Регуляторные белки и мозговой нейротрофический фактор при аффективных расстройствах, алкогольной зависимости и их коморбидности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.06, кандидат наук Михалицкая Екатерина Викторовна

• Михалицкая Екатерина Викторовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Михалицкая Екатерина Викторовна

Оглавление

Список использованных сокращений

Введение 7 Глава 1. Регуляторные белки и мозговой нейротрофический фактор

при аффективных расстройствах и алкогольной зависимости

1.1 Аффективные расстройства, алкогольная зависимость и проблема их коморбидности

1.2 Патогенетические аспекты коморбидного течения аффективных расстройств и алкогольной зависимости

1.2.1 Гипотеза дисфункции иммунной системы

1.2.2 Дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси

1.3 Нарушения нейропластичности при аффективных расстройствах и алкогольной зависимости

1.3.1 Механизм нейропластичности

1.3.2 Нейропластичность при аффективных расстройствах

1.3.3 Нейропластичность при алкогольной зависимости

1.4 Протеинкиназные сигнальные пути, связанные с мозговым нейротрофическим фактором

1.4.1 Р13К/АКТ - сигнальный путь

1.4.2 МАРК / БЯК - сигнальный путь

1.4.3 PLCy - сигнальный путь

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Организация исследования и этические аспекты

2.1.1 Методологическая схема исследования

2.1.2 Объект исследования и характеристика обследованных лиц

2.2 Методы исследования

2.2.1 Методы клинико-психопатологического и психометрического исследования

2.2.2 Лабораторные методы исследования

2.2.3 Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1 Диагностическая структура и клинические особенности аффективных расстройств, алкогольной зависимости и их коморбидности

3.2 Мозговой нейротрофический фактор у больных с аффективными расстройствами, алкогольной зависимостью и их сочетанным течением

3.3 Содержание связанных с BDNF внутриклеточных регуляторных белков у больных с аффективными расстройствами, алкогольной зависимостью и с их сочетанным течением

3.4 Ассоциация полиморфных вариантов генов БОЫЕ и связанных с ним протеинкиназ с аффективными расстройствами, алкогольной зависимостью, и их сочетанным течением

3.4.1 Изучение полиморфного варианта гена БОЫЕ у больных с аффективными расстройствами, алкогольной зависимостью и их сочетанным течением

3.4.2 Полиморфные варианты гена Р1Р4К2А у больных с аффективными расстройствами, алкогольной зависимостью и их сочетанным течением

3.4.3 Изучение ассоциации полиморфных вариантов гена 08К-3@ с наличием и клиническими характеристиками аффективных расстройств, алкогольной зависимости и их сочетанного течения

3.4.4 Изучение полиморфного варианта гена МАРК у больных с аффективными расстройствами, алкогольной зависимостью и их сочетанным течением

3.4.5 Полиморфный вариант гена АКТ у больных с аффективными расстройствами, алкогольной зависимостью и их сочетанным течением

3.5 Клинические примеры

Заключение

Практические рекомендации

Выводы

Список литературы

Приложения

Список использованных сокращений

ААС - алкогольный абстинентный синдром

АД - антидепрессант

АЗ - алкогольная зависимость

АР - аффективное расстройство

БАР - биполярное аффективное расстройство

БДР - большое депрессивное расстройство

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ДР - депрессивное расстройство

ДЭ - депрессивный эпизод

МКБ - международная классификация болезней

ОКШ - обсессивно-компульсивная шкала влечения к алкоголю

РДР - рекуррентное депрессивное расстройство

СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

ЦНС - центральная нервная система

AKT - англ. RAC-alpha serine/threonine-protein kinase (протеинкиназа B) AUDIT - Alcohol Use Disorders Identification Test, тест на выявление расстройств, связанных с употреблением алкоголя

BDNF - англ. Brain-derived neurotrophic factor (мозговой нейротрофический фактор)

CGI - The Clinical Global Impressions Scale, шкала глобнального клинического впечатления

CREB - англ. cAMP response element-binding protein (цАМФ-зависимый транскрипционный фактор)

ERK - англ. extracellular signal-regulated kinase

GSK-3P - англ. Glycogen synthase kinase 3p (киназа гликогенсинтазы 3P) GAPDH - англ. Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа)

JNK - англ. c-Jun N-terminal kinases (N-концевая киназа белка c-Jun) mTOR - англ. Mammalian target of rapamycin

MAPK - англ. Mitogen-activated protein kinase (митоген-активируемая проте-инкиназа)

NF-kp - англ. Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (транскрипционный фактор kp)

р38 - англ. p38 mitogen-activated protein kinases (митоген-активируемая про-теинкиназа р38)

PI3K - англ. Phosphoinositide 3-kinases (фосфатидилинозитол-3-киназа)

PIP2 - англ. Phosphatidylinositol (4,5)-disphosphate (фосфатидилинозитол-4,5-

дифосфата)

PIP3 - англ. Phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата)

PIP4K2A - англ. phosphatidylinositol-4-phosphate-5-kinase type II а (фосфати-

дилинозитол-4-фосфат-5-киназы тип II а)

PLC - англ. Phosphoinositide phospholipase C (фосфолипаза C)

S6K - англ. Ribosomal protein S6 kinase beta-1 (рибосомальная протеинкиназа

S6 бета-1)

SIGH-SAD - Structured Interview Guide For The Hamilton Depression Rating Scale, Seasonal Affective Disorders Version, структурированное интервью для шкалы депрессии Гамильтона, версия для сезонных аффективных расстройств

SNP - однонуклеотидный полиморфизм

STAT - англ. Signal transducer and activator of transcription (активатор транскрипции)

TrkB - англ. Tropomyosin receptor kinase B (тирозинкиназный рецептор B)

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляторные белки и мозговой нейротрофический фактор при аффективных расстройствах, алкогольной зависимости и их коморбидности»

Актуальность темы исследования

Аддиктивные и аффективные расстройства являются серьезной социально-экономической и медицинской проблемой современного общества в связи с огромным экономическим ущербом, вследствие изменения качества жизни пациентов, их инвалидизации, а также потенциальной опасности для здоровья и жизни окружающих (Бохан Н.А. и др., 2006, 2017; Крупицкий Е.М., 2009; Краснов В.Н., 2011; Мандель А.И. и др., 2013; Счастный Е.Д. и др., 2015; Иванец Н.Н. и др., 2016; McHugh RK, Weiss R.D., 2019).

Одним их важных направлений современных исследований является изучение механизмов биологической предрасположенности к данным заболеваниям. Изучив взаимосвязь между патогенетическими механизмами и клиническими характеристиками заболеваний, можно выделить те биомаркеры, которые обладают синдромальной специфичностью, а среди них те, которые являются маркерами болезней, прогрессирования заболевания, уязвимости или факторами риска на разных стадиях заболевания (McGorry P. et al., 2014).

Переход к клинической картине заболевания связан с патофизиологическими процессами, которые в какой-то момент способны привести к пер-систирующему или прогрессирующему заболеванию. Для предотвращения данной ситуации, является актуальным выявление маркеров болезни, которые напрямую связаны с патологическим процессом и способны отслеживать тяжесть заболевания.

Персонализированная медицина быстро становится реальностью в современной медицине (Zhang C., Rong H., 2019). Тем не менее, несмотря на значительный прогресс в нашем понимании биохимических, генетических и нейробиологических процессов, лежащих в основе основных психических расстройств, пока этот процесс находится на начальных стадиях развития.

Этиологическая неоднородность и различная выраженность клинических проявлений могут влиять на проявления аффективных и аддиктивных расстройств, что затрудняет диагностику данных полиморфных психических заболеваний как при изолированном течении, так и при их коморбидности (Ьо7иропе М. е1 а1., 2017).

Изучение сочетанного течения алкогольной зависимости (АЗ) и аффективных расстройств (АР) требует комплексного междисциплинарного подхода с применением узкоспециализированных методов исследования, объединяющих молекулярно-генетические, нейропсихологические и клинико-психопатологические методы. Однако, несмотря на востребованность и возросший в зарубежной литературе интерес, в России подобные исследования практически отсутствуют.

Выявление сигнальных путей, которые опосредуют нормальную жизнедеятельность нейронов, является давней областью интереса исследований в области нейробиологии. Последние 50 лет исследований аффективных и аддиктивных расстройств определялись «гипотезой моноаминов», т.е. с точки зрения нейромедиаторных систем (Левчук Л.А. и др., 2012; Wal0en К. еt а1., 2017; Вогго1:о-Е8сие1а Б.О. е1 а1., 2021). Эта гипотеза утверждает, что снижение базальных уровней серотонина, норадреналина и дофамина может лежать в основе появления и поддержания симптомов данных расстройств ^а10еп К. е1 а1., 2017). Тем не менее, отсутствие универсальной эффективности терапевтического эффекта при увеличении содержания моноаминов, привели к предположению, что дефицит этих молекул может не в полной мере отражать основной характер патофизиологии данных расстройств, но являться результатом нервной дисфункции. Эта теория направила исследования от моноаминов к предполагаемой роли факторов роста, таких как мозговой нейротрофический фактор (BDNF), которые, как известно, в значительной степени участвуют в регуляции нервной структуры и пластичности в мозге взрослого человека. Тем не менее, в настоящее время недостаточное

внимание уделяется механизмам нейропластичности и регуляторным сигнальным путям, которые, в свою очередь, связаны с BDNF.

Передача сигналов нейротрофического фактора в центральной нервной системе (ЦНС) человека за последнее десятилетие стала важным направлением исследования, поскольку было показано, что нейротрофическая передача сигналов модулирует нейронную пластичность и поведение в течение всей жизни человека.

Представляется актуальным комплексное исследование вклада BDNF-зависимых функционально-связанных внутриклеточных молекулярных механизмов в формирование аффективных расстройств, алкогольной зависимости и их сочетанного течения. Изучение роли мозгового нейротрофического фактора, нейрональных протеинкиназ, транскрипционных факторов и активаторов транскрипции в патогенезе аффективных расстройств и алкогольной зависимости представляется значимым в связи с их исключительно важным вкладом в функционирование нервной ткани в норме и при заболеваниях мозга. Это обусловлено участием данных молекул в регуляции более чем в 50 реакций, связанных с нейрональной активностью, с процессами транскрипции генов, синаптической пластичности, формированием нейрональной полярности и синаптической передачи, дифференцировки и запрограммированной клеточной гибели, взаимодействием с нейромедиаторами.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является изучение вклада мозгового нейротрофического фактора и связанных с ним регуляторных белков в формирование и клинические особенности аффективных расстройств, алкогольной зависимости и их сочетанного течения.

В соответствии с поставленной целью определены следующие задачи:

1. Охарактеризовать особенности клинического течения аффективных расстройств, алкогольной зависимости и их коморбидности.

2. Изучить вклад мозгового нейротрофического фактора в патогенез и ответ на терапию аффективных расстройств, алкогольной зависимости и их коморбидности.

3. Изучить участие внутриклеточных регуляторных белков (AKT, MAPK, JNK, p38, p70 S6 kinase, CREB, NF-kß, STAT3 и STAT5A/B) в формирование аффективных расстройств, алкогольной зависимости и их комор-бидности.

4. Выявить ассоциации аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов BDNF, PIP4K2A, GSK-3ß, AKT1, MAPK с наличием и клинико-динамическими характеристиками аффективных расстройств, алкогольной зависимости и их сочетанного течения.

Положения, выносимые на защиту

1. Пациенты с коморбидным течением аффективных расстройств и алкогольной зависимости характеризуются более тяжелым клиническим течением заболевания: хронизацией аффективной патологии в виде дистимии, частым появлением суицидального поведения, нередко приводящему к суицидальным попыткам, более тяжелым психическим состоянием пациентов по сравнению с группами с изолированными формами патологий.

2. Для пациентов с алкогольной зависимостью как с коморбидным аффективным расстройством, так и без него, характерна низкая концентрация сывороточного мозгового нейротрофического фактора и ее повышение в процессе терапии.

3. Аффективные расстройства сопровождаются активацией BDNF-связанных внутриклеточных сигнальных путей, проявляющейся в высоком содержании внутриклеточных протеинкиназ (ERK1/2, JNK, p38, AKT) и активатора транскрипции (STAT3) относительно контрольной группы.

4. Полиморфные варианты генов нейрональных протеинкиназ PIP4K2A, GSK-3ß, AKT1, MAPK ассоциированы с наличием и клинико-динамическими характеристиками аффективных расстройств и алкогольной зависимости.

Научная новизна результатов исследования

В результате исследования были охарактеризованы половозрастные и клиникодинамическое особенности аффективных расстройств, алкогольной зависимости и их сочетанного течения. Продемонстрированы различия в частоте встречаемости различных нозологических групп аффективных расстройств в группе пациентов с коморбидным течением аффективного расстройства и алкогольной зависимости и в группе с "чистой" аффективной патологией. Показано, что, в синдромальной структуре предыдущего аффективного эпизода в группе с коморбидной патологией чаще преобладает депрессивная и тревожная симптоматика, в то время как, при текущем аффективном эпизоде преобладает депрессивная и адинамическая симптоматика. При этом, в группе пациентов с аффективными расстройствами в синдро-мальной структуре как предыдущего, так и текущего аффективного эпизода преобладает депрессивная и адинамическая симптоматика.

Было показано, что у пациентов с коморбидной патологией чаще отмечались различные проявления суицидального поведения, которые, в отличие от пациентов с аффективными расстройствами или с алкогольной зависимостью, в 50 % случаев фиксировались в состоянии алкогольного опьянения. В то же время, пациенты с коморбидностью чаще совершали суицидальные попытки, чем пациенты с изолированными формами патологий.

В работе демонстрируется, что психическое состояние пациентов, согласно шкале С01^, в группе с коморбидностью аффективных расстройств и алкогольной зависимости на момент поступления в стационар оценивалось лечащим врачом как более тяжелое, чем в группах с алкогольной зависимостью или с аффективными расстройствами. После курса лечения в стационаре психическое состояние пациентов в группе пациентов с коморбидностью, по-прежнему, оценивалось как более тяжелое, чем в группе пациентов только с алкогольной зависимостью.

Впервые получены данные о вкладе внутриклеточных нейрональных регуляторных белков, связанных с BDNF, в формирование клинических ха-

рактеристик и течение аффективных расстройств, алкогольной зависимости и их коморбидности. Впервые продемонстрированы данные о снижении концентрации сывороточного мозгового нейротрофического фактора у пациентов, как при изолированной форме алкоголизма, так и при его коморбидности с аффективными расстройствами, и восстановление его концентрации в процессе терапии.

Особенностью настоящего исследования является оценка вклада не отдельных генов и отдельных белков, а функционально объединенных в интерактивную сеть и регулирующих сигнальный путь от взаимодействия BDNF с рецепторами клеточной мембраны через активацию ряда протеинкиназ до ядерных транскрипционных факторов.

Впервые показаны различия в содержании внутриклеточных регуля-торных белков между исследуемыми группами: больные с аффективными расстройствами характеризовались увеличением содержания внутриклеточных АКТ, протеинкиназ семейства MAPK (ERK, JNK, p38) и STAT3, а также отличались от больных с алкогольной зависимостью по содержанию MAPK, транскрипционных факторов (CREB и NF-kp) и активаторов транскрипции STAT3 и STAT5.

Продемонстрированы новые данные о частотах встречаемости изучаемых полиморфных вариантов генов нейрональных протеинкиназ PIP4K2A, GSK-Зр, AKT1, MAPK и нейротрофического фактора BDNF у здоровых лиц, лиц с алкогольной зависимостью и аффективными расстройствами. Между исследуемыми группами выявлены различия в распределении частот как аллелей, так и генотипов полиморфных вариантов rs746203 и rs2230469 гена PIP4K2A и rs1130233 гена АКТ1.

Выявлены ассоциации полиморфных вариантов rs746203 и rs2230469 гена PIP4K2A, rs8136867 гена MAPK, rs13321783 и rs6805251 гена GSK-30 с уровнем употребления алкоголя и крейвинга у обследуемых, с тяжестью депрессии и общего психического состояния пациентов, и с его динамикой, оцененных по шкалам AUDIT, ОКШ, SIGH-SAD и CGI-S.

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате изучения молекулярно-биологических и генетических показателей у лиц с аффективными расстройствами и алкогольной зависимостью показана роль мозгового нейротрофического фактора и связанных с ним регуляторных белков в патогенезе данных расстройств. Полученные данные демонстрируют вклад BDNF и связанных с ним регуляторных белков в развитие алкогольной зависимости и аффективных расстройств и устанавливают специфичность нарушений нейрональных сигнальных путей при данных расстройствах.

В перспективе изучаемые показатели могут быть использованы для выявления потенциальных биомаркеров аффективных расстройств и алкогольной зависимости, и разработки персонализированных подходов к диагностике, лечению и профилактике данных расстройств.

Основные результаты диссертационной работы включены в программу обучения ординаторов и аспирантов НИИ психического здоровья Томского НИМЦ.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов исследования обеспечивается репрезентативностью клинического материала, методологией, в полной мере соответствующей цели исследования, использованием современных молекулярно-биологических и молекулярно-генетических методов и методов статистического анализа.

Основные результаты исследовательской работы представлены на научных конференциях российского и международного уровня:

1. IV Российская конференция с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии (Томск, 2018);

2. 32nd ECNP Congress (European College of Neuropsychopharmacology) (Copenhagen, Denmark, 2019);

3. Международный конгресс «Современные технологии в диагностике и терапии психических и неврологических расстройств» (Санкт-Петербург,

2019);

4. Межрегиональная научно-практическая конференция «Психиатрия и наркология в эпоху новых социальных вызовов», приуроченная к 80-летию психиатрической службы и 45-летию наркологической службы Кемеровской области (Кемерово, 2019);

5. Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Генетика и фармакогенетика психических заболеваний» (Санкт-Петербург, 2019);

6. VIII Международный молодежный медицинский конгресс «Санкт-Петербургские научные чтения-2019» (Санкт-Петербург, 2019);

7. Конкурс молодых ученых и специалистов (ординаторов и аспирантов), посвященный Дню Науки «Научный потенциал НИИ психического здоровья» (Томск, 2020);

8. BGRS/SB-2020 The 12th International Multiconference "Biomformatics of Genome Régulation and Structure/Systems Biology (Novosibirsk, 2020);

9. 28th European Congress of Psychiatry (Madrid, Spain, 2020);

10 Российская конференция с международным участием «Актуальные проблемы нейробиологии психических и аддиктивных расстройств» (Томск,

2020);

11. Конкурс молодых ученых и специалистов «Научный потенциал НИИ психического здоровья» (Томск, 2022).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 работ, из которых 10 статей в рецензируемых журналах (в том числе 8 - в журналах, включенных в список ВАК РФ) и 9 тезисов в материалах отечественных и зарубежных конференций.

Основные публикации:

1. Роль BDNF в патогенезе неврологических и психических расстройств / Л.А. Левчук, Н.М. Вялова, Е.В. Михалицкая, А.А. Семкина, С.А. Иванова // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - № 6, С. 5858. doi: 10.17513/spno.28267 (РИНЦ, ВАК);

2. Investigating the potential role of BDNF and PRL genotypes on antidepressant response in depression patients: a prospective inception cohort study in treatment-free patients / T. Ochi, N.M. Vyalova, I.S. Losenkov, L.A. Levchuk, D.Z. Osmanova, E.V. Mikhalitskaya, A.J.M. Loonen, F.J. Bosker, G.G. Simutkin, N.A. Bokhan, B. Wilffert, S.A. Ivanova // Journal of Affective Disorders. - 2019. - Vol. 259. - P. 432-439. doi: 10.1016/j.jad.2019.08.058 (Scopus Q1 SJR 1,87; Web of Science Q1 IF 4,084);

3. Изучение ассоциации полиморфных вариантов гена PIP5K2A с ко-морбидным течением алкогольной зависимости и депрессивных расстройств / Е.В. Михалицкая, О.В. Рощина, С.А. Иванова, Н.А. Бохан // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. - 2019. - №41. - с. 124-126. doi: 10.31363/2313-7053-2019-4-1-124-126 (РИНЦ, ВАК);

4. Exploring Brain Derived Neurotrophic Factor and Cell Adhesion Molecules as Biomarkers for the Transdiagnostic Symptom Anhedonia in Alcohol Use Disorder and Comorbid Depression / L.A. Levchuk, E.M.G. Meeder, O.V. Roschina, A.J.M. Loonen, A.S. Boiko, E.V. Michalitskaya, E.V. Epimakhova, I.S. Losenkov, G.G. Simutkin, N.A. Bokhan, A.F.A. Schellekens, S.A. Ivanova // Front. Psychiatry. - 2020. - Vol. 11. - P. 296. doi: 10.3389/fpsyt.2020.00296 (Web of Science Q2 IF 2,849; Scopus Q1 SJR 1,36);

5. PIP5K2A (rs10828317) polymorphism in patients with alcohol dependence and affective disorders / E.V. Mikhalitskaya, N.M. Vyalova, O.Yu. Fedoren-ko, O.V. Roshchina, G.G. Simutkin, N.A. Bokhan, S.A. Ivanova // Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. - 2021. - Vol. - 13, № 3. - P. 48-52. doi: 10.14412/2074-2711-2021-3-48-52 (Scopus SJR 0,16);

6. Association of PIP4K2A Polymorphisms with Alcohol Use Disorder / O.Y. Fedorenko, E.V. Mikhalitskaya, V.A. Toshchakova, A.J.M. Loonen, N.A. Bokhan, S.A. Ivanova // Genes (Basel). - 2021. - Vol. 12, № 10. - P. 1642. doi: 10.3390/genes12101642. (Web of Science, IF 4,096; Scopus Q2 SJR 1,34);

7. Beta-Endorphin and Oxytocin in Patients with Alcohol Use Disorder and Comorbid Depression / O.V. Roschina, L.A. Levchuk, A.S. Boiko, E.V. Michalitskaya, E.V. Epimakhova, I.S. Losenkov, G.G. Simutkin, A.J.M. Loonen, N.A. Bokhan, S.A. Ivanova // Journal of Clinical Medicine. - 2021. - Vol. 10, № 23. - P. 5696. doi: 10.3390/jcm10235696 (Web of Science Q1, IF 4.242, Scopus Q1).

Личный вклад автора

Разработка дизайна и методологии исследования, обзор и анализ литературных данных по теме исследования, лабораторная работа (пробоподго-товка, мультиплексный анализ, генотипирование), анализ и интерпретация полученных результатов, статистическая обработка данных и написание всех глав диссертации выполнены лично автором. Верификация диагнозов, оценка психического состояния пациентов и анализ клинических карт обследуемых осуществлялись врачами и научными сотрудниками отделений аффективных и аддиктивных состояний клиник НИИ психического здоровья Томского НИМЦ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и обсуждения собственных исследований, заключения, практических рекомендаций, выводов, списка использованной литературы, 15 приложений. Работа иллюстрирована 3 рисунками и 37 таблицами. Список литературы содержит 208 источников, из них 47 отечественных и 161 зарубежный автор.

Глава 1. Регуляторные белки и мозговой нейротрофиче-ский фактор при аффективных расстройствах и алкогольной

зависимости

1.1 Аффективные расстройства, алкогольная зависимость и проблема их

коморбидности

Алкогольная зависимость, как и аффективные расстройства являются серьезной медицинской и социально-экономической проблемой для современного общества (Крупицкий Е.М., 2009; Краснов В.Н., 2011; Мандель А.И. и др., 2013; Счастный Е.Д. и др., 2015; Иванец Н.Н. и др., 2016; Бохан Н.А. и др., 2017; McHugh R.K., Weiss R.D., 2019). По данным Всемирной организации здравоохранения в Российской Федерации 12-месячная распространенность алкогольной зависимости составляет 9,3 % населения, а депрессивных расстройств - 5,5 % (World Health Organization, 2017, 2018). При этом тяжесть заболевания тесно связана с сопутствующей, т.е. коморбидной патологией (Бохан Н.А., Семке В.Я., 2009; Stein D.J. et al., 2017).

Термин «коморбидность» впервые в 1970 г. ввел выдающийся американский врач, исследователь и эпидемиолог Алван Р. Файнштейн, который в 1970 году определил коморбидность как одновременное возникновение у одного пациента двух независимых болезненных процессов или отдельных клинических проявлений, которые могут влиять на течение друг друга (Feinstein A.R., 1970). В психиатрической литературе понятие «коморбидность» появилось лишь в начале 1990-х годов.

Эпидемиологические исследования доказывают, что вероятность того, что у пациента, соответствующего критериям одного психического расстройства, также имеются критерии других психических расстройств, оказывается намного выше, чем можно было бы ожидать на основе простого расчета вероятности (Feinstein A.R., 1970).

Существуют данные, что среди респондентов по крайней мере с одним психическим расстройством от 45% до 54% в течение жизни имеют 1 или более дополнительных диагнозов психического расстройства (Plana-Ripoll O. et al., 2019). При этом распространенность сопутствующей психической патологии неуклонно растет с годами (van Oudheusden L.J. et al., 2015).

Нарушения, связанные с употреблением алкоголя, являются одними из наиболее частых сопутствующих состояний при расстройствах настроения (Hong M. et al., 2019). Так, данные мета-анализа клинических выборок демонстрируют высокие показатели распространенности алкогольной зависимости среди субъектов с биполярным аффективным расстройством (БАР) (от 20 % до 60 %) (Hunt G.E. et al., 2016; Simhandl C. et al., 2016; Azorin JM et al., 2017), и среди субъектов с большим депрессивным расстройством (БДР) (от 30 % до 40 %) (Hong M. et al., 2019).

Эпидемиологические исследования показывают, что при пожизненной оценке БДР (lifetime MDD), более 40 % обследуемых имеют расстройства, связанные с употреблением алкоголя (alcohol use disorder), а в течение предыдущих 12 месяцев более 14 % имели расстройства, связанные с употреблением алкоголя и 8,2 % - соответствовали критериям алкогольной зависимости (alcohol dependence) (Hasin D.S. et al., 2005). При депрессии же алкогольная зависимость встречается у 25 - 40 % пациентов (Рощина О.В. и др., 2021). Так, уровень распространенности депрессивных расстройств среди мужчин, страдающих алкогольной зависимостью, составляет 24 %, что в 3 раза выше, чем в общей популяции мужского населения, а у женщин этот показатель достигает 48,5 %. Кроме того, у пациентов с депрессивными расстройствами в 18 % случаев выявлялись родственники с алкогольной зависимостью (Счастный Е.Д., 1994).

Коморбидное течение аффективных расстройств и алкогольной зависимости является широко обсуждаемой проблемой среди котечественных и зарубежных исследователей (Рощина О.В. и др., 2021; Saha S. et al., 2021a). Связь между алкогольной зависимостью и большим депрессивным расстрой-

ством изучается клиницистами, эпидемиологами и генетиками уже более 100 лет. Результаты современных исследований подтверждают высокую частоту сочетанности аффективных расстройств с проблемами злоупотребления алкоголем (Andersen A.M. et al., 2017; Carton L. et al., 2018). При этом отечественные исследователи активно изучают проблему клинико-динамических особенностей и терапии аффективных расстройств (Симуткин Г.Г., 2010; Краснов В.Н., 2011; Мосолов С.Н., Федорова Е.Ю., 2020), однако в большинстве своем без учета коморбидности с другими психическими и поведенческими расстройствами. Наиболее часто обсуждается коморбидность аффективных и тревожных расстройств (Петрова Н.Н., 2016, Saha S. et al., 2021b), отдельные исследования посвящены проблеме коморбидности аффективных расстройств с алкогольной зависимостью (Крылов Е.Н., 2004; Бурджалиева А.Д., 2016; Иванец Н.Н. и др., 2016; Рощина О.В. и др., 2019; Сиволап Ю.П. и др., 2021) и с расстройствами личности (Симуткин Г.Г. и др., 2014; Яковлева А.Л., 2016), коморбидности алкогольной зависимости с шизофренией (Гофман А.Г., Понизовский П.А, 2018). При этом повседневная клиническая практика и результаты многих исследований демонстрируют большую распространенность сочетанного возникновения этих расстройств (Новиков С.А. и др., 2013; Шустов Д.И., 2013; Гофман А.Г., Понизовский П.А., 2017, 2018).

Между депрессией и алкогольной зависимостью наблюдается определенная взаимосвязь. Существуют данные о наличии статистически значимой положительной корреляции между аффективными расстройствами и алкогольной зависимостью (Brainstorm Consortium, 2018). При этом в контексте гипотезы аддиктивного поведения алкогольная зависимость интерпретируется как эквивалент аффективной патологии с аутодеструктивными тенденциями, а интенсивность аффективных расстройств зачастую связана с патологическим влечением к психоактивным веществам (Смирнов А.В., 2015).

Являясь сочетанными заболеваниями, алкогольная зависимость и депрессивные расстройства оказывают взаимное неблагоприятное влияние друг на друга (Ерышев О.Ф. и др., 2009; Розин А.И., 2018; Hong M. et al., 2019;

Рощина О.В. и др., 2021) и при развитии одного повышается риск развития другого (Foo J.C. et al., 2018). Известно, что наличие коморбидной алкогольной зависимости с БДР связано с более ранним появлением симптомов расстройств настроения, большим количеством рецидивов, повышенным риском самоубийства, насильственным поведением, большим количеством госпитализаций, а также несоблюдением режима лечения (Hong M. et al., 2019). Аффективные расстройства в структуре патологического влечения к психоактивным веществам зачастую сопровождают все этапы формирования заболевания, нередко предшествуя ему, развиваясь по мере прогрессирования, манифестируя в состоянии «отмены», провоцируя рецидивы в ремиссии, создавая мотивацию к употреблению алкоголя (Ерышев О.Ф. и др., 2009; Рощина О.В. и др., 2021).

Показано, что для пациентов, страдающих депрессией, характерна высокая частота встречаемости аутоагрессивных действий, крайним проявлением которых выступает суицидальная активность (Chesin M.S., 2017; Schlagbaum P. et al., 2020). В то же время, злоупотребление психоактивными веществами также является серьезным фактором увеличения числа суицидов (Rizk M. M. et al., 2021). До 75 % пациентов, злоупотребляющих алкоголем и имеющих аффективные расстройства в течение жизни предпринимают хотя бы одну попытку суицида (Иванец Н.Н. и др., 2016).

Однако, существуют противоречивые данные относительно взаимного влияния сочетанных патологий друг на друга. С одной стороны, Helle A.C. с соавторами показал, что в среднем, второе расстройство (например депрессия) имеет более серьезную степень тяжести при совместном течении с первым расстройством (например, с алкогольной зависимостью) и усугубляет тяжесть первого заболевания (Helle A.C. et al., 2020). С другой стороны, существуют данные о том, что злоупотребление алкоголем зачастую сочетается с легкими и умеренными депрессивными эпизодами (ДЭ), а при тяжелом течении ДЭ мотивация к употреблению алкоголя снижается вплоть до полного его прекращения (Гофман А.Г., Понизовский П.А., 2018).

Кроме факта наличия одного психического расстройства, также выявлено несколько показателей риска развития коморбидной патологии, включая возраст, неблагоприятные ситуации в детстве (детские травмы) (Carton L., 2018), мужской пол, возраст начала заболевания (Power R.A. et al., 2017), использование полисубстанций и семейный анамнез алкогольной зависимости (Simhandl C. et al., 2016). При этом характеристики симптомов расстройства настроения при алкогольной зависимости еще не полностью изучены, а литературные данные зачастую противоречивы.

Существуют данные, согласно которым риск развития коморбидного психического расстройства наиболее значим в первый год после возникновения предшествующего расстройства. Этот риск сохраняется в течение как минимум 15 лет после появления первого расстройства (Plana-Ripoll O. et al., 2019). Так, рядом авторов показано, что наличие любого из двух расстройств, алкогольной зависимости или ДР (депрессивное расстройство), увеличивают риск развития второго расстройства в 1,3-3,7 раз (Andersen A.M. et al., 2017; Azorin J.M., 2017). Наиболее вероятной причинной связью между депрессивными расстройствами и алкогольной зависимостью является та, в которой алкогольная зависимость увеличивает риск развития депрессивных расстройств, а не наоборот.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Михалицкая Екатерина Викторовна, 2022 год

Список литературы

1. Аведисова, А.С. Атипичная депрессия как модель для изучения ритмоло-гических процессов / А.С. Аведисова // Журнал неврологии и психиатрии. - 2009. - № 12. - С. 93-99.

2. Биологические предикторы, клинико-патогенетические механизмы формирования и профилактика аддиктивных состояний в различных социальных группах (Итоги комплексной темы НИР ФГБУ "НИИПЗ" СО РАМН, 2009-2012 гг.) / А.И. Мандель, И.А. Артемьев, Т.П. Ветлугина [и др.] // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2013. - №4. - С. 40-48.

3. Бохан, Н.А. Старые и новые проблемы наркологии в контексте междисциплинарных исследований / Н.А. Бохан, А.И. Мандель, С.А. Иванова // Вопросы наркологии. - 2017. - № 1. - С. 26-62.

4. Бохан, Н.А. Коморбидность в наркологии / Н.А. Бохан, В.Я. Семке -Томск: Изд-во Том. Ун-та, 2009. - 510 с.

5. Бохан, Н.А. Персонологический анализ в контексте систематики аддик-тивных состояний / Н.А. Бохан, В.Я. Семке, А.И. Мандель // Наркология. 2006. № 1. С. 60-65.

6. Бохан, Н.А. Серотониновая система в модуляции депрессивного и агрессивного поведения / Н.А. Бохан, С.А. Иванова, Л.А. Левчук. - Томск: Изд-во «Иван Федоров», 2013. - 104 с.

7. Бурджалиева, А.Д. Диагностические показатели коморбидности алкоголизма и аффективных расстройств / А.Д. Бурджалиева // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2016. - Т. 116, № 11-2. - С. 5860. doi: 10.17116/jnevro201611611258-60

8. Вероятность рецидива алкогольной зависимости и прогнозирование длительности терапевтической ремиссии / О.Ф. Ерышев, Л.А. Дубинина, Б.В.

Иовлев [и др.] // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им.

B.М. Бехтерева - №1 (Наркология). - 2009. - С. 57-61.

9. Ветлугина, Т.П. Факторы иммуноэндокринной регуляции при алкогольной зависимости на этапе формирования терапевтической ремиссии / Т.П. Ветлугина, В.Б. Никитина, А.И. Мандель // Российский иммунологический журнал. - 2019. - Т. 13(22). - № 2. - С. 183-186.

10. Винникова, М.А. Ремиссии при синдроме зависимости: возможности формирования, этапы течения, клинические формы / М.А. Винникова // Вопросы наркологии. - 2017. - № 4-5. - С. 83 - 102.

11. Вялова, Н.М. Роль БЭКБ в формировании депрессивных расстройств / Н.М. Вялова, Л.А. Левчук // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10-4. - С. 771-775.

12. Гофман, А.Г. О сочетании депрессивных расстройств с зависимостью от алкоголя / А.Г. Гофман, П.А. Понизовский // Вопросы наркологии. -

2017. - № 4-5. - С. 103-112.

13. Гофман, А.Г. О сочетании психический заболеваний с зависимостью от алкоголя / А.Г. Гофман, П.А. Понизовский // Вопросы наркологии. -

2018. - № 2, вып. 162, - С. 102-113.

14. Гуляева, Н.В. Нейропластичность и эпилепсия: современные концепции и механизмы коморбидности эпилепсии и депрессии / Н.В. Гуляева // Журнал неврологии и психиатрии им. СС Корсакова. - 2015. - Т. 115. - №. 12. - С. 148-153. ёо1: 10.17116/]пеуго2015115112148-153

15. Двойной диагноз: «депрессия» и «расстройство употребления алкоголя» / Ю.П. Сиволап, Е.М. Крупицкий, В.Д. Менделевич [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2021. - Т. 121. - №. 7. -

C. 135-140.

16. Депрессивные расстройства: гипотезы патогенеза и потенциальные биологические маркеры / С.А. Иванова, И.С. Лосенков, Л.А. Левчук [и др.] -Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2018. - 199 с.

17. Иванец, Н.Н. Клинические особенности депрессивных расстройств, осложненных злоупотреблением алкоголем / Н.Н. Иванец, О.В. Лаври-ненко, Т.Н. Максимова // Социальная и клиническая психиатрия. - 2016. - Т. 26. - № 2. - С. 55-59. ёо1: 10.17116/щеуго20171173111-15

18. Иванова, С.А. Роль киназы гликогенсинтазы-3В в патогенезе психических расстройств / С.А. Иванова, И.С. Лосенков, Н.А. Бохан // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - Т. 114. - № 6. - С. 93-100.

19. Иммунобиология аддиктивных расстройств: механизмы психонейроим-муномодуляции / С.А. Иванова, Т.П. Ветлугина, Н.А. Бохан, О.И. Эпштейн // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2002. - № 1. -С. 52-60.

20. Исследование полиморфизма гена мозгового нейротрофического фактора у лиц с депрессивными и коморбидными сердечно-сосудистыми заболеваниями / М.В. Шмиголь, Л.А. Левчук, Е.В. Лебедева [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 5-2. - С. 388-392.

21. Клинико-биологические, социально-психологические и онтогенетические факторы полиморфизма и эффективности терапии аффективных расстройств (Итоги комплексной темы НИР НИИ психического здоровья, 2013-2015 гг.) / Е.Д. Счастный, С.А. Иванова, Г.Г. Симуткин [и др.] // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2015. - № 3. - С. 25-32.

22. Клиническое значение коморбидности аффективных расстройств и алкогольной зависимости / О.В. Рощина, А.И. Розин, Е.Д. Счастный, Н.А. Бохан // Бюллетень сибирской медицины. - 2019. - Т. 18. - № 4. -С. 110118. ёо1: 10.20538/1682-0363-2019-4-110-118.

23. Коморбидные сочетания алкогольной зависимости и депрессивных расстройств / А.И. Розин, О.В. Рощина, А.Г. Пешковская, И.И. Белокрылов // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2018. - Т. 4. - № 101. - С. 40-45.

24. Краснов, В.Н. Расстройства аффективного спектра / В.Н. Краснов. - М.: Практическая медицина, 2011. - 432 с.

25. Крупицкий, Е.М. Современные фармакологические методы стабилизации ремиссий и профилактики рецидивов в наркологии / Е.М. Крупицкий // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева -2009. - № 1 (Наркология). - С. 12-18.

26. Крылов, Е.Н. Депрессивные расстройства в клинике алкоголизма : авто-реф. дисс. ... д.м.н.: 14.00.18 / Крылов Евгений Николаевич. -Москва, 2004. - 74 с.

27. Левчук, Л.А. Серотонинергическая система в патогенезе и терапии депрессивных расстройств (обзор литературы) / Л.А. Левчук, М.В. Шмиголь, С.А. Иванова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2012. - № 2. - С. 75-79.

28. Медико-биологические исследования механизмов формирования зависимости от психоактивных веществ в ННЦ наркологии в 2017 г. / И.П. Анохина, Т.В. Клименко, М.А. Габрильянц, О.Ф. Львова // Вопросы наркологии. - 2018. - № 3, вып. 163. - С. 5-26.

29. Мосолов, С.Н. Новый взгляд на патогенез депрессии: возможно ли появление быстродействующих антидепрессантов? / С.Н. Мосолов, Е.Ю. Федорова // Современная терапия психических расстройств. - 2020. - № 3. -С. 2-10.

30. Нарушения иммунитета при интоксикации алкоголем и наркотиками / Н.Б. Гамалея, Л.И. Ульянова, А.Г. Берзина, Т.А. Климова // Вопросы наркологии. - 2018. - № 2, вып. 162. - С. 128-154.

31. Нейроиммуноэндокринные нарушения при психических расстройствах и болезнях зависимости / В.Б. Никитина, О.А. Лобачева, Т.П. Ветлугина [и др.] // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2018. - № 2(99). -С. 45-55. - ёо1: 10.26617/1810-3111-2018-2(99)-45-55.

32. Николишин, А.Е. Алкогольная зависимость и депрессия: дофаминовая нейромедиация как ключ к изучению коморбидности / А.Е. Николишин, А.Г. Гофман, А.О. Кибитов // Наркология. - 2016. - №8. - С. 80-87.

33. Новиков, С.А. Аутоагрессивное поведение при алкогольной зависимости у пациентов с различной личностной предиспозицией / С.А. Новиков, Д.И. Шустов, П.В. Тучин // Вопросы наркологии. - 2013. - № 2. - С. 4051.

34. Петрова, Н.Н. К вопросу о коморбидности биполярных аффективных и тревожных расстройств / Н.Н. Петрова // Социальная и клиническая психиатрия. - 2016. - Т. 26. - № 2. - С. 106-110.

35. Рощина, О.В. Клинико-динамические особенности алкогольной зависимости и аффективных расстройств с учетом хронологии формирования их коморбидности / О.В. Рощина, Г.Г. Симуткин, Н.А. Бохан // Психиатрия. - 2021. - Т. 19. - № 3. - С. 50-57.

36. Симуткин, Г.Г. Особые паттерны течения аффективных расстройств / Г.Г. Симуткин - Томск: Изд-во Том. ун-та, 2010. - 416 с.

37. Симуткин, Г.Г. Проблема коморбидности аффективных расстройств и расстройств личности (обзор зарубежной литературы) / Г.Г. Симуткин, А.Л. Яковлева, Н.А. Бохан // Социальная и клиническая психиатрия. -2014. - Т. 24. - № 2. - С. 91-97.

38. Смирнов, А.В. Базовые психологические компоненты аддиктивного поведения в структуре интегральной индивидуальности: диссертация ... к.п.н.: 19.00.01 / А.В. Смирнов. - Екатеринбург., 2015. - 489 с.

39. Содержание белков AKT1/GSK-3 - сигнального пути в мононуклеарах периферической крови у больных с аффективными расстройствами / И.С. Лосенков, С.А. Иванова, Н.М. Вялова [и др.] // Нейрохимия. - 2014. - Т. 31. - № 3. - С. 240. ёо1: 10.7868/81027813314030108

40. Соотношение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сыворотках крови женщин с алкогольной зависимостью и депрессивными расстройствами / Л.А. Ветрилэ, Т.И. Невидимова, Т.В. Давыдова [и др.] //

Патогенез. - 2021. - Т. 19. - № 3. - С. 69-74. doi: 10.25557/23100435.2021.03.69-74.

41. Счастный, Е.Д. Влияние нейротрофических факторов на терапевтические возможности у пациентов с аффективными расстройствами / Е.Д. Счастный // Психические расстройства в общей медицине. - 2012. - № 4. - С. 63-68.

42. Счастный, Е.Д. Клинические особенности монополярной эндогенной депрессии в зависимости от конституционально-морфологического типа: автореф. дис. ... к.м.н.: 14.01.06 / Е.Д. Счастный. - Томск, 1994. - 26 с.

43. Уровень кортизола и тестостерона у больных алкоголизмом при синдроме отмены / Т.П. Ветлугина, В.Б. Никитина, О.А. Лобачева [и др.] // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2017. - № 3(96). - С. 5-10.

44. Федоренко, О.Ю. Генетические нарушения протеинкиназ при психических расстройствах на модели PIP5K2A, SGK1 И GSK-3ß / О.Ю. Федоренко, С.А. Иванова, Н.А. Бохан // Saarbrücken: Palmarium Academic Publishing. - 2013. - 85с.

45. Федоренко, О.Ю. Роль сыворотко и глюкокортикоид-индуцируемой ки-назы 1 (SGK1) в регуляции функций мозга и патофизиологии психических расстройств (Обзор литературы) / О.Ю. Федоренко, С.А. Иванова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2012. - № 5. - С. 8-11.

46. Шустов, Д.И. Аутоагрессия, суицид и алкоголизм / Д.И. Шустов. - М.: Когито-Центр, 2013. - 214 с.

47. Яковлева, А.Л. Клинико-динамические и терапевтические особенности аффективных расстройств, коморбидных с расстройствами личности : автореф. дис. ... к.м.н.: 14.01.06 / А.Л. Яковлева. - Томск, 2016. - 25 с.

48. A translational approach to clinical practice via stress-responsive glucocorticoid receptor signaling / M.F. Juruena, B. Agustini, A.J. Cleare, A.H. Young // Stem Cell Investig. - 2017. - Vol. 4. - P. 13. doi: 10.21037/sci.2017.02.01.

49. Admon, R. Dysfunctional Reward Processing in Depression / R. Admon, D.A. Pizzagalli // Curr. Opin. Psychol. - 2015. - Vol. 4 - P. 114-118. doi: 10.1016/j.copsyc.2014.12.011.

50. Ahmed, A.O. A Meta-Analysis of Brain-Derived Neurotrophic Factor Effects on Brain Volume in Schizophrenia: Genotype and Serum Levels / A.O. Ahmed, S. Kramer, N. Hofman // Neuropsychobiology. - 2021. - Vol. 80. - № 5. - P. 411-424. doi: 10.1159/000514126.

51. Ait Oumeziane, B. Reward-related neural dysfunction across depression and impulsivity: A dimensional approach / B. Ait Oumeziane, D. Foti // Psycho-physiology. - 2016. - Vol. 53. - № 8. - P. 1174-1184. doi: 10.1111/psyp.12672.

52. Albert, P.R. Adult neuroplasticity: A new "cure" for major depression? / P.R. Albert // J. Psychiatry Neurosci. - 2019. - Vol. 44. - № 3. - P. 147-150. doi: 10.1503/jpn.190072.

53. Alcohol use and bipolar disorders: Risk factors associated with their cooccurrence and sequence of onsets / J.M. Azorin, L.C. Perret, E. Fakra [et al.] // Drug Alcohol Depend. - 2017. - Vol. 179. - P. 205-212. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2017.07.005.

54. Alterations of serum brain-derived neurotrophic factor levels in early alcohol withdrawal / M.C. Huang, C.H. Chen, C. H. Chen [et al.] // Alcohol Alcohol. -2008. - Vol. 43. - № 3. - P. 241-245. doi: 10.1093/alcalc/agm172.

55. Anderson, G. Bipolar disorder: role of immune-inflammatory cytokines, oxida-tive and nitrosative stress and tryptophan catabolites / G. Anderson, M. Maes // Curr. Psychiatry Rep. - 2015. - Vol. 17. - № 2. - P. 8. doi: 10.1007/s11920-014-0541-1.

56. Antidepressants in elderly: metaregression of double-blind, randomized clinical trials / R. Calati, M. Salvina Signorelli, M. Balestri [et al.] // J. Affect. Disord. - 2013. - Vol. 147. - №. 1-3. - P. 1-8. doi: 10.1016/j.jad.2012.11.053.

57. Apoptosis of spinal cord neurons by preventing depletion nicotine attenuates arachidonic acid-induced of neurotrophic factors / R. Garrido, J.E. Springer, B.

Hennig, M. Toborek // J. Neurotrauma. - 2003. - Vol. 20. - № 11. - P. 12011213. doi: 10.1089/089771503322584628.

58. Association Between BDNF Gene Variant Rs6265 and the Severity of Depression in Antidepressant Treatment-Free Depressed Patients / I.S. Losenkov, N.J.V. Mulder, L.A. Levchuk [et al.] // Front. Psychiatry. - 2020. - Vol. 11. -P. 38 doi: 10.3389/fpsyt.2020.00038.

59. Association of PIP4K2A Polymorphisms with Alcohol Use Disorder / O.Y. Fedorenko, E.V. Mikhalitskaya, V.A. Toshchakova [et al.] // Genes (Basel). -2021. - Vol. 12. - № 10. - P. 1642. doi: 10.3390/genes12101642.

60. Association of Plasma Pro-Brain-Derived Neurotrophic Factor (proB-DNF)/Mature Brain-Derived Neurotrophic Factor (mBDNF) Levels with BDNF Gene Val66Met Polymorphism in Alcohol Dependence / M. Mo, X.Y. Fu, X.L. Zhang [et al.] // Med. Sci. Monit. - 2021. - Vol. 27. P. e930421. doi: 10.12659/MSM.930421.

61. Association study indicates a protective role of phosphatidylinositol-4-phosphate-5-kinase against tardive dyskinesia / O.Y. Fedorenko, A.J. Loonen, F. Lang [et al.] // International Journal of Neuropsychopharmacology. - 2015. - Vol. 18. - №. 6. - pyu. 098. doi: 10.1093/ijnp/pyu098.

62. Autry, A.E. Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric disorders / A.E. Autry, L.M. Monteggia // Pharmacol. Rev. - 2012. - Vol. 64. - № 2. - P. 238-258. doi: 10.1124/pr.111.005108.

63. Barfield, E.T. Prefrontal cortical trkB, glucocorticoids, and their interactions in stress and developmental contexts / E.T. Barfield, S.L. Gourley // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2018. - Vol. 95. - P. 535-558. doi: 10.1016/j.neubiorev.2019.02.007.

64. BDNF: A Key Factor with Multipotent Impact on Brain Signaling and Synaptic Plasticity / P. Kowianski, G. Lietzau, E. Czuba [et al.] // Cell Mol. Neurobi-ol. - 2018. - Vol. 38. - № 3. - P. 579-593. doi:10.1007/s10571-017-0510-4.

65. BDNF-mediated regulation of ethanol consumption requires the activation of the MAP kinase pathway and protein synthesis / J. Jeanblanc, M.L. Logrip,

P.H. Janak, D. Ron. // European Journal of Neuroscience. - 2013. - Vol. 37. -№ 4. - P. 607-612. doi: 10.1111/ejn.12067.

66. BDNF-TrkB controls cocaine-induced dendritic spines in rodent nucleus accumbens dissociated from increases in addictive behaviors / E.M. Anderson, A.M. Wissman, J. Chemplanikal [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sc. i. USA. -2017. - Vol. 114. - № 35. - P. 9469-9474. doi: 10.1073/pnas.1702441114.

67. Becker, A. From the neurobiological basis of comorbid alcohol dependence and depression to psychological treatment strategies: study protocol of a randomized controlled trial / A. Becker, A.M. Ehret, P. Kirsch // BMC Psychiatry. - 2017. - Vol. 17. - № 1. - P. 153. doi: 10.1186/s12888-017-1324-0.

68. Biosynthesis and post-translational processing of the precursor to brain-derived neurotrophic factor / S.J. Mowla, H.F. Farhadi, S. Pareek [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - № 16. - P. 12660-12666. doi: 10.1074/jbc.M008104200.

69. Boden, J.M. Alcohol and depression / J.M. Boden, D.M. Fergusson // Addiction. - 2011. - Vol. 106. - № 5. - P. 906-914. doi: 10.1111/j.1360-0443.2010.03351.x.

70. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) infusion restored astrocytic plasticity in the hippocampus of a rat model of depression / Y. Ye, G. Wang, H. Wang, X. Wang // Neurosci. Lett. - 2011. - Vol. 503. - № 1. - P. 15-19. doi: 10.1016/j.neulet.2011.07.055.

71. Brain-derived neurotrophic factor and inflammatory markers in patients with early- vs. late-stage bipolar disorder / M. Kauer-Sant'Anna, F. Kapczinski, A.C. Andreazza [et al.] // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2009. - Vol. 12. -№ 4. - P. 447-458. doi: 10.1017/S1461145708009310.

72. Brain-derived neurotrophic factor gene polymorphisms: influence on treatment response phenotypes of major depressive disorder / N.A. Kocabas, I. Antoni-jevic, C. Faghel [et al.] // International clinical psychopharmacology. - 2011. -Vol. 26. - №. 1. - P. 1-10. doi: 10.1097/yic.0b013e32833d18f8.

73. Brain-derived neurotrophic factor in Alzheimer's disease and its pharmaceutical potential / L. Gao, Y. Zhang, K. Sterling, W. Song // Transl. Neurodegener. - 2022. - Vol. 11. - № 1. - P. 4. doi: 10.1186/s40035-022-00279-0.

74. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression / Y. Shirayama, A.C. Chen, S. Nakagawa [et al.] // J. Neurosci. - 2002. - Vol. 22. - № 8. - P. 3251-3261. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.22-08-03251.2002.

75. Brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism and alcohol-related phenotypes / G. Nedic, M.N. Perkovic, K.N. Sviglin [et al.] // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2013. - Vol. 40. - P. 93-98. doi: 10.1016/j.pnpbp.2012.09.005.

76. Brain-Derived Neurotrophic Factor: A Key Molecule for Memory in the Healthy and the Pathological Brain / M. Miranda, J.F. Morici, M.B. Zanoni, P. Bekinschtein // Front. Cell Neurosci. - 2019. - Vol. 13. -P. 363. doi: 10.3389/fncel.2019.00363.

77. Brainstorm Consortium. Analysis of shared heritability in common disorders of the brain / V. Anttila, B. Bulik-Sullivan, H.K. Finucane [et al.] // Science. -2018. - Vol. 360. - № 6395:eaap8757. doi: 10.1126/science.aap8757.

78. Breese, G.R. Chronic alcohol neuroadaptation and stress contribute to susceptibility for alcohol craving and relapse / G.R. Breese, R. Sinha, M. Heilig // Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 129. - № 2. - P. 149-171. doi: 10.1016/j.pharmthera.2010.09.007.

79. Bunney, T.D. Phosphoinositide signalling in cancer: beyond PI3K and PTEN / T.D. Bunney, M. Katan // Nature Reviews Cancer. - 2010. - Vol. 10. - №. 5. -P. 342-352. doi: 10.1038/nrc2842.

80. Carton, L. Influence of comorbid alcohol use disorders on the clinical patterns of major depressive disorder: A general population-based study / L. Carton, B. Pignon, A. Baguet // Drug Alcohol Depend. - 2018. - Vol. 187. - P. 40-47. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2018.02.009.

81. Case-control association study for 10 genes in patients with schizophrenia: influence of 5HTR1A variation rs10042486 on schizophrenia and response to antipsychotics / C. Crisafulli, A. Chiesa, C. Han [et al.] // European archives of psychiatry and clinical neuroscience. - 2012. - Vol. 262. - №. 3. - P. 199-205. doi: 10.1007/s00406-011-0278-3.

82. Cellular and molecular mechanisms regulating neuronal growth by brain-derived neurotrophic factor / A. Gonzalez, G. Moya-Alvarado, C. Gonzalez-Billaut, F.C. Bronfman // Cytoskeleton (Hoboken). - 2016. - Vol. 73. - № 10.

- P. 612-628. doi: 10.1002/cm.21312.

83. Chen, S. The Combination of Serum BDNF, Cortisol and IFN-Gamma Can Assist the Diagnosis of Major Depressive Disorder / S. Chen, Y. Zhang, Y. Yuan // Neuropsychiatr. Dis. Treat. - 2021. - Vol. 17. - P. 2819-2829. doi: 10.2147/NDT.S322078.

84. Chronic Stress Weakens Connectivity in the Prefrontal Cortex: Architectural and Molecular Changes / E. Woo, L.H. Sansing, A.F.T. Arnsten, D. Datta // Chronic Stress (Thousand Oaks). - 2021. - Vol. 5. - P. 24705470211029254. doi: 10.1177/24705470211029254.

85. Chronotype associations with depression and anxiety disorders in a large cohort study / N. Antypa, N. Vogelzangs, Y. Meesters [et al.] // Depression and anxiety. - 2016. - Vol. 33. - №. 1. - P. 75-83. DOI: 10.1002/da.22422.

86. Cleavage of proBDNF by tPA/plasmin is essential for long-term hippocampal plasticity / P.T. Pang, H.K. Teng, E. Zaitsev [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 306. - № 5695. - P. 487-491. doi: 10.1126/science.1100135.

87. Clinical Correlates of Alcohol Use Disorder in Depressed Patients with Unipolar and Bipolar Disorder / M. Hong, T.H. Ha, S. Lee [et al.] // Psychiatry investigation. - 2019. - Vol. 16. - №. 12. - P. 926-932. doi: 10.30773/pi.2019.0182.

88. Co-morbidity between mood and anxiety disorders: A systematic review and meta-analysis / S. Saha, C.C.W. Lim, D.L. Cannon [et al.] // Depress. Anxiety.

- 2021b. - Vol. 38. - № 3. - P. 286-306. doi: 10.1002/da.23113.

89. Comorbidity between mood and substance-related disorders: A systematic review and meta-analysis / S. Saha, C.C. Lim, L. Degenhardt [et al.] // Aust. N. Z. J. Psychiatry. - 2021a. - Vol. 28. - P. 48674211054740. doi: 10.1177/00048674211054740.

90. Comorbidity of bipolar and substance use disorders in national surveys of general populations, 1990-2015: Systematic review and meta-analysis / G.E. Hunt, G.S. Malhi, M. Cleary [et al.] // J. Affect. Disord. - 2016. - Vol. 206. - P. 320331. doi: 10.1016/j.jad.2016.06.051.

91. Cooper, J.A. Anhedonia in depression: biological mechanisms and computational models / J.A. Cooper, A.R. Arulpragasam, M.T. Treadway // Curr. Opin. Behav. Sci. - 2018. - Vol. 22. - P. 128-135. doi: 10.1016/j.cobeha.2018.01.024.

92. Cooper, S. Reward Circuitry in Addiction / S. Cooper, A.J. Robison, M.S. Mazei-Robison // Neurotherapeutics. - 2017. - Vol. 14. - № 3. - P. 687-697. doi: 10.1007/s13311-017-0525-z.

93. Coordinated dysregulation of mRNAs and microRNAs in the rat medial prefrontal cortex following a history of alcohol dependence / J.D. Tapocik, M. Solomon, M. Flanigan [et al.] // Pharmacogenomics J. - 2013. - Vol. 13. - № 3. - P. 286-296. doi: 10.1038/tpj.2012.17.

94. Crupi, R. Neuroinflammation and Immunity: A new pharmacological target in depression / R. Crupi, S. Cuzzocrea // Neurol. Disord. Drug Targets. - 2016. -Vol. 15. - № 4. - P. 464-476. doi: 10.2174/1871527315666160321105339.

95. Cumulative meta-analysis of interleukins 6 and ip, tumour necrosis factor a and C-reactive protein in patients with major depressive disorder / R. Haapa-koski, J. Mathieu, K.P. Ebmeier [et al.] // Brain Behav. Immun. - 2015. - Vol. 49. - P. 206-2015. doi: 10.1016/j.bbi.2015.06.001.

96. Davis, M.I. Ethanol-BDNF interactions: still more questions than answers / M.I. Davis // Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol. 118. - № 1. - P. 36-57. doi: 10.1016/j.pharmthera.2008.01.003.

97. Decreased plasma brain-derived neurotrophic factor levels in patients with alcohol dependence / K.H. Joe, Y.K. Kim, T.S. Kim [et al.] // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2007. - Vol. 31. - № 11. - P. 1833-1838. doi: 10.1111/j.1530-0277.2007.00507.x.

98. Dendritic Spines in Depression: What We Learned from Animal Models / H. Qiao, M.X. Li, C. Xu [et al.] // Neural. Plast. - 2016. - Vol. 2016. - P. 8056370. doi: 10.1155/2016/8056370.

99. Depression and cortisol responses to psychological stress: a meta-analysis / H.M. Burke, M.C. Davis, C. Otte [et al.] // Psychoneuroendocrinology. - 2005.

- Vol. 30. - № 9. - P. 846-856.

100. Devlin, P. Genotype-expression interactions for BDNF across human brain regions / P. Devlin, X. Cao, A.G. Stanfill // BMC Genomics. - 2021. - Vol. 22.

- № 1. - P. 207. doi: 10.1186/s12864-021-07525-1.

101. DiSabato, D.J. Neuroinflammation: the devil is in the details / D.J. DiSabato, N. Quan, J.P. Godbout // J. Neurochem. - 2016. - Vol. 139. - № 2. - P. 136153. doi: 10.1111/jnc.13607.

102. Dissecting the human BDNF locus: bidirectional transcription, complex splicing, and multiple promoters / P. Pruunsild, A. Kazantseva, T. Aid [et al.] // Genomics. - 2007. - Vol. 90. - № 3. - P. 397-406. doi: 10.1016/j.ygeno.2007.05.004.

103. DNA methylation in the medial prefrontal cortex regulates alcohol-induced behavior and plasticity / E. Barbier, J.D. Tapocik, N. Juergens [et al.] // J. Neu-rosci. - 2015. - Vol. 35. - № 15. - P. 6153-6164. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.4571-14.2015.

104. Duda, P. GSK3ß: A Master Player in Depressive / P. Duda, D. Hajka, O. Wojcicka // Disorder Pathogenesis and Treatment Responsiveness. - 2020 -Vol. 9. - № 3. - P. 727. doi: 10.3390/cells9030727.

105. Duka, T. Deficits in reward system activation and impulsivity: a predisposing condition to alcoholism? / T. Duka // Biol. Psychiatry. - 2011. - Vol. 69. -№ 7. - P. 612-613. doi: 10.1016/j.biopsych.2011.02.002.

106. Duman, R.S. Role of BDNF in the pathophysiology and treatment of depression: Activity-dependent effects distinguish rapid-acting antidepressants / R.S. Duman, S. Deyama, M.V. Foga?a // Eur. J. Neurosci. - 2021. - Vol. 53. - № 1.

- P. 126-139. doi: 10.1111/ejn.14630.

107. Dwivedi, Y. Brain-derived neurotrophic factor: role in depression and suicide / Y. Dwivedi // Neuropsychiatric disease and treatment. - 2009. - Vol. 5.

- p. 433-449. doi: 10.2147/ndt.s5700.

108. Dynamic interactions between plasma IL-1 family cytokines and central endogenous opioid neurotransmitter function in humans // A.R. Prossin, S.S. Zalcman, M.M. Heitzeg [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2015. - Vol. 40. - № 3. - P. 554-565. doi: 10.1038/npp.2014.202.

109. Effects of adrenal sensitivity, stress- and cue-induced craving, and anxiety on subsequent alcohol relapse and treatment outcomes / R. Sinha, H.C. Fox, K.I. Hong [et al.] // Arch Gen Psychiatry. - 2011. - Vol. 68. - № 9. - P. 942952. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2011.49.

110. Effects of Antidepressant Treatment on Neurotrophic Factors (BDNF and IGF-1) in Patients with Major Depressive Disorder (MDD) / A. Mosiolek, J. Mosiolek, S. Jakima [et al.] // J. Clin. Med. - 2021. - Vol. 10. - № 15. - P. 3377. doi: 10.3390/jcm10153377.

111. Enhanced negative emotion and alcohol craving, and altered physiological responses following stress and cue exposure in alcohol dependent individuals / R. Sinha, H.C. Fox, K.A. Hong [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2009. -Vol. 34. - № 5. - P. 1198-1208. doi: 10.1038/npp.2008.78.

112. Epidemiology of anxiety disorders: from surveys to nosology and back / D.J. Stein, K.M. Scott, P. de Jonge, R.C. Kessler // Dialogues Clin. Neurosci. -2017. - Vol. 19. - № 2. - P. 127-136. doi: 10.31887/DCNS.2017.19.2/dstein.

113. Epidemiology of major depressive disorder: results from the National Epidemiologic Survey on Alcoholism and Related Conditions / D.S. Hasin, R.D. Goodwin, F.S. Stinson [et al.] // Arch. Gen. Psychiatry. - 2005. - Vol. 62. - № 10. - P.1097-1106. doi: 10.1001/archpsyc.62.10.1097.

114. Evaluation of neurotrophic factors and education level as predictors of cognitive decline in alcohol use disorder / N. Requena-Ocana, P. Araos, M. Flores [et al.] // Sci. Rep. - 2021. - Vol. 11. - № 1. - P. 5583. doi: 10.1038/s41598-021-95131-2.

115. Exploring comorbidity within mental disorders among a Danish national population / O. Plana-Ripoll, C.B. Pedersen, Y. Holtz [et al.] // JAMA psychiatry. - 2019. - Vol. 76. - №. 3. - P. 259-270. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2018.3658.

116. Feinstein, A.R. THE PRE-THERAPEUTIC CLASSIFICATION OF COMORBIDITY IN CHRONIC DISEASE / A.R. Feinstein // J. Chronic. Dis. -1970. - Vol. 23. - № 7. - P. 455-468. doi: 10.1016/0021-9681(70)90054-8.

117. Felger, J.C. Inflammation Effects on Motivation and Motor Activity: Role of Dopamine / J.C. Felger, M.T. Treadway // Neuropsychopharmacology. - 2017.

- Vol. 42. - № 1. - P. 216-241. doi: 10.1038/npp.2016.143.

118. Foltran, R.B. BDNF isoforms: a round trip ticket between neurogenesis and serotonin? / R.B. Foltran, S.L. Diaz // J. Neurochem. - 2016. - Vol. 138. - № 2. - P. 204-221. doi: 10.1111/jnc.13658.

119. Foulds, J.A. Depression in patients with alcohol use disorders: systematic review and meta-analysis of outcomes for independent and substance-induced disorders / J.A. Foulds, S.J. Adamson, J.M. Boden // J. Affect. Disord. - 2015.

- Vol. 185. - P. 47-59. doi: 10.1016/j.jad.2015.06.024.

120. Friedman, W.J. Proneurotrophins, seizures, and neuronal apoptosis / W.J. Friedman // Neuroscientist. - 2010. Vol. 16. - № 3. - P. 244-252. doi: 10.1177/1073858409349903.

121. Genetic biomarkers for differential diagnosis of major depressive disorder and bipolar disorder: a systematic and critical review / I.C. Menezes, C. von Werne Baes, R. Lacchini, M.F. Juruena //Behavioural brain research. - 2019. -Vol. 357. - P. 29-38. doi: 10.1016/j.bbr.2018.01.008.

122. Genome-wide association for major depression through age at onset stratification: major depressive disorder working group of the psychiatric genomics

consortium / R.A. Power, K.E. Tansey, H.N. Buttensch0n [et al.] // Biological Psychiatry. - 2017. - Vol. 81. - №. 4. - P. 325-335. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.05.010.

123. Gierschik, P. Activated PLCy breaking loose / P. Gierschik, A. Buehler, C. Walliser // Structure. - 2012. - Vol. 20. - №. 12. - P. 1989-1990. doi: 10.1016/j.str.2012.11.009.

124. Gilpin, N.W. Neurobiology of alcohol dependence: focus on motivational mechanisms / N.W. Gilpin, G.F. Koob // Alcohol Res. Health. - 2008. - Vol. 31. - № 3. - P. 185-95.

125. Gulyaeva, N.V. Molecular Mechanisms of Neuroplasticity: An Expanding Universe / N.V. Gulyaeva // Biochemistry (Mosc.). - 2017. - Vol. 82. - № 3. -P. 237-242. doi: 10.1134/S0006297917030014.

126. Hacimusalar, Y. Suggested Biomarkers for Major Depressive Disorder / Y. Hacimusalar, E. E§el // Noro Psikiyatr. Ars. - 2018. - Vol. 55. - № 3. - P. 280-290. doi: 10.5152/npa.2017.19482.

127. Hayley, S. Neuroplasticity and the next wave of antidepressant strategies / S. Hayley, D. Litteljohn // Front. Cell. Neurosci. - 2013. - Vol. 7. - P. 218. doi: 10.3389/fncel.2013.00218.

128. Hers, I. Akt signalling in health and disease / I. Hers, E.E. Vincent, J.M. Tavare // Cell Signal. - 2011. - Vol. 23. - №. 10. - P. 1515-1527. doi: 10.1074/jbc.M112.429936.

129. Heshmati, M. Anhedonia and the brain reward circuitry in depression / M. Heshmati, S.J. Russo // Trends Cogn. Sci. - 2015. - Vol. 2. - № 3. - P. 146153. doi: 10.1007/s40473-015-0044-3.

130. Hettema, J.E. Motivational interviewing for smoking cessation: a meta-analytic review / J.E. Hettema, P.S. Hendricks // Journal of consulting and clinical psychology. - 2010. - Vol. 78. - №. 6. - P. 868-884. doi: 10.1037/a0021498.

131. Hirshler, Y. Neuroplasticity-related mechanisms underlying the antidepres-sant-like effects of traditional herbal medicines / Y. Hirshler, R. Doron // Eur.

Neuropsychopharmacol. - 2017. - Vol. 27. - № 10. - P. 945-958. doi: 10.1016/j.euroneuro.2017.07.008.

132. Increased systemic and brain cytokine production and neuroinflammation by endotoxin following ethanol treatment / L. Qin, J. He, R. N. Hanes [et al.] // J. Neuroinflammation. - 2008. - Vol. 5. - P. 10. doi: 10.1186/1742-2094-5-10.

133. Innovative biomarkers in psychiatric disorders: a major clinical challenge in psychiatry / Lozupone M., Seripa D., Stella E. [et al.] // Expert Rev. Prote-omics. - 2017. - Vol. 4. - № 9. - P. 809-824. doi: 10.1080/14789450.2017.1375857.

134. Interaction between stress and the BDNF Val66Met polymorphism in depression: a systematic review and meta-analysis / G.M. Hosang, C. Shiles, K.E. Tansey [et al.] // BMC Med. - 2014 - Vol. 12. - P. 7. doi: 10.1186/17417015-12-7.

135. Interaction of survival and death signaling in basal forebrain neurons: roles of neurotrophins and proneurotrophins / M. Volosin, W. Song, R.D. Almeida [et al.] // J. Neurosci. - 2006. - Vol. 26. - № 29. - P. 7756-7766. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.1560-06.2006.

136. Jeon, S.W. Neuroinflammation and cytokine abnormality in major depression: Cause or consequence in that illness? / S.W. Jeon, Y.K. Kim // World J. Psychiatry. - 2016. - Vol. 6. - № 3. - P. 283-293. doi: 10.5498/wjp.v6.i3.283.

137. Joint effects of the epigenetic alteration of neurotrophins and cytokine signaling: a possible exploratory model of affective symptoms in alcohol-dependent patients? / A. Heberlein, R. Schuster, A. Kleimann [et al.] // Alcohol Alcohol. - 2017. Vol. 52. - № 3. - P. 277-281. doi: 10.1093/alcalc/agw100.

138. Kelley, K.W. Alcoholism and inflammation: neuroimmunology of behavioral and mood disorders / K.W. Kelley, R. Dantzer // Brain Behav. Immun. -2011. - Vol. 25. - № 1. - P. S13-S20. doi: 10.1016/j.bbi.2010.12.013.

139. Koch, M. Coupling exo-and endocytosis: an essential role for PIP2 at the synapse / M. Koch, M. Holt // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-

Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2012. - Vol. 1821. - № 8. - P. 11141132. doi: 10.1016/j.bbalip.2012.02.008.

140. Koob, G.F. Neurocircuitry of alcohol addiction: synthesis from animal models / G.F. Koob // Handb. Clin. Neurol. - 2014. - Vol. 125. - P. 33-54. doi: 10.1016/B978-0-444-62619-6.00003-3.

141. Lakshminarasimhan, H. Stress leads to contrasting effects on the levels of brain derived neurotrophic factor in the hippocampus and amygdala / H. Lakshminarasimhan, S. Chattarji // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - № 1.- P. e30481. doi: 10.1371/journal.pone.0030481.

142. Leal, G. BDNF-induced local protein synthesis and synaptic plasticity / G. Leal, D. Comprido, C.B. Duarte // Neuropharmacology. - 2014. - Vol. 76. - P. 639-656. doi: 10.1016/j.neuropharm.2013.04.005.

143. Leonard, B.E. Inflammation and depression: is there a causal connection with dementia? / B.E. Leonard, A. Myint // Neurotox. Res. - 2006. - Vol. 10. -№ 2. - P. 149-160. doi: 10.1007/BF03033243.

144. Lessmann, V. Neurotrophin secretion: current facts and future prospects / V. Lessmann, K. Gottmann, M. Malcangio // Prog. Neurobiol. - 2003. - Vol. 69. - № 5. - P. 341-374. doi: 10.1016/s0301-0082(03)00019-4.

145. Lin, C.C. Brain-derived neurotrophic factor and mental disorders / C.C. Lin, T.L. Huang // Biomed. J. - 2020. - Vol. 43 - № 2. - P. 134-142. doi: 10.1016/j.bj.2020.01.001.

146. Liu, Y. Interleukin (IL)-6, tumour necrosis factor alpha (TNF-a) and soluble interleukin-2 receptors (sIL-2R) are elevated in patients with major depressive disorder: a meta-analysis and meta-regression / Y. Liu, R.C. Ho, A. Mak // J. Affect. Disord. - 2012. - Vol. 139. - № 3. - P. 230-239. doi: 10.1016/j.jad.2011.08.003.

147. Loonen, A.J. Circuits regulating pleasure and happiness in major depression / A.J. Loonen, S.A. Ivanova // Med. Hypotheses. - 2016. - Vol. 87. - P 14-21. doi: 10.1016/j.mehy.2015.12.013.

148. Loonen, A.J.M. Five theories of the mechanism of depression / A.J.M. Loonen // Modern Problems of the Neurobiology of Depression (Tomsk; Novosibirsk: CINP Course). - 2013.

149. Losenkov, I.S. An association of AKT1 gene polymorphism with antidepressant treatment response / I.S. Losenkov, N.M. Vyalova, G.G. Simutkin // The world journal of biological psychiatry. - 2016. - Vol. 17. - № 3. - P. 239-242. doi: 10.3109/15622975.2015.1112921.

150. Lubin, F.D. Epigenetic regulation of BDNF gene transcription in the consolidation of fear memory / F.D. Lubin, T.L. Roth, J.D. Sweatt // J. Neurosci. -2008. - Vol. 15. - № 28(42). - P. 10576-10586. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.1786-08.2008.

151. Luking, K.R. Reward Processing and Risk for Depression Across Development / K.R. Luking, D. Pagliaccio, J.L. Luby // Trends Cogn. Sci. - 2016. -Vol. 20. - № 6. - P. 456-468. doi: 10.1016/j.tics.2016.04.002.

152. McGorry, P. Biomarkers and clinical staging in psychiatry / P. McGorry, M. Keshavan, S. Goldstone et al. // World Psychiatry. - 2014. - Vol. 13. - №. 3. -P. 211-223. doi: 10.1002/wps.20144.

153. McHugh, R.K. Alcohol Use Disorder and Depressive Disorders / R.K. McHugh, R.D. Weiss // Alcohol Res. - 2019 - Vol. 40. - № 1:arcr.v40.1.01. doi: 10.35946/arcr.v40.1.01.

154. Midbrain-driven emotion and reward processing in alcoholism / E.M. Mül-ler-Oehring, Y.C. Jung, E.V. Sullivan [et al.] // Neuropsychopharmacology. -2013. - Vol. 38. - № 10. - P. 1844-1853. doi:10.1038/npp.2013.102.

155. Modulation of the Serotonergic Receptosome in the Treatment of Anxiety and Depression: A Narrative Review of the Experimental Evidence / G.R. Villas-Boas, S.N. Lavorato, M.M. Paes [et al.] // Pharmaceuticals (Basel). - 2021. - Vol. 14. - № 2. - P. 148. doi: 10.3390/ph14020148. PMID: 33673205; PMCID: PMC7918669.

156. Molecular cloning and expression of brain-derived neurotrophic factor / Leibrock J., Lottspeich F., Hohn A. [et al.] // Nature. - 1989. - Vol. 14. - № 341(6238). - P. 149-152. doi: 10.1038/341149a0.

157. Mondal, A.C. Direct and indirect evidences of BDNF and NGF as key modulators in depression: Role of antidepressants treatment / A.C. Mondal, M. Fat-ima // Int. J. Neurosci. - 2019. - Vol. 129. - № 3. - P. 283-296. doi: 10.1080/00207454.2018.1527328.

158. MTORC1 signaling as a biomarker in major depressive disorder and its pharmacological modulation by novel rapid-acting antidepressants / T. Cholewinski, D. Pereira, M. Moerland, G.E. Jacobs // Ther. Adv. Psychophar-macol. - 2021. - Vol. 11. - P. 20451253211036814. doi: 10.1177/20451253211036814.

159. Nestler, E.J. Role of the Brain's Reward Circuitry in Depression: Transcriptional Mechanisms / E.J. Nestler, // Int. Rev. Neurobiol. - 2015. - Vol. 124. -P. 151-170. doi: 10.1016/bs.irn.2015.07.003.

160. Neupane, S.P. Neuroimmune Interface in the Comorbidity between Alcohol Use Disorder and Major Depression / S.P. Neupane // Front. Immunol. - 2016. - Vol. 7. - P. 655. doi: 10.3389/fimmu.2016.00655.

161. Neuroplasticity and depression: Rewiring the brain's networks through pharmacological therapy (Review) / I. Rädulescu, A.M. Drägoi, S.C. Trifu, M.B. Cristea // Experimental and therapeutic medicine. - 2021. - Vol. 22. - № 4. - P. 1131. doi: 10.3892/etm.2021.10565.

162. Neurotrophic factors and structural plasticity in addiction / S.J. Russo, M.S. Mazei-Robison, J.L. Ables, E.J. Nestler // Neuropharmacology. - 2009. - Vol. 56. - № 1. - P. 73-82. doi: 10.1016/j.neuropharm.2008.06.059.

163. Neurotrophin levels in postmortem brains of suicide victims and the effects of antemortem diagnosis and psychotropic drugs / F. Karege, G. Vaudan, M. Schwald [et al.] // Brain Res. Mol. Brain Res. - 2005. - Vol. 136. - № 1-2. - P. 29-37. doi: 10.1016/j.molbrainres.2004.12.020.

164. Nieto, R. BDNF and schizophrenia: from neurodevelopment to neuronal plasticity, learning, and memory / R. Nieto, M. Kukuljan, H. Silva // Front. Psychiatry. - Vol. 17. - № 4. - P. 45. doi: 10.3389/fpsyt.2013.00045.

165. Nonsuicidal Self-Injury Is Predictive of Suicide Attempts Among Individuals with Mood Disorders / M.S. Chesin, H. Galfavy, C.C. Sonmez [et al.] // Suicide Life Threat Behav. - 2017. - Vol. 47. - № 5. - P. 567-579. doi: 10.1111/sltb.12331.

166. Notaras, M. Neurobiology of BDNF in fear memory, sensitivity to stress, and stress-related disorders / M. Notaras, M. van den Buuse // Mol. Psychiatry. - 2020. - Vol. 25. - № 10. - P. 2251-2274. doi: 10.1038/s41380-019-0639-2.

167. Numakawa, T. Actions of brain-derived neurotrophin factor in the neuro-genesis and neuronal function, and its involvement in the pathophysiology of brain diseases / T. Numakawa, H. Odaka, N. Adachi // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19. - №. 11. - P. 3650. doi: 10.3390/ijms19113650.

168. Polygenic scores for major depressive disorder and risk of alcohol dependence / A.M. Andersen, R.H. Pietrzak, H.R. Kranzler [et al.] // JAMA Psychiatry. - 2017. - Vol. 74. - P. 1153-1160. doi: 10.1001/JAMAPSYCHIATRY.2017.2269.

169. Porter, G.A. Brain-derived neurotrophic factor and inflammation in depression: Pathogenic partners in crime? / G.A. Porter, J.C. O'Connor // World J. Psychiatry. - 2022. - Vol. 12. - № 1. - P. 77-97. doi: 10.5498/wjp.v12.i1.77.

170. Prevalence and impact of comorbid alcohol use disorder in bipolar disorder: A prospective follow-up study / C. Simhandl, J. Radua, B. König, B.L. Amann. //Australian & New Zealand Journal of Psychiatry. - 2016. - Vol. 50. - №. 4. -P. 345-351. doi: 10.1177/0004867415585855.

171. Primate phencyclidine model of schizophrenia: sex-specific effects on cognition, brain derived neurotrophic factor, spine synapses, and dopamine turnover in prefrontal cortex / J.D. Elsworth, S.M. Groman, J.D. Jentsch [et al.] // Int. J.

Neuropsychopharmacol. - 2014. - Vol. 18. - № 6:pyu048. doi: 10.1093/ijnp/pyu048.

172. Pro- and anti-inflammatory cytokines, but not CRP, are inversely correlated with severity and symptoms of major depression / F.M. Schmidt, T. Schröder, K.C. Kirkby [et al.] // Psychiatry Res. - 2016. - Vol. 239. - P. 85-91. doi: 10.1016/j.psychres.2016.02.052.

173. Psychiatric Comorbidity as a Function of Severity: DSM- 5 Alcohol Use Disorder and HiTOP Classification of Mental Disorders / A.C. Helle, T.J. Trull, A.L. Watts [et al.] // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. -2020. - Vol. 44. - №. 3. - P. 632-644. doi: 10.1111/acer.14284.

174. Recovery after chronic stress within spatial reference and working memory domains: correspondence with hippocampal morphology / A.N. Hoffman, A. Krigbaum, J.B. Ortiz [et al.] // Eur. J. Neurosci. - 2011. - Vol. 34. - № 6. - P. 1023-1030. doi: 10.1111/j.1460-9568.2011.07820.x.

175. Role of Mesolimbic Brain-Derived Neurotrophic Factor in Depression / J.W. Koo, D. Chaudhury, M.H. Han, E.J. Nestler // Biol. Psychiatry. - 2019. - Vol. 86. - № 10. - P. 738-748. doi: 10.1016/j.biopsych.2019.05.020.

176. Roles of cyclic AMP response element binding activation in the ERK1/2 and p38 MAPK signalling pathway in central nervous system, cardiovascular system, osteoclast differentiation and mucin and cytokine production / Y. Koga, H. Tsurumaki, H. Aoki-Saito [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2019. - Vol. 20. - №. 6. - P. 1346. doi: 10.3390/ijms20061346.

177. Ruhe, H.G., Mason NS, Schene AH. Mood is indirectly related to serotonin, norepinephrine and dopamine levels in humans: a meta-analysis of monoamine depletion studies / H.G. Ruhe, N.S. Mason, A.H. Schene // Mol Psychiatry. -2007. - Vol. 12. - №. 4. - P. 331-359. doi: 10.1038/sj.mp.4001949.

178. Schiepers, O.J. Cytokines and major depression / O.J. Schiepers, M.C. Wichers, M. Maes // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2005. -Vol. 29. - № 4. - P. 637-638. doi: 10.1016/j.pnpbp.2004.11.003.

179. Seo, D. Neuroplasticity and Predictors of Alcohol Recovery / D. Seo, R. Sinha // Alcohol Res. - 2015. - Vol. 37. - № 1. - P. 143-152.

180. Serafini, G. Neuroplasticity and major depression, the role of modern antidepressant drugs / G. Serafini // World J. Psychiatry. - 2012. - Vol. 2. - № 3. -P. 49-57. doi: 10.5498/wjp.v2.i3.49.

181. Serum and plasma brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in abstinent alcoholics and social drinkers / C. D'Sa, R.J. Dileone, G.M. Anderson [et al.] // Alcohol. - 2012. - Vol. 46. - № 3. - P. 253-259. doi: 10.1016/j.alcohol.2011.12.001.

182. Serum BDNF concentrations as peripheral manifestations of depression: evidence from a systematic review and meta-analyses on 179 associations (N=9484) / M.L. Molendijk, P. Spinhoven, M. Polak [et al.] // Mol. Psychiatry.

- 2014. - Vol. 19 - № 7. - P. 791-800. doi: 10.1038/mp.2013.105.

183. Serum levels of brain-derived neurotrophic factor in major depressive disorder: state-trait issues, clinical features and pharmacological treatment / M.L. Molendijk, B.A. Bus, P. Spinhoven [et al.] // Mol. Psychiatry. - 2011. - Vol. 16. - № 11. -P. 1088-1095. doi: 10.1038/mp.2010.98.

184. Serum Levels of Growth Factors in Alcohol-dependent Patients according to Comorbid Depressive Symptoms / C. Han, D. Ahn, W. Hahm [et al.] // Clin. Psychopharmacol. Neurosci. - 2016. - Vol. 14. - № 1. - P. 43-48. doi: 10.9758/cpn.2016.14.1.43.

185. Shared genetic etiology between alcohol dependence and major depressive disorder / J.C. Foo, F. Streit, J. Treutlein [et al.] //Psychiatric genetics. - 2018.

- Vol. 28. - №. 4. - P. 66-70. doi: 10.1097/YPG.0000000000000201.

186. Slavich, G.M. Understanding inflammation, its regulation, and relevance for health: A top scientific and public priority / G.M. Slavich // Brain, behavior, and immunity. - 2015. - Vol. 45. - P. 13-14. doi: 10.1016/j.bbi.2014.10.012.

187. Stetler, C. Depression and hypothalamic-pituitary-adrenal activation: a quantitative summary of four decades of research / C. Stetler, G.E. Miller // Psycho-

som. Med. - 2011. - Vol. 73. - № 2. - P. 114-126. doi: 10.1097/PSY.0b013e31820ad12b.

188. Structural and functional integration of the PLCy interaction domains critical for regulatory mechanisms and signaling deregulation / T.D. Bunney, D. Es-posito, C. Mas-Droux [et al.] // Structure. - 2012. - Vol. 20. - №. 12. - P. 2062-2075. doi: 10.1016/j.str.2012.09.005.

189. Suh, B.C. PIP2 is a necessary cofactor for ion channel function: how and why? / B.C. Suh, B. Hille // Annu. Rev. Biophys. - 2008. - Vol. 37. - P. 175195. doi: 10.1146/annurev.biophys.37.032807.125859.

190. Suicide risk and addiction: the impact of alcohol and opioid use disorders / M.M. Rizk, S. Herzog, S. Dugad, B. Stanley // Current addiction reports. -2021. - Vol. 14. -P. 1-14. doi: 10.1007/s40429-021-00361-z.

191. Sun, Y. Signaling pathway of MAPK/ERK in cell proliferation, differentiation, migration, senescence and apoptosis / Y. Sun, W.Z. Liu, T. Liu // Journal of Receptors and Signal Transduction. - 2015. - Vol. 35. - №. 6. - P. 600-604. doi: 10.3109/10799893.2015.1030412.

192. The brain-derived neurotrophic factor is associated with alcohol dependence-related depression and antidepressant response / N. Su, L. Zhang, F. Fei [et al.] // Brain Res. - 2011. - Vol. 1415. - P. 119-126. doi: 10.1016/j.brainres.2011.08.005.

193. The brain-derived neurotrophic factor prompts platelet aggregation and secretion / I. Boukhatem, S. Fleury, M. Welman [et al.] // Blood Adv. - 2021. -Vol. 5. - № 8. - P. 3568-3580. doi: 10.1182/bloodadvances.2020004098.

194. The effectiveness of adjunct mindfulness-based intervention in treatment of bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis / C.S. Chu, B. Stubbs, T.Y. Chen [et al.] // Journal of affective disorders. - 2018. - Vol. 225. - P. 234-245. doi: 10.1016/j.jad.2017.08.025.

195. The functional variant rs334558 of GSK3B is associated with remission in patients with depressive disorders / A. Levchenko, I.S. Losenkov, N.M.

Vyalova [et al.] // Pharmacogenomics and Personalized Medicine. - 2018. -Vol. 11. - P. 121-126. doi: 10.2147/PGPM.S171423.

196. The inflammatory & neurodegenerative (I&ND) hypothesis of depression: leads for future research and new drug developments in depression / M. Maes, R. Yirmyia, J. Noraberg [et al.] // Metab. Brain Dis. - 2008. - Vol. 24. - № 1. - P. 27-53. doi: 10.1007/s11011-008-9118-1.

197. The Mini-International Neuropsychiatric Interview is useful and well accepted as part of the clinical assessment for depression and anxiety in primary care: a mixed-methods study / A. Pettersson, S. Modin, R. Wahlström [et al.] // BMC Fam. Pract. - 2018. - Vol. 19. - № 1. - P. 19. doi: 10.1186/s12875-017-0674-5.

198. The Role of Central Serotonin Neurons and 5-HT Heteroreceptor Complexes in the Pathophysiology of Depression: A Historical Perspective and Future Prospects / D.O. Borroto-Escuela, P. Ambrogini, B. Chruscicka [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22. - № 4. - P. 1927. doi: 10.3390/ijms22041927.

199. The role of macrophages in anti-inflammatory activity of antidepressant drugs / K. Nazimek, S. Strobel, P. Bryniarski [et al.] // Immunobiology. -2016. - Vol. 222. - № 6. - P. 823-830. doi: 10.1016/j.imbio.2016.07.001.

200. Troyan, A.S. The Diagnostic Value of the Combination of Serum Brain-Derived Neurotrophic Factor and Insulin-Like Growth Factor-1 for Major Depressive Disorder Diagnosis and Treatment Efficacy / A.S. Troyan, O.A. Levada // Front. Psychiatry. - 2020. - Vol. 11. - P. 800. doi: 10.3389/fpsyt.2020.00800.

201. Tyrosine and tryptophan hydroxylases as therapeutic targets in human disease / K. Wal0en, R. Kleppe, A. Martinez, J. Haavik // Expert. Opin. Ther. Targets. - 2017. - Vol. 21. - № 2. - P. 167-180. doi: 10.1080/14728222.2017.1272581.

202. Van Oudheusden, L.J. Psychiatrische comorbiditeit: theoretische en klinische dilemma's [Psychiatric comorbidity: theoretical and clinical dilem-

mas; in Dutch] / L.J. van Oudheusden, G. Meynen, A.J. van Balkom // Tijdschr Psychiatr. - 2015. - Vol. 57. - № 9. - P. 664-671.

203. Vetreno, R.P. Current hypotheses on the mechanisms of alcoholism / R.P. Vetreno, F.T. Crews // Handbook of clinical neurology. - 2014. - Vol. 125. -P. 477-497. doi: 10.1016/B978-0-444-62619-6.00027-6.

204. World Health Organization. Depression and other common mental disorders. In: Global Health Estimates. WHO: Geneva (2017).

205. World Health Organization. Global Status Report on Alcohol and Health. WHO: Geneva (2018).

206. Yoshimura, R. The brain-derived neurotrophic factor (BDNF) polymorphism Val66Met is associated with neither serum BDNF level nor response to selective serotonin reuptake inhibitors in depressed Japanese patients / R. Yo-shimura, T. Kishi, A. Suzuki // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2011. - Vol. 35. - № 4. - P.1022-1025. doi: 10.1016/j.pnpbp.2011.02.009.

207. Zhang, C. Neuroimaging Advance in Depressive Disorder / C. Zhang, H. Rong // Depressive Disorders: Mechanisms, Measurement and Management. -2019. - Vol. 1180. - P. 19-57. doi: 10.1007/978-981-32-9271-0_2.

208. Zou, J. Induction of innate immune gene expression cascades in brain slice cultures by ethanol: key role of NF- kB and proinflammatory cytokines / J. Zou, F. Crews // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2010. -Vol. 34. - № 5. - P. 777-789. doi: 10.1111/j.1530-0277.2010.01150.x.

Приложение 1. Базисная карта исследования коморбидности алкогольной зависимости и аффективных расстройств

ФИО врача

Уважаемые исследователи, все вопросы базисной карты предполагают один ответ. В случае отсутствия подходящего варианта, ответ вписывается врачом, заполняющим карту.

ФИО

Дата поступления

Отделение

Возраст

Пол

0 Женский

1 Мужской

Диагноз основной и коморбидный, если есть

Психическое и поведенческое расстройство в связи с употреблением алкоголя. Синдром зависимости (Р10.2)

Биполярное аффективное расстройство

1.1 Текущий эпизод гипомании (Р31.0)

1.2 Текущий эпизод умеренной или легкой депрессии (Р31.3)

1.3 Текущий эпизод тяжелой депрессии без психотических симптомов (Р31.4)

1.4 Текущий эпизод смешанного характера (Р31.6)

1.5 Текущая ремиссия (Р31.7)

1.6 Другой вид БАР (указать)

Депрессивный эпизод

2.1 Легкой степени (Р32.0)

2.2 Средней степени (Р32.1)

2.3 Тяжелой степени без психотических симптомов (Р32.2)

2.4 Другой вид ДЭ (указать)

Рекуррентное депрессивное расстройство

3.1 Текущий эпизод легкой степени (Р33.0)

3.2 Текущий эпизод средней степени (Р33.1)

3.3 Текущий эпизод тяжелой степени без психотических симптомов (Р33.2)

3.4 Текущая ремиссия (Р33.4)

3.5 Другой вид РДР (указать)

4 Дистимия (Р34.1)

5 Расстройство личности (указать)

6 Тревожное расстройство (указать)

7 Другой диагноз (указать)

Психоорганическая патология

0 Нет

1 ГБ

2 ХНМК

3 ЧМТ

4 Отравления угарным газом

5 ВСД

6 Другое(уточнить)

Вид АД-терпиии

0 Нет

1 СИОЗС

2 Препараты с хронобиологическим и полимодальны действием

Другой вид АД

3.1 ИОЗСН

3.2 ТЦА

3.3 Другое (указать группу)

4 Нормотимики

Препарат, доза

ИМТ

1 Дефицит (< 18,5)

2 Норма (18,5 - 29,99)

3 Ожирение (> 30)

Курение

0 Нет

1 Да

Количество выкуриваемых сигарет в день

Социальный статус

Образование_

1 Неполное среднее

2 Среднее

3 Среднеспециальное

4 Незаконченное высшее

5 Высшее

6 Два и более высших образования

7 Имеет ученую степень

Профессия

1 Малоквалифицированный труд

2 Квалифицированный рабочий, техник, лаборант

3 Учащийся

4 Высококвалифицированный служащий

5 В оеннослужащий

Занятость в настоящее время

0 Временно не работает

1 Инвалидность по основному заболеванию

2 Инвалидность по сопутствующему заболеванию

3 Пенсионер

4 Рядовой служащий

5 Руководитель

6 Индивидуальный предприниматель

7 Непостоянные заработки

Смена работы в связи с основным заболеванием

0 Не было

1 Реже 1 раза в 3 года

2 Чаще 1 раза в 3 года

Уровень дохода на члена семьи

1 Низкий

2 Средний

3 Выше среднего

Семейное положение

1 В браке

2 В отношениях

3 В разводе

4 Холост

5 Вдов

Количество браков

Судимости (ст. УК РФ)

0 Не привлекался к уголовной ответственности

1 Преступления против личности

2 Преступления в сфере экономики

3 Преступления против общественной безопасности и общественного порядка

4 Преступления против государственной власти

5 Преступления против собственности (грабеж, кража)

6 Преступления против здоровья населения (статьи, связанные с оборотом наркотиков)

Количество судимостей

Суицидальная активность

Суициды у пациента

0 Не было

1 Суицидальные мысли

2 Суицидальные планы

3 Суицидальные действия

4 Суицидальные попытки

Количество попыток

Характер суицидальной попытки

0 Не было

1 Самоотравление

2 Самопорезы

3 Самоповешение

4 Падение с высоты

5 Другое (указать)

Алкогольное опьянение при суицидальной попытке

0 Нет

1 Да

Семейный анамнез

Суициды у родственников

0 Не было

1 Завершенный

2 Не завершенный

Степень родства (родственник с наличием с суицидального поведения)

1 Родитель

2 Бабушка/дедушка

3 Сиблинг

4 Дядя/тетя

5 Кузен

Психические расстройства у родственников

0 Не обращались

1 Родитель

2 Бабка/дед

3 Сиблинг

4 Дядя/тетя

5 Кузен

6 Ребенок

7 Внук

Диагноз психического расстройства родственника

0 Не уточнен

1 Расстройства аффективного спектра (указать)

2 Расстройства шизофренического спектра (указать)

3 Расстройство невротического спектра (указать)

4 Эпилепсия

5 Расстройство личности (указать)

6 Деменция

7 Другое (указать)

Аддиктивные расстройства у родственников_

0 Не обращались

1 Родитель

2 Бабка/дед

3 Сиблинг

4 Дядя/тетя

5 Кузен

6 Ребенок