете и в настоящее время являются объектом пристального внимания ученых [69,70,71,74, Идеи И.И.Мечникова о роли фагоцитирующих клеток в защите организма разносторонне отражаются в современной литературе [166,166,169, 173, 174,179, 180,181, 1В6,191,195,206]. Ряд обзоров и монографий посвящены морфологии, физиологии, патологии как макрофагов и системы мононуклеарных фагоцитов [203, 210), так и нейтрофилов [161), Это дает нам возможность подробно остановиться на вопросах участия фагоцитов - нейтрофилов, моноцитов, макрофагов - в процессе асептического воспаления, регенерации, репаративных процессах, а также процессов, связанных с нарушением свертывающей системы. Не далеко еще уило то время, когда нейтрофилы считались фактором исключительно противомикробной защиты. Согласно современной позиции система нейтрофияьного фагоцитоза рассматривается как один из Факторов структурного гомеостаэа, а уничтожение микробов воспринимается как частный, хотя и очень важный эпизод этой стратегии [В4,108}. Нейтрофил занимает одну из наиболее активных позиций в системе гуморально - клеточной кооперации крови и соединительной ткани [115,116,117,178]. Это делает его универсальной кишенью и соответственно индикатором различных нарушений гомеостаэа. В свою очередь, стимулированный нейтрофил сам становится мощным эффектором и одним из пусковых механизмов реакций, обеспечивающих развитие воспаления 165]. Нейтрофилы секретируют большое количество биологически активных компонентов при накоплении в участке воспаления. Важное значение в функционировании нейтрофила имеет лизосомальный аппарат[170].

Большинство работ по комплексному изучению микро- и маркофагов проведено на клетках кожного экссудата. В доступной литературе ми встретили лишь небольшое количество работ, выполненных на нейтрофилах и моноцитах крови [213]. Таким образом, веб вышеизложенное убедительно показывает значительную роль фагоцитов крови в общей системе гомео-стаза.

На 1-й международной конференции, посвященной макрофагам и моноцитам по предложению Ван Фюрта (1972) было решено объединить эти клетки и выделить их в особую систему мононуклеарных фагоцитов (СМФ) на основании единства их происхождения и функций [220]. В последние годы клетки СМФ вей более привлекают внимание исследователей с самых разных позиций.

Функции фагоцитов разнообразны. Какрофаг продуцирует различные компоненты комплемента, коагулирующие факторы, ферменты, ингибиторы ферментов, хемотаксические факторы для нейтрофилов и фибробластов, факторы роста Т и В лимфоцитов и другие [150].

Свидетельством полифункциональности макрофага в процессе формирования иммунного ответа является его активное участие в клеточном иммунитете, регенерации, киллерной активности, противоопухолевом иммунитете, гуморальном ответе [142]. Выла предложена концепция, согласно которой макрофаги функционально различаются в зависимости от стадии процесса. В начале воспаления резидентные макрофаги функционируют как сигнальные клетки, оповещая организм о наличии повреждающего стимула в тканях, а в дальнейшем уже функционируют как защитные клетки.

Моноциты обладают способностью проникать через стенки венул путам амебовидных движений. Через двое суток моноциты в этом очаге становятся активированными клетками - в них возрастает число органелл, количество F<¡ и Сэ рецепторов, они приобретают способность к делению. Таким образом, наличие макрофагов представляется характерной чертой хронической и поздней стадии острого воспаления [214].

Любая микробная агрессия, реакция гиперчувствительности замедленного типа или воспаление требует быстрой мобилизации макрофагов [221].

Функции нейтрофилов и макрофагов изучаются во многих лабораториях мира[66,67,66,90,143].

Форменным элементам крови, в частности лейкоцитам не случайно придается большое значение в процессе разрешения инфекционного заболевания. Так, Маянский А.Н., Маянский Д.Н (1903, 19В9), De Chatelet, (1975)í Humbert J.,

Meischer P., JaCfe £♦, (1975>Markert M., Frei J. (1979) j Newman S.L., Hanson J- E., Henson P.M., (1982); Abramson J. S.,Wheeler J.G. (1993), Matsumura Т., Kugiyama K., Sugiyama S., Ogata Y., (1996) рассматривают нейтрофилы как эффекторы в реакциях антителозависимой клеточной цито-токсичности. Особенно важно восстановить иммунную систему организма [86,152}. И в этом процессе исследователи отводят одну из ведущих ролей нейтрофилам (14 9,153,154,156,157,159]. Так, известно, что нейтрофилы продуцируют белковые молекулы, так называемые нейтрофило-кины, обладающие иммунорегуляторной активностью [17]. Комплексное исследование цитохимической активности нейтрофи-лов и моноцитов у больных АРЛ в динамике при стандартном лечении показало (27] выраженные изменения в виде метаболического «взрыва)», ускорение транспорта электронов, активации лизосомальных процессов и фагоцитоза. А у отдельных больных АРЛ наблюдалось угнетение клеточного метаболизма, резкое торможение почти всех цитохимических реакций с нарушением взаиморегуляции ферментов моноцитов и нейтро-филов. Так, наблюдалось угнетение цикла Кребса (СДГ), анаэробного гликолиза (ЛДГ) и пентозо - фосфатного шунта (Г -6 - ФДГ) иммуноцитов- В состоянии угнетения также была ли-зосомальная активность микро - и макрофагов (АЭ, БЭ).

Иммунохическими и биохимическими исследованиями были раскрыты некоторые звенья патогенеза АРЛ [3,0,88,103], Установлены выраженные изменения в обмене веществ и стимуляция синтеза белков острой фазы (БОФ) у больных АРЛ- В острый период АРЛ повышается концентрация позитивных БОФ - С - реактивного белка, фибриногена, церулоллазмина, феррити-на, фактора Виллебрандта. В это же время снижалось содержание негативных БОФ - трансферрина, альбумина и лактофер-ритина.

Альбумин способен сорбировать различные токсины (18,190), а снижение его концентрации приводит к падению детохсикаиионной способности [65,103). Известно, что лак-тоферрин рецелторно связан с макрофагами и нейтрофидами и регулирует их киллернус и фагоцитарную активность, а снижение концентрации лактоферрина приводит к подавлению иммунной системы организма.

Так же у больных АРЛ в начале болезни происходит накопление молекул средней массы (МСМ) и изменение состава их Фракций- Отдельные фракции МСМ обладают различной активностью, угнетают синтез белка и ДНК, вызывают иммунодепрес-сию за счет подавления фагоцитарной активности кейтрофилов и снижения функций лимфоцитов, изменяют проницаемость мембран и мембранный транспорт, нарушают тканевое дыхание, оказывают цитотоксическое действие, ингибируют эритропозэ, вызывают нарушения микроциркуляции. Увеличение СРВ у всех больных АРЛ отражает высокий уровень медиаторов воспаления. В разгар заболевания идет активное окисление липидов, что отражается в накоплении большого количества малонового диальдегида |МДА>, приводящего к деструктивным изменениям биомембран. Кроме активации процессов лерекисного окисления липидов (ПОП) у больных АРЛ возникает усиление антиок-сидантной зашиты (АОЗ), увеличиваются уровни церулоплазми-на, ферритина и снижается уровень железа. Увеличение фактора Виллебрандта <ФВ) отражает процесс разрушения эндоте-лиальных клеток. Гиперфибриногенемия (фибриноген В) г увеличение уровня (ФВ), участвующего в агрегации тромбоцитов, тромбоиитопения и увеличение протромбинового индекса, приводит к формированию троыбоваскулита и появлению сыпи

1103]. Длительная активация коагуляционного потенциала крови приводит к истощению антисвертывающих механизмов и активации процессов фибринолиза, что у 1/3 Вольных АРЛ приводило к развитию признаков Д&С свертывания.

В клинике постоянно ведется поиск маркеров репаратив-ной регенерации иммунного статуса (9,12,109,121].

Отмечено, что серологические реакции подтверждают диагноз АРЛ примерно в 46*. Применение полимеразной цепной реакции СПЦР] [16,27] приводило к увеличению подтверждения диагноза АРЛ до 64%. Установлено, что гуморальный иммунный ответ контролируется [57,119,120] генетически и ранним накоплением противориккетсиозных антител, ассоциируется с Н1А- А ю . Вк, В«, а позднее - с Hl А- Лц и В«0.

ГЛАВА 2. Лечение клещевых пятнистых лихорадок и Астраханской риккетсиоэной лихорадки. Во многих странах исследователями проводились поиски эффективного лечения клещевых пятнистых лихорадок (КПЛ), применялись сульфаниламиды, антибиотики, в основном, широкого спектра действия - тетраииклины, махролиды, фторхино-лоны 11,72,155,171,207|. Применялись комбинированные способы введения антибиотиков [18 9], чаще при тяжелом течении риккетсиозов. Также применялась патогенетическая терапия, устраняющая интоксикационный и геморрагический синдромы (19]. Специфические осложнения [флебит, артрит, ринит, гломерулонефрит), лечили, как правило, рутинными методами [26,27,56,144,177],

При тяжелом течении КПЛ, сопровождающемся шоком, почечной недостаточностью и ДВС свертыванием применялись глюкохортикоиды, геыостатики, инфузионная терапия [73, 175, 194].

Лечение больных АРЛ включает в себя комплекс мероприятий: постельный режим, диетическое питание, этиотроп-ную, патогенетическую и симптоматическую терапию

В качестве этиотролной терапии проводится лечение антибиотиками с противориккетсиозной активностью. К таким препаратам относятся рифамлииин, доксиииклии и лсвомиие

ТИН .

Например, доксициклина гидрохлорид применяется по схеме: сначала 0,2 т, затем по 0,1 г два раза в день. В случае тяжелого течения лучше вводить его внутривенно по 0,2 г [27]. Доза тетрациклина в сутки составляет 1,2 г.

Рифампицин можно назначить три раза в день по 0,15 г. [24]. Сравнительное исследование о влиянии доксициклина и рифампицина было проведено группой клиницистов [27,57], которые нашли, что в патогенезе поражения печени при АРЛ участвует аутоиммунный компонент. С учетом того, что антибиотики тетрациклинового ряда облалают тропностью к желу-дочно - кишечному тракту и токсически влияют на эпителий и строну стенки кишки [10,129], предпочтительно назначение препаратов в меньших дозах. Ранее в эксперименте было установлено, что через 2-5 дней после начала приема тетрациклина наблюдается слушивание эпителия и даже некроз слизистой оболочки кишки. Влияние антибиотика этим не ограничивается и наблюдается отек мышечной и серозной оболочек. Все это ведет клиницистов к поискам новых менее токсичных и более эффективных медикаментов [52, 53, 54, 55,137]

Патогенетическая терапия призвана снять проявления интоксикации и геморрагического синдрома. Используются как пероралъная, гак и внутривенная детоксикация. Перорально используют: оралит, глюкосалан, глюкозу. Внутривенно: раствор Рингера, трисоль, дисоль, ацесоль, 5% и 10 4 растворы глюкоз«. В еше более тяжелых случаях были использованы глюкокортикостероилные гормоны в дозе 90 мг в сутки. Для избежания отеков использовали форсированный диурез с помощью лазикса до 80 мг/ сутки внутримышечно или внутривенно 127],

В качестве симптоматической терапии при нестабильной гемодинамике назначались кардиоритмотоники: строфантин, коргликон, феноптин или сульфокамфокаим. Помимо этого использовали вливание реополиглюкина и полиглюкина. При осложнения в виде метрорагий, ринорагий, гингиворагий, либо очень обильной сыпи, парентерально вводили викасол, который можно заменить хлористым кальцием, либо эпсилон - ами-кока проно вой кислотой. В единичных случаях АРЛ осложнялась носовым кровотечением, которое требует тампонады. В комплекс симптоматической терапии входили; нестаромодные противовоспалительные препараты (92% больных), глюкокортико-стероиды (9,9%), седативкые препараты (6, В%), гипотензивные (9,9%) (27].

Применение МИШ в сочетании со стандартным лечением [56] приводило к нормализации цитохимических показателей изучаемых ферментов, а также укорачивались отдельные клинические симптомы АРЛ (сыпь, артралгии, склерит, конъюнктивит, первичный аффект и другие), что сокращало сроки стационарного лечения на 3 - 4 дня,

В клинике — экспериментальной работе Нелхэбова М-В. (2003} в моделях АРЛ и КСТ на беспородных белых мышах было подтверждено, что основным типом патоморфологических изменений являлся острый инфекционный васкулит с формированием гранулем, а также то, что избыточная продукция макрофагами цитокинов ИЛ -1 и ФИО определяла тяжесть экспериментальной инфекции и глубину органных поражений. Кроме того, было установлено, что фагоцитоз незавершенный и не препят ствует размножении риккетсий. Введение АФГ и С 7 МДГ! с лечебной целью инфицированным АРЛ и КСТ мышам и с профилактической целью за первые сутки до заражения сопровождалось нормализацией сывороточных концентраций ИЛ- 1 и ФИО, предотвращало циркуляторньго расстройства в изучаемых органах, более быстро наблюдалась структурная инволюция гранулем в печени, отмечалась деградация риккетсий в клетках и улучшался метаболизм клеток.

В клинической практике лечения АРЛ установлена эффективность генноинженерных препаратов ИФН в комплексе с док-сициклином.

Применялись от? реальдирон и у-ферон с доксициклином [4,24} в лечении больных АРЛ с недостаточностью эндогенного интерферона и множественными пятнисто геморрагическими высыпаниями, при этом использовались дозы: а; реальди-рона от 15 ООО до 25 ООО и у-ферона 1500 - 2500 М£/кг веса в сутки внутримышечно в течение приема доксициклина. В результате укорачивалась клиническая симптоматика, восстанавливались коагуляциомные способности. Применение доксициклина до 3 - го дня нормальной температуры и препаратов ИФН: а? реальдирона и у-ферона [57) в течение 6-8 дней восстанавливало нарушенные показатели гомеостаза - норма-лизовывалось содержание иммунокомпетентных клеток Т -, В -лимфоцитов, Т - хелперов и Т - супрессоров, уровень МДА, снижалось потребление комплемента и его компонентов, стимулировался синтез С1 у женщин и С1(С^гСз4Сь у мужчин, устранялась аутосенсибилизация к печеночной ткани. При этом наблюдалась положительная динамика клинических проявлений болезни (слабость, миалгии, суставные боли, разрешение сыпи и другие). Лечение рифамлииимом удлиняло сохранение сыпи.

Однако, несмотря на положительный эффект от применения рекомбинантных интерфернов в сокращении клинической симптоматики, наблюдались побочные эффекты: усиление гипертермии, кышечно- суставных болей, головной боли, тошноты [22,26,51,571.

Поэтому постоянно велись поиски новых препаратов, обладающих не только иммуномодулирукшим, но и наименьшим побочным действием.

Таким образом, несмотря на довольно широкий диапозон имевшихся противориккетсиозных и антитоксических средств, оптимальное лечение еще требует дальнейшей разработки. В частности необходимо более тщательное изучение вопросов применения интерферонов как экзогенного, так и эндогенного происхождения в качестве лечебных препаратов, позволяющих усилить собственные защитные силы организма.

ГЛАВА 3. Роль интерферонов в поддержании гомеостаза организма

Система зашиты организма формировалась в процессе эволюции [20,28,29,41,91,92,93,94]. Для полноценной эволюции необходима зашита не только от чужеродных белков, но и от чужеродной генетической информации. В качестве таковой принято рассматривать систему интерферонов (ИФН), которая обеспечивает защиту организма от чужеродных нуклеиновых кислот [31,32,39,99,110]. Особенностью интерфероновой системы является присутствие в каждой клетке организма для отражения атаки вирусной или риккетсиозной ДНК. Система ИФН о-йладает широким спектром эффектов: антимикробным, противовирусным, антипролифератииным, иммуномодулируюшим и другими [10,130*139,140]. Основа действия ИФН заключается в синтезе протеинкиназы, фосфорилирующей какой ■ либо из инициирующих факторов трансляции. В качестве инициаторов могут выступать медиаторы иммунного ответа. В настоящее время их известно довольно кного.

Кроме того, экспериментально доказано, что под влиянием у ИФН и ФНО внутриклеточно накапливается оксид азота, который оказывает губительное действие на риккетсий[222|,

Под влиянием интерферона клетка способна синтезировать фермент, разрушающий, например, РНК вируса, тем самым, нарушая синтез белков на гранулярной зндоплазматиче-ской сети [128,130,131,133,136].

Иммуномодуляторы бывают экзогенного и эндогенного происхождения (55, 132]. Среди интерферонов выделяют о, Р и у» Они вырабатываются как иммунокомпетентными клетками (113], так и клетками соединительной ткани. ИФН а могут продуцировать большинство иымуноцитов [127]. ИФН синтезируется фибробластами и эпителиоцитами [190[. Исследованиями ПвсЬег Р.С., ВиЫпзСе1п М., [19031 установлено, что продуцентами у интерферона являются моноциты периферической крови человека. Считается доказанным, что гамма интерферон вызывает стимуляцию функций Т - лимфоцитов и макрофагов [62, 63).

В то же время Ю.С.Серебрянсхий, С.С.Афанасьев, В.А.Апешкин, Л.А.Денисов, О.В.Рубальский, А.А.Терентьев, Д. С.Афанасьев, И.С.Афанасьев, А.в.Алешкин, Л.В.Степанов

2000] указывают, что а интерфероны вырабатываются Т- и В -лимфоцитами, монацитами и макрофагами; Р интерфероны фиб-робластами и вирусинфицированными клетками и у- Т лимфоцитами, эндотелиальными клетками сосудов и гладкомыщечными клетками. Выделяют еше р? интерферон [интерлейкин 6), синтезируемый макрофагами.

Отдельные авторы полагают, что интерфероны является предшественниками гормонов |158].

Установлено, что ИФН не является специфическим противовирусным агентом 1134,135]. Под влиянием индукции ИФН синтезируется клетками - продуцентами. Этот секрет выделяется в кровь или в тканевую жидкость. Далее следует поиск клетки - мишени, которая может располагаться в непосредственной близости или удалении на некоторое расстояние, и воздействие на неё* В результате в клетке- мишени происходят изменения метаболизма. В клетке развивается антивирусное состояние (АБС)

Следует отметить, что на систему ИФН влияют многие факторы. Так, наиболее низкие показатели а интерферона отмечаются в возрасте до 3-х лет и после 60 -ти [94,96,971. В то же время, вследствие генетически запрограммированной продукции аИФН [187] индивидуальный разброс составляет от 1 до 2500 НЕ ^мл. За среднее значение приняли 400 МЬ1 мл. В связи с этим принято делить всех людей на сильный, средний и слабый тип по продукции ИФН. Срели факторов, влияющих на продукцию ИФН, отмечены и стрессы [89,173]. Сюда можно отнести охлаждение, действие стероидных гормонов, неправильное питание, лечение иммунодепрессантами и дру~ гое[11В,162].

Нарушения продукции ИФН могут быть обусловлены внутренними факторами, в том числе генетическими, или внешними - различными заболеваниями, как соматическими, так и инфекционными. Различают нарушения интерфероногенеэа: первичные и вторичные приобретенные.

На генетическом уровне дефицит продукции ИФН связывают с патологией в 5-й хромосоме (205).

Чаще исследовались а и у интерферон«. Р,В,Петровым 1983) предложен дискретно - динамический анализ иммунологических данных, позволяющий оценить связи между исследуемыми параметрами. Больше всего подавляется продукция всех ИФН при хронических вирусных инфекциях, таких как: герпес, гепатит, рассеянный склероз. Аутоиммунные заболевания больше влияет на секрецию а-интерферона в сторону понижения, а при опухолевых процессах, проказе и лимфоцитарном лейкозе подавлено образование у - интерферона.

Чаше всего определяют лишь отдельные показатели ИФН системы, а не ИФН - статус. Поэтому выявление особенностей интерферонового статуса является актуальным

188,192,200,212).

Известно, что неспецифический иммунитет находится под влиянием многих факторов. Так, воздействовать на иммунитет можно с помоаью экзогенного интерферона или индукторов интерфероногенеэа [49,113,114]. Из положительных свойств ин-терферонов отмечают усиление пролиферации клеток, синтеза ДНК и белка, чувствительности клеток - мишеней, антитело-образования и повышения фагоцитарной активности макрофагов, экспрессии антигенов клеточной мембраны, адгезивности клеток, продукции простогландина Б.

К настоящему времени насчитывается несколько сотен индукторов ИОН. Среди них природные полинуклеотиды и низ-хомолекуллрные производные флюорена. Есть класс подобных препаратов растительного происхождения [30,35,3В]. Химическая структура индукторов весьма разнообразна.

Важно знать не только возможные эффекты индукторов ИФН, но и результат их действия in vivo. Это может зависеть у. от способа введения лекарственного препарата. Ниэ-хомолекулярные индукторы способны синтезировать ИФН при пероральном введении. Распределение ИФН в организме зависит не только от места приложения индуктора (например, внутримышечное введение}, но и от скорости кровотока в данном участке [125,126].

Однако лечение природными и рекомбинатными интерферо-нами ограничено из-за высокой стоимости терапии и значительного количества следующих побочных действий: гриппопо-добного синдрома, обострения сахарного диабета и заболеваний щитовидной железы, депрессии, аутоиммунного синдрома, ревматоидного артрита, волчаночного синдрома, тромбо-цитопенической пурпуры), угнетения кроветворения, отслоения сетчатки др. [163].

При использовании реаферона и гаммаферона для лечения Астраханской риккетсиозной лихорадки даже у Сольных с побочными эффектами, а именно усиление гипертермии, мышечных и суставных ОолеЙ, усиление жара, головной боли, наблюдение тошноты и эйфории, большинство клинических симптомов при применении интерферонов разрешалось быстрее, чем в контрольной группе [24,25,51].

Вместе с тем исследования в этом направлении продолжаются. Актуальным является выявление наиболее эффективных и наименее токсичных лекарственных средств 1101,106].

Менее агрессивньми считает препараты, стимулирующие эндогенную выработку интерферонов. В Российской Федерации разработаны следующие препараты этого класса: амиксин, циклоферон и др., обладавшие иммунокорригируюшими свойствами, а также способностью вызывать образование в организме эндогенных интерферонов 1107].

Отечественный препарат амиксин относится к низхомоле-кулярныы синтетическим соединениям класса флуоренонов и является первым пероральным индуктором эндогенного интерферона [4 0,42,4 3,4 6,47,126]. Он обладает способностью быстро проникать в кровь, широко распространяться в органах, тканях и биологических жидкостях организма, совместим с традиционными терапевтическими средствами- антибиотиками, витаминами, иммунными препаратами и другими. Будучи поли-клональным стимулятором, амиксин вызывает синтез а, р, у интерферонов в т-лимфоцитах, энтероцитах кишечника, гепа-тоцитах, гранулоцитах. Динамика синтеза интерферона после введения амнксина характеризуется определенной последовательностью: в кишечнике - через 4-6 часов, в крови и печени через 24 часа, в других органах - легких, селезенке, мозгу и других тканях - через 46 часов. Опыт использования амиксина при лечении вирусных гепатитов, гриппа, ОРВИ, Крымской геморрагической лихорадки показал высокую эффективность [371, выразившуюся в более быстрой ликвидации клинических проявлений.

Эффективным ниэкомолекулярным индуктором интерферона является также и циклоферон [44,45], обладающий способностью вызывать образование о, (1, у интерферонов в организме, что определяет широкий спектр его биологической активности: противовирусной, иммуномодулиругааей, противовоспалительной и антитуморогенной. Он быстро проникает в клетки, накапливаясь в ядре и цитоплазме. Хорошо вэаимодействует с ДНК-клетки, с чом связан механизм его интерферонии-дуиируюшей активности, Циклоферон обладает низкой токсичностью, Отсутствие мутагенного, тератогенного, эмбриоток-сического, канцерогенного я других токсических эффектов делает возможным широкое применение препарата, [42].

Так, при клинических испытаниях, проведенных с целью лечения ВИЧ - инфицированных циклофероном, получены положительные результаты (115). Лечение хронического лимфолей-коза ииклофероном также можно считать перспективным [15]*

Э качестве иымунокорректора эти препараты используют г комплексе с другими лечебными мероприятиями при вирусных гепатитах А, В, С, герпетической, нейровирусных и других инфекциях [45]. Но в изученной литературе отсутствуют сведения о лечении АРЛ таблетированной формой индукторов интерферона .

В доступной литературе нет сведений о применении амиксина и циклоферона для лечения АРЛ.

Таким образом, несмотря на довольно широкий диапозон имеющихся противориккетсиозных и антитоксических средств, оптимальное лечение ещё требует дальнейшей разработки. Есть основания полагать, что комплексное изучение элементов цитокинового статуса, ферментативной активности фагоцитов крови, цитохимических и иммунологических показателей при комбинированна лечении больных АРЛ с использованием индукторов эндогенного интерферона позволит оптимизировать и повысить эффективность лечения больных АРЛ, риккетсиоза, имеющего важное значение в краевой инфекционной патологии.

ЧАСТЬ II- СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Шерышева, Юлия Владимировна

выводы

На основе проведенного исследований были сделаны следующие выводы:

1. Применение в комплексной терапии АРЛ индукторов интерферонов (амиксина и циклоферона) с доксицик-лином уменьшало длительность клинических симптомов: лихорадки, слабости, головкой боли, миалгии, арт-ралгии, тахикардии и гипотонии, гепатокегалии, способствует более раннему разрешению сыпи, что сокращает сроки пребывания бальных в стационаре по сравнению с монотерапией доксициклином.

2. Сниженная ферментативная активность фагоцитов (нейтрофилов и моноцитов) у больных АРЛ восстанавливалась при сочетанием лечении индукторами эндогенного интерферона с доксициклкном, что приводило к нормализации активности дегидрогенаэ, диафораз, приближало к норне активность зстераэ.

3. У больных АРЛ сниженное содержание альфа интерферона и увеличенное гамма интерферона под влиянием комплексного лечения амиксина с доксициклкном и циклоферона с доксиииклином восстанавливалось до нормальных значений.

А. Комплексное лечение АРЛ амиксином с доксиииклином приводило к нормализации показателей гуморально -клеточного иммунитета (Т -и В - лимфоцитов), а сочетание циклоферона с доксициклином - гуморального [В - лимфоциты). При этом увеличивалось содержание иммуноглобилунов G и А.

5. Сочетакное применение доксиниклина с циклофероноы или с амиксином, а также монотерапия циклофероном нормализует показатели фагоцитоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Применение в комплексной терапии индукторов эндогенных интерферонев (амиксина по схеме: по 0,250 г 1,2 сутки, через 4 8 часов по 0,125 г ь течение первой недели; и циклоферона по схеме: по 0,3 г на 1,2,4,6,8 сутки один раз в день) с дохсициклином по общепринятой схеме способствует положительной динамике клинических проявлений заболевания: лихорадки, слабости, головной боли, сыпи, артралгни, миалгии. Учитывая это, данный метод лечения АРЛ может применяться не только в практике ОИКБ г. Астрахани, но и в других инфекционных стационарах.

2 Комбинированное лечение больных АРЛ дохсициклином с индукторами интерферонов восстанавливает нарушенные показатели гомеостаза: нормализуется содержание иммунокомпетентных клеток, восстанавливается активность ферментов в нейтрофилах и моноцитах цикла Кребса, анаэробного гликолиза, пентозофосфатного шунта, показателей иммунного статуса и уровень цитокинов - альфа и гамма интерферонов ♦

3. Учебное пособие «Клинико - патогенетические и иммуноге-нетические особенности АРЛ» рекомендуется для использования в учебном процессе для подготовки студентов старших курсов, интернов, клинических ординаторов, для системы послевузовского профессионального образования врачей*

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шерышева, Юлия Владимировна, 2007 год

1. Абубакирова Ф.З. Риккетсиозы. В ки.: Руководство по риккетсиозам, геморрагическим лихорадкам и энцефалитам. Ташкент. - Медицина Уз СССР. - 1986. - С.-234*

2. Айетиеова A.C. Из наблюдений над марсельской лихорадкой // Ж. Микробиологии.- 1952.- №12.- С. 26 30.

3. Адамов А-К., Николаев Н.И. Молекулярно клеточные основы иммунологии. - Саратов. - Издательство Саратовского университета. - 1966. - 122 с.

4. Алтухов С. А. Характеристика кожных проявлений Астраханской лихорадки: автореферат дисс. канд. мед. наук. Астрахань, 1995. - 20 с.

5. Алымов А.Я. Марсельская сыпная лихорадка Н Современная медицина. 1989.- » 13. - С.30 - 33

6. Андросова C.B., Журавлев В.И., Бондаренко H.H., Ро~ гаткин А.К., Кабин В.В. .// Вопросы риккетсиологии и вирусологии. 1996. - С. 4 9- 51,

7. Блбоп К.Д., Павлова Е.С, Горчакова Г.А.Модулирующий эффект физических факторов при воздействии на имыунекомпетентные органы, Ii Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры , 1999. -С.41 - 44.

8. Бажан С.И., Белова О.Е.Молекулярно генетические аспекты индукции и противовирусного действия интерферона. // Вестник Академии медицинских наук. - 1998. — 10 с.

9. Валаева Н.М., Игнатович В.Ф- Серологические доказательства выявления заболевания клещевым риккетсиозоы в Астраханской области // Ж. Микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.- 1991, • Í С. 69-71,

10. Баринский И.Ф., Ершов Ф.И., Попова О.М., Тазулахова Э.Б., 1984 í

11. Белокриницкий Д. В, Методы клинической иммунологии i i В кн. Лабораторные методы исследования в клинике под ред. В.В. Меньшикова. Москва, - 1987, - с. 306-311.

12. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К.Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. -М.: Универсум. 1993. -400 с.

13. Бутюгов A.A., Назаров Л.F. Протасова С.Ф. // Белки -маркеры патологических состояний. Материалы 2-й школы семинара и научной конференции молодых ученых с международным участием. Астрахань - Москва. - 2001* -С. 110 - 111

14. Васильева Г.П., Козловский В.Н, Киселева А,К, с со-авт. Роль нейтрофилокинов в формировании гуморального противочумного иммунитета // Иммунология. 2003. - V 4. - Т.24. - С.219 - 221.

15. Владыка A.c. ,Левицкий Э.Р., ГаОриэлян Н.И. Средние молекулы и проблемы эндогенной интоксикации при критических состояниях различной этиологии //Анестезиология и реаниматологи. — 1987. 1С 2 . -С.37 - 42.

16. Вудворт Т.Е. Риккетсиоэы // В кн.: Внутренние болезни (Руководство для врачей под ред. Браунвальда Б. с со-авт.} Пер, с англ. Москва.-1994.-кн.210.

17. Галимзянов х.М. // В сб. научных трудов «Вопросы рик-кетсиологии и вирусологии».-1996.- Астрахань Москва,- С. 42 - 45,

18. Галимзянов Х.М., Рассказов И,И., Алтухов С„А,, Медведев Н. П. //В сб. научных трудов «Вопросы рикхетсио-логии и вирусологии».-1996.- Астрахань Москва,- С. 27 - 30,

19. Галимзяков Х.М., Рассказов Н.И., Алтухов С.А. Эффективность интерферонов при лечении Сольных АРЛ. // Тер. арх. 1996. - В* 2. - С. 65 - 66.

20. Галимзянрв Х.М., Рассказов Н.И., Алтухов С,А. интср-фероны при лечении АРЛ. Тезисы докладов Ш Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — Москва. 1996.- М.: РЦ «Фарммединфо», 1996. - С.96.

21. Галимзянов Х.М. Астраханская риккетсиозная лихорадка клиника, диагностика, лечение): Дисс, докт. мед. наук. Астрахань.-1997,-338с.

22. Гариб Ф.Ю., Залялиева Н.В. Нормативные материалы по оценке ишунного статуса человека в возрастном аспекте: Метод, Рекомендации, Ташкент. - 1989 , - 30 с.

23. Геворкян М.Г., Тазулахова Э.В., Ершов Ф.И. Антивирусные вещества. Минск.:Беларусь.- 1984. - С.127 -137.

24. Голбан Т.Д., Чешик С.Г., Кузнецов В.П. интерфероновая реакция лейкоцитов и активность естественных киллеров у больных острым вирусным гепатитом Б при лечении интерфероном. (f Вопросы вирусологии. 1994. - (Р 4. -С. 177 - 179.

25. Гордиенко С.М. Одновременное изучение функциональной активности макрофагов и нейтрофилов кожного экссудатав клинических условиях ti Иммунология.- 1983.- f2.-С. 84 87.

26. Гордиенко С.М Современные методические подходы к изучению фагоцитарной активности лейкоцитов // Наб. Дело. -1984-- Wb.-С. 285 289

27. ГришаНова А.П., Сулаянд H.H., ИНКИ на Т.Е., Ланг M.JQ., Фетисова Н.Ф., Галимзянов Х.М., Аршба Т.Е. // Вопросы риккетсиологии и вирусологии. 1996. - С.42 - 4 5.;

28. Драник Г.Н., Грииевич Ю.А., Диэик Г.К. Иммуннотропные препараты. Киев, 1994. - 288 с.

29. Двойрин В.В., Климентов A.A. Методика контролируемых клинических испытаний, М.: Медицина, - 1985, - 194 с*

30. Ершов Ф.И., Амиксин. Применение в терапии острых и хронических вирусных заболеваний.- М.-1998.

31. Ершов Ф.И., Новохатский A.C. Интерферон и его индукторы. М.: Медицина, - 1980. - С.

32. Ершов Ф.И. Противовирусные средства Ц Клиническая фармакология и терапия. 1995. — т. 4. - №4. -С.72 -75.

33. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. К.: Медицина. - 1996. - С. 138

34. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты.- M.,í Медицина. -1998. 205 с.

35. Ершов Ф.И., Мошик К.В. Эффективность индукторов интерферона при экспериментальном гриппе. // Вопросы вирусологии. 1904. - т.29. - »6. - С. 706 - 717.

36. Ершов Ф.И., Коваленко А.Л., Аспель Ю.В., Романцов М.Г. Циклсферон в терапии вирусных гепатитов и ВИЧ -инфекции . 1999. - 40 с.

37. Ершов Ф.И., Романцов К.Г., Коваленко А.Л., Исаков В.А., Коваленко А.Л., Аспель Ю.В. Циклоферон 12,5 % для инъекиий: итоги и перспективы клинического применения. 1999. - 80 с.

38. Ершов Ф.И., Чижов Н,П. Комбинированное использование противовирусных препаратов. // Вопросы вирусологии. -1984. ~ * б, С. 644 - 656.

39. Ершов Ф.И., Чижов Н.П., Тазулахова Э.В, Противовирусные средства. Санкт-Петербург. - 1983. - 104 с.

40. Жильцова H.A., Быкова А.И. Неоднородность моноцитов периферической крови по морфоцитохимическим показателям // Лаб. дело. 1987,- »11,- С.831 - 034

41. Земсков В.И. О роли нуклеиновых кислот в инфекции и иммунитете // Ж. Микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1970.- В" 12. - С.65 - 70

42. Змыэгова A.B., Тульчинеикая Т.А., Морголина А.Н., Победи некая И.Н. Распределение антигенов HLA при острых вирусных гепатитах, положительных и отрицательныхпо HbSag //Терапевтический архив. 1902. - 10. -с.89- 91.

43. Иммунофан регул«торный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней // Под ред. В.И. Покровского. - М,- 1998.-119 с.

44. Интерферон. Фармакологии // «Эгис». Фармакол. Завод. Будапешт,- Венгрия, -1985, -С, 1- 29,

45. Калинин Ю.Т., Афанасьев С.С., Воробьев A.A. и др., Разработка эффективной системы имму нокоррекции по предупреждению инфекционных заболеваний, представляющих угрозу безопасности в области здравоохранения. М.- 1996. -25 с.

46. Касаткин С.Н. Клиническая оценка эффективности реабилитационных мероприятий у больных Астраханской рик-кетсиозной лихорадкой: Атореф. «.канд. дисс. Астрахань. -2001. - 20 с.

47. Касимова Н.Б» Клинико патогенетические и иммуноге-нетические аспекты Астраханской риккетсиозной лихорадки: Автореф- докт. дисс,- М. - 2004. - 44 с.

48. Караулов A.B. Клиническая иммунология. м, - Медицинское информационное агенство. - 1999. - 265 с.

49. Кетлинский С.А., Синбирцев A.C., Воробьев А,А, Эндогенные иммуномодуляторы. Санкт — Петербург: Гиппократ." 1992. - 255 с.

50. Киреева Р.Я. Клещевой риккетсиоэ Азии. Вопросы патогенеза, клиники, диагностики и лечения // Автореф. „дисс, канд. мед,наук. Хабаровск. -1974. -20 с.

51. Ковтунов А. И. Салько В.Н., Седова А.Г., Тарасевич И.В., Фетисова Н.Ф., Галимзяноа Х.М.,- . Ц В cö. научных трудов «Вопросы риккетсиологии и вирусологии»,-1996.- Астрахань Москва,- С. 13-15.

52. Коткина Т.И., Волкова Е.И., Титов В.Н. Диагностические исследования альбумина в сыворотке крови //Лаб. Дело. 1991♦ - И- 7. - С.6 -11.

53. Кравцов В.Д. Роль секреторных продуктов макрофагов в саморегуляции мононуклеарной фагоцитирующей системе при остром воспалении: Дисс. канд. мед, наук. -Краснодар, 1980,- 185 с.

54. Лазарева Д.Н., Алёхин Е.К. Стимуляторы иммунитета. -М, -К.: Медицина. 1985. -255 с.

55. Лебедев В.В., Болих В.А., Борэунов В.В. Опыт применения иммунокоррегирующего препарата Иымунофан для лечения дифтерии» // Тер. Архив,- 1996.- Т.68,- И*2»- С. 66 68.

56. Лебедев К.А,, Пронякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. М. — 1990» - 224 с.

57. Леаи Дж. Вторичные иммунодефициты, возникающие в ходе инфекции // Иммунология инфекционного процесса. М., 1994. - С. 178 - 192.

58. Лобан К.М. Важнейшие риккетсиоэы человека. Ленинград. - Медицина. - 19В0. - С.375.73» Лычев И.С. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание а клинической практике. Москва «Медицина».1993. С.10-93.

59. Макарова В. А., Фетисова Н.Ф., Тарасович И.В., Выделение штаммов риккетсий Астраханской пятнистой лихорадки из клешей КЬ. римШо // Вол р. риккетсиологии: Сбор» науч» труд. М», 1994. С. 70 - 73.

60. Макарова В.А., Фетисова Н.Ф., Тарасевич И.В., Биологические свойства возбудител л Астраханской пятнистой выявленного из крови больных // Вопр. риккетсиологии: Сбор. науч. труд. М., 1994, С. 73 -78.

61. Малеев В.В Особенности клиники и лечения Астраханской риккетсиозной лихорадки. //Эпидемиология. Клиника, диагностика, лечение и профилактика важнейших инфекционных болезней. Материалы конференции. Тамбов-Астрахань .-1994.-С. 1X0-111.

62. Маркович А. В. Количественные закономерности уровня иммунитета, уравнение антигенности. Современные проблемы иммунологии- -Л. 1959. - С.192 - 201

63. Маянский А.К. Нейтрофил как эффектор в реакциях анти-телоэависимой клеточной цитотоксичности // Иммунология. 1983.- »2.- С.21 - 26

64. Маянский А.Н., Маянский Д.Н., Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск: Наука. - 1989. - 256 с.

65. Маянский Д.Н Система фагоцитов: методологические проблемы // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1986.- №2. - С. 83 -87

66. Маянский Д.Н., Цырендоржиев Д.Д., Маянская Н.К. Гра-нулемотоэные гепатиты: общие механизмы развития, // Рос. журн, Гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998, Т. 8, - Н- 2, -е. 17-25,

67. Маянский Д.Н., Виссе Э., Ликер К, Новые рубежи гепатологии, Новосибирск, - 1992. - 264 С.

68. Мидленко В.И., Архипов Г.С., Ибрагимов Е.К. Реабилитация иммунной системы. // Тезисы международного симпозиума. Цхалтубо. - 1990. - С. 200 - 201.

69. Недчбов К.В. Клещевые пятнистые лихорадки. Клинико -патогенетические параллели, совершенствование методов терапии: Автореф-докт. дисс. М. -2003. - 36 с.

70. Носик H.H., Паршина О.В., Сухих Г. // Вопросы вирусологии. 1986.- »5.- С. 729 - 732.

71. Павлович С. А. Основы иммунологии. Минск. Высшая школа. - 1998. - 115 с.

72. Пауков B.C., Кауфман О.Я. Структурно функциональная характеристика мейтрофилькых лейкоцитов и их роль в формировании воспалительных и иммунных процессов. // Архив патологии.- 1983.- Т.45.- »5.- С. 3-14

73. Петров Р.В. Я или не я иммунологические модули)- -М. 1983. - 272 с.

74. Петров Р.В., Орадовская И.В. Эпидемиология имыуноде-фицитов и оценка иммунного статуса // CÖ. тез. дохл.- Алма Ата. - 1990. - Т. 1. - С. 1-2.

75. Петров Р.В., Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В., Проблемы клинической иммунологии на современном этапе // Иммунология. 1984.

76. Петров Р.В. Иммунология. Н.: Медицина. 1987,- № 6.- С. 9 -12.

77. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. и др. Оценка иммунного статуса человека при массовых обследованиях: Метод. Рекомендации. М., 1989 15 с.

78. Петров Р.В., орадовская И.В. Эпидемиология иммуноде-фицитов и оценка иммунного статуса // Сб. тез. докл. Алма Ата* - 1990. - Т. 1* - С. 1 -2.

79. Пигаревский В.Е. Полиморфноядерный лейкоцит и макрофаг в реакциях воспаления и гиперчувствительности« // Архив патологии.-1983.- Т. ХУ.- №11.- С. 14 -22.

80. Пирогова В. И. Клеточный иммунитет и интерферонавый статус при хламидиозе и смешанных генитальных инфекциях // International Journal on imrounorehabilita-tion/ 1997 j - » 4. - C. 37.

81. Покровский В.И., Заболеваемость инфекционными болезнями в России. И Практикующий врач.- 1995.-№2.-С. 4-S.

82. Покровский В.В., Лебедев В,В., Шелепов Т.М. и соавт. Иммунофан-пептидныЯ препарат нового поколения в лечении инфекционных и онкологических заболеваний: свойства, область применения. // Лечащий врач.-2000,-С.26-27

83. Полунин А.И.t Степанов A.B., Медведева Н*Л., Рассказов Й-И, Поражение кожи при риккетсиозах. // Областная научно практическая конференция сотрудников мединститута и врачей Астраханской области: тез. докл. - Астрахань.- 1991.-С. 139 -140

84. Поршнев Д.В.Биохимическая и иммунохимическая характеристика Астраханской риккетсиозной лихорадки //Дисс. канд. мед. наук. Астрахань.- 1999. - С.138.

85. Рассказов Н.И., Галимэянов Х.М., Алтухов С»А», Мес-нянкин А-П. Редкая локализация первичного аффекта при

86. Астраханской лихорадке. Дифференциальная диагностика с первичным сифилисом. // Актуальные вопросы дерматовенерологии: Сб. науч. Трудов ХХ-ой научно практич. конф. дерматовенерологов Астраханской области. - Астрахань - Москва. - 1995.- С.45

87. Рассказов Н.И., Алтухов С.А., Галимэянов H.H., Васильев А.Ф., Аршба Т.Е., . // В сб. научных трудов «Вопросы риккетсиологии и вирусологии».-1996.- Астрахань Москва,- С. 30-33.

88. Романцов М.Г., Аслель Ю.В, Циклоферон таблетированная форма в клинической практике. Спб. - 2000. - С, 3-510S. Ромакцев М.Г., Ершов Ф.И, Коваленко А,П., Голубев, С.Ю. Иммуннодефицитные состояния: коррекция цикло-фероном. - 1990.- Й0 с.

89. Сабине фон Кляйст // Белки маркеры патологических состоянии. Материалы 2-й школы семинара и научной конференции молодых ученых с международным участием. - Астрахань - Москва. - 2001. - С, 9-16

90. Синев C.B., Нале ев @. В., Касимова И.В., Карпенко С.Ф., Куликова И.Н., Буркин B.C., Галимзянов K.M., Медведева И,П. Л В сб. научных трудов «Вопросы рик-кетсиологии и вирусологии».-!996.- Астрахань Москва, - С. 40-42.

91. Сажнев C.B., Малеев В.В., Касимова Н.В., Спиридонова О.С., Щеглов A.C., Карпенко С.Ф., Куликова К.Н., Буркин B.C., Галиызянов Х.М., Айрапетова Г.С. . // В сб. научных трудов «Вопросы риккетсиологии и вирусологии». -1996.- Астрахань Москва ,- С. 45—47.

92. Серебрянский Ю.Е., Афанасьев С.С,, Алёшкин В.А., Денисов Л.А., рубальский О.В., Терентьев A.A., Афанасьев Д.С., Афанасьев М.С., Алёшкин A.B., Степанов А.В.-Проблем* цитокинотерапии инфекционных заболеваний. -М- 2000. - 106 с.

93. Симбирцев А-С- Цитокины медиаторы защитных реакций. В кн.: «Белки - маркера патологических состояний».-Материалы 2 школы семинара и научной конференции молодых ученых с международным участием.- Астрахань -Москва. - 2001

94. Смольская Т.Т., Змушко Е.И., Коваленко А.Л. Аспель Ю.В.,-Интерфероны и их индукторы в терапии ВИЧ-инфекции. Методические рекомендации для врачей.-Санкт Петербург.- 1999

95. Сидорова Е.В. Механизмы синтеза и секреции иммуноглобулинов. Роль различных субклеточных фракций // Успехи совр. биол. 1974.-т. 7Э.-вып. 2.- С.234 253

96. Смирнов B.C., Фрейдлин И.С. Иммуннодефицитные состояния. Издательство Фолиант. - Спб. - 2000. - 560 с.

97. Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А. Интерфероны в теории и практике медицины. М.:Недииина. -1981. - С. 172.

98. Стемпковская Н. И., Давыдова Л. И., Иммунный статус человека и основные методы его оценки.- Учебно методическое пособие. - Астрахань.- 1998.-18 с.

99. Суременко Н.С. Показатели макрофагально нейтрофиль-ного звена и Т - системы иммунитета ггри остром, хроническом вирусном гепатите и циррозе печени. // Теэ. докл. Врачей - инфекционистов в г. Суздале, - Москва- Киров. 1992.- Т*1. - С»118 - 120

100. Суринков Д.Б., Коханов A.B. // Белки маркеры патологических состояний. Материалы 2-й школы семинара и научной конференции молодых ученых с международным участием. - Астрахань - Москва. - 2001. - С.144 -146.

101. Таэулахова Э.Б., Амитина H.H., Игнатьев Г.М. и др. ít Вопросы вирусологии. -1989. 6. С. 717-720.

102. Таэулахова Э.Б., Козловский М.М., Чижов Н.П., Борисова М.А., Ершов Ф.И. Сравнительная характеристика ин-терферониндуциругацей способности двух препаратов, относящихся к ароматическим углеводородам. // Вопросы вирусологии. 1991. - 1*4. - С.303 - 305.

103. Таэулахова Э.Б., Мезенцева М.Б., Ершов В.И. Антибиотики и химиотерапия. 1991. - Н* 11. - С.40 - 44 ,

104. Тарасевич И.В. Астраханская пятнистая лихорадка. М.:Медицина, 2002. 171 с.

105. Тотолян А. А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы.- Санкт-Петербург. 226 с. 2000?

106. Филимонов P.M., Серебряков С.Н. и соавт. Новое в гастроэнтерологии- Труды РАМН -М- -1995.-т.2.-С-89-90

107. Фрейдлин И.С.Ключевая позиция макрофагов в иитокино-вой регуляторной сети. // Иммунология- 1995. - С.- 48.

108. Фрейдлин Я-С. Иммунная система и ее дефекты- СПб. -1998. -110 с.

109. Фрейдлин И-С.у Кузнецов С-А» Иммунные комплексы и ии-токины // Медицинская иммунология. -1999. -Т. 1, № 1-2

110. Хейхой Ф.Р.Дж., Кваглино Д. Гематологическая цитохимия. М-: Медицина. - 1983,- 368 с.

111. Хесин А.Я., Наровлянсхий А.Н., Амченкова A.M. и Др., // Б»лл. экспер. биол.- 1984. Т. 97. - №5. - С, 610-612.

112. Хесин А.Я., Наровлянсхий А.Н., Амченкова A.M. и др,-В кн.■ X регион, симп. сои. стран по интерферону.-м,- Рига- 1988." С. 123-124

113. Человеческий лейкоцитарный альфа- интерферон Н Нил по разработке и развитию препаратов из крови.— Вудапешт.- Венгрия. 1985.

114. Чередеев А.Н., Ковальчук Л,В, Современные концепции иммуннотропной терапии- Тезисы докладов Ш Российского национального конгресса «Человек и лекарство» Москва, 1996,- М-: РЦ «Фарммединфо», С. 233.

115. Чередеев А.Н., Ковальчук Л.В.Патогенетический принцип оценки иммунной системы человека: современное состояние проблемы И Современные проблемы аллергологии, клинической итунологии и кымуннофармакологии. Сборник трудов. М. - 1997. - С.74 - 80.

116. Abramson J.S., Wheeler J.G. The neutrophil, oxford. -1993 306 p.

117. Agraou В., Corscaux D,, McFabben E.P., Baauters A., Cosson A., Jude B. Effects of corooooonary angioplasty on monocyte tissue factor response in patients with stable or unstable angina. // Throojnib. Res. -1997. 88 {2}. - P. 237-243.

118. Akopov S.E., Pogossian S.S., Toromanian E-N., Grigorian G-G. Gabrielian E.S.Increased nitric oxide deactivation by polymorphonuclear leukocytes in patients with intermittent claudication.// J. Vase. Surg.- 1997.-25 4).- P. 704 -712

119. Arthritis in Mediterranean spotted fever / Pedro Botet J., Auguet T,, Pallas 0., Gimeno J. // Infection. 1991.1. V. 19. N 5. P. 346-347.

120. Baischer W., Brichta A., Pfeiffer F. Infection with hepatitis B of C virus of peripheral blood mononuclear cells in serologicaally negative chronic alcoholic patients, // J, Hepatol, 1995. - Vol, 23. - N 4. - P, 481-482.

121. Balaeve N.M., Eremeeva I.E., Ignatovich V.F., Rudakov N. V. Biological and genetic characterization of Rickettsia sibirica strains isolated in the endemic area of the north Asian tick typhus.-.// Am. J. Trop. Med. Hyg.- 1996,- Dec, 556): 685 -92.

122. Bancroft G.J.The role of natural killer ctlls in innate resistance to infection //. 1993. - Vol. - 5. - P.503 -510.

123. Bazzoni F., Cassatella M.A., Rossi F et el.Phagoeytosing neutrophils produce and release high amounts of the neutrophil activating peptide -1. inter leukin - 8 it J. Exp. Med. - 1991. - Vol. 173.- P. 771 - 774.

124. Bignold L.P.Assays of random motility of polymorphonuclear leukocytes in vitro // Inter. Rev. Cytol.- 1992.- Vol. 139,, P. 157 - 188.

125. Breitschwerdt E,,Davidson M.,AuCoin D.et al Efficacy of chloratnphenical endofloxacin and tetracycline for treatment of experimental Rocky Mountain spotted fever in dogs //Antimicrob. Agents,Chemother. 1991 V.35/-N 11.- P.2375 - 2381/

126. Borregaard N., Kjeldsen L,, Rygaard К. et al. Stimulus dependent secretion of plasma proteins from human neutrophils // J. Clin. Invest. - 1992. - Vol. 90. - P. 86 - 96.

127. Cannistra 5.A., Groshek P, Garlick R. Et al.Regulation of surface expression of the granulocyte/macrophage colony-stimulating factor receptor in normal human myeloid cells // 1990. Vol. 87. - P. 93 - 97.

128. Carr I/ The biology of macrophages, // Clin. Invest. Med.- 1978.- V.l.-P. 59-69

129. Cassatella M.A. The production of cytokines by polymorphonuclear neutrophils ft Immunol, Today. 1995.- Vol. 16. P. 21 - 26.

130. Chapes S.# Haskill S. Evidence for granulocyte-mediated macrophage activation after C.parvum immunization. It Cellular Immunology. -1984. V.75, -»2. -p. 366 - 367.

131. Chesebro J.H., Ranch U.t Fuster V., Badimjn J.J. Pathogenesis of thrombosis in coronary artery disease. // Haemostasia. 1997. 27. P. 12-18.

132. Chiba V., Minagava Т., Mito K. et al. // J. Med. Virol. - 1987. - Vol. 21. -CI.- P.577 - 581.

133. Clinical aspects of interferon- B Toray Industries. Inc. Ed. By Medical Tribune Japan Inc, - 1986.

134. Cohn Z. The macrophage versatile elemrnt of inflam-nation. // Harvey Soc. N.Y. Ser. 77.-Hew ïork e.n.-1983»- P- 63 - 80

135. De Chatelet L.R. Oxidative Bactericidal Mechanisms of Polymorphonuclear Leucocytes.// j. of infections diseases.- 1975.-V.131.-P.295 303

136. Delqado-S; Carmenes-P.Canine seroprevalence of Rickettsia conorii infection Mediterranean sptted fever) in Castillia y Leon northwest Spain). //.-1995.-Eur. J. Epidemiol* Oct/- 11 5): 597- 600.

137. Delftaissy J.F*, Galanaud ?. Wallon C., Dorraont J.Role des monocytes.// C.r. Acad. Sci.-1981.-Ser.3.-V.292.- №16.-P.912-922

138. De Young N.J., Gill P.G. Hemolytic capacity of human monocytes in normal systems-// Int. Arch. Allergy and Appl. Immunol*-l982.-V. 68. -N-4.-P.305 -311*

139. De Moura M-C», Ramalho T. Peripheral blood cells in chronic active hepatitis and primary biliary cirrhosis (abstr.). // Hepatology. 1980. - Vol* 9, - P. 224*

140. Di Luzio N.R. Pharmacology of the Res -accent on glu-can*-In: The RES in health and disease. Functions andcharacteristics. /Eds. Reichard S.e.a.N.Y. Plenum Publ. Corp.-1976.-P.412- 421.

141. Dupont-HT; Brouqui-P; Faugere-B; Raoult- Dx Prevalence of antibodies to Coxiella burnetti, Rickettsia cjnjrii, and Rickettsia typhi in seven African countries.// Clin. Infect. Dis.- 1995.- Nov.- 21 5> : 1126-33

142. Erchov F.J., Gotovtseva E.P. Interfero Statua under Stress. //Sov. Med. Rev. Virol.- 1989. -Vol. 3. -P. 35 - 49.

143. Ferreira S.H. Are macrophages the body' s alarm cells ?// Agents and Actions.- 1980,-V.-10.- »3,-P,229-230

144. Fiebre botonosa mediterránea maligma. Shock séptico deorigen desconocido? / Castella X,, Villar 1., Badal J. etal // Rev. Clin, Esp. 1991. v. 188. N 4. P. 199-201.

145. Foucar R., Foucar E. The Mononuclear Phagocyte and Immunoregulatory Effector (M-PIRE} System: Evolving Concepts, // Semin, Diagnostic Pathol. 1999. - N 7, - P. 4-18.

146. Gardais S.Le monocyte element du systems des phagocytes mononuclees: morphologic, physiologie, patholo-gie.// Rev. Med. Int.-1981.-V.2.-»4.-3.- 403-412

147. Gerrity R.G. The role of the monocyte in atherogene-sis. I. Transition of blood-borne monocytes into foamcells in fatty lesions.// Ara. J. Pathol.-1981.- 103. P.191-190

148. Goldstein I.M. Neutrophil degranulation.// Régulât. Leukocyte Tunc.-New York; London.-1984,-P.1989- 2219

149. Hambert J., Ketscher P., Jaffe E. Neutrophil Physiology and Pathology. Hew York. - 1975. -362 p.

150. Hackstadt T. The biology of rickettsiae. Infect.// Agents. Dis.- 1996.- Jun. -5 3): 127 -43.

151. Hoshina-K; Itogava -H et al. Serosurvey for spotted fever group rickettsisl infection in vertebrates in Shraane Prefecture.- Kansenshogaku Zasshi.- 1995.-May. 695},• 524 - 31;

152. Heymann W.R. Rickettsial microbiology. //-Clin. Dermatol. -1996.' Hay-Jun.- 143): 243-4

153. Human Leukocyte interferon and other blood products -EGIS. Pharmaceuticals Blood Products Laboratory. -Budapest. - Hungary. - 1987.

154. Jamello H.r Taylor M., File K. & Chen J.,Med. Virol.-1987,- Vol. 22.- »1. P. 25 - 34,

155. Janeway Ch. A., Travers P. Itnmunobiology. -L. -1994. P.512.

156. Infections paries rickettsialis et fluoroquinolones Bertrand A., Janbon F,, Jonquest 0., keynes J. // Pathol. Biol. Paris. 1988, v. 36. N 5. P. 493-495.

157. Lasser F. The mononuclear phagocytis system: A review. // Hum. Phathol.- 1983,- V.14,-92.-P.108 126

158. Lichtenstein A.Granulocytes as possible effectors of tumor immuniti // Immunol. Allergy Clin. N. Am.-1990.- Vol. -10. P. 731 - 745.

159. Utkin E.P., Vorob'ev A,A., Balaeve N.M.,Astrakhan fe-ver'a rickettsiosis of the tick borne spotted fevers caused by a new pathovar of rickettsiae, Rickettsia conorii. //Zh. Mikrobiol. Epidemiol. Imraunobiol.-1996. - Sep - Oct 5): 96 - 9.

160. Malignant Mediterranean spotted fever Report od case withmultiple organ, failure, hypocalcemia and euthyroid sicksyndromc /Devriendt J., Staroukine M., Amson R, et al. //Arch, Intern. Med. 1985. v. 145. N 7. P. 1319-1321.

161. Kandell G.L. The polymorfonuclear neutrophilic phagocyte. // Med. Coll. Va Quart.-Î977.- V.13.- P.57 -59

162. Kancini G., Carbonara A., Heremans I Immunochemical diantitation of antitation of antigens by single radial immunodiffusion. J. Immunochem, - 1965, - v. 2, - p, 235-254.

163. Markert M., Frei J, Métabolisme energetique du polynucléaire neutrophile et phagocytose. // Biol, prospect.-C.R. 4-e Collog.,Point-a-Mousson,- 1987., Paris e.a.-19791980}P.199

164. Matsuoka H., Kakui I., Tanaka A et al, // J, Gen, Virol. 1985. - Vol. 66.- P. 2491 -2494.

165. Honroy R.L., Davis T.A., Mac Vittie T.J.Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: more than a he-mopoietin // Clin. Immunol. Immunopathol.- 1990.-Vol. 54.- P. 333-346.

166. Newman S.L., Henson J.E., Kenson P.M. Phagocytosis of senescent neutrophils by human monocyte-derived macrophages and rabbit inflammatory macrophages, // J. Exp. Med.-1982.- V.-156.- №2,- P.430 -442.

167. Nielsen H., Siom J», Larsen S.O. Human blood monocyte function in relation age. // Acta Pathol, Microbiol. Et Immunol. Scand.- 1984. V. 92. - M.- P. 5 - 10.

168. Oian P., Osterud B. Monocyte-platelet function and protection against cardiovascular disease, if Maturity, 1996, - 23 SupplJ. - P,57 -60,

169. Pozzili P», Leslie R.D» Infections and diabetes; mechanisms and prospects for preventoin // Diabet. Med. 1994. - 11 (1Q>, - P. 935-941.

170. Raoult D. Antibiotic susceptibility of rickettsia and treatment of rickettiosis // Eur. J. Epidemiol. -1989. v. 5. -N 4. P. 432-435.

171. Quintal D. Historical aspects of the rickettsioses. // Clin. Dermatol. 1996. May - Jun.- 14 3): 237-42.

172. Roux V., Raoult D. Phylogenetic analysis of the genus Rickettsia by 16 S rDNA sequencing. //Res. Micr-jbiol.- 1995.- Jun.- 1466}Ä 385-96.

173. Seimour R.A., Steele J.G. Is There a link between periodontal disease and coronary heart disease? // Br. Dent. J. 1988. - 184 fl)„ - p. 33-38.

174. Spector W.G.The macrophage and its derivatives it Adv. Inflamation Res. Proc. 1 " 1nt.Cong.,Bologna, 1978.-V.l.-New York, 1979. 113-116

175. Springer T.A. Adhesion receptors of the iitmune system // Mature. -1990. -Vol. 346. P. 425 -434.

176. Steine-Martin E.A. An historical review of toxic and reactive morphologic alteration in granulocytes and monocytes.// Amer, J. Technol.- 1982.-V.- K,6.-P.4 91505

177. Stroffolini T. Alcochol, HCV infection and liver cirrhosis: is the cup half full on half empty? // J. Hepatol. 1988. - N 4. - P. 93-96.

178. Tada S,, Nakao Y,,Hayashi H., Kajikawa T. Et al. Development of an enzymatic fluorescence method for detecting of cholesterols in circulating monocyte. // Rinsho-Byori. 1993. - 412). - P. 209 - 214.

179. Unanue E.R, Symbiotic relationships between macrophages and lymphocyter. // Macrophages and Natur. Killer Cells. Regul/ and Funct. Proc. 9 ,n Int. RES. Congr., Davos, 7 -12 Febr., 1982» New York; London, 1982. - P. 49 -63

180. Uchida-T;Yan-Y; Kitaofca-S Detection of Rickettesia japonica in Heamaphysalis longicor nis ticks by restriction fragment length polymorphism of PCR product. // J. Clin. Microbiol.- 1995.- Apr, 334)s 8248.:

181. Ochiyama-Tí Zhao-Lj Yan-Y; Uchida-T. Cross-reactivity of Rickettsia japónica and Rickettsia typhi demonstrated by immunofluorescence and Western immunoblotting. // Micrjbiol. Immunol. 1995.- 39 12): 951 - 7

182. Van Furth R, Current view on the mononuclear phagocyte system, ft Innnunobiol. 1982. - V. -161. - J*S. - P. 178 - 185

183. Van Furth R,, Cohn l., Hirsch I. et al. The mononuclear pragocyyyte sytem: a new classification of macrophages, monocytes and their precursor cells, ft Bull. WHO. 1972. - Vol. 46. - P. 845-850,

184. Volkman A, A. A current perspective of monocytopoiesis, U Curr. Top, Pathol,- 1971,- V.54.- P.76-94

185. Walker D., Matten W. Rickettsial vasculitis // Am. Heart.J. 1980. v, 100. P. 896-906.

186. Walker D., Crawford B., Cain B Rickettsial infection of the pulmonary microcirculation: The basis for interstitial pneumonitis in'Rocky Mountain spotted fever ft Humanpathology. 1980, v. 11, N 3, p. 263-272. 1997

187. Tada S., Nakao Y.,Hayashi H., Kajikawa T. Et al. Development of an enzymatic fluorescence method for detecting of cholesterols in circulating monocyte, // Rinsho-Byori. 1993. - 412}. - P. 209 - 214,

188. Unanue E.R. Symbiotic relationships between macrophages and lymphocyter, // Macrophages and Natur. Killer Cells. Regul/ and Funct. Proc. 9 t41 Int. RES.

189. Congr4, Davos, 7 -12 Febr., 1982. New York? London, 1982. - P. 49 -63

190. Uchida-T;Yan-Y; Kitaoka-S Detection of Rickettesia japonica in Heamaphysalis longicor nis ticks by restriction fragment length polymorphism of PCR product. // J. Clin. Microbiol.- 1995.- Apr. 334}: 0248.;

191. Uchiyama-T; Zhao-L,r Yan-Y; Uchida-T. Cross-reactivity of Rickettsia japonica and Rickettsia typhi demonstrated by immunofluorescence and Western immunoblotting. // Hicrjbiol. IiEwunol. 1995.- 39 12}: 951 - 7

192. Van Furth R. Current view on the mononuclear phagocyte system, it Immunobiol. 1982. - V. -161. - ffS. - P. 178 - 185

193. Van Furth R., Cohn Z., Hirsch I. et al. The mononuclear phagocyte system: a new classification of macrophages, monocytes and their precursor cells. // Bull. WHO. 1972. - Vol. 46. - P. 845-850.

194. Volfcman A. A. A current perspective of monocytopoiesis. // Curr. Top. Pathol.- 1971,- V.54.- P.76-94

195. Walker D.r Walker D., Matten W. Rickettsial vasculitis // Am. Heart.J. 1980. v. 100. P. 896-906.

196. Walker D., Crawford B., Cain B Rickettsial infection ofthe pulmonary microcirculation: The basis for interstitial pneumonitis inTRocky Mountain spotted fever // Humanpathology. 1980, v. 11, N 3, p. 263-272. 1997