Клинико-иммунологические особенности и состояние здоровья детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Локшина, Эвелина Эдуардовна

• Локшина, Эвелина Эдуардовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Локшина, Эвелина Эдуардовна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Современные представления о маркерах аллергического воспаления (обзор литературы).

ГЛАВА 2. Материалы н методы.

2-1. Материал исследования,

2-2. Методика и методы исследования.

2-3. Статистические методы обработки полученных данных.

ГЛАВА 3. Общая и клиническая характеристика детей» рожденных от матерей с Б А. их матерей, родственников, а также группы контроля.

ГЛАВА 4. Функциональные показатели легких у детей, рожденных от матерей с БА.

ГЛАВА 5. Показатели иммунологического статуса у детей, рожденных от матерей с БА.

ГЛАВА б, Bell полиморфизм гена глюкокортнкоидного рецептора у детей, рожденных от матерей с БА, и их матерей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические особенности и состояние здоровья детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой»

Актуальность проблемы.

Эпидемиологические исследования свидетельствуют об общемировой тенденции к неуклонному увеличению распространенности атонических IgE-опосредованных заболеваний, в том числе таких» как бронхиальная астма (БА), аллергический риннт (АР), атопнческнй дерматит (АД), полянноз, аллергический конъюнктивит, причем как срсдн взрослого, так и детского населения [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]. В Европе каждый третий ребенок страдает аллергией, а каждый десятый - астмой. Это позволило ВОЗ в 1999 году включить Б А и аллергию в число приоритетных проблем на ближайшие 10 лет [9]. Многолетние клиннко-эпидемнологические исследования, проведенные в нашей стране в течение последних десятилетий, установили, что распространение аллергических заболеваний в разных регионах России колеблется от 15 до 35% [2, 10], большую долю среди них (от 5 до 15%) занимает БА [2, 11), причем среди заболевших увеличивается число детей раннего возраста- На этом фоне вызывает тревогу тот факт, что нередко диагноз Б А устанавливается спустя 5-10 лет после манифестации клинических симптомов заболевания, что существенно ухудшает его течение н прогноз [8, 12,1IJ.

Подобное состояние обусловлено многими причинами. Однако одной из ведущих среди них является отсутствие в пульмонологической, аллергологнческой и педиатрической практике достаточно надежных маркеров оценки степени предрасположенности ребенка к развитию Б А н сопутствующих атонических заболеваний, кроме того не разработаны методы активного выявления групп риска и ранней диагностики атонических заболеваний. В результате практическое здравоохранение не располагает научно обоснованными принципами первичной профилактики БА (комплексом мсропр]1ятий для предупреждения развития болезни) и вторичной профилактики, направленных на предупреждение развития БА у детей с генетически детерминированным высоким риском развития атонии, а также у детей с другими аллергическими проявлениями. Учитывая эти данные, у детей большую актуальность приобретает проблема профилактики аллергической патологии. Первичная и вторичная профилактика аллергических заболеваний - важное направление снижения аллергической заболеваемости у детей и подростков, прежде всего находящихся в группе высокого риска.

Именно эти причины побудили нас к оценке соматического, аллергол отческого и иммунологического статуса детей, рожденных от матерей, страдающих БА, а также к анализу информативности существующих и поиску новых предикторов аллергического воспаления. Это в свою очередь будет способствовать осуществлению ранней диагностики и проведению превентивных мероприятий у детей из группы риска по формированию БА и атонических заболеваний. Цель исследования.

Изучить состояние здоровья, клиннко-иммунолошческие н генетические особенности детей, рожденных от матерей, страдающих бронхиальной астмой, к на этой основе разработать диагностический алгоритм, схемы диспансерного наблюдения и методы профилактики у детей из группы риска по развитию БА и аллергических заболеваний. Задачи иселедованнн.

1. Изучить состояние здоровья детей, рожденных от матерей, страдающих бронхиальной астмой.

2. Оценить частоту н возраст дебюта аллергических заболеваний у детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой.

3. Изучить аллсргологический и иммунологический статус детей, рожденных от матерей с БА.

4. Изучить функцию внешнего дыхания и гиперреактнвность бронхов у детей, рожденных от матерей с Б А.

5' Изучить уровень оксида азота в выдыхаемой воздухе у детей от матерей с БЛ.

6. Изучить Bell полиморфизм гена глюкокортикондного рецептора у детей с атопнческой предрасположенностью и их матерей, страдающих БА.

7. Разработать алгоритм ранней диагностики и профилактики аллергических заболеваний у детей, рожденных от матерен с БА

Научная новиша. Впервые детям, рожденным от матерей с бронхиальной астмой, проведена комплексная оценка состояния здоровья, изучены функциональные показатели органов дыхания, выявлены закономерности цитокннового и ннтерферонового статуса.

Выявлена высокая частота аллергических заболеваний у детей, рожденных от матерей с БА, в сравнении с детьми без отягощенного наследственного аллергоанамнеза, что позволяет их отнести к группе высокого риска по развитию аллергии.

Впервые проведено изучение ассоциации Bell полиморфизма гена глюкокортнкоидного рецептора н бронхиальной астмы в группе детей, рожденных от матерей с БА,

Обоснована необходимость использования аллергологическнх и функциональных методов исследования у детей из группы риска по развитию аллергии с целью ранней диагностики атонических заболеваний на доклинической стадии болезни.

Впервые была выявлена достоверно более высокая частота гипсрреактнвиостн бронхиального дерева при отсутствии клинических симптомов бронхообетрукини у детей, рожденных от матерей с Б А, в сравнении с детьми без отягощенного наследственного аллергоанамнеза.

Впервые показала высокая информативность определения оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей, рожденных от матерей, страдающих БА. в качестве раннего маркера аллергического воспаления.

Практическая значимость.

В результате проведенного комплексного обследования детей» рожденных от матерей с БА, выявлена высокая частота аллергических заболевании, в том числе и бронхиальной астмы.

Предложен принцип формирования группы риска по развитию бронхиальной астмы н других аллергических заболеваний.

Разработан диагностический алгоритм обследования детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой.

Обоснован комплекс мероприятий первичной и вторичной профилактики аллергических заболеваний у детей, рожденных от матерей с БА.

Апробация работы и публикации.

Основные положения диссертации обсуждены на Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (2004, 2006 гг.), Конгрессах педиатров России (2005, 2006 гг.), Конгрессах педиатров ■ инфекционистов России (2005, 2006 гг.). Международном Конгрессе «Иммунитет н болезни: от теории к терапии» (2005). Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (2005, 2006), Российском научно-практическом форуме «Актуальные проблемы педиатрии и иммунологии» (2005), European Respiratory Society Annual Congress, Munich, Germany (2006), на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (2006).

Результаты работы были представлены на конкурсе молодых ученых X Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», на конкурсе научных работ молодых ученых XIII Российского Национальное Конгресса «Человек и Лекарство» (3 место),

Получен silversponsorship на European Respiratory Society Annual Congress, Munich, Germany (2006)

По теме диссертации опубликовано t3 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Локшина, Эвелина Эдуардовна

выводы.

1. У детей, родившихся от матерей с БА, выя&чен высокий уровень аллергической заболеваемости (70,7%): бронхиальная астма у 35,7%, атопический дерматит у 32,1%, аллергический ринит у 23,8%, поллиноз у 14,3%, аллергический конъюнктивит у 3,6% детей, что подтверждает важную роль наследственного фактора н формировании бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний у детей.

2. Для детей, рожденных от матерей с БА, характерна более высокая частота бронхообструкцнн (БОС) - 58,3% (рецидивирующий БОС - у 41,6%), в сравнении с группой контроля. Рецидивирующий БОС может являться предиктором бронхиальной астмы.

3. У детей из группы высокого риска по атопин (дети основной группы без БА) были выявлены достоверно более высокие показатели аллергического воспаления, чем в группе контроля (эсаииофилия у 30,8%, повышение уровня общего IgE у 39,5%, сенсибилизация к аллергенам у 83,3%).

4. У 26,3% детей группы риска без Б А выявлена гнперреактнвность бронхиального дерева при проведении провокационных проб с метахолином; выявлено достоверно большое количество детей с пограничными значениями снижения ОФВ1 на 15% (42,1%).

5. У детей группы риска без Б А было выявлено достоверное повышение концентрации выдыхаемого оксида азота в 35% случаев, что выше, чем в популяции здоровых детей, и свидетельствует о наличия воспаления респираторного тракта.

6. Исследование у детей группы риска цитокннового н нитерферонового статуса не дает однозначной трактовки направленности Th-ответа, без учета индивидуальных особенностей анамнеза н клинической картины каждого отдельного больного.

7, Изучение Bell полиморфизма гена глюкокортикондного рецептора у детей из группы высокого риска по атопин при использовании данной методики является неннформативным в качестве предиктора.

8, Эозннофнлия, повышенный уровень общего IgE, сенсибилизация К аллергенам, гнперрсактнвность бронхиального дерева и высокие значения выдыхаемого оксида азота являются информативными показателями и могут быть использованы в качестве маркеров аллергического воспаления у детей, рожденных от матерей с БА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Дети, рожденные от матерей с БА, а также дети, у матерей которых был установлен диагноз БА после рождения, формируют группу высокого риска по развитию аллергических заболеваний.

2. Дети от матерей с БА должны быть поставлены на учет у педиатра в группу риска по развитию Б А н аллергии,

3. Основу профилактических мероприятий у детей из группы риска по развитию бронхиальной астмы и аллергии составляет:

• Исключительно грудное вскармливание в первые 4 -6 месяцев жизни,

• Формирование пищевой толерантности.

• При смешанном нлн искусственном вскармливании использование смесей на основе частично гндролнзованного белка,

• Гипоаллсргенная диета в период кормления ребенка прн наличии пищевой сенсибилизации у матери,

• Воздержание от курения в семье,

• Элнмннацнонные мероприятия у детей (пищевые, бытовые н эпндермопьные аллергены, аэроаллергены, ноллютаиты),

• Вакцинация детей в строга декретированные сроки на фоне назначения антигнетаминных препаратов за 24 часа до н в течение 48 часов после иммунизации,

• Детям, склонным к частым острым респираторным заболеваниям и рецидивирующему БОС, назначение препарата а2Ь интерферона (Виферон) гю схеме: детям до 7 лет внферон 1 и детям старше 7 лет внферон 2 - по 2 свечи ежедневно с 12 часовым перерывом в течение 10 дней, далее через день по 2 свече в сутки в течение месяца,

• Во время острых респираторных заболеваний назначение антигнетаминных препаратов последнего поколения,

4. Ежегодное обследование детей, рожденных от матерей с БА, должно включать;

• Клинический анализ крови (с 3 месяцев),

• Определение общего IgE (с I года),

• Кожно-скарифнкацнонныс пробы (с 3 лет)

• При рецидивирующим БОС изучение бронхиальной гипсррсактнвностн с помощью провокационных тестов с метахолином и определение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе (с 5 лет),

5. Прн выявлении у детей группы риска изменений, характеризующих аллергическое воспаление, необходимо проведение полного аллергологнчсского обследования и мероприятий вторичной профилактики атопнн.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Локшина, Эвелина Эдуардовна, 2007 год

1. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rtiinoconjunctivitis, and atopic еегета: ISAAC, // Lancei. 1998. - Vol. 351.-P. 1225-1232.

2. Детская аллергология. Руководство для врачей / под редакцией А.А-Баранова, И-И. Балаболкина. Москва, 2006,- 688 с,

3. Аллергические болезни у детей. //Руководство для врачей под ред. МЛ, Сту Деникин а, И.И. Балаболкина. М,: Медицина, 1998. - 352 с

4. Бронхиальная астма. // Руководство для врачей под ред. А.Г.Чучалина, В 2 томах. М. 1997

5. Гсппе Н.А., Каганов CJO. Основные цели н задачи Национальной лрофаммы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика»- . 998.

6. Малышева И.Е., Карташева Н.В. Результаты наблюдения больных бронхиальной астмой детства: кп и и и ко-э пидем ноло г нчес кн е аспекты. //Аллергология №2-20W- с.3-5.

7. Национальная профамма "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения н профилактика" Л М., -1997.- е.93.

8. Бронхиальная астма у детей. // Руководство для врачей под ред. С.Ю. Кагаиова М.: Медицина, 1999. - 367 с. С. 39-51, с,3 58-367.

9. European Allergy White Paper. (Research, Epidemiology, Public health). //

10. Гааалов С М Конлюрнна EJ1., Елки на Т.Н. Клнннко-эпнлемполопчческкс параллели и вопросы гнгюдиа^остнхи ЕЛ у детей. // Аллергология 199B.-Jfc2-c.fi-13

11. Сноленов И.В. Бронхиальная астма у детей.- Волгоград.-1999.-. 24с. 14.Чучалпн. А.Г. Тяжелая бронхиальная астма.// Р.М.Ж. -том 8-№122000.-е. 482-480.

12. Holgolc S.T // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 5-9.

13. Hol6aicS.T-//J Allergy Clin Immunol- 1999. - Vol. 104, №6. - P. 11391146.17. von Mutius Е.//СИП. Exp. Allergy. 1998.-Vol. 28, Suppl. 5.-P. 45-49. IB.Barkcr DJ.P. II British Medical Journal Publications. - London, 1992- - P.36.

14. Глобальная стратегия печения и профилактики бронхиальной астмы/ Под ред. А.Г. Чучалнна, М.: Атмосфера, 2002. - С. 15. . 35-53

15. Ильина Н.И. // Российский Аллерологнческий Журнал. -2004. V' I С.37-41.

16. Centner J„ de Week A-L. // Alias of inrniuno-allerfcology. Seattle Toronlo Bern Gfiillrtgenj l logrefe& Huber Publishers, - 2000. - P. 98.

17. Ber£mann R.L. Edcnharter G. Bcrgmann К !:. el al. // Clin. Exp. Allergy. 1997. - Vol. 27. - P. 752-760.

18. Johnson C.C., Ownby D.R. Peterson E.L. // Clin. Exp Allergy. 1996

19. Норр RJ , Bewetra А К. Wall C.D. et al. И J. Allergy с.in Immunol. -19В4,-Vol. 14.-P 61-66.

20. Prevention of Allergy and Asthma. Interim Report- 1/ AC International. -Geneva. 2Ш. P. 288-302.

21. Балаболкнн И-И. Брон.чнальиая астма у детей- М. Медицина, 2003. С. 34-46. 277-279

22. ЗО.Чучалин А.Г.//Пульмонолог™. 1999 - Vol. 9. №4 . Р. 6-10.

23. Cspkhcih Л-К. И Вестник РУДН. 2003. «t 5. - С- 47.

24. Holloway J.W., Jongepier 11. Beghe В. et al- // Hie European Respiratory Monograph. Asthma. 2W3. Vol. 8, № 23. - P. 26-57.

25. ЗЗ.Оао P.S. Huang S.K//Panminena Mcilica. 2004. - № 46.-P. 121-134

26. NoguchiE Nukaga-Nishio Y„ Jian Z- el al. //Hum, Immunol- 2001. - V 62.- P. 1251-1257.

27. Postma, D.S. Blecckcr. E.R„ Amciung, P.J. el al.// N. Engl. У Med. 1995. -Vol. 33. - P. 894-900.

28. Федорова Q.C. Клинккй-гепстнчсское обоснование эффел гнвиос;; первичной профнлэгегнкн брон*кальноП астмы б группе детей, больны* атапнческнм дерматитом. Автореф. дне. . kjij.l мел. наук. Т., 2005 -23 с,

29. Медуннцыи Н.В., Алексееь ■1 Система la .'.':.tv.c,;t.b м. Медицина, Ш87.-174с.

30. Риник И.Б. И Аллергологии. 1998. - № I. - С. 8-141! S:c;' :.'.r V., Schiriid V., Frischcr Т. Й at. /I Pediair. Allergy Immunol. -1996.-Vol. 7.№ I,-P. 26-34.

31. БогерадА.Ё./|гПу.пьмонолопи.-2002. Vol. I2,№ I.-C.47-56.

32. Cookson W.O., Sharp P.A. Fauh Ш. et al.//Lancel. !9{9 - Vol- l.-P 1292-1295.

33. Huang 5.K., Maihias R-A-, Ehilich E. !t al. H Hum Gcncl, 2003. - Vol. 113,— P, 71-75.

34. Hsu K.C., Liang K.Y. Bcaly Т.Н. //Gcnel. Epidemiol. 2003, - Vol 25. -P. 1-13.

35. Liang K.Y. Hsu F.C., Beaty Т.Н. II Genet. Epidemiol. 2003. - Vol. 25. -P. 285*292.

36. Cookson W.O, //AHctgy. 1993.- Vol. 53, № 45. - P 9-14

37. Daniels 5.E., Bhallacharrya S., James A. et al. // Nature 1996. - № 6597. -P. 247-150

38. Van Ecr<tewcgh P., Little R.D., DupuEs J. H Nature. -2002. Vol. 4IS. - P 426-430.

39. SO.Schcdel M„ SehSn С., Ctttr D. el al.!( Abstract of World Allergy Congress. -Munich, 2005.-P. 309.5I .Kleurj ., Beaulieu P. Pritneau M ct al // Clin Cheni. 2003. Vol. 49, № 9. -P. 1S28-3I

40. Bletty О., BodemcrC., Godcau P. Syndrome hypcriiftsmophiUque: aspects cliniques. Rev Med Interne 1987; 3: 292-30!.

41. Gruartv. Balloul I V Prin L. Variations in protein expression rvlatcd to human eosinophil heterogeneity. 1 Immunol 1969; 142: 4416-442.

42. Capron M.,Grangette C"., Torpier G. "Tile second receptor for IgE in eosinophil effector (unction. Chem Immunol 1939; 47: 123-178.

43. Паттерсон P. Грэммер Л.К., Гркнбсргер П.А Аллергические болезни; диагностика н лечение: Пер. с англ. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000 -С. 48, 17S-176.301,459, 505.

44. GJcich GJ. /I У of Allergy and Clinical Immunology. 2tH>0- - Vol, 105, №4.-P. 651-663.

45. Кожные пробы{Диагностика лекарственной аллергии П. Д. Новиков, Д, К. Новиков, Ю. В. Сергеев Витебский медицинский университет, Витебск, Беларусь Иммунопатология. Аллергология. Инфектология )

46. Баранов А.А., Балаболкнн И.И., Субботина О.А. Гастроинтестннальная пищевая аллергия у детей. М.: Издательский дом «Династия». 2002. -С 95-101,

47. Гавелов СМ. // Консилиум. 1999, Jfe L - С. 3-1К62,Черняк А,В., Савельев Б,П., Реутова B.C. и др. // Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2001. - № 5. - С. 121-140,

48. Schmidl D„ Rabe K.F, Hi. of Allergy and Clinical Immunology. 2000, -Vol. 105.-P. 4.

49. Деев И.А., Петрова И-В-, Кармалита Е.Г. и др. // Бюллетень сибирской медицины, 2002. -N° 4. - С, 65-72,

50. Харитонов С, А., Барнс П. Дж., Чучалин А.Г. Н Пульмонология. 1997. -Vol. 7,№3.-С 7-12.

51. Adnot S., Raffestin В., Eddahibi S. // Respir, Physiol. 1995. - Vol, 10., № 2.-P. 109-120.

52. Вознесенский H-A-, Чучалин А.Г., Антонов H.C. U Пульмонология, -1998.-Vol. 8, №2,-С. 6-10.

53. Ляпу нов А.А., Балабол кин И.И., Реутова ВС, н др. // Педиатрия. -2003. -}к 6. -С 18-22140

54. Вознесенский Е|.Л. Выдыхаемый оксид азота бномаркер бронхиальной астмы: Автореф. дне, ,. канд. мед. наук. - М., 2000. - 26 с.

55. Brussec J.E., Smit И.A., Kerithof М. ei al. Я Abstracts of Eur Respir, Soc. Congr. Glasgow, 2004. - 688 s,71,Зайцева 0,B,, Лаврентьев A.B-, Самсыгнна Г,A, // Педиатрия. 2001. -Jfrl.-C 13-19,

56. Атлас по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии / Под ред. АЛ. Воробьева. М: МИА, 2003. С. 195.

57. Кубышсва Н.И., Богданова Т.А., Ермолаева Е.В, // Цитокины и воспаление. 2002, № 1. С. 97,

58. Гузырь О.В., Клнсах В.А., Шкзтова А.Н. И Цитокины и воспаление. 2002. №2. С. 93-94.

59. Гумилевская О.П., Гумилеве кии Б.Ю., Антонов Ю.В. // Цитокины и воспаление. 2002. № 2. С. 94.

60. Булнна О.В., Калинина Н.М. Н Цитокины и воспаление. 2002. № 2, С. 92.

61. Царегородцева Т.М-, Серова Т.И, Цитокины в гастроэнтерологии. М; Анахарснс, 2003. С. 50.

62. Comgan СЛ. Cytokines (InterScukinw). In, Kay A.B., ed. Allergy and allergic diseases. Oxford: Blackwell Science; 1997; vol. 2:340-364.

63. Zhu Z. et al. Pulmonary expression of interleukin-13 causes inflammation, muscus hypersecretion, subepithelial fibrosis, physiologic abnormalities, andeoiaxin production//J. Clin. Invest. 103:779-788,1999.

64. Гущин И,С. Аллергическое воспаление и его фармакологическийконтроль. М: «Фармарус Принт», 1998. - 252 с.

65. Kharitonov S.A.T Alvmg К., Barnes P.J. "Exhaled and nasal nitric oxide measurements; recommendations". EurRcsp J 1997; 10:1683- 1693.

66. Anonymous Recommendations for Standardized Procedures for the Online and OfTline Measurement of Exhaled Lower Rcspiratoiy Nitric Oxide and Nasal Nitric Oxide in Adults and Children // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — .999. —№160. — P. 2104-2117

67. Warner J.O. Epidemiological Results of ЁТАС // Virtual Simpostum of Immunologisi and Allergologist.-!997.

68. Weiss S.T. et at. The relationship of respiratory illness in childhood to the occurrence of increased levels of bronchial responsiveness and atopy // Am Rev.Rcspir.Dis,-1985-Vol.-131 -P.573

69. БышевскиЙ А.Ш., Галян СЛ. Биохимические сдвиги в диагностике патологических состояний (с элементами патохнмии). Новосибирск: Итд-во Новосиб. ун-та, 1993. - 200 с,

70. Комаров Ф. И., Коровник Б.Ф. Меньшиков В В. Биохимические исследования в клинике. Элиста: АПП «Джангар», 1998. -250 с.

71. Энциклопедия клинических лабораторных тестов: Пер с англ, / под ред. Н.Тнца. М: Издательство «Лабннформ», 1997. - 960 с,

72. Baklini G„ BertelloJU С., Cappuccio A., Pifferi М. La latticodcidrogenasi ed i suoi isoenzimi nella patologia respiralona del bambino.'1 Minerva-Pediatr., 1992. 44.-N 4.-S. 165-169.

73. Barnes P.J. Biochemistry of asthma / Trends-Biochem-Sci. 1991. N 16(10). -P.365-369

74. Wei*shaar D.E., Gossrau E., Fader! B. Normalbereiche von alpha-HBDH, LDH, AR and LAP bei Mcssung mit substratoptim ienen Testansalzen. / Med., Well., 1975,26,387.

75. Семенова Н,В, Клнннко-патогенетнческне аспекты сочетаниябронхиальной астмы с аутоимунным тиреоиднтом.: Авторефднс. к.м.н. -M.-1998.-c24.

76. Donowski J., Role hormon of thyroid gland in patomehenismae of allergy// Pol Tyg-Lek -198 3 -T3 8 -№40-S, 1259- 262.

77. Pelttari L, Rauhala F, Polo O, el al: Upper airway obstruction in hypothyroidism. //J Intern Med 1994 236:177, 1994

78. Грнгорян С.С, Индукторы ннтерферна, действие на интерфероновый статус в норме н при патологии; Автореф, дне, к.м.н. М,- 1992,- 23с.

79. Ершов Ф-И,, Новохатский А.С- Интерферон и его индукторы. т.: Медицина. -1980.

80. Akeakaya N. Sozer V. //Turk. J. Pediatr 1994.- Vol.36, N2, p. 105-И0.

81. Csonca P., Kalla M. Wheezing in erJy life and ashma in school age: predictors of symptom persistcns, //Ate, 10 Congress ERS, 2000p.486.

82. Kovacevic S. Nikolrc S. Risk factors assoicated with wheezing illness in young children. //Abs. 10 Congress ERS, 2000p.486.

83. Dold S, Genetik risk for asthma //Arch. Dis, Child. 1992. - Vol,67. -p. 1018-1022,

84. Hopkin J.M, The origins of atopic disorder //Аллергология, №3, 1999, c3

85. Marsh D,, NeclyJ., Breazcale D. et al. Linkage analysis of IL-4 and other chromosome 5q31 markers and total serum immunoglobulin E concentrations // Science.-1994.-Vol. 264.- P. 1152-1156.

86. Бронхиальная астма Глобальная стратегия. Совместный доклад Национального института Сердце, Легкие, Кровь и Всемирной организации здравоохранения, Издание № 95-3659, январь 1995.