Дифференцированный подход к лечению ангиоматоза сетчатки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Новикова Анна Юрьевна

• Новикова Анна Юрьевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Новикова Анна Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение понятия, эпидемиология и социальная значимость ангиоматоза сетчатки

1.2 Исторические аспекты изучения ангиоматоза сетчатки

1.3 Этиология и патогенез синдрома Гиппеля-Линдау и его генотип-фенотипические корреляции

1.4 Гистологическое строение и теории происхождения гемангиобластомы сетчатки

1.5 Клинические проявления и особенности течения ангиоматоза сетчатки

1.6 Экстраокулярные проявления синдрома Гиппеля-Линдау

1.7 Дифференциальная диагностика ангиоматоза сетчатки

1.8 Методы диагностики ангиоматоза сетчатки

1.9 Подходы к лечению ангиоматоза сетчатки

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объем исследований

2.2 Характеристика методов исследования

2.2.1 Клинические методы обследования

2.2.2 Инструментальные методы обследования

2.2.3 Иммунологические исследования

2.2.4 Молекулярно-генетическое исследование

2.3 Характеристика методов лечения ангиоматоза сетчатки

2.3.1 Транспупиллярная лазерная коагуляция

2.3.2 Методика интравитреального введения ингибитора ангиогенеза (ранибизумаба, Луцентис)

2.3.3 Методика проведения трансцилиарной витрэктомии

2.3.4 Методика проведения брахитерапии

2.4 Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГЕМАНГИОБЛАСТОМЫ СЕТЧАТКИ И РЕАКТИВНОЙ АСТРОЦИТАРНОЙ ОПУХОЛИ СЕТЧАТКИ

3.1 Клиническая характеристика пациентов с ангиоматозом сетчатки

3.2 Клиническая характеристика пациентов с реактивной астроцитарной опухолью сетчатки

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЛЕКСНОГО УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С АНГИОМАТОЗОМ СЕТЧАТКИ

4.1 Структурные и гемодинамические особенности гемангиобластомы сетчатки

4.2 Критерии дифференциальной диагностики гемангиобластомы сетчатки с реактивной астроцитарной опухолью по данным комплексного ультразвукового сканирования

ГЛАВА 5. ИЗВЕСТНЫЕ И МАЛОИЗУЧЕННЫЕ ФАКТОРЫ РОСТА ПРИ АНГИОМАТОЗЕ СЕТЧАТКИ

5.1 Особенности локальной и системной продукции сосудистых факторов роста и хемоаттрактантных цитокинов

5.2 Особенности системной продукции сосудистых факторов роста и хемоаттрактантных цитокинов в детском возрасте

5.3 Возможности дифференциальной диагностики гемангиобластомы сетчатки и реактивной астроцитарной опухоли сетчатки

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ГЕМАНГИОБЛАСТОМЫ СЕТЧАТКИ И РЕАКТИВНОЙ АСТРОЦИТАРНОЙ ОПУХОЛИ СЕТЧАТКИ

ГЛАВА 6. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ МУТАЦИЙ И ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНА УНЪ У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМАНГИОБЛАСТОМОЙ СЕТЧАТКИ

ГЛАВА 7. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С АНГИОМАТОЗОМ СЕТЧАТКИ

7.1 Результаты лазерного лечения гемангиобластомы сетчатки

7.2 Ретроспективный анализ результатов лечения гемангиобластомы сетчатки методом брахитерапии

7.3 Изучение влияния ингибитора ангиогенеза на клинико-иммунологические показатели при ангиоматозе сетчатки

7.4 Результаты хирургического лечения ангиоматоза сетчатки

АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ АНГИОМАТОЗА СЕТЧАТКИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Анти-VEGF - ингибитор сосудистого эндотелиального фактора роста

БТ - брахитерапия

ВГД - внутриглазное давление

ВГВ - верхняя глазная вена

ВПО - вазопролиферативная опухоль

ГА - глазная артерия

ГБС - гемангиобластома сетчатки

Ген VHL - ген-супрессор опухолевого роста VHL

ДЗН - диск зрительного нерва

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

дцДНК - двухцепочечная ДНК

ЗГМ - задняя гиалоидная мембрана

ЗКЦА - задние короткие цилиарные артерии

ИВВ - интравитреальное введение

ИД - импульсная допплерография

КТ - компьютерная томография

ЛК - лазерная коагуляция

МКОЗ - максимально корригированная острота зрения

МО - макулярный отек

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОС - отслойка сетчатки

ОКТ- оптическая когерентная томография

ОКТ-А - оптическая когерентная томография-ангиография

ПФОС - перфторорганическое соединение

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РАОС - реактивная астроцитарная опухоль сетчатки

РОС - регматогенная отслойка сетчатки

СЖ - слезная жидкость

СК - сыворотка крови

СТ - стекловидное тело

Синдром VHL - синдром Гиппеля-Линдау

ТТТ - транспупиллярная термотерапия

УЗИ - ультразвуковое исследование

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

УЗДС - ультразвуковое дуплексное сканирование

ФАГ - флюоресцентная ангиография

ФДТ - фотодинамическая терапия

ЦАС - центральная артерия сетчатки

ЦВС - центральная вена сетчатки

ЦДК - цветовое допплеровское картирование

ЦНС - центральная нервная система

ЭД - энергетическая допплерография

ЭРМ - эпиретинальная мембрана

А^ - аргинин

АРЦО-система - диффузная нейроэндокринная система В-метод - двумерная серошкальная эхография Csf-1R - рецептор колониестимулирующего фактора 1 Си12 - куллин

CXCR4 - рецептор хемокинов тип

Cys - цистеин

ББ - диаметр диска

EGF - эпидермальный фактор роста

Еро - эритропоэтин

EpoR - рецептор эритропоэтина

ЕРС - эндотелиальные прогениторные клетки

FGF - фактор роста фибробластов

Gata-1 - эритроидный фактор транскрипции

GFAP - глиальный фибриллярный кислый белок

Gly - глицин

HGF - фактор роста гепатоцитов

НГР-1а - фактор, индуцируемый гипоксией 1а

НГР-1Р - фактор, индуцируемый гипоксией 1в

НИМ - анализ кривых плавления с высоким разрешением

Ile - изолейцин IL-22 - интерлейкин 22 Leu - лейцин

MCP-1 - моноцитарный хемотаксический протеин-1

MIP-1a - макрофагальный белок воспаления 1а

MIP-ip - макрофагальный белок воспаления 1в

NGF-ip - фактор роста нервов 1р

NPY - нейропептид Y

NSE - нейрон-специфическая энолаза

PDGF-BB - тромбоцитарный фактор роста

PDGFR - рецептор тромбоцитарного фактора роста

PIGF-1 - плацентарный фактор роста

PI - пульсационный индекс

Pro - пролин

Rbxl - рекомбинантный белок человека ring-box

RI - индекс резистентности

pVHL - белок VHL

SCF - фактор стволовых клеток

SD-OCT - спектральная ОКТ

SDF-1 а - фактор стромальных клеток-1а

Ser - серин

SF - рассеивающий фактор

TGF-а - трансформирующий фактор роста а

Tie-2 - рецептор тирозинкиназы

Trp - триптофан

Tyr - тирозин

Val - валин

VEGFR - рецептор васкулоэндотелиального фактора роста

VEGF-А - васкулоэндотелиальный фактор роста

Ved - конечная диастолическая скорость кровотока

Vmax - максимальная скорость кровотока

Vps - пиковая систолическая скорость кровотока

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцированный подход к лечению ангиоматоза сетчатки»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Гемангиобластома сетчатки (ГБС) является доброкачественной опухолью, гистологическая структура которой представлена капилляроподобными каналами, окруженными вакуолизированной стромой и мелкими опухолеподобными клетками [154, 285]. В отечественной и зарубежной литературе встречаются такие синонимы заболевания, как ангиоматоз сетчатки, капиллярная гемангиома сетчатки, ангиоматоз Гиппеля [4, 13, 171, 389].

Довольно часто ГБС выявляется в сочетании с синдромом Гиппеля-Линдау (синдромом von Hippel-Lindau (VHL)). Синдром VHL относится к орфанным, аутосомно-доминантным, мультисистемным прогрессирующим заболеваниям, возникает в результате мутаций в гене-супрессоре опухолевого роста VHL (ген VHL) и ассоциирован с развитием целого ряда доброкачественных и злокачественных опухолей, а также кист различных локализаций [2, 3, 264, 463]. ГБС встречается у 68 - 85% пациентов с синдромом VHL [66, 119, 128, 355]. Наряду с наследственными ГБС, отмечаются также спорадические случаи их возникновения [353, 389].

При довольно частой встречаемости ГБС у пациентов с синдромом VHL ее молекулярная генетика в настоящее время является наименее изученной по сравнению с другими системными проявлениями заболевания. Так в литературе представлены результаты немногочисленных исследований, изучавших связь между типом или расположением мутаций в гене VHL и распространенностью ГБС, а также возникающими осложнениями [66, 110, 174, 175, 353]. Нередко полученные результаты имели противоречивый характер. Поэтому накопление знаний об особенностях спектра мутаций в гене VHL и их ассоциации с клиническими фенотипами необходимо для прогнозирования характера течения ГБС, своевременной диагностики

заболевания и выбора тактики лечения, что позволит избежать необратимой потери зрения.

Отсутствие целенаправленной терапии ГБС обусловлено недостаточно изученным патогенезом, также неизвестными остаются факторы, вызывающие прогрессирование заболевания. Васкулоэндотелиальный (VEGF-A) и тромбоцитарный (PDFG-BB) факторы роста, наиболее хорошо изучены в клинике синдрома VHL, однако имеется крайне ограниченное количество данных, касающихся их локального синтеза при ГБС [107, 144, 152, 187, 236, 250, 319]. В настоящее время появляется все больше сообщений о новых цитокиновых молекулах, ответственных за рост сосудов, таких как плацентарный фактор роста (PIGF-1), фактор роста гепатоцитов (HGF), имеющий также другое название - рассеивающий фактор (SF), а также медиатор лимфангиогенеза VEGF-D [152, 319, 437, 84, 207, 280]. Роль этих цитокинов при ангиоматозе сетчатки остается неизученной.

Известно, что ангиогенез и воспаление являются важными звеньями в патогенезе различных глазных заболеваний. Имеются работы, свидетельствующие о нарушении со стороны локальной продукции целого ряда хемокинов: макрофагальных белков воспаления 1а и 1в (М1Р-1а и М1Р-1в), моноцитарного хемотаксического протеина-1 (МСР-1), при увеальной меланоме, пролиферативной диабетической ретинопатии и регматогенной отслойке сетчатки (РОС) [132, 222, 447]. Роль этих медиаторов в возникновении и развитии ангиоматоза сетчатки в настоящее время также остается неопределенной.

Обсуждается роль стволовых клеток костного мозга в формировании ГБС [154]. Имеются данные, отражающие системные изменения концентрации факторов гемопоэза при синдроме VHL, в частности факторов стволовых клеток (SCF) и стромальных клеток -1а (SDF-1а) [107, 109, 154, 281, 396].

Проведение целенаправленного исследования локальной и системной продукции вышеуказанных факторов при ГБС является очень актуальным, так как это позволит получить новые знания о патогенезе, выделить

потенциальные биологические маркеры для диагностики и прогноза данного заболевания, способствовать определению возможных молекул для разработки таргентной терапии ангиоматоза сетчатки.

Несмотря на доброкачественный характер ГБС и, как правило, медленное прогрессирующее течение, прогноз для зрительных функций крайне неблагоприятный. При росте опухоли возникают осложнения экссудативного и тракционного характера, которые могут привести к необратимой потере зрения и инвалидизации [453]. Поэтому разработка подходов к ранней диагностике ангиоматоза сетчатки является актуальной задачей, так как позволит сохранить зрение и обеспечить пациентам высокое качество жизни.

Диагностика ангиоматоза сетчатки основывается, главным образом, на характерной клинической картине и, при отсутствии осложнений, не представляет особых трудностей. Классическая офтальмоскопическая картина представлена ангиоматозным узлом оранжево-красного цвета с расширенными и извитыми приводящим и отводящим сосудами сетчатки [263].

Ведущим методом инструментальной диагностики ГБС является флюоресцентная ангиография (ФАГ), которая позволяет определить питающие сосуды и мелкие опухоли, которые неразличимы при биомикроскопии [263]. В то же время, остаются до конца неизученными возможности дополнительных неинвазивных методов обследования: комплексного ультразвукового исследования (УЗИ), включающего двумерную серошкальную эхографию (В-метод), цветовое допплеровское картирование (ЦДК) и ультразвуковую допплерографию (УЗДГ), оптической когерентной томографии (ОКТ), ОКТ-ангиографии (ОКТ-А). Выявляемые с помощью этих методов характерные особенности ГБС могут иметь большое значение для дифференциальной диагностики заболевания, определения показаний к лечению и мониторинга его эффективности.

Развитие осложнений ГБС также приводит к увеличению числа диагностических ошибок в связи с тем, что отслойка сетчатки (ОС),

фиброглиальная пролиферация или липидный экссудат частично или полностью скрывают опухоль, изменяют ее контур и цвет. Реже это может быть связано с геморрагическими осложнениями (гемофтальмом, суб- и эпиретинальными геморрагиями) [66, 171]. Ввиду сходства клинических проявлений, нередко возникают трудности при дифференциальной диагностике ГБС с реактивной астроцитарной опухолью сетчатки (РАОС), которая в клинической практике и литературе чаще встречается под названием «вазопролиферативная опухоль». Поиск новых дифференциально-диагностических критериев этих двух заболеваний позволит повысить точность диагностики и обеспечит дифференцированную тактику ведения пациентов, их дальнейшее наблюдение, а также обследование с целью выявления опухолей других локализаций, ассоциированных с синдромом VHL.

На сегодняшний день отсутствует единый алгоритм лечения ангиоматоза сетчатки. В случае наличия асимптоматических опухолей одни специалисты предлагают динамическое наблюдение, другие рекомендуют лечение всех образований [389].

Ведущим методом лечения, позволяющим разрушить ГБС, является лазерная коагуляция (ЛК), однако методика ее проведения остается весьма вариабельной. Предлагается коагуляция приводящей артериолы перед разрушением ГБС, прямая ЛК ангиоматозного узла, либо отграничение опухоли несколькими рядами лазеркоагулятов [171, 370, 459]. Применение этого метода становится затруднительным при возникновении осложнений ангиоматоза сетчатки, особенно фиброглиальной пролиферации над опухолью. В тоже время сама лазеркоагуляция ангиоматозных узлов может приводить к увеличению по площади экссудативной ОС, возникновению кровоизлияний, усилению пролиферации и тракционной ОС. Таким образом, единый подход к методике проведения ЛК и профилактике возникающих осложнений в настоящий момент отсутствует.

В качестве альтернативного способа лечения ГБС применяется брахитерапия (БТ). Однако единичные публикации не позволяют полноценно оценить эффективность данного метода, частоту осложнений и определить показания к его проведению [204, 363, 364].

В последние годы для лечения ГБС стали применять интравитреальное введение (ИВВ) ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста (анти-VEGF) как в монотерапии, так и в комбинации с другими методами [89, 166, 223, 224, 226, 276, 324]. Однако неоднозначность полученных результатов исследований указывает на необходимость дальнейшего изучения целесообразности и эффективности их применения в лечении ангиоматоза сетчатки.

На поздних стадиях заболевания единственной возможностью достижения положительного анатомического результата и улучшения остроты зрения является витреоретинальная хирургия. Используемые хирургические техники показывают различные анатомические и функциональные результаты [63, 64, 314, 315, 445, 446]. Поэтому вопрос об оптимальной методике хирургического лечения в настоящее время остается открытым.

Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости углубления знаний о патогенезе заболевания, усовершенствования методов и разработки алгоритма дифференцированного лечения пациентов с данной патологией.

Цель исследования

Разработка дифференцированной тактики лечения ангиоматоза сетчатки

Задачи исследования

1. Проанализировать результаты комплексного клинического обследования с применением ОКТ и ОКТ-А пациентов с ангиоматозом сетчатки и выделить дифференциально-диагностические признаки заболевания.

2. Оценить возможности комплексного УЗИ в оценке структурных и гемодинамических особенностей ГБС.

3. Изучить особенности системной и локальной продукции вазоактивных и гемопоэтических факторов роста, а также влияние ингибиторов ангиогенеза на клинико-иммунологические показатели при ангиоматозе сетчатки.

4. Изучить ассоциацию мутаций и полиморфных вариантов гена VHL с клиническими проявлениями ангиоматоза сетчатки.

5. Оценить клинико-функциональные результаты лечения ангиоматоза сетчатки методами лазеркоагуляции и брахитерапии.

6. Разработать метод хирургического лечения осложненных ГБС, проанализировать непосредственные и отдаленные анатомические и функциональные результаты.

7. Предложить алгоритм ведения пациентов с ангиоматозом сетчатки, позволяющий персонифицировать мониторинг и тактику лечения.

Научная новизна исследования

1. Определены клинико-диагностические особенности ГБС и РАОС, выявлены и систематизированы дифференциально-диагностические критерии этих заболеваний.

2. Впервые представлены структурные характеристики и гемодинамические параметры ГБС и РАОС, определены эхографические критерии в дифференциальной диагностике этих заболеваний и мониторинге эффективности лечения ангиоматоза сетчатки.

3. Впервые проведен анализ особенностей локальной и системной продукции вазоактивных и гемопоэтических факторов роста у пациентов с ГБС и РАОС, на основании объективных количественных иммунологических показателей разработан способ дифференциальной диагностики этих заболеваний.

4. Впервые выявлена частота наследуемых мутаций и полиморфных вариантов гена VHL, их взаимосвязь с клиническими проявлениями ангиоматоза сетчатки.

5. Впервые изучено влияние ингибитора ангиогенеза на клинико-иммунологические показатели при ангиоматозе сетчатки.

6. Разработана комбинированная методика хирургического лечения осложненных ГБС, изучены ее анатомические и функциональные результаты.

Практическая значимость

1. Установлены основные клинические, гемодинамические и иммунологические критерии ГБС и РАОС, позволяющие повысить точность и эффективность диагностики.

2. Доказана необходимость включения комплексного УЗИ глаза в схему обследования больных с ГБС и мониторинге на различных этапах лечения.

3. Показана информативность ОКТ-А в диагностике, мониторинге и оценке эффективности лечения ГБС.

4. Обосновано применение ранибизумаба в комплексном лечении ангиоматоза сетчатки.

5. Разработан способ комбинированного хирургического лечения осложненных ГБС, позволяющий достичь более высоких анатомических и функциональных результатов в сравнении с предшествующими методиками.

6. Разработан алгоритм дифференцированной тактики лечения больных с ангиоматозом сетчатки, позволяющий улучшить клинико-функциональный результат лечения.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне ретроспективного и проспективного исследования с использованием клинических, инструментальных и статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинико-диагностическая, иммунологическая характеристика и дифференциально-диагностические критерии ангиоматоза сетчатки.

2. Взаимосвязь наследственных мутаций и полиморфизмов гена VHL с клиническими проявлениями ангиоматоза сетчатки.

3. Оценка эффективности различных методов лечения ангиоматоза сетчатки.

4. Алгоритм дифференцированной тактики лечения пациента с ангиоматозом сетчатки в соответствии с установленными особенностями ретинального статуса.

Внедрение

Результаты настоящего исследования внедрены в клиническую практику отдела патологии сетчатки и зрительного нерва, взрослого консультативно-поликлинического отделения ФГБУ НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава России. Материалы диссертации включены в программы лекций для клинических интернов и ординаторов, на курсах повышения квалификации специалистов, сертификационных циклах последипломного образования для врачей-офтальмологов, проводимых на базе ФГБУ НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Степень достоверности полученных результатов исследований определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок исследований и использованием современных методов обследования. Методы статистической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам.

Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием X, XII Российский общенациональный офтальмологический форум (Москва, 2017, 2019), The 18th European Society of Retina Specialists Congress - EURETINA 2018 (Австрия, Вена, 2018), XXVI Международном офтальмологическом конгрессе «Белые

Ночи» (Санкт-Петербург, 2020), VI Российский конгресс лабораторной медицины (Москва, 2020).

Апробация диссертационной работы состоялась 23 сентября 2020 года на объединенной научной конференции отделений ФГБУ НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава России.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 5 -в центральных рецензируемых журналах из списка ВАК, получены 3 патента РФ: №2644543 от 20.03.2017; №2666690 от 06.12.2017; №2668701 от 19.01.2018. Подана заявка на изобретение № 2020110531от 13.03.2020.

Объем и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 285 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, 7 глав (обзора литературы, материалов и методов, результатов клинического, инструментального, иммунологического, молекулярно-генетического обследования и результатов лечения), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 37 таблиц и 85 рисунков. Список литературы включает 487 источников (65 отечественных и 422 зарубежных).

Диссертация выполнена на базе отдела патологии сетчатки и зрительного нерва (руководитель отдела - д.м.н., проф., академик РАН Нероев В.В.) совместно с отделом патологии глаз у детей (руководитель - д.м.н., проф. Катаргина Л.А.), отделом офтальмоонкологии и радиологии (руководитель -д.м.н., проф. Саакян С.В.), отделом ультразвуковых исследований (руководитель - д.м.н., проф. Киселева Т.Н.), отделом иммунологии и вирусологии (руководитель - к.б.н. Балацкая Н.В.) ФГБУ НМИЦ ГБ им. Гельмгольца в период с 2016 по 2020 гг.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Определение понятия, эпидемиология и социальная значимость

ангиоматоза сетчатки

В отечественной и зарубежной литературе термины ангиоматоз сетчатки, капиллярная гемангиома сетчатки и диска зрительного нерва (ДЗН), гемангиобластома сетчатки и ангиоматоз Гиппеля используются как синонимы для обозначения доброкачественных сосудистых опухолей сетчатки и зрительного нерва, возникающих при синдроме VHL [13, 4, 171, 353, 388, 411, 443].

Термин «ангиоматоз сетчатки» был предложен немецким офтальмологом Eugen von Hippel [463] в 1904 году. Также часто в литературе можно встретить термин «ангиома сетчатки» [115, 186, 249, 377, 438]. Однако под этим термином зачастую понимают не только капиллярные, но и кавернозные сосудистые очаги [371]. Поэтому следует избегать этого неточного определения. Для капиллярных опухолей сетчатки рекомендуется использовать термин «гемангиобластома», поскольку проведенные гистологические исследования показали их сходное строение с гемангиобластомами мозжечка [230, 239, 371, 460]. При этом «ангиоматоз сетчатки» сохраняется как общий термин, введенный von Hippel E. и принятый в международной литературе.

Синдром VHL представляет собой орфанное, аутосомно-доминантное, мультисистемное, прогрессирующее заболевание, возникающее в результате мутаций в гене VHL [171, 264, 463, 484]. Проявления синдрома включают в себя возникновение целого ряда доброкачественных и злокачественных опухолей и кист различных локализаций (рис. 1): гемангиобластомы центральной нервной системы (ЦНС) и сетчатки, карциномы и кист почек, феохромоцитомы, нейроэндокринных опухолей и кист поджелудочной железы, цистаденомы придатка яичка и широкой связки матки, опухоли эндолимфатического мешка [264, 353, 411].

сетчатки —

Опухоли —

»идолимфатического мешка

Помимо этих основных проявлений в литературе описаны единичные случаи выявления у пациентов с синдромом VHL следующих поражений: печеночной гемангиобластомы, множественных кавернозных гемангиом и кист печени, легочной гемангиобластомы, кист большого сальника, скелетных гемангиом, кист и ангиом яичника, медуллярного и папиллярного рака щитовидной железы, аденомы гипофиза, кожных гемангиом и меланоцитарных невусов [101, 185, 211, 275, 292, 458]. Однако невозможно утверждать, что эти, редко встречающиеся, поражения связаны с синдромом VHL, так как для подтверждения этого требуется тщательное изучение большой когорты пациентов. Несмотря на то, что у пациентов с болезнью Гиппеля-Линдау поражение кожи встречается крайне редко, заболевание относят к нейрокожным синдромам, известным как факоматозы [251].

Частота встречаемости синдрома VHL достаточно низкая и варьирует в разных популяциях от 1:36000 до 1:85000 живорожденных, при этом пенетрантность заболевания составляет более 52% для пациентов в возрасте 30 лет и достигает 95% к возрасту 60 лет [67, 110, 119, 264, 269, 348, 466]. Так в исследовании МаЬег Е. R. и соавт. [115] было показано, что кумулятивный

риск развития у пациента с болезнью Гиппеля-Линдау ГБС, гемангиобластомы мозжечка и почечно-клеточного рака в возрасте 30 лет составляет 44%, 38% и 5% соответственно, возрастая до 84%, 70% и 69%, соответственно, в возрасте 60 лет.

Из всех возникающих поражений при болезни Гиппеля-Линдау ГБС является единственным наиболее частым проявлением заболевания, с меньшим средним возрастом (25,4 года) на момент постановки диагноза по сравнению с 29 годами и 44 годами для гемангиобластомы ЦНС и почечно-клеточного рака [110, 115, 119, 246, 411].

Частота встречаемости ГБС среди пациентов с синдромом VHL варьирует от 68 до 85%, а как первое проявление заболевания она диагностируется в 43 - 50% случаев [66, 119, 128, 348, 355, 411]. Кроме того, билатеральный характер поражения наблюдается у 50 - 60% пациентов [119, 246, 465].

Наряду с наследственными ГБС, отмечаются также спорадические случаи их возникновения [66, 350, 389]. По данным исследования Neumann H. P. H., Chang J. H. и соавт. [293, 411] частота спорадических случаев ГБС составляет 15%. Данная форма ангиоматоза сетчатки проявляется как монофокальная опухоль и возникает в более позднем возрасте (медиана 36 лет) [355, 465]. При этом риск развития синдрома VHL у пациентов с солитарной ГБС составляет 30 - 46% [142, 192, 362].

ГБС обычно не наблюдается врожденно, однако имеет тенденцию к появлению в более молодом возрасте [351]. К моменту клинической диагностики заболевания возраст пациентов колеблется от 10 до 40 лет [371, 466]. В исследовании Webster A. R. [72] и соавт. было показано, что первые клинические проявления ангиоматоза сетчатки обычно отмечаются в возрасте 30 лет и уровень распространенности заболевания после этого возраста чаще остается стабильным.

Распространенность ангиоматоза сетчатки среди женщин и мужчин примерно одинакова и незначительно варьирует по данным различных исследований [268, 292, 411].

В настоящее время представления о распространенности ГБС среди пациентов детского возраста весьма ограничены. Согласно данным литературы, поражение сетчатки может возникать примерно у 5% детей с синдромом VHL в возрасте до 10 лет [371]. Launbjerg К. [451] и соавт. при исследовании группы детей до 18 лет (99 человек) установили, что у 30% наблюдается более чем 1 проявление болезни Гиппеля-Линдау и наиболее частыми из них были ГБС (34%) и гемангиобластома ЦНС (30%). Также в предыдущем исследовании ими было описано, что опухоли сетчатки развиваются с наибольшей скоростью в подростковом возрасте [451, 452].

Kruizinga R. С. и соавт. [96] утверждают, что возраст инициации для ГБС составляет около 7 лет. Однако в другом исследовании сообщается о выявлении юкстапапиллярной гемангиобластомы у восьмимесячного младенца [142]. Таким образом, все эти данные подтверждают необходимость проведения офтальмоскопии в раннем детском возрасте у лиц из группы риска возникновения болезни Гиппеля-Линдау.

Смертность при синдроме VHL чаще всего обусловлена гемангиобластомой ЦНС, вызывающей отек и обструктивную гидроцефалию, а также метастазирующим почечно-клеточным раком [269, 452]. Средний возраст на момент смерти больных составляет от 40 до 50 лет [105].

Несмотря на доброкачественный характер ГБС и, как правило, медленное прогрессирующее течение, прогноз для зрительных функций всегда остается серьезным. При росте ГБС возникают осложнения экссудативного и тракционного характера, которые могут привести к необратимой потере зрения и инвалидизации [20]. Поэтому ранняя диагностика ангиоматоза сетчатки является важной задачей, позволяющей сохранить зрение и обеспечить высокое качество жизни. Также ввиду высокой частоты встречаемости ГБС при синдроме VHL, своевременная ее диагностика определяет дальнейшее обследование и выявление других системных проявлений заболевания, что крайне важно для сохранения жизни пациентов.

1.2 Исторические аспекты изучения ангиоматоза сетчатки

Первое упоминание в литературе о болезни Гиппеля-Линдау встречается в 1864 г., когда французские врачи описали случай гибели пациента, имеющего опухоли головного мозга и сетчатки [388].

Наблюдения только за офтальмологическими проявлениями заболевания относятся к 1874 г., когда немецкий офтальмолог Magnus H. [266, 342] сообщил об аневризматическом расширении ретинальных сосудов. Также Fuchs E. F. [168] в 1882 г. описал случай шаровидной ретинальной аневризмы, которая была связана с расширенной артерией и веной сетчатки и сопровождалась экссудативной активностью.

В 1894 г. английским хирургом и офтальмологом Collins E. [121] были представлены подробные результаты гистопатологического исследования поражений сетчатки, которые он называл «капиллярный невус», у двух членов одной семьи, что заставило его предположить о наличии семейно-наследственного характера заболевания.

Первое описание поражения ЦНС при болезни Гиппеля-Линдау встречается в 1872 г. в работе Jackson J. H. [229], который описал сосудистую кистозную массу в коре головного мозга, а непосредственная взаимосвязь между гемангиомами сетчатки и мозжечка была отмечена чехословацким офтальмологом Czermak W. [127] в 1905 г..

Однако приоритет изучения данной патологии остается за двумя врачами: немецким офтальмологом Eugen von Hippel и шведским патологом Arvid Lindau. В 1904 г. von Hippel E. [449] описал капиллярные гемангиомы сетчатки и предложил термин этого редкого заболевания «ангиоматоз сетчатки».

В 1926 г. Lindau A. [259, 260] установил взаимосвязь между гемангиобластомами в мозжечке и сетчатке. В его исследованиях у пациентов также наблюдались кисты почек и поджелудочной железы, карцинома почки, опухоли надпочечников и придатка яичка. Однако данные проявления оценивались им как незначимые, поскольку были асимптоматическими [259, 260, 388]. Таким образом, висцеральные поражения были исключены из

предложенной им терминологии «ангиоматоза центральной нервной системы», которую он использовал для описания данного заболевания [259, 260].

Melmon K. L. и Rosen S. W. [275] в 1964 г. наблюдали пациентов одной семьи, включающей три поколения, с поражениями ЦНС, сетчатки и внутренних органов, после чего ими был введен термин «болезнь Гиппеля-Линдау» и определены ее клинико-диагностические критерии: две или более гемангиобластомы у одного пациента или одна гемангиобластома в сочетании с висцеральным поражением. Уже тогда они отметили, что первые симптомы болезни Гиппеля-Линдау в основном связаны с проявлениями ГБС и ЦНС. Исследователи впервые показали успешность хирургического лечения гемангиобластомы мозжечка в случае, когда диагноз был выставлен достаточно рано. Также они подчеркнули необходимость тщательного и долгосрочного наблюдения пациентов.

В исследовании Horton W. A. и соавт. [211] в 1976 г. впервые встречаются цифры распространенности для отдельных проявлений заболевания. Наиболее частым являлся ангиоматоз сетчатки (58%), за которым следовали гемангиобластомы мозжечка (36%) и почечно-клеточный рак (28%). Он указал на то, что ГБС длительное время могут оставаться асимптоматическими и их клиническое течение достаточно вариабельно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Новикова Анна Юрьевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ассоциация мутаций и полиморфных вариантов гена УНЬ с клиническими характеристиками капиллярной гемангиомы сетчатки / В. В. Нероев, С. В. Саакян, А. Ю. Новикова [и др.] // Российский офтальмологический журнал. - 2019. - Т. 12, № 3. - С. 21-29.

2. Болезнь Гиппеля-Линдау / Ф. Е. Шадричев, В. В. Рахманов, Е. Б. Шкляров, Н. Н. Григорьева // Офтальмологические ведомости. - 2008. - Т. 1, № 2. - С. 70-76.

3. Болезнь фон Гиппеля-Линдау (УHL-синдром) / М. Ю. Юкина, А. Н. Тюльпаков, Е. А. Трошина, Д. Г. Бельцевич // Проблемы эндокринологии. -2012. - Т. 2. - С. 34-41.

4. Бровкина, А. Ф. Офтальмоонкология / А. Ф. Бровкина // Москва: Медицина, 2002. - 424 с.

5. Возможности комплексного ультразвукового исследования в оценке гемодинамических и структурных особенностей капиллярной гемангиомы сетчатки / В. В. Нероев, Т. Н. Киселева, П. А. Илюхин [и др.] // Офтальмология. - 2019. - Т. 16, № 1. - С. 38-45.

6. Григорян, А. С. Трансдифференцировка мезенхимальных стромальных клеток в миелинизирующие леммоцитоподобные клетки / А. С. Григорян // Гены и клетки. - 2006. - Т. 1, № 2. - С. 13-14.

7. Гундорова, Р. А. Сравнительные характеристики кровотока в глазничных артериях и их ветвях у пациентов с исходом одностороннего тяжелого проникающего ранения глазного яблока / Р. А. Гундорова, В. А. Черноокова, С. И. Харлап // Офтальмология. - 2006. - Т. 3, № 2. - С. 19-22.

8. Дифференциальная диагностика капиллярных гемангиом сетчатки и вазопролиферативных опухолей / В. В. Нероев, Т. Н. Киселева, А. Ю. Новикова [и др.] // Российский офтальмологический журнал. - 2019. - Т. 12, № 2. - С. 39-47.

9. Дроздова, Е. А. Состояние гемодинамики у больных острым увеитом / Е. А. Дроздова, Л. Н. Тарасова // Офтальмология. - 2005. - Т. 2, № 3. - С. 38-43.

10. Значение цветового допплеровского картирования в диагностике окклюзионных поражений вен сетчатки / Т. Н. Киселева, О. П. Кошевая, М.

B. Будзинская [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2006. - № 5. - С. 4-7.

11. Изменения концентраций ССЬ-хемокинов (МСР-1, М1Р-1а, М1Р-1Р, RANTES и Eotaxin) в сыворотке крови женщин с миомой матки / В. И. Коненков, Е. Г. Королева, Н. Б. Орлов [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 8. - С. 107-111.

12. Кацнельсон, Л. А. Клинический атлас патологии глазного дна / Л. А. Кацнельсон, В. С. Лысенко, Т. И. Балишанская - Москва : ГЭОТАР_Медиа, 2013. - 120 с.

13. Кацнельсон, Л. А. Сосудистые заболевания глаз / Л. А. Кацнельсон, Т. И. Форофонова, А. Я. Бунин. - Москва : Медицина, 1990. - 268 с.

14. Киселева, Т. Н. Глазной ишемический синдром (клиника, диагностика, лечение) : автореф. ... дис. д-ра мед. наук: 14.01.08 / Киселева Татьяна Николаевна. - Москва, 2001. - 32 с.

15. Киселева, Т. Н. Особенности глазного кровотока и состояния брахиоцефальных артерий у больных с неэкссудативной возрастной макулярной дегенерацией / Т. Н. Киселева, Ю. М. Лагутина, Е. А. Кравчук // Вестник офтальмологии. - 2006. - № 5. - С. 12-14.

16. Киселева, Т. Н. Цветовое допплеровское картирование в офтальмологии / Т. Н. Киселева // Вестник офтальмологии. - 2001. - № 6. -

C. 51-53.

17. Клиника, диагностика и результаты микрохирургического удаления спинальных гемангиобластом / Д. В. Бублиевский, Г. Ю. Евзиков, А. В. Фарафонтов, Е. В. Шашкова // Нейрохирургия. - 2013. - № 3. - С. 15-23.

18. Клинико-морфологическая диагностика гемангиобластом у взрослых и их хирургическое лечение / Л. Н. Вербова, Т. А. Малышева, В. В. Гудков [и др.] // Российский нейрохирургический журнал им. профессора А.Л. Поленова. - 2013. - Т. 5, № 4. - С. 21-26.

19. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению феохромоцитомы/параганглиомы / Г. А.

Мельниченко, Е. А. Трошина, Д. Г. Бельцевич [и др.] // Эндокринная хирургия. - 2015. - Т. 9, № 3. - С. 15-33.

20. Клинический случай хирургического лечения болезни Гиппеля-Линдау, осложненной отслойкой сетчатки / В. В. Нероев, П. А. Илюхин, М. В. Рябина, А. Ю. Новикова // Российский офтальмологический журнал. -2018. - Т. 11, № 3. - С. 5-10.

21. Кнорре, А. Г. Краткий очерк эмбриологии человека с элементами сравнительной, экспериментальной и патологической эмбриологии / А. Г. Кнорре. - Москва : Медицина, 1967. - 268 с.

22. Крылова, Н. В. Кровеносные сосуды опухолей: учеб. пособие / Н. В. Крылова. - Москва, 1974. - 230 с.

23. Лазерная транспупиллярная термотерапия меланом хориоидеи / Л. Ф. Линник, Д. А. Магарамов, А. А. Яровой, Т. С. Семикова // Офтальмохирургия. - 2002. - № 3. - С. 45-50.

24. Лазерная хирургия сосудистой патологии глазного дна / под ред. А. Г. Щуко. - Москва, 2014. - 250 с.

25. Лелюк, С. Э. Ультразвуковая ангиология / С. Э. Лелюк, В. Г. Лелюк. -Москва : Реальное время, 2003. - 322 с.

26. Лихванцева, В. Г. Фотодинамическая терапия в комбинированном лечении внутриглазных метастазов рака грудной железы / В. Г. Лихванцева, А. Ю. Федотов, Л. М. Когония // РБЖ. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 29-30.

27. Мармур, Р. К. Ультразвук в офтальмологии / Р. К. Мармур. - Киев : Здоров'я, 1987. - 151 с.

28. Митьков, В. В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / В. В. Митьков, В. А. Сандриков. - Москва : Видар, 1998. - 360 с.

29. Насникова, И. Ю. Пространственная ультразвуковая диагностика заболеваний глаза и орбиты (клиническое руководство) / И. Ю. Насникова, Е. В. Круглова, С. И. Харлап. - Москва: Рос. акад. мед. наук, 2004. - 156 с.

30. Нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы и миелолипома надпочечника, ассоциированные с болезнью Гиппеля—Линдау 2-го типа /

О. В. Должанский, М. М. Морозова, С. А. Коростелев [и др.] // Архив патологии. - 2016. - Т. 78, № 1. - С. 36-41.

31. Нероев, В. В. ОКТ-ангиография в диагностике диабетической ретинопатии / В. В. Нероев, Т. Д. Охоцимская, В. А. Фадеева // Точка зрения. Восток-Запад. - 2016. - № 1. - С. 11-113.

32. Оптическая когерентная томография-ангиография в диагностике неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации / Т. Б. Шаимов, И. Е. Панова, Р. Б. Шаимов [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2015. - Т. 131, № 5. - С. 4-13.

33. Осипов, Л. В. Ультразвуковые диагностические приборы / Л. В. Осипов. - Москва: Видар, 1999. - 256 с.

34. Особенности клинического течения гемангиобластомы спинного мозга, осложнившейся гематомиелией и субарахноидальным кровоизлиянием / Г. Ю. Евзиков, А. В. Фарафонтов, Н. Н. Алипбеков, Т. Н. Панина // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2015. - Т. 7, № 4. - С. 33-36.

35. Первый опыт радиохирургического лечения пациентов с интракраниальной патологией на аппарате «Гамма-нож» в НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского / А. С. Токарев, В. В. Крылов, В. А. Рак [и др.] // РМЖ. - 2017. - Т. 25, № 16. - С. 1204.

36. Повещенко, О. В. Эндотелиальные прогениторные клетки и неоваскулогенез / О. В. Повещенко, А. Ф. Повещенко, В. И. Коненков // Успехи современной биологии. - 2012. - Т. 1. - С. 69-76.

37. Показатели кровотока в сосудах глаза и глазницы у практически здоровых взрослых людей / Л. В. Лелюк, Д. А. Головин, С. Э. Лелюк [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2011. - Т. 127, № 1. - С. 6-16.

38. Поспелов, А. П. Существуют ли тканеспецифичные стволовые клетки костного мозга? / А. П. Поспелов // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2006. - Т. 1, № 1. - С. 20-21.

39. Почечно-клеточный рак при синдроме Фон Гиппеля-Линдау: этиопатогенез и лечебная тактика / С. Н. Халибеков, А. И. Сатыров, А. М. Исагаджиев, Х. А. Хизриев // Инновационное развитие современной науки:

проблемы, закономерности, перспективы. - 2018: сб. ст. IX Международной научно-практической конференции. - Пенза, 2018. - С. 276-280.

40. Применение фотодинамической терапии в лечении заболеваний переднего и заднего отрезка глаза / Е. А. Егоров, М. И. Прокофьев, А. Е. Егоров [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2003. - № 2. - С. 13-15.

41. Регуляция гомеостаза кислорода. Фактор, индуцированный гипоксией (Н1Т) и его значение в гомеостазе кислорода / А. А. Левина, А. Б. Макешова, Ю. И. Мамукова [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. - 2009. - Т. 87. - С. 92-97.

42. Родин, А. С. Результаты ФДТ при субретинальных неоваскулярных мембранах по данным флюоресцентной ангиографии и оптической когерентной томографии / А. С. Родин, А. В. Большунов // Вестник офтальмологии. - 2003. - № 2. - С. 11-13.

43. Роль VEGF в развитии неопластического ангиогенеза / П. В. Чехонин, С. А. Шеин, А. А. Корчагина, И. О. Гурина // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - Т. 67, № 2.

44. Роль брахитерапии в лечении капиллярных гемангиом сетчатки / В. В. Нероев, С. В. Саакян, П. А. Илюхин [и др.] // Российский офтальмологический журнал. - 2018. - Т. 11, № 3. - С. 5-10.

45. Саакян, С. В. Оценка выживаемости больных увеальной меланомой после органосохранного лечения и энуклеации. Российский офтальмологический журнал / С. В. Саакян, О. Г. Пантелеева, Т. В. Ширина // Российский офтальмологический журнал. - 2011. - Т. 4, № 1. - С. 67-70.

46. Саакян, С. В. Ретинобластома (клиника, диагностика, лечение) / С. В. Саакян - Москва : Медицина, 2005. - 200 с.

47. Сидорова, Ю. А. Интраокулярная фотодинамическая терапия в лечении ангиоматоза сетчатки при проведении витреоретинальных вмешательств (клинический случай) / Ю. А. Сидорова, Ю. А. Белый, А. В. Терещенко // Современные технологии в офтальмологии. - 2014. - № 1. - С. 95-96.

48. Синдром Уайберн-Мейсона / Ю. С. Астахов, С. Г. Белехова, А. А. Шахназарова, А. Ю. Овнанян // Офтальмологические ведомости. - 2017. -Т. 10, № 4. - С. 64-68.

49. Способ диагностики начальной юкстапапиллярной капиллярной гемангиомы сетчатки: патент на изобретение № 2668701 Рос. Федерация / Нероев В. В., Илюхин П. А., Рябина М. В. Новикова А. Ю., Киселева Т. Н., Рамазанова К. А.; заявитель и патентообладатель ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. - № 2018102122; 19.01.2018; опубл. 10.02.2018, Бюл. № 28.

50. Способ хирургического лечения ангиоматоза сетчатки: патент на изобретение № 2644543 Рос. Федерация / Нероев В. В., Илюхин П. А., Рябина М. В., Новикова А. Ю.; заявитель и патентообладатель ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России. - № 2017109129; 20.03.2017; опубл. 12.02.2018, Бюл. № 5.

51. Тактика ведения пациентов с болезнью Коатса / А. Г. Щуко, В. В. Букина, Т. Н. Юрьева [и др.] // Современные технологии в офтальмологии. - 2017. - № 1. - С. 359-362.

52. Транскрипционный фактор, индуцируемый гипоксией (НШ-1), его биологическая роль и взаимодействие с системами функционирования клетки в условиях нормы и патологии / Н. И. Мезен, Э. К. Сидорович, С. А. Лихачев [и др.] // Весщ Нацыянальнай акадэми навук Беларусь - 2013. - Т. 4. - С. 116-123.

53. Туморообразная ретинальная ангиома (синдром Гиппеля-Линдау) / О. В. Чудинова, В. М. Хокканен, И. А. Кубарева, И. В. Светличная // Офтальмология. - 2010. - Т. 7, № 2. - С. 40-43.

54. Филатов, В. В. Фотодинамическая терапия в лечении неоваскуляризации роговицы детей / В. В. Филатов, Н. В. Филатова // Российская детская офтальмология. - 2014. - № 4. - С. 34-41.

55. Фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором «фотодитазин» в офтальмологии / А. В. Терещенко, Ю. А. Белый, П. Л. Володин, М. А. Каплан. - Калуга, 2008. - 288 с.

56. Фридман, М. В. Гемангиобластома головного мозга / М. В. Фридман, Д. Г. Григорьев // Онкологический журнал. - 2008. - Т. 1, № 5. - С. 98-107.

57. Фридман, Ф. Е. Ультразвуковая допплерография при диагностике передней ишемической нейропатии и одностороннего экзофтальма / Ф. Е. Фридман, Г. В. Кружкова. - Москва, 1996. - 8 с.

58. Чудинова, О. В. Ультразвуковая допплерография в офтальмологии / О.

B. Чудинова, В. М. Хокканен // Русский медицинский журнал. - 2004. - № 4. - С. 145-147.

59. Шпак, А. А. Спектральная оптическая когерентная томография высокого разрешения / А. А. Шпак. - Москва : Авторский тираж, 2014. - 170 с.

60. Щуко, А. Г. Оптическая когерентная томография в диагностике глазных болезней / А. Г. Щуко, В. В. Малышева. - Москва : ГЭОТАР_Медиа, 2010. - 128 с.

61. Экспериментальные результаты фотодинамической терапии в офтальмологии с использованием отечественных препаратов хлоринового ряда / Ю. А. Белый, А. В. Терещенко, П. Л. Володин [и др.] // Офтальмохирургия. - 2007. - № 1. - С. 27-34.

62. Экспрессия CXCR4 и эффективность мобилизации CD34+ гемопоэтических стволовых клеток / А. В. Куртова, М. А. Эстрина, С. М. Алексеев [и др.] // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. -2007. - Т. 2, № 3. - С. 51-56.

63. Эндорезекция гемангиомы в ходе витрэктомии у пациентов с синдромом Гиппель-Линдау с использованием высокочастотной электросварки биологических тканей / Н. Н. Уманец, Н. В. Пасечникова, В. А. Науменко [и др.] // Современные технологии в офтальмологии. - 2014. -№ 1. - С. 106-107.

64. Эндотермотерапия ангиом и питающих сосудов в хирургическом лечении отслойки сетчатки при синдроме Гиппеля-Линдау / Э. В. Бойко, К.

C. Жоголев, Я. В. Байбородов, Д. С. Мальцев // Современные технологии в офтальмологии. - 2017. - № 1. - С. 39-42.

65. Эффективность транспупиллярной термотерапии в комбинированном лечении малых кальцифицированных ретинобластом / С. В. Саакян, Р. А.

Тацков, Е. Б. Мякошина [и др.] // Российский офтальмологический журнал.

- 2017. - Т. 10, № 3. - С. 71-77.

66. A clinical and molecular genetic analysis of solitary ocular angioma / A. R. Webster, E. R. Maher, A. C. Bird [et al.] // Ophthalmology. - 1999. - Vol. 106, № 3. - P. 623-629.

67. A genetic register for von Hippel-Lindau disease / I. R. Maddock, A. Moran, E. R. Maher [et al.] // Journal of Medical Genetics. - 1996. - Vol. 33, № 2. - P. 120-127.

68. Accelerated growth of hemangioblastoma in pregnancy: the role of proangiogenic factors and upregulation of hypoxia-inducible factor (HIF) in a non-oxygen-dependent pathway / Y. Laviv, J. L. Wang, M. P. Anderson, E. M. Kasper // Neurosurgical Review. - 2019. - Vol. 42, № 2. - P. 209-226.

69. Adrenergic myocarditis in pheochromocytoma / A. Roghi, P. Pedrotti, A. Milazzo [et al.] // Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. - 2011. - Vol. 13, № 1. - P. 4.

70. Alternate choice of initiation codon produces a biologically active product of the von Hippel Lindau gene with tumor suppressor activity / C. Blankenship, J. G. Naglich, J. M. Whaley [et al.] // Oncogene. - 1999. - Vol. 18, № 8. - P. 1529-1535.

71. Amirikia, A. Bilateral diffuse choroidal hemangiomas with unilateral facial nevus flammeus in Sturge-Weber Syndrome / A. Amirikia, I. U. Scott, T. G. Murray // American Journal of Ophthalmology. - 2000. - Vol. 130, № 3. - P. 362-364.

72. An analysis of phenotypic variation in the familial cancer syndrome von Hippel-Lindau disease: evidence for modifier effects / A. R. Webster, F. M. Richards, F. MacRonald [et al.] // American Journal of Human Genetics. - 1998.

- Vol. 63, № 4. - P. 1025-1035.

73. Analysis of aqueous humor concentrations of cytokines in retinoblastoma / Y. Cheng, S. Zheng, C. T. Pan [et al.] // PLoS ONE. - 2017. - Vol. 12, № 5. -URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0177337

74. Anand, R. Fluorescein angiography. Part 1: technique and normal study / R. Anand // Journal of ophthalmic nursing & technology. - 1989. - Vol. 8, №2 2. - P. 48-52.

75. Antiangiogenic therapy for von Hippel-Lindau Disease / S. Madhusudan, G. Deplanque, J. P. Braybrooke [et al.] // Journal of the American Medical Association. - 2004. - Vol. 291, № 8. - P. 943-944.

76. Atypical exophytic retinal capillary hemangioma and diagnostic modalities / D. L. Shechtman, A. S. Gold, S. Mcintosh [et al.] // Optometry and Vision Science. - 2016. - Vol. 93, № 1. - P. 107-112.

77. Augsburger, J. J. Classification and management of hereditary retinal angiomas / J. J. Augsburger, J. A. Shields, R. E. Goldberg // International Ophthalmology. - 1981. - Vol. 4, № 1-2. - P. 93-106.

78. Augsburger, J. J. Radiation therapy for choroidal and retinal hemangiomas / J. J. Augsburger, J. Freire, L. W. Brady // Frontiers of Radiation Therapy and Oncology. - 1997. - Vol. 30. - P. 265-280.

79. Aumiller, M. S. Juxtapapillary hemangioma: a case report and review of clinical features and management of von Hippel-Lindau disease / M. S. Aumiller // Optometry. - 2005. - Vol. 76, № 8. - P. 442-449.

80. Bader, H. L. Systemic VHL gene functions and the VHL disease / H. L. Bader, T. Hsu // FEBS Letters. - 2012. - Vol. 586, № 11. - P. 1562-1569.

81. Bahr, C. C. Angioma-like mass in a patient with retrolental fibroplasia / C. C. Bahr, T. A. Rice, R. G. Michels // American Journal of Ophthalmology. - 1980. - Vol. 89, № 5. - P. 647-650.

82. Baines, P. Posterior non-vascularized proliferative extraretinopathy and peripheral nodular retinal telangiectasis / P. Baines, P. Hiscott, D. McLeod // Trans. Ophthalmol. Soc. UK. - 1982. - Vol. 102. - P. 487-491.

83. Barbazetto, I. Photodynamic therapy of choroidal hemangioma: two case reports / I. Barbazetto, U. Schmidt-Erfurth // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2000. - Vol. 238, № 3. - P. 214-221.

84. Basic fibroblast growth factor impact on retinoblastoma progression and survival / C. M. Cebulla, M. E. Jockovich, Y. Piña [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2008. - Vol. 49, № 12. - P. 5215-5221.

85. Becker, I. Histogenesis of stromal cells in cerebellar hemangioblastomas. An immunohistochemical study / I. Becker, W. Paulus, W. Roggendorf // American Journal of Pathology. - 1989. - Vol. 134, № 2. - P. 271-275.

86. Ben-Skowronek, I. Von Hippel-Lindau syndrome / I. Ben-Skowronek, S. Kozaczuk // Hormone Research in Paediatrics. - 2015. - Vol. 84, № 3. - P. 145152.

87. Benefits and complications of photodynamic therapy of papillary capillary hemangiomas / U. M. Schmidt-Erfurth, C. Kusserow, I. A. Barbazetto, H. Laqua // Ophthalmology. - 2002. - Vol. 109, № 7. - P. 1256-1266.

88. Benjamin, L. E. Conditional switching of vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in tumors: Induction of endothelial cell shedding and regression of hemangioblastoma-like vessels by VEGF withdrawal / L. E. Benjamin, E. Keshet // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1997. - Vol. 94, № 16. - P. 8761-8766.

89. Bilateral juxtapapillary retinal capillary haemangioma: usefulness of aflibercept in the management of its complications / R. Campos Polo, C. Rubio Sánchez, D. M. García Guisado, M. J. Díaz Luque // Archivos de la Sociedad Española de Oftalmología (English Edition). - 2017. - Vol. 92, № 10. - P. 477480.

90. Bilateral massive retinal gliosis associated with retinopathy of prematurity / S. K. S. Houston, T. D. Bourne, M. B. S. Lopes, N. G. Ghazi // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. - 2009. - Vol. 133, № 8. - P. 1242-1245.

91. Bingle, L. The role of tumour-associated macrophages in tumour progression: implications for new anticancer therapies / L. Bingle // J. Pathol. -2002. - Vol. 196, № 3. - P. 254-265.

92. Bockhoven, S. Treatment of Lindau's disease: report of a case / S. Bockhoven, P. Levatin // Archives of ophthalmology. - 1947. - Vol. 38, № 4. -P. 461-467.

93. Bornfeld, N. Kapilläre hämangiome der netzhaut beim von-Hippel-Lindau-syndrom: Neue therapieansätze / N. Bornfeld, K. M. Kreusel // Ophthalmologe. -2007. - Vol. 104, № 2. - P. 114-118.

94. Butman, J. A. Neurologic manifestations of von Hippel-Lindau disease / J. A. Butman, W. M. Linehan, R. R. Lonser // JAMA. - 2008. - Vol. 300, № 11. -P. 1334-1342.

95. Cagianut, B. Das arterio-venose Aneurysma der Netzhaut / B. Cagianut // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. - 1962. - Vol. 140. - P. 180-191.

96. Calculating optimal surveillance for detection of von Hippel-Lindau-related manifestations / R. C. Kruizinga, W. J. Sluiter, E. G. E. De Vries [et al.] // Endocrine-Related Cancer. - 2014. - Vol. 21, № 1. - P. 63-71.

97. Capillary hemangioma of the optic disc / T. Takahashi, H. Wada, E. Tani [et al.] // Journal of Clinical Neuro-Ophthalmology. - 1984. - Vol. 4, № 3. - P. 159162.

98. Capitanio, J. F. Mechanisms, indications and results of salvage systemic therapy for sporadic and von Hippel-Lindau related hemangioblastomas of the central nervous system / J. F. Capitanio // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2013. -Vol. 86, № 1. - P. 69-84.

99. Cardoso, R. D. Perforating diathermy coagulation for retinal angiomas / R. D. Cardoso, R. J. Brockhurst // Archives of Ophthalmology. - 1976. - Vol. 94, № 10. - P. 1702-1715.

100. Cario, H. Childhood polycythemias/erythrocytoses: classification, diagnosis, clinical presentation, and treatment / H. Cario // Ann. Hematol. - 2005. - Vol. 84, № 3. - P. 137-145.

101. Case report: Multiple hepatic and pulmonary haemangioblastomas - a new manifestation of von Hippel-Lindau disease / F. P. McGrath, R. G. Gibney, D. C. Morris [et al.] // Clinical Radiology. - 1992. - Vol. 45, № 1. - P. 37-39.

102. Cavernous hemangioma of the retina: immunohistochemical and ultrastructural observations / E. Messmer, R. L. Font, H. Laqua [et al.] // Archives of Ophthalmology. - 1984. - Vol. 102, № 3. - P. 413-418.

103. Cell fusion-independent differentiation of neural stem cells to the endothelial lineage / A. E. Wurmser, K. Nakashima, R. G. Summers [et al.] // Nature. - 2004. - Vol. 430, № 6997. - P. 350-356.

104. Cellular proteins that bind the von Hippel-Lindau disease gene product: mapping of binding domains and the effect of missense mutations / T. Kishida,

M. I. Lerman, B. Zbar [et al.] // Cancer Research. - 1995. - Vol. 55, № 20. - P.

4544-4548.

105. Central nervous system lesions in von Hippel-Lindau syndrome / H. P. H. Neumann, P. Schollmeyer, H. R. Eggert [et al.] // Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. - 1992. - Vol. 55, № 10. - P. 898-901.

106. Cerebral ischaemic stroke and bilateral pheochromocytoma / S. Abourazzak, S. Atmani, L. El Arqam [et al.] // BMJ Case Reports. - 2010. - URL: http://dx.doi.org/10.1136/bcr.12.2009.2535

107. Chan, C-C. Molecular pathology of eyes with von Hippel-Lindau (VHL) disease: a review / C-C. Chan, A. B. D. Collins, E-Y. Chew // Retina. - 2007. -Vol. 27, № 1. - P. 1-7.

108. Chelala, E. Intravitreal anti-VEGF injection for the treatment of progressive juxtapapillary retinal capillary hemangioma: a case report and mini review of the literature / E. Chelala, A. Dirani, A. Fadlallah // Clinical Ophthalmology. - 2013.

- Vol. 7. - P. 2143-2146.

109. Chemokine receptor CXCR4 downregulated by von Hippel-Lindau tumour suppressor pVHL / P. Staller, J. Sulitkova, J. Lisztwan [et al.] // Nature. - 2003.

- Vol. 425, № 6955. - P. 307-311.

110. Chew, M. Y. Ocular manifestations of von Hippel-Lindau disease: clinical and genetic investigations / M. Y. Chew // Transactions of the American Ophthalmological Society. - 2005. - Vol. 103. - P. 495-511.

111. Chuvash-type congenital polycythemia in 4 families of Asian and Western European ancestry / M. J. Percy, M. F. McMullin, S. N. Jowitt [et al.] // Blood. -2003. - Vol. 102, № 3. - P. 1097-1099.

112. Clifford, S. C. Von Hippel-Lindau disease: clinical and molecular perspectives / S. C. Clifford // Adv. Cancer Res. - 2001. - Vol. 82. - P. 85-105.

113. Clinical characteristics of patients with resistant hypertension: the RESIST-POL study / E. Florczak, A. Prejbisz, E. Szwench-Pietrasz [et al.] // Journal of Human Hypertension. - 2013. - Vol. 27, № 11. - P. 678-685.

114. Clinical characterization of retinal capillary hemangioblastomas in a large population of patients with von Hippel-Lindau disease / W. T. Wong, E. Agron, H. R. Coleman [et al.] // Ophthalmology. - 2008. - Vol. 115, № 1. - P. 181-188.

115. Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease / E. R. Maher, J. R. W. Yates, R. Harries [et al.] // QJM. - 1990. - Vol. 77, № 2. - P. 1151-1163.

116. Clinical guide to angio-OCT: non invasive, dyeless OCT angiography / B. Lumbroso, D. Huang, Y. Jia [et al.] - New Delhi, India : Jaypee Brothers, Medical Publishers Pvt. Limited, 2014. - 110 p.

117. Clinical variations and complications of Coats disease in 150 cases: the 2000 Sanford Gifford Memorial Lecture / J. A. Shields, C. L. Shields, S. G. Honavar, H. Demirci // American Journal of Ophthalmology. - 2001. - Vol. 131, № 5. - P. 561-571.

118. Clinical, genetic and radiographic analysis of 108 patients with von Hippel-Lindau disease (VHL) manifested by pancreatic neuroendocrine neoplasms (PNETs) / J. A. Blansfield, L. Choyke, S. Y. Morita [et al.] // Surgery. - 2007. -Vol. 142, № 6. - P. 814-818.

119. Clinically invisible retinal hemangioblastomas detected by spectral domain optical coherence tomography and fluorescein angiography in twins / M. A. Schoen, C. L. Shields, E. A. T. Say [et al.] // Retinal Cases and Brief Reports. -2018. - Vol. 12, № 1. - P. 12-16.

120. Co-expression of VEGF, c-Met and HGF/SF in secondary pleural tumors. / R. Naim, E. Tolnay, K. M. Mueller, C. Kuhnen // International journal of molecular medicine. - 2004. - Vol. 14, № 5. - P. 787-791.

121. Collins, E. T. Two cases, brother and sister, with peculiar vascular new growth probably primarily retinal, affecting both eyes / E. T. Collins // Trans. Opthalmol. Soc. UK. - 1894. - Vol. 14. - P. 141-149.

122. Color doppler imaging of the eye and orbit: technique and normal vascular anatomy / W. E. Lieb, S. M. Cohen, D. A. Merton [et al.] // Archives of Ophthalmology. - 1991. - Vol. 109, № 4. - P. 527-531.

123. Color Doppler ultrasonography in the study of orbital and ocular vascular diseases / O. Pichot, B. Gonzalvez, A. Franco, M. Mouillon // J. Fr. Ophtalmol. -1996. - Vol. 19, № 1. - P. 19-31.

124. Colour Doppler sonography: a new investigative modality for intraocular space-occupying lesions / A. C. Gulani, H. Morparia, S. S. Bhat, R. P. Jehangiri // Eye (Basingstoke). - 1994. - Vol. 8, № 3. - P. 307-310.

125. Comparison of optical coherence tomography angiography and fundus fluorescein angiography features of retinal capillary hemangioblastoma / P. Sagar, R. Rajesh, M. Shanmugam [et al.] // Indian Journal of Ophthalmology. - 2018. -Vol. 66, № 6. - P. 872-876.

126. Cordes, F. C. Angiomatosis retinae, von Hippel's disease, eleven years after irradiation. / F. C. Cordes, A. Schwartz // Transactions of the American Ophthalmological Society. - 1952. - Vol. 50. - P. 227-239.

127. Czermak, W. Pathologisch-anatomischer Befund bei der Von E. v. Hippel beschriebenen sehr seltenen Netzhauterkrankung. / W. Czermak // Ber. Dtsch. Ophthal. Ges. - 1906. - Vol. 32. - P. 184-195.

128. Deletion of the von Hippel-Lindau gene in hemangioblasts causes hemangioblastoma-like lesions in murine retina / H. Wang, M. J. Shepard, C. Zhang [et al.] // Cancer Research. - 2018. - Vol. 78, № 5. - P. 1266-1274.

129. Developmental arrest of angioblastic lineage initiates tumorigenesis in von Hippel-Lindau disease / A. O. Vortmeyer, S. Frank, S-Y. Jeong [et al.] // Cancer Research. - 2003. - Vol. 63, № 21. - P. 7051-7055.

130. Developmental effects of von Hippel-Lindau gene deficiency / A. O. Vortmeyer, Q. Yuan, Y. S. Lee [et al.] // Annals of Neurology. - 2004. - Vol. 55, № 5. - P. 721-728.

131. Developmentally arrested structures preceding cerebellar tumors in von Hippel-Lindau disease / S. B. Shively, E. A. Falke, J. Li [et al.] // Modern Pathology. - 2011. - Vol. 24, № 8. - P. 1023-1030.

132. Difference in CXCR4 expression between sporadic and VHL-related hemangioblastoma / R. C. Kruizinga, D. M. S. van Marion, W. F. A. den Dunnen [et al.] // Familial Cancer. - 2016. - Vol. 15, № 4. - P. 607-616.

133. Different expression of catecholamine transporters in phaeochromocytomas from patients with von Hippel-Lindau syndrome and multiple endocrine neoplasia type 2 / T. T. Huynh, K. Pacak, F. M. Brouwers [et al.] // European Journal of Endocrinology. - 2005. - Vol. 153, № 4. - P. 551-563.

134. Differential expression of erythropoietin and its receptor in von Hippel-Lindau-associated and multiple endocrine neoplasia type 2-associated pheochromocytomas / T. W. A. Vogel, F. M. Brouwers, I. A. Lubensky [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2005. - Vol. 90, № 6. - P. 3747-3751.

135. Differential macular features on optical coherence tomography angiography in eyes with choroidal nevus and melanoma / A. Valverde-Megias, E. A. T. Say, S. R. Ferenczy, C. L. Shields // Retina. - 2017. - Vol. 37, № 4. - P. 731-740.

136. Diffuse and circumscribed choroidal hemangiomas in a patient with SturgeWeber syndrome / I. U. Scott, G. Alexandrakis, G. J. Cordahi, T. G. Murray // Arch Ophthalmol. - 1999. - Vol. 117, № 3. - P. 406-407.

137. Direct and feeder vessel photocoagulation of retinal angiomas with dye yellow laser / C. F. Blodi, S. R. Russell, J. S. Pulido, J. C. Folk // Ophthalmology. - 1990. - Vol. 97, № 6. - P. 791-797.

138. Dithmar, S. Fluorescence angiography in ophthalmology / S. Dithmar, G. H. Holz. - Heidelberg: Springer Medizin Verlag, 2008. - 221 p.

139. Donner, L. Immunoreactivity of paraffin-embedded normal tissues and mesenchymal tumors for smooth muscle myosin / L. Donner, P. De Lanerolle, J. Costa // American Journal of Clinical Pathology. - 1983. - Vol. 80, № 5. - P. 677-681.

140. Early detection of retinal hemangioblastomas in von Hippel-Lindau disease using ultra-widefield fluorescein angiography / X. Chen, C. J. Sanfilippo, A. Nagiel [et al.] // Retina. - 2018. - Vol. 38, № 4. - P. 748-754.

141. Effects of VHL deficiency on endolymphatic duct and sac / S. Glasker, R. R. Lonser, M. G. B. Tran [et al.] // Cancer Research. - 2005. - Vol. 65, № 23. -P. 10847-10853.

142. Ehler, N. Juxtapapillary retinal hemangioblastoma (angiomatosis retinae) in an infant: light microscopical and ultrastructural examination / N. Ehler, O. A. Jensen // Ultrastructural Pathology. - 1982. - Vol. 3, № 4. - P. 325-333.

143. Elborgy, E. Posterior pole and peripheral retinal fibrovascular proliferation in von Hippel-Lindau disease / E. Elborgy, J. S. Pulido // Asia-Pacific Journal of Ophthalmology. - 2017. - Vol. 6, № 3. - P. 256-260.

144. Elevated ocular levels of vascular endothelial growth factor in patients with von Hippel-Lindau disease / M. Los, C. J. M. Aarsman, L. Terpstra [et al.] // Annals of Oncology. - 1997. - Vol. 8, № 10. - P. 1015-1022.

145. Endocrine pancreatic tumors in von Hippel-Lindau disease: clinical, histological, and genetic features / O. Corcos, A. Couvelard, S. Giraud [et al.] // Pancreas. - 2008. - Vol. 37, № 1. - P. 85-93.

146. Endoscopic treatment of solitary, bilateral, multiple, and recurrent pheochromocytomas and paragangliomas / M. K. Walz, K. Peitgen, H. P. H. Neumann [et al.] // World Journal of Surgery. - 2002. - Vol. 26, № 8. - P. 10051012.

147. Epididymal cystadenomas and epithelial tumourlets: effects of VHL deficiency on the human epididymis / S. Glasker, M. G. B. Tran, S. B. Shively [et al.] // Journal of Pathology. - 2006. - Vol. 210, № 1. - P. 32-41.

148. Erythropoietin is involved in growth and angiogenesis in malignant tumours of female reproductive organs / Y. Yasuda, Y. Fujita, S. Masuda [et al.] // Carcinogenesis. - 2002. - Vol. 23, № 11. - P. 1797-1805.

149. Evaluation of choroidal tumors with optical coherence tomography: Enhanced depth imaging and OCT-angiography features / G. Cennamo, M. R. Romano, M. A. Breve [et al.] // Eye (Basingstoke). - 2017. - Vol. 31, № 6. - P. 906-915.

150. Evolution of VHL tumourigenesis in nerve root tissue / A. O. Vortmeyer, M. G. B. Tran, W. Zeng [et al.] // Journal of Pathology. - 2006. - Vol. 210, № 3. - P. 374-382.

151. Expression and localization of VEGF-C and VEGFR-3 in glioblastomas and haemangioblastomas / B. Jenny, J. A. Harrison, D. Baetens [et al.] // Journal of Pathology. - 2006. - Vol. 209, № 1. - P. 34-43.

152. Expression of growth factors and growth factor receptors in capillary hemangioblastoma / T. Bohling, E. Hatva, M. Kujala [et al.] // Journal of

Neuropathology and Experimental Neurology. - 1996. - Vol. 55, № 5. - P. 522527.

153. Expression of HGF/SF and Met protein is associated with genetic alterations of VHL gene in primary renal cell carcinomas / R. R. Oh, J. Y. Park, J. H. Lee [et al.] // APMIS. - 2002. - Vol. 110, № 3. - P. 229-238.

154. Expression of stem cells markers in ocular hemangioblastoma associated with von Hippel-Lindau (VHL) disease / C-C. Chan, E-Y. Chew, D. Shen [et al.] // Molecular Vision. - 2005. - Vol. 11. - P. 697-704.

155. Expression of vascular endothelial growth factor in cerebellar hemangioblastomas does not correlate with tumor angiogenesis / J. Vaquero, M. Zurita, S. Coca [et al.] // Cancer Letters. - 1998. - Vol. 132, № 1-2. - P. 213-217.

156. Expression of von Hippel-Lindau protein in normal and pathological human tissues / N. Sakashita, M. Takeya, T. Kishida [et al.] // Histochemical Journal. - 1999. - Vol. 31, № 2. - P. 133-144.

157. Expression pattern of the von Hippel-Lindau protein in human tissues / M. Los, G. H. Jansen, W. G. Kaelin [et al.] // Lab. Invest. - 1996. - Vol. 75. - P. 231238.

158. Familial pheochromocytoma associated with a novel mutation in the von Hippel-Lindau gene / D. J. Gross, N. Avishai, V. Meiner [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1996. - Vol. 81, № 1. - P. 147-149.

159. Family history of von Hippel-Lindau disease was uncommon in Chinese patients: Suggesting the higher frequency of de novo mutations in VHL gene in these patients / P. Wu, N. Zhang, X. Wang [et al.] // Journal of Human Genetics.

- 2012. - Vol. 57, № 4. - P. 238-243.

160. Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor / N. Ferrara // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2009. - Vol. 29, № 6. - P. 789-791.

161. Fichte, C. A histopathologic study of retinal arterial aneurysms / C. Fichte, B. W. Streeten, A. H. Friedman // American Journal of Ophthalmology. - 1978.

- Vol. 85, № 4. - P. 509-513.

162. Flamme, I. Up-regulation of vascular endothelial growth factor in stromal cells of hemangioblastomas is correlated with up-regulation of the transcription

factor HRF/HIF-2a / I. Flamme, M. Krieg, K. H. Plate // American Journal of Pathology. - 1998. - Vol. 153, № 1. - P. 25-29.

163. Flier, J. S. Clinical applications of research on angiogenesis / J. S. Flier, L. H. Underhill, J. Folkman // New England Journal of Medicine. - 1995. - Vol. 333, № 26. - P. 1757-1763.

164. Fluorescein-induced allergic reaction / M. P. Lopez-Saez, E. Ordoqui, P. Tornero [et al.] // Annals of Allergy, Asthma and Immunology. - 1998. - Vol. 81, № 5. - P. 428-430.

165. Folkman, J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications / J. Folkman // N. Engl. J. Med. - 1971. - Vol. 285, № 21. - P. 1182-1186.

166. Fong, A. H. C. Intravitreal ranibizumab, photodynamic therapy, and vitreous surgery for the treatment of juxtapapillary retinal capillary hemangioma / A. H. C. Fong, K. K. W. Li, D. Wong // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2011. - Vol. 249, № 4. - P. 625-627.

167. Friedrich, C. A. von Hippel-Lindau syndrome / C. A. Friedrich // Cancer. - 1999. - Vol. 86. - P. 2478-2482.

168. Fuchs, E. F. Aneurysma arterio-venosum retinae / E. F. Fuchs // Arch. Augenheilk. - 1882. - Vol. 11. - P. 440-444.

169. Galinos, S. O. Angiomalike lesion in hemoglobin sickle cell disease / S. O. Galinos, T.R. Smith, R. J. Brockhurst // Ann. Ophthalmol. - 1979. - Vol. 11, № 10. - P. 1549-1552.

170. Gass, J. D. M. Cavernous hemangioma of the retina. A neuro-oculo-cutaneous syndrome / J. D. M. Gass // American Journal of Ophthalmology. -1971. - Vol. 71, № 4. - P. 799-814.

171. Gass, J. D. M. Stereoscopic atlas of macular diseases / J. D. M. Gass. - St. Louis: C.V. Mosby Co., 1977. - 411 p.

172. Gass, J. D. Sessile and Exophytic Capillary Angiomas of the Juxtapapillary Retina and Optic Nerve Head / J. D. Gass, R. Braunstein // Archives of Ophthalmology. - 1980. - Vol. 98, № 10. - P. 1790-1797.

173. Genetic characterization and structural analysis of VHL spanish families to define genotype-phenotype correlations / S. Ruiz-Llorente, J. Bravo, A. Cebrian [et al.] // Human Mutation. - 2004. - Vol. 23, № 2. - P. 160-169.

174. Genotype-phenotype correlation in ocular von Hippel-Lindau (VHL) disease: The effect of missense mutation position on ocular VHL phenotype / P. Mettu, E. Agron, S. Samtani [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2010. - Vol. 51, № 9. - P. 4464-4470.

175. Genotype-phenotype correlation in von Hippel-Lindau disease with retinal angiomatosis / W. T. Wong, E. Agron, H. R. Coleman [et al.] // Archives of Ophthalmology. - 2007. - Vol. 125, № 2. - P. 239-245.

176. Genotype-phenotype correlation in von Hippel-Lindau families with renal lesions / C. Gallou, D. Chauveau, S. Richard [et al.] // Human Mutation. - 2004. - Vol. 24, № 3. - P. 215-224.

177. Genotype-phenotype correlations in von Hippel-Lindau disease / R. O. Kai, E. R. Woodward, P. Killick [et al.] // Human Mutation. - 2007. - Vol. 28, № 2. -P. 143-149.

178. Germline mutations in the von Hippel-Lindau (VHL) gene in patients from Poland: disease presentation in patients with deletions of the entire VHL gene. / C. Cybulski, K. Krzystolik, A. Murgia [et al.] // Journal of medical genetics. -2002. - Vol. 39, № 7. - URL: https://doi.org/10.1136/jmg.39.7.e38

179. Germline mutations in the Von Hippel-Lindau disease (VHL) gene in families from North America, Europe, and Japan / B. Zbar, T. Kishida, F. Chen [et al.] // Human Mutation. - 1996. - Vol. 8, № 4. - P. 348-357.

180. Germline mutations in the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene: Correlations with phenotype / F. Chen, T. Kishida, M. Yao [et al.] // Human Mutation. - 1995. - Vol. 5, № 1. - P. 66-75.

181. Gersell, D. J. Papillary cystadenoma of the mesosalpinx in von Hippel-Lindau disease / D. J. Gersell, T. C. King // American Journal of Surgical Pathology. - 1988. - Vol. 12, № 2. - P. 145-149.

182. Goldberg, M. F. Argon laser treatment of von Hippel-Lindau retinal angiomas: I. Clinical and angiographic findings / M. F. Goldberg, S. Koenig // Archives of Ophthalmology. - 1974. - Vol. 92, № 2. - P. 121-125.

183. Goldberg, M. F. Von Hippel-Lindau disease. Histopathologic findings in a treated and an untreated eye / M. F. Goldberg, J. R. Duke // American Journal of Ophthalmology. - 1968. - Vol. 66, № 4. - P. 693-705.

184. Golshevsky, J. R. Photodynamic therapy in the management of juxtapapillary capillary haemangiomas / J. R. Golshevsky, J. O'Day // Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2005. - Vol. 33, № 5. - P. 509-512.

185. Goodman, J. Lindau's Disease - in the Hudson Valley / J. Goodman, E. Kleinholz, F. C. Peck // Journal of Neurosurgery. - 1964. - Vol. 21, № 2. - P. 97103.

186. Gorin, M. B. Von Hippel-Lindau disease: clinical considerations and the use of fluorescein-potentiated argon laser therapy for treatment of retinal angiomas / M. B. Gorin // Seminars in Ophthalmology. - 1992. - Vol. 7, № 3. -P. 182-191.

187. Gossage, L. VHL, the story of a tumour suppressor gene / L. Gossage, T. Eisen, E. R. Maher // Nature Reviews Cancer. - 2015. - Vol. 15, № 1. - P. 55-64.

188. Grimm, M-O. Immunonkologie beim nierenzellkarzinom - aktueller stand / M-O. Grimm, S. Foller // Aktuelle Urologie. - 2018. - Vol. 49. - P. 187-191.

189. Gulani, A. C. The usefulness of ocular color Doppler in diagnosing angiomatosis retinae associated with Von Hipple's disease / A. C. Gulani // Journal of Diagnostic Medical Sonography. - 1998. - Vol. 14, № 1. - P. 21-23.

190. Guyton, J. S. Diathermy coagulation in the treatment of angiomatosis retinae and of juvenile Coats's disease: report of two cases / J. S. Guyton, F. H. McGovern // American Journal of Ophthalmology. - 1943. - Vol. 26, № 7. - P. 675-684.

191. Guzman, E. Zur histologie der gliosis retinae diffusa / E. Guzman // Albrecht von Graefe's Arch. Ophthalmol. - 1915. - Vol. 89. - P. 323-336.

192. Haddad, N. M. Von Hippel-Lindau disease: a genetic and clinical review / N. M. Haddad, J. D. Cavallerano, P. S. Silva // Seminars in Ophthalmology. -2013. - Vol. 28, № 5-6. - P. 377-386.

193. Haemangioblast commitment is initiated in the primitive streak of the mouse embryo / T. L. Huber, V. Kouskoff, H. J. Fehling [et al.] // Nature. - 2004. - Vol. 432, № 7017. - P. 625-630.

194. Haemangioblastoma: histological and immunohistological study of an enigmatic cerebellar tumour / F. F. Cruz-Sanchez, M. L. Rossi, S. Rodriguez-

Prados [et al.] // Histology and Histopathology. - 1990. - Vol. 5, № 4. - P. 407413.

195. Hansen, M. R. Surgical outcomes in patients with endolymphatic sac tumors / M. R. Hansen // Laryngoscope. - 2004. - Vol. 114, № 8. - P. 1470-1474.

196. Hartmut, P. H. Renal cysts, renal cancer and von Hippel-Lindau disease / P. H. Hartmut, P. H. Neumann, B. Zbar // Kidney International. - 1997. - Vol. 51, № 1. - P. 16-26.

197. Heffner, D. K. Low-grade adenocarcinoma of probable endolymphatic sac origin A clinicopathologic study of 20 cases / D. K. Heffner // Cancer. - 1989. -Vol. 64, № 11. - P. 2292-2302.

198. Hemangioblastoma of the central nervous system: nature of the stromal cells as studied by the immunoperoxidase technique / A. Tanimura, Y. Nakamura, H. Hachisuka [et al.] // Human Pathology. - 1984. - Vol. 15, № 9. - P. 866-869.

199. Hemangioblastomas might derive from neoplastic transformation of neural stem cells/progenitors in the specific niche / D. Ma, M. Zhang, L. Chen [et al.] // Carcinogenesis. - 2011. - Vol. 32, № 1. - P. 102-109.

200. Hemangioblastomas of the central nervous system. A 10-year study with special reference to von Hippel-Lindau syndrome / H. P. Neumann, H. R. Eggert, K. Weigel [et al.] // J. Neurosurg. - 1989. - Vol. 70, № 1. - P. 24-30.

201. Hemangioblastomas of the retina: impact of von Hippel-Lindau disease / M. Niemela, S. Lemeta, M. Sainio [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2000.

- Vol. 41. - P. 1909-1915.

202. Hemangioblastomas share protein expression with embryonal hemangioblast progenitor cell / S. Gläsker, J. Li, J. B. Xia [et al.] // Cancer Research. - 2006. - Vol. 66, № 8. - P. 4167-4172.

203. Hemangioblastomas: Histogenesis of the stromal cell studied by immunocytochemistry / S. Jurco, M. Nadji, D. G. Harvey [et al.] // Human Pathology. - 1982. - Vol. 13, № 1. - P. 13-18.

204. Hemodynamic changes after ruthenium irradiation of hippel's angiomatosis / E. Balazs, A. Berta, L. Rozsa [et al.] // Ophthalmologica. - 1990.

- Vol. 200, № 3. - P. 128-132.

205. Henkind, P. Peripheral retinal angioma with exudative retinopathy in adults (coats's lesion) / P. Henkind, G. Morgan // The British journal of ophthalmology.

- 1966. - Vol. 50, № 1. - P. 2-11.

206. Henkind, P. Vascular anomalies and neoplasms of the optic nerve head / P. Henkind, J. V. Benjamin // Transact. Ophthalmol. Soc. UK. - 1976. - Vol. 96. -P. 418-423.

207. Hepatocyte growth factor/scatter factor (HGF/SF) induces vascular permeability factor (VPF/VEGF) expression by cultured keratinocytes / J. Gille, M. Khalik, V. König, R. Kaufmann // Journal of Investigative Dermatology. -1998. - Vol. 111, № 6. - P. 1160-1165.

208. High-definition and 3-dimensional imaging of macular pathologies with high-speed ultrahigh-resolution optical coherence tomography / V. J. Srinivasan, M. Wojtkowski, A. J. Witkin [et al.] // Ophthalmology. - 2006. - Vol. 113, № 11.

- P. 2054.e1-2054.14.

209. Holt, S. C. Capillary hemangioblastoma. An immunohistochemical study / S. C. Holt, J. M. Bruner, N. G. Ordonez // American journal of clinical pathology.

- 1986. - Vol. 86, № 4. - P. 423-429.

210. Hong, K. H. Monocyte chemoattractant protein-1-induced angiogenesis is mediated by vascular endothelial growth factor-A / K. H. Hong, J. Ryu, K. H. Han // Blood. - 2005. - Vol. 105, № 4. - P. 1405-1407.

211. Horton, W. A. Von Hippel-Lindau disease: clinical and pathological manifestations in nine families with 50 affected members / W. A. Horton, V. Wong, R. Eldridge // Archives of Internal Medicine. - 1976. - Vol. 136, № 7. -P. 769-777.

212. Hrisomalos, F. N. Long-term use of intravitreal bevacizumab (Avastin) for the treatment of von Hippel-Lindau associated retinal hemangioblastomas / F. N. Hrisomalos, R. K. Maturi, V. Pata // The Open Ophthalmology Journal. - 2015.

- Vol. 4, № 1. - P. 66-69.

213. Human embryonic stem cells hemangioblast express HLA-antigens / G. Basak, S. Yasukawa, A. Alfaro [et al.] // Journal of Translational Medicine. -2009. - Vol. 7. - P. 27.

214. Hémangioblastomes rétiniens : stratégie thérapeutique et suivi à long terme dans une cohorte rétrospective / A. Lefevre, T. Mathis, P. Denis, L. Kodjikian // Journal Français d'Ophtalmologie. - 2018. - Vol. 41, № 2. - P. 164-169.

215. Identification and expression of novel isoforms of human stromal cell-derived factor 1 / L. Yu, J. Cecil, S. B. Peng [et al.] // Gene. - 2006. - Vol. 374, № 1-2. - P. 174-179.

216. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene / F. Latif, K. Tory, J. Gnarra [et al.] // Science. - 1993. - Vol. 260, № 5112. - P. 13171320.

217. Iliopoulos, O. pVHL19 is a biologically active product of the von Hippel-Lindau gene arising from internal translation initiation / O. Iliopoulos, M. Ohh, W. G. Kaelin // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1998. - Vol. 95, № 20. - P. 11661-11666.

218. Immunostaining of the von Hippel-Lindau gene product in normal and neoplastic human tissues / C. L. Corless, A. S. Kibel, O. Iliopoulos, W. G. Kaelin // Human Pathology. - 1997. - Vol. 28, № 4. - P. 459-464.

219. In vivo human retinal imaging by Fourier domain optical coherence tomography / M. Wojtkowski, R. Leitgeb, A. Kowalczyk [et al.] // Journal of Biomedical Optics. - 2002. - Vol. 7, № 3. - P. 457.

220. Increased circulating AC133+ CD34+ endothelial progenitor cells in children with hemangioma / M. E. Kleinman, O. M. Tepper, J. M. Capla [et al.] // Lymphatic research and biology. - 2003. - Vol. 1, № 4. - P. 301-307.

221. Increased mobilisation of circulating endothelial progenitors in von Hippel-Lindau disease and renal cell carcinoma / R. S. Bhatt, A. J. Zurita, A. O'Neill [et al.] // British Journal of Cancer. - 2011. - Vol. 105, № 1. - P. 112-117.

222. Intraocular activation of angiogenic and inflammatory pathways in uveal melanoma / R. Dunavoelgyi, M. Funk, S. Sacu [et al.] // Retina. - 2012. - Vol. 32, № 7. - P. 1373-1384.

223. Intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy with pegaptanib for advanced von Hippel-Lindau disease of the retina / S. S. Dahr, M. Cusick, H. Rodriguez-Coleman [et al.] // Retina. - 2007. - Vol. 27, № 2. - P. 150-158.

224. Intravitreal bevacizumab for retinal capillary hemangioblastoma: a case series and literature review / E. Slim, J. Antoun, H. R. Kourie [et al.] // Canadian Journal of Ophthalmology. - 2014. - Vol. 49, № 5. - P. 450-457.

225. Intravitreal injection of propranolol for the treatment of retinal capillary hemangioma in a case of von Hippel-Lindau / S. Karimi, H. Nikkhah, H. Ahmadieh, S. Safi // Retinal cases & brief reports. - 2020. - Vol. 14, № 4. - P. 305-309.

226. Intravitreal ranibizumab therapy for retinal capillary hemangioblastoma related to von Hippel-Lindau disease / W. T. Wong, K. J. Liang, K. Hammel [et al.] // Ophthalmology. - 2008. - Vol. 115, № 11. - P. 1957.

227. Is P25L a «real» VHL mutation? / P. G. Rothberg, J. F. Bradley, D. W. Baker, K. M. Huelsman // Molecular Diagnosis. - 2001. - Vol. 6, № 1. - P. 4954.

228. Isola, V. Photodynamic therapy with verteporfin of choroidal malignancy from breast cancer / V. Isola, A. Pece, L. Pierro // American Journal of Ophthalmology. - 2006. - Vol. 142, № 5. - P. 885-887.

229. Jackson, J. H. A series of cases illustrative of cerebral pathology. Case 1 / J. H. Jackson // Med. Tms. Gaz. (Lond.). - 1872. - Vol. 11. - P. 544-549.

230. Jakobiec, F. A. Angiomatosis retinae. An ultrastructural study and lipid analysis / F. A. Jakobiec, R. L. Font, F. B. Johnson // Cancer. - 1976. - Vol. 38, № 5. - P. 2042-2056.

231. Jennings, C. M. The abdominal manifestation of von Hippel-Lindau disease and a radiological screening protocol for an affected family / C. M. Jennings, P.

A. Gaines // Clinical Radiology. - 1988. - Vol. 39, № 4. - P. 363-367.

232. Jori, G. The role of lipoproteins in the delivery of tumour-targeting photosensitizers / G. Jori, E. Reddi // International Journal of Biochemistry. -1993. - Vol. 25, № 10. - P. 1369-1375.

233. Joussen, A. M. Solitary peripapillary hemangioblastoma / A. M. Joussen,

B. Kirchhof // Acta Ophthalmologica Scandinavica. - 2001. - Vol. 79, № 1. - P. 83-87.

234. Junker, B. Angiomatosis retinae: okuläre manifestation des von-Hippel-Lindau- syndroms / B. Junker, D. Schmidt, H. T. Agostini // Ophthalmologe. -2007. - Vol. 104, № 2. - P. 107-113.

235. Juxtapapillary retinal capillary hemangioma: new therapeutic strategies / A. Saitta, M. Nicolai, A. Giovannini, C. Mariotti // Medical hypothesis, discovery & innovation ophthalmology journal. - 2014. - Vol. 3, № 3. - P. 71-75.

236. Kaelin, W. G. Molecular basis of the VHL hereditary cancer syndrome / W. G. Kaelin // Nat. Rev. Cancer. - 2002. - Vol. 2, № 9. - P. 673-682.

237. Kaiser, H. J. Ocular blood flow: new insights into the pathogenesis of ocular diseases / H. J. Kaiser, J. Flammer, P. Hendrickson. - Basel: Karger, 1996. - 226 p.

238. Kaiser, P. K. Treatment of age-related macular degeneration with photodynamic therapy (TAP) study group. Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration: 5-year results of two randomized clinical trials with an open-lab / P. K. Kaiser // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2006. - Vol. 244, № 9. - P. 1132-1142.

239. Kanno, H. Retinal capillary hemangioma in von Hippel-Lindau disease: current concept, diagnosis and managements / H. Kanno, S. Kase, S. Ishida // J. Transl. Med. Epidemiol. - 2014. - Vol. 2, № 1. - P. 1010-1018.

240. Kardiomiopatia tako-tsubo - problem kliniczny / M. Rozwodowska, A. Lukasiewicz, A. Sukiennik [et al.] // Folia Cardiologica. - 2010. - Vol. 5, № 5. -298-304.

241. Kaye, H. Treatment of angiomatosis retinae / H. Kaye // Archives of Ophthalmology. - 1941. - Vol. 25, № 3. - P. 443-444.

242. Keith, C. G. Angiomatosis retinae / C. G. Keith // British Journal of Ophthalmology. - 1973. - Vol. 57, № 8. - P. 593-594.

243. Kim, W. Y. Role of VHL gene mutation in human cancer / W. Y. Kim, W. G. Kaelin // Journal of Clinical Oncology. - 2004. - Vol. 22, № 24. - P. 49915004.

244. Knapp, C. M. Ophthalmic pathology of genotypically confirmed von Hippel Lindau disease type 1 / C. M. Knapp, G. Woodruff, F. Roberts // British Journal of Ophthalmology. - 2006. - Vol. 90, № 2. - P. 242-243.

245. Knudson, A. G. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma / A. G. Knudson // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1971. - Vol. 68, № 4. - P. 820-823.

246. Kolomeyer, A. M. Spontaneous resolution of macular epiretinal membranes after fluorescein potentiated argon laser treatment of von Hippel-Lindau associated retinal hemangiomas: case report and review of literature / A. M. Kolomeyer, A. W. Eller, J. N. Martel // Retinal Cases and Brief Reports. -2016. - Vol. 10, № 2. - P. 145-150.

247. Kopyta, I. Risk factors of ischemic stroke in children. Selected biochemical and immunological risk factors of ischemic stroke in children / I. Kopyta, E. Marszal // Brain Stroke. - 2004. - Vol. 6. - P. 57-64.

248. Kremer, I. Juxtapapillary exophytic retinal capillary hemangioma treated by yellow krypton (568 nm) laser photocoagulation. / I. Kremer, E. Gilad, I. Ben-Sira // Ophthalmic surgery. - 1988. - Vol. 19, № 10. - P. 743-747.

249. Kreusel, K. M. Ophthalmological manifestations in VHL and NF 1: pathological and diagnostic implications / K. M. Kreusel // Familial Cancer. -2005. - Vol. 4, № 1. - P. 43-47.

250. Krieg, M. Coexpression of erythropoietin and vascular endothelial growth factor in nervous system tumors associated with von Hippel-Lindau tumor suppressor gene loss of function / M. Krieg, H. H. Marti, K. H. Plate // Blood. -1998. - Vol. 92, № 9. - P. 3388-3393.

251. Kronenberg, B. Diathermic surgery for a case of angiomatosis retinae / B. Kronenberg // AMA. Arch. Ophthalmol. - 1956. - Vol. 55, № 1. - P. 25-27.

252. Krumm, A. Tumor suppression and transcription elongation: the dire consequences of changing partners / A. Krumm, M. Groudine // Science. - 1995. - Vol. 269, № 5229. - P. 1400-1401.

253. Kucia, M. Bone marrow as a source of circulating CXCR4+ tissue-committed stem cells / M. Kucia, J. Ratajczak, M. Z. Ratajczak // Biology of the Cell. - 2005. - Vol. 97, № 2. - P. 133-146.

254. Kundi, I. U. Extrafoveal seafan neovascularization associated with unilateral recurrent retinal capillary haemangiomas: a known association or a mere coincidence / I. U. Kundi, W. H. Woon // Eye. - 2004. - Vol. 18, № 7. - P. 748-750.

255. Lamiell, J. M. Von hippel-Lindau disease: affecting 43 members of a single kindred / J. M. Lamiell, F. G. Salazar, HsiaY. Edward // Medicine (United States). - 1989. - Vol. 68, № 1. - P. 1-29.

256. Laser photocoagulation for peripheral retinal capillary hemangioblastoma in von Hippel-Lindau disease / V. Krivosic, C. Kamami-Levy, J. Jacob [et al.] // Ophthalmology Retina. - 2017. - Vol. 1, № 1. - P. 59-67.

257. Lewis, P. M. Angiomatosis retinae: report of successful treatment in one case / P. M. Lewis // Archives of Ophthalmology. - 1943. - Vol. 30, № 2. - P. 250.

258. Lewis, P. M. Diathermy treatment of angioma of the retina / P. M. Lewis // Transactions of the American Ophthalmological Society. - 1947. - Vol. 45. - P. 184-94.

259. Lindau, A. Discussion on vascular tumors of the brain and spinal cord / A. Lindau, P. Sargent, E. T. Collins // Proc. Royal. Soc. Med. - 1930. - Vol. 24. - P. 363-382.

260. Lindau, A. Studien ber kleinbirncysten bau. Pathogenese und beziehungen zur angiomatosis retinae / A. Lindau // Acta. Pathol. Microbiol. Scand. - 1926. -Vol. 3, № 1. - P. 1-28.

261. Localization of factor Vlll/von willebrand factor and glial fibrillary acidic protein in the hemangioblastoma: Implications for stromal cell histogenesis / R. D. McComb, T. R. Jones, S. V. Pizzo, D. D. Bigner // Acta Neuropathologica. -1982. - Vol. 56, № 3. - P. 207-213.

262. Location of port-wine stains and the likelihood of ophthalmic and/or central nervous system complications / B. Tallman, O. T. Tan, J. G. Morelli [et al.] // Pediatrics. - 1991. - Vol. 87, № 3. - P. 323-327.

263. Long-term therapeutic outcomes of photodynamic therapy-based or photocoagulation-based treatments on retinal capillary hemangioma / C. Huang,

Z. Tian, K. Lai [et al.] // Photomedicine and Laser Surgery. - 2018. - Vol. 36, № 1. - P. 10-17.

264. Longitudinal analysis of retinal hemangioblastomatosis and visual function in ocular von Hippel-Lindau disease / B. C. Toy, E. Agron, D. Nigam [et al.] // Ophthalmology. - 2012. - Vol. 119, № 12. - P. 2622-2630.

265. Machemer, R. Peripheral retinal angiomalike lesion and macular pucker / R. Machemer // American Journal of Ophthalmology. - 1990. - Vol. 109, № 2. -P. 244.

266. Magnus, H. Aneurysma arteriovenosum retinale / H. Magnus // Virch. Arch. Path. Anat. - 1874. - Vol. 60. - P. 38-44.

267. Magnusson, L. Incipient lession in angiomatosis retinae / L. Magnusson, R. Tornquist // Acta Ophthalmologica. - 2009. - Vol. 51, № 2. - P. 152-158.

268. Maher, E. R. Statistical analysis of the two stage mutation model in von Hippel-Lindau disease, and in sporadic cerebellar haemangioblastoma and renal cell carcinoma / E. R. Maher, J. R. W. Yates, M. A. Ferguson-Smith // Journal of Medical Genetics. - 1990. - Vol. 27, № 5. - P. 311-314.

269. Maher, E. R. Von Hippel-Lindau disease: a clinical and scientific review / E. R. Maher, H. P. H. Neumann, S. Richard // European Journal of Human Genetics. - 2011. - Vol. 19, № 6. - P. 617-623.

270. Management of von Hippel-Lindau Disease: an interdisciplinary review / S. Schmid, S. Gillessen, I. Binet [et al.] // Oncology Research and Treatment. -2014. - Vol. 37, № 12. - P. 761-771.

271. Manski, T. J. Endolymphatic sac tumors / T. J. Manski // JAMA. - 1997. -Vol. 277, № 18. - P. 1461.

272. Mansour, A. M. Arteriovenous anastomoses of the retina / A. M. Mansour, J. B. Walsh, P. Henkind // Ophthalmology. - 1987. - Vol. 94, № 1. - P. 35-40.

273. Massive exudative retinal detachment following photodynamic therapy for retinal hemangioma in von Hippel-Lindau syndrome / Y. Chen, H. Liu, K. Zhang, L. Gao // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2014. - Vol. 11, № 2. -P. 250-253.

274. McGovern, V. J. Hemangioxanthoma of the brain: a study of eight cases of so-called «pseudoxanthomatous» haemangioblastoma / V. J. McGovern, B. D. Wyke // Med. J. Aust. - 1948. - Vol. 1. - P. 297-302.

275. Melmon, K. L. Lindau's disease. Review of the literature and study of a large kindred / K. L. Melmon, S. W. Rosen // The American Journal of Medicine.

- 1964. - Vol. 36, № 4. - P. 595-617.

276. Mennel, S. Case report: combined intravitreal anti-vascular endothelial growth factor (Avastin®) and photodynamic therapy to treat retinal juxtapapillary capillary haemangioma / S. Mennel, C. H. Meyer, J. Callizo // Acta Ophthalmologica. - 2010. - Vol. 88, № 5. - P. 610-613.

277. Meyer-Schwickerath, G. The preservation of vision by treatment of intraocular tumors with light coagulation / G. Meyer-Schwickerath // Archives of Ophthalmology. - 1961. - Vol. 66, № 4. - P. 458-466.

278. Micalizzi, D. S. Epithelial-mesenchymal transition in development and cancer / D. S. Micalizzi // Futur. Oncol. - 2009. - Vol. 5, № 8. - P. 1129-1143.

279. Milewski, S. A. Spontaneous regression of a capillary hemangioma of the optic disc / S. A. Milewski // Archives of Ophthalmology. - 2002. - Vol. 120, № 8. - P. 1100-1101.

280. Molecular cloning and sequence analysis of cDNA for human hepatocyte growth factor / K. Miyazawa, H. Tsubouchi, D. Naka [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1989. - Vol. 163, № 2. - P. 967-973.

281. Molecular pathology and CXCR4 expression in surgically excised retinal hemangioblastomas associated with von Hippel-Lindau disease / X. Liang, D. Shen, Y. Huang [et al.] // Ophthalmology. - 2007. - Vol. 114, № 1. - P. 147-156.

282. Molecular, cellular, and tissue responses following photodynamic therapy / C. J. Gomer, A. Ferrario, N. Hayashi [et al.] // Lasers in Surgery and Medicine.

- 1988. - Vol. 8, № 5. - P. 450-463.

283. Monocyte/macrophage recruitment, activation and differentiation modulate interleukin-8 production: a paracrine role of tumor-associated macrophages in tumor angiogenesis / M. L. Varney, K. J. Olsen, R. L. Mosley [et al.] // In Vivo.

- 2002. - Vol. 16, № 6. - P. 471-477.

284. Moosavi, R. A. Retinal artery macroaneurysms: clinical and fluorescein angiographic features in 34 patients / R. A. Moosavi, K. C. S. Fong, A. Chopdar // Eye. - 2006. - Vol. 20, № 9. - P. 1011-1020.

285. Morphologic and genetic analysis of retinal angioma associated with massive gliosis in a patient with von Hippel-Lindau disease / A. O. Vortmeyer, C-C. Chan, E-Y. Chew [et al.] // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 1999. - Vol. 237, № 6. - P. 513-517.

286. Mosaicism in von Hippel-Lindau disease: Lessons from kindreds with germline mutations identified in offspring with mosaic parents / M. T. Sgambati, C. Stolle, P. L. Choyke [et al.] // American Journal of Human Genetics. - 2000. -Vol. 66, № 1. - P. 84-91.

287. Mutations of the VHL tumour suppressor gene in renal carcinoma / J. R. Gnarra, K. Tory, Y. Weng [et al.] // Nature Genetics. - 1994. - Vol. 7, № 1. - P. 85-90.

288. Mutation analysis for a family affected with von Hippel-Lindau syndrome / J. Jinxiu, Y. Wang, s. Wang [et al.] // Chinese journal of medical genetics. -2018. - Vol. 35, № 6. - P. 860-863.

289. Möller, H. U. Familial angiomatosis retinae et cerebelli / H. U. Möller // Acta Ophthalmol (Copenh). - 1929. - Vol. 7. - P. 224-260.

290. Nelson, J. B. The clinical and pathological manifestations of renal tumors in von Hippel-Lindau disease / J. B. Nelson, R. Oyasu, D. P. Dalton // Journal of Urology. - 1994. - Vol. 152, № 6. - P. 2221-2226.

291. Nemes, Z. Fibrohistiocytic differentiation in capillary hemangioblastoma / Z. Nemes // Human Pathology. - 1992. - Vol. 23, № 7. - P. 805-810.

292. Neumann, H. P. H. Basic criteria for clinical diagnosis and genetic counselling in von Hippel-Lindau syndrome / H. P. H. Neumann // Vasa - Journal of Vascular Diseases. - 1987. - Vol. 16, № 3. - P. 220-226.

293. Neumann, H. P. H. Das von-Hippel-Lindau syndrom / H. P. H. Neumann // Pathologe. - 1993. - Vol. 14. - P. 150-157.

294. Neural stem cells: plasticity and their transdifferentiation potential / A. Vescovi, A. Gritti, G. Cossu, R. Galli // Cells Tissues Organs. - 2002. - Vol. 171, № 1. - P. 64-76.

295. Nicholson, D. H. Light and electron microscopic study of early lesions in angiomatosis retinae / D. H. Nicholson, W. R. Green, K. R. Kenyon // American Journal of Ophthalmology. - 1976. - Vol. 82, № 2. - P. 193-204.

296. Nordstrom-O'Brien, M. Genetic analysis of von Hippel-Lindau disease / M. Nordstrom-O'Brien // Hum. Mutat. - 2010. - Vol. 31, № 5. - P. 521-537.

297. Novotny, H. R. A method of photographing fluorescence in circulating blood in the human retina / H. R. Novotny, D. L. Alvis // Circulation. - 1961. -Vol. 24, № 1. - P. 82-86.

298. OCT Angiography: imaging of choroidal and retinal tumors / J. J. Toledo, M. Asencio, J. R. García [et al.] // Ophthalmology Retina. - 2018. - Vol. 2, № 6.

- P. 613-622.

299. Ocular safety of intravitreal propranolol and its efficacy in attenuation of choroidal neovascularization / R. Nourinia, M. R. Kanavi, A. Kaharkaboudi [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2015. - Vol. 56, № 13.

- P. 8228-8235.

300. Odrzywolski, K. J. Papillary cystadenoma of the epididymis / K. J. Odrzywolski, S. Mukhopadhyay // Archives of pathology & laboratory medicine.

- 2010. - Vol. 134, № 4. - P. 630-633.

301. Oosterhuis, J. A. Transpupillary thermotherapy: results in 50 patients with choroidal melanoma / J. A. Oosterhuis, KorverH. G. Journée-de, J. E. E. Keunen // Archives of Ophthalmology. - 1998. - Vol. 116, № 2. - P. 157-162.

302. Optical coherence tomography findings of exophytic retinal capillary hemangiomas of the posterior pole / E. K. Chin, R. Trikha, L. S. Morse [et al.] // Ophthalmic Surgery, Lasers, and Imaging. - 2010. - Vol. 9. - P. 1-5.

303. Optical coherence tomography of ocular diseases, 3rd ed. / J. S. Schuman, C. A. Puliafito, J. G. Fujimoto, J. S. Duker. - New Jersey (USA), Slack Incorporated, 2013. - 615 p.

304. Optical coherence tomography of retinal astrocytic hamartoma in 15 cases / C. L. Shields, R. Benevides, M. A. Materin, J. A. Shields // Ophthalmology. -2006. - Vol. 113, № 9. - P. 1553-1557.

305. Oral propranolol and intravitreal ranibizumab for refractory serous macular detachment secondary to retinal capillary hemangioblastoma / P. Hernández-

Martínez, R. Gallego-Pinazo, R. Dolz-Marco [et al.] // Archivos de la Sociedad Española de Oftalmología (English Edition). - 2015. - Vol. 90, № 8. - P. 399401.

306. Orth, D. H. Potential clinical applications of indocyanine green choroidal angiography. Preliminary report / D. H. Orth, A. Patz, R. W. Flower // Eye, ear, nose, throat Mon. - 1976. - Vol. 55, № 1. - P. 15-28.

307. Pacak, K. Preoperative management of the pheochromocytoma patient / K. Pacak // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2007. - Vol. 92, № 11. - P. 4069-4079.

308. Palestine, A. G. Macroaneurysms of the retinal arteries / A. G. Palestine, D. M. Robertson, B. G. Goldstein // American Journal of Ophthalmology. - 1982. - Vol. 93, № 2. - P. 164-171.

309. Palmer, J. D. Advances in treatment of retinal angiomas / J. D. Palmer, E. S. Gragoudas // International Ophthalmology Clinics. - 1997. - Vol. 37, № 4. -P. 159-170.

310. Pancreatic involvement in von Hippel-Lindau disease / P. R. Hammel, V. Vilgrain, B. Terris [et al.] // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 119, № 4. - P. 10871095.

311. Pancreatic neuroendocrine tumors associated with von Hippel-Lindau disease: Diagnostic and management recommendations / S. K. Libutti, P. L. Choyke, D. L. Bartlett [et al.] // Surgery. - 1998. - Vol. 124, № 6. - P. 1153-1159.

312. Paracrine angiogenic loop between head-and-neck squamous-cell carcinomas and macrophages / C. Liss, M. J. Fekete, R. Hasina [et al.] // International Journal of Cancer. - 2001. - Vol. 93, № 6. - P. 781-785.

313. Parmar, D. N. Transpupillary thermotherapy for retinal capillary hemangiomas in von Hippel-Lindau disease / D. N. Parmar, K. Mireskandari, D. McHugh // Ophthalmic. Surg. Lasers. - 2000. - Vol. 31, № 4. - P. 334-336.

314. Pars plana vitrectomy for juxtapapillary capillary retinal angioma / K. M. Kreusel, N. E. Bechrakis, H. P. H. Neumann, M. H. Foerster // American Journal of Ophthalmology. - 2006. - Vol. 141, № 3. - P. 587-589.

315. Pars plana vitrectomy in advanced cases of von Hippel-Lindau eye disease / K. Krzystolik, M. Stopa, L. Kuprjanowicz [et al.] // Retina. - 2016. - Vol. 36, № 2. - P. 325-334.

316. Pauk-Domanska, M. Color Doppler imaging of the retrobulbar vessels in diabetic retinopathy / M. Pauk-Domanska, D. Walasik-Szemplinska // J. Ultrason.

- 2014. - Vol. 14, № 56. - P. 28-35.

317. Pearse, A. G. Neural crest origin of the endocrine polypeptide (APUD) cells of the gastrointestinal tract and pancreas / A. G. Pearse, J. M. Polak // Gut. - 1971.

- Vol. 12, № 10. - P. 783-788.

318. Perry, H. D. Hemorrhage from isolated aneurysm of a retinal artery: report of two cases simulating malignant melanoma / H. D. Perry, L. E. Zimmerman, W. E. Benson // Archives of Ophthalmology. - 1977. - Vol. 95, № 2. - P. 281-283.

319. Peter, A. C. Ocular neovascularization / A. C. Peter // J. Mol. Med. (Berl).

- 2013. - Vol. 91, № 3. - P. 311-321.

320. Phase-based OCT angiography in diagnostic imaging of pediatric retinoblastoma patients: abnormal blood vessels in post-treatment regression patterns / O. Nadiarnykh, V. Davidoiu, M. G. O. Gräfe [et al.] // Biomedical Optics Express. - 2019. - Vol. 10, № 5. - P. 2213.

321. Pheochromocytoma in children and adolescents: a clinical spectrum / N. K. Bissada, A. S. Safwat, R. M. Seyam [et al.] // Journal of Pediatric Surgery. - 2008.

- Vol. 43, № 3. - P. 540-543.

322. Photodynamic therapy for juxtapapillary retinal capillary hemangioma / P. G. Mitropoulos, I. P. Chatziralli, V. G. Peponis [et al.] // Case Reports in Ophthalmological Medicine. - 2014. - Vol. 2014. - P. 1-5.

323. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas of greater than 3-mm thickness / R. Y. Kim, L. K. Hu, B. S. Foster [et al.] // Ophthalmology. -1996. - Vol. 103, № 12. - P. 2029-2036.

324. Pinarci, E. Y. Intravitreal bevacizumab followed by laser photocoagulation for retinal capillary hemanginoblastomas / E. Y. Pinarci, H. Karacal, B. Demirel // Retinal Cases and Brief Reports. - 2012. - Vol. 6, № 1. - P. 76-79.

325. Plaque radiotherapy for uveal melanoma: long-term visual outcome in 1106 consecutive patients / C. L. Shields, J. A. Shields, J. Cater [et al.] // Archives of Ophthalmology. - 2000. - Vol. 118, № 9. - P. 1219-1228.

326. Plaque radiotherapy in the management of retinoblastoma: use as a primary and secondary treatment / C. L. Shields, J. A. Shields, P. De Potter [et al.] // Ophthalmology. - 1993. - Vol. 100, № 2. - P. 216-224.

327. Pochop, P. Treatment of retinal capillary hemangioma using 810 nm infrared laser / P. Pochop, M. Kodetova, D. Dotrelova // Biomedical Papers. -2018. - Vol. 164, № 4. - P. 1-5.

328. Preserved adrenocortical function after laparoscopic bilateral adrenal sparing surgery for hereditary pheochromocytoma 1 / H. P. H. Neumann, M. Reincke, B. U. Bender [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1999. - Vol. 84, № 8. - P. 2608-2610.

329. Presumed acquired retinal hemangiomas / J. A. Shields, W. L. Decker, G. E. Sanborn [et al.] // Ophthalmology. - 1983. - Vol. 90, № 11. - P. 1292-1300.

330. Prevalence, Morphology and biology of renal cell carcinoma in von Hippel-Lindau disease compared to sporadic renal cell carcinoma / H. P. H. Neumann, B. U. Bender, D. P. Berger [et al.] // Journal of Urology. - 1998. - Vol. 160, № 4. -P. 1248-1254.

331. Primary transpupillary thermotherapy for small choroidal melanoma in 256 consecutive cases: Outcomes and limitations / C. L. Shields, J. A. Shields, N. Perez [et al.] // Ophthalmology. - 2002. - Vol. 109, № 2. - P. 225-234.

332. Probst, A. Von Hippel-Lindau's disease, syringomyelia and multiple endocrine tumors: a complex neuroendocrinopathy / A. Probst, M. Lotz, P. Heitz // Virchows. Archiv. A Pathol. Anat. Histol. - 1978. - Vol. 378, № 3. - P. 265272.

333. Profiles of inflammatory cytokines in the vitreous fluid from patients with rhegmatogenous retinal detachment and their correlations with clinical features / S. Takahashi, K. Adachi, Y. Suzuki [et al.] // BioMed Research International. -2016. - Vol. 2016. - URL: https://doi.org/10.1155/2016/4256183

334. Propranolol for severe hemangiomas of infancy / C. Léauté-Labréze, E. D. De La Roque, T. Hubiche [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2008. -Vol. 358, № 24. - P. 2649-2651.

335. Propranolol reduces viability and induces apoptosis in hemangioblastoma cells from von Hippel-Lindau patients / V. Albiñana, K. Villar Gómez de Las Heras, G. Serrano-Heras [et al.] // Orphanet Journal of Rare Diseases. - 2015. -Vol. 10, № 1. - P. 118.

336. Prospective evaluation of radiosurgery for hemangioblastomas in von Hippel-Lindau disease / A. R. Asthagiri, G. U. Mehta, L. Zach [et al.] // Neuro-Oncology. - 2010. - Vol. 12, № 1. - P. 80-86.

337. Radiotherapy for ocular tumours / C. Stannard, W. Sauerwein, G. Maree, K. Lecuona // Eye (Basingstoke). - 2013. - Vol. 27, № 2. - P. 119-127.

338. Rapid and durable recovery of visual function in a patient with von Hippel-Lindau syndrome after systemic therapy with vascular endothelial growth factor receptor inhibitor SU5416 / L. P. Aiello, D. J. George, M. T. Cahill [et al.] // Ophthalmology. - 2002. - Vol. 109, № 9. - P. 1745-1751.

339. Rbx1, a component of the VHL tumor suppressor complex and SCF ubiquitin ligase / T. Kamura, D. M. Koepp, M. N. Conrad [et al.] // Science. -1999. - Vol. 284, № 5414. - P. 657-661.

340. Reactive retinal astrocytic tumor (focal nodular gliosis): report of the clinical spectrum of 3 cases / A. D. Singh, H. Soto, C. Bellerive, C. V. Biscotti // Ocular Oncology and Pathology. - 2017. - Vol. 3, № 3. - P. 235-239.

341. Reactive retinal astrocytic tumors (so-called vasoproliferative tumors): histopathologic, immunohistochemical, and genetic studies of four cases / L. J. Poole Perry, F. A Jakobiec, F. R. Zakka [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2013. -Vol. 155, № 3. - P. 593-608.

342. Reich, H. Von Hippel-Lindau syndrome / H. Reich, F. Hollwich // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. - 1984. - Vol. 184. - P. 513-519.

343. Renal cell carcinoma risk is associated with the interactions of APOE, VHL and MTHFR gene polymorphisms / C. Lv, Z. Bai, Z. Liu [et al.] // International Journal of Clinical and Experimental Pathology. - 2015. - Vol. 8, № 5. - P. 57815786.

344. Renal involvement in von Hippel-Lindau disease / D. Chauveau, C. Duvic, Y. Chrétien [et al.] // Kidney International. - 1996. - Vol. 50, № 3. - P. 944-951.

345. Renal lesions and pheochromocytoma in von Hippel-Lindau disease / S. Richard, D. Chauveau, Y. Chrétien [et al.] // Adv. Nephrol. Necker. Hosp. - 1994.

- Vol. 23. - P. 1-27.

346. Retinal angiomatosis and von Hippel-Lindau disease / K. M. Kreusel, N. E. Bechrakis, T. Heinichen [et al.] // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2000. - Vol. 238, № 11. - P. 916-921.

347. Retinal angiomatous mass: A complication of retinal detachment surgery / F. Gottlieb, J. J. Fammartino, T. P. Stratford, R. J. Brockhurst // Retina. - 1984. -Vol. 4, № 3. - P. 152-157.

348. Retinal capillary hemangioma in von Hippel-Lindau disease / C. Moskowitz, C. Edelstein, M. Oh, M. N. Burnier // Canadian Journal of Ophthalmology. - 2005. - Vol. 40, № 2. - P. 192-194.

349. Retinal capillary hemangioma treated with verteporfin photodynamic therapy and intravitreal triamcinolone acetonide / S. C. Suh, S. Y. Jin, S. H. Bae [et al.] // KJO. - 2007. - Vol. 21, № 3. - P. 178-184.

350. Retinal capillary hemangioma: a comparison of sporadic cases and cases associated with von Hippel-Lindau disease / A. D. Singh, M. Nouri, C. L. Shields [et al.] // Ophthalmology. - 2001. - Vol. 108, № 10. - P. 1907-1911.

351. Retinal capillary hemangiomas and von Hippel-Lindau disease / M. A. Magee, A. J. Kroll, P. L. Lou, E. A. Ryan // Seminars in Ophthalmology. - 2006.

- Vol. 21, № 3. - P. 143-150.

352. Retinal haemangioblastoma associated with peripheral non-perfusion: Widefield fluorescein angiography analysis of 41 cases / L. A. Dalvin, M. D. Yu, D. A. Ancona-Lezama [et al.] // British Journal of Ophthalmology. - 2020. - Vol. 104, № 2. - P. 167-172.

353. Retinal hemangioblastoma in von Hippel-Lindau disease: a clinical and molecular study / H. Dollfus, P. Massin, P. Taupin [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2002. - Vol. 43, № 9. - P. 3067-3074.

354. Retinal hemangioblastoma: a histologic, immunohistochemical, and ultrastructural evaluation / H. E. Grossniklaus, J. W. Thomas, N. Vignesavaran, W. H. Jarrett // Ophthalmology. - 1992. - Vol. 99, № 1. - P. 140-145.

355. Retinal hemangioblastoma: prevalence, incidence and frequency of underlying von Hippel-Lindau disease / M. L. M. Binderup, A. S. Stendell, M. Galanakis [et al.] // British Journal of Ophthalmology. - 2018. - Vol. 102, № 7.

- P. 942-947.

356. Retinal hemangiomas: understanding clinical features, imaging and therapies / C. L. Shields, A. Douglass, T. Higgins [et al.] // Retina today. - 2015.

- P. 61-67.