Клинико-генетический анализ лобно-височной деменции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Шпилюкова Юлия Александровна

  • Шпилюкова Юлия Александровна
  • кандидат науккандидат наук
  • 2020, ФГБНУ «Научный центр неврологии»
  • Специальность ВАК РФ14.01.11
  • Количество страниц 136
Шпилюкова Юлия Александровна. Клинико-генетический анализ лобно-височной деменции: дис. кандидат наук: 14.01.11 - Нервные болезни. ФГБНУ «Научный центр неврологии». 2020. 136 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Шпилюкова Юлия Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Лобно-височная деменция: общие сведения

1.2. Клиническая картина

1.3. Генетика ЛВД: общие сведения

1.3.1. Патологическая экспансия в гене С9ог/72, как наиболее частая причина заболеваний спектра ЛВД-БАС

1.3.2. Метилирование как возможный механизм реализации патологического процесса при экспансии в гене С9огр2

1.3.3. Мутации в гене GRN

1.3.4. Мутации в гене МАРТ

1.3.5. Мутации в гене TARDBP

1.3.6. Генетические факторы риска ЛВД

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика обследованных пациентов и клиническая оценка

2.2. Валидация шкалы оценки тяжести лобно-височной деменции: лингвокультурная адаптация

2.3. Методы ДНК-диагностики и оценки эпигенетических модификаций

2.4. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Особенности неврологического профиля пациентов с ЛВД

3.2. Шкала оценки тяжести ЛВД

3.3. Оценка отягощенности семейного анамнеза

3.4. Особенности когнитивного и нейропсихиатрического профиля

3.5. Оценка данных нейровизуализации

3.6. Генетическая структура ЛВД

3.7. Анализ эпигенетических модификаций и изменений экспрессии среди носителей мутации в гене С9огр2

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Клиническая характеристика ЛВД

4.2. Генетическая структура выборки

4.3. С9о?/72-ассоциированные случаи ЛВД

4.4. СЛ'А-ассоциированные случаи ЛВД

4.5. Варианты нуклеотидной последовательность и гаплотипы гена МАРТ

4.6. Оценка эпигенетических модификаций гена С9ог/72

4.7. Алгоритм ДНК-диагностики при ЛВД

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Нервные болезни», 14.01.11 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетический анализ лобно-височной деменции»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Лобно-височная деменция (ЛВД) - гетерогенная группа расстройств поведения, личности или речи, сопровождаемая фокальной дегенерацией лобной и/или височных долей [4]. ЛВД - одна из наиболее частых причин деменции с ранним началом, которая встречается с частотой, сходной с частотой болезни Альцгеймера, среди пациентов моложе 65 лет [132]. Заболевание чаще всего манифестирует в среднем возрасте, однако, по данным различных работ, возраст дебюта может варьировать от 20 до 80 лет [98].

ЛВД - собирательный термин для нескольких клинических синдромов, к которым относятся поведенческий вариант (пвЛВД), семантический вариант первичной прогрессирующей афазии (свППА) и аграмматический (со снижением беглости речи) вариант первичной прогрессирующей афазии (авППА) [4]. У ряда пациентов помимо когнитивных расстройств параллельно может развиваться болезнь двигательного нейрона (БДН) [105] или различные синдромы атипичного паркинсонизма [124].

Как и при других нейродегенеративных заболеваниях, природа ЛВД является многофакторной. Однако, в отличие от других, для нее крайне характерно выраженное влияние наследственного фактора. По данным различных исследований примерно у 40% пациентов с различными формами ЛВД в семейном анамнезе можно встретить случаи психиатрических заболеваний, деменций или БДН [121]. К настоящему времени верифицировано более 20 генов, мутации в которых могут приводить к ЛВД или другим связанным расстройствам. Мутации в трех из них - С9ог[72, МАРТ, GRN, встречаются значительно чаще других [153].

Высокий процент спорадических форм, а также фенотипическое разнообразие среди носителей сходных мутаций позволяет предполагать вовлечение эпигенетических механизмов регуляции, отличающихся динамической природой и способностью к изменению в течение жизни, в том

числе под воздействием факторов окружающей среды. В ряде работ показано, что гиперметилирование в области гена С9огр2 может выполнять роль нейропротекторного механизма (ассоциировано с увеличением продолжительности жизни, лучшим выполнением нейропсихологических тестов, большей сохранностью корковых структур) [94]. При этом деметилирование С9огр2 приводит к процессам аутофагии и нарастанию окислительного стресса, уменьшению количества патологических включений [88].

Четких корреляций между клиническими и генетическими вариантами ЛВД не существует, что связано, вероятнее всего, с недостаточным пониманием механизмов развития заболевания. Несмотря на то, что для установления точного диагноза используются четкие морфологические критерии, установить тип протеинопатии при жизни пациента в настоящий момент не представляется возможным. Однако это задача имеет первостепенное значение для возможного применения таргетных препаратов в будущем (используемое в настоящее время симптоматическое лечение малоэффективно [8]). Выявление специфической мутации при наследственных формах ЛВД с высокой степенью вероятности предсказывает лежащий в основе морфологический процесс и, таким образом, может использоваться в качестве биомаркера. Других биомаркеров для этой нозологической группы не существует. Кроме того, выявление специфических мутаций при наследственных формах ЛВД необходимо для проведения медико-генетического консультирования отягощенных семей.

При анализе российской научной литературы обнаружено несколько работ с описанием отдельных клинических фенотипов [2, 10, 20] и оценкой небольших выборок пациентов с ЛВД с использованием нейропсихологических методик, где описана частота встречаемости наследственных случаев, которая составляет до 30-50% [7, 9, 18], что сопоставимо с исследованиями в других популяциях. Однако, генетическая структура ЛВД у российских пациентов ранее никогда не изучалась и на момент начала выполнения работы была неизвестна частота мутаций в генах С9ог/72, СЯЫ и МАРТ, что затрудняло проведение грамотного медико-генетического консультирования отягощенных семей. Кроме того, на

момент начала выполнения работы не существовало валидированных русскоязычных специализированных шкал, позволяющих производить оценку тяжести данного заболевания.

Благодарности

Автор выражает искреннюю благодарность своим научным руководителям д.м.н., проф., чл.-корр. РАН Иллариошкину С.Н. и д.м.н. Федотовой Е.Ю. за помощь в планировании и реализации работы. Автор также благодарит за помощь в наборе материала д.м.н., проф., академика РАН Яхно Н.Н. и к.м.н. Гришину Д.А. (Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова Первого МГМУ имени И.М. Сеченова), сотрудников 5 и 6 неврологических отделений, а также научно-консультативного отделения ФГБНУ НЦН. Отдельная глубокая благодарность к.б.н. Абрамычевой Н.Ю. за помощь в молекулярно-генетической части работы.

Цель исследования

Анализ фенотипических особенностей и генетической структуры лобно-височной деменции у российских пациентов.

Задачи исследования

1. Исследовать клинико-нейропсихологический профиль больных с различными формами ЛВД.

2. Провести лингвокультурную адаптацию в рамках валидации специализированной шкалы тяжести ЛВД и охарактеризовать с ее помощью исследованную когорту больных.

3. Провести у пациентов с ЛВД прямой мутационный скрининг генов C9orf72, GRN, MAPT и TARDBP, а также таргетное панельное MPS-секвенирование совокупности генов, вовлечённых в развитие различных нейродегенеративных заболеваний.

4. Исследовать эпигенетические феномены в реализации фенотипического спектра C9orf72-ассоциированной нейродегенерации.

5. Сопоставить клинико-нейропсихологические особенности исследуемых пациентов с результатами генетического скрининга и установленными эпигенетическими характеристиками.

Научная новизна

Впервые у российских пациентов с различными формами ЛВД проведено комплексное клиническое, нейропсихологическое и генетическое обследования. На обследованной выборке больных показана наибольшая частота экстрапирамидных расстройств, в особенности синдрома паркинсонизма, среди пациентов с фенотипом пвЛВД. Подробно описаны особенности ЛВД-ассоциированного синдрома паркинсонизма, включающие наличие тремора покоя и положительной реакции на леводопу у ряда пациентов (что требует более тщательного дифференциального диагноза с БП). В рамках работы выполнена лингвокультурная адаптация шкалы оценки тяжести ЛВД.

Получены данные о частоте различных генетических форм ЛВД у российских пациентов. Показано, что мутации в генах С9ог/72 и СЯК встречаются у российских пациентов чаще всего и объясняют практически половину наследственных форм ЛВД, при этом патогенные мутации в гене МАРТ и 6-м экзоне гена ТАКОВР не выявлены. Выявлен один ранее не описанный в литературе патогенный вариант в гене СЯК. Продемонстрирована возможность использования уровня програнулина плазмы крови в качестве маркера гаплонедостаточности при «нулевых» (инактивирующих) мутациях в гене СЯК. На примере обследованной выборки показано, что патологическая экспансия гексануклеотидных GGGGCC-повторов в гене С9ог/72 является причиной подавляющего большинства случаев с фенотипом ЛВД-БАС. Произведена подробная оценка фенотипов СЯК- и С9ог/72-ассоциированной лобно-височной долевой дегенерации у российских пациентов. На примере российской выборки пациентов показано отсутствие влияния гаплотипов Н1 и Н2 на риск развития ЛВД. Впервые на российских пациентах с С9о?/72-ассоциироваными заболеваниями (ЛВД и БАС) изучены особенности метилирования промоторной

области и области GGGGCC-экспансии гена С9ог/72 в сопоставлении с уровнем экспрессии мРНК С9ог/72.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость работы состоит в том, что впервые установлена генетическая структура ЛВД в выборке российских пациентов. Показано, что мутации в гене С9ог/72 и GRN встречаются практически в половине семейных форм ЛВД и крайне редко - среди спорадических случаев. Описана новая мутация со сдвигом рамки считывания в экзоне 9 гена GRN у двух неродственных пациентов с клиническим фенотипом авППА. На примере нашей выборки показано отсутствие патогенных вариантов в гене МАРТ. Показано, что технологии панельного MPS-секвенирования (при наличии прямого секвенирования основных генов кандидатов) играют ограниченную роль в диагностике ЛВД. На выборке российских пациентов показано отсутствие влияния гаплотипов Н1 и Н2 на риск развития ЛВД. Произведена оценка эпигенетических модификаций в группе российских пациентов с С9отр2-ассоциироваными заболеваниями (ЛВД и БАС): полученные результаты свидетельствуют о гаплонедостаточности, ассоциированной с гиперметилированием, а также одновременно указывают на сложные, разнонаправленные эффекты этого феномена.

Практическая значимость работы состоит в том, что выполнена лингвокультурная адаптация шкалы оценки тяжести ЛВД. Установлены особенности клинических фенотипов пациентов с пвЛВД и авППА. Показана необходимость люмбальной пункции для верификации патологического процесса при лвППА. Показана необходимости более детальной оценки МРТ в режиме DWI и ЭЭГ у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями с недавней манифестацией для исключения прионных заболеваний. Охарактеризованы особенности синдрома паркинсонизма, ассоциированного с ЛВД (наличие тремора покоя и положительного ответа на леводопу не всегда является признаком БП). Установленная частота генетических вариантов может послужить

основой для разработки практических рекомендаций для проведения медико-генетического консультирования и ДНК-диагностики для российских пациентов с ЛВД.

Методология и методы исследования

Объектом исследования были пациенты с диагнозом ЛВД. У всех пациентов производилась оценка клинико-демографических данных, анамнеза заболевания, семейного анамнеза, неврологического и нейропсихологического статуса, нейропсихиатрических нарушений, данных нейровизуализации, в том числе с использованием специализированных шкал.

Скрининг на наличие мутаций проводился с использованием фрагментного анализа, прямого секвенирования по Сэнгеру, таргетного панельного секвенирования. Оценка метилирования области гена С9ог/72 производилась с помощью современных методов после бисульфитной обработки ДНК. Уровень экспрессии мРНК гена С9ог/72 определяли по пороговому циклу методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Основные положения, выносимые на защиту

1) В структуре ЛВД у российских пациентов представлены преимущественно фенотипы пвЛВД и авППА; варианты свППА и лвППА встречаются редко. Отягощенный семейный анамнез отмечен в 39% случаев.

2) В клинической картине пациентов с ЛВД часто наблюдается сочетание когнитивных нарушений с экстрапирамидными симптомами и пирамидным синдромом. При пвЛВД чаще всего встречается паркинсонизм (65%), при авППА - пирамидный синдром (52%).

3) Патологическая экспансия гексануклеотидных повторов в гене С9ог/72 является самой частой генетической причиной среди наследственных случаев ЛВД, а также при фенотипах пвЛВД и ЛВД-БАС у российских пациентов. Эпигенетические модификации гена С9ог/72 являются важным молекулярным

механизмом реализации клинических фенотипов заболевания путем изменения уровня экспрессии мРНК соответствующего гена.

4) Патогенные варианты в гене GRN являются второй по частоте генетической причиной среди наследственных случаев ЛВД и самой частой генетической причиной при авППА у российских пациентов.

5) Патогенные варианты в гене МАРТ и экзоне 6 гена ТАКОВР не являются частой генетической причиной наследственных и спорадических случаев ЛВД у российских пациентов, поэтому их отдельный анализ с использованием стандартного секвенирования является нецелесообразным.

Личный вклад автора

Автору принадлежит определяющая роль в постановке цели и задач, разработке и выполнении протокола исследования, обосновании выводов и практических рекомендаций. Самостоятельно производился набор клинического материала - сбор анамнеза заболевания и семейного анамнеза, оценка неврологического статуса, нейропсихологическая оценка речи, оценка по шкалам, оценка данных нейровизуализации, статистический анализ полученных результатов. Кроме того, автору принадлежит определяющая роль в разработке и выполнении протокола валидизационного исследования шкалы оценки тяжести ЛВД. Также автором самостоятельно выполнялась большая часть работы в ДНК-лаборатории (постановка реакций ПЦР, анализ результатов секвенирования и фрагментного анализа, бисульфитная обработка ДНК, выделение РНК, получение кДНК, постановка ПЦР в реальном времени) и подготовка статей с последующей их публикацией в научных журналах.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов определяется количеством наблюдений, постановкой цели и задач, критериями включения пациентов в исследование, использованием в работе современных методов обследования, применением адекватного задачам исследования статистического анализа.

Материалы диссертации были представлены на: 3 международной научно-практической конференции «NGS в медицинской генетике» (Суздаль, Россия, 25-27 апреля 2018 года), 4th Congress of the European Academy of Neurology (Лиссабон, Португалия, 16-19 июня 2018 года), Российской научно-практической конференции «Перекрестные синдромы и фенотипы при наследственных и приобретенных болезнях нервной системы» (Москва, Россия, 14-15 декабря 2018 года), XI Всероссийском съезде неврологов и IV конгрессе Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (Санкт-Петербург, Россия, 1519 июня 2019 года), 5th Congress of the European Academy of Neurology (Осло, Норвегия, 29 июня - 2 июля 2019 года), 2019 International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders (Ницца, Франция, 22-26 сентября 2019 года), конференции с международным участием «Мультидисциплинарные проблемы профилактики и лечения болезней мозга» (Москва, Россия, 27-28 ноября 2019 года), Advances in Alzheimer's and Parkinson's therapies, AN AAT-AD/PD™ Focus meeting 2020 (виртуальная конференция, 2-5 апреля 2020 года), 6th Congress of the European Academy of Neurology (виртуальный конгресс, 23-26 мая 2020 года), а так же на Итоговой Сессии Совета молодых ученых ФГБНУ «Научный центр неврологии» 11 февраля 2020 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 5 статей в рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации (на данный момент 1 из них принята в печать).

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 136 листах машинописного текста, содержит 17 таблиц, 5 приложений и иллюстрирована 15 рисунками. Диссертация построена из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы, методология и методы исследования, результаты исследования, обсуждение, выводы и

практические рекомендации, список литературы, приложения. Библиографический указатель содержит 23 отечественных и 128 зарубежных источника литературы, а также 12 собственных публикаций автора, подготовленных по теме диссертационной работы.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Лобно-височная деменция: общие сведения

Лобно-височная деменция (ЛВД) является второй по частоте причиной деменции с ранним началом после БА: на нее приходится до 40% случаев по данным патоморфологических исследований [132]. Распространенность ЛВД составляет 11 на 100 тыс. населения, а заболеваемость - 1,6 на 100 тыс. [42], однако эти показатели значительно увеличиваются в возрастном интервале между 5-м и 7-м десятилетиями и, вероятнее всего, значительно недооценены по причине ошибочной диагностики, особенно среди старших возрастных групп [19]. Дебют заболевания более часто приходится на средний возраст, однако возраст дебюта может варьировать от третьего до девятого десятилетия. Распространенность ЛВД в России никогда не оценивалась. Частота ЛВД по данным Альцгеймеровского центра на базе НЦПЗ составляет 3,7% (вторая по частоте причина обращений после БА) [13], по данным лаборатории нарушений памяти Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова - 7% (третья по частоте после сосудистой деменции и БА) [23].

Клинический спектр ЛВД включает три канонических синдрома: пвЛВД, авППА и свППА [139, 142]. Для установления клинического диагноза пвЛВД разработаны международные диагностические критерии, организованные по принципу диагностической иерархии [119] (приложение 1). Диагноз возможного пвЛВД основывается исключительно на клиническом синдроме и имеет своей целью выявлять пациентов на самых мягких стадиях заболевания. Для диагностики вероятного пвЛВД необходимы подтверждающие данные нейровизуализации. Диагноз достоверного пвЛВД требует положительных результатов биопсии/аутопсии или генетического тестирования. Клинические диагностические критерии для выявления синдрома ППА и его подтипов организованы по сходному принципу [64] (приложение 2). В обоих наборах критериев выявление патологической мутации при наличии типичной

клинической картины повышает значимость диагноза до достоверного наравне с результатами патоморфологических исследований.

Заболевание с тяжелой афазией и апраксией вследствие ограниченной атрофии головного мозга впервые описано А. Пиком в 1892 году [111], характерная гистопатологическая картина с наличием телец и клеток Пика описана А. Альцгеймером в 1911 году [25], а с 1925 года для обозначения данных случаев был введен эпоним «болезнь Пика» [16]. Однако позже было показано, что описанные А. Альцгеймером изменения наблюдаются лишь в части случаев заболевания, в связи с чем термин «болезнь Пика» может быть использован только при наличии соответствующей гистологической картины. Поэтому в настоящее время общепринятым является использование таких понятий, как «лобно-височная деменция» и «первичная прогрессирующая афазия» для описания клинического синдрома, а для морфологически подтвержденных случаев используется термин «лобно-височная долевая дегенерация» (ЛВДД; от англ., FTLD - frontotemporal lobar degeneration) [16].

Общий патологический механизм, лежащий в основе заболевания -образование в ЦНС депозитов белковых агрегатов [92], в связи с чем его относят к протеинопатиям. Выделяют четыре основных белка, лежащих в основе четырех типов ЛВДД: тау, TDP-43, FET и UPS [92]. Агрегаты тау-протеина обнаруживаются в 45-50% всех случаев ЛВДД [75], как среди носителей мутаций в гене MAPT, так и при спорадических случаях. Помимо ЛВДД к таупатиям также относят ПНП и кортикобазальную дегенерацию, однако их агрегаты отличаются другим соотношением изоформ белка тау (3R или 4R). Для ЛВДД характерно преобладание в белковых включениях 3R изоформы тау [92]. Данные включения носят название «тельца Пика» и служат основой болезни Пика, клиническими проявлениями которой чаще всего бывают пвЛВД и авППА [92].

Около половины случаев ЛВДД содержат депозиты белка TDP-43 [92]. Патологическая агрегация данного белка также встречается в большинстве случаев БАС. Включения TDP-43 имеют различную морфологию и кортикальное распределение, что позволило выделить среди них четыре подтипа [92].

Включения подтипа А чаще всего обнаруживаются при пвЛВД и авППА нередко в сочетании с паркинсонизмом и у носителей мутации в гене GRN; включения подтипа В - при сочетании случаев ЛВД с БАС (также возможно наличие паркинсонизма) и у носителей мутации в гене C9orf72, подтипа С - в большинстве случаев свППА, подтипа D - исключительно среди носителей мутаций в гене VCP с фенотипом пвЛВД и БАС [92, 103]. Кроме того, в 10-20% всех TDP-ассоциированных случаев обнаруживаются DPR-дипептиды (от англ. dipeptide repeat protein) [100].

Оставшиеся случаи (5-10%) сопровождаются агрегацией белков семейства FET (от англ. FET - аббревиатура от совместного названия белков семейства: FUS - fused in sarcoma, EWS - Ewing's sarcoma и TAF15 - TATA-binding protein-associated factor 15), вовлеченных в различные процессы метаболизма ДНК и РНК [92]. Наименьшее количество случаев (<1%) связано с наличием белковых включений, имеющих маркеры только к убиквитин-протеасомной системе (от англ. UPS - ubiquitin proteasome system), которые встречаются исключительно среди носителей мутации в гене CHMP2B [103].

1.2. Клиническая картина

Клинический фенотип пациентов с ЛВД определяется регионарным паттерном атрофии и, в некоторой степени, патоморфологическим процессом, лежащим в основе заболевания. На основании наиболее ранних и доминирующих симптомов заболевания выделяют три доминирующих клинических синдрома: пвЛВД, свППА (семантическая деменция) и авППА (с нарушением беглости речи). При прогрессировании заболевания ввиду более диффузного распространения нейродегенеративного процесса наблюдается перекрывание между вышеописанными фенотипами.

Поведенческий вариант ЛВД. пвЛВД является наиболее частым клиническим фенотипом. Для данных пациентов характерны значительные изменения личности и поведения [22]. Ключевыми признаками заболевания являются постепенное начало и медленное прогрессирование, ранее нарушение

социального и межличностного взаимодействия, эмоциональное уплощение и отсутствие понимания чувств и эмоций окружающих [102]. Часто для пациентов с пвЛВД характерно одновременное присутствие симптомов апатии и расторможенности [89]. Для апатии характерна потеря интереса к собственным делам и обязанностям, отсутствие интереса к социальной жизни, игнорирование правил личной гигиены. Расторможенность проявляется различными вариациями социально неприемлемого поведения, такого как магазинная кража, нарушения правил дорожного движения, обидные или бесчувственные высказывания окружающим. При развитии и прогрессировании заболевания пациенты часто не признают его наличие, либо отмечается крайне поверхностное принятие проблемы. Другими часто встречаемыми симптомами заболевания являются стереотипии (растирание, ковыряние, прочистка горла, расхаживание по комнате, блуждания, ходьба ежедневно одним и тем же маршрутом, постоянное повторение одной и той же фразы или предложения, выполнение одних и тех же видов активности ежедневно в одно и то же время и т.п.), своеобразные накопления вещей и коллекционирование, изменение пищевого поведения и гипероральность (например, переедание и набор избыточного веса, нарушение правил столового этикета, повышение потребления сладкого, предпочтение одного блюда на протяжении длительного времени, употребление в пищу несъедобных предметов), нарушения сексуального поведения [72]. Были попытки разделить пвЛВД на три подгруппы в зависимости от начальной презентации симптомов: апатический вариант, вариант с преобладанием симптомов расторможенности и стереотипно-компульсивный синдром [131], однако данная классификация практически не используется ввиду частого сочетания данных вариантов у одного пациента.

Когнитивные нарушения при пвЛВД обычно гораздо менее выражены, чем изменения поведения [66]. Наиболее распространенными когнитивными симптомами являются нарушение последовательности суждений, снижение внимания и отвлекаемость, потеря способности к планированию и дезорганизация. Эпизодическая память и зрительно-пространственные функции у

данной категории пациентов обычно сохранны. Установление точного диагноза может быть достаточно сложным ввиду того, что пациенты могут показывать хорошие результаты при выполнении стандартных скрининговых когнитивных тестов, таких как ММБЕ. В некоторых случаях даже выполнение тестов на выявление лобной дисфункции, включая регуляторные функции может не выявлять дефицит ввиду того, что данные тесты преимущественно оценивают сохранность дорсолатеральной префронтальной коры, в то время как патологический процесс при ЛВД преимущественно затрагивает орбитомезиальную лобную кору [72]. Более чувствительными методами оценки в данном случае могут являться тесты для оценки способности пациента принимать решения и планировать. В настоящее время появляются новые когнитивные тесты для оценки «модели психики человека» и способности распознавать эмоции [72], однако их русскоязычные версии отсутствуют.

На ранних стадиях заболевания КТ-сканы могут быть нормальными, стандартные изображения МРТ также могут расцениваться как норма. Однако, на коронарных срезах МРТ хорошего качества у большинства пациентов можно увидеть атрофию в области орбитальной и мезиальной лобной коры, а при использовании волюметрических методов анализа, помимо атрофии в этих регионах на ранних стадия заболевания, также обнаруживается атрофия в области островка [72]. Функциональные исследования, такие как ОФЭКТ или ПЭТ, более чувствительны на ранних стадиях. Регион преобладающей корковой атрофии как правило коррелирует с клиническим фенотипом: атрофия дорсомедиальной коры ассоциирована с апатией и нарушением моторного поведения, атрофия орбитофронтальной коры ассоциирована с расторможенным поведением [123].

Ввиду преобладания в клинической картине расстройств личности и поведения дифференциальный диагноз пвЛВД, особенно на ранней стадии заболевания, нередко может быть трудным и требует исключения психиатрических заболеваний с поздним началом [12]. В качестве начальных симптомов заболевания описаны психотическое, биполярное и обсессивно-компульсивное расстройства, шизофрения и шизоаффективные расстройства,

Похожие диссертационные работы по специальности «Нервные болезни», 14.01.11 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шпилюкова Юлия Александровна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамычева, Н.Ю. Эпигенетика болезни Фридрейха: метилирование области экспансии ^АА)п-повторов гена FXN / Н.Ю. Абрамычева, Е.Ю. Федотова, Е.П. Нужный и др. // Вестник РАМН - 2019. - Т. 74, №2 - С. 80-87.

2. Баранцевич, Е.Р. Сложности дифференциальной диагностики первичной прогрессирующей афазии / Е.Р. Баранцевич, Е.П. Ковальчук, Е.В. Мельник и др. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии - 2019. - Т. 13, № 1 - С. 78-83.

3. Бердникович, Е.С. Изучение речевых расстройств при нейродегенеративных нарушениях / Е.С. Бердникович // Социально-гуманитарные знания - 2018. - № 6 - С.143-153.

4. Васенина, Е.Е. Современные представления о диагностике и и лечении лобно-височной деменции / Е.Е. Васенина, Н.И. Дерюгина, О.С. Левин // Современная терапия в психиатрии и неврологии - 2015. - № 3 - С. 26-34.

5. Васенина, Е.Е. Первичные прогрессирующие афазии / Е.Е. Васенина, О.С. Левин // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова - 2014. - Т.6, № 2 - С. 3-12.

6. Вассерман, Л.И. Методики нейропсихологической диагностики / Л.И. Вассерман, С.А. Дорофеева, Я.А. Меерсон // Методы нейропсихологической диагностики. Практическое руководство. - Санкт-Петербург: Стройлеспечать, 1997. - С. 34-101.

7. Гришина, Д.А. Когнитивные нарушения при поведенческой форме лобно-височной деменции / Д.А. Гришина, Н.Н. Яхно, В.В. Захаров // Неврологический журнал - 2016. - Т. 21, № 6 - С. 330-337.

8. Гришина, Д.А. Нарушения речи при нейродегенеративных заболеваниях / Д.А. Гришина // Эффективная фармакотерапия - 2017. - № 31 - С. 56-61.

9. Гришина, Д.А. Эмоциональные , аффективные и поведенческие нарушения при поведенческой форме лобно-височной деменции / Д.А. Гришина, Н.Н. Яхно, В.В. Захаров - 2017. - Т. 117, № 1 - С. 13-17.

10. Кадыков, А.С. Первичная прогрессирующая афазия / А.С. Кадыков, Л.А. Калашникова, Н.В. Шахпоронова и др. // Атмосфера. Нервные болезни - 2005. -№ 4 - С. 33-35.

11. Колыханов, И.В. Лобно-височная деменция в психиатрической практике: диагностические и терапевтические аспекты / И.В. Колыханов // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева - 2018. - № 2 - С. 109-115.

12. Левин, О.С. Диагностика и лечение когнитиных нарушений: учебное пособие / О.С. Левин, Е.Е. Васенина - М: ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», 2013.- 51c.

13. Михайлова, Н.М. Альцгеймеровский центр — инновационная модель амбулаторной помощи пожилым больным с когнитивными расстройствами и деменцией / Н.М. Михайлова, С.И. Гаврилова // Психиатрия - 2015. - Т. 3, № 67 -С. 42-51.

14. Новик, А.А. Языковая и культурная адаптация опросника оценки качества жизни / А.А. Новик, Т.И. Ионова // Руководство по исследованию качества жизни в медицине / под ред. Ю.Л. Шевченко. - М. : ЗАО "ОЛМА Медиа Групп," 2007. -С. 57-61.

15. Рыжкова, О.П. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (Редакция 2018, Версия 2) / О.П. Рыжкова, О.Л. Кардымон, Е.Б. Прохорчук и др. // Медицинская Генетика - 2019. - Т. 8, № 2 - С. 3-23.

16. Селиверстов, Ю.А. Правильно ли используются некоторые эпонимы в неврологии? / Ю.А. Селиверстов, Ю.А. Шпилюкова, С.Н. Иллариошкин // Российский неврологический журнал - 2020. - Т. 25, №3 - С. 45-50.

17. Смоленцева, И.Г. Особенности когнитивных и поведенческих нарушений у больных семантической деменцией при преобладании право- и левосторонней церебральной атрофии / И.Г. Смоленцева, Е.В. Созинова, Е.Е. Васенина, О.С. Левин // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова - 2012. - Т. 10, № 2 - С. 25-32.

18. Степкина, Д.А. Некогнитивные нервно-психические нарушения при синдроме первичной прогрессирующей афазии / Д.А. Степкина, Н.Н. Яхно, В.В. Захаров -2014. - Т. 19, № 6 - С. 17-22.

19. Федорова, Я.Б. Лобно-височная деменция / Я.Б. Федорова // Психиатрия -2018. - Т. 77, № 1 - С. 60-85.

20. Шулешова, Н.В. Случай первичной прогрессирующей афазии / Н.В. Шулешова, А.В. Сизов, И.В. Куприянова и др. // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова - 2019. - Т. 26, № 1 - С. 61-67.

21. Яхно, Н.Н. Синдром кортико-базальной дегенерации с первичной прогрессирующей афазией / Н.Н. Яхно, О.О. Дроконова, С.А. Яворская и др. // Неврологический журнал - 2014. - № 4 - С. 50-55.

22. Яхно, Н.Н. Деменции: руководство для врачей / Н.Н. Яхно, В.В. Захаров, А. Б. Локшина и др. - М. : МЕДпресс-информ, 2011. - 272c.

23. Яхно, Н.Н. Распространенность когнитивных нарушений при неврологических заболеваниях (анализ работы специализированного амбулаторного приема) / Н.Н. Яхно, И.С. Преображенская, В.В. Захаров и др. // Неврология, нейропсхиатрия, психосоматика - 2012. - Т. 4, № 2 - С. 30-35.

24. Abramycheva, N.Y. An original target genetic panel to diagnose neurodegenerative diseases on the basis of next-generation sequencing: First experience / N.Y. Abramycheva, E.Y. Fedotova, S.A. Klyushnikov et al. // Sovrem. Tehnol. v Med. -2016. - Vol. 8, № 4 - P. 185-189.

25. Alzheimer, A. Über eigenartige Krankheitsfälle des späteren Alters / A. Alzheimer // Zeitschrift für die gesamte Neurol. und Psychiatr. - 1911. - № 4 - P. 356-385.

26. Baker, M. Mutations in progranulin cause tau-negative frontotemporal dementia linked to chromosome 17 / M. Baker, I.R. Mackenzie, S.M. Pickering-Brown et al. // Nature - 2006. - Vol. 442, № 7105 - P. 916-919.

27. Bauer, P.O. Methylation of C9orf72 expansion reduces RNA foci formation and dipeptide-repeat proteins expression in cells / P.O. Bauer // Neurosci. Lett. - 2016. -Vol. 612 - P. 204-209.

28. Beaton, D. Guidelines for the Process of Cross-Cultural Adaptation of Self-Report

Measures / D. Beaton, C. Bombardier, F. Guillemin, M. Ferraz // Spine (Phila. Pa. 1976). - 2000. - Vol. 25, № 24 - P. 3186-3191.

29. Belzil, V.V. Characterization of DNA hypermethylation in the cerebellum of c9FTD/ALS patients / V.V. Belzil, P.O. Bauer, T.F. Gendron et al. // Brain Res. - 2014. - Vol. 1584 - P. 15-21.

30. Belzil, V.V. Reduced C9orf72 gene expression in c9FTD/ALS is caused by histone trimethylation, an epigenetic event detectable in blood / V.V. Belzil, P.O. Bauer, M. Prudencio et al. // Acta Neuropathol. - 2013. - Vol. 126, № 6 - P. 895-905.

31. Benussi, L. C9ORF72 hexanucleotide repeat number in frontotemporal lobar degeneration: A genotype-phenotype correlation study / L. Benussi, G. Rossi, M. Glionna et al. // J. Alzheimer's Dis. - 2014. - Vol. 38, № 4 - P. 799-808.

32. Ber, I.. SQSTM1 Mutations in french patients with frontotemporal dementia or frontotemporal dementia with amyotrophic lateral sclerosis / I. Ber, A. Camuzat, R. Guerreiro et al. // JAMA Neurol. - 2013. - Vol. 70, № 11 - P. 1403-1410.

33. Ber, I. Phenotype variability in progranulin mutation carriers: A clinical, neuropsychological, imaging and genetic study / I. Ber, A. Camuzat, D. Hannequin et al. // Brain - 2008. - Vol. 131, № 3 - P. 732-746.

34. Blitterswijk, M. Association between repeat sizes and clinical and pathological characteristics in carriers of C9ORF72 repeat expansions (Xpansize-72): A cross-sectional cohort study / M. van Blitterswijk, M. DeJesus-Hernandez, E. Niemantsverdriet et al. // Lancet Neurol. - 2013. - Vol. 12, № 10 - P. 978-988.

35. Borroni, B. TARDBP mutations in frontotemporal lobar degeneration: Frequency, clinical features, and disease course / B. Borroni, S. Archetti, R. Del Bo et al. // Rejuvenation Res. - 2010. - Vol. 13, № 5 - P. 509-517.

36. Brooks, B. El Escorial revisited: Revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. World Federation of Neurology Research Group on Motor Neuron Diseases. / B. Brooks, R. Miller, M. Swash, T. Munsat // Amyotroph. Lateral Scler. Other Mot. Neuron Disord. - 2000. - Vol. 1, №5 - P. 293-299.

37. Buratti, E. Multiple roles of TDP-43 in gene expression, splicing regulation, and human disease / E. Buratti, F.E. Baralle // Front. Biosci. - 2008. - Vol. 13, №3 - P.

867-878.

38. Caillet-Boudin, M.L. Regulation of human MAPT gene expression / M.L. Caillet-Boudin, L. Buée, N. Sergeant, B. Lefebvre // Mol. Neurodegener. - 2015. - Vol. 10, № 1 - P. 1-14.

39. Cenik, B. Progranulin: A proteolytically processed protein at the crossroads of inflammation and neurodegeneration / B. Cenik, C. F. Sephton, B. K. Cenik et al. // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287, №39 - P. 32298-32306.

40. Chiang, H.H. Novel progranulin mutations with reduced serum-progranulin levels in frontotemporal lobar degeneration / H.H. Chiang, C. Forsell, L. Lilius et al. // Eur. J. Hum. Genet. - 2013. - Vol. 21, № 11 - P. 1260-1265.

41. Couratier P. ALS and frontotemporal dementia belong to a common disease spectrum / P. Couratier, P. Corcia, G. Lautrette et al. // Rev. Neurol. (Paris). - 2017. -Vol. 173, № 5 - P. 273-279.

42. Coyle-Gilchrist, I.T.S. Prevalence, characteristics, and survival of frontotemporal lobar degeneration syndromes / I. T. S. Coyle-Gilchrist, K. M. Dick, K. Patterson et al. // Neurology - 2016. - Vol. 86, № 18 - P. 1736-1743.

43. Cruts, M. C9orf72-related amyotrophic lateral slerosis and frontotemporal dementia / M. Cruts, S. Engelborghs, J. van der Zee, et al. // GeneReviews® [Internet] / Edited by Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A. et al. - Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993-2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK268647/

44. Cruts, M. Current insights into the C9orf72 repeat expansion diseases of the FTLD/ALS spectrum // Trends Neurosci. - 2013. - Vol. 36, №8 - P. 450-459.

45. Cruts, M. Null mutations in progranulin cause ubiquitin-positive frontotemporal dementia linked to chromosome 17q21 / M. Cruts, I. Gijselinck, J. Van Der Zee et al. // Nature - 2006. - Vol. 442, № 7105 - P. 920-924.

46. Deerlin, V.M. TARDBP mutations in amyotrophic lateral sclerosis with TDP-43 neuropathology: a genetic and histopathological analysis / V. M. Van Deerlin, J. B. Leverenz, L. M. Bekris et al. // Lancet Neurol. - 2008. - Vol. 7, №5 - P. 409-416.

47. Deerlin, V.M. Common variants at 7p21 are associated with frontotemporal lobar

degeneration with TDP-43 inclusions / V. M. Van Deerlin, P. M. A. Sleiman, M. Martinez-lage, V. M. Lee // Nat. Publ. Gr. - 2010. - Vol. 42, № 3 - P. 234-239.

48. DeJesus-Hernandez, M. Expanded GGGGCC Hexanucleotide Repeat in Noncoding Region of C9ORF72 Causes Chromosome 9p-Linked FTD and ALS / M. DeJesus-Hernandez, I. R. Mackenzie, B. F. Boeve et al. // Neuron - 2011. - Vol. 72, № 2 - P. 245-256.

49. Ferrari, R. A genome-wide screening and SNPs-to-genes approach to identify novel genetic risk factors associated with frontotemporal dementia / R. Ferrari, M. Grassi, E. Salvi et al. // Neurobiol. Aging - 2015. - Vol. 36, № 10 - P. 2904.e13-2904.e26.

50. Ferrari, R. Frontotemporal dementia and its subtypes: a genome-wide association study / R. Ferrari, D. Hernandez, M. Nalls, P. Momeni // Lancet Neurol. - 2014. - Vol. 13, № 7 - P. 686-699.

51. Ferrari, R. Genetics and molecular mechanisms of frontotemporal lobar degeneration: an update and future avenues / R. Ferrari, C. Manzoni, J.Hardy // Neurobiol. Aging - 2019. - Vol. 78 - P. 98-110.

52. Ferrari, R. Genetic risk factors for sporadic frontotemporal dementia / R. Ferrari, C. Manzoni, P. Momeni // Neurodegenerative diseases. - Springer, Cham, 2018. - P. 147186.

53. Forrest, S. Coexisting Lewy body disease and clinical parkinsonism in frontotemporal lobar degeneration. / S. Forrest, D. Crockford, A. Sizemova et al. // Neurology - 2019. - Vol. 92, № 21 - P. e2472-e2482.

54. Galimberti, D. Progranulin plasma levels predict the presence of GRN mutations in asymptomatic subjects and do not correlate with brain atrophy: results from the GENFI study / D. Galimberti, G. G. Fumagalli, C. Fenoglio et al. // Neurobiol. Aging - 2018. -Vol. 62 - P. 245.e9-245.e12.

55. Gallucci, M. Overlap Between Frontotemporal Dementia and Dementia with Lewy Bodies: A Treviso Dementia (TREDEM) Registry Case Report. / M. Gallucci, C. Dell'Acqua, F. Boccaletto et al. // J. Alzheimer's Dis. - 2019. - Vol. 69, № 3 - P. 839847.

56. Gasca-Salas, C. Characterization of movement disorder phenomenology in

genetically proven, familial frontotemporal lobar degeneration: A systematic review and meta-analysis / C. Gasca-Salas, M. Masellis, E. Khoo et al. // PLoS One - 2016. - Vol. 11, № 4 - P. 1-20.

57. Gass, J. Mutations in progranulin are a major cause of ubiquitin-positive frontotemporal lobar degeneration / J. Gass, A. Cannon, I. R. Mackenzie et al. // Hum. Mol. Genet. - 2006. - Vol. 15, № 20 - P. 2988-3001.

58. Geiger, J.T. C9orf72 Hexanucleotide Repeat Analysis in Cases with Pathologically Confirmed Dementia with Lewy Bodies / J.T. Geiger, K.C. Arthur, T.M. Dawson et al. // Neurodegener. Dis. - 2016. - Vol. 16, № 5-6 - P. 370-372.

59. Ghetti, B. Invited review: Frontotemporal dementia caused by microtubule-associated protein tau gene (MAPT) mutations: A chameleon for neuropathology and neuroimaging / B. Ghetti, A.L. Oblak, B.F. Boeve et al. // Neuropathol. Appl. Neurobiol. - 2015. - Vol. 41, № 1. - P. 24-46.

60. Giannini, L.A.A. Clinical marker for Alzheimer disease pathology in logopenic primary progressive aphasia / L.A.A. Giannini, D.J. Irwin, C.T. Mcmillan et al. // Neurology - 2017. - Vol. 88, № 24 - P. 2276-2284.

61. Gijselinck, I. A C9orf72 promoter repeat expansion in a Flanders-Belgian cohort with disorders of the frontotemporal lobar degeneration-amyotrophic lateral sclerosis spectrum: A gene identification study / I. Gijselinck, T. Van Langenhove, J. van der Zee et al. // Lancet Neurol. - 2012. - Vol. 11, №1 - P. 54 - 65.

62. Gijselinck, I. The C9orf72 repeat size correlates with onset age of disease, DNA methylation and transcriptional downregulation of the promoter / I. Gijselinck, S. Van Mossevelde, J. Van Der Zee et al. // Mol. Psychiatry - 2016. - Vol. 21, № 8 - P. 11121124.

63. Goldman, J.S. Comparison of family histories in FTLD subtypes and related tauopathies / J.S. Goldman, J.M. Farmer, E.M. Wood et al. // Neurology - 2005. - Vol. 65, № 11 - P. 1817-1819.

64. Gorno-Tempini, M.L. Classification of primary progressive aphasia and its variants / M.L. Gorno-Tempini, A.E. Hillis, S. Weintraub et al. // Neurology - 2011. - Vol. 76, № 11 - P.1006-1014.

65. Greaves, C.V. An update on genetic frontotemporal dementia / C.V. Greaves, J.D. Rohrer // J. Neurol. - 2019. - Vol. 266, № 8 - P. 2075-2086.

66. Gregory, C.A. Early diagnosis of the frontal variant of frontotemporal dementia: How sensitive are standard neuroimaging and neuropsychologic tests? / C.A. Gregory, J. Serra-Mestres, J. R. Hodges // Neuropsychiatry, Neuropsychol. Behav. Neurol. -1999. - Vol. 12, № 2 - P. 128-135.

67. Gromicho, M. Targeted next-generation sequencing study in familial ALS-FTD Portuguese patients negative for C9orf72 HRE / M. Gromicho, A. Margarida, C. Ana et al. // J. Neurol. - 2020. - P. 1-15.

68. Haeusler, A.R. The expanding biology of the C9orf72 nucleotide repeat expansion in neurodegenerative disease / A.R. Haeusler, C.J. Donnelly, J.D. Rothstein // Nat Rev Neurosci - 2016. - Vol. 17, № 6 - P. 383-395.

69. Heckman, M.G. Association of mapt subhaplotypes with risk of progressive supranuclear palsy and severity of tau pathology / M.G. Heckman, R.R. Brennan, C. Labbe et al. // JAMA Neurol. - 2019. - Vol. 76, № 6 - P. 710-717.

70. Hensman, D.J. C9orf72 expansions are the most common genetic cause of Huntington disease phenocopies / D.J. Hensman, M. Poulter, J. Beck et al. // Neurology

- 2014. - Vol. 82, № 4 - P. 292-299.

71. Hodges, J.R. Frontotemporal dementia (Pick's disease): Clinical features and assessment / J. R. Hodges // Neurology - 2001. - Vol. 56, Suppl. 4 - P. 6-10.

72. Hodges, J.R. Delirium and Dementia / J.R. Hodges // Cognitive Assessment for Clinicians 3rd Edition. - Oxford University Press, 2018.- P. 31-62.

73. Hsiung, G.Y.R. Rs5848 polymorphism and serum progranulin level / G.Y.R. Hsiung, A. Fok, H.H. Feldman et al. // J. Neurol. Sci. - 2011. - Vol. 300, № 1-2 - P. 28-32.

74. Hutton, M. Association of missense and 5'-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17. / M. Hutton, C. L. Lendon, P. Rizzu, P. Heutink // Nature

- 1998. - Vol. 393, № 6686 - P. 702-705.

75. Joachim, C.L. Tau antisera recognize neurofibrillary tangles in a range of neurodegenerative disorders / C.L. Joachim, J.H. Morris, K.S. Kosik, D.J. Selkoe //

Ann. Neurol. - 1987. - Vol. 22, №4 - P. 514-520.

76. Kalkonde, Y.V. Medical and environmental risk factors associated with frontotemporal dementia: A case-control study in a veteran population / Y.V. Kalkonde, A. Jawaid, S.U. Qureshi et al. // Alzheimer's Dement. - 2012. - Vol. 8 №3 - P. 204210.

77. Keith, J.L. Neuropathology description of CHCHD10 mutated amyotrophic lateral sclerosis / J.L. Keith, E. Swinkin, A. Gao et al. // Neurol. Genet. - 2020. - Vol. 6, № 1 - P.e394.

78. Knopman, D.S. Development of methodology for conducting clinical trials in frontotemporal lobar degeneration / D.S. Knopman, J.H. Kramer, B.F. Boeve et al. // Brain - 2008. - Vol. 131, № 11 - P. 2957-2968.

79. Knopman, D.S. Estimating the number of persons with frontotemporal lobar degeneration in the US population / D.S. Knopman, R.O. Roberts // J. Mol. Neurosci. -2011. - Vol. 45, № 3 - P. 330-335.

80. Kovacs, G.G. Clinicopathological description of two cases with SQSTM1 gene mutation associated with frontotemporal dementia / G.G. Kovacs, J. van der Zee, J. Hort et al. // Neuropathology - 2016. - Vol. 36, № 1 - P. 27-38.

81. Kun-Rodrigues, C. Analysis of C9orf72 repeat expansions in a large international cohort of dementia with Lewy bodies / C. Kun-Rodrigues, O. Ross, T. Orme, Bras // Neurobiol. Aging - 2017. - Vol. 49 - P. 214.e13-214.e15.

82. Labbé, C. MAPT haplotype H1G is associated with increased risk of dementia with Lewy bodies / C. Labbé, M.G. Heckman, O. Lorenzo-Betancor et al. // Alzheimer's Dement. - 2016. - Vol. 12, № 12 - P. 1297-1304.

83. Lanata, S.C. The behavioural variant frontotemporal dementia (bvFTD) syndrome in psychiatry / S.C. Lanata, B.L. Miller // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry - 2016. -Vol. 87, № 5 - P. 501-511.

84. Langenhove, T. Distinct clinical characteristics of C9orf72 expansion carriers compared with GRN, MAPT, and nonmutation carriers in a flanders-belgian FTLD cohort / T. Van Langenhove, J. Van Der Zee, I. Gijselinck et al. // JAMA Neurol. -2013. - Vol. 70, №3 - P. 365-373.

85. Lattante, S. Defining the association of TMEM106B variants among frontotemporal lobar degeneration patients with GRN mutations and C9orf72 repeat expansions / S. Lattante, I. Le Ber, D. Galimberti et al. // Neurobiol. Aging - 2014. - Vol. 35, № 11 -P. 2658.e1-2658.e5.

86. Lee, E.B. Expansion of the classification of FTLD-TDP: distinct pathology associated with rapidly progressive frontotemporal degeneration / E.B. Lee, S. Porta, G. Michael Baer et al. // Acta Neuropathol. - 2017. - Vol. 134, № 1 - P. 65-78.

87. Leigh, P.N. Ubiquitin deposits in anterior horn cells in motor neurone disease / P.N. Leigh, B.H. Anderton, A. Dodson et al. // Neurosci. Lett. - 1988. - Vol. 93, № 2-3 - P. 197-203.

88. Liu, E.Y. C9orf72 hypermethylation protects against repeat expansion-associated pathology in ALS/FTD / E.Y. Liu, J. Russ, K. Wu et al. // Acta Neuropathol. - 2014. -Vol. 128, № 4 - P. 525-541.

89. Liu, W. Behavioral disorders in the frontal and temporal variants of frontotemporal dementia / W. Liu, B.L. Miller, J.H. Kramer et al. // Neurology - 2004. - Vol. 62, № 5 - P. 742-748.

90. Luzzi, S. Missense mutation in GRN gene affecting RNA splicing and plasma progranulin level in a family affected by frontotemporal lobar degeneration / S. Luzzi, L. Colleoni, P. Corbetta et al. // Neurobiol. Aging - 2017. - Vol. 54 - P. 214.e1-214.e6.

91. Lynch, T. Clinical characteristics of a family with chromosome 17-linked disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex. / T. Lynch, M. Sano, K. S. Marder et al. // Neurology - 1994. - Vol. 44, № 10 - P. 1878-84.

92. Mackenzie, I.R.A. Molecular neuropathology of frontotemporal dementia: insights into disease mechanisms from postmortem studies / I.R.A. Mackenzie, M. Neumann // J. Neurochem. - 2016. - Vol. 138 - P. 54-70.

93. Majounie, E. Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia: A cross-sectional study / E. Majounie, A.E. Renton, K. Mok, G. Logroscino // Lancet Neurol. - 2012. - Vol. 11, №4 - P. 323-330.

94. McMillan, C.T. C9orf72 promoter hypermethylation is neuroprotective:

Neuroimaging and neuropathology evidence / C.T. McMillan, J. Russ, E.M. Wood et al. // Neurology - 2015. - Vol. 84, № 16 - P. 1622-1630.

95. Mesulam, M.M. Primary progressive aphasia and the language network: The 2013 H. Houston Merritt Lecture / M. M. Mesulam // Neurology - 2013. - Vol. 81, № 5 - P. 456-462.

96. Mioshi, E. Clinical staging and disease progression in frontotemporal dementia / E. Mioshi, S. Hsieh, S. Savage et al. // Neurology - 2010. - Vol. 74, № 20 - P. 15911597.

97. Mitsuyama, Y. Presenile dementia with motor neuron disease / Y. Mitsuyama // Dementia - 1993. - Vol. 4, № 3-4 - P. 137-142.

98. Moore, K.M. Age at symptom onset and death and disease duration in genetic frontotemporal dementia: an international retrospective cohort study / K.M. Moore, J. Nicholas, M. Grossman, D. Geschwind // Lancet Neurol. - 2020. - Vol. 19, № 2 - P. 145-156.

99. Mori, K. Bidirectional transcripts of the expanded C9orf72 hexanucleotide repeat are translated into aggregating dipeptide repeat proteins / K. Mori, T. Arzberger, F. A. Grasser et al. // Acta Neuropathol. - 2013. - Vol. 126, № 6 - P. 881-893.

100. Mori, K. The C9orf72 GGGGCC repeat is translated into aggregating dipeptide-repeat proteins in FTLD/ALS / K. Mori, S. M. Weng, T. Arzberger et al. // Science. -2013. - Vol. 339, № 6125 - P. 1335-1338.

101. Myers, A.J. The H1c haplotype at the MAPT locus is associated with Alzheimer's disease / A. J. Myers, M. Kaleem, L. Marlowe et al. // Hum. Mol. Genet. - 2005. - Vol. 14, № 16 - P. 2399-2404.

102. Neary, D. Frontotemporal lobar degeneration: A consensus on clinical diagnostic criteria / D. Neary, J. S. Snowden, L. Gustafson et al. // Neurology - 1998. - Vol. 51, № 6 - P. 1546-1554.

103. Neumann, M. Neuropathology of non-tau frontotemporal lobar degeneration / M. Neumann, I.R.A. Mackenzie // Neuropathol. Appl. Neurobiol. - 2019. - Vol. 45, № 1 -P. 19-40.

104. Neumann, M. Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and

amyotrophic lateral sclerosis / M. Neumann, D. M. Sampathu, L. K. Kwong et al. // Science. - 2006. - Vol. 314, №5796 - P. 130-133.

105. Ng, A.S.L. Frontotemporal dementia: A bridge between dementia and neuromuscular disease / A.S.L. Ng, R. Rademakers, B. L. Miller // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2015. - Vol. 1338, № 1 - P. 71-93.

106. Nguyen, H.P. ALS Genes in the Genomic Era and their Implications for FTD / H.P. Nguyen, C. Van Broeckhoven, J. van der Zee // Trends Genet. - 2018. - Vol. 34, № 6 - P.404-423.

107. Nicholson, A.M. What we know about TMEM106B in neurodegeneration / A.M. Nicholson, R. Rademakers // Acta Neuropathol. - 2016. - Vol. 132, № 5 - P. 639-651.

108. Öijerstedt, L. Confirmation of high frequency of C9orf72 mutations in patients with frontotemporal dementia from Sweden / L. Öijerstedt, H.H. Chiang, J. Björkström et al. // Neurobiol. Aging - 2019. - Vol. 84 - P. 241.e21-241.e25.

109. Okamoto, K. New ubiquitin-positive intraneuronal inclusions in the extra-motor cortices in patients with amyotrophic lateral sclerosis / K. Okamoto, S. Hirai, T. Yamazaki et al. // Neurosci. Lett. - 1991. - Vol. 129, №2 - P. 233-236.

110. Park, H.K. Clinical characteristics of parkinsonism in frontotemporal dementia according to subtypes / H.K. Park, K.H. Park, B. Yoon et al. // J. Neurol. Sci. - 2017. -Vol. 372 - P. 51-56.

111. Pick, A. Über die Beziehungen der senilen Hirnatrophie zur Aphasie / A. Pick // Prager Med. Wochenschrift. - 1892. - № 17 - P. 165-167.

112. Pickering-Brown, S.M. Frequency and clinical characteristics of progranulin mutation carriers in the Manchester frontotemporal lobar degeneration cohort: comparison with patients with MAPT and no known mutations / S.M. Pickering-Brown, S. Rollinson, D.Du Plessis et al. // Brain - 2008. - Vol. 131, №3 - P. 721-731.

113. Pietroboni, A.M. Phenotypic heterogeneity of the GRN Asp22fs mutation in a large italian kindred / A.M. Pietroboni, G.G. Fumagalli, L. Ghezzi et al. // J. Alzheimer's Dis. - 2011. - Vol. 24, № 2 - P. 253-259.

114. Piguet, O. Similar early clinical presentations in familial and non-familial frontotemporal dementia / O. Piguet, W.S. Brooks, G.M. Halliday et al. // J. Neurol.

Neurosurg. Psychiatry - 2004. - Vol. 75, №12 - P. 1743-1745.

115. Pittman, A.M. Linkage disequilibrium fine mapping and haplotype association analysis of the tau gene in progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration / A.M. Pittman, A.J. Myers, P. Abou-Sleiman et al. // J. Med. Genet. - 2005. - Vol. 42, № 11 - P.837-846.

116. Pottier, C. Genetics of FTLD: overview and what else we can expect from genetic studies / C. Pottier, T.A. Ravenscroft, M. Sanchez-Contreras, R. Rademakers // J. Neurochem. - 2016. - Vol. 138 - P. 32-53.

117. Pottier, C. Potential genetic modifiers of disease risk and age at onset in patients with frontotemporal lobar degeneration and GRN mutations: a genome-wide association study / C. Pottier, X. Zhou, R. B. Perkerson, R. Rademakers // Lancet Neurol. - 2018. -Vol. 17, № 6 - P. 548-558.

118. Rademakers, R. Advances in understanding the molecular basis of frontotemporal dementia / R. Rademakers, M. Neumann, I. R. Mackenzie // Nat Rev Neurol - 2012. -Vol. 8, № 8 - P. 423-434.

119. Rascovsky, K. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia / K. Rascovsky, J.R. Hodges, D. Knopman et al. // Brain -2011. - Vol. 134, № 9 - P. 2456-2477.

120. Renaud, L. Key role of UBQLN2 in pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia / L. Renaud, V. Picher-Martel, P. Codron, J. P. Julien // Acta Neuropathol. Commun. - 2019. - Vol. 7 - P. 103с.

121. Rohrer, J.D. The heritability and genetics of frontotemporal lobar degeneration / J.D. Rohrer, R. Guerreiro, J. Vandrovcova et al. // Neurology - 2009. - Vol. 73, № 18 -P.1451-1456.

122. Rollinson, S. No association of PGRN 3'UTR rs5848 in frontotemporal lobar degeneration / S. Rollinson, J.D. Rohrer, J. van der Zee et al. // Neurobiol. Aging -2011. - Vol. 32, № 4 - P. 754-755.

123. Rosen, H.J. Neuroanatomical correlates of behavioural disorders in dementia / H.J. Rosen, S.C. Allison, G.F. Schauer et al. // Brain - 2005. - Vol. 128, № 11 - P. 26122625.

124. Rowe, J.B. Parkinsonism in frontotemporal dementias / J.B. Rowe // Parkinsonism Beyond Parkinson's Disease - Elsevier Ltd, 2019. - 249-275p.

125. Russ, J. Hypermethylation of repeat expanded C9orf72 is a clinical and molecular disease modifier / J. Russ, E.Y. Liu, K. Wu et al. // Acta Neuropathol. - 2015. - Vol. 129, № 1 - P. 39-52.

126. Seelaar, H. Distinct genetic forms of frontotemporal dementia / H. Seelaar, W. Kamphorst, S.M. Rosso et al. // Neurology - 2008. - Vol. 71, № 16 - P. 1220-1226.

127. Seeley, W.W. The natural history of temporal variant frontotemporal dementia / W.W. Seeley, A.M. Bauer, B.L. Miller et al. // Neurology - 2005. - Vol. 64, № 8 - P. 1384-1390.

128. Sequeira, A.L.S. Clinical approach to supranuclear brainstem saccadic gaze palsies / A.L.S. Sequeira, J.R. Rizzo, J.C. Rucker // Front. Neurol. - 2017. - Vol. 8 - P. 1-8.

129. Sirkis, D.W. Recent Advances in the Genetics of Frontotemporal Dementia / D.W. Sirkis, E.G. Geier, L.W. Bonham et al. // Curr. Genet. Med. Rep. - 2019. - Vol. 7, № 1 - P. 41-52.

130. Smith, K.R. Strikingly Different Clinicopathological Phenotypes Determined by Progranulin-Mutation Dosage / K.R. Smith, J. Damiano, S. Franceschetti et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2012. - Vol. 90, № 6 - P. 1102-1107.

131. Snowden, J.S. Distinct behavioural profiles in frontotemporal dementia and semantic dementia / J.S. Snowden, D. Bathgate, A. Varma et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry - 2001. - Vol. 70, № 3 - P. 323-332.

132. Snowden, J.S. The clinical diagnosis of early-onset dementias: Diagnostic accuracy and clinicopathological relationships / J.S. Snowden, J.C. Thompson, C.L. Stopford et al. // Brain - 2011. - Vol. 134, № 9 - P. 2478-2492.

133. Sreedharan, J. TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis / J. Sreedharan, I.P. Blair, V.B. Tripathi et al. // Science. - 2008. - Vol. 319. №5870 - P. 1668-1672.

134. Stefansson, H. A common inversion under selection in Europeans / H. Stefansson, A. Helgason, G. Thorleifsson et al. // Nat. Genet. - 2005. - Vol. 37, № 2 - P. 129-137.

135. Sündermann F. An evolutionary roadmap to the microtubule-associated protein

MAP Tau / F. Sündermann, M.P. Fernandez, R.O. Morgan // BMC Genomics - 2016. -Vol. 17, № 1 - P. 1-6.

136. Tan, R.H. The underacknowledged PPA-ALS / R.H. Tan, B. Guennewig, C. Dobson-Stone et al. // Neurology - 2019. - Vol. 92, № 12 - P. e1354-e1366.

137. Vandrovcova, J. Association of MAPT haplotype-tagging SNPs with sporadic Parkinson's disease / J. Vandrovcova, A.M. Pittman, E. Malzer et al. // Neurobiol. Aging - 2009. - Vol. 30, № 9 - P. 1477-1482.

138. Varani, L. Structure of tau exon 10 splicing regulatory element RNA and destabilization by mutations of frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17 / L. Varani, M. Hasegawa, M.G. Spillantini et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1999. - Vol. 96, № 14 - P. 8229-8234.

139. Warren, J.D. Frontotemporal dementia / J.D. Warren // BMJ. - 2013. - Vol. 347, № 7920. - P. 1-9.

140. Wilhelmsen, K.C. Localization of disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex to 17q21-22. / K.C. Wilhelmsen, T. Lynch, E. Pavlou et al. // Am. J. Hum. Genet. - 1994. - Vol. 55, № 6 - P. 1159-65.

141. Wisniewski, T. A novel polish presenilin-1 mutation (P117L) is associated with familial Alzheimer's disease and leads to death as early as the age of 28 years / T. Wisniewski, W.K. Dowjat, J.D. Buxbaum et al. // Neuroreport - 1998. - Vol. 9, №2 -P. 217-221.

142. Woollacott, I.O.C. The clinical spectrum of sporadic and familial forms of frontotemporal dementia / I.O.C. Woollacott, J.D. Rohrer // J. Neurochem. - 2016. -Vol. 138 - P. 6-31.

143. Wu, X.L. Tau-mediated neurodegeneration and potential implications in diagnosis and treatment of Alzheimer's disease / X.L. Wu, J. Pina-Crespo, Y.W. Zhang et al. // Chin. Med. J. (Engl). - 2017. - Vol. 130, № 24 - P. 2978-2990.

144. Xi, Z. Jump from Pre-mutation to Pathologic Expansion in C9orf72 / Z. Xi, M. van Blitterswijk, M. Zhang et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2015. - Vol. 96, № 6 - P. 962970.

145. Xi, Z. Hypermethylation of the CpG island near the G4C2 repeat in ALS with a

C9orf72 expansion / Z. Xi, D. Moreno, J. Schymick et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2013. - Vol. 92, № 6 - P. 981-989.

146. Xi, Z. Hypermethylation of the CpG-island near the C9orf72 G4C2-repeat expansion in FTLD patients / Z. Xi, I. Rainero, E. Rubino et al. // Hum. Mol. Genet. -2014. - Vol. 23, № 21 - P. 5630-5637.

147. Xi, Z. The C9orf72 repeat expansion itself is methylated in ALS and FTLD patients / Z. Xi, M. Zhang, A. C. Bruni et al. // Acta Neuropathol. - 2015. - Vol. 129, № 5 - P.715-727.

148. Xi, Z. Investigation of C9orf72 in 4 neurodegenerative disorders / Z. Xi, L. Zinman, Y. Grinberg et al. // Arch. Neurol. - 2012. - Vol. 69, №12 - P. 1583-1590.

149. Yokoyama, J.S. Shared genetic risk between corticobasal degeneration, progressive supranuclear palsy, and frontotemporal dementia / J.S. Yokoyama, C.M. Karch, C.C. Fan et al. // Acta Neuropathol. - 2017. - Vol. 133, № 5 - P. 825-837.

150. Zhang, C.C. Meta-analysis of the association between variants in MAPT and neurodegenerative diseases / C.C. Zhang, J.X. Zhu, Y.Wan et al. // Oncotarget - 2017. -Vol. 8, № 27 - P. 44994-45007.

151. Zhang, K. ANXA11 mutations prevail in Chinese ALS patients with and without cognitive dementia / K. Zhang, Q. Liu, K. Liu et al. // Neurol. Genet. - 2018. - Vol. 4, № 3 - P. 1-7.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

152. Шпилюкова, Ю.А. Оценка метилирования 5'-промоторной области гена C9orf72 у российских пациентов с нейродегенеративными заболеваниями / Ю.А. Шпилюкова, Е.Ю. Федотова, Т.В. Погода, Н.Ю. Абрамычева, А.С. Ветчинова, М.Н. Захарова, С.Н. Иллариошкин // Нервно-мышечные болезни. - 2018. - Т. 8, № 2. - С. 33-41.

153. Шпилюкова, Ю.А. Генетическое разнообразие лобно-височной деменции / Ю.А. Шпилюкова, Е.Ю. Федотова, С.Н. Иллариошкин // Молекулярная биология. — 2020. — Т. 54, № 1. — С. 17-28.

154. Шпилюкова, Ю.А. Шкала оценки тяжести лобно-височной деменции (Frontotemporal dementia rating scale - FTD-FRS): лингвокультурная адаптация в России / Ю.А. Шпилюкова, Д.Г. Юсупова, Д.Р. Ахмадуллина, Н.В. Полехина, А.В. Наминов, М.Е. Синельников, А.Б. Зайцев, А.А. Зимин, А.В. Белопасова, Е.Ю. Федотова, Н.А. Супонева, С.Н. Иллариошкин, М.А. Пирадов // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2020. -Т. 14, № 2. - С. 82-87.

155. Шпилюкова, Ю.А. Экспрессия гена C9orf72 при лобно-височной деменции и боковом амиотрофическом склерозе / Ю.А. Шпилюкова, Е.Ю. Федотова, Н.Ю. Абрамычева, И.А. Кочергин, И.В. Закройщикова, М.Н. Захарова, С.Н. Иллариошкин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2020. - Т. 169, № 5. - С. 604-607.

156. Шпилюкова, Ю.А. С9ог!72-ассоциированная форма лобно-височной деменции в российской популяции: частота встречаемости и описание фенотипов / Ю.А. Шпилюкова, Е.Ю. Федотова, Е.С. Бердникович, Р.Н. Коновалов, М.Н. Захарова, Д.А. Гришина, Н.Н. Яхно, С.Н. Иллариошкин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2020. (в печати)

157. Шпилюкова, Ю.А. Опыт использования диагностической таргетной панели при лобно-височной деменции / Ю.А. Шпилюкова, Е.Ю. Федотова, Н.Ю. Абрамычева, А.С. Ветчинова, В.В. Устинова, С.Н. Иллариошкин // NGS в медицинской генетике, сборник тезисов. - Суздаль, 2018. - С. 42-42.

158. Shpilyukova, Y. Promoter methylation of full and intermediate C9orf72 expansion in Russian population / Y. Shpilyukova, E. Fedotova, T. Pogoda, N. Abramycheva, A. Vetchinova, I. Kochergin, M. Zakharova, S. Illarioshkin // European Journal of Neurology. - 2018. Vol. 25, Supplement 2. - P. 452-452.

159. Шпилюкова, Ю.А. Изменения объема серого вещества при первичной прогрессирующей афазии / Ю.А. Шпилюкова, Р.Н. Коновалов, Е.С. Бердникович, М.В. Кротенкова, Д.А. Гришина, Е.Ю. Федотова. С.Н. Иллариошкин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2019. - Т.119, № 5 (материалы

конгресса). - С. 207-207.

160. Shpilyukova, Y. Frontotemporal dementia due to C9orf72 expansion: epigenetic and expression characteristics in a Russian family / Y. Shpilyukova, E. Fedotova, T. Pogoda, N. Abramycheva, A. Vetchinova, S. Illarioshkin // European Journal of Neurology. - 2019. - Vol. 26, Supplement 1. - P. 887-887.

161. Shpilyukova, Y. Movement disorders spectrum in patients with frontotemporal dementia / Y. Shpilyukova, E. Fedotova, D. Grishina, S. Illarioshkin // Movement Disorders. - 2019. - Vol. 34, Supplement 2. - P. 712-712.

162. Шпилюкова, Ю.А. Клинический случай кортикобазального синдрома как проявление атипичного варианта болезни Альцгеймера / Ю. А. Шпилюкова, Е. Ю. Федотова, А. В. Карабанов, А.А. Шабалина, С.Н. Иллариошкин // Мультидисциплинарные проблемы профилактики и лечения болезней мозга. -Москва, 2019. - С. 491-492.

163. Shpilyukova, Yu.A. Frequency of GGGGCC-expansion in C9orf72 gene in Russian cohort of patients with ALS and FTD / Yu.A. Shpilyukova, E.Yu. Fedotova, N.Yu. Abramycheva, I.A. Kochergin, M.N. Zakharova, D.A Grishina, S.N. Illarioshkin // European Journal of Neurology. - 2020. - Vol. 27, Supplement 1. - P. 495-495.

Приложение 1

Международные критерии поведенческого варианта лобно-височной деменции (International Consensus Criteria for Behavioral Variant of FTD,

FTDC, 2011)

I. Нейродегенеративное заболевание

Следующий симптом должен присутствовать для соответствия критериям поведенческого варианта лобно-височной деменции (пвЛВД):

А. Прогрессирующее ухудшение поведения и/или когнитивных функций при динамическом наблюдении или согласно данным анамнеза (со слов обладающего данными знаниями источника информации)

II. Возможный клинический диагноз пвЛВД

Для соответствия критериям должны присутствовать 3 из перечисленных симптома (A-F). Требуется, чтобы симптомы были постоянными или повторяющимися, а не однократными или редкими событиями.

A. Ранее появление (в первые 3 года заболевания) расторможенного поведения (один из симптомов [A.1-A.3] должен быть представлен)

A.1 Социально неприемлемое поведение А.2 Утрата манер и правил приличия

A.3 Импульсивность, безрассудство или неосторожные действия

B. Ранняя (в первые 3 года заболевания) апатия или инертность (один из симптомов [В.1-В.2] должен быть представлен)

B.1 Апатия

B.2 Инертность

C. Ранняя (в первые 3 года заболевания) утрата симпатии или эмпатии (один из симптомов [C.1-C.2] должен быть представлен)

C.1 Сниженный ответ на нужды и чувства других людей

C.2 Снижение социального интереса, взаимодействия или теплого отношения

D. Ранее (в первые 3 года заболевания) персеверативное, стереотипное или компульсивное/ритуальное поведение (один из симптомов [D.1-D.3] должен быть представлен)

D.1 Простые повторяющиеся движения

D.2 Сложное, компульсивное или ритуальное поведение

D.3 Стереотипии речи

E. Гипероральность или изменения в пищевом рационе (один из симптомов [Е.1-Е.3] должен быть представлен)

E.1 Изменение предпочтений к еде

Е.2 Обжорство, повышение злоупотребления алкоголем или сигаретами

E.3 Опробывание на вкус или употребление в пищу несъедобных объектов

F. Нейропсихологический профиль: нарушение регуляторных функций при относительной сохранности памяти и зрительно-пространственных функций (все из перечисленных симптомов [F.1-F.3] должны быть представлены)

F.1 Нарушение регуляторных функций

F.2 Относительная сохранность эпизодической памяти _F.3 Относительная сохранность зрительно-пространственных навыков_

III. Вероятный клинический диагноз пвЛВД

Для соответствия критериям все из перечисленных симптомов (A-C) должны быть представлены.

A. Соответствие критериям возможного пвЛВД

B. Выявляется значительный функциональный дефицит (согласно данным ухаживающего лица или по данным клинической рейтинговой шкалы деменции (CDR, 1993) или по данным опросника функциональной активности)

C. Результаты нейровизуализации не противоречат диагнозу пвЛВД (один из указанных критериев [C.1-C2] должен быть представлен)

С.1 Лобная и/или передняя височная атрофия по данным МРТ или КТ С.2 Лобная и/или передняя височная гипоперфузия или гипометаболизм при выполнении позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). IV. Достоверный диагноз пвЛВД, ассоциированный с лобно-височной долевой дегенерацией

Для соответствия критериям обязательно должен быть представлен критерий А и один из критериев В или С

A. Соответствие критериям возможного или вероятного диагноза пвЛВД

B. Гистопатологическое подтверждение лобно-височной долевой дегенерации по данным биопсии или аутопсии

C. Наличие известной патогенной мутации V. Критерии исключения для пвЛВД

Критерии А и В должны быть негативными для любого из диагнозов пвЛВД. Критерий С может быть позитивным для возможного диагноза пвЛВД и должен быть негативным для вероятного диагноза пвЛВД.

A. Паттерн нарушений может быть лучше объяснен недегенеративным заболеванием нервной системы или соматическим заболеванием

B. Поведенческие изменения лучше всего объясняются каким-либо психиатрическим диагнозом

C. Биомаркеры строго указывают на болезнь Альцгеймера или другой _нейродегенеративный процесс_

Критерии первичной прогрессирующей афазии и ее вариантов (Gorno-

Tempini et al., 2011)

Для установления диагноза «Первичная прогрессирующая афазия» (ППА) необходимо соответствие клинической картины критериям включения и исключения.

Критерии включения: пункты 1-3 должны соответствовать

1. Речевые нарушения - ведущий клинический симптом

2. Данные нарушения ключевая причина нарушения повседневной активности

3. Афазия должна быть ведущим симптомом при манифестации и на начальных этапах заболевания

Критерии исключения: пункты 1-4 должны отсутствовать

1. Клинические симптомы лучше объясняются другим недегенеративным заболеванием нервной системы или соматическим заболеванием

2. Когнитивные нарушения лучше объясняются психиатрическим заболеванием

3. Ведущие нарушения в момент манифестации заболевания нарушения памяти и зрительно-пространственные нарушения

4. Ведущий симптом манифестации заболевания поведенческие нарушения_

Диагностические критерии аграмматического варианта ППА (с нарушением беглости речи) - авППА

I. Клинический диагноз авППА

Как минимум один из ключевых признаков должен присутствовать:

1. Аграмматизмы

2. Апраксия речи (речь «напряженная», с запинками и нерегулярными фонологическими ошибками и искажениями)

Должны присутствовать минимум 2 из 3 следующих признаков:

1. Нарушение понимания сложных конструкций

2. Сохранение понимания отдельных слов

3. Сохранение понимания назначения объектов

II. авППА, подтвержденный данными нейровизуализации Оба из следующих критериев должны присутствовать:

1. Клинический диагноз авППА

2. По данным нейровизуализации должен быть зарегистрирован минимум один из следующих признаков:

a. Преимущественная атрофия в области задних отделов лобной доли и области островка слева по данным МРТ ИЛИ

b. Преимущественная гипоперфузия или гипометаболизм в области задних отделов лобной доли и области островка слева по данным ОФЭКТ или ПЭТ

III. Достоверный диагноз авППА с известной патоморфологической причиной Обязательно должны присутствовать клинический диагноз (критерий 1) и любой из критериев 2 или 3

1. Клинический диагноз авППА

2. Гистопатологическое подтверждение (например, FTLD-tau, FTLD-TDP, БА и др.)

_3. Наличие известной патогенной мутации_

Диагностические критерии семантического варианта ППА (семантическая деменция) -свППА

I. Клинический диагноз свППА

_Оба из ключевых признаков должны присутствовать:_

1. Нарушено называние

2. Нарушено понимание отдельных слов

Должны присутствовать минимум 3 следующих признака:

1. Нарушение понимания назначения объектов, особенно для предметов с низкой частотой и небольшой известностью

2. Легкая дислексия и дисграфия

3. Сохранено повторение

4. Сохранна речевая продукция (грамматика и моторная речь)

II. свППА, подтвержденный данными нейровизуализации

Оба из следующих критериев должны присутствовать:

1. Клинический диагноз свППА

2. По данным нейровизуализации должен быть зарегистрирован минимум один из следующих признаков:

a. Преимущественная атрофия передних отделов височной доли по данным МРТ ИЛИ

b. Преимущественная гипоперфузия или гипометаболизм передних отделов височной доли по данным ОФЭКТ или ПЭТ

III. Достоверный диагноз свППА с известной патоморфологической причиной

Обязательно должны присутствовать клинический диагноз (критерий 1) и любой из критериев 2 или 3

1. Клинический диагноз свППА

2. Гистопатологическое подтверждение (например, FTLD-tau, FTLD-TDP, БА и др.)

_3. Наличие известной патогенной мутации_

Диагностические критерии логопенического варианта ППА- лвППА

I. Клинический диагноз лвППА

Оба из ключевых признаков должны присутствовать:

1. Нарушение подбора отдельного слова в спонтанной речи и назывании

2. Нарушение повторения предложений и фраз Должны присутствовать минимум 3 следующих признака:

1. Речевые (фонологические) ошибки в спонтанной речи и назывании

2. Сохранно понимание значения отдельных слов и знание об объектах

3. Сохранна моторная речь

4. Отсутствие выраженного аграмматизма

II. лвППА, подтвержденный данными нейровизуализации Оба из следующих критериев должны присутствовать:

1. Клинический диагноз лвППА

2. По данным нейровизуализации должен быть зарегистрирован минимум один из следующих признаков:

a. Преимущественная атрофия в области задней перисильвиевой зоны или теменной доли слева по данным МРТ ИЛИ

b. Преимущественная гипоперфузия или гипометаболизм в области задней перисильвиевой зоны или теменной доли слева по данным ОФЭКТ или ПЭТ

III. Достоверный диагноз лвППА с известной патоморфологической причиной Обязательно должны присутствовать клинический диагноз (критерий 1) и любой из критериев 2 или 3

4. Клинический диагноз лвППА

5. Гистопатологическое подтверждение (например, БА, FTLD-tau, FTLD-TDP и др.) _6. Наличие известной патогенной мутации_

Список генов, вошедших в MPS-панель (300)

Атаксия (135):

ABCB7, ABHD12, ADCK3, AFG3L2, AHI1, ALAS2, ALG6, ANO10, APTX, ARL13B, ARSA, ATCAY, ATM, ATP1A2, BFPP (BPPR; GPR56; TM7LN4; TM7XN1; ADGRG1), BTD, C10orf2, CA8, CACNB4, CAMTA1, CC2D2A, CCDC88C, CEP290, CERS1, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, CLN9, COX9, CP, CRAT, CSTB, CTSD, CTSF, CYP27A1, DARS2, DDB2, DLAT, DNAJC19, DNAJC5, DNMT1, EEF2, EIF2B1, EIF2B2, EIF2B4, EIF2B5, ELOVL4, ELOVL5, EPM2A (MELF), ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, FGF14, FLVCR1, FXN, GALC, GCDH, GCLC, GLB1, GOSR2, GPR56, HEXA, HEXB, HPRT1, INPP5E, ITPR1, KCNC1, KCNC3, KCND3, KCNJ10, KCTD7, KIAA0226, L2HGDH, MARS2, MFSD8, MRE11A, MT-CO2, MTPAP, MTTP, NEU1, NHLRC1, NOL3, NOP56, NPC1, NPC2, NPHP1, OPA1, OPA3, PAX6, PDHX, PDSS1, PDSS2, PDYN, PEX10, PEX7, PHYH, PLEKHG4, PMM2, POLG1, POLH, PPT1, PRICKLE1, PRICKLE2, PRKCG, RARS2, RELN, RPGRIP1L, SACS, SCARB2, SETX, SIL1, SLC17A5, SLC1A3, SLC5A2, SPTBN2, SYNE1, TDP1, TGM6, TMEM216, TMEM240, TMEM67, TPP1, TSEN2, TSEN34, TSEN54, TTBK2, TTP A, VLDLR, VRK1, WFS1, XPA, XPC, ZNF592.

Болезнь Альцгеймера (10):

APP, BLMH, HFE, MPO, NOS3, PACIP1, PLAU, PSEN1, PSEN2, SORL1 Болезнь Вильсона (1):

ATP7B

Болезнь мотонейрона (20):

ALS2 (ALSIN), ANG, DAD, ERBB4, FIG4, FUS, HNRNPA1, MATR3, OPTN, PFN1, PRPH, RBM45, SMN1, SOD1, TAF15, TRPM7, TUBA4A, UBQLN2, VAPB, VRK1

Болезнь Фара (3):

PDGFB, PDGFRB, SLC20A2 Дистония (16):

ANO3, ATP1A3, CIZ1, GCH1, GNAL, MR1, PRKRA, PRRT2, SGCE, SLC2A1, SPR, TAF1, TH, THAP1, TOR1A, TUBB4A

Лейкоэнцефалопатия (22):

ABCD1, ADAR AIMP1, ASPA, CLCN2, CSF1R, F AM126A, GFAP , IFIH1, LMNB1, NOTCH3, POLR3A, POLR3B, PSAP, RARS, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, SLC16A2, SUMF1, TREX1

Лобно-височная деменция (12):

APOE, CHCHD10, CHMP2B, DCTN1, GRN, NEFH, SIGMAR1, SQSTM1, TARDBP, TMEM106B, TREM2, VCP

Нейродегенерация с накоплением железа (6):

C19ORF12, COASY, FTL, PANK2, PLA2G6, WDR45 Параплегия (44):

ACP33, AMPD2, AP4B1, AP4E1, AP4M1, AP4S1, AP5Z1, ARL6IP, ATL1, B4FALNT1, BSCL2, C12ORG65, C19ORF12, CPT1C, CYP2U1, CYP7B1, DDHD1, DDHD2, ENTPD1, ERLIN2, FA2H, GBA2, GJC2, HSPD1, KIAA0196, KIF1A, KIF5A, L1CAM, NIPA1, NT5C2 (GMP; NT5B; PNT5), SPG45 (SPG65), PGN (CAR; CMAR; SPG5C; SPG7), PLP1, PNPLA6, REEP1, REEP2, RTN2, SLC33A1, SPAST, SPG11, TECPR2, TFG, VPS37A, ZFYVE26, ZFYVE27

Паркинсонизм (21):

ADH1C, ATP13A2, CHCHD2, DJ1, DNAJC6, EIF2B3, EIF4G1, FBXO7, GBA, GIGYF2, HTRA2, LRRK2, MAPT, NPC, PINK1, PARK2, RAB39B, SNCA, SYNJ1, UCHL1, VPS35

Прионное заболевание (1):

PRNP

Тремор (4):

DRD3, LINGO1, LINGO2, SLC1A2 Хорея (5):

ATN1, JPH3, NKX2-1, VPS13A, XK (NA; NAC; X1k; XKR1; KX)

Схема 5'-промоторной области гена С9о^72.

5'

3'

САСАТТССССАСТСТСзААААТСАТССТТСАСАСААТТСТТАСАТСТАААСССААААТТСлС I 1:1III I III I I I II:|I I : I I I I I I I I I I1:1I1:1 I I I I I I I I: I IIIII1 +

САТАТТТТТ ГТТ ТАТАТ йТАААССТААААТ ТйС

САТСАСТТТСХГАССОСАСССТСССАТТСССССССССАСТСССССАССТОТССССТАССАС

♦ I I I I 11 I I 111 I I I I I 1++1 I I I I I И 1++1!♦+! I | I ||Н| | 11 | | | 111 >| | II 11

СлАТСАТТТТСТАССССаАТССТСССАТТТТССТТССТАСТСТСССАСТТСТТТТТТАТТАС

I I I I I I: I I 11 I I I 11 I I I I I I I : I: I I I I: I I III:II1++1IIIII I: I I I I I I I: I I

ССТТТСТАСТССАСТТТТСААТСТАТТТААТАСТСТТТТдИ^ТАААААТААААТТТТАТ

ССАССААТТАТСТСТТСАССССССАСТСССТАССААОГАСАААСААААССАТТСААААСС ::I::IIIIIIII111III++:::1:11::II::III:I:III:II I I:: I I I : I I I I:: ТТАТТААТТАТСТСТТСАсвгТТАТТСТТТАТТААСТАТАААТААААТТАТТТААААТТ

3 4 5 А/1', с, с (Г81373537) 6 7

АССАААТССТСТТСАСТТТСТССАСАТССАССАСССТССССТАТТААССТТСССАСАСв: 1++1 II1++1:II:I:I II: I::И I I::I I :I I::I::::II II I II II 1++:I:1++: АИАААтЯтТТТТАТТТТТТТтвкТТТАСТАСТТТТТТТТАТТААССГтвгАТАШг

е 9 ю 1:

ТАТТСССССААСССТССТССАСАС^СССТСТТААСАТААААСААСАС»САСААСТТССССС II I I 1++:: 11++: I::I::III1++1II:I I I I I I I I I I I I I I: I I I I: I I I I I I::: + ТАТТсИтТААв-'П'ТТТТАСАсвсСТТТТААСАТААААСААТАССАТААСТТСТТт!

12 13 14 15 16

СССССАТТТСССТАСССГССТСАСААААССТСАТСССАСАТАСААААСАСАСАСАССТАА + ::::III|++:| II::1++1IIIII I1++1:I 1+ + :I:IIIIII I I : I I I : I I 1++1II §,:ТТТАТТтвгТАСТТ1Я1,САСААААвгТА1ЯтАТАТАСААААТАСАТАСАЩгАА

17 18 1» 20 21 22

ССТАСССТСГСССССТАССАААСАСАССТСССТСАААСАСССАСААСТТССССССАССТА ::I1++1II I::++:IIIIIIIIIII I II1++1:III:I1++1:1III I:++:::1++1I Т7ТАИсТСТТтИгТА«СААА0АСАССТсИгТААА1'АсЯ':,™ААСТТТв1ТТ^ЩгА 23 24 25 26

АААСАТСАС<^ТТССТСТСТСАССССТСССТССТССССССТТССТТСТСТТТГСКЗССССС 1111 III1++Н I 111 I I I I: I I :++1::: I I: I I ::++| 11 И I Ш Н III I III1++

АААСАТСАИгТТССТОТбТТАСХвгТТТТОТТСТтВзИ'ЗТТТТТТТТТТОССССЯ

СССГСТАЙСААСАССАССТСТСССТТТАССАОСТСТСТСТТТТТетТТТТСССАСССТСТ

1111111 И ШИНПММИИ 111111111111111111111111111 ИЩИ

ССОТТТАаТААаАСТАаСТСТСССТТТАаСАОСТСТСТСТТТТТСТТТТТТТТАТТТТТТ

СТССССАСТАСТТССТСТСАСАСТАСТСССТСАССетСААСААСААААаАССТСАТАААС

:|::::I:II:II I: I: I: I: I 11 1: 1++:IIII I I I I I I: I I I I I I I II::IIII III I ТТТТТТАТТДТТТСТТТТТАГДСТАТТС-ТТСАСССТСАДТАДСАДА^САТТТ0ДТАААС

Красным цветом выделены CpG-динуклеотиды (пронумерованы). Области наложения прямого и обратного праймеров выделены желтым.

1

2

Шкала оценки тяжести лобно-височной деменции

ФИО пациента:_Дата заполнения:_

ФИО респондента:_Степень родства респондента:_

Прежде чем использовать шкалу, ознакомьтесь с руководствами по проведению опроса и оценке его результатов. Отметьте частоту возникновения проблемы, описанной в каждом из пунктов ниже. Если какой-либо пункт пациенту не подходит (например, если пациент никогда не готовил пищу), обведите вариант «неприменимо».

Поведение Частота

1. Отмечается уменьшение интереса к Почти всегда Иногда Никогда

определенной деятельности - к собственным хобби, досугу, новым

вещам

2. Отмечаются снижение привязанности Почти всегда Иногда Никогда

к близким, снижение интереса к их

проблемам

3. Не откликается на просьбы что-либо Почти всегда Иногда Никогда

сделать; отказывается помогать

4. Оказавшись в новой обстановке, Почти всегда Иногда Никогда

смущается или чувствует себя

дезориентированным

5. Отмечается тревожность Почти всегда Иногда Никогда

6. Имеется склонность к необдуманным Почти всегда Иногда Никогда

импульсивным поступкам; снижено

критическое отношение к своему

поведению

7. Забывает, какой сегодня день Почти всегда Иногда Никогда

Поведение на улице и в магазине

8. Имеются проблемы с безопасным Почти всегда Иногда Никогда

использованием привычных видов

транспорта (с вождением автомобиля,

ездой на велосипеде или при

использовании общественного

транспорта)

9. Трудно самостоятельно ходить за Почти всегда/ Иногда Никогда

покупками (например, трудно ходить неприменимо

в соседний магазин за повседневными

продуктами, такими как хлеб и молоко,

если пациент не ездит в гипермаркеты)

Работа по дому и телефонные звонки

10. Потеря интереса или мотивации к Почти всегда/ Иногда Никогда

выполнению работы по дому, которую неприменимо

пациент выполнял ранее

11. Трудности при выполнении работы по Почти всегда/ Иногда Никогда

дому в прежнем объеме неприменимо

12. Трудности при поиске телефонного Почти всегда Иногда Никогда

номера и при его правильном наборе

Финансы и корреспонденция

13. Потеря интереса к собственным Почти всегда/ Иногда Никогда

финансовым делам неприменимо

14. Проблемы с организацией финансов и оплатой счетов, чеков, ведением сберегательного счета Почти всегда/ неприменимо Иногда Никогда

15. Трудности с ведением корреспонденции (с навыками чтения и письма) Почти всегда/ неприменимо Иногда Никогда

16. Трудности при использовании наличных денег в магазинах, на бензозаправках и т.д. Почти всегда Иногда Никогда

Приём лекарств

17. Имеются проблемы с приемом лекарств вовремя (забывает или отказывается принимать препараты) Почти всегда/ неприменимо Иногда Никогда

18. Трудности с приемом лекарственных препаратов в соответствии с назначениями (в правильной дозе) Почти всегда/ неприменимо Иногда Никогда

Приготовление и приём пищи

19. Потеря имевшегося ранее интереса или мотивации к приготовлению пищи для себя (по сравнению с состоянием до начала заболевания; то же относится к вопросам 20 и 21) Почти всегда/ неприменимо Иногда Никогда

20. Имеются трудности с организацией процесса приготовления пищи (выбором ингредиентов, посуды, последовательности действий) Почти всегда/ неприменимо Иногда Никогда

21. Трудности при самостоятельном приготовлении пищи (требуется посторонняя помощь на кухне) Почти всегда/ неприменимо Иногда Никогда

22. Не проявляет инициативу к приему пищи (при отсутствии напоминания может пропустить все приемы пищи) Почти всегда Иногда Никогда

23. Имеются трудности при выборе столовых приборов и специй во время приема пищи Почти всегда Иногда Никогда

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.