Клинико-лабораторные особенности течения миелопролиферативных неоплазий на фоне различных видов интерферонотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Носков Ярослав Алексеевич

• Носков Ярослав Алексеевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Носков Ярослав Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ НЕОПЛАЗИЯХ

1.1. Активация клеток при МПН

1.2. Молекулярные основы МПН

1.3. Доминирующая роль мутации JAK2v617f в развитии и эволюции МПН

1.4. Подходы к терапии МПН

1.5. Роль интерферона альфа в терапии МПН

1.6. Применение оценки уровня аллельной нагрузки JAK2v617f для ^ контроля ответа на проводимую терапию

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Обследование больных с тромбоцитозами

2.2. Общая характеристика больных, включённых в исследование

2.3. Критерии исключения

2.4. Методы исследования

2.4.1. Обследование пациентов перед включением в исследование

2.4.2. Оценка состояние пациентов в динамике

2.4.3. Оценка уровня аллельной нагрузки JAK2v617f

2.4.4. Оценка эффективности проводимой терапии

2.4.5. Оценка безопасности проводимой терапии

2.5. Проводимое лечение

2.5.1. Характеристика применяемых препаратов

2.5.2. Коррекция проводимой терапии

2.6. Статистический анализ

4

13

14

22

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЙ ОТВЕТ ПАЦИЕНТОВ НА

ИНТЕРФЕРОНОТЕРАПИЮ

3.1. Динамика общего анализа крови

3.2. Динамика уровня аллельной нагрузки 1АК2у6 17£

3.3. Оценка токсичности проводимой терапии

3.4. Оценка качества жизни

3.5. Комплаентность к проводимой терапии

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторные особенности течения миелопролиферативных неоплазий на фоне различных видов интерферонотерапии»

Актуальность исследования

Миелопролиферативные неоплазии - группа заболеваний, характеризующихся клональными нарушениями полипотентных стволовых клеток костного мозга, приводящими к избыточному одно- двух- или трехростковому увеличению кроветворных клеток, сохраняющих способность к дифференцировке. Современные исследования привнесли многое в понимание процесса возникновения и подходов к терапии данных заболеваний. Приобретённая мутация JAK2 обнаруживается более чем у 90 % заболевших истинной полицитемией и более чем у 50% больных эссенциальной тромбоцитемией. Лечение рекомбинантным интерфероном имеет ряд преимуществ, в сравнении с лечением химиотерапевтическими препаратами. Одно из главных преимуществ состоит в том, что данный подход позволяет воздействовать непосредственно на патогенез заболевания. С другой стороны, данная терапия не лишена своих недостатков и часто приводит к отказу пациентов от проводимого лечения по причине высокой токсичности препарата, его провоспалительных эффектов [27].

Новым этапом в лечении миелопролиферативных заболеваний является применение полусинтетической формы - ПэгИ. Особенностью данного препарата является более равномерное высвобождение интерферона из комбинации с сополимером, что приводит к более эффективному действию основного вещества, снижению максимальной недельной дозы препарата, снижению тяжести побочных эффектов, лучшей переносимости, а также к более оптимальному контролю течения самого заболевания. Стоит также отметить более удобную форму введения препарата. На данный момент за рубежом терапия второй линии МПН не разработана, существует только ряд ретроспективных исследований последних лет, указывающих на целесообразность применения ПэгИ для контроля течения заболевания и улучшения прогноза. В отечественной медицине

подобные исследования не проводили, по крайней мере, в свободном доступе их обнаружить не удалось. В самых последних руководствах по лечению миелопролиферативных заболеваний имеются лишь единичные ссылки на оригинальные зарубежные источники последних лет. В России даже не существует показания для назначения пегилированной формы интерферона при МПН. Данное исследование позволило бы применить новейшие мировые тенденции в терапии миелопролиферативных заболеваний для лечения военнослужащих, что было бы экономически выгодным для ВС РФ, независимо от удельной стоимости самого препарата.

Степень разработанности темы исследования

Со времени первого описания истинной полицитемии было использовано множество подходов для ее лечения. Исторически применялись: лучевая терапия костей скелета (1917) [1], ацетилфенилгидразин (1918) [2], калия арсенит (1933) [3], Р-32 (1940) [4], ацетат свинца (1942) [5], иприт (1950) [6], триэтиленгликольдиметакрилат меламина (1952) [7], пиреметамин (1954) [8], бусульфан (1958) [7], 6-меркаптопурин (1962) [8], пипоброман (1962) [9], хлорамбуцил (1965) [10] и дапсон (1966) [11]. В большинстве случаев данные работы показали малую эффективность и плохую переносимость исследуемых агентов. В 1970 году в терапевтическую практику были добавлены гидроксимочевина и мелфалан [12]. Однако к началу 90-х годов XX века наиболее часто для лечения миелопролиферативных неоплазий использовались Р-32 и флеботомия [13]. Последующие исследования показали значительное преимущество миелосупрессвной терапии перед гемоэксфузионной терапией [14].

Все последующие исследования были направлены на поиск наиболее подходящего миелосупрессивного агента. Впервые интерферон для лечения миелопролиферации был использован в 1980 году [15]. Однако в ходе исследований, несмотря на хороший терапевтический эффект, он нашел лишь ограниченное применение среди лиц молодого возраста. Основной причиной

отказа от продолжения лечения препаратами интерферона являлась его высокая токсичность и плохая переносимость среди пациентов всех возрастных групп. Опыт применения интерферона в лечении миелопролиферативных неоплазий на кафедре факультетской терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова показывает возможность стойкого достижения клинико-гематологического ответа и в том числе, цитогенетической ремиссии. Однако по причине частого применения препаратов интерферона, его значительной токсичности подавляющее большинство пациентов отказывалось от продолжения лечения в пользу других препаратов.

Впервые пегилированные интерферон-a-2b был применен в 2003 году [16]. Наиболее развернутое исследование 2 стадии было представлено общественности в 2010 году [17]. В данной работе изучалось применение подкожного введения интерферон-а-2а на 84 больных истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией. По результатам длительного наблюдения (медиана составила 40 месяцев) была достигнута стойкая клинико-гематологическая ремиссия у 75% исследуемых. У 19% больных удалось достичь молекулярной ремиссии. Результаты других немногочисленных работ оказались аналогичными [18, 19, 20].

Таким образом, все вышеперечисленные аспекты легли в основу настоящего исследования.

Цель исследования

На основании комплексной клинико-лабораторной оценки установить оптимальный вид интерферонотерапии у больных с МПН.

Задачи исследования

1. Сравнить клиническую эффективность интерферонотерапии у больных с

МПН.

2. Изучить циторедуктивный эффект ПэгИ у больных с МПН.

3. Оценить влияние терапии ПэгИ на степень аллельной нагрузки мутации 1АК2у6Ш у больных с МПН.

4. Дать сравнительную оценку гематологической и негематологической токсичности терапии различными интерферонами у больных с МПН.

5. Изучить влияние на качество жизни различных видов интерферонотерапии у больных с МПН.

Научная новизна

Опыт применения ПэгИ в терапии МПН ограничен несколькими локальными исследованиями. Полноценных многоцентровых сравнительных исследований не проводилось. Воспроизводимость результатов применений ПэгИ при МПН низка ввиду принципиальных различий в рекомендуемых исследователями дозах, режимах, сроках терапии, а также оценке эффективности. В РФ по данным открытых источников подобные исследования не проводились. Даже в самых последних руководствах по лечению миелопролиферативных заболеваний имеются лишь единичные ссылки на оригинальные зарубежные источники, а препараты интерферона рекомендованы к широкому применению только у пациентов молодого возраста. Данное исследование обосновывает целесобразность применения новейших мировых тенденций для лечения как военнослужащих, так и других пациентов льготных категорий старших возрастных групп.

Теоретическая и практическая значимость работы

Обоснована целесообразность применения ПэГ в терапии МПН у военнослужащих и пациентов других льготных категорий.

Получены данные о высокой эффективности ПэгИ в терапии МПН. Согласно результатам работы применение ПэгИ позволяет достичь гематологического ответа у значительной части пациентов с ИП и ЭТ, а также

снизить выраженность цитопенических синдромов у пациентов с ПМФ и вторичным миелофиброзом.

Изученный профиль токсичности, а также оценка качества жизни пациентов позволяют судить о том, что терапия ПэгИ в исследуемых дозировках имеет хороший профиль безопасности.

Проведение терапии ПэгИ возможно в амбулаторном порядке и не сопровождается снижением способности к исполнению служебных обязанностей военнослужащими.

Применение ПэгИ военнослужащими с МПН является эффективным средством предупреждения прогрессирования степени нарушения функций и впоследствии - снижения степени ограничения категории годности к военной службе при медицинском освидетельствовании.

Методология и методы исследования

В основу работы легли результаты, полученные в ходе обследования и лечения пациентов в клинике факультетской терапии им. С.П. Боткина Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Использовались общенаучный (сравнительно-сопоставительный) и частнонаучные методы (клинический, лабораторный, инструментальный, статистический) исследования.

Обследование включало подробный сбор анамнеза, детальное объективное обследование, оценку данных лабораторных показателей и молекулярно-генетического исследование. Полученные результаты были обработаны с помощью прикладной программы Statistica for Windows 7.0.

Основные положения, выносимые на защиту

1. ПэгИ сопоставим по эффективности с препаратами обычного интерферона-а у больных с МПН.

2. Применение ПэгИ позволяет достичь оптимального ответа у больных с

МПН.

3. Лечение ПэгИ вызывает значительное снижение уровня аллельной нагрузки JAK2v617f у больных с МПН.

4. ПэгИ обладает меньшей токсичностью в сравнении с обычным интерфероном-а у больных с МПН.

5. ПэгИ обладает лучшей индивидуальной переносимостью в сравнении с обычным интерфероном-а у больных с МПН.

Степень достоверности и апробация результатов

Дизайн исследования и задачи, поставленные в работе, соответствуют намеченной автором цели. Достоверность полученных результатов определяется достаточным числом наблюдений, строгим соблюдением критериев включения и исключения из исследования, использованием современных методов исследования по стандартным протоколам. Методы статистической обработки полученных данных адекватны поставленным задачам. Выводы и практические рекомендации полностью вытекают из полученных в работе результатов.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Результаты исследования доложены на всероссийской научно-практической конференции «К 140-летию Михайловской клинической больницы баронета Я.В. Виллие» (2014г., Санкт-Петербург), Всеармейской научно-практической конференции «К 140-летию со дня рождения А.А. Максимова» (2015г., Санкт-Петербург), Юбилейной конференции «От унитарной теории кроветворения до трансплантации костного мозга», посвященной 140-летию со дня рождения А.А.Максимова (2015г., Санкт-Петербург).

Полученные результаты диссертационного исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу клиники факультетской терапии, а также используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова при прочтении лекций и проведении семинарских занятий на темы "Лейкозы" с клиническими ординаторами,

интернами, слушателями факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов.

Личное участие автора

На основании анализа отечественной и зарубежной литературы автором определены принципиальное направление и актуальность настоящего исследования, сформулированы его цель и задачи, предложены пути их решения. Диссертант принимал непосредственное участие в обследовании и лечении больных, включенных в исследование, овладел основными диагностическими методиками, используемыми в работе, в том числе и молекулярно-генетическим исследованием. Автор освоил основные направления и методики эфферентной терапии, ассистировал в проведении большинства процедур экстракорпоральной гемокоррекции; на основании самостоятельно выполненного статистического анализа данных и описания полученных результатов сформулировал выводы, практические рекомендации и основные положения, выносимые на защиту.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы с результатами собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 8 таблицами и 50 рисунками. Список литературы содержит 238 библиографических источников (238 - зарубежных авторов).

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ НЕОПЛАЗИЯХ.

В 1951 году Уильям Дамешек стал первым автором, который сообщил о клинической и лабораторной схожести четырёх основных заболеваний, характеризующихся гиперпролиферацией костного мозга: ХМЛ, ИП, ЭТ и ПМФ [201]. В 1975 году Группа по Изучению Истинной Полицитемии (PVSG) установила диагностические критерии и классификацию Ph-негативных хронических миелопролиферативных заболеваний. В течение четверти века данная классификация являлась унитарной для всей мировой системы здравоохранения. Однако понимание природы и эволюции миелопролиферативных состояний неуклонно пополнялось новыми данными, и в 1996 году используемая классификация была пересмотрена и дополнена Pearson [109].

В 2001 году Всемирная Организация Здравоохранения представила новую классификацию хронических миелопролиферативных заболеваний: в её были заложены лабораторные данные, гистологическое и цитологическое исследование костного мозга [223]. В 2008 году на основании достижений в цитогенетической и молекулярной природе, миелопролиферативные заболевания ВОЗ были переименованы в МПН. В данную классификацию были добавлены новые патологические состояния с учётом объективных данных, таких как клиническое течение, морфологические особенности, цитогенетические и молекулярные изменения [196]. В группу миелопролиферативных неоплазий вошли: истинная полицитемия, эссенциальный тромбоцитоз, первичный миелофиброз, хронический эозинофильный лейкоз, хронический нейтрофильный лейкоз, мастоцитоз, неклассифицируемые миелопролиферативные заболевания, неоплазии, ассоциированные с эозинофилией и аномалиями в гене PDGFR. При этом ИП, ЭТ, ПМФ и ХМЛ исторически называют «классическими» МПН, потому что они входили в оригинальное описание «миелопролиферативных заболеваний» Уильяма Дамешека [206].

Традиционно три РИ-негативных миелопролиферативных неоплазии считаются редкими заболеваниями клональной природы. Так, для ИП годовая заболеваемость в различных источниках варьирует в широких значениях от 0,02 до 2,8 на 100 000 человек [6, 24, 33, 47, 57, 103, 131, 132, 154, 160, 184]. Популяционных исследований ЭТ и ПМФ несколько меньше, однако частота их встречаемости примерно равна таковой для ИП. Так, для ЭТ годовая заболеваемость составляет от 0,1 до 2,4 на 100 000 человек [47, 57, 90, 129, 160]. Соответствующие показатели для ПМФ варьируют от 0,4 до 1,3 на 100 000 человек [47, 57, 129, 160, 232]. Можно привести несколько рациональных объяснений такой выраженной вариабельности показателей на основе данных зарубежных публикаций, и это вероятно, может быть связано не только с различиями в этническом и расовом составе контрольных групп, но и с различиями в возрастном распределении населения, а также с доступностью для населения диагностических процедур. Подобных исследований, проводимых в РФ, в доступной литературе не удалось обнаружить. Однако маловероятно, что встречаемость классических РИ-негативных МПН на территории РФ значительно отличается от мировой.

1.1. Активация клеток при МПН.

Согласно классификации, предложенной ВОЗ в 2008 году для постановки диагноза ИП требуется исследование КМ, в котором обнаруживается: «гиперклеточность с трёхлинейным ростом, значительная пролиферация эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростка» [186]. Вовлечение в процесс мегакариоцитарного ростка является важным дифференциально-диагностическим критерием при исключении вторичной полицитемии. В стадии миелофиброза, которая развивается у 30 % пациентов в течение 10 - 12 лет после постановки диагноза, крайне сложно, практически невозможно отличить данную стадию от первичного миелофиброза [209].

Одним из четырёх критериев, определяющих ЭТ в классификации ВОЗ 2008 года, является «биоптат костного мозга с пролиферацией преимущественно в мегакариоцитарном звене с увеличенным количеством больших, зрелых мегакариоцитов. Никаких выраженных признаков пролиферации или сдвига в сторону юных форм в гранулопоэзе или эритропоэзе» [186]. Ядра мегакариоцитов гиперсегментированы или с повышенной складчатостью, мегакариоциты расположены рассредоточенно или рыхлыми колониями. Не обнаруживается, либо обнаруживается не ярко выраженная картина отложений ретикулиновых волокон. В исследованиях показано, что увеличение количества ретикулиновых волокон при повторных биопсиях КМ свидетельствует о прогрессии заболевания в направлении миелофиброза [210, 211].

Основным критерием ПМФ в классификации ВОЗ 2008 года является: «наличие мегакариоцитарной пролиферации и атипии, обычно сочетающееся с ретикулиновым и/или колагеновым фиброзом, или, в отсутствие значительного фиброза, изменения мегакариоцитов должны сочетаться с пролиферацией гранулоцитарной линии и обычно с депрессией эритропоэза» [186]. Данные изменения характеризуются аномальным расположением мегакариоцитов, в сочетании с их выраженными морфологическими аномалиями: плеоморфизм, увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения, связанное с расширением, вакуолизацией и гиперхромией ядер, дезорганизация долей ядра, «обнаженными» мегакариоцитами и задержкой их созревания [2].

Однако, несмотря на драматические изменения в картине КМ, данные заболевания характеризуются длительным бессимптомным течением и, зачастую, диагноз является случайной находкой при рутинном обследовании. С клинической точки зрения, наклонность к тромбозам является одной из определяющих характеристик течения МПН, в особенности ЭТ и ИП. Существует множество неспецифических факторов, обусловливающих данную особенность МНП, таких как старшая возрастная группа, наличие тромбозов в анамнезе, сопутствующие сосудистые факторы риска, а также врождённая тромбофилия. В дополнение, к факторам, влияющим на развитие тромботических осложнений,

можно отнести увеличение количества эритроцитов и уровня гематокрита при ИП, тромбоцитоз, а также аномалии в функционировании тромбоцитов при ЭТ [46, 51]. В последние годы было накоплено множество данных, указывающих на роль аномального клеточного взаимодействия между активированными клетками в условиях МПН.

Клеточное взаимодействие между лейкоцитами, тромбоцитами и эндотелиальными клетками регулируется комплексом механизмов, включающих множество молекул. Чрезмерная экспрессия некоторых из этих молекул приводит к избыточной активации лейкоцитов и тромбоцитов, а также к избыточной адгезии клеток крови к эндотелию. На данный момент установлено, что данный механизм является основополагающим в патогенезе тромбозов при МПН.

Лейкоциты пациентов с ИП и ЭТ имеют активированный фенотип, который характеризуется повышенной способностью лейкоцитов к фагоцитозу и продукции активных форм кислорода, чрезмерной экспрессией мембранного антигена СЭ11Ь и щелочной фосфатазы, а также повышенным содержанием эластазы в плазме клеток, что показано в различных исследованиях [28, 37, 61, 87, 169, 229, 231]. Однако ни в одном из данных исследований не было проведено сравнения между пациентами с тромбозами и без тромбозов в анамнезе заболевания. Аге11апо-Коёп§о е1 а1. впервые сравнил активацию лейкоцитов и тромбоцитов при ЭТ, осложнённом и неосложнённом тромбозами. В своём исследовании он показал повышенное количество тромбоцитов, экспрессирующих Р-селектин, а также чрезмерную экспрессию СЭ11Ь на моноцитах у пациентов с тромбозами в анамнезе [8]. Данное наблюдение предполагает, что активация тромбоцитов и лейкоцитов (в особенности моноцитов) может быть вовлечена в развитие тромбозов при МПН. Чрезмерная экспрессия СЭ11Ь антигена на нейтрофилах отмечается также и у пациентов с ИП, особенно сочетающейся с синдромом Бадда-Киари или тромбозами системы воротной вены печени [4]. Данная находка свидетельствует в пользу роли активации лейкоцитов в тромбозах при данных неоплазиях. Дополнительным свидетельством в пользу патогенетической роли чрезмерно активированных

лейкоцитов при МПН, осложненных тромбозами, является недавно обнаруженная корреляция между лейкоцитозом, присутствующим на момент постановки диагноза, и повышенным риском тромбозов у данной категории пациентов [35].

Активация тромбоцитов и лейкоцитов приводит к повышению количества циркулирующих комплексов из данных клеток. Так, при ИП 40-50% лейкоцитов в системном кровотоке циркулируют с тромбоцитами, адгезированными на их мембранах. Данный процент несколько выше при ЭТ, 50-60% нейтрофилов и 80% моноцитов связаны с тромбоцитами [8, 4, 60]. В данных сообщений показана корреляция между уровнем тромбоцитарого Р-селектина, а также циркулирующих комплексов тромбоцитов и нейтрофилов, и активностью дегрануляции нейтрофилов, стабилизации фибриногена на поверхности лейкоцитов, а также повышенным содержанием внеклеточного тканевого фактора. Все вышеописанные изменения исчезают после курса терапии гидроксимочевиной, что, вероятно, связано с блокадой взаимодействия между Р-селектином тромбоцитов и гликопротеиновыми лигандами-1 Р-селектина на поверхности нейтрофилов [125]. Ба1ап§а е1 а1. показал корреляцию между количеством циркулирующих комплексов лейкоцитов и тромбоцитов и уровнем экспрессии СЭ11Ь на нейтрофилах, что доказывает роль активации лейкоцитов в формировании данных комплексов [60].

Связь между активацией лейкоцитов и тромбоцитов при МПН также подтверждается обнаружением повышенного количества ряда факторов коагуляции и активацией эндотелия. Так, у пациентов описано повышение уровня фрагментов протромбина 1 и 2, Э-димеров, комплексов тромбин-антитромбин, фактора Виллебранда и тромбомодулина при ИП и ЭТ, сопровождающихся повышенной активацией тромбоцитов и лейкоцитов [9, 61, 62, 162, 214]. Предполагается, что повышенная дегрануляция лейкоцитов, связанная с их чрезмерной активацией, может приводить к повышенному расходу фактора V и протеина Б, что ведёт к резистентности к активированному протеину С [9, 120]. Приобретенная резистентность к активированному протеину С является

независимым фактором повышенного риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с ЭТ [9].

Тканевой фактор на данный момент рассматривается как основной триггер коагуляционного каскада in vivo. Не было обнаружено какой-либо разницы между уровнем базовой концентрации тканевого фактора при ИП и ЭТ в сравнении со здоровыми пациентами. Но одновременно было показано, что при ИП отмечается повышенное количество молекул тканевого фактора на поверхности активированных моноцитов, что коррелирует с повышенной вероятностью тромбозов при ИП [8].

Ряд наблюдений даёт основания предполагать, что мегакариоциты играют уникальную роль в развитии миелофиброз, как самостоятельного заболевания, так и отдаленного осложнения при ИП и ЭТ. Так, тромбоцит-ассоциированный фактор роста (PDGF) играет важную роль в пролиферации фибробластов в КМ, в отложении грубых фибриновых волокон и в вымещении нормальных ростков кроветворения фибробластической стромой. В данный механизм также вовлечён ещё один фактор роста - трансформирующий фактор роста-Р (TGF-P), который продуцируется многими клетками, но особенно клетками, активированными макрофагами при МПН [110, 122, 123]. Таким образом, активированные лейкоциты и тромбоциты играют важную роль и в долговременной эволюции заболевания.

Невозможно не упомянуть прогрессию и третьего основного ростка миелопоэза - эритроцитарного. При этом понимание механизмов его развития лежит в понимании молекулярных основ МПН.

1.2. Молекулярные основы МПН.

В противоположность реарранжировке генов BCR/ABL при ХМЛ, происходящей при реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22, t(9;22)(q34;q11) [165], или при химеризме FIP1L1-PDGFRA мРНК при различных формах эозинофилии [49], а также kit мутации в случаях системного мастоцитоза

[136], информация, касающаяся молекулярных аномалий при МПН, была достаточно отрывочной до 2005 года, когда была открыта мутация Янус-киназы 2 (JAK2v617f) у подавляющего большинства пациентов с ИП и у более чем половины пациентов с ЭТ и ПМФ [19, 98, 112]. В последующие два года были обнаружены дополнительные мутации в JAK2 и MPL [148, 152, 175]. Данные мутации в различных аллелях так или иначе приводят к постоянной активации тирозинкиназного пути клеточной сигнальной трансдукции, в особенности JAKSTAT пути [39, 113]. Более того, данное заключение предполагает, что существует единый для данной группы заболевания патогенетический механизм, связанный с тирозинканазами, и, как было показано на примере иматиниба при ХМЛ, они могут быть доступной целью для терапии [55, 202].

Члены семейства Янус-киназ (JAK1, JAK2, JAK3 и тирозин-киназа 2-Tyk2) названы в честь римского божества с двумя лицами, подразумевающими начало и окончание, потому что они содержат два симметричных киназо-подобных домена: С-конец янус-киназы Ш1-домен ответственен за тирозин-киназную функцию, в то время как противоположный конец Ш2-домен не имеет ферментативных функций, но несёт функцию негативной регуляции JH1 [63, 167]. Обычно янус-киназы находятся в неактивном состоянии и ассоциированы с цитоплазматическим концом цитокиновых рецепторов 1 и 2 типов, таких как эритропоэтиновый рецептор (EpoR), тромбопоэтиновый рецептор (MPL), рецептор к гранулоцитарному колониестимулирующему фактору (G-CSFR), рецептор к интерферону-гамма, а также множество других. После взаимодействия рецептора с соответствующим лигандом происходит фосфорелирование ключевого домена JAK, которая претерпевает конформационные изменения и становится активированной. В свою очередь, фосфорелированные янус-киназы опосредуют фосфорелирование тирозиновых остатков цитоплазматических доменов рецепторов и, таким образом, создают сайт, активирующий ряд протеинов, который в конечном итоге ведёт к активации преобразователя сигналов и активатора транскрипции (STAT), митоген-активированного протеина (MAP) и пути фосфотидилинозитол З-киназы-AKT (PI3K-AKT) [126].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Носков Ярослав Алексеевич, 2016 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Aaronson, N.K. The European Organisation for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: A quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology / N.K. Aaronson, S. Ahmedzai, B. Bergman [et al.] // Journal of the National Cancer Institute. - 1993. - Vol. 85. - P. 365-376.

2. Ahmed, A. Chronic idiopathic myelofibrosis: clinico-pathologic features, pathogenesis and rognosis / A. Ahmed, C.C. Chang // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2006. -Vol. 130, № 8. - P. 1133-1143.

3. Akada, H. Conditional expression of heterozygous or homozygous Jak2V617F from its endogenous promoter induces a polycythemia vera-like disease / H. Akada, D. Yan, H. Zou . [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115. - P. 3589-3597.

4. Alvarez-Larran, A. Increased CD11b neutrophil expression in Budd-Chiari syndrome or portal vein thrombosis secondary to polycythaemia vera / A. Alvarez-Larran, J.C. Garcia-Pagan, J.G. Abraldes [et al.] // Br. J. Haematol. - 2004. - Vol. 124. - P. 329-335.

5. Angell, T.E. MHC Class I loss is a frequent mechanism of immune escape in papillary thyroid cancer that is reversed by interferon and selumetinib treatment in vitro / T.E. Angell, M.G. Lechner, J.K. Jang // Clin. Cancer. Res. - 2014. - Vol. 20 № 23. - P. 6034-6044.

6. Ania, B.J. Trends in the incidence of polycythemia vera among Olmsted County, Minnesota residents, 1935-1989./ B.J. Ania, V.J. Suman, J.L. Sobell, M.B. Codd, M.N. Silverstein, L.J. Melton III // Am. J. Hematol. - 1994. - № 47. - P. 89-93.

7. Antonioli, E. Influence of JAK2V617F allele burden on phenotype in essential thrombocythemia / E. Antonioli, P. Guglielmelli, G. Poli [et al.] // Haematologica. - 2008. - Vol. 93. - P. 41-48.

8. Arellano-Rodrigo, E. Increased platelet and leukocyte activation as contributing mechanisms for thrombosis in essential thrombocythemia and correlation with the JAK2 mutational status / E. Arellano-Rodrigo, A. Alvarez-Larran, J.C. Reverter [et al.] // Haematologica. - 2006. - Vol. 91. - P. 169-75.

9. Arellano-Rodrigo, E. Platelet turnover, coagulation factors, and soluble markers of platelet and endothelial activation in essential thrombocythemia: relationship with thrombosis occurrence and JAK2 V617F allele burden / E. Arellano -Rodrigo, A. Alvarez-Larran, J.C. Reverter [et al.] // Am. J. Hematol. - 2009. - Vol. 84. - P. 102108.

10. Arulampalam, V. Activation of STAT1 is required for interferon-alphamediated cell death / V. Arulampalam, I. Kolosenko, L. Hjortsberg [et al.] // Exp. Cell Res. - 2011. - Vol. 317, № 1. - P. 9-19.

11. Bacigalupo, A. Allogeneic hemopoietic SCT for patients with primary myelofibrosis: a predictive transplant score based on transfusion requirement, spleen size and donor type / A. Bacigalupo, M. Soraru, A. Dominietto [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2010. - Vol. 45. - P. 458-463.

12. Barbui, T. Practice guidelinesforthetherapyofessentialthrombocythemia. A statement from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation / T. Barbui, G. Barosi, A. Grossi [et al.] // Haematologica. - 2004. - Vol. 89. - P. 215-232.

13. Barbui, T. The leukemia controversy in myeloproliferativedisorders:isitanatural progression of disease, a secondary sequela of therapy, or a combination of both? / T. Barbui // Semin. Hematol. - 2004. - Vol. 41. -P. 15-17.

14. Barbui, T. Thrombosis in primary myelofibrosis: incidence and risk factors / T. Barbui, A. Carobbio, F. Cervantes [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115 - P. 778782.

15. Barbui, T. When and how to treat essential thrombocythemia / T. Barbui, G. Finazzi // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 85-86.

16. Barosi, G. Cytoreductive effect of recombinant alpha interferon in patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia / G. Barosi, L.N. Liberato, A. Costa, E. Ascari // Blut. - 1989. - Vol. 58, № 6. - P. 271-274.

17. Barosi, G. JAK2 V617F mutational status predicts progression to large splenomegaly and leukemic transformation in primary myelofibrosis / G. Barosi, G. Bergamaschi, M. Marchetti [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 110. - P. 4030-4036.

18. Barthson, J. Cytokines tumor necrosis factor-a and interferon-y induce pancreatic ß-cell apoptosis through STAT1-mediated Bim protein activation / J. Barthson, C.M. Germano, F. Moore [et al.] // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286, № 45. - P. 39632-39643.

19. Baxter, E.J. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders / E.J. Baxter, L.M. Scott, P.J. Campbell [et al.] // Lancet. -2005. - Vol. 365. - P. 1054-1061.

20. Beer, P.A. Two routes to leukemic transformation after a JAK2 mutationpositive myeloproliferative neoplasm / P.A. Beer, F. Delhommeau, J.P. LeCouedic [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 115. - P. 2891-2900.

21. Bellosillo, B. A higher JAK2 V617F-mutated clone is observed in platelets than in granulocytes from essential thrombocythemia patients, but not in patients with polycythemia vera and primary myelofibrosis / B. Bellosillo, L. Martinez-Aviles, E. Gimeno [et al.] // Leukemia. - 2007. - Vol. 21. - P. 1331-1332.

22. Bellucci, S Treatment of essential thrombocythaemia by alpha 2a interferon / S. Bellucci, J.L. Harousseau, P. Brice [et al.] // Lancet. - 1988. - Vol. 2, № 8617. - P. 960-961.

23. Benaiges, D. Clinical value of thyrotropin receptor antibodies for the differential diagnosis of interferon induced thyroiditis / D Benaiges, M Garcia-Retortillo, A. Mas [et al.] // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2016. - Vol. 124, № 1. -P. 39-44.

24. Berglund, S. Incidence of polycythemia vera in a defined population / S. Berglund, O. Zettervall // Eur. J. Haematol. - 1992. - № 48. - P. 20-26.

25. Berk, P.D. Therapeutic recommendations in polycythemia vera based on Polycythemia Vera Study Group protocols / P.D. Berk, J.D. Goldberg, P.B. Donovan [et al.] // Semin. Hematol. - 1986. - Vol. 23. - P. 132-143.

26. Bleeker, J. Thrombocytosis: diagnostic evaluation, thrombotic risk stratification, and risk-based management strategies / J. Bleeker, W.J. Hogan // Thrombosis. - 2011. - ID. 536062.

27. Bumm, T.G. Characterization of murine JAK2V617F-positive myeloproliferative disease / T.G. Bumm, C. Elsea, A.S. Corbin [et al.] // Cancer Res. -2006. - Vol. 66. - P. 11156-11165.

28. Burgaleta, C. Increased CD11/CD18 expression and altered metabolic activity on polymorphonuclear leukocytes from patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia / C. Burgaleta, N. González, J. César // Acta. Haematol. -2002. - Vol. 108. - P. 23-28.

29. Campbell, P.J. Definition of subtypes of essential thrombocythaemia and relation to polycythaemia vera based on JAK2 V617F mutation status: a prospective study / P.J. Campbell, L.M. Scott, G. Buck [et al.] // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 1945-1953.

30. Campbell, P.J. Mutation of JAK2 in the myeloproliferative disorders: timing, clonality studies, cytogenetic associations, and role in leukemic transformation / P.J. Campbell, E.J. Baxter, P.A. Beer [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 108. - P. 35483555.

31. Campbell, P.J. V617F mutation in JAK2 is associated with poorer survival in idiopathic myelofibrosis / P.J. Campbell, M. Griesshammer, K. Dohner [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 107. - P. 2098-2100.

32. Campregher, P.V. Molecular biology of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms / P.V. Campregher, F.P. de Souza, S. Guilherme [et al.] // Rev. Bras. Hematol. Hemoter. - 2012. - Vol. 34, № 2. - P. 150-155.

33. Carli, P.M. Epidemiology of polycythemia vera in Cote d'Or (Burgundy) / Nouv. Rev. Fr. Hematol. - 1994. - № 36. - Р. 147-149.

34. Carobbio, A. JAK2V617F allele burden and thrombosis: a direct comparison in essential thrombocythemia and polycythemia vera / A. Carobbio, G. Finazzi, E. Antonioli [et al.] // Exp. Hematol. - 2009. - Vol. 37. - P. 1016-1021.

35. Carobbio, A. Leukocytosis and risk stratification assessment in essential thrombocythemia / A. Carobbio, E. Antonioli, P. Guglielmelli [et al.] // J. Clin. Oncol. -2008. - Vol. 26. - P. 2732-2736.

36. Carobbio, A.Thrombocytosis and leukocytosis interaction in vascular complications of essential thrombocythemia / A. Carobbio, G. Finazzi, E. Antonioli [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 112. - P. 3135-3137.

37. Carulli, G. Neutrophil functions in essential thrombocythemia / G. Carulli, S. Minnucci, A. Azzara, M.L. Gianfaldoni, C. Angiolini, A. Sagripanti [et al.] // Hematol. Pathol. - 1995. - № 9. - Р. 37-47.

38. Castaman, G. Platelet von Willebrand factor abnormalities in myeloproliferative syndromes / G. Castaman, A. Lattuada, M. Ruggeri [et al.] // Am. J. Hematol. - 1995. - Vol. 49. - P. 289-293.

39. Cazzola, M. Gain of function, loss of control - a molecular basis for chronic myeloproliferative disorders / M. Cazzola, R. Skoda // Haematologica. - 2005. - Vol. 90. - P. 871-874.

40. Cervantes, F. Blood cell activation in myeloproliferative neoplasms / F. Cervantes, E. Arellano-Rodrigo, A. Alvarez-Larran // Haematologica. - 2009. - Vol. 94. - P. 1484-1488.

41. Cervantes, F. Danazol treatment of idiopathic myelofibrosis with severe anemia / F. Cervantes, J.C. Hernandez-Boluda, A. Alvarez [et al.] // Haematologica. -2000. - Vol. 85. - P. 595-599.

42. Cervantes, F. Darbepoetin-alpha for the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia / F. Cervantes, A. Alvarez-Larran, J.C. Hernandez-Boluda [et al.] // Br. J. Haematol. - 2006. - Vol. 134. - P. 184-186.

43. Cervantes, F. Efficacy and tolerability of danazol as a treatment for the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: long-term results in 30 patients / F. Cervantes, A. Alvarez-Larran, A. Domingo [et al.] // Br. J. Haematol. - 2005. - Vol. 129. - P. 771-775.

44. Cervantes, F. Erythropoietin treatment of the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: results in 20 patients and review of the literature /

F. Cervantes, A. Alvarez-Larran, J.C. Hernandez-Boluda [et al.] // Br. J. Haematol. -2004. - Vol. 127. - P. 399-403.

45. Cervantes, F. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment / F. Cervantes, B. Dupriez, A. Pereira [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 113. -P. 2895-2901.

46. Cervantes, F. Life expectancy and prognostic factors in the classic BCR/ABL-negative myelo-proliferative disorders / F. Cervantes, F. Passamonti, G. Barosi // Leukemia. - 2008. - № 22. - Р. 905-914.

47. Chaiter, Y. High incidence of myeloproliferative disorders in Ashkenazi Jews in northern Israel / Y. Chaiter, B. Brenner, E. Aghai, I. Tatarsky // Leuk. Lymphoma. - 1992. - № 7. - Р. 251-255.

48. Chaligne, R. Evidence for MPL W515L/K mutations in hematopoietic stem cells in primitive myelofibrosis / R. Chaligne, C. James, C. Tonetti [et al.] // Blood. -2007. - Vol. 110. - P. 3735-3743.

49. Cools, J. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome / J. Cools, D.J. DeAngelo, J. Gotlib [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 1201-1214.

50. Cortelazzo, S. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemiaandahighriskofthrombosis / S. Cortelazzo, G. Finazzi, M. Ruggeri [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332. - P. 1132-1136.

51. De Stefano, V. Influence of the JAK2 V617F mutation and inherited thrombophilia on the thrombotic risk among patients with essential thrombocythemia / V. De Stefano, T. Za, E. Rossi, A. Fiorini, A. Ciminello, C. Luzzi [et al.] // Haematologica. - 2009. - № 94. - Р. 733-737.

52. Dedoni, S. Interferon-P induces apoptosis in human SH-SY5Y neuroblastoma cells through activation of JAK-STAT signaling and down-regulation of PI3K/Akt pathway / S. Dedoni, M.C. Olianas, P. Onali // J. Neurochem. - 2010. - Vol. 115, № 6. - P. 1421-1433.

53. Delhommeau, F. Evidence that the JAK2 G1849T (V617F) mutation occurs in a lymphomyeloid progenitor in polycythemia vera and idiopathic myelofibrosis / F. Delhommeau, S. Dupont, C. Tonetti [et al.] // Blood. - 2007. - Vol.

109. - P. 71-77.

54. Delhommeau, F. Mutation in TET2 in myeloid cancers / F. Delhommeau, S. Dupont, V. Della Valle [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 22892301.

55. Delhommeau, F. Oncogenic mechanisms in myeloproliferative disorders / F. Delhommeau, D.F. Pisani, C. James [et al.] // Cell. Mol. Life Sci. - 2006. - Vol. 63. - P. 2939-2953.

56. Di Nisio, M. The haematocrit and platelet target in polycythemia vera / M. Di Nisio, T. Barbui, L. Di Gennaro [et al.] // Br. J. Haematol. - 2007. - Vol. 36. - P. 249-259.

57. Dougan, L.E. The effect of diagnostic review on the estimated incidence of lymphatic and hematopoietic neoplasms in Western Australia / L.E. Dougan, M.L. Matthews, B.K. Armstrong // Cancer. - 1981. - № 48. - P. 866-872.

58. Dupont, S. The JAK2 V617F mutation triggers rythropoietin hypersensitivity and terminal erythroid amplification in primary cells from patients with polycythemia vera // S. Dupont, A. Masse, C. James [et al.] // Blood. - 2007. - Vol.

110. - P. 1013-1021.

59. Elliott, M.A. Thalidomide treatment in myelofibrosis with myeloid metaplasia / M.A. Elliott, R.A. Mesa, C.Y. Li [et al.] // Br. J. Haematol. - 2002. - Vol. 117. - P. 288-296.

60. Falanga, A. Leukocyte-platelet interaction in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera / A. Falanga, M. Marchetti, A. Vignoli [et al.] // Exp. Hematol. - 2005. - Vol. 33. - P. 523-30.

61. Falanga, A. Polymorphonuclear leukocyte activation and hemostasis in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera / A. Falanga, M. Marchetti, V. Evangelista [et al.] // Blood. - 2000. - Vol. 96. - P. 4261-4266.

62. Falanga, A. V617F JAK-2 mutation in patients with essential thrombocythemia: relation to platelet, granulocyte, and plasma hemostatic and inflammatory molecules / A. Falanga, M. Marchetti, A. Vignoli [et al.] // Exp. Hematol.

- 2007. - Vol. 35. - P. 702-711.

63. Feener, E.P. Tyrosine phosphorylation of Jak2 in the JH2 domain inhibits cytokine signaling / E.P. Feener, F. Rosario, S.L. Dunn [et al.] // Mol. Cell. Biol. -2004. - Vol. 24. - P. 4968-4978.

64. Finazzi, G. How I treat patients with polycythemia vera / G. Finazzi, T. Barbui // Blood. - 2007. - Vol. 109. - P. 5104-5111.

65. Finazzi, G. Risk-adapted therapy in essential thrombocythemia and polycythemia vera / G. Finazzi, T. Barbui // Blood Rev. - 2005. - Vol. 19. - P. 243252.

66. Fredlund, P. Peginterferon lambda-1a is associated with a low incidence of autoimmune thyroid disease in chronic hepatitis C // P. Fredlund, J. Hillson, T. Gray [et al.] // J. Interferon Cytokine Res. - 2015. - Vol. 35, № 11. - P. 841-843.

67. Fruchtman, S.M. From efficacy to safety: a Polycythemia Vera Study Group report on hydroxyurea in patients with polycythemia vera / S.M. Fruchtman, K. Mack, M.E. Kaplan [et al.] // Semin. Hematol. - 1997. - Vol. 34. - P. 17-23.

68. Gale, R.P. What are RBC-transfusion-dependence and -independence? / R.P. Gale, G. Barosi, T. Barbui [et al.] // Leukemia Research. - 2010. - Vol. 35. - P. 811.

69. Gamero, A.M. Identification of a novel conserved motif in the STAT family that is required for tyrosine phosphorylation / A.M. Gamero, S. Sakamoto, J. Montenegro [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 13. - P. 12379-12385.

70. Gamero, A.M. Vanadate facilitates interferon alpha-mediated apoptosis that is dependent on the Jak/Stat pathway / A.M. Gamero, A.C. Larner // J. Biol. Chem.

- 2001. - Vol. 276, № 17. - P. 13547-13553.

71. Garcon, L. ConstitutiveactivationofSTAT5andBcl-xLoverexpression can induce endogenous erythroid colony formation in human primary cells / L. Garcon, C. Rivat, C. James [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 108. - P. 1551-1554.

72. Girodon, F. Frequent reduction or absence of detection of the JAK2-mutated clone in JAK2V617F-positive patients within the first years of hydroxyurea therapy / F. Girodon, C. Schaeffer, C. Cleyrat [et al.] // Haematologica. - 2008. - Vol. 93. - P. 1723-1727.

73. Gowin, K. Experience with pegylated interferon a-2a in advanced myeloproliferative neoplasms in an international cohort of 118 patients / K. Gowin, P. Thapaliya, J. Samuelson [et al.] // Haematologica. - 2012. - Vol. 97, № 10. - P. 1570-1573.

74. Guglielmelli, P. Anaemia characterises patients with myelofibrosis harbouring Mpl mutation / P. Guglielmelli, A. Pancrazzi, G. Bergamaschi [et al.] // Br. J. Haematol. - 2007. - Vol. 137. - P. 244-247.

75. Guglielmelli, P. Dysregulated expression of microRNA-16 contributes to abnormal erythropoiesis in patients with polycythemia vera / P. Guglielmelli, L. Tozzi, C. Bogani [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 112. - P. 2289-2301.

76. Guglielmelli, P. Identification of patients with poorer survival in primary myelofibrosis based on the burden of JAK2V617F mutated allele / P. Guglielmelli, G. Barosi, G. Specchia [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 114. - P. 1477-1483.

77. Guglielmelli, P. JAK2V617F mutational status and allele burden have little influence on clinical phenotype and prognosis in patients with post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis / P. Guglielmelli, G. Barosi, L. Pieri [et al.] // Haematologica. - 2009. - Vol. 94. - P. 144-146.

78. Harrison, C.N. Essential thrombocythaemia: challenges and evidence-based management / C.N. Harrison // Br. J. Haematol. - 2005. - Vol. 130. - P. 153165.

79. Harrison, C.N. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia / C.N. Harrison, P.J. Campbell, G. Buck [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 33-45.

80. Hemmings, C. The elaboration of a critical framework for understanding cancer: the cancer stem cell hypothesis / C. Hemmings // Pathology. - 2010. - Vol. 42, № 2. - P. 105-112.

81. Hexner, E.O. Lestaurtinib (CEP-701) is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5 signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders / E.O. Hexner, C. Serdikoff , M. Jan [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 111, № 12. - P. 5663-5671.

82. Hookham, M.B. The myeloproliferative disorder-associated JAK2 V617F mutant escapes negative regulation by suppressor of cytokine signaling / M.B. Hookham, J. Elliott, Y. Suessmuth [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 109. - P. 4924-4929.

83. Huang, L.J. The N-terminal domain of Janus kinase 2 is required for Golgi processing and cell surface expression of erythropoietin receptor / L.J. Huang, S.N. Constantinescu, H.F. Lodish // Mol. Cell. - 2001. - Vol. 8. - P. 1327-1338.

84. Hussein, K. JAK2(V617F) allele burden discriminates essential thrombocythemia from a subset of prefibrotic-stage primary myelofibrosis / K. Hussein, O. Bock, K. Theophile [et al.] // Exp. Hematol. - 2009. - Vol. 37. - P. 11861193.

85. Ianotto, J.C. Efficacy and safety of pegylated-interferon a-2a in myelofibrosis: a study by the FIM and GEM French cooperative groups / J.C. Ianotto, F Boyer-Perrard, E. Gyan [et al.] // Br. J. Haematol. - 2013. - Vol. 162, № 6. - P. 78391.

86. Ianotto, J.C. PEG-IFN-alpha-2a therapy in patients with myelofibrosis: a study of the French Groupe d'Etudes des Myelofibroses (GEM) and France Intergroupe des syndromes Myeloproliferatifs (FIM) / J.C. Ianotto, J.J. Kiladjian, J.L. Demory [et al.] // Br. J. Haematol. - 2009. - Vol. 146, № 2. - Р. 223-225.

87. Iki, S. Increased neutrophil respiratory burst in myeloproliferative disorders: selective enhancement of superoxide release triggered by receptor-mediated agonists and low responsiveness to in vitro cytokine stimulation / S. Iki, A. Yuo, M. Yagisawa, E.K. Inuo, Y. Inoue, K. Usuki [et al.] // Exp. Hematol. - 1997. - № 25. - Р. 26-33.

88. Jabbour, E. PEG-IFN-alpha-2b therapy in BCR-ABL-negative myeloproliferative disorders: final result of a phase 2 study / E. Jabbour, H. Kantarjian, J. Cortes [et al.] // Cancer. - 2007. - Vol. 110. - P. 2012-2018.

89. Jaffe, E. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues/ E. Jaffe, N.L. Harris, H. Stein [et al.] - Lyon, France: IARC Press, 2001. - P. 204-207.

90. Jensen, M.K. Incidence, clinical features and outcome of essential thrombocythaemia in a well defined geographical area / M.K. Jensen, P. de Nully Brown, O.J. Nielsen, H.C .Hasselbalch // Eur. J. Haematol. - 2000. - № 65. - P. 132139.

91. Kaplan, M.E. Long-term management of polycythemia vera with hydroxyurea: a progress report / M.E. Kaplan, K. Mack, J.D. Goldberg [et al.] // Semin. Hematol. - 1986. - Vol. 23. - P. 167-171.

92. Kessler, C.M. Propensity for hemorrhage and thrombosis in chronic myeloproliferative disorders / C.M. Kessler // Semin. Hematol. - 2004. - Vol. 41. - P. 10-14.

93. Kiladjian, J.J. Clonal analysis of erythroid progenitors suggests that pegylated interferon alpha-2a treatment targets JAK2(V617F) clones without affecting TET2 mutant cells / J.J. Kiladjian, A. Masse, B. Cassinat [et al.] // Leukemia. - 2010. -№ 24. - P. 1519-1523.

94. Kiladjian, J.J. Pegylated interferon-alfa-2a induces complete hematologic and molecular responses with low toxicity in polycythemia vera / J.J. Kiladjian, B. Cassinat, S. Chevret [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 112. - P. 3065-3072.

95. Kobayashi, Y. Side population is increased in paclitaxel-resistant ovarian cancer cell lines regardless of resistance to cisplatin / Y. Kobayashi, K. Seino, S. Hosonuma [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2011. - Vol. 121, № 2. - P. 390-394.

96. Kontsek, P. The human interferon system: characterization and classification after discovery of novel members / P. Kontsek, G. Karayianni-Vasconcelos, E. Kontseková // Acta. Virol. - 2003. - Vol. 47, № 4. - P. 201-215.

97. Kornberg, A. Enhanced generation of monocyte tissue factor and increased plasma prothrombin fragment 1+2 levels in patients with polycythemia vera: mechanism of activation of blood coagulation / A. Kornberg, N. Rahimi-Levene, R. Yona [et al.] // Am. J. Hematol. - 1997. - Vol. 56. - P. 5-11.

98. Kralovics, R. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferativedisorders / R. Kralovics, F. Passamonti, A.S. Buser [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352. - P. 1779-1790.

99. Kralovics, R. Acquired uniparental disomy of chromosome 9p is a frequent stem cell defect in polycythemia vera / R. Kralovics, Y. Guan, J.T. Prchal // Exp. Hematol. - 2002. - Vol. 30. - P. 229-236.

100. Kralovics, R. Acquisition of the V617F mutation of JAK2 is a late genetic event in a subset of patients with myeloproliferative disorders / R. Kralovics, S.S. Teo, S. Li [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 108. - P. 1377-1380.

101. Kralovics, R. Altered gene expression in myeloproliferative disorders correlates with activation of signaling by the V617F mutation of Jak2 / R. Kralovics, S.S. Teo, A.S. Buser [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 106. - P. 3374-3376.

102. Kralovics, R. Genetic complexity of myeloproliferative neoplasms / R. Kralovics // Leukemia. - 2008. - Vol. 22. - P. 1841-1848.

103. Kurita, S. Epidemiological studies of polycythemia vera in Japan (author's transl) / Nippon Ketsueki Gakkai Zassh.i - 1974. - № 37. - P. 793-795.

104. Lacout, C. JAK2V617F expression in murine hematopoietic cells leads to MPD mimicking human PV with secondary myelofibrosis / C. Lacout, D.F. Pisani, M. Tulliez [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 108. - P. 1652-1660.

105. Landolfi, R. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemiavera / R. Landolfi, R. Marchioli, J. Kutti [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350. - P. 114-124.

106. Lasfar, A. Interferon lambda: a new sword in cancer immunotherapy / A. Lasfar, W. Abushahba, M. Balan [et al.] // Clin. Dev. Immunol. - 2011. - Vol. 2011, № 4. - P. 349575.

107. Lasho, L. TG101348, a JAK2 -selective antagonist, inhibits primary hematopoietic cells derived from myeloproliferative disorder patients with JAK2V617F, MPLW-515K or JAK2 exon 12 mutations as well as mutation negative patients / L. Lasho, A. Tefferi, J.D. Hood [et al.] // Leukemia. - 2008. - Vol. 22, № 9. - P. 17901792.

108. Lasho, T.L. Concurrent MPL515 and JAK2V617F mutations in myelofibrosis: chronology of clonal emergence and changes in mutant allele burden over time / T.L. Lasho, A. Pardanani, R.F. McClure [et al.] // Br. J. Haematol. - 2006. -Vol. 135. - P. 683-687.

109. Laszlo, J. Myeloproliferative disorders (MPD): myelofibrosis,myeloscrerosis, extramedullary hematopoiesis, undifferentiatedMPD, and hemorrhagic thrombocythemia / J. Laszlo // Semin. Hematol. - 1975. - Vol. 12, № 4. -P. 409-432.

110. Le Bousse-Kerdiles, M.C. Involvement of the fibrogenic cytokines, TGF-ß and bFGF, in the pathogenesis of idiopathic myelofibrosis / M.C. Le Bousse-Kerdiles, M.C. Martyre // Pathol. Biol. - 2001. - Vol. 49. - P. 153-157.

111. Lei, H. AKT activation and response to interferon-beta in human cancer cells / H. Lei, P.J. Furlong, J.H. Ra [et al.] // Cancer. Biol. Ther. - 2005. - Vol. 4, № 7.

- P. 709-715.

112. Levine, R.L. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis / R.L. Levine, M. Wadleigh, J. Cools [et al.] // Cancer. Cell. - 2005. -Vol. 7. - P. 387-397.

113. Levine, R.L. Role of JAK2 in the pathogenesis and therapy of myeloproliferative disorders / R.L. Levine, A. Pardanani, A. Tefferi [et al.] // Nat. Rev. Cancer. - 2007. - Vol. 7. - P. 673-683.

114. Li, J. JAK2 V617F impairs hematopoietic stem cell function in a conditional knock-in mouse model of JAK2 V617F-positive essential thrombocythemia / J. Li, D. Spensberger, J.S. Ahn [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116.

- P. 1528-1538.

115. Lindenmann, J. Research on viral interference / J. Lindenmann, A. Isaacs, Z. Schweiz // Pathol. Bakteriol. - 1957. - Vol. 20, № 5. - P.640-646.

116. Lippert, E. Concordance of assays designed for the quantification of JAK2V617F: a multicenter study / E. Lippert, F. Girodon, E. Hammond [et al.] // Haematologica. - 2009. - Vol. 94, № 1, - P. 38-45.

117. Liu, F. TNFa cooperates with IFN-y to repress Bcl-xL expression to sensitize metastatic colon carcinoma cells to TRAIL-mediated apoptosis / F. Liu, X. Hu, M. Zimmerman [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 1. - P. 16241.

118. Lofvenberg, E. Management of polycythaemia vera, essential thrombocythaemia and myelofibrosis with hydroxyurea / E. Lofvenberg, A. Wahlin // Eur. J. Haematol. - 1988. - Vol. 41. - P. 375-381.

119. Marchetti, M. Low-dose thalidomide ameliorates cytopenias and splenomegaly in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a phase II trial / M. Marchetti, G. Barosi, F Balestri [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22. - P. 424-431.

120. Marchetti, M. Thrombin generation and activated protein C resistance in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera / M. Marchetti, E. Castoldi, H.M. Spronk [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 112. - P. 4061-4068.

121. Marchioli, R. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera / R. Marchioli, G. Finazzi, R. Landolfi [et al.] // J. Clin. Oncol. -2005. - Vol. 23. - P. 2224-2232.

122. Marty, C. Myeloproliferative neoplasm induced by constitutive expression of JAK2V617F in knock-in mice / C. Marty, C. Lacout, A. Martin [et al.] // Blood. -2010. - Vol. 116. - P. 783-787.

123. Martyre, M.C. Interferon-y in vivo reverses the increased platelet levels of platelet-derived growth factors in transforming growth factor-13 in patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia / M.C. Martyre, H. Nagdelenat, F. Caldo // Br. J. Haematol. - 1991. - Vol. 77. - P. 431-435.

124. Martyre, M.C. TGF-p and megakaryocytes in the pathogenesis of myelofibrosis in myeloproliferative disorders / M.C. Martyre / Leuk. Lymphoma. -1995. - Vol. 20. - P. 39-44.

125. Maugeri, N. Inhibition of tissue factor expression by hydroxyurea in polymorphonuclear leukocytes from patients with myeloproliferative disorders: a new effect for an old drug? / N. Maugeri, G. Giordano, M.P. Petrilli [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 4. - P. 2593-2598.

126. Mertens, C. JAK-STAT signaling / C. Mertens, J.E. Darnell // Cell. -2007. - Vol. 131. - P. 612.

127. Mesa, R.A, Durable responses to thalidomide-based drug therapy for myelofibrosis with myeloid metaplasia / R.A. Mesa, M.A. Elliott, G. Schroeder [et al.] // Mayo. Clin. Proc. - 2004. - Vol. 79. - P. 883-889.

128. Mesa, R.A. A phase 2 trial of combination low-dose thalidomide and prednisone for the treatment of myelofibrosis with myeloid metaplasia / R.A. Mesa, D.P. Steensma, A. Pardanani [et al.] // Blood. - 2003. - Vol. 101. - P. 2534-2541.

129. Mesa, R.A. Population-based incidence and survival figures in essential thrombocythemia and agnogenic myeloid metaplasia: an Olmsted County Study, 1976-1995 / R.A. Mesa, M.N. Silverstein, S.J. Jacobsen, P.C. Wollan, A. Tefferi // Am. J. Hematol. - 1999. - № 61. - Р. 10-75.

130. Mesa, R.A. The burden of fatigue and quality of life in myeloproliferative disorders (MPDs): an internationallnternet-basedsurveyof 1179 MPD patients / R.A. Mesa, J. Niblack, M. Wadleigh [et al.] // Cancer. - 2007. - Vol. 109. - P. 68-76.

131. Modan, B. A note on the increased risk of polycythemia vera in Jews. / B. Modan, H. Kallner, D. Zemer, C. Yoran // Blood. - 1971. - № 37. - Р. 172-776.

132. Modan, B. An epidemiological study on polycythemia vera. / B. Modan // Blood. - 1965. - № 26. - Р. 657-667.

133. Moserle, L. The side population of ovarian cancer cells is a primary target of IFN-alpha antitumor effects / L. Moserle, S. Indraccolo, M. Ghisi [et al.] // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68, № 14. - P. 5658-5668.

134. Murphy, S. Experience of the Polycythemia Vera Study Group with essential thrombocythemia: a final report on diagnostic criteria, survival, and leukemic transition by treatment / S. Murphy, P. Peterson, H. Iland [et al.] // Semin. Hematol. -1997. - Vol. 34. - P. 29-39.

135. Nagano, Y. Immunity and interference in vaccinia; inhibition of skin infection by inactivated virus / Y. Nagano, Y. Kojima, Y. Sawai [et al.] // Soc. Biol. Fil. - 1954. - Vol. 148, № 7-8. - P. 750-752.

136. Nagata, H. Identification of a point mutation in the catalytic domain of the protooncogene c-kit in peripheral blood mononuclear cells of patients who have mastocytosis with an associated hematologic disorder / H. Nagata, A.S. Worobec, C.K. Oh [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92. - P. 10560-10564.

137. Najean, Y. The very-long term course of polycythemia: a complement to the previously published data of the Polycythemia Vera Study Group / Y. Najean, C. Dresch, J.D. Rain // Br. J. Haematol. - 1994. - Vol. 86. - P. 233-235.

138. Najean, Y. Treatment of polycythemia vera: the use of hydroxyurea and pipobroman in 292 patients under the age of 65 years / Y. Najean, J.D. Rain // Blood. -1997. - Vol. 90. - P. 3370-3377.

139. Nishii, K. Expression of the JAK2 V617F mutation is not found in de novo AML and MDS but isdetected in MDS-derived leukemia of megakaryoblastic nature / K. Nishii, R. Nanbu, V.F. Lorenzo [et al.] // Leukemia. - 2007. - Vol. 21. - P. 13371338.

140. Nussenzveig, R.H. Polycythemia vera is not initiated by JAK2V617F mutation / R.H. Nussenzveig, S.I. Swierczek, J. Jelinek [et al.] // Exp. Hematol. - 2007. - Vol. 35. - P. 32-38.

141. Olcaydu, D. A common JAK2 haplotype confers susceptibility to myeloproliferative neoplasms / D. Olcaydu, A. Harutyunyan, R. Jager [et al.] // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41. - P. 450-454.

142. Panaretakis, T. Interferon alpha induces nucleus-independent apoptosis by activating extracellular signal-regulated kinase 1/2 and c-Jun NH2-terminal kinase downstream of phosphatidylinositol 3-kinase and mammalian target of rapamycin / T Panaretakis, L. Hjortsberg, K.P. [et al.] // Mol. Biol. Cell. - 2008. - Vol. 19, № 1. - P. 41-50.

143. Pardanani, A. Demonstration of MPLW515K, but not JAK2V617F, in in vitro expanded CD4 T lymphocytes / A. Pardanani, T.L. Lasho, C. Finke [et al.] // Leukemia. - 2007. - Vol. 21. - P. 2206-2207.

144. Pardanani, A. Extending JAK2V617F and MPL515 mutation analysis to single myeloid colonies and T and B lymphocytes / A. Pardanani, T. Lasho, C.M. Finke [et al.] // Stem Cells. - 2007. - Vol. 25. - P. 2358-2362.

145. Pardanani, A. JAK inhibitor therapy for myelofibrosis: critical assessment of value and limitations / A. Pardanani, A.M. Vannucchi, F. Passamonti [et al.] // Leukemia. - 2011. - Vol. 25. - P. 1-8.

146. Pardanani, A. Prevalence and clinicopathologic correlates of JAK2 exon 12 mutations in JAK2V617F-negative polycythemia vera / A. Pardanani, T.L. Lasho, C. Finke [et al.] // Leukemia. - 2007. - Vol. 21. - P. 1960-1963.

147. Pardanani, A. Safety and efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in myelofibrosis / A. Pardanani, J.R. Gotlib, C. Jamieson [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2011. - Vol. 29, №. 7. - P. 789-796.

148. Pardanani, A.D. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: a study of 1182 patients / A.D. Pardanani, R.L. Levine, T. Lasho [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 108. - P. 3472-3476.

149. Passamonti, F. A prospective study of 338 patients with polycythemia vera: the impact of JAK2 (V617F) allele burden and leukocytosis on fibrotic or leukemic disease transformation and vascular complications / F. Passamonti, E. Rumi, D. Pietra [et al.] // Leukemia. - 2010. - Vol. 24. - P. 1574-1579.

150. Passamonti, F. Relation between JAK2 (V617F) mutation status, granulocyte activation, and constitutive mobilization of CD34 cells into peripheral blood in myeloproliferative disorders / F. Passamonti, E. Rumi, D. Pietra [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 107. - P. 3676-3682.

151. Pietra, D. Somatic mutations of JAK2 exon 12 in patients with JAK2 (V617F)-negative myeloproliferative disorders / D. Pietra, S. Li, A. Brisci [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 111. - P. 1686-1689.

152. Pikman, Y. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia / Y. Pikman, B.H. Lee, T. Mercher [et al.] // P. LoS. Med. - 2006. - Vol. 3. - P. 270.

153. Prchal, J.F. Letter: Bonemarrow responses in polycythemia vera / J.F. Prchal, A.A. Axelrad // N. Engl. J. Med. - 1974. - Vol. 290. - P. 1382

154. Prochazka, A.V. Markowe HL. The epidemiology of polycythaemia rubra vera in England and Wales 1968-1982./ A.V. Prochazka,. H.L. Markowe // Br. J. Cancer. - 1986. - № 53. - Р. 59-64.

155. Quintas-Cardama, A. High rates of molecular response after long-term follow-up of patients with advanced essential thrombocythemia (ET) or polycythemia vera (PV) treated with pegylated interferon-ALFA-2A (PEG-IFNa-2A; PEGASYS) /

A. Quintas-Cardama, R. Levine, T. Manshouri [et al.] //ASH Annu. Meet. Abstr. -2010. - № 116. - Р. 461.

156. Quintas-Cardama, A. Pegylated interferon alfa-2a yields high rates of hematologic and molecular response in patients with advanced essential thrombocythemia and polycythemia vera / A. Quintas-Cardama, H. Kantarjian, T. Manshouri [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - № 27. - P. 5418-5424.

157. Quintas-Cardama, A. Preclinical characterization of the selective JAK1/2 inhibitor INCB018424: therapeutic implications for the treatment of myeloproliferative neoplasms / A. Quintas-Cardama, K. Vaddi, P. Liu [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115, № 15. - P. 3109-3117.

158. Rees, R.C. MHC restricted and non-restricted killer lymphocytes / R.C. Rees // Blood Rev. - 1990. - Vol. 4, № 3. - P. 204-210.

159. Renneville, A. High occurrence of JAK2 V617 mutation in refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis / A. Renneville,

B. Quesnel, A. Charpentier [et al.] // Leukemia. - 2006. - Vol. 20. - P. 2067-2070.

160. Ridell, B. Carneskog J, Wedel H et al. Incidence of chronic myeloproliferative disorders in the city of Göteborg, Sweden 1983-1992 / B. Ridell, J. Carneskog, H. Wedel [et al.] // Eur. J. Haematol. - 2000. - № 65. - Р. 267-271.

161. Rinaldi, C.R. JAK2V617F mutation persists in blasts and mature cells of transformed JAK2V617F-positive-myeloproliferative neoplasia: a European Leukemia Net (ENL) study / C.R. Rinaldi, P. Rinaldi, M. Gemei [et al.] // Am. J. Hematol. - 2010. - Vol. 85. - P. 383-386.

162. Robertson, B. Platelet and coagulation activation marke rs in myeloproliferative diseases: relationships with JAK2V617 F status, clonality, and antiphospholipid antibodies / B. Robertson, C. Urquhart, I. Ford [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 5. - P. 1679-1685.

163. Rodriguez, J.N. rHuEpo for the treatment of anemia in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Experience in 6 patients and meta-analytical approach / J.N. Rodriguez, M.L. Martino, J.C. Dieguez [et al.] // Haematologica. - 1998. - Vol. 83. - P. 616-621.

164. Rondelli, D. Myeloproliferative Diseases Research Consortium. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation with reduced-intensity conditioning in intermediate- or high-risk patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia / D. Rondelli, G. Barosi, A. Bacigalupo [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 105. - P. 41154119.

165. Rowley, J.D. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining / J.D. Rowley // Nature. - 1973. - Vol. 243. - P. 290-293.

166. Royer, Y. Janus kinasesaffect thrombopoietin receptor cell surface localization and stability / Y. Royer, J. Staerk, M. Costuleanu [et al.] // J. Biol. Chem. -2005. - Vol. 280. - P. 27251-27261.

167. Saharinen, P. The pseudokinase domain is required for suppression of basal activity of Jak2 and Jak3 tyrosine kinases and for cytokine-inducible activation of signal transduction / P. Saharinen, O. Silvennoinen // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 47954-47963.

168. Samuelsson, J. A phase II trial of pegylated interferon alpha-2b therapy for polycythemia vera and essentialthrombocythemia:feasibility,clinical and biologic effects, and impact on quality of life / J. Samuelsson, H. Hasselbalch, O. Bruserud [et al.] // Cancer. - 2006. - Vol. 106. - P. 2397-2405.

169. Samuelsson, J. Further studies of the defective stimulus-response coupling for the oxidative burst in neutrophils in polycythemia vera / J. Samuelsson, A. Berg // Eur. J. Haematol. - 1991. - № 47. - P. 239-245.

170. Sánchez-Aguilera, A. Estrogen signaling selectively induces apoptosis of hematopoietic progenitors and myeloid neoplasms without harming steady-state hematopoiesis / A. Sánchez-Aguilera, L. Arranz, D. Martín-Pérez [et al.] // Cell Stem Cell. - 2014. - Vol. 15. - P. 791-804.

171. Santos, P.S. Phase 2 study of CEP-701, an orally available JAK2 inhibitor, in patients with primary or post-polycythemia vera/essential thrombocythemia myelofibrosis / P.S. Santos, H.M. Kantarjian, N. Jain [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115, № 6. - P. 1131-1136.

172. Sasaki, A. CIS3/SOCS-3 suppresses erythropoietin (EPO) signaling by binding the EPO receptor and JAK2 / A. Sasaki, H. Yasukawa, T. Shouda [et al.] // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 29338-29347.

173. Scarzello, A.J. A mutation in the SH2 domain of STAT2 prolongs tyrosine phosphorylation of STAT1 and promotes type I IFN-induced apoptosis / A.J. Scarzello, A.L. Romero-Weaver, S.G. Maher [et al.] // Mol. Biol. Cell. - 2007. - Vol. 18, № 7. -P. 2455-2462.

174. Scott, E. Targeted signal transduction therapies in myeloid malignancies / E. Scott, E. Hexner, A. Perl [et al.] // Curr. Oncol. Rep. - 2010. - Vol. 12. - 358-365.

175. Scott, L.M. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera andidiopathicerythrocytosis / L.M. Scott, W. Tong, R.L. Levine [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356. - P. 459-468.

176. Scott, L.M. Progenitors homozygous for the V617F mutation occur in most patients with polycythemia vera, but not essential thrombocythemia / L.M. Scott, M.A. Scott, P.J. Campbell [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 108. - P. 2435-2437.

177. Seliger, B. Novel insights into the molecular mechanisms of HLA class I abnormalities / B. Seliger // Cancer Immunol. Immunother. - 2012. - Vol. 61, № 2. - P. 249-254.

178. Sgorbissa, A. Type I IFNs signaling and apoptosis resistance in glioblastoma cells / A. Sgorbissa, A. Tomasella, H. Potu [et al.] // Apoptosis. - 2011. -Vol. 16, № 12 - P. 1229-1244.

179. Shuai, K. Regulation of JAK-STAT signaling in the immune system / K. Shuai, B. Liu // Nat. Rev. Immunol. - 2003. - Vol. 3. - P. 900-911.

180. Silver, R.T. JAK2(V617F) allele burden in polycythemia vera correlates with grade of myelofibrosis, but is not substantially affected by therapy / R.T. Silver, K. Vandris, Y.L. Wang [et al.] // Leuk. Res. - 2011. - Vol. 35. - P. 177-182.

181. Silver, R.T. Long-term effects of the treatment of polycythemia vera with recombinant interferon-a / R.T. Silver // Cancer. - 2006. - Vol. 107, № 3. - P. 451458.

182. Silver, R.T. Long-Term Effects of the Treatment of Polycythemia Vera With Recombinant Interferon-a/ R.T. Silver // Cancer. - 2006. - Vol. 107, № 3. - P. 451-458.

183. Silverstein, M.N. Agnogenic myeloid metaplasia. / M.N. Silverstein // Acton, Mass: Publishing Science Group. - 1975.

184. Silverstein, M.N. Polycythemia vera, 1935-1969: an epidemiologic survey in Rochester, Minnesota. / M.N. Silverstein, A.P. Lanier Mayo. // Clin. Proc. - 1971. -№ 46. - P. 751-753.

185. Skoda, R. The genetic basis of myeloproliferative disorders / R. Skoda // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2007. - P. 1-10.

186. Spivak, J.L. The revised World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and primary myelofibrosis: an alternative proposal / J.L. Spivak, R.T. Silver // Blood. - 2008. - Vol. 112. - P. 231-239.

187. Squizzato, A. Antiplatelet drugs for polycythaemia vera and essential thrombocythaemia / A. Squizzato, E. Romualdi, S. Middeldorp // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008. - Vol. 16. - P. 1-15.

188. Stark, G.R. The JAK-STAT pathway at twenty / G.R. Stark, J.E. Darnell // Jr. Immunity. - 2012. - Vol. 36, № 4. - P.503-514.

189. Starr, R. Negative regulation of the JAK/STAT pathway / R. Starr, D.J. Hilton // Bioessays. - 1999. - Vol. 21. - P. 47-52.

190. Steensma, D.P. JAK2 V617F is a rare finding in de novo acute myeloid leukemia, but STAT3 activation is common and remains unexplained / D.P. Steensma, R.F. McClure, J.E. Karp [et al.] // Leukemia. - 2006. - Vol. 20. - P. 971-978.

191. Stewart, W.A. The role of allogeneic SCT in primary myelofibrosis: a British Society for Blood and Marrow Transplantation study / W.A. Stewart, R. Pearce, K.E. Kirkland [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2010 - Vol. 45, № 11. - P. 15871593.

192. Stofega, M.R. Mutation of the SHP-2 binding site in growth hormone (GH) receptor prolongsGH-promotedtyrosylphosphorylation of GH receptor, JAK2, and STAT5B / M.R. Stofega, J. Herrington, N. Billestrup [et al.] // Mol. Endocrinol. -2000. - Vol. 14. - P. 1338-1350.

193. Streiff, M.B.The diagnosis and management of polycythemia vera in the era since the Polycythemia Vera Study Group: a survey of American Society of Hematology members' practice patterns / M.B. Streiff, B. Smith, J.L. Spivak // Blood. -2002. - Vol. 99. - P. 1144-1149.

194. Szpurka, H. Refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis (RARS-T), another myeloproliferative condition characterized by JAK2 V617F mutation / H. Szpurka, R. Tiu, G. Murugesan [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 108. - P. 2173-2181.

195. Tefferi, A. BCR/ABL-negative, classic myeloproliferative disorders: diagnosis and treatment / A. Tefferi, T. Barbui // Mayo. Clin. Proc. - 2005. - Vol. 80. -P. 1220-1232.

196. Tefferi, A. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms / A. Tefferi, J.W. Vardiman // Leukemia. - 2008 - Vol. 22, № 1. - P. 14-22.

197. Tefferi, A. International Working Group (IWG) consensus criteria for treatment response in myelofibrosis with myeloid metaplasia, for the IWG for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT) / A. Tefferi, G. Barosi, R.A. Mesa [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 108, № 5. - P. 1497-1503.

198. Tefferi, A. Lenalidomide therapy in del(5)(q31)-associated myelofibrosis: cytogenetic and JAK2V617F molecular remissions / A. Tefferi, T.L. Lasho, R.A. Mesa [et al.] // Leukemia. - 2007. - Vol. 21. - P. 1827-1828.

199. Tefferi, A. Low JAK2V617F allele burden in primary myelofibrosis, compared to either a higher allele burden or unmutated status, is associated with inferior overall and leukemia-free survival / A. Tefferi, T.L. Lasho, J. Huang [et al.] // Leukemia. - 2008. - Vol. 22. - P. 756-761.

200. Tefferi, A. Management of extreme thrombocytosis in otherwise low-risk essential thrombocythemia; does number matter? / A. Tefferi, N. Gangat, A.P. Wolanskyj // Blood. - 2006. - Vol. 108. - P. 2493-2494.

201. Tefferi, A. Myeloproliferative neoplasms: molecularpathophysiology, essential clinical understanding, and treatmentstrategies / A. Tefferi, W. Vainchenker // J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, № 5. - P. 573-582.

202. Tefferi, A. Oncogenes in myeloproliferative disorders / A. Tefferi, D.G. Gilliland // Cell. Cycle. - 2007. - Vol. 6. - P. 550-566.

203. Tefferi, A. Serious myeloproliferative reactions associated with the use of thalidomide in myelofibrosis with myeloid metaplasia / A. Tefferi, M.A. Elliot // Blood. - 2000. - Vol. 96. - P. 4007.

204. Tefferi, A. Splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a single-institution experience with 223 patients / A. Tefferi, R.A. Mesa, D.M. Nagorney [et al.] // Blood. - 2000. - Vol. 95. - P. 2226-2233.

205. Tefferi, A. The clinical phenotype of wild-type, heterozygous, and homozygous JAK2V617F in polycythemia vera / A. Tefferi, T.L. Lasho, S.M. Schwager [et al.] // Cancer. - 2006. - Vol. 106. - P. 631-635.

206. Tefferi, A. The history of myeloproliferative disorders: before and after / A. Tefferi // Leukemia. - 2008. - № 22. - P. 3-13.

207. Theocharides, A. Leukemic blasts in transformed JAK2-V617F-positive myeloproliferative disorders are frequently negative for the JAK2-V617F mutation / A. Theocharides, M. Boissinot, F. Girodon [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 110. - P. 375-379.

208. Theocharides, A. The allele burden of JAK2 mutations remains stable over several years in patients with myeloproliferative disorders / A. Theocharides, J.R. Passweg, M. Medinger [et al.] // Haematologica. - 2008. - Vol. 93. - P. 1890-1893.

209. Thiele, J. European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity / J. Thiele, H.M. Kvasnicka, F. Facchetti, V. Franco, J. Van der Walt, A. Orazi // Haematologica. - 2005. - Vol. 90, № 8. - P. 1128-1132.

210. Thiele, J. Standardization of bone marrow features - does it work in hematopathology for histological discrimination of different disease patterns? / J. Thiele, H.M. Kvasnicka, V. Diehl // Histol. Histopathol. - 2005. - Vol. 20, № 2. - P. 633-644.

211. Thiele, J. The 2008 WHO diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia and primary myelofibrosis / J. Thiele, H.M. Kvasnicka // Curr. Hematol. Malig. Rep. - 2009. - Vol. 4, № 1. - P. 33-40.

212. Thyrell, L. Interferon alpha-induced apoptosis in tumor cells is mediated through the phosphoinositide 3-kinase/mammalian target of rapamycin signaling pathway / L. Thyrell, L. Hjortsberg, V. Arulampalam [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. -Vol. 279, № 23. - P.24152-24162.

213. Tiedt, R. Ratio of mutant JAK2-V617F to wild-type Jak2 determines the MPD phenotypes in transgenic mice / R. Tiedt, H. Hao-Shen, M.A. Sobas [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 111. - P. 3931-3940.

214. Trappenburg, M.C. Elevated procoagulant microparticles expressing endothelial and platelet markers in essential thrombocythemia / M.C. Trappenburg, M. van Schilfgaarde, M. Marchetti [et al.] // Haematologica. - 2009. - Vol. 94. - P. 911918.

215. Tsuno, T. BID is a critical factor controlling cell viability regulated by IFN-a / T Tsuno, J. Mejido, T. Zhao [et al.] // J. Immunother. - 2012. - Vol. 35, № 1. -P. 23-31.

216. Tyner, W. CYT387, a novel JAK2 inhibitor, induces hematologic responses and normalizes inflammatory cytokines in murine myeloproliferative

neoplasms / W. Tyner, T.G. Bumm, J. Deininger [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115, № 25. - P. 5232-5240.

217. Vannucchi, A.M. Clinical correlates of JAK2V617F presence or allele burden in myeloproliferative neoplasms: a critical reappraisal / A.M. Vannucchi, E. Antonioli, P. Guglielmelli [et al.] // Leukemia. - 2008. - Vol. 22. - P. 1299-1307.

218. Vannucchi, A.M. Clinical profile of homozygous JAK2V617F mutation in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia / A.M. Vannucchi, E. Antonioli, P. Guglielmelli [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 110. - P. 840-846.

219. Vannucchi, A.M. Epigenetic therapy in myeloproliferative neoplasms: evidence and perspectives / A.M. Vannucchi, P. Guglielmelli, A. Rambaldi [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2009. - Vol. 13. - P. 1437 1450.

220. Vannucchi, A.M. From palliation to targeted therapy in myelofibrosis / A.M. Vannucchi // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363, № 12. - P. 1180-1182.

221. Vannucchi, A.M. Inconsistencies in the association between the JAK2(V617F) mutation and PRV-1 over-expression among the chronic myeloproliferative diseases / A.M. Vannucchi, P. Guglielmelli, E. Antonioli [et al.] // Br. J. Haematol. - 2006. - Vol. 132. - P. 652-654.

222. Vannucchi, A.M. Prospective identification of high-risk polycythemia vera patients based on JAK2(V617F) allele burden / A.M. Vannucchi, E. Antonioli, P. Guglielmelli [et al.] // Leukemia. - 2007. - Vol. 21. - P. 1952-1959.

223. Vardiman, J.W. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms / J.W. Vardiman, N.L. Harris, R. Brunning // Blood. - 2002 -Vol. 100, № 7. - Р. 2292-2302.

224. Verstovsek, S, Safety and efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 inhibitor, in myelofibrosis / S. Verstovsek, H. Kantarjian, R. A. Mesa [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2010. - Vol. 363, № 12. - P. 1117-1127.

225. Vilcek, J. Novel interferons / J. Vilcek // Nat. Immunol. - 2003. - Vol. 4, № 1. - P. 8-9.

226. Vizmanos, J.L. JAK2 V617F mutation in classic chronic myeloproliferative diseases: a report on a series of 349 patients / J.L. Vizmanos, C. Ormazabal, M.J. Larrayoz [et al.] // Leukemia. - 2006. - Vol. 20. - P. 534-535.

227. Wernig, G. Expression of Jak2V617F causes a polycythemia vera-like disease with associated myelofibrosis in a murine bone marrow transplant model / G. Wernig, T. Mercher, R. Okabe[et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 107. - P. 4274-4281.

228. Wernig, M. G. Efficacy of TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F-induced polycythemia vera / M.G. Wernig, R. Kharas [et al.] // Cancer. Cell. - 2008. - Vol. 13, № 4. - P. 311-320.

229. Westwood, N.B. Activated phenotype in neutrophils and monocytes from patients with primary proliferative poly cythaemia / N.B. Westwood, E.R. Copson, L.A. Page, A.R. Mire-Sluis, K.A. Brown, T.C. Pearson // J. Clin. Pathol. - 1995. - № 48. -P. 525-530.

230. Wilson, A. Hematopoietic stem cells reversibly switch from dormancy to selfrenewal during homeostasis and repair / A. Wilson, E. Laurenti, G. Oser, [et al.] // Cell. - 2008. - Vol. 135. - P. 1118-1129.

231. Wolach, B. Leukocyte function in chronic myeloproliferative disorders / B. Wolach, R. Gavrieli, Y. Manor, M. Lishner // Blood. Cells. Mol. Dis. - 1998. - № 24. -P. 544-551.

232. Woodliff, H.J. Myelofibrosis in Western Australia: an epidemiological study of 29 cases / H.J. Woodliff, L. Dougan // Med. J. Aust. - 1976. - № 1. - P. 523525.

233. Yang, C.H. Interferon induces NF-kappa B-inducing kinase/tumor necrosis factor receptor-associated factor-dependent NF-kappa B activation to promote cell survival / C.H. Yang, A. Murti, L.M. Pfeffer // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280, № 36. - P. 31530-31536.

234. Young, C.W. Interferon induction in cancer: with some observations on the clinical effects of poly I:C / C.W. Young // Med. Clin. North. Am. - 1971. - Vol. 55, № 3. - P. 721-728.

235. Yue, C. Control of type I interferon-induced cell death by Orai1-mediated calcium entry in T cells / C. Yue, J. Soboloff, A.M. Gamero // J. Biol. Chem. - 2012. -Vol. 287, № 5. - P. 3207-3216.

236. Zaleskas, V.M. Molecular pathogenesis and therapy of polycythemia induced in mice by JAK2V617F / V.M. Zaleskas, D.S. Krause, K. Lazarides [et al.] // PLoS ONE. - 2006. - Vol. 1. - e18.

237. Zhan, H. The diagnosis and management of polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis in the JAK2 V617F era / H. Zhan, J.L. // Spivak. Clin. Adv. Hematol. Oncol. - 2009. - Vol. 7. - P. 334-342.

238. Zhang, R. Combination of all-trans retinoic acid and interferon-gamma suppressed PI3K/Akt survival pathway in glioblastoma T98G cells whereas NF-kappaB survival signaling in glioblastoma U87MG cells for induction of apoptosis / R. Zhang, N.L. Banik, S.K. Ray // Neurochem. Res. - 2007. - Vol. 32, № 12. - P. 2194-2202.