Клинико-нейропсихологические особенности больных болезнью Альцгеймера при ее сочетании с цереброваскулярным заболеванием тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Трусова, Наталья Александровна

• Трусова, Наталья Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Трусова, Наталья Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Болезнь Альцгеймера. Эпидемиология, особенности нейропсихологии, нейровизуализации, диагностика на современном этапе

1.2. Смешанная деменция. Определение и эпидемиология

1.3. Доказательства участия цереброваскулярного заболевания в развитии болезни Альцгеймера

1.3.1. Сосудистые факторы риска

1.3.2. Взаимоотношения дегенеративного и сосудистого процессов

1.3.3. Виды сосудистой патологии при болезни Альцгеймера

1.4. Клинико-нейропсихологические особенности смешанной деменции

1.5. Особенности нейровизуализации при сочетании болезни Альцгеймера с цереброваскулярным заболеванием

1.6. Подходы к диагностике смешанной деменции

1.7. Лечение смешанной деменции

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Клинико-неврологическое исследование

2.3. Нейропсихологическое исследование

2.3.1. Оценка состояния когнитивных функций

2.3.2. Оценка аффективных и поведенческих нарушений

2.4. Нейровизуализационное исследование

2.5. Другие методы исследования

2.6. Методы статистической обработки результатов исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Клиническая характеристика больных

3.1.1. Неврологические нарушения в группах

3.1.2. Сравнительная характеристика когнитивных нарушений

3.1.3. Аффективные и поведенческие нарушения

3.2. Нейровизуализационная характеристика больных

3.2.1. МРТ-характеристика пациентов с болезнью Альцгеймера

3.2.2. МРТ-характеристика пациентов с сосудистой деменцией

3.2.3. МРТ-характеристика больных со смешанной деменцией в сравнении с больными болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией

3.3. Клинико-нейровизуализационные корреляции в исследуемых группах

3.3.1. Взаимосвязь клинических проявлений в группах с признаками нейродегенеративного поражения головного мозга

3.3.2. Взаимосвязь клинических проявлений в группах с признаками сосудистого поражения головного мозга

3.4. Определение порога сосудистых изменений для клинической диагностики смешанной деменции

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-нейропсихологические особенности больных болезнью Альцгеймера при ее сочетании с цереброваскулярным заболеванием»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Когнитивные нарушения и деменция являются одним из основных проявлений нейродегенеративных и сосудистых заболеваний головного мозга, развивающихся в пожилом возрасте и неуклонно приводящих к утрате трудоспособности, бытовой независимости и инвалидизации больных [15; 21; 27; 42; 53]. В связи с увеличением продолжительности жизни населения во всем мире и высокой распространенностью сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний проблема нарушения когнитивных функций становится все более актуальной [8; 13; 24; 55]. По данным, опубликованным Всемирной организацией здравоохранения, в 2016 г. количество больных деменцией составляет 47,5 млн человек, к 2030 г. предполагается увеличение числа таких пациентов почти в 2 раза (75,6 млн), а к 2050 г. количество больных возрастет до 135,5 млн [7; 103]. Ежегодно в мире регистрируется приблизительно 7,7 млн новых случаев заболевания, что соответствует одному новому случаю каждые 4 сек. По количеству больных с деменцией Западная Европа занимает первое место (около 7 млн), Россия находится на 6-м месте (приблизительно 1,2 млн) среди стран с высокой распространенностью деменции [1; 7; 27].

Болезнь Альцгеймера (БА) является самой частой причиной развития деменции у пожилых, на долю которой приходится 40-70% всех случаев деменции [7; 27; 53; 142]. В то же время, в последние годы клинико-нейровизуализационные и патоморфологические исследования указывают на увеличение частоты смешанной деменции (СмД), характеризующейся сочетанием БА и цереброваскулярного заболевания (ЦВЗ) [16; 24; 33; 64; 139; 142; 210; 216; 253].

Согласно патоморфологическим данным, цереброваскулярные изменения при БА выявляются от 39% до 68% случаев [64; 191; 210]. С другой стороны, около 80% случаев сосудистой деменции (СоД) имеют смешанный характер за счет наличия альцгеймеровских изменений различной степени выраженности [33;

253]. Таким образом, сочетание БА с ЦВЗ наблюдается намного чаще, чем эти процессы встречаются изолированно [145; 210]. Однако на сегодняшний день мало проведено исследований по оценке клинико-патоморфологических корреляций СмД, до сих пор остается невыясненной роль второго патологического компонента, имеет ли он какую-либо клиническую значимость или просто сопутствует другой патологии, являясь клинически асимптомным.

Хотя с возрастом частота выявления как БА, так и ЦВЗ увеличивается, такое сочетание обоих процессов не случайно: эпидемиологические исследования показали, что БА и ЦВЗ имеют общие сосудистые факторы риска (артериальная гипертония, гиперлипидемия, атеросклероз, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет, метаболический синдром, ожирение, мерцательная аритмия, курение) и общую наследственную предрасположенность - аллель е4 гена аполипопротеина Е [33; 64; 82; 101; 114; 145; 151; 183]. Также у больных БА повышена частота инсульта, а у больных с ЦВЗ повышен риск БА [27; 101; 123; 144].

Многочисленные исследования по изучению взаимоотношений альцгеймеровской и сосудистой патологии свидетельствуют о том, что оба заболевания взаимодействуют на патогенетическом уровне: либо по типу синергизма с потенцированием проявлений друг друга, либо клиническая картина становится итогом суммации двух независимых патологических процессов (аддитивный вариант взаимодействия) [125; 139; 191; 216; 220; 251]. В экспериментальных исследованиях показано, что эндотелиальная дисфункция и снижение реактивности микрососудистого русла, сопровождающиеся нарушением микроциркуляции и снижением церебральной перфузии/ишемией, являются ключевым триггером, запускающим каскад дальнейших событий, ведущих к нарушению метаболизма и накоплению Р-амилоида [77; 258]. С другой стороны, отложение Р-амилоида в сосудистой стенке приводит к усугублению микроваскулярных нарушений [33; 123; 231].

ЦВЗ может способствовать более раннему дебюту БА или ускорять прогрессирование заболевания [124; 140; 227]. Так, по данным исследований, в трети случаев постинсультной деменции обнаруживается БА, ранее протекавшая

латентно, что свидетельствует о снижении сосудистым поражением мозга порога клинического проявления деменции [32; 44; 144; 160; 230]. Также было показано, что церебральная гипоперфузия способствует более быстрому прогрессированию нейродегенеративного процесса [147; 175]. Тем не менее, в ряде других проведенных исследований не было найдено связи микроваскулярной патологии с альцгеймеровской дегенерацией и приведены доказательства независимого вклада каждого из заболеваний в развитие деменции [69; 93; 141]. Поэтому характер взаимоотношения БА и ЦВЗ остается до конца не определенным и требует дальнейшего изучения.

Большинство авторов клинических исследований, касающихся сравнительной оценки больных СмД, БА и СоД, свидетельствуют о том, что пациенты с БА в сочетании с сосудистой патологией старше и имеют более выраженные когнитивные нарушения по сравнению с больными с «чистой» формой БА [34; 55; 79; 83; 96; 181] или же занимают промежуточное положение по нейропсихологическому профилю между больными БА и СоД, но скорее ближе к больным БА, чем СоД [38; 83; 93; 96; 107; 149; 207; 254]. В то же время, некоторые исследователи сообщили, что по клинико-нейропсихологическим проявлениям больные СмД могут быть ближе к пациентам с СоД [16; 27; 79]. Как и для выраженной цереброваскулярной патологии, для пациентов со СмД характерно раннее развитие нарушений ходьбы, наличие очаговых неврологических симптомов, более выраженных регуляторных (лобных) когнитивных нарушений, чем у пациентов с БА, различия с которыми наиболее очевидны на ранних стадиях заболевания [15; 27; 30; 53; 83; 93; 254]. Таким образом, данные о клинико-нейропсихологических особенностях больных СмД в литературе противоречивы, так как до сих пор нет четких патоморфологических и клинических критериев диагностики СмД.

В большинстве случаев СмД диагностируют в случае наличия когнитивного дефицита, по профилю характерного для БА, в сочетании с анамнестическими данными или неврологическим дефицитом, указывающим на ЦВЗ. При этом на магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга сочетаются

изменения, характерные для БА (прежде всего атрофия гиппокампа и височно -теменная атрофия) и СоД (лейкоареоз, лакуны, инфаркты) [27; 53; 113; 254]. Однако на клинической практике диагностика синдрома деменции при сочетании БА с ЦВЗ затруднена вследствие их взаимного влияния, закономерности которого изучены недостаточно. Требуют дальнейшего исследования и характер, степень и локализация нейровизуализационных изменений при СмД, их взаимосвязь с клиническими проявлениями (клинико-нейровизуализационные корреляции) [33]. Диффузное поражение белого вещества головного мозга (лейкоареоз), церебральные микрокровоизлияния (ЦМК), небольшие инфаркты могут встречаться как при гипертонической микроангиопатии, так и при церебральной амилоидной ангиопатии (ЦАА), наблюдающейся в 82-98% случаев БА [139; 145; 160]. И если роль этих сосудистых изменений как основных факторов, влияющих на выраженность когнитивных и неврологических нарушений у больных с СоД определена [30; 57; 82; 155], то их клиническая значимость в случае обнаружения при БА и СмД до сих пор неизвестна.

Таким образом, на сегодняшний день остаются неясными взаимоотношения между ЦВЗ и БА, вопросы клинической диагностики СмД, особенности ее течения и ведения. В частности, наиболее неясными являются определение порога сосудистых изменений, необходимого для клинического проявления СмД, каким образом клиническая картина БА видоизменяется под влиянием ЦВЗ. Изучение данных вопросов поможет улучшить диагностику СмД, определить оптимальную тактику ее лечения, разработать превентивные меры по уменьшению риска возникновения заболевания.

Степень разработанности темы. В работах таких авторов как К. БсИт^ке (2002), А. Вгиапёе1 (2009), I 01агагап (2012), Н. Ка^ (2016) и других ученых изучаются клинико-нейропсихологические особенности больных БА в сочетании с ЦВЗ без проведения соответствующих клинико-нейровизуализационных корреляций, позволяющих оценить вклад каждого заболевания в итоговую клиническую картину смешанной деменции. В результате можно предположить, что в группу смешанной патологии попадали случаи БА с сопутствующими

цереброваскулярными изменениями, которые, однако, не имели клинической значимости, вследствие чего происходило «размывание» дифференциально-диагностических признаков «чистой» БА и СмД и вело к неправильной диагностике СмД. В недавней работе В. Ю. Лобзина (2016) изучались клинико-нейропсихологические, ликворологические и нейровизуализационные, в том числе с применением МРТ-спектроскопии, морфометрии и позитронно-эмиссионной томографии, особенности СмД, однако не ставилась задача изучения клинической роли сосудистых изменений по данным структурной МРТ при смешанной патологии. Ни в одном из ранее проведенных исследований не определялся порог выявляемых на МРТ цереброваскулярных изменений, необходимый для клинического проявления СмД. Таким образом, изучение особенностей клинической картины, нейропсихологического профиля и нейровизуализации СмД с проведением клинико-визуализационных корреляций представляется актуальным вопросом, решение которого поможет уточнить подходы к диагностике и определить оптимальную тактику лечения СмД.

Цель исследования. Оптимизировать диагностику смешанной деменции при сочетании болезни Альцгеймера с цереброваскулярным заболеванием на основе анализа клинических, нейропсихологических и нейровизуализационных данных.

Задачи исследования

1. Определить особенности клинической картины болезни Альцгеймера при ее сочетании с цереброваскулярным заболеванием.

2. Сравнить нейропсихологический профиль больных при болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной альцгеймеровско-сосудистой деменциях.

3. Выявить клинико-нейровизуализационные корреляции при сочетании болезни Альцгеймера и цереброваскулярного заболевания.

4. Установить характер взаимодействия альцгеймеровской и цереброваскулярной патологии и определить порог сосудистых изменений, необходимый для клинического проявления смешанной деменции.

5. Разработать алгоритм диагностики смешанной деменции на основе клинических, нейропсихологических и нейровизуализационных данных.

Научная новизна исследования. Проведено комплексное исследование особенностей клинической картины, нейропсихологического профиля и нейровизуализации больных БА при ее сочетании с ЦВЗ.

Установлено, что нейропсихологический профиль пациентов со СмД определяется в основном альцгеймеровским компонентом и отличается от больных БА только наличием более низкой фонетической речевой активности, более выраженных депрессии и апатии и поведенческих нарушений, в отличие от результатов ранее проведенных исследований, показавших, что пациенты со СмД имеют более тяжелые когнитивные нарушения по сравнению с больными «чистой» формой БА (Snowdon D. А. et al., 1997; Bruandet А. et al., 2009; Olazaran J.et al., 2012; Dong Y. et al., 2013).

Впервые у пациентов со СмД проведены и выявлены клинико-нейровизуализационные корреляции основных проявлений заболевания, позволяющих оценить вклад дегенеративных и цереброваскулярных изменений в развитие СмД, в отличие от предыдущих исследований, изучавших клинико-визуализационные корреляции только «чистых» форм СоД и БА (Левин О. С., 1996; Дамулин И. В. и др., 1999; Poggesi A., Pantoni L., Fazekas F. et al. (из международной группы LADIS Study Group), 2001-2011; Frisoni G. B. et al., 2010).

Показано, что обнаруживаемые при БА и СмД цереброваскулярные изменения имеют различный патогенез: нейродегенеративный или связанный с церебральной амилоидной ангиопатией при БА и микроваскулярный вследствие гипертонической и/или артериолосклеротической микроангиопатии у больных СмД.

Впервые по данным МРТ установлены пороговые значения сосудистых изменений, позволяющих с высокой чувствительностью и специфичностью диагностировать СмД, в отличие от ранее проведенных исследований, устанавливающих пороговые значения альцгеймеровской и сосудистой патологии для СмД исключительно по данным аутопсии (Kalaria R. N., 2004; Gold G., 2007).

Теоретическая и практическая значимость исследования

На основании результатов исследования определены клинические особенности и нейропсихологический профиль больных СмД: развитие на ранних стадиях заболевания нарушений ходьбы и постуральной устойчивости, псевдобульбарного синдрома, нарушения мочеиспускания, дизрегуляторных когнитивных нарушений в виде низкой фонетической речевой активности, депрессии и апатии.

По данным нейровизуализации установлены пороговые значения основных сосудистых изменений, необходимые для клинического проявления СмД.

Показано, что диагностика СмД должна основываться на клинико-нейровизуализационных корреляциях, подтверждающих вклад как ЦВЗ, так и БА в клиническую картину СмД.

На основании полученных данных разработан дифференциально-диагностический алгоритм СмД, который может использоваться в повседневной практике врачей-неврологов и психиатров.

Материал и методы исследования

Предмет исследования - клиническая оценка влияния цереброваскулярного заболевания у пациентов с БА на состояние когнитивных функций, неврологические проявления и течение заболевания.

Объект исследования - пациенты с БА в сочетании с цереброваскулярным заболеванием, а также «чистыми» формами БА и сосудистой деменции.

Критерии включения - в исследование включались больные с типичной «чистой» формой БА, БА в сочетании с ЦВЗ (смешанной деменцией) и сосудистой деменцией, прошедшие нейровизуализационное исследование.

Критерии исключения - в исследование не включались пациенты с другими нейродегенеративными заболеваниями, сопровождающимися когнитивными нарушениями, а также больные атипичными формами БА и с потенциально обратимыми причинами деменции.

Методы исследования - в исследовании использован комплекс взаимодополняющих методов: клинико-неврологический, нейропсихологический, инструментальный (нейровизуализация) и методы статистического анализа.

Положения, выносимые на защиту:

1. Смешанная деменция при сочетании болезни Альцгеймера с цереброваскулярным заболеванием характеризуется более ранним развитием нарушений ходьбы, постуральной неустойчивости, псевдобульбарного синдрома, нарушения мочеиспускания, а также включением в нейропсихологический профиль отдельных черт дизрегуляторного когнитивного дефекта в виде низкой фонетической речевой активности, аффективных и поведенческих нарушений подкорково-лобного типа.

2. Нейровизуализационными признаками смешанной деменции являются, наряду с атрофией гиппокампа и общей церебральной атрофией, наличие умеренно выраженного или обширного лейкоареоза (с оценкой более 1 балла по шкале Багекав), множественных лакунарных инфарктов (более 2 очагов), церебральных микрокровоизлияний как корковой, так и подкорковой локализации.

3. Диагностика смешанной деменции должна обязательно основываться на клинико-нейровизуализационных корреляциях, подтверждающих вклад как цереброваскулярного заболевания, так и болезни Альцгеймера в клиническую картину смешанной деменции.

Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности результатов диссертационного исследования обусловлена репрезентативным объемом выборки пациентов, применением комплекса современных методов исследования, включающих структурную МРТ с достаточно высокой напряженностью магнитного поля (1,5 Тл), использованием современных методик нейропсихологического тестирования, а также обработкой полученных результатов корректными методами математической статистики.

Результаты диссертационного исследования внедрены и используются в учебном процессе кафедры неврологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава

России, в лечебно-диагностической работе ее клинической базы -неврологических отделениях и консультативной поликлинике ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ, кабинетах памяти окружных неврологических отделений г. Москвы.

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 6 публикаций в изданиях, рекомендованных ВАК.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на 8 Международном конгрессе по сосудистой деменции, Афины, Греция, 17-20 октября 2013 г.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Болезнь Альцгеймера. Эпидемиология, особенности нейропсихологии, нейровизуализации, диагностика на современном этапе

Болезнь Альцгеймера (БА) - распространенное дегенеративное заболевание головного мозга, которое характеризуется отложением в мозге бета-амилоида с образованием во внеклеточном пространстве сенильных бляшек и гиперфосфорилированного тау-протеина в виде нейрофибриллярных клубочков внутри нейронов, что клинически проявляется прогрессирующей деменцией коркового типа [7-8; 27; 53; 142].

БА - самая частая причина развития деменции у пожилых людей, на долю которой приходится по разным данным от 40 до 70% всех случаев деменции [7; 20; 27; 53; 64; 138]. Распространенность БА удваивается каждые пять лет после достижения 60-летнего возраста: от 1% случаев у людей 60-64 лет до 5-10% у лиц старше 65 лет и 30-40% случаев у лиц старше 85 лет. У женщин БА встречается чаще, соотношение женщин и мужчин в структуре заболеваемости -от 1,2 до 1,5 [8; 52; 142]. В целом, в мире примерно 10-20 млн людей страдают БА, количество новых случаев в год насчитывает 360000, что соответствует 980 новых случаев БА в день или 40 вновь выявленных случаев БА каждый час. По прогнозам исследователей, если настоящая тенденция сохранится, то в ближайшие 50 лет в мире число пациентов с БА возрастет в четыре раза [7; 20; 103]. В России; по ориентировочным подсчетам, живет около 1,2 млн пациентов с БА [1; 7; 27].

Факторами риска БА являются пожилой возраст, положительный семейный анамнез, женский пол, повторные черепно-мозговые травмы, депрессия, низкий уровень образования, недостаточная физическая активность, наличие в анамнезе заболеваний щитовидной железы, эстрогенная недостаточность у женщин [20; 27; 53,]. В последнее время стало известно, что СФР (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, метаболический синдром, избыточная масса тела, гипергомоцистеинемия, мерцательная аритмия, курение, атеросклероз и др.),

а также перенесенное больным острое нарушение мозгового кровообращения предрасполагают к развитию не только СоД, но и БА. Однако для развития БА, в отличие от СоД, необходимо действие этих факторов в среднем возрасте (30-59 лет) примерно за 10-20 лет до появления клинических признаков заболевания [33; 39; 52; 64; 76; 82; 97; 101; 114; 145; 151; 183]. В то же время наиболее значимыми защитными факторами при БА являются: образование более 15 лет, высокий уровень физической активности и активная социально-культурная деятельность [7; 10; 27; 53; 184].

Как показали исследования последних лет, нейродегенеративный процесс при БА начинается задолго (за 20-30 лет) до появления первых клинических симптомов заболевания [3; 8; 27; 49; 52; 138; 212; 258]. Вначале нарушается метаболизм бета-амилоида; ведущий к образованию амилоидных бляшек в веществе мозга и отложению его в мозговых или менингеальных сосудах. Накопление бета-амилоида вызывает воспалительную реакцию и оказывает токсическое действие на нейроны, в результате чего нарушается их функция, происходит утрата синапсов и гибель клеток [24; 135; 164]. Однако незадолго перед развитием деменции накопление бета-амилоида прекращается, и он запускает следующее звено патологического процесса - гиперфосфорилирование тау-протеина и образование нейрофибриллярных клубочков (НФК) внутри нейронов. Именно численность НФК в том или ином отделе мозга является наилучшим морфологическим маркером стадии развития БА и коррелирует с быстротой прогрессирования заболевания и выраженностью утраты нейронов [27; 138; 143]. Тем не менее, в ряде случаев первичным процессом, запускающим дегенеративный каскад, может быть отложение тау-протеина, а не амилоида [136; 234].

Клиническая картина БА характеризуется деменцией заднего коркового типа и претерпевает эволюцию по мере прогрессирования заболевания [24; 35; 59]. При нейропсихологическом исследовании отличительным признаком мнестических расстройств по альцгеймеровскому типу является нарушение отсроченного воспроизведения, не улучшаемое при опосредованном запоминании

и узнавании [137]. Больной не в состоянии вспомнить сам контекст информации, что отражает первичный дефект памяти в виде нарушения запоминания, хранения и извлечения информации, в основе которого лежит поражение гиппокампа. Развивается акустико-мнестическая афазия, появляются парафазии (замены слов), аномии (невозможность назвать предметы), страдает понимание сложных грамматических структур, к которому со временем добавляется отчуждение смысла слов (семантическая афазия) [27; 88; 243]. В тесте на речевую активность для пациентов с БА характерно относительно раннее снижение называния слов, относящихся к определенным семантическим категориям (растения, животные, птицы), в то время как называние фонетически опосредованных ассоциаций (слова, начинающиеся на определенную букву, например, «л») страдает в меньшей степени [24; 36; 129]. Нарушение зрительно-пространственных функций проявляется расстройством ориентации пациента в пространстве и времени, а в нейропсихологических тестах - нарушением как рисования, так и копирования часов, куба, пятиугольников и других изображений, что свидетельствует о первичном характере расстройства в результате поражения гиппокампа и разобщения корково-корковых связей. По мере прогрессирования заболевания появляются другие расстройства корковых функций: идеаторная и конструктивная апраксия, анозогнозия и прозопагнозия, акалькулия, аграфия, алексия, которые приводят к нарушению повседневной активности пациентов. Признаки лобной дисфункции в виде нарушения внимания, расторможенности, повышенной отвлекаемости, замедления мышления, нарушения планирования и организации деятельности, как правило, присоединяются на более поздних стадиях БА и могут быть связаны не только с дегенерацией лобной доли, но и быть результатом ее вторичной инактивации вследствие нарушения корково-корковых и корково-подкорковых связей [27; 88; 167; 195; 205].

Распространенность аффективных нарушений в виде апатии и депрессии у больных БА составляет 19-49% и 25-42% соответственно [91; 255]. Симптомы депрессии могут выявляться уже на ранних стадиях БА, однако по мере прогрессирования заболевания часто уменьшаются, уступая место состоянию

возбуждения и беспокойства [27]. Апатия у пациентов с БА ассоциирована с более тяжелым когнитивным дефицитом и низким уровнем образования, и по мере прогрессирования патологического процесса частота ее выявления увеличивается [91; 171].

Неврологические нарушения на ранней стадии БА, как правило, отсутствуют, более того, согласно существующим диагностическим критериям БА наличие очаговых неврологических изменений на ранней стадии заболевания противоречит диагнозу БА [18; 111-113; 169-170]. Лишь на развернутых стадиях заболевания по мере вовлечения в патологический процесс лобной доли могут присоединяться нарушения ходьбы по типу лобной дисбазии. Пирамидный и акинетико-ригидный синдромы, миоклонии, недержание мочи, спастические парезы и эпилептические припадки могут выявляться у части больных на поздних стадиях БА [9; 12; 24].

В настоящее время «вероятную» БА принято диагностировать при наличии прогрессирующей деменции с началом в возрасте 40 лет и старше, которая сопровождается поражением не менее двух когнитивных сфер (память, речь, праксис, гнозис, внимание, ориентация) при наличии ясного сознания у пациента и отсутствии других неврологических или соматических заболеваний, способных объяснить развитие деменции (№ЫСВ8-АБКБА, МеКИапп е1 а1., 1984) [169]. Подтверждают диагноз наличие положительного семейного анамнеза БА и данные нейровизуализации, выявляющие атрофию медиальных отделов височной доли (гиппокампа, миндалин, парагиппокампальной извилины) и прогрессирующую церебральную атрофию (диффузную корковую атрофию, расширение желудочков) [169-170]. Как показали результаты многочисленных исследований, тяжесть мнестических нарушений сильно коррелирует со степенью медиальной височной атрофии, которая является наиболее ранним нейровизуализационным признаком БА [109; 121; 137]. Поэтому при наличии постепенно возникших и неуклонно прогрессирующих в течение не менее 6 мес нарушений памяти по гиппокампальному типу выявление на МРТ атрофии

медиальных отделов височных долей позволяет с высокой степенью вероятности диагностировать раннюю стадию БА (B. Dubois et al., 2007) [112].

В последние годы с развитием методов прижизненной визуализации бета-амилоида и определения биомаркеров в ЦСЖ, стала возможной ранняя диагностика БА на доклинической (преддементной) стадии [92; 95; 197; 224]. Подтверждает диагноз БА снижение уровня Р-амилоида 1-42 (Ар 1-42) и повышение уровня общего и/или фосфорилированного тау-протеина в ЦСЖ, которые тесно коррелируют с альцгеймеровскими изменениями (амилоидные бляшки, НФК) на аутопсии [211; 213; 226]. Как показали результаты исследований, снижение уровня АР1-42 в ЦСЖ может происходить за 20-25 лет до клинического проявления деменции [197; 211; 224]. В то же время, появились сообщения о возможном низком содержании АР1-42 в ЦСЖ при других деменциях (ДТЛ и СоД) [141; 211], однако это может быть связано с наличием латентной стадии БА и свидетельствовать о смешанной патологии. Одновременное исследование АР1-42 и общего или фосфорилированного тау-протеина в ЦСЖ позволяет диагностировать БА уже на доклинической стадии с высокой степенью чувствительности (90-95%) и специфичности (около 90%) [111; 197; 225].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Трусова, Наталья Александровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Боголепова, А.Н. Современная концепция смешанной деменции/ А.Н. Боголепова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2015. -Т.115, №5, вып. 1 - С. 120-126.

2. Божко, О.В. Магнитно-резонансная томография подкоркового поражения головного мозга при болезни Альцгеймера: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.19 / Божко Ольга Васильевна. - М., 2007 - 19 с.

3. Бугрова, С.Г. Патогенетические механизмы формирования когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии, дифференциальная диагностика с болезнью Альцгеймера, лечение на амбулаторном этапе: дис. ... д-ра. мед. наук: 14.01.11 / Бугрова Светлана Геннадьевна. - Иваново, 2011. -284 с.

4. Васенина, Е.Е. Ингибиторы холинэстеразы в лечении смешанной деменции / Е.Е.Васенина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2013. -Т.113, №7, вып.2 - С. 98-103.

5. Васенина, Е.Е. Эффективность длительной терапии ингибиторами холинэстеразы у больных деменцией с тельцами Леви: дис.... канд. мед. наук. 14.00.11 / Васенина Елена Евгеньевна. - М., 2012. - 116 с.

6. Верещагин, Н.В. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии / Н.В. Верещагин, В.А. Моргунов, Т.С. Гулевская. - М.: Медицина.

- 1997. - 287 с.

7. Всемирная организация здравоохранения. Деменция: приоритет общественного здравоохранения. - Женева, 2013. - 112 с.

8. Гаврилова, С.И. Болезнь Альцгеймера: современные подходы к диагностике и лечению / С.И. Гаврилова // Клин. фармакология и терапия. - 2002. - Т.11, №4.

- С. 1-8.

9. Гаврилова, С.И. Неврологические нарушения при болезни Альцгеймера / С.И. Гаврилова, О.С. Левин, Л.В. Жданеева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - № 7. - С. 4-8.

10. Гаврилова, С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера / С.И. Гаврилова. - М.: Пульс. - 2003. - 319 с.

11. Гусев, Е.И. Когнитивные нарушения при цереброваскулярных заболеваниях. / Е.И. Гусев, А.Н. Боголепова. - 3-е изд., доп., - М.: МЕДпресс-информ. - 2013. - 176 с.

12. Дамулин, И.В. Болезнь Альцгеймера: клинико-МРТ-исследование / И.В. Дамулин, О.С. Левин, Н.Н. Яхно // Неврологический журнал. - 1999. - Т. 4. -№ 2. - С. 20-25.

13. Дамулин, И.В. Деменция и заболевания мелких церебральных сосудов / И.В. Дамулин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - Т. 114, № 8. - С. 105-110.

14. Дамулин, И.В. Когнитивные нарушения: дифференциальная диагностика и методы лечения: Методические рекомендации / И.В. Дамулин, В.В. Захаров, Н.Н. Яхно. — М.: Медицина. - 2000. - 44 с.

15. Дамулин, И.В. Когнитивные расстройства при первично-дегенеративных и сосудистых поражениях головного мозга / И.В. Дамулин. - М.: Медицина. -2013. - 102 с.

16. Дамулин, И.В. Проблема смешанной деменции: "васкуляризация" болезни Альцгеймера и "альцгеймеризация" сосудистой деменции / И.В. Дамулин // Когнитивные расстройства: современные аспекты диагностики и лечения. - М: 2005. - С. 45-46.

17. Емелин, А.Ю. Когнитивные нарушения при цереброваскулярной болезни (патогенез, клиника, дифференциальная диагностика): дис. ... д-ра. мед. наук: 14.01.11 / Емелин Андрей Юрьевич. - СПб., 2010. - 413 с.

18. Емелин, А.Ю. Новые критерии диагностики болезни Альцгеймера / А.Ю. Емелин // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2011. - № 4. - С. 58.

19. Захаров, В.В. Нервно-психические нарушения: диагностические тесты / В.В. Захаров, Т.Г. Вознесенская.- 2-е изд. - М.:МЕДпресс-информ. -2013. -320 с.

20. Кадыков, А.С. Болезнь Альцеймера: механизмы развития и перспективы лечения / А.С. Кадыков, А.В. Кадыков // Фарматека. - 2009. -№ 7. - С. 55-57.

21. Кадыков, А.С. Хронические прогрессирующие сосудистые заболевания головного мозга и деменция / А.С. Кадыков, Н.В. Шахпаронова // Consilium medicum. - 2002. - Т.4, № 2. - С. 71-77.

22. Калашникова, Л.А. Церебральная амилоидная ангиопатия /Л.А. Калашникова //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - Т. 108, N 9. -С.86-90.

23. Костенко, Е.В. Лечение деменции альцгеймеровского типа и смешанной деменции: опыт трехлетнего наблюдения / Е.В. Костенко, Л.В. Петрова, Д.А. Бассэ [и др.] // Лечебное дело - 2011. - № 4. - С. 61-76.

24. Левин, О. С. Алгоритмы диагностики и лечения деменции / О. С. Левин.- 3-е изд., испр., доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2011. - 192 с.

25. Левин, О.С. Депрессия и деменция у пожилых: диагностические и терапевтические аспекты / О.С. Левин, Е.Е. Васенина // Фарматека. - 2012. -№ 9. - С. 76-80.

26. Левин, О.С. Диагностика дисциркуляторной энцефалопатии: от патогенеза к лечению / О.С. Левин // Трудный пациент. - 2010. - № 4. - С. 8-12.

27. Левин, О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике / О.С. Левин. - 3-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2012. - 256 с.

28. Левин, О.С. Диагностика и лечение когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии / О.С. Левин, Н.А. Юнищенко // Consilium medicum. - 2007. - № 8. - С. 47-53.

29. Левин, О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: анахронизм или клиническая реальность? / О.С. Левин // Современная терапия в психиатрии и неврологии. -2012. - № 3. - С. 40-46.

30. Левин, О.С. Клинико-магнитнорезонансно-томографическое исследование дисциркуляторной энцефалопатии с когнитивными нарушениями: дис.... канд. мед. наук: 14.00.13 / Левин Олег Семенович. - М., 1996. - 24 с.

31. Левин, О.С. Когнитивные нарушения в практике терапевта: заболевания сердечно-сосудистой системы / О.С. Левин // Consilium medicum. - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 55-61.

32. Левин, О. С. Постинсультные когнитивные нарушения: механизмы развития и подходы к лечению / О. С. Левин, Н. И. Усольцева, Н. А. Юнищенко // Трудный пациент. - 2007. - Т.5, № 8. - С. 37-43.

33. Левин, О.С. Современные подходы к диагностике и лечению смешанной деменции / О.С. Левин // Трудный пациент. - 2014. - №12. - С. 40-46.

34. Лобзин, В.Ю. Сосудисто-нейродегенеративные когнитивные нарушения (патогенез, клинические проявления, ранняя и дифференциальная диагностика): дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.11 / Лобзин Владимир Юрьевич. -СПб., 2016. - 333 с.

35. Лурия, А.Р. Нейропсихология памяти. Нарушение памяти при глубинных поражениях мозга / А.Р. Лурия.- М.: Педагогика, 1976. - 192 с.

36. Лурия, А.Р. Основы нейропсихологии / А.Р. Лурия. - 8-е изд., стер.- М.: Академия, 2002. - 381 с.

37. Мацкевич, О.Р. Дифференциальная диагностика сосудистой и смешанной деменции (клинико-иммунологическое и нейровизуалиционное исследование): дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.11 / Мацкевич Олег Ростиславович. - СПб., 2010. - 94 с.

38. Михайлова, Н.М. Диагностика и терапия смешанной (альцгеймеровско-сосудистой) деменции / Н.М. Михайлова // Современная терапия в психиатрии и неврологии. - 2012. - № 3. - С. 18-26.

39. Мхитарян, Э.А. Значение сосудистых церебральных нарушений при болезни Альцгеймера: дис. .канд. мед. наук: 14.00.13./ Элен Араиковна Мхитарян. -М., 2004. - 129 с.

40. Одинак, М.М. Функциональная нейровизуализация в диагностике деменций / М.М. Одинак, А.Ю. Емелин, А.В. Поздняков [и др.] // Вестн. Росс. воен.-мед. акад. - 2006. - № 1 (15). - С. 101-111.

41. Полякова, Т.А. Церебральные микрокровоизлияния при цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваниях с когнитивными нарушениями: дис. .канд. мед. наук: 14.01.11 /Полякова Татьяна Акимовна. - М., 2014. - 128 с.

42. Преображенская, И.С. Болезнь Альцгеймера и цереброваскулярные расстройства / И.С. Преображенская, Э.А. Мхитарян // Неврологический журнал. - 2006. - № 13. - С. 31-37.

43. Преображенская, И.С. Дифференциальная диагностика и основные принципы лечения нейродегенеративных деменций / И.С. Преображенская // Медицинская кафедра. - 2005. - № 3. - С. 99-102.

44. Преображенская, И.С. Постинсультные когнитивные расстройства: причины, клинические проявления, лечение / И. С. Преображенская // Фарматека. - 2013. - № 9. - С. 49-53.

45. Путилина, М.В. Когнитивные расстройства при цереброваскулярной патологии / М.В. Путилина. - М.: МАИ-ПРИНТ. - 2011. - 71 с.

46. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistic / О.Ю. Реброва.- М.: МедиаСфера. -2002. -312 с.

47. Суслина, З.А. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / З.А. Суслина, М.А. Пирадов. - 2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 288 с.

48. Суслина, З.А. Сосудистые заболевания головного мозга / З.А. Суслина, Ю.А. Варакин, Н.В. Верещагин. - М.: МЕДпресс-информ, 2006 - 256 с.

49. Успенская, О.В. Нейрохимические маркеры нейродегенерации в ранней диагностике болезни Альцгеймера, сосудистой и смешанной деменции / О.В. Успенская, Н.Н. Яхно, Н.Н. Белушкина // Журн. неврол. и психиатр им. С.С Корсакова. - 2010. - Т.110, №8. - С. 36-40.

50. Чухловина, М.Л. Особенности патогенеза, диагностики и лечения смешанной деменции / М.Л. Чухловина // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. -2013. - Т.113, №1. - С. 77-81.

51. Штульман, Д.Р. Неврология: Справочник практического врача / Д.Р. Штульман, О.С. Левин. - 6-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 1080 с.

52. Яхно, Н.Н. Болезнь Альцгеймера: клиника, патогенез, лечение / Н.Н. Яхно, И.С. Преображенская // Русский медицинский журнал. - 2006. - № 9. - С. 641646.

53. Яхно, Н.Н. Деменции: руководство для врачей / Н.Н. Яхно, В.В. Захаров, А.Б. Локшина [и др.]. - 2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2010. - 264 с.

54. Яхно, Н.Н. Дисциркуляторная энцефалопатия: Методические рекомендации / Н.Н. Яхно, И.В. Дамулин, В.В. Захаров; под. ред. Н.Н. Яхно. - М.: ММА. -2000.- 32 с.

55. Яхно, Н.Н. Распространенность когнитивных нарушений при неврологических заболеваниях (анализ работы специализированного

амбулаторного приема) / Н.Н. Яхно, И.С. Преображенская, В.В. Захаров [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2012. - № 2. -С. 30-34.

56. Яхно, Н.Н. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2: когнитивные нарушения / Н.Н. Яхно, О.С. Левин, И.В. Дамулин // Неврологический журнал. - 2001. - № 3. - С. 10-19.

57. Яхно, Н.Н. Сосудистые когнитивные расстройства - клинические появления, диагностика, лечение / Н.Н. Яхно, И.С. Преображенская // Неврологический журнал. - 2007. -Т.12, № 5. - С. 45-51.

58. Aizenstein, H.J. Frequent amyloid deposition without significant cognitive impairment among the elderly / H.J. Aizenstein, R.D. Nebes, J.A Saxton [et al.] //Arch. Neurol. - 2008. - Vol. 65. - Р. 1509-1517.

59. Albert, M.S. Cognitive and neurobiologic markers of early Alzheimer disease/ M.S. Albert // Proc Natl Acad Sci. - 1996. - Vol. 93. - P. 13547-13551.

60. Alexopoulos, G. S. Cornell Scale for Depression in Dementia/ G.S. Alexopoulos, R.C. Abrams, R.C. Young [et al.] // Biological psychiatry. - 1988. - Vol.1, № 23(3). - P. 271-284.

61. Anchisi, D. Heterogeneity of brain glucose metabolism in mild cognitive impairment and clinical progression to Alzheimer disease / D. Anchisi, B. Borroni, M. Franceschi [et al.] // Arch Neurol - 2005. -Vol. 62. - P. 1728-1733.

62. Anstey, K.J. Smoking as a risk factor for dementia and cognitive decline: a metaanalysis of prospective studies / K.J. Anstey, C. von Sanden, A. Salim [et al.] //Am J Epidemiol. - 2007. -Vol. 166. - P. 367-378.

63. Attems, J. Review: Sporadic cerebral amyloid angiopathy/ J. Attems, K. Jellinger, D. Thal [et al.] // Neuropathology and Applied Neurobiology. - 2011. - Vol. 37. -P.75-93.

64. Attems, J. The overlap between vascular disease and Alzheimer's disease -lessons from pathology / J. Attems, K.A. Jellinger // BMS Medicine. - 2014. -Vol. 12. - P. 206-217.

65. Ballard, C. Efficacy, safety and tolerability of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia: the VantagE study / C. Ballard, M. Sauter, P Scheltens [et al.] // Current Medical Research and Opinion. - 2008. - Vol. 24. - P. 2561-2574.

66. Ballard, C. High prevalence of neurovascular instability in neurodegenerative dementia // C. Ballard, F. Shaw, I. McKeith [et al.] // Neurology. - 1998. -Vol. 51. -P. 1760-1762.

67. Baor, K. Influence of Galantamine on Vasomotor Reactivity in Alzheimer's Disease and Vascular Dementia Due to Cerebral Microangiopathy/ K. Baor, M. Boettger, N. Seidler [et al.] // Stroke. - 2007. - Vol. 38. - P.3186-3192.

68. Barclay, L.L. Survival in Alzheimer's disease and vascular dementias / L.L. Barclay, A. Zemcov, J.P. Blass // Neurology. - 1985. -Vol. 35 (6). - P. 834-840.

69. Barnes, J. Vascular and Alzheimer's disease markers independently predict brain atrophy rate in Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative controls / J. Barnes, O.T. Carmichael, K.K. Leung [et al.] // Neurobiol Aging. - 2013. - Vol.34. - P. 1996-2002.

70. Beeri, M.S. Insulin in combination with other diabetes medication is associated with less Alzheimer neuropathology / M.S. Beeri, J. Schmeidler, J.M. Silverman [et al.] // Neurology. - 2008. - Vol. 71(10). - P.750-757.

71. Bellew, K.M. Hypertension and the rate of cognitive decline in patients with dementia of the Alzheimer type / K.M. Bellew, J.G. Pigeon // Alzheimer Dis Assoc Disord. - 2004. -Vol. 18(4). - P.208-213.

72. Benarroch, E. Neurovascular unit dysfunction / E. Benarroch // Neurology. - 2007. -Vol. 68. - P.1730-1732.

73. Bennett, D.A. Selected findings from the Religious Orders Study and Rush Memory and Aging Project / D.A. Bennett, R.S. Wilson, Z. Arvanitakis [et al.] // J Alzheimers Dis. - 2013. -Vol. 33. - Suppl. 1. - P. 397-403.

74. Bentham, P. Aspirin in Alzheimer's disease (AD2000): a randomised open-label trial / P. Bentham, R. Gray, E. Sellwood [et al.] // The Lancet Neurology. - 2008. -Vol. 7. - P.41-49.

75. Berg, K.O. Measuring balance in the elderly: validation of an instrument / K.O. Berg, S.L. Wood-Dauphinee , J.I. Williams [et al.] // Can J Public Health. - 1992. -Vol. 83 (2). - P. 7-11.

76. Biessels, G.J. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review / G.J. Biessels, S. Staekenborg, E. Brunner [et al.] // Lancet Neurol. - 2006. -Vol. 5. -P. 64-74.

77. Birns, J. Cerebrovascular reactivity and dynamic autoregulation in ischaemic subcortical white matter disease/ J. Birns, J. Jarosz, H. Markus [et al.] // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. - 2009. -Vol. 80, №10. - P.1093-1098.

78. Blessed, G. The association between quantitative measures of dementia and of senile change in the cerebral grey matter of elderly subjects / G. Blessed, B.E. Tomlinson, M. Roth // Br. J. Psychiatry. - 1968. - Vol. 114. - P. 797-811.

79. Bowler, J.V. Comparative evolution of Alzheimer disease, vascular dementia, and mixed dementia. / J.V. Bowler, M. Eliasziw, R. Steenhuis [et al.] // Arch Neurol. -

1997. - Vol. 54(6). -P. 697-703.

80. Bowler, J.V. The concept of vascular cognitive impairment / J.V. Bowler //J Neurol Sci. - 2002. - Vol. 203-204. - P. 11-15.

81.Braak, H. Evolution of the neuropathology of Alzheimer's disease / H. Braak, E. Braak // Acta Neurol Scand Suppl. - 1996. - Vol.165. - P. 3-12.

82. Breteler, M.B. Cerebral white matter lesions, vascular risk factors, and cognitive function in a population based study: the Rotterdam Study / M.B. Breteler, J.C. van Swieten, M.L. Bots [et al.] // Neurology. - 1994. - Vol. 44. - P. 1246 -1252.

83. Bruandet, A. Alzheimer disease with cerebrovascular disease and vascular dementia: clinical features and course compared with Alzheimer disease / A. Bruandet, F. Richard, S. Bombois [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2009. -Vol. 80. - P. 133-139.

84. Brundel, M. Cerebral microinfarcts: a systematic review of neuropathological studies / M. Brundel, J. de Bresser, J.J. van Dillen [et al.] // J Cereb Blood Flow Metab. - 2012. - Vol. 32. - P. 425-436.

85. Brunnstrom, H. Prevalence of dementia subtypes: a 30-year retrospective survey of neuropathological reports / H. Brunnstrom, L. Gustafson, U. Passant [et al.] // Arch Gerontol Geriatr. - 2009. - Vol. 49(1). - P.146-149.

86. Burns, A. The effects of donepezil in Alzheimer's disease - results from a multinational trial / A. Burns, M. Rossor, J. Hecker [et al.] // Dement Geriatr Cogn Disord. - 1999. - Vol. 10. - P. 237-244.

87. Callisaya, M.L. Progression of white matter hyperintensities of presumed vascular origin increases the risk of falls in older people / M.L. Callisaya, R. Beare, T. Phan [et al.] // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. - 2015. - Vol. 70. -P.360-366.

88. Caselli, R.J. Alzheimer's Disease and Its Variants. A Diagnostic and Therapeutic Guide / R.J. Caselli, P. N. Tariot. - Oxford university press, 2010. - 252 p.

89. Charidimou, A. Enlarged perivascular spaces as a marker of underlying arteriopathy in intracerebral haemorrhage: a multicentre MRI cohort study / A. Charidimou, R. Meegahage, Z. Fox // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2013. -Vol. 84. - P. 624629.

90. Charidimou, A. Sporadic cerebral amyloid angiopathy revisited: recent insights into pathophysiology and clinical spectrum / A. Charidimou, Q.Gang, D.J. Werring // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2012. - Vol. 83. - P.124-137.

91. Cheng, S.T. Neuropsychiatry symptom clusters of Alzheimer's disease in Hong Kong Chinese: prevalence and confirmatory factor analysis of the Neuropsychiatric Inventory / S.T. Cheng, T. Kwok, L.C. Lam // Int. Psychogeriatrics IPA. - 2012. -Vol. 24. - P. 1465-1473.

92. Chetelat, G. Amyloid imaging in cognitively normal individuals, at-risk populations and preclinical Alzheimer's disease / G. Chetelat, R. La Joie, N. Villain [et al.] // Neuroimage Clin. - 2013. Vol. 2. - P. 356-365.

93. Chui, H.C Clinical and imaging features of mixed Alzheimer and vascular pathologies / H.C. Chui, L. Ramirez-Gomez // Alzheimers Res Ther. - 2015. -Vol. 7(1). - P. 1-13.

94. Chui, H.C. Cognitive impact of subcortical vascular and Alzheimer's disease pathology // H.C. Chui, C. Zarow, W.J. Mack // Ann. Neurol. - 2006. -Vol.60 (6). -P. 677-687.

95. Clark, C.M. Use of florbetapir-PET for imaging beta-amyloid pathology / C.M. Clark, J.A. Schneider, B.J. Bedell [et al.] // JAMA. - 2011. -Vol. 305. - P. 275-283.

96. Corey-Bloom, J. Clinical features distinguishing large cohorts with possible AD, probable AD, and mixed dementia / J. Corey-Bloom, D. Galasko, C.R. Hofstetter // J Am Geriatr Soc. - 1993. - Vol. 41(1). - P. 31-37.

97. Craft, S. The role of Metabolic Disordes in Alzheimer disease and Vascular Dementia / S. Craft // Arch. Neurol. - 2009. - Vol. 66. - P. 300-305.

98. Cummings, J.L. The Neuropsychiatric Inventory: comprehensive assessment of psychopathology in dementia / J.L. Cummings, M. Mega, K. Gray [et al.] // Neurology. - 1994. -Vol. 44. - P. 2308-2314.

99. Debette, S. The clinical importance of white matter hyperintensities on brain magnetic resonance imaging: systematic review and meta-analysis / S. Debette, H.S. Markus // BMJ. - 2010. -Vol. 341. - P. 36-66.

100. De Laat, K. Loss of white matter integrity is associated with gait disorders in cerebral small vessel disease/ K. de Laat, A. Tuladhar, A. van Norden [et al.] // Brain. - 2011. - Vol. 134. - P.73-83.

101. De la Torre, J.C. How do heart disease and stroke become risk factors for Alzheimer's disease? / J.C. De la Torre // Neurol Res. - 2006. -Vol. 28. - P. 637644.

102. De Leeuw, F.E. White matter lesions are associated with progression of medial temporal lobe atrophy in Alzheimer disease / F.E. De Leeuw, E. Korf , F. Barkhof [et al.] // Stroke. - 2006. - P. 2248-2252.

103. Dementia. Fact sheet N°362. April 2016. URL: http://www.who. int/mediacentre/factsheets/fs362/en/. (дата обращения: 11.08.2016).

104. Den Heijer, T. A 10-year follow-up of hippocampal volume on magnetic resonance imaging in early dementia and cognitive decline / T. Den Heijer, F. van der Lijn, P.J. Koudstaal [et al.] // Brain. - 2010. - Vol. 133. - P. 1163-1172.

105. De Reuck, J. The incidence of post-mortem neurodegenerative and cerebrovascular pathology in mixed dementia. / J. De Reuck, V. Deramecourt, C. Cordonnier [et al.] // J Neurol Sci. - 2016. - Vol.366. - P.164-166.

106. De Souza, L.C. Cerebrospinal fluid biomarkers in the differential diagnosis of Alzheimer's disease from other cortical dementias / L.C. De Souza, F. Lamari, S. Belliard [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2011. -Vol. 82. - P.240-246.

107. Dong, Y. Patterns of neuropsychological impairment in Alzheimer's disease and mixed dementia / Y. Dong, D.Z. Gan, S.Z. Tay // J Neurol Sci. - 2013. - Vol. 333(1-2). - P. 5-8.

108. Doubal, F. Enlarged perivascular spaces on MRI are a feature of cerebral small vessel disease/ F. Doubal, A. MacLullich, K. Ferguson [et al.] // Stroke. - 2010. -Vol. 41. - P.450-454.

109. Duara, R. Medial temporal lobe atrophy on MRI scans and the diagnosis of Alzheimer disease / R. Duara, D.A. Loewenstein, E. Potter // Neurology. - 2008. -Vol. 71. - P. 1986-1992.

110. Du, A.T. White matter lesions are associated with cortical atrophy more than entorhinal and hippocampal atrophy / A.T. Du, N. Schuff, L.L. Chao // Neurobiol Aging. - 2005. - Vol. 26(4). - P.553-559.

111. Dubois, B. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer's disease: the IWG-2 criteria / B. Dubois, H.H. Feldman, C. Jacova [et al.] // Lancet Neurol. -2014. -Vol.13. - P.614-629.

112. Dubois, B. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease revising NINCDS-ADRDA criteria /B. Dubois, H. Feldman, C. Jacova [et al.] //Lancet Neurology. - 2007. -Vol. 6. -P. 734-746.

113. Dubois, B. Revising the definition of Alzheimer's disease: a new lexicon / B. Dubois, H. Feldman, C. Jacova [et al.] // Lancet Neurol. - 2010. -Vol. 9 (11). - P. 1118-1127.

114. Duron, E. Vascular risk factors, cognitive decline and dementia / E. Duron, O. Hanon // Vascular Health and Risk Management. - 2008. -Vol. 4(2). - P. 363-380.

115. Erkinjuntti, T. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer's disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial/ T. Erkinjuntti, A. Kurz, S. Gauthier [et al.] // Lancet. - 2002. -Vol. 359. - P.1283-1290.

116. Erkinjuntti, T. Research criteria for subcortical vascular dementia in clinical trials/ T. Erkinjuntti, D. Inzitari, L. Pantoni [et al.] // Journal of Neural Transmission. - 2000. - Vol. 59. - P.23-30.

117. Erkinjuntti, T. Rivastigmine in patients with Alzheimer's disease and concurrent hypertension / T. Erkinjuntti, I. Skoog, R. Lane [et al.] // Int. J. Clin. Pract. - 2002. -Vol. 56. - P. 791-796.

118. Fazekas, F. Pathologic correlates of incidental MRI white matter signal hyperintensities/ F. Fazekas, R. Kleinert, H. Offenbacher [et al.] // Neurology. -1993. - Vol. 43. - P.1683-1689.

119. Feldman, H.H. Randomized controlled trial of atorvastatin in mild to moderate Alzheimer disease / H.H. Feldman, R.S. Doody, M. Kivipelto [et al.] //Neurology. -2010. -Vol.74. - P. 956-964.

120. Forette, F. Systolic Hypertension in Europe Investigators. The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) study / F. Forette, M.L. Seux, J.A. Staessen [et al.] // Arch Intern Med. - 2002. Vol.162. - P. 2046-2052.

121. Frisoni, G.B. The clinical use of structural MRI in Alzheimer disease / G.B. Frisoni, N.C. Fox, C.R. Jr. Jack [et al.] // Nat Rev Neurol. - 2010. -Vol. 6. -P.67-77.

122. Frisoni G.B. The effect of white matter lesions on cognition in the elderly--small but detectable/ G.B. Frisoni, S. Galluzzi, L. Pantoni [et al.] // Nat Clin Pract Neurology. - 2007. -Vol.3 - P.620-627.

123. Garcia-Alloza, M. Cerebrovascular lesions induce transient ß-amyloid deposition/ M. Garcia-Alloza, J. Gregory, K. Kuchibhotla [et al.] // Brain. - 2011. - Vol. 134. -P.3697-3707.

124. Gold, G . Identification of Alzheimer and vascular lesion thresholds for mixed dementia / G. Gold, P. Giannakopoulos, F.R. Herrmann [et al.] // Brain. - 2007. -Vol. 130(11). - P. 2830-2836.

125. Gold, G. Towards a neuropathological diagnosis of mixed dementia / G.Gold// J Neurol Sci. - 2009. -Vol. 283 (1). - P. 262-265.

126. Gregoire, S.M. The Microbleed Anatomical Rating Scale (MARS): reliability of a tool to map brain microbleeds/ S.M. Gregoire, U.J. Chaudhary, M.M. Brown [et al.] // Neurology. -2009. - Vol. 24, № 73(21).- P. 1759-66.

127. Hassan, A. Markers of endothelial dysfunction in lacunar infarction and ischaemic leukoaraiosis / A. Hassan, B.J. Hunt, M. O'Sullivan // Brain. - 2003. -Vol. 126. - P. 424-432.

128. Ho, B.L. Cerebral White Matter Changes on Therapeutic Response to Rivastigmine in Alzheimer's Disease / B.L. Ho, Y.H. Kao, M.C. Chou [et al.] // J Alzheimers Dis. - 2016. -Vol. 54(1). - P.351-357.

129. Hodges, J.R. Is semantic memory consistently impaired early in the course of Alzheimer's disease? Neuroanatomical and diagnostic implications / J.R. Hodges, K. Patterson // Neuropsychologia. - 1995. - Vol. 33. - P. 441-459.

130. Hoffman, J.M. FDG PET imaging in patients with pathologically verified dementia / J.M. Hoffman, K.A. Welsh-Bohmer, M. Hanson [et al.] // J Nucl Med. -2000. - Vol.41. - P.1920-1928.

131. Hoffman, L.B. Alzheimer disease neuropathology in medicated hypertensive than nonhypertensive persons / L.B. Hoffman, J. Schmeidler // Neurology. - 2009. - Vol. 72. - P. 1720-1726.

132. Hommet, C. Review of Cerebral Microangiopathy and Alzheimer's Disease: Relation between White Matter Hyperintensities and Microbleeds/ C. Hommet, K. Mondon, T. Constans [et al.] // Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. - 2011.

- Vol. 32. - P.367-378.

133. Honig, L.S. Atherosclerosis and AD: analysis of data from the US National Alzheimer's Coordinating Center / L.S. Honig, W. Kukull, R. Mayeux // Neurology.

- 2005. -Vol. 64(3). - P. 494-500.

134. Ikonomovic, M.D. Post-mortem correlates of in vivo PiB-PET amyloid imaging in a typical case of Alzheimer's disease / M.D. Ikonomovic, W.E. Klunk, E.E. Abrahamson [et al.] // Brain. - 2008. - Vol. 131. -P. 1630-1645.

135. Itagaki, S. Relationship of microglia and astrocytes to amyloid deposits of Alzheimer disease / S. Itagaki, P.L. McGeer, H. Akiyama [et al.] // J Neuroimmunol. - 1989. -Vol. 24. - P. 173-182.

136. Jack, C.R. Jr. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer's pathological cascade / C.R. Jr. Jack, D.S. Knopman, W.J. Jagust [et al.] // Lancet Neurol. - 2010. - Vol.9. - P.119-128.

137. Jacova, C. Cognitive impairment no dementia - neuropsychological and neuroimaging characterization of an amnestic subgroup/ C. Jacova, K.R. Peters, B.L. Beattie [et al.] // Dement Geriatr Cogn Disord. - 2008. - Vol. 2. - P. 238-247.

138. Jellinger, K.A. Clinicopathological analysis of dementia disorders in the elderly -an update / K.A. Jellinger // Journal of Alzheimer's Disease. - 2006. -Vol. 9 (3). -P. 61-70.

139. Jellinger, K.A. Neuropathological evaluation of mixed dementia / K.A. Jellinger, J. Attems // Neurol Sci. - 2007. -Vol. 257 (1-2). - P. 80-87.

140. Jellinger, K.A. Pathology and pathogenesis of vascular cognitive impairment -a critical update / K.A. Jellinger // Front Aging Neurosci. - 2013. - Vol. 5. - P.1-19.

141. Jellinger, K.A. Prevalence and impact of cerebrovascular lesions in Alzheimer and Lewy body diseases / K.A. Jellinger // Neurodegener Dis. - 2010. -Vol. 7. - P. 112-115.

142. Jellinger, K.A. Prevalence of dementia disorders in the oldest-old: an autopsy study/K.A. Jellinger, J. Attems //Acta Neuropathol. -2010. -Vol.119. -P.421-433.

143. Kalaria, R.N. Diabetes, microvascular pathology and Alzheimer disease / R.N. Kalaria // Nature Rev. Neurology. - 2009. - Vol. 5. - P. 305-306.

144. Kalaria, R.N. Risk factors and neurodegenerative mechanisms in stroke related dementia / R.N. Kalaria // Panminerva Med. -2012. -Vol. 54. - P. 139-148.

145. Kalaria, R.N. Similarities between Alzheimer's disease and vascular dementia/ R.N. Kalaria // J Neurol Sci. - 2002. -Vol. 203-204. - P. 29-34.

146. Kalaria, R.N. Towards defining of neuropathological substrates of vascular dementia / R.N. Kalaria, R.A. Kenny, C. Ballard // J. Neurol Sci. -2004. - Vol. 226. - P.75-80.

147. Kalaria, R.N. Vascular basis for brain degeneration: faltering controls and risk factors for dementia / R.N. Kalaria // Nutr Rev. - 2010. - Vol.68 (2). - P. 74-87.

148. Kandiah, N. Association between white matter hyperintensity and medial temporal atrophy at various stages of Alzheimer's disease / N. Kandiah, R.J Chander, A. Ng // Eur J Neurol. - 2015. - Vol. 22. - P.150-155.

149. Kang, H.S. Comparison of neuropsychological profiles in patients with Alzheimer's disease and mixed dementia / H. S. Kang, J. H. Kwon, S. Kim [et al.] // J Neuro Scie. - 2016. - Vol.369. - P.134-138.

150. Kester, M.I. Associations between cerebral small-vessel disease and Alzheimer disease pathology as measured by cerebrospinal fluid biomarkers / M.I. Kester, J.D. Goos, C.E. Teunissen [et al.] //JAMA Neurol. - 2014. -Vol. 71. - P. 855-862.

151. Kivipelto, M. Midlife vascular risk factors and Alzheimer's disease in later life: longitudinal, population based study / M. Kivipelto, E.L. Helkala, M.P. Laakso [et al.] // BMJ. - 2001. - Vol. 322 - P. 1447-1451.

152. Klunk, W.E. Imaging brain amyloid in Alzheimer's disease with Pittsburgh Compound-B / W.E. Klunk, H. Engler, A. Nordberg [et al.] // Ann Neurol. - 2004. -Vol. 55(3). - P.306-319.

153. Knopman, D. S. Vascular Risk Factors: Imaging and Neuropathologic Correlates / D.S. Knopman, R. Roberts // J Alzheimers Dis. - 2010. -Vol. 20(3). - P. 699-709.

154. Kovari, E. The relationship between cerebral amyloid angiopathy and cortical microinfarcts in brain ageing and Alzheimer's disease / E. Kovari, F.R. Herrmann, P.R. Hof // Neuropathol Appl Neurobiol. - 2013 -Vol. 39(5). - P.498-509.

155. LADIS Study Group. 2001-2011: a decade of the LADIS (Leukoaraiosis And DISability) Study: what have we learned about white matter changes and small-vessel disease? / LADIS Study Group // Cerebrovasc Dis. - 2011. - Vol. 32(6). -P.577-588.

156. Langa, K.M. Mixed dementia: emerging concepts and therapeutic implications / K.M. Langa, N.L. Foster, E.B. Larson //J of the American Medical Association. -2004. - Vol. 292. - P. 2901-2908.

157. Lehfeld, H. The SKT—A Short Cognitive Performance Test for Assessing Deficits of Memory and Attention/ H. Lehfeld, H. Erzigkeit // International Psychogeriatrics. -1997. - Vol. 9. - P.115-121.

158. Lei, C. Association between cerebral microbleeds and cognitive function: a systematic review/ C. Lei, S. Lin, W. Tao [et al.] // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. - 2013. - Vol. 84, № 6. - P. 693-697.

159. Lewis, H. Quantification of Alzheimer pathology in ageing and dementia: age-related accumulation of amyloid-beta (42) peptide in vascular dementia / H. Lewis, D. Beher, N. Cookson // Neuropathol Appl Neurobiol. - 2006. -Vol. 32. - P.103-118.

160. Leys, D. Poststroke dementia / D. Leys, H. Henon, M.A. Mackowiak-Cordoliani // Lancet Neurol. - 2005. -Vol. 7. - P. 752-759.

161. Libon, D.J. Linking MRI hyperintensities with patterns of neuropsychological impairment / D.J. Libon, C.C. Price , T.Giovannetti [et al.] // Stroke. - 2008. -Vol.39. - P.806-813.

162. Lo, R. Y. Vascular burden and Alzheimer disease pathologic progression / R.Y. Lo, W.J. Jagust // Neurology. - 2012. -V. 79 (13). - P. 1349-1355.

163. MacLullich, A. Enlarged perivascular spaces are associated with cognitive function in healthy elderly men/ A. MacLullich, J. Wardlaw, K. Ferguson [et al.] // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. - 2004. - Vol. 75. - P.1519-1523.

164. Markesbery, W.R. Oxidative stress hypothesis in Alzheimer's disease / W.R. Markesbery // Free Radic Biol Med - 1997. -Vol. 23. - P. 134-147.

165. Marnane, M. Periventricular hyperintensities are associated with elevated cerebral amyloid / M. Marnane , O.O. Al-Jawadi , S. Mortazavi // Neurology. -2016. - Vol. 86(6). - P. 535-543.

166. Martins, C.A. APOE alleles predict the rate of cognitive decline in Alzheimer disease: a nonlinear model / C.A. Martins, A. Oulhaj // Neurology. - 2005. -Vol. 65(12). -P. 1888-1893.

167. Mathias, J.L. Cognitive functioning in Alzheimer's and vascular dementia: A meta-analysis / J.L. Mathias, J. Burke // Neuropsychology - 2009. - Vol.23. - P. 411-423.

168. Mathis, C.A. In vivo assessment of amyloid-beta deposition in nondemented very elderly subjects / C.A. Mathis, L.H. Kuller, W.E. Klunk //Ann Neurol. - 2013. -Vol. 73. - P.751-761.

169. McKhann, I. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's disease / I. McKhann, D. Drachman, M. Folstein [et al.] // Neurology. - 1984. - Vol. 34. - P. 939-944.

170. McKhann, G. The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease / G. McKhann, D. Knopman, H. Chertkow [et al.] // Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's. - 2011. - Vol. 7, № 3. - P. 263-269.

171. Mega, M.S. The spectrum of behavioral changes in Alzheimer's disease / M.S. Mega, J.L. Cummings, T. Fiorello [et al.] // Neurology. - 1996. - Vol. 46. - P.130-135.

172. Meguro, K. Vascular lesions in mixed dementia, vascular dementia, and Alzheimer disease with cerebrovascular disease: the Kurihara Project/ K. Meguro, N. Tanaka, M. Nakatsuka [et al.] // Journal of the Neurological Sciences. - 2012. -Vol. 15, № 322 (1-2). - P.157-160.

173. Mesulam, M. Cholinergic denervation in a pure multi-infarct state: observations on CADASIL / M. Mesulam, T. Siddique, B. Cohen // Neurology. - 2003. - Vol. 60.

- P. 1183-1185.

174. Mielke, M.M. High total cholesterol levels in late life associated with a reduced risk of dementia / M.M. Mielke, P.P. Zandi, M. Sjogren [et al.] // Neurology. - 2005.

- Vol. 64. - P.1689-1695.

175. Miklossy, J. Cerebral hypoperfusion induces cortical watershed microinfarcts which may further aggravate cognitive decline in Alzheimer's disease / J. Miklossy // Neurol Res. - 2003. - Vol. 25(6). - P.605-610.

176. Mioshi, E. The Addenbrooke's Cognitive Examination Revised (ACE-R): a brief cognitive test battery for dementia screening / E. Mioshi, K. Dawson, J. Mitchell [et al.] // International Journal of Geriatric Psychiatry. - 2006. -Vol. 21. - P.1078-1085.

177. Morris, J.C. Clinical Dementia Rating (CDR): current version and scoring rules / J.C. Morris // Neurology. - 1993. -Vol. 43. - P. 2412-2414.

178. Mosconi, L. Pre-clinical detection of Alzheimer's disease using FDG-PET, with or without amyloid imaging / L. Mosconi, V. Berti, L. Glodzik [et al.] // J Alzheimers Dis. - 2010. - Vol.20. - P.843-854.

179. Nasreddine, Z.S. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairmen/ Z.S. Nasreddine, N.A. Phillips, V. Bedirian [et al.] // Journal of the American Geriatrics Society. - 2005.- Vol. 53(4). - P. 695-699.

180. Nelson, P.T. Human cerebral neuropathology of type 2 diabetes mellitus / P.T. Nelson // Biochim. Biophys. Acta. - 2008. - Vol. 1792. - P. 454-469.

181. Olazaran, J. Alzheimer's Disease with Vascular Component: A Distinct Clinical Entity? / J. Olazaran, E. Navarro, J.M. Rojo // Dement Geriatr Cogn Dis Extra. -2012. -Vol. 2(1). - P. 400-410.

182. Orgogozo, J.M. Efficacy and Safety of Memantine in Patients With Mild to Moderate Vascular Dementia: A Randomized, Placebo-Controlled Trial (MMM 300) / J.M. Orgogozo, A.S. Rigaud, A. Stöffler [et al.] // Stroke. - 2002. - Vol. 33. -P. 1834-1839.

183. Ott, A. Atrial fibrillation and dementia in a population-based study. The Rotterdam Study / A. Ott, M.M. Breteler, M.C. de Bruyne [et al.] // Stroke. - 1997. -Vol. 28. - P.316-321.

184. Ott, A. Prevalence of Alzheimer's disease and vascular dementia: association with education. The Rotterdam study / A. Ott, M.M. Breteler, F. van Harskamp [et al.] // BMJ. - 1995. - Vol. 310. - P.970-973.

185. Overshott, R. Treatment of dementia / R. Overshott, A. Burns // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2005. - Vol. 76. - P. 53-59.

186. Pantoni, L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges/ L. Pantoni // The Lancet Neurology. -2010. - Vol. 9. - P. 689-701.

187. Panza, F. Review Lipid metabolism in cognitive decline and dementia / F. Panza, A. D'Introno, A.M. Colacicco // Brain Res Rev. - 2006. - Vol. 51(2). - P. 275-292.

188. Perry, E. Absence of cholinergic deficits in "pure" vascular dementia / E. Perry, I. Ziabreva, R. Perry [et al.] // Neurology. - 2005. -Vol. 64. - P. 132-133.

189. Pettersen, J. Microbleed topography, leukoaraiosis, and cognition in probable Alzheimer disease from the Sunnybrook dementia study/ J. Pettersen, G. Sathiyamoorthy, F. Gao [et al.] // JAMA Neurology. - 2008. - Vol. 65. - P.790-795.

190. Petersen, R.C. Current concepts in mild cognitive impairment / R.C. Petersen, R. Doody, A. Kurz [et al.] // Arch Neurol. - 2001. -Vol. 58. - P. 1985-1992.

191. Petrovitch, H. AD lesions and infarcts in demented and non-demented Japanese-American men / H. Petrovitch, G.W. Ross, S.C. Steinhorn // Ann Neurol. - 2005. -Vol. 57(1). - P. 98-103.

192. Pollock, H. Perivascular spaces in the basal gangli of the human brain: their relationship to lacunes/ H. Pollock, M. Hutchings, R. Weller [et al.] // Journal of Anatomy. - 1997. - Vol. 191. - P. 337-346.

193. Price, C.C. Leukoaraiosis Severity and List-Learning in Dementia / C.C. Price, K.D. Garrett, A. L. Jefferson [et al.] // The Clinical Neuropsychologist. - 2009. -Vol. 23. - P. 944-961.

194. Price, C.C. Subcortical vascular dementia: Integrating neuropsychological and neuroradiologic data / C.C. Price, A.L. Jefferson, J.G. Merino [et al.] // Neurology. -2005. -Vol. 65. - P. 376-382.

195. Reed, B.R. Profiles of neuropsychological impairment in autopsy-defined Alzheimer's disease and cerebrovascular disease / B.R. Reed, D.M. Mungas, J.H. Kramer // Brain. - 2007. - Vol. 130. - P. 731-739.

196. Richard, E. Vascular care in patients with Alzheimer's disease with cerebrovascular lesions-a randomized clinical trial/ E. Richard, R. Kuiper, M.G. Dijkgraaf [et al.] // Journal of the American Geriatrics Society. - 2009. - Vol. 57. -P. 797-805.

197. Ringman, J.M. Cerebrospinal fluid biomarkers and proximity to diagnosis in preclinical familial Alzheimer's disease / J.M. Ringman, G.Coppola, D. Elashoff [et al.] // Dement Geriatr Cogn Disord. - 2012. - Vol.33. - P.1-5.

198. Risacher, S.L. Baseline MRI predictors of conversion from MCI to probable AD in the ADNI cohort / S.L. Risacher, A.J. Saykin, J.D. West [et al.] // Curr Alzheimer Res. - 2009. -Vol. 6. - P. 347-361.

199. Rockwood, K. Cognitive change in donepezil treated patients with vascular or mixed dementia / K. Rockwood, A. Mitnitski, S.E. Black [et al.] // Can J Neurol Sci. - 2013. - Vol.40. - P. 564-571.

200. Rockwood, K. The diagnosis of "mixed" dementia in the Consortium for the Investigation of Vascular Impairment of Cognition (CIVIC) / K. Rockwood, C. Macknight, C. Wentzel [et al.] // Ann N Y Acad Sci. - 2000. -Vol. 903. - P. 522528.

201. Roher, A.E. Intracranial atherosclerosis as a contributing factor to Alzheimer's disease dementia / A.E. Roher, S.L. Tyas, C.L. Maarouf // Alzheimers Dement. -2011. - Vol. 7(4). - P. 436-444.

202. Roman, G.C. Vascular dementia: Diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop / G.C. Roman, T.K. Tatemichi, T. Erkinjuntti [et al.] // Neurology. - 1993. -Vol. 43 (2). - P. 250-260.

203. Roman, G.C. Vascular determinants of cholinergic deficits in Alzheimer disease and vascular dementia / G.C. Roman, R.N. Kalaria // Neurobiol Aging. - 2006. -Vol. 27. - P.1769-1785.

204. Roman, G.C. Randomized, placebo-controlled, clinical trial of donepezil in vascular dementia: differential effects by hippocampal size / G.C. Roman, S. Salloway, S.E. Black [et al.] // Stroke. - 2010. - Vol.41. - P. 1213-1221.

205. Salmon, D.P. Neuropsychological assessment of dementia / D.P. Salmon, M.W. Bondi // Annu Rev Psychol. - 2009. - Vol. 60. - P. 257-282.

206. Scheltens, P. Visual assessment of medial temporal lobe atrophy on magnetic resonance imaging: interobserver reliability/ P. Scheltens, L. Launer, F. Barkhof [et al.] // Journal of Neurology. - 1995. - Vol. 242. - P. 557-560.

207. Schmidtke, K. Neuropsychological differentiation of small vessel disease, Alzheimer's disease and mixed dementia / K. Schmidtke, M. Hüll // J Neurol Sci. -2002. -Vol. 203. - P. 17-22.

208. Schmidtke, K. The Clock Reading Test: validation of an instrument for the diagnosis of dementia and disorders of visuo-spatial cognition / K. Schmidtke, S. Olbrich // Int Psychogeriatr. - 2007. - Vol. 19(2). - P. 307-321.

209. Schneider, J.A. Cerebral infarctions and the likelihood of dementia from Alzheimer disease pathology / J.A. Schneider, R.S. Wilson, J.L. Bienias // Neurology. - 2004. - Vol. 62. - P. 1148-1155.

210. Schneider, J.A. Mixed brain pathologies account for most dementia cases in community-dwelling older persons / J.A. Schneider, Z. Arvanitakis, W. Bang // Neurology. - 2007. - Vol. 69. - P. 2197-2204.

211. Schoonenboom, N.S. Cerebrospinal fluid markers for differential dementia diagnosis in a large memory clinic cohort / N.S. Schoonenboom , F.E. Reesink, N.A. Verwey [et al.] // Neurology. - 2012. - Vol. 78(1). - P. 47-54.

212. Seeley, W.W. Neurodegenerative diseases target large-scale human brain networks / W.W. Seeley, R.K. Crawford, J. Zhou // Neuron. - 2009. -Vol. 62. - P. 42-52.

213. Seppala, T.T. CSF biomarkers for Alzheimer disease correlate with cortical brain biopsy findings / T.T. Seppala, O. Nerg, A.M. Koivisto [et al.] // Neurology. - 2012. - Vol. 78. - P. 1568-1575.

214. Shanks, M. Cholinesterase inhibition: is there evidence for disease-modifying effects? / M. Shanks, M. Kivipelto, R. Bullock // Current Medical Research and Opinion. - 2009. - Vol. 25. - P. 2439-2446.

215. Shulman, K.I. Clock-drawing and dementia in the community: a longitudinal study / K.I. Shulman, D.P. Gold, C.A. Cohen [et al.] // International Journal of Geriatric Psychiatry. - 1993. - Vol.8. - P. 487-496.

216. Sinka, L. Small vascular and Alzheimer disease-related pathologic determinants of dementia in the oldest-old / L. Sinka, E. Kovari, G. Gold [et al.] // J Neuropathol Exp Neurol. - 2010. - Vol. 69(12). - P. 1247-1255.

217. Small, G. Galantamine in the treatment of cognitive decline in patients with vascular dementia or Alzheimer's disease with cerebrovascular disease / G. Small, T. Erkinjuntti, A. Kurz // CNS Drugs. - 2003. -Vol. 17(12). - P. 905-914.

218. Smith, E. Cerebral microinfarcts: the invisible lesions/ E. Smith, J. Schneider, J. Wardlaw [et al.] // The Lancet Neurology. - 2012. - Vol. 11. - P. 272-282.

219. Snowdon, D.A. Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease. The Nun Study / D.A. Snowdon, L.H. Greiner, J.A. Mortimer [et al.] // JAMA. - 1997. - Vol. 277. - P. 813-817.

220. Snyder, H.M. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia including Alzheimer's disease / H.M. Snyder, R.A. Corriveau, S. Craft // Alzheimers Dement. - 2015. - Vol. 11(6). - P. 710-717.

221. Sonnen, J.A. Different patterns of cerebral injury in dementia with or without diabetes / J.A. Sonnen, E.B. Larson, K. Brickell [et al.] // Arch. Neurol. - 2009. -Vol. 66. - P. 315-322.

222. Soontornniyomkij, V. Cerebral microinfarcts associated with severe cerebral beta-amyloid angiopathy / V. Soontornniyomkij, M.D. Lynch, S. Mermash // Brain Pathol. - 2010. - Vol. 20(2). - P.459-467.

223. Sperling, R.A. Amyloid deposition is associated with impaired default network function in older persons without dementia / R.A. Sperling, P.S. Laviolette, K. O'Keefe [et al.] // Neuron. - 2009. - Vol. 63. - P. 178-188.

224. Sperling, R. Biomarkers of Alzheimer disease: current and future applications to diagnostic criteria / R. Sperling, K. Johnson // Continuum (Minneap Minn). - 2013. - Vol. 19(2). - P. 325-338.

225. Sperling, R.A. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease / R.A. Sperling, P.S. Aisen, L.A. Beckett [et al.] // Alzheimers Dement. - 2011. - Vol. 7. - P.280-292.

226. Spies, P.E. The cerebrospinal fluid amyloid beta42/40 ratio in the differentiation of Alzheimer's disease from non-Alzheimer's dementia / P.E. Spies, D. Slats, J.M. Sjögren // Current Alzheimer Research. - 2010. - Vol. 7, №5. - P. 470-476.

227. Staekenborg, S. Progression of mild cognitive impairment to dementia: contribution of cerebrovascular disease compared with medial temporal lobe atrophy/ S. Staekenborg, E.Koedam, W. Henneman [et al.] // Stroke. - 2009. -Vol. 40. - P. 1269-1274.

228. Steinberg, D. Atherogenesis in perspective: hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime / D. Steinberg // Nat Med. - 2002. - Vol. 8. - P. 1211-1217.

229. Stewart, R. A 32-year prospective study of change in body weight and incident dementia: the honolulu-Asia aging study/ R. Stewart, K. Masaki, Q.L. Xue // Arch Neurol. - 2005. - Vol. 62. - P. 55-60.

230. Sun, J.H. Post-stroke cognitive impairment: epidemiology, mechanisms and management / J.H. Sun, L. Tan, J.T. Yu // Ann Transl Med. - 2014. - Vol. 2(8). -P. 80.

231. Thomas, T. Beta-amyloidmediated vasoactivity and vascular endothelial damage / T. Thomas, G. Thomas, C. McLendon [et al.] // Nature. - 1996. - Vol. 380- P.168 -171.

232. Thong, J.Y. Association of silent lacunar infarct with brain atrophy and cognitive impairment / J.Y. Thong, S. Hilal, Y. Wang [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2013. - Vol. 84. - P. 1219-1225.

233. Tullberg, M. White matter lesions impair frontal lobe function regardless of their location / M. Tullberg, E. Fletcher, C. DeCarli // Neurology. - 2004. -Vol. 63. - P. 246-253.

234. Van Broeck, B. Current insights into molecular mechanisms of Alzheimer disease and their implications for therapeutic approaches/ B. Van Broeck, C. Van Broeckhoven, S. Kumar-Singh [et al.] // American Journal of Neurodegenerative Disease. - 2007. - Vol. 4, №5. - P. 349-365.

235. Van Norden, A. Dementia: Alzheimer pathology and vascular factors: from mutually exclusive to interaction / A. Van Norden, E. van Dijk , K. de Laat [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta. - 2012. - Vol. 1822, №3. - P. 340-349.

236. Van Oijen, M. Atherosclerosis and risk for dementia / M. van Oijen, F.J. de Jong, J.C. Witteman [et al.] // Ann Neurol. - 2007. - Vol. 61. - P. 403-410.

237. Van Rooden, S. Increased Number of Microinfarcts in Alzheimer Disease at 7-T MR Imaging/ S. Van Rooden, J. Goos, A. van Opstal [et al.] // Radiology. - 2014. -Vol. 270, №1. - P. 205-211.

238. Vermeer, S.E. Silent brain infarcts: a systematic review/ S.E. Vermeer, W.T. Longstreth, P.J. Koudstaal // Lancet Neurol. - 2007. - Vol. 6. - P. 611-619.

239. Viswanathan, A. Cerebral Amyloid Angiopathy in the Elderly/ A. Viswanathan, S. Greenberg // Annals of Neurology. - 2011. - Vol. 70. - P.871-880.

240. Wahlund, L.O. A new rating scale for age-related white matter changes / L.O. Wahlund, F. Barkhov, F. Fazekas [et al.] // Stroke. - 2001. - Vol. 32 (6). - P. 13181322.

241. Wald, D.S. Serum homocysteine and dementia: Meta-analysis of eight cohort studies including 8669 participants / D.S. Wald, А. Kasturiratne, M. Simmonds // Alzheimer& Dementia. - 2011. - Vol. 7(4). - P. 412-417.

242. Wardlaw, J. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration/ J. Wardlaw, E. Smith, G. Biessels [et al.] // The Lancet Neurology. - 2013. - Vol. 12, № 8. - P. 822-838.

243. Weintraub, S. The Neuropsychological Profile of Alzheimer Disease / S. Weintraub, A.H. Wicklund, D.P. Salmon // Cold Spring Harb Perspect. - 2012. -Vol. 2. - P. 1-18.

244. Werring, D. Cerebral Microbleeds: Detection, Mechanisms, and Clinical Challenges: Executive Summary Future/ D. Werring // Neurol. -2011. -Vol. 6, №5. - P. 1-25.

245. While, L. Recent clinicalpathologic research on the causes of dementia in late life: update from the Honolulu-Asia Aging Study/ L.While, B.J. Small, H. Petrovitch [et al.] //J Geriatr Psychiatry Neurol. - 2005. - Vol. 18. - P. 224-227.

246. Whitmer, R.A. The epidemiology of adiposity and dementia / R A. Whitmer// Curr Alzheimer Res. - 2007. - Vol. 4. - P. 117-122.

247. Wilcock, G. A double-blind, placebo-controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM 500) / G. Wilcock, H.J. Möbius, A. Stöffler //Int. Clin. Psychopharmacol. - 2002. - Vol. 17. - P. 297-305.

248. Windham, B. Covert neurological symptoms associated with silent infarcts from midlife to older age: the Atherosclerosis Risk in Communities study/ B. Windham, M. Griswold, D. Shibata [et al.] // Stroke. - 2012. - Vol. 43. - P.1218-1223.

249. Yamada, M. Predicting cerebral amyloid angiopathy-related intracerebral hemorrhages and other cerebrovascular disorders in Alzheimer'sdisease. Frontiers in Neurology/ M. Yamada // Stroke. - 2012. -Vol. 3. - P. 1-7.

250. Yarchoan, M. Cerebrovascular atherosclerosis correlates with Alzheimer pathology in neurodegenerative dementias / M. Yarchoan, Xie S.X., Kling M.A. // Brain. - 2012. - Vol. 135. - P. 3749-3756.

251. Zekry, D. Degenerative and vascular lesions of the brain have synergistic effects in dementia of the elderly/ D. Zekry, C. Duyckaerts, R. Moulias [et al.] //Acta Neuropathol. - 2002. - Vol. 103(5). - P.481-487.

252. Zekry, D. Management of Mixed Dementia / D. Zekry, G.Gold //Drugs and Aging. - 2010. -Vol. 27. - P. 715-728.

253. Zekry, D. Mixed dementia: a neuropathologic point of view/ D. Zekry, C. Duyckaerts, J.J. Hauw //Psychol Neuropsychiatr Vieil. - 2005. -Vol. 3(4). - P.251-259.

254. Zekry, D. Mixed dementia: epidemiology, diagnosis, and treatment / D. Zekry, J.J. Hauw, G. Gold //J Am Geriatr Soc. - 2002. - Vol. 50. - P. 1431-1438.

255. Zhao, Q.F. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis / Q.F. Zhao, L. Tan, H.F. Wang [et al.] //J Affect Disord. - 2016. - Vol. 190. - P. 264-271.

256. Zhu, Y. Severity of dilated Virchow-Robin spaces is associated with age, blood pressure, and MRI markers of small vessel disease: a population-based study/ Y.Zhu, C.Tzourio, A.Soumare [et al.] // Stroke. - 2010. -Vol. 41. - P. 2483-2490.

257. Zhu, Y. Silent brain infarcts: a review of MRI diagnostic criteria / Y. Zhu, C. Dufouil, C. Tzourio [et al.] // Stroke. - 2011. - Vol. 42. - P. 1140-1145.

258. Zlokovic, B.V. Neurovascular pathways to neurodegeneration in Alzheimer's disease and other disorders / B.V. Zlokovic // Neuroscience. - 2011. - Vol. 12. - P. 723-738.