Клинико-иммунологические особенности инвазивного аспергиллеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.12, кандидат наук Шадривова, Ольга Витальевна

• Шадривова, Ольга Витальевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Шадривова, Ольга Витальевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Инвазивный аспергиллез у гематологических больных

(обзор литературы)

1.1. Современные данные о распространенности инвазивного аспергиллеза

1.2. Этиология инвазивного аспергиллеза, факторы патогенности возбудителей

1.3. Факторы риска развития инвазивного аспергиллеза

1.4. Влияние цитостатической и иммуносупрессивной терапии на состояние иммунной системы гематологических пациентов

1.5. Иммунопатогенез инвазивного аспергиллеза

1.6. Клинические проявления инвазивного аспергиллеза

1.7. Методы и критерии диагностики инвазивного аспергиллеза

1.8. Принципы лечения инвазивного аспергиллеза и перспективные направления терапии

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика исследования

2.2. Характеристика обследованных больных

2.3. Методы обследования гематологических больных инвазивным аспергиллезом

2.3.1. Клинические исследования

2.3.2. Инструментальные методы обследования

2.3.3. Серологическое исследование биосубстратов

2.3.4. Микологические и патоморфологические исследования

2.4. Иммунологические методы исследования

2.5. Критерии диагностики инвазивного аспергиллеза

2.6. Статистические методы анализа результатов исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Характеристика обследованных больных

3.2. Фоновые состояния больных инвазивным аспергиллезом

3.3. Лабораторная диагностика инвазивного аспергиллеза

у гематологических больных

3.4. Клинические проявления инвазивного аспергиллеза

3.5. Данные инструментального обследования гематологических больных инвазивным аспергиллезом

3.6. Критерии диагностики инвазивного аспергиллеза

3.7. Особенности антимикотической терапии гематологических больных инвазивным аспергиллезом

3.8. Выживаемость больных инвазивным аспергиллезом, получающих цитостатическую полихимиотерапию и реципиентов алло-ТГСК

3.9. Исследование иммунологических показателей у гематологических пациентов с инвазивным аспергиллезом

3.9.1. Иммунологические особенности ранней стадии инвазивного аспергиллеза у пациентов, получающих цитостатическую

ПХТ и реципиентов алло-ТГСК

3.9.2. Особенности иммунологических показателей

в зависимости от исхода инвазивного аспергиллеза

3.9.3. Динамика иммунологических показателей на разных этапах течения инвазивного аспергиллеза

3.9.4. Прогностическое значение иммунологических показателей у больных инвазивным аспергиллезом, получающих цитостатическую полихимиотерапию и реципиентов алло-ТГСК

ЗЛО. Описание клинического случая

Глава 4. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Перспективы разработки темы

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические особенности инвазивного аспергиллеза»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Инвазивные микозы (ИМ), вызванные грибами рода Aspergillus spp., остаются актуальной клинической проблемой. В начале XXI века значительно увеличилось количество иммуноскомпрометиро-ванных пациентов с высоким риском развития оппортунистических инфекций. Это обусловлено как совершенствованием методов диагностики и успехами в терапии инфекционных осложнений, так и развитием новых высокоэффективных медицинских технологий, включая трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), применение высокодозной цитостатической химиотерапии, таргетной терапии (моноклональных антител), а также новых поколений иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) и др. [43, 66]. Инвазивный аспергиллез (ИА) является одним из наиболее распространенных вариантов ИМ, ежегодно в мире различными формами аспергиллеза заболевает более 200 тысяч человек. ИА развивается преимущественно у онкогематологических больных на фоне предшествующего иммунодефицита. В Санкт-Петербурге пациенты с гемобластозами составляют около 88% всех больных ИА, из них более трети - реципиенты алло-ТГСК [12]. Наибольшему риску возникновения ИА подвержены больные острым миелоидным лейкозом в период проведения цитостатической терапии (5-24%), из них более чем в половине случаев (60%) инвазивный микоз развивается на фоне нейтропе-нии после первой линии химиотерапии (индукции ремиссии), а также в течение последующих курсов специфической химиотерапиии при рецидивах лейкоза [83, 87]. У реципиентов алло-ТГСК риск возникновения ИА составляет по разным данным от 3% до 23% и зависит от типа донора и выраженности проявлений реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) [20, 128]. ИА отличается быстрым и агрессивным течением. Развитие этого тяжелого осложнения нарушает плановую терапию фонового заболевания и значительно увеличивает стоимость лечения. Летальность остается чрезвычайно высокой (30% - 95%) и зависит от локали-

зации и распространенности инфекционного процесса, особенностей течения фонового заболевания и степени предшествующего иммунодефицита [50].

Степень разработанности темы. Известно, что специфическая полихимиотерапия (ПХТ) и алло-ТГСК сопровождаются значительной иммуносупресси-ей: высокодозная цитостатическая химиотерапия вызывает глубокую аплазию кроветворения и, как следствие, длительные периоды агранулоцитоза; применяемые для профилактики и терапии РТПХ глюкокортикостероиды индуцируют нарушение фагоцитарной и киллерной активности макрофагов. Иммунодефицитные состояния, возникающие вследствие ятрогенной иммуносупрессии и алло-ТГСК, являются предрасполагающими факторами к развитию ИА у гематологических больных [54, 85]. Однако существуют лишь основанные на экспериментальных данных единичные исследования, изучающие особенности иммунного ответа и динамику изменений иммунологических показателей при ИА у гематологических больных. Отсутствует информация о взаимосвязи клинико-иммунологических параметров с особенностями течения аспергиллезной инфекции. Не исследовано влияние иммунологических особенностей ИА у гематологических больных на прогноз заболевания. Методы иммунологического обследования гематологических пациентов с ИА не разработаны.

Оценка клинико-иммунологических особенностей, определение влияния иммунологических нарушений на течение и прогноз ИА необходимы для разработки новых эффективных стратегий терапии данного заболевания.

Цель исследования: оптимизация диагностики и лечения инвазивного аспергиллеза у гематологических пациентов на основании изучения иммунного статуса.

Задачи исследования: 1. Изучить основные иммунологические изменения у взрослых гематологических пациентов с инвазивным аспергиллезом;

2. Выявить иммунологические особенности инвазивного аспергштлеза у различных категорий гематологических больных (получающих цитостати-ческую полихимиотерапию; реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток);

3. Изучить динамику иммунологических показателей на разных этапах инвазивного аспергиллеза (начало заболевания, разгар, фаза реконвалесцен-ции);

4. Определить клинические и иммунологические показатели, влияющие на выживаемость больных инвазивным аспергиллезом, получающих цитоста-тическую полихимиотерапию и реципиентов аллогенных трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток;

5. Определить прогностическое значение иммунологических показателей у гематологических больных инвазивным аспергиллезом.

Научная новизна:

Впервые изучены основные иммунологические параметры у гематологических пациентов с инвазивным аспергиллезом, что расширило представления об иммунопатогенезе заболевания.

Впервые получены данные о динамике иммунологических показателей у гематологических больных, получающих цитостатическую полихимиотерапию и реципиентов алло-ТГСК, что позволило оценить взаимосвязь иммуного ответа с особенностями течения инвазивного аспергиллеза.

Впервые определено прогностическое значение иммунологических показателей у гематологических больных инвазивным аспергиллезом.

Теоретическая и практическая значимость работы:

Разработаны методы иммунологического обследования получающих ПХТ гематологических пациентов и реципиентов алло-ТГСК, что позволяет прогнозировать исход инвазивного аспергиллеза.

Исследование показало, что для эффективной терапии инвазивного аспер-

гиллеза необходимо уменьшение иммуносупрессии (модификация иммуносу-преесивной терапии) и восстановление иммунологических показателей.

Установлены улучшающие показатели выживаемости больных ИА факторы: ранняя диагностика с использованием фибробронхоскопии, применение во-риконазола для стартовой терапии и вторичная антимикотическая профилактика.

Результаты научно-исследовательской работы внедрены в педагогический процесс кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии и кафедры медицинской микробиологии и используются при проведении практических занятий, а также в лечебно-диагностическую работу микологической клиники НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, отделения трансплантации костного мозга НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. P.M. Горбачевой ГБОУ ВПО ПСПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ и Ленинградской областной клинической больницы.

Методология н методы исследования.

Диссертация выполнена на кафедре клинической микологии, аллергологии и иммунологии (заведующий кафедрой - д.м.н. профессор H.H. Климко) и на базе микологической клиники НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина (директор - д.б.н. профессор Н.В. Васильева) ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.

Настоящее исследование - проспективное (по времени сбора данных и формированию выборки), многоцентровое, динамическое (по временным параметрам), обсервационное (по отсутствию или наличию вмешательства), выполнено в течение трех лет (с октября 2011 по сентябрь 2014 г.). Объект исследования -гематологические пациенты с инвазивным аспергиллезом. Использовали клинические, лабораторные (серологические, микробиологические, патоморфологиче-ские, молекулярные), инструментальные методы диагностики. Проводили статистическую обработку результатов.

Положения, выносимые иа защиту:

1. Инвазивный аспергиллез у гематологических пациентов развивается на фоне достоверных нарушений (р<0,05) всех звеньев иммунного ответа: снижения абсолютного числа субпопуляций лимфоцитов Т-хелперов (С04+), естественных киллеров (СБ 16+), В-лимфоцитов (СБ20+) и уровня иммуноглобулинов (^в, 1§М, ^А), снижения микробицидной активности нейтрофилов и нарушения их киллерной способности, угнетения продукции ключевых цитокинов, участвующих в иммунном ответе (ИФЫ-у, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17 и Г-КСФ). Наиболее выраженные нарушения установлены у реципиентов алло-ТГСК.

2. Достижение ремиссии инвазивного аспергиллеза возможно при восстановлении иммунологических показателей:

- у получающих цитостатическую полихимиотерапию пациентов - увеличение продукции ФНО-а и уровня Г-КСФ;

- у реципиентов алло-ТГСК - увеличение абсолютного числа всех субпопуляций лимфоцитов, в частности СБ4+, а также повышение способности лейкоцитов к продукции цитокинов ИЛ-10, ИЛ-6, ФНО-а и Г-КСФ;

3. Факторами, достоверно улучшающими показатели общей 12-недельной выживаемости всех гематологических больных являются: проведение фиброб-ронхоскопии для ранней диагностики инвазивного аспергиллеза, использование вориконазола в качестве стартовой терапии и вторичная антифунгальная профилактика.

4. Для эффективного лечения инвазивного аспергиллеза необходимо уменьшение иммуносупрессии и восстановление иммунологических показателей. Прогностически благоприятными маркерами являются: количество СБ4+ лимфоцитов в периферической крови более 0,177x109/л и уровень индуцированной продукции ФНО-а более 215 пг/мл.

Степень достоверности и апробация результатов.

Достоверность полученных результатов обусловлена репрезентативностью выборки обследованных больных, применением современных методик статисти-

ческой обработки информации и выбором адекватных критериев для статистического анализа. Для проведения исследования применяли стандартные методики, описанные в соответствующей литературе. Достоверность работы подтверждается публикацией её результатов в рецензируемых научных изданиях.

Результаты научной работы были представлены и обсуждены на международных конференциях: 23rd European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID) - 2013; 28th International Congress of Chemotherapy and Infection (ICC) - 2013; 53rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1С A AC) - 2013; 6th Trends in Medical Mycology (TIMM) - 2013; 6th Advances Against Aspergillosis - 2014; на ежегодных Всероссийских научно-практических конференциях по медицинской микробиологии и клинической микологии: XV - XVII Кашкинские чтения (Санкт-Петербург - 2012, 2013, 2014) и на 1-й отчетной сессии научных подразделений СЗГМУ им. И.И. Мечникова «Фундаментальные исследования в современной медицине: достижения и перспективы», 2013.

По материалам диссертации опубликовано 23 научных работы, в том числе 9 статей в рецензируемых изданиях.

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Автор самостоятельно осуществлял обследование и лечение больных инва-зивным аспергиллезом, производил забор биосубстратов (мокрота, бронхо-альвеолярные смывы) для микологического исследования, осуществлял динамическое наблюдение за пациентами. Автор провел аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, выполнил статистический анализ полученных данных, сформулировал выводы и практические рекомендации.

ГЛАВА 1. ИНВАЗИВНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ У ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ

БОЛЬНЫХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные данные о распространенности инвазивного аспергиллеза

Количество инвазивиых микозов, в том числе обусловленных грибами рода Aspergillus, прогрессивно возрастает во всем мире.

По данным Европейского центра по контролю и профилактике заболеваний (European Centre for Disease Prevention and Control) заболеваемость различными формами аспергиллеза в Европе достигает 63000 случаев в год, однако по последним оценкам ежегодная заболеваемость может достигать 200 000 человек. Тем не менее, с учетом возможной гиподиагностики, эти цифры могут представлять собой лишь 50-65% от фактически имеющихся случаев [50, 97]. Смертность от грибковых инфекций в мире составляет 1 350 000 больных в год, что сопоставимо со смертностью от туберкулеза и малярии [121].

По результатам аутопсий, проведенных за период с 2001 по 2010 г. в Ленинградской областной клинической больнице г. Санкт-Петербурга, частота PIA за этот период увеличилась с 0,59 до 3,77% [16].

Наиболее частыми фоновыми заболеваниями, предшествующими возникновению ИА являются острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластический синдром, реже - другие гемобластозы. По среднеевропейским показателям риск возникновения ИА у пациентов с ОМЛ равен от 5 до 24% [87, 126]. Согласно статистическим данным, представленным Министерством здравоохранения РФ, в России к 2011 г. было зарегистрировано 1599 больных ОМЛ, что составляет 1,1 на 100 000 населения [18]. По данным российского регистра больных ИА, созданного в Санкт-Петербурге, 29% страдают ОМЛ [12]. Эти результаты коррелируют с результатами подобных исследований, проведенными в Европе. Например, в Италии среди больных ИА пациенты с ОМЛ составляют 36% [128]; во Франции -34,6%. [107]. Согласно расчётам, предложенным организацией LIFE (Leading International Fungal Education), ежегодно в России возникает около 160 случаев ИА

у пациентов с OMJI и примерно такое же количество развивается у других категорий гематологических больных [14].

Известными факторами риска развития ИА являются трансплантация органов и тканей и последующая иммуносупрессивная терапия с использованием циклоспорина, такролимуса и глюкокортикостероидных препаратов (ГКС) [83, 87]. В России ежегодно проводится около 200 трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток. В соответствии с данными исследований, проведенных в Санкт-Петербурге, частота возникновения ИМ у реципиентов ТГСК составляет от 19,1% до 23,2%, из них 82,3% -это микозы, обусловленные грибами Aspergillus spp. [20]. Исходя из этих данных, риск развития ИА у реципиентов алло-ТГСК варьирует от 16 до 20%.

Результаты международных исследований свидетельствуют, что частота возникновения ИА после трансплантации солидных органов составляет 0,3% -15%. Риск развития ИА по среднеевропейским показателям у пациентов после трансплантации легких достигает 4-9%, сердца - 3-6%, печени -1-9,2%, почки -0,7-4% [97, 151]. Согласно данным «Федерального научного центра трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова», в России за 2011 год было выполнено 975 операций по пересадке почки, 204 операции по пересадке печени, 106 пересадок сердца [4]. Суммируя все показатели, заболеваемость ИА в Российской Федерации составляет ~ 2,27 на 100 тысяч человек, ожидаемый риск возникновения среди гематологических пациентов и реципиентов трансплантатов солидных органов -385 случаев в год.

Неуклонно возрастающее количество иммуноскомпрометированных больных с высоким риском развития оппортунистических микозов и высокая летальность от ИА требуют изучения влияния иммунных нарушений на течение аспер-гиллезной инфекции, а также поиска прогностических маркеров. Однако исследования, посвященные изучению особенностей иммунного реагирования у гематологических больных ИА немногочисленны, динамика иммунологических показателей и их влияние на прогноз заболевания не изучены.

1.2. Этиология инвазивиого аспергиллеза, факторы патогсиности

возбудителей

Aspergillus spp. впервые описал P.A. Micheli в середине XVIII века, их относят к классу Ascomycetes (филаментирующие аскомицеты). В основу дифференциации аспергиллов на виды положены форма и строение конидий, тип конидио-генеза, характер пигментации и цвет окраски колоний. Грибы рода Aspergillus -одни из самых распространенных в природе. Они хорошо растут в почве, гниющих растениях, их можно обнаружить во всех видах органических остатков, в различных пищевых продуктах (специи, кофе, чай, фрукты и др.), на домашних растениях [13]. Описана контаминация мицелиальными грибами медицинских инструментов - небулайзеров, аппаратов искусственной вентиляции легких. Местами обитания Aspergillus spp. являются системы вентиляции и водоснабжения, компоненты зданий, в том числе строительная пыль. Согласно эпидемиологическим исследованиям, вспышки ИА наблюдали у иммуноскомпрометированных пациентов в госпиталях, где проводился ремонт помещений и отмечалась повышенная концентрация спор грибов во вдыхаемом воздухе [99]. Конидии грибов могут сохранять жизнеспособность в течение нескольких месяцев. При значительной контаминации воздуха, люди регулярно вдыхают сотни конидий в день. Однако несмотря на постоянный контакт со спорами грибов, примечательно, что у большинства людей они не вызывают заболеваний. Развитие инфекционного процесса наступает, как правило, у лиц с нарушениями иммунной защиты.

Инфицирование обычно происходит при ингаляции конидий Aspergillus spp. с вдыхаемым воздухом. Малый размер спор (2,5-3 мкм) способствует проникновению возбудителя в альвеолы. Другие пути инфицирования (пищевой, попадание возбудителя в организм при травмах, ожогах и пр.) имеют меньшее значение. От человека к человеку любые формы аспергиллеза не передаются. Известно 38 видов Aspergillus, вызывающих заболевания у людей. Основными возбудителями инвазивного аспергиллеза являются A. fumigcitus (70-90%), A.ßavus (10-15%) и А. niger (2-6%), другие (A. terreus, A. nidulans и пр.) встречаются реже. Определение

вида возбудителя ИА имеет важное клиническое значение в связи с их различной чувствительностью к антимикотикам. Например A. terreus и A. nidulans отличаются низкой чувствительностью к амфотерицину В (АмфВ) [2,8]. Кроме того, за последнее десятилетие появились штаммы A. fumigatus, устойчивые к действию азольных антимикотиков. Исследования показали, что частота встречаемости полирезистентных штаммов может достигать 5-11% [92]. Следовательно, выделение культуры возбудителя при посеве биосубстратов, полученных от больных ИА, важно для определения чувствительности к антимикотическим препаратам.

Aspergillus spp. имеют ряд особенностей, способствующих выживанию гриба в организме хозяина и распространению в тканях и органах. К таким факторам патогенности относят способность к росту при температуре наличие адгезионных молекул, способствующих фиксации клеток гриба на тканях хозяина, продукцию различных ферментов (фосфолипаз, протеаз) и токсинов (афлатоксина, фумагиллина и пр.), оказывающих повреждающее действие на ткани. Для Aspergillus spp. характерна выраженная ангиоинвазивность, что при развитии инфекции приводит к формированию инфаркта и некроза окружающих тканей с последующей гематогенной диссеминацией [89]. Некоторые виды Aspergillus способны ин-гибировать функцию компонентов иммунной системы. Например, A. fumigatus продуцирует каталазу, маннитол и меланин, которые нейтрализуют окислительные продукты фагоцитов и сдерживают «респираторный взрыв», препятствуя за счет этого киллингу конидий гриба фагоцитами [32]. Некоторые штаммы A. fumigatus продуцируют глиотоксин - иммуносупрессивный микотоксин, который вызывает апоптоз антигенпредставляющих клеток и ингибирует фактор ядерной транскрипции NF-kB. В результате нарушается функция нейтрофилов и макрофагов: блокируется фагоцитоз и транскрипция медиаторов воспаления. В экспериментах показано, что штаммы A. fumigatus, которые не производят глиотоксин, обладают меньшей вирулентностью [89].

При нарушениях врожденного и адаптивного иммунного ответа Aspergillus spp. становятся патогенными и способны вызывать тяжелые инвазивные инфек-

ции у иммуноскомпрометированных больных. Наибольшему риску возникновения ИА подвержены пациенты со злокачественными новообразованиями системы крови, реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, а также больные, получающие длительную кортикостероидную или иммуносупрессивную терапию. Развитие ИА не только увеличивает стоимость лечения, но и затрудняет терапию фонового заболевания в связи с риском лекарственных взаимодействий.

Анализ факторов риска позволяет выявить пациентов с высокой вероятностью развития ИА, способствует ранней диагностике и своевременному началу антимикотической терапии.

1.3. Факторы риска развития инвазивного аспергиллеза

К основным факторам риска развития ИА относят нейтропению < 0,5*109/л в течение 10 дней в период диагностики или в предыдущие 60 дней; реакцию «трансплантат против хозяина» у реципиентов алло-ТГСК; длительное (более 3-х недель) использование высоких доз ГКС (более 0,3 мг/кг/сутки в пересчете на преднизолон); недавнее или текущее использование иммуносупрессивных препаратов (таких как ингибиторы кальциневрина - циклоспорин, такролимус и т.д.); синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД); первичные иммунодефицита (хроническая гранулематозная болезнь, тяжелый комбинированный иммунодефицит) [38, 82, 145].

У гематологических больных прогрессия основного заболевания, возникновение или реактивация цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) не только являются дополнительными факторами риска развития микотических осложнений, но и в значительной степени определяют исход инвазивного аспергиллеза. Кроме того, препараты, применяемые для лечения ЦМВ, способны усиливать нейтропению и усугублять иммуносупрессию, ухудшая прогноз ИА [87, 124].

На развитие аспергиллезной инфекции могут влиять и некоторые другие факторы, связанные как с особенностями пациента (возраст, предшествующие заболевания легких, почечная недостаточность, наличие сахарного диабета), так и с

воздействием внешней среды (отсутствие в палатах HEPA фильтров, обеспечивающих высокую очистку воздуха, проживание в помещениях, пораженных мик-ромицетами, а также повышенное содержание в воздухе количества конидий Aspergillus spp., связанное с ремонтом помещений) [10]. Следует отметить, что у гематологических пациентов вероятность развития ИА в течение периодов иммуно-супрессии повышается при колонизации дыхательных путей Aspergillus spp.

Многоцентровые клинические испытания показали, что онкогематологиче-ские заболевания и алло-ТГСК являются наиболее частыми предрасполагающими факторами ИА и составляют около 90% всех фоновых состояний [62]. По последним данным международных исследований наиболее высокий риск возникновения ИА отмечали у больных OMJI (18%) и реципиентов алло-ТГСК (9%) [69].

Клинические исследования показали, что у 60-68% больных острым лейкозом ИА развивается на фоне нейтропении после первой линии химиотерапии (индукции ремиссии), у 36% пациентов - в периоды последующих курсов ПХТ и при рецидивах лейкоза [83, 107, 128]. Известно, что у пациентов с нейтропенией риск развития данной инфекции в течение первых 3-х недель агранулоцитоза возрастает ежедневно на 1%, увеличиваясь в дальнейшем до 4%, а при продолжительности агранулоцитоза более 30 суток вероятность возникновения ИА достигает 70%. Эффективность антифунгальной терапии и исход заболевания в значительной степени зависят от выраженности и длительности нейтропении [82, 119]. В экспериментах показано, что у животных с выраженной нейтропенией для аспергил-лезной инфекции были характерны быстрый рост гиф с прорастанием в окружающие ткани, а также развитие кровотечения и тромбозов при отсутствии в очаге поражения выраженных воспалительных инфильтратов. В дальнейшем, на фоне сохраняющегося агранулоцитоза, происходила гематогенная диссеминация, обусловленная ангиоинвазией. Для животных без нейтропении ангиоинвазия и кровотечение не являлись характерными, преимущественно отмечали воспаление и некроз тканей [61, 152].

Таким образом, нейтропения, обусловленная цитостатической и иммуносу-прессивной терапией, является фактором, снижающим резистентность организма

к микотической инфекции. Проведенные в Санкт-Петербурге исследования показали, что частота развития ИА после ауто-ТГСК по сравнению с алло-ТГСК значительно ниже (9% и 19%, соответственно), что может быть обусловлено с одной стороны более быстрым восстановлением клеточного и гуморального звеньев иммунитета, с другой стороны - отсутствием длительного периода иммуносу-прессивной терапии при проведении ауто-ТГСК (Попова М. О. и соавт., 2012). Сроки возникновения микотической инфекции у реципиентов алло-ТГСК имеют бимодальное распределение. Первый пик приходится на период от 25 до 67 дней после алло-ТГСК и соответствует постцитостатической аплазии кроветворения, характеризуется глубокой иммуносупрессией. Основными предрасполагающими факторами развития инфекции в этот период являются нейтропения, лимфоцито-пения и повреждение слизистых оболочек, обусловленное острой РТПХ. Считается, что в настоящее время первый пик является менее значительным из-за применения колониестимулирующих факторов и широкого использования антифун-гальной профилактики [132]. Более распространенным является возникновение аспергиллеза в поздний период - от 78 до 112 дней, что обусловлено нарушением клеточного и гуморального звеньев иммунитета вследствие развития хронической РТПХ, длительной иммуносупрессивной терапии, в том числе с использованием ГКС [42, 76, 164]. По данным проспективного исследования у 68% реципиентов алло-ТГСК временной интервал от трансплантации до возникновения ИА составил более 100 дней [107]. Тем не менее, подобные исследования в Санкт-Петербурге показали, что у большинства пациентов ИА развивается в раннем посттрансплантационном периоде [20].

РТПХ - наиболее частое и клинически значимое осложнение после алло-ТГСК, обусловленное развитием иммунологического конфликта между иммуно-компетентными клетками костного мозга донора и клетками органов-мишеней реципиента, и является частью иммунологического ответа. Интенсивность клинических проявлений зависит от степени различий донора и реципиента по антигенам гистосовместимости (НЬА-антигенам).

Известно, что восстановление Т-клеточного звена иммунитета и, соответственно, качественный иммунный ответ на грибковую инфекцию зависит прежде всего от СЭ4+ субпопуляции, однако, после алло-ТГСК количество С04+ клеток остается сниженным примерно в течение года. В этот период характерно преобладание цитотоксических Т-лимфоцитов (СЭ8+), эта субпопуляция первой восстанавливается после трансплантации костного мозга и способна подавлять клеточную функцию Т-лимфоцитов, усиливая Т-клеточный иммунодефицит [39, 144].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шадривова, Ольга Витальевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Будчанов, В. И. Трансплантационная иммунология / В. И. Будчанов. Учебно-методическое пособие для студентов. - Тверь : 2012. - 36 с.

2. Васильева, Н. В. Диагностика и лечение инвазивных микозов: современные рекомендации / Н. В. Васильева, Н. Н. Климко, В. А. Цинзерлинг // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. - 2010. - Т. 2, № 4. - С. 5-18.

3. Веселов, А. В. Эмпирическая, превентивная и профилактическая терапия инвазивных микозов: современное состояние / А. В. Веселов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2009. - Т. 11, № 4.-С. 283-370.

4. Готье, С. В Органное донорство и трансплантация в Российской Федерации в 2011 году / С. В. Готье, Я. Г. Мойсюк, С. М. Хомяков, О. С. Ибрагимова // Вестник трансплантологии и искусственных органов. — 2012. -Т. 14, № 3. - С. 8.

5. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Российские национальные рекомендации / ред. Н. Н. Климко -М. : Боргес.-2010.-92 с.

6. Игнатьева, С.М. Особенности определения галактоманнана в сыворотке крови и бронхоальвеолярном лаваже онкогематологических больных с инвазивным аспергиллезом. Собственные данные и обзор литературы / С.М. Игнатьева, В.А. Спиридонова, Т.С. Богомолова и др. // Проблемы медицинской микологии. - 2013. - Т. 15, № 4. - С. 45-51.

7. Кауфман, К. А. Атлас грибковых заболеваний / Кэрол А. Кауфман, Джеральд Л. Манделла. - М.: «ГЭОТАР-Медиа». - 2010. - 233 с.

8. Климко, Н. Н. Диагностика и лечение аспергиллеза. Учебное пособие / Н. Н. Климко, С. Н. Хостелиди. - СПб. : Издательство СПбМАПО, 2009. -58 с.

9. Климко, И. Н. Диагностика и лечение внутрибольничного инвазивного

аспергиллеза. Учебное пособие. / Н. Н. Климко, С. Н. Хостелиди. - СПб. : СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2013. - 42 с.

10. Климко, Н. Н. Инвазивный аспергиллез у гематологических и онкологических больных / Н. Н. Климко // Онкогематология. - 2006. - Т. 1, № 1. -С. 14-21.:

11. Климко, Н. Н. Инвазивный аспергиллез у детей в Санкт-Петербурге / Н. Н. Климко, С. Н. Хостелиди, Ю. В. Борзова и др. // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2014. - Т. 3. - С. 37-43.

12. Климко, Н. Н. Инвазивный аспергиллез: результаты многоцентрового исследования / Н. Н. Климко, О. В. Шадривова, С. Н. Хостелиди и др. // Онкогематология. - 2014. - № 2. - С. 13-19.

13. Климко, Н. Н. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей / И. И. Климко. - 2008. - М. : Ви Джи Групп, 2008. - 336 с.

14. Климко, Н. Н. Распространенность тяжелых и хронических микотиче-ских заболеваний в Российской Федерации по модели Life Program / H.H. Климко, Я.И. Козлова, С.Н. Хостелиди // Проблемы медицинской микологии. - 2014. - Т. 16, № 1. - С. 1-8.

15. Ковальчук, J1. В. Роль То11-подобных рецепторов в патогенезе инфекционных заболеваний человека / JI. В. Ковальчук, О. А. Свитич, JT. В. Ган-ковская, и др. // Человек и здоровье. - 2012. - № 2. - С. 147-153.

16. Кораблина, И. М. Аспергиллез по данным аутопсий в Ленинградской областной клинической больнице с 2001 по 2010 гг. / И. М. Кораблина, В. А. Цинзерлинг, Р. А. Аравийский // Проблемы медицинской микологии.-2011.-Т. 13, №2.-С. 45-49.

17. Масчан, А. А. Обзор рекомендаций американского общества по инфекционным болезням по лечению аспергиллеза / А. А. Масчан, Г. А. Клясо-ва, А. В. Веселов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2008. - Т. 10, № 2. - С. 133-170.

18. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Социально значимые заболевания населения России в 2011 году (статистические мате-

риалы). - М., 2012. - 66 с.

19. Митрофанов, В. С. Аспергиллез легких / В. С. Митрофанов, Е. В. Свир-щевская. - СПб.: Фолиант, 2013. - 183 с.

20. Попова, М. О. Инвазивные микозы при трансплантации гемопоэтиче-ских стволовых клеток / М. О. Попова, Л. С. Зубаровская, Н. Н. Климко, Б. В. Афанасьев // Терапевтический архив. - 2012. - № 7, С. 50-57.

21. Противогрибковая профилактика при трансплантации аллогенных гемо-поэтических стволовых клеток. Российские национальные рекомендации / ред. Л. С. Зубаровская, Н. Н. Климко, Г. А. Клясова, А. А. Масчан. - М. : Боргес.-2010.-34 с.

22. Рабсон А. Основы медицинской иммунологии / А. Рабсон, А. Ройт, Ф. Делвз // - М. : Мир - 2006. - 320 с.

23. Реброва, О. В. Статистический анализ медицинских данных с помощью пакета программ «Статистика» / О. В. Реброва - М. : Медиа Сфера, 2002. - 380 с.

24. Регистр лекарственных средств (Электронный ресурс). - 2014. - Режим доступа : 11рр1://ш\¥\¥.г18пе1:.ги/

25. Рябинин, И. А. Видовая идентификация возбудителей аспергиллеза из рода Иеозайогуа МаПосЬ & Сат.Обзор литературы / И. А. Рябинин, // Проблемы медицинской микологии. - 2014. - Т. 16, № 2. - С. 9-14.

26. Сбойчаков, В. Б. Медицинская микология. Руководство для врачей / В. Б. Сбойчаков. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008.

27. Сергеев, А. Ю. Грибковые инфекции. Руководство для врачей / А. Ю. Сергеев, 10. В. Сергеев. - М. : Издательство Бином, 2003. - 439 с.

28. Смирнова, О. В. Особенности клеток иммунной системы при остром лимфобластном лейкозе / О. В. Смирнова, В. Т. Манчук // Медицинская иммунология. - 2013. - Т. 15, № 6. - С. 577-584.

29. Смирнова, О. В. Состояние иммунного статуса и активность ферментов в лимфоцитах крови у больных на разных стадиях острого лимфобласт-

ного лейкоза / О. В. Смирнова, В. Т. Манчук, А. А. Савченко // Медицинская иммунология. - 2008. - Т. 10, № 6, С. 543-550.

30. Филиппова, JI. В. Cryptococcus neoformans и врожденный иммунитет / J1. В. Филиппова, Е. В. Фролова // Проблемы медицинской микологии. -2011.-Т. 11, №2.-С. 10-19.

31. Чуклин, С. Н. Интерлейкины : монография / С. Н. Чуклин, А. А. Пере-яслов. - Львов : Лига-пресс, 2005 - 481 с.

32. Шабашова, Н. В. Грибы и иммунитет (проблемы взаимоотношения грибов и макроорганизма хозяина : от персистенции до инвазии) / Н. В. Шабашова. - СПб. : Издательство СПбМАПО, 2008. - 82 с.

33. Шадривова, О.В. Клинико-иммунологические особенности инвазивного аспергиллеза у пациентов с лимфомой Ходжкина / О. В. Шадривова, Е. В. Фролова, Л. В. Филиппова и др. // Клиническая онкогематология. -2014. - Т. 7, № 2.- С. 233-238.

34. Шадривова, О.В. Случай успешного лечения изолированного инвазивного микоза толстой кишки у больной острым лимфобластным лейкозом / О.В. Шадривова, С.Н. Хостелиди, И.С. Зюзгин и др. // Проблемы медицинской микологии. - 2012. - Т. 14, № 1. - С. 25-30.

35. Юнкеров, В. И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов/ В. И., Юнкеров С. Г. Григорьев - СПб. : ВМА, 2005. - 284 с.

36. Acosta, J. A prospective comparison of galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid for the diagnosis of pulmonary invasive aspergillosis in medical patients under intensive care: comparison with the diagnostic performance of galactomannan and of (1—»3) -p-d-glucan chromogenic assay in serum samples / J. Acosta, M. Catalan, A. del Palacio-Perez-Medel, et al. // Clinical Microbiology and Infection. - 2011. - Vol. 17, № 7. - P. 1053-1060.

37. Anand, R. Thl and Th2 cytokines in a self-healing primary pulmonary Aspergillus flavus infection in BALB/c mice / R. Anand, D. N. Tiwary // Cytokine. - 2010. - Vol. 52. - P. 258-264.

38. Ascioglu, S. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus / S. Ascioglu, J. Rex, B. De Pauw, J. Bennett, J. Bille, F. Crokaert, D. Denning, J. Donnelly, J. Edwards, Z. Erjavec, D. Fiere, O. Lortholary, J. Maertens, J. Meis, T. Patterson, J. Ritter, D. Selleslag, P. Shah, D. Stevens and T. Walsh // Clinical Infectious Diseases. - 2002. - Vol. 34. - P. 7-14.

39. Autran, B. A soluble factor released by CD8+CD57+ lymphocytes from bone marrow transplanted patients inhibits cell- mediated cytolysis / B. Autran, V. Leblond, В., et al. // Blood. - 1991. - Vol. 77. - P. 2237-2241.

40. Avni, T. Diagnostic Accuracy of PCR Alone Compared to Galactomannan in Bronchoalveolar Lavage Fluid for Diagnosis of Invasive Pulmonary Aspergillosis: a Systematic Review / T. Avni, I. Levy, H. Sprrcher, et al. // J. Clin. Microbiol. - 2012. - Vol. 50, № 11.-P. 3652.

41. Baddley, J. W. Factors associated with mortality in transplant patients with invasive aspergillosis / J. W. Baddley, D. R. Andes, K. A. Marr, et al. // Clinical Infectious Diseases. - 2010. - Vol. 50, № 12. - P. 1559-1567.

42. Baddley, J. W. Invasive mold infections in allogeneic bone marrow transplant recipients / J. W. Baddley, T. P. Stroud, D. Salzman, et al. // Clinical Infectious Diseases 2001.-Vol. 32.-P. 1319-1324.

43. Baddley, John W. Clinical risk factors for invasive aspergillosis / W. John Baddley // Medical Mycology. - 2011. - Vol. 49, № 1. - P. 7-12.

44. Balloy, V. The innate immune response to Aspergillus fumigatus / V. Balloy, M. Chignard // Mycrobes and Infection. - 2009. - Vol. 11, № 12. - P. 919-27.

45. Barton, R. Laboratory Diagnosis of Invasive Aspergillosis: From Diagnosis to Prediction of Outcome (Электронный ресурс) / R. Barton // Scientifica. -2013. - Article ID 459405. - Режим доступа: http://dx.doi.org/10.1155/2013/459405

46. Bochud, P. Y. Toll-like receptor 4 polymorphisms and aspergillosis in stem-cell transplantation / P. Y. Bochud, J. W. Chien, K. A. Marr, et al. // The New

England Journal of Medicine. -2008. -Vol. 359, № 17.-P. 1766-1777.

47. Bonnett, C. R. Early neutrophil recruitment and aggregation in the murine lung inhibit germination of Aspergillus fumigatus conidia / C. R. Bonnett, E. J. Cornish, A. G. Harmsen, J. B. Burritt // Infection and Immunity. - 2006. -Vol. 74, № 12. - P. 6528-6539.

48. Bouzani, M. Human NK cells display important antifungal activity against Aspergillus fumigatus, which is directly mediated by IFN-y release / M. Bouzani, M. Ok, A. McCormick, et al. //J. of Immun. - 2011- Vol. 187, №3. - P. 1369-1376.

49. Braedel, S. Aspergillus fumigatus antigens activate innate immune cells via toll-like receptors 2 and 4 / S. Braedel, M. Radsak, H. Einsele et al. // British journal of Haematology. - 2004. - Vol. 125, № 3. - P. 392-399.

50. Brown, G. D. Hidden Killers: Human Fungal Infections / G. D. Brown, D. W. Denning, N. A. R. Gow, S. M. Levitz // Science Translational Medicine. -2012. - Vol. 4, Issue 165. - P. 1-9.

51. Caillot, D. Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans in patients with neutropenia / D. Caillot, J. F. Couaillier, A. Bernard, et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2001. - Vol. 19. - P. 253-259.

52. Camargo, G.F. Immune Correlates of Protection in Human Invasive Aspergillosis / G. F. Camargo // Clinical Infectious Diseases. - 2014. - Vol. 59, Issue 4. - P. 569-577.

53. Carvalho, A. Immunity and tolerance to fungi in hematopoietic transplantation: principles and perspectives / A. Carvalho, C. Cunha, S. Bozza, et al. // Frontiers in Immunology -2012. - Vol. 3.-№ 156.-P. 1-8.

54. Carvalho, A. Immunotherapy of aspergillosis / A. Carvalho, C. Cunha, F. Bistoni, L. Romani // Microbiology and Infection. - 2012. - Vol. 18, № 2. - P. 120-125.

55. Carvalho, A. Inflammation in aspergillosis: the good, the bed, and the therapeutic / A. Carvalho, C. Cunha, R. G. Lannitti et al. // Annals of the New York

Academy of sciences. - 2012. - Vol. 1273. - P. 52-59.

56. Cenci, E. Impaired antifungal effector activity but not inflammatory cell recruitment in interleukin-6-deficient mice with invasive pulmonary aspergillosis / E. Cenci, A. Mencacci, A. Casagrande et al. // Journal Infectious Diseases.-2001. - Vol. 184.-P. 610-617.

57. Chai, L. Y. Anti-Aspergillus human host defence relies on type 1 T helper (Thl), rather than type 17 T helper (Thl7), cellular immunity / L.Y. Chai, F. van de Veerdonk, R. J. Marijnissen, et al. // Immunology. - 2010. - Vol. 130, № 1. - P. 46-54.

58. Chai, L. Y. Early Proinflammatory Cytokines and C-Reactive Protein Trends as Predictors of Outcome in Invasive Aspergillosis / L. Y. Chai, M. G. Netea, S. Teerenstra et al. // Journal Infectious Diseases. - 2010. - Vol. 202, № 9. - P. 1454-1462.

59. Chai, L. Y. Immune Response to Aspergillus fumigatus in Compromised Hosts: From Bedside to Bench / L. Y. Chai, A. G. Vonk, B-J. Kullberg, M. G. Netea // Future Microbiology. - 2011. - Vol. 6, № 1. - P. 73-83.

60. Chaudhary, N. Healthy Human T-Cell Responses to Aspergillus fumigatus Antigens / N. Chaudhary, J. F. Staab, K. A. Marr // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, Issue 2. - P. 9036.

61. Chiang, L. Y. Aspergillus fumigatus stimulates leukocyte adhesion molecules and cytokine production by endothelial cells in vitro and during invasive pulmonary disease / L. Y. Chiang, D. C. Sheppard, F. N. Gravelat, T. F. Patterson, and S. G. Filler // Infection and Immunity. - 2008. - Vol. 76, № 8. - P. 3429-3438.

62. Cordonnier, C. Prognostic factors for death due to invasive aspergillosis after hematopoietic stem cell transplantation: A 1-year retrospective study of consecutive patients at French transplantation centers / C. Cordonnier, P. Ribaud, R. Herbrecht et al. // Clinical Infectious Diseases. - 2006. - Vol. 42. - P. 955.

63. Cordonnier, C. Correlation between galactomannan antigen levels in serum and neutrophil counts in haematological patients with invasive aspergillosis /

С. Cordonnier, F. Botterel, R. Ben Amor, C. Pautas, S. Maury, M. Kuentz, et al. // Clinical Microbiology and Infection. - 2009. - Vol. 15. - P. 81-86.

64. Comely, O. A. Risk factors for breakthrough invasive fungal infection during secondary prophylaxis / O. A. Comely, A. Bohme, D. Reichert, et al. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2008. - Vol. 61. - P. 939-946.

65. De Hoog, G. S. Atlas of clinical fungi / G. S. De Hoog, J. Guarro, J. Gene and M. J. Figueras. - 2009. - 2 edition.

66. De Pauw, B. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer / Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group / B. De Pauw, T. J. Walsh, J. P. Donnelly, et al. // Clinical Infectious Diseases. -2008.-Vol. 46, № 12.-P. 1813-21. 1

67. Delsing С. E. E.Interferon-gamma as adjunctive immunotherapy for invasive fungal infections: a case series (Электронный ресурс) / С. E. Delsing, M. S. Gresnigt, J. Leentjens, et al. // BMC Infectious Diseases. - 2014. - Vol. 14. -Режим доступа : http://www.biomedcentra 1 .com/1471-2334/14/166.

68. Denning, D.W. Echinocandins: a new class of antifungal / D. W. Denning, // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2002. - Vol. 49. - P. 889-91.

69. Donnelly, J. Peter A European period-prevalence study to estimate the rate of invasive pulmonary mould disease (PIMDA study) (Электронный ресурс) / J. Peter Donnelly // ECCMID. - online lecture library. - 2014. - P0028a. -Режим доступа: https://www.escmid.org/.

70. Drgona, L. Clinical and economic burden of invasive fungal diseases in Europe: focus on pre-emptive and empirical treatment of Aspergillus and Candida species / L. Drgona, A. Khachatryan, J. Stephens, et al // European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. - 2014. - Vol. 33, № 1. - P. 7-21.

71. Drgona, L. Triggers for driving treatment of at-risk patients with invasive fungal disease / L. Drgona, A. Colita, N. Klimko, G. Rahav, M. A. Ozcan, J.

P. Donnelly // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2013. - Vol. 68, № 3.-P. 17-24.

72. Eggimann, P. Primary Invasive Aspergillosis of the Digestive Tract: Report of Two Cases and Review of the Literature / P. Eggimann, J.-C. Chevrolet, M. Starobinski, et al. // Infection. - 2006. - Vol. 34, № 6.

73. Eggimann, P. Primary Invasive Aspergillosis of the Digestive Tract: Report of Two Cases and Review of the Literature / P. Eggimann, J.-C. Chevrolet, M. Starobinski, et al. // Infection. - 2006. - Vol. 34, № 6.

74. Escuissato, D. L. Pulmonary infections after bone marrow transplantation: high-resolution CT findings in 111 patients / D. L. Escuissato, E. L. Gasparet-to, E. Marchiori, et al. // American Journal of Roentgenology. - 2005 - Vol. 185.-P. 608-615.

75. Frank van de Veerdonk, L. T-cell Subsets and Antifungal Host Defenses / L. Frank van de Veerdonk, G. Mihai Netea // Current Fungal Infection Reports. -2010. - Vol. 4, № 4. - P. 238-243.

76. Fukuda, T. Risks and outcomes of invasive fungal infections in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants after nonmyeloablative conditioning / T. Fukuda, M. Boeckh, R. A. Carter, et al. // Blood. - 2003. - Vol. 102.-P. 827-833.

77. Galon, J. Gene profiling reveals unknown enhancing and suppressive actions of glucocorticoids on immune cells / J. Galon, D. Franchimont, N. Hiroi, et al. // The Faseb Journal. - 2002. - Vol. 16, № 1 - P. 61-71.

78. Gao, X. Invasive pulmonary aspergillosis in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and the diagnostic value of combined serological tests / X. Gao, L. Chen, G. Hu, H. Mei // Annals of Saudi Medicine. - 2010. -Vol. 30, №3.-P. 193-197.

79. Gasparetto, E. L. Angioinvasive pulmonary aspergillosis after allogeneic bone marrow transplantation: clinical and high-resolution computed tomography findings in 12 cases / E. L. Gasparetto, C. A. Souza, P. Tazoniero, T. Da-vaus, D. L. Escuissato, E. Marchiori // Brazilian Journal of Infectious Diseas-

es.-2007.-Vol. 11.-P. 110-113.

80. Georgiadou, S. P. The Diagnostic Value of Halo and Reversed Halo Signs for Invasive Mold Infections in Compromised Hosts / S. P. Georgiadou, N. V. Sipsas, E. M. Marom, D. P. Kontoyiannis // CID. - 2011. - Vol. 52. - P. 1144-1155.

81. Gerlinger, M. P. False positive galactomannan Platelia due to piperacillin-tazobactam / M. P. Gerlinger, P. Rousselot, S. Rigaudeau, et al. // Médecine et Maladies Infectieuses. - 2012. - Vol. 42. - P. 10-14.

82. Gerson, S. L. Prolonged granulocytopenia: the major risk factor for invasive pulmonary aspergillosis in patients with acute leukemia / S. L. Gerson, G. H. Talbot, S. Hurwitz, B. L. Strom, E. J. Lusk, P. A. Cassileth // Annals of Internal Medicine. - 1984. - Vol. 100, № 3. - P. 345-351.

83. Girmenia, C. Invasive fungal diseases during first induction chemotherapy affect complete remission achievement and long-term survival of patients with acute myeloid leukemia / C. Girmenia, A. Micozzi, A. Piciocchi, et al. // Leukemia Research. - 2014. - Vol. 38. - P. 469-474.

84. Goker, H. Acute graft-vs-host disease: pathobiology and management / H. Goker, I. C. Haznedaroglu, N. J. Chao // Experimental Hematology. - 2001. -Vol. 29, Issue 3. - P.259-277.

85. Hebart, H. Analysis of T-cell responses to Aspergillus fumigatus antigens in healthy individuals and patients with hematologic malignancies / H. Hebart, C. Bollinger, P. Fisch, et al. // Blood. - 2002. - Vol. 100, № 13. - P. 4521-4528.

86. Herbrecht, R. Caspofungin first-line therapy for invasive aspergillosis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients: an European Organisation for Research and Treatment of Cancer study / R. Herbrecht, J. Maertens, L. Baila, et al. // Bone Marrow Transplantation. - 2010. - Vol. 45, № 7. - P. 1227-33.

87. Herbrecht, R. Risk stratification for invasive aspergillosis in immunocompromised patients / R. Herbrecht, P. Bories, J. C. Moulin, M. P. Ledoux // Annals of the New York Academy of sciences. - 2012. - Vol. 1272. - P. 23-30.

88. Herbrecht, R. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis / R. Herbrecht, D. W. Denning, T. F. Patterson, et al. // The New England Journal of Medicine. - 2002. - Vol. 347, № 6. - P. 408415.

89. Hohl, T. M. Aspergillus fumigatus: Principles of Pathogenesis and Host Defense / T. M. Hohl, M. Feldmesser // Eucaryotic Cell. - 2007. - Vol. 6, №11. -P. 1953-1963.

90. Hope, W. W. Pathogenesis of Aspergillus fumigatus and the kinetics of galac-tomannan in an in vitro model of early invasive pulmonary aspergillosis: implications for antifungal therapy / W. W. Hope, M. J. Kruhlak, C. A. Lyman, et al. // Journal of Infectious Diseases. - 2007. - Vol. 195, № 3. - P. 455-466.

91. Hon, A. Clinical significance of extra-pulmonary involvement of invasive aspergillosis: a retrospective autopsy-based study of 107 patients / A. Hori, M. Kamix, Y. Kishi, et al. // Journal of Hospital Infection. - 2002. - Vol. 50. - P. 175-182.

92. Howard, S. J. Frequency and evolution of azole resistance in Aspergillus fumigatus associated with treatment failure / S. J. Howard, D. Cerar, M. J. Anderson, et al. // Emerging Infectious Diseases. - 2009. - Vol. 15, № 7. - P. 1068- 1076.

93. Huang, Y. T. Aspergillus galactomannan antigenemia in penicilliosis marnef-fei / Y. T. Huang, C. C. Hung, and P. R. // AIDS. - 2007. Vol. 21, № 14. -P. 1990-1991.

94. Ito, J. I. T cell Immunity and Vaccines Against Invasive Fungal Diseases / J. I. Ito // Immunological Investigations. - 2011. - Vol. 40. - P. 825-838.

95. John, R. Wingard. Have novel serum markers supplanted tissue diagnosis for invasive fungal infections in acute leukemia and transplantation? / R. John // Best Practice & Research Clinical Haematology. - 2012. - Vol.25. - P. 487491.

96. Karthaus, M. Prophylaxis and treatment of invasive aspergillosis with voriconazole, posaconazole and caspofiingin - review of the literature / M. Karthaus

// European Journal of Medical Research. - 2011. - Vol. 16. - P. 145- 152.

97. Kleinkauf, N. Risk assessment on the impact of environmental usage of tri-azoles on the development and spread of resistance to medical triazoles in Aspergillus species / N. Kleinkauf, P. Verweij, C. Maiken Arendrup, P. Donnelly, Manuel Cuenca-Estrella, В. Bart Fraaije, J. G. Willem Melchers, N. Adriaenssens, H. J. Gert Kema, A. Ullmann, P. Bowyer, D. Denning // Technical report of the European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). - 2013. - 17 p.

98. Kousha, M. Pulmonary aspergillosis: a clinical review / M. Kousha, R. Tadi, A. O. Soubani // European Respiratory Review. - 2011. - Vol. 20, № 121. - P. 156-172.

99. Kuehn, Т.Н. Airborne Infection Control in Health Care Facilities / Т. H. Ku-ehn // Journal of Solar Energy Engineering. - 2003. - Vol. 123, № 3. - P. 366371.

100. Lambourne, J. Association of mannose-binding lectin deficiency with acute invasive aspergillosis in immunocompromised patients / J. Lambourne, D. Agranoff, R. Herbrecht, et al. // Clinical Infectious Diseases. - 2009. - Vol. 49, № 10.-P. 1486-1491.

101. Lass-Flori, C. Minireviver: host defence in invasive aspergillosis / C. Lass-Flori, E. Roilides, J. Loffler, D. Wilflingseder, L. Romani // Mycosis. - 2013. -Vol. 56, №4.-P. 403-413.

102. Lass-Florl, C. Laboratory diagnosis and susceptibility testing in fungal infections (Электронный ресурс) / С. Lass-Florl // ECCMID. - online lecture library. - 2014. - EW079. - Режим доступа : https://www.escmid.org/.

103. Latge, J. P. Specific molecular features in the organization and biosynthesis of the cell wall of Aspergillus fumigatus / J. P. Latge, I. Mouyna, F. Tekaia, et al. // Medical Mycology. - 2005. - Vol. 43. - P. 15-22.

104. Lehrnbecher, T. Immunotherapy Against Invasive Fungal Diseases in Stem Cell Transplant Recipients / T. Lehrnbecher, L. Tramsen, U. Koehl, et al. // Immunological Investigations. - 2011. - Vol. 40. - P. 839-852.

105. Lehrnbecher, Т. Immunotherapy of invasive fungal infection in hematopoietic stem cell transplant recipients / T. Lehrnbecher, S. Schmidt, L. Tramsen, T. Klingebiel. // Frontiers of oncology. - 2013. - Vol. 3. - P. 1-5.

106. Lewis, R. E. Invasive aspergillosis in glucocorticoid-treated patients. / R. E. Lewis, D. P. Kontoyiannis // Medical Mycology. - 2009. - Vol. 47, Suppl. 1. -P. 271-281.

107. Lortholary, O. Epidemiological trends in invasive aspergillosis in France: the SAIF network (2005-2007) / O. Lortholary, J.-P. Gangneux, K. Sitbon, et al. // Clinical Microbiology and Infection. - 2011. - Vol. 17, № 12. - P. 18821889.

108. Madan, T. Susceptibility of mice genetically deficient in the surfactant protein (SP)-A or SP-D gene to pulmonary hypersensitivity induced by antigens and allergens of Aspergillus fumigatus / T. Madan, К. B. Reid, M. Singh, et al. // The Journal of Immunology. - 2005. - Vol. 174. - P. 6943-6954.

109. Maertens, J. European guidelines for antifungal ECIL 3—2009 Update management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the / J. Maertens, O. Marchetti, R. Flerbrecht, et al. // Bone Marrow Transplantation. -2011.- Vol. 46. - P. 709-718.

110. Maertens, J. Galactomannan Serves as a surrogate endpoint for outcome of pulmonary invasive aspergillosis in neutropenic hematology patients / J. Maertens, K. Buve, K. Theunissen, et al. // Cancer. - 2009. - Vol. 115. - P. 355-362.

111. Martino, R. Efficacy, safety and cost-effectiveness of Amphotericin В Lipid Complex (ABLC): a review of the literature / R. Martino // Current Medical Research and Opinion. - 2004. - Vol. 20, №4. - P. 485-504.

112. Massey, E. Granulocyte transfusions for preventing infections in patients with neutropenia or neutrophil dysfunction (Электронный ресурс) / E. Massey, U. Paulus, C. Doree, S. Stanworth // The Cochrane Library. - 2010, Issue 8. -Режим доступа : http://www.thecochranelibrary.com.

113. Meersseman, W. Galactomannan in bronchoalveolar lavage fluid: a tool for

diagnosing aspergillosis in intensive care unit patients / W. Meersseman, K. Lagrou, J. Maertens, et al. // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2008. - Vol. 177. - P. 27-34.

114. Mehrad, B. Role of TNF-a in pulmonary host defense in murine invasive aspergillosis / B. Mehrad, R. M. Strieter, T. J. Standiford // The Journal of Immunology. - 1999.-Vol. 162.-P. 1633-1640. 57

115. Mennink-Kersten, M. A. In vitro release by Aspergillus fumigatus of galacto-furanose antigens, 1,3-ß-D- glucan, and DNA, surrogate markers used for diagnosis of invasive aspergillosis / M. A. Mennink-Kersten, D. Ruegebrink, N. Wasei, et al. // Journal of Clinical Microbiology. - 2006. - Vol. 44, № 5. - P. 1711-1718.

116. Mennink-Kersten, M. Pseudomonas aeruginosa as a cause of 1,3- ß-D -glucan assay reactivity / M. Mennink-Kersten, et al. // Clinical Infectious Diseases. -2008.-Vol. 46, № 12.-P. 1930-1931.

117. Mikulska, M. Galactomannan testing might be useful for early diagnosis of fusariosis / M. Mikulska, E. Furfaro, V. Del Bono, et al. // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. - 2012. - Vol. 72. - P. 367-369.

118. Mircescu, M. M. Essential role for neutrophils but not alveolar macrophages at early time points following Aspergillus fumigatus infection / M. M. Mircescu, L. Lipuma, N. van Rooijen, E. G. Pamer, T. M. Hohl // The Journal of Infectious Diseases. - 2009. - Vol. 200, Issue 4. - P. 647-656.

119. Morgan, J. Incidence of invasive aspergillosis following hematopoietic stem cell and solid organ transplantation: interim results of a prospective multicenter surveillance program / J. Morgan, K. A. Wannemuehler, K. A. Marr, et al. // Medical Mycology. - 2005. - Vol. 43: Suppl. 1. - P. 49-58.

120. Motoyoshi, Y. Different mechanisms for anti-tumor effects of low- and highdose cyclophosphamide / Y. Motoyoshi, K. Kaminoda, O. Saitoh et al. // Oncology reports. - 2006. -№16. - P. 141-146.

121. Murray, C. J. Global malaria mortality between 1980 and 2010: a systematic analysis / C. J. Murray, L. C. Rosenfeld, S. Stephen, S. S. Lim, et al. // Lancet.

- 2012. - Vol. 4. № 379, № 9814. - P. 413-431.

122. Musher, B. Aspergillus galaetomannan enzyme immunoassay and quantitative PCR for diagnosis of invasive aspergillosis with bronchoalveolar lavage fluid / B. Musher, D. Fredricks, W. Leisenring, et al. // Journal Clinical Microbiology. - 2004. - Vol. 42. - P. 5517-1522.

123. Nicolle, M-C. Invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancies: incidence and description of 127 cases enrolled in a single institution prospective survey from 2004 to 2009 / M-C. Nicolle, T. Benet, A. Thiebaut, et al.//Haematologica. - 2011. - Vol. 96, № 11.-P. 1685-1691.

124. Nivoix, Y. Factors associated with overall and attributable mortality in invasive aspergillosis / Y. Nivoix, M. Velten, V. Letscher-Bru, et al. // Clinical Infectious Diseases. - 2008. - Vol. 47, № 9 - P. 1176-1184.

125. Nivoix, Y. The enzymatic basis of drug-drug interactions with systemic tri-azole antifungals. / Y. Nivoix, D. Leveque, R. Herbrecht, et al. // Clinical Pharmacokinetics. - 2008. - Vol. 7. - P. 779-792.

126. Nosari, A. M. Hema e-Chart Registry of invasive fungal infections in haema-tological patients: improved outcome in recent years in mould infections / A. M. Nosari, M. Caira, M. L. Pioltelli, et al. // Clinical Microbiology and Infection. - 2013. - Vol. 19, Issue 8. - P. 757-762.

127. Onishi, A. Diagnostic accuracy of serum 1, 3-beta-D-glucan for Pneumocystis jiroveci pneumonia, invasive candidiasis, and invasive aspergillosis: systematic review and metaanalysis / A. Onishi, D. Sugiyama, Y. Kogata, et al. // Journal of Clinical Microbiology. - 2012. - Vol. 50. - P. 7-15.

128. Pagano, L. Invasive aspergillosis in patients with acute myeloid leukemia: a SEIFEM-2008 registry study / L. Pagano, M. Caira, A. Candoni, et al. // Haematologica. - 2010. - Vol. 95, № 4. _ p. 644-650.

129. Pagano, L. Risk assessment and prognostic factors for mould-related diseases in immunocompromised patients / L. Pagano, M. Akova, G. Dimopoulos, et al. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2011. - Vol. 66, № 1. - P. 514.

130. Park, S. J. Innate Immunity to Aspergillus Species / S. J. Park and B. Mehrad // Clinical Microbiology Reviews. - 2009. - Vol. 22, №. 4. - P. 535-551.

131. Park, S. Y. Aspergillus galactomannan antigen assay in bronchoalveolar lavage fluid for diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis / S. Y. Park, S. O. Lee, S. H. Choi, H. Sung, M. N. Kim, C. M. Choi, et al. // Journal of Infection. - 2010. - Vol. 61. - P. 492-498.

132. Patterson, T. F. Risk stratification for invasive aspergillosis: early assessment of host susceptibility / T. F. Patterson // Medical Mycology. - 2009. - Vol. 47, № 1. - P. 255-260.

133. Perfect, J. Fungal diagnosis: how do we do it and can we do better / J. Perfect // Current Medical Research & Opinion. - 2013. - Vol. 29, № 4. - P. 3-11.

134. Petraitiene, R. Galactomannan antigenemia after infusion of gluconate-containing Plasma-Lyte / R. Petraitiene, V. Petraitis, J. R. Witt III, et al. // Journal of Clinical Microbiology. -2011. - Vol. 49. - P. 4330^1332.

135. Pfeiffer, C. D. Diagnosis of invasive aspergillosis using a galactomannan assay: a meta-analysis / C. D. Pfeiffer, J. P. Fine, N. Safdar // CID. - 2006. -Vol. 42, № 10.-P. 1417-1427.

136. Phadke, A.P. Cytokines in host defense against Aspergillus: recent advances / A. P. Phadke, B. Menrad // Medical Mycology. - 2005. - Vol. 43, Suppl. 1 -P. 173-176.

137. Racil, Z. Galactomannan detection in bronchoalveolar lavage fluid for the diagnosis of invasive aspergillosis in patients with hematological diseases—the role of factors affecting assay performance / Z. Racil, I. Kosmanova, M. Toskova, et al. // International Journal of Infectious Diseases. - 2011. - Vol. 15, № 12.-P. 874-881.

138. Reddy, P. Immunobiology of acute graft-versus-host disease / P. Reddy, J. Ferrara // Blood Reviews. - 2004. - Vol. 17, Issue 4. - P. 187-194

139. Rivera, A. Distinct CD4+ T-Cell Respons to Live and Heat-Inactivated Aspergillus fumigatus Conidia / A. Rivera, H. L. Van Epps, T. M. Hohl, et al. // Infection and Immunity. - 2005. - Vol. 73, № 11. - P. 7170-7179.

140. Roilides, E. Elevated serum concentrations of interleukin-10 in nonneutropen-ic patients with invasive aspergillosis / E. Roilides, T. Sein, M. Roden, R. L. Schaufele, T. J. Walsh // Journal Infectious Diseases. - 2001. - Vol. 183, № 3. -P. 518-520.

141. Romani, L. Immunity to fungal infection / L. Romani // Nature Reviews Immunology.-2011. - Vol. 11.-P. 275-288.

142. Ruhnke, M. CNS aspergillosis: recognition, diagnosis and management / M. Ruhnke, G. Kofla, K. Otto, et al. // CNS Drugs. - 2007. - Vol. 21. - P. 659676.

143. Sainz, J. Dectin- 1 and DC-SIGN polymorphisms associated with invasive pulmonary Aspergillosis infection / J. Sainz, C. B. Lupianez, J. Segura-Catena, et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, Issue 2 - e. 32273.

144. Schroff, R. P. Regeneration of T cell subpopulations after bone marrow transplantation: cytomegalovirus infection and lymphoid subset imbalance / R. W. Schroff, R. P. Gale, J. L. Fahey. // The Journal of Immunology. - 1982. -Vol. 129.-P. 1926-1930.

145. Segal, B. H. Current approaches to diagnosis and treatment of invasive aspergillosis / B. H. Segal, T. J. Walsh // American Journal of Respiratory Critical Care Medicine. - 2006. - Vol. 173, № 7. - P. 707-717.

146. Segal, B. H. Defining Responses to Therapy and Study Outcomes in Clinical Trials of Invasive Fungal Diseases: Mycoses Study Group and European Organization for Research and Treatment of Cancer Consensus Criteria. / B. H. Segal, R. Herbrecht, D. A. Stevens, et al. // Clinical Infectious Deseases. -2008. - Vol. 47.-P. 674-683.

147. Segal, B. H. Immunotherapy for fungal infections / B. H. Segal, J. Kwon-Chung, T. J. Walsh, et al. // Clinical Infectious Diseases. - 2006. - Vol. 42. -P. 507-515.

148. Segal, H. Role of macrophages in host defense against aspergillosis and strategies for immune augmentation. / H. Segal // The Oncologist. - 2007. - Vol. 12, №2.-P. 7-13.

149. Senn, L. 1,3- ß-D-glucan antigenemia for early diagnosis of invasive fungal infections in neutropenic patients with acute leukemia / L. Senn, J. O. Robinson, S. Schmidt, et al. // Clinical Infectious Diseases. - 2008. - Vol. 46, № 6. -P. 878-885.

150. Shao, C. Transient overexpression of gamma interferon promotes Aspergillus clearance in invasive pulmonary aspergillosis / C. Shao, J. Qu, L. He, Y. Zhang, J. Wang, Y. Wang, H. Zhou, X. Liu // Clinical and Experimental Immunology. - 2005. - Vol. 142. - P. 233-241.

151. Singh, N. M. Aspergillosis in Solid Organ Transplantation / N. M. Singh, S. Husain. // American Journal of Transplantation. - 2013. - Vol. 13. - P. 228241.

152. Stergiopoulou, T. Host-dependent patterns of tissue injury in invasive pulmonary aspergillosis / T. Stergiopoulou, J. Meletiadis, E. Roilides, et al. // American Journal of Clinical Pathology. -2006. - Vol. 127, № 3. - P. 349-355.

153. Stevens, D. A. Thl/Th2 in aspergillosis / D. A. Stevens // Medical Mycology. - 2006. - Vol. 44, №1. - P. 229-235.

154. Stull, D. M. Colony-stimulating factors: beyond the effects on hemato- poie-sis. / D. M. Stull // American Journal of Health - System Pharmacy. - 2002. -Vol. 59.-P. 12-20.

155. Stull, D. M. Colony-Stimulating Factors: Beyond the Effects on Hematopoie-sis (Электронный ресурс) / Dawn Marie Stull. - 2002. - Режим доступа : http://www.medscape.com/viewarticle/431470.

156. Sun, W. Evaluation of PCR on bronchoalveolar lavage fluid for diagnosis of invasive aspergillosis: a bivariate metaanalysis and systematic review / W. Sun, K. Wang, W. Gao, et al. // PLoS One. - 2011. -Vol. 6. - P. 28467.

157. Sun, W. K. A systematic review of the accuracy of diagnostic test of serum galactomannan antigen detection for invasive aspergillosis / W. K. Sun, F. Zhang, X. Y. Xu, et al. // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. - 2010. - Vol. 33.-P. 758-765.

158. Templeton, S. P. Role of germination in Murine airway CD8+T-cell res-

ponses to Aspergillus conidia / S. P. Templeton, A. D. Buskirk, B. Law, et al. // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6, Issue 4. - el 8777.

159. Tsiodras, S. Fungal infections complicating tumor necrosis factor alpha blockade therapy / S. Tsiodras, G. Samonis, D. T. Boumpas, et al. // Mayo Clinic Proceedings. - 2008. - Vol. 83, №2.-P. 181-194.

160. Upton, A. Invasive Aspergillosis following Hematopoietic Cell Transplantation: Outcomes and Prognostic Factors Associated with Mortality / A. Upton, A. Katharine, K. A. Kirby, P. Carpenter, M. Boeckli, K. A. Marr // Clinical Infectious Diseases. - 2007. - Vol. 44. - P. 531-540.

161. Vandewoude, K. H. Clinical relevance of Aspergillus isolation from respiratory tract samples in critically ill patients / K. H. Vandewoude, S. I. Blot, P. Depuydt, et al. // Critical Care. - 2006. - Vol. 10:R31.

162. Verweij, P. E. Failure to detect circulating Aspergillus markers in a patient with chronic granulomatous disease and invasive aspergillosis / P. E. Verweij, C. M. Weemaes, J. H. Curfs, et al. // Journal of Clinical Microbiology. - 2000. - Vol. 38, № 10. - P. 3900-3901.

163. Viscoli, C. Infectious Disease Group of the EORTC. An EORTC Phase II study of caspofungin as first-line therapy of invasive aspergillosis in haemato-logical patients. / C. Viscoli, R. Herbrecht, H. Akan, et al. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2009. -Vol. 64, № 6. - P. 1274-1281.

164. Wald, A. Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort of patients undergoing bone marrow transplantation / A. Wald, W. Leisenring, J-A. van Burik, R. A. Bowden // Journal of Infectious Diseases. - 1997. - Vol. 175. - P. 1459-1466.

165. Walsh, T. Control, immunoregulation, and expression of innate pulmonary host defenses against Aspergillus fumigatus. / T. Walsh, E. Roilides, K. Cortes, et al. // Medical Mycology. - 2005. - Vol. 43. - P. 165-172.

166. Walsh, T. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial / T. Walsh, I. Raad, T. Patterson, et al. // Clinical Infectious Dis-

126 j ^

eases. - 2007. - Vol. 44. - P. 2-12.

167. Werner, J. L. Requisite role for the dectin-1 beta-glucan receptor in pulmonary defense against Aspergillus fumigatus / J. L. Werner, A. E. Metz, D. Horn, et al. // The Journal of Immunology. - 2009. - Vol. 182, № 8. - P. 4938^946.

168. White, P. L. Evaluation of Aspergillus PCR protocols for testing serum specimens / P. L. White, C. Mengoli, S. Bretagne, et al. // Journal of Clinic Microbiology. - 2011. - Vol. 49. - P. 3842-3848.

169. Zelante, T. IL-23 and the Thl7 pathway promote inflammation and impair antifungal immune resistance / T. Zelante, A. De Luca, P. Bonifazi, et al. // European Journal of Immunology. - 2007. - Vol. 37, № 10. - P. 2695-2706.

170. Zelante, T. Thl7 in host defense. IL-17/Thl7 in anti-fungal immunity: What's new? / T. Zelante, A. De Luca, C. Angelo // Euroupean Journal of Immunology. - 2009. - Vol. 39. - P. 634-675.

171. Zitvogel, L. Immunological aspects of cancer chemotherapy / L. Zitvogel, L. Apetoh, F. Ghiringhelli, G. Kroemer // Immunology. - 2008. - Vol. 8. - P. 5973.

172. Zmeili, O. Pulmonary aspergillosis: a clinical update / O. Zmeili, A. Soubani // Oxford Journals. - 2007 - Vol. 100. - P. 317-334.