Клинико-эпигенетический анализ синуклеинопатий: роль метилирования генов риска тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Яковенко Елена Владимировна

• Яковенко Елена Владимировна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Яковенко Елена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы диссертационного исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Личный вклад автора в проведение исследования

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Публикации

Структура и объём диссертации

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Болезнь Паркинсона: эпидемиология, клиническая картина, патогенез

1.2 Этиология болезни Паркинсона

1.3 Эпигенетические модификации при болезни Паркинсона

1.4 Деменция с тельцами Леви

1.5 Мультисистемная атрофия

1.6 Потенциал изучения эпигенетических модификаций

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика обследованных пациентов и клиническая оценка

2.2 Молекулярно-генетические методы

2.3 Статистическая обработка данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Анализ эпигенетических модификаций в гене БЫСЛ

3.1.1 Метилирование БЫСЛ при болезни Паркинсона

3.1.2 Метилирование SNCA при мультисистемной атрофии

3.2 Анализ эпигенетических модификаций в гене MAPT

3.3 Гено-эпигенетические корреляции

3.3.1 Ген SNCA и полиморфный локус SNCA--Repl

3.3.2 Ген SNCA и полиморфизм rs3756063

3.3.3 Ген МАРТ и гаплотипы Н1 и Н2

3.3.4 Метилирование при генетических формах болезни Паркинсона

3.4 Клинико-эпигенетические корреляции

3.4.1 Анализ связи метилирования с полом, возрастом дебюта, возрастом, длительностью заболевания и семейным анамнезом

3.4.2 Анализ метилирования в зависимости от формы болезни Паркинсона, тяжести моторных проявлений и немоторных симптомов

3.4.3 Метилирование при болезни Паркинсона с когнитивными нарушениями и при деменции с тельцами Леви

3.4.4 Влияние факторов окружающей среды и образа жизни

3.4.5 Влияние медикаментозной терапии

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

5-тС - 5-метилцитозин

5-hmC - 5-гидроксиметилцитозин

АД - аутосомно-доминантный тип наследования

АДР - агонисты дофаминовых рецепторов

БА - болезнь Альцгеймера

БП - болезнь Паркинсона

БПД - деменция при болезни Паркинсона

БП-КН - болезнь Паркинсона с когнитивными нарушениями

БП-безКН - болезнь Паркинсона без когнитивных нарушений

ГМ - головной мозг

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДТЛ - деменция с тельцами Леви

ИМТ - индекс массы тела

К - контрольная группа

КТ - компьютерная томография

МК - мононуклеарные клетки

миРНК - микроРНК

мРНК - матричная РНК

МРТ - магнитно-резонансная томография

МСА - мультисистемная атрофия

МСА-М - мозжечковый подтип мультисистемной атрофии МСА-П - паркинсонический подтип мультисистемной атрофии не-СрО-метилирование - метилирование цитозина в динуклеотидах СрА, СрТ и СрС

ОДЦВ - олигодендроглиальные цитоплазматические включения

ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПННХ - подтип БП с постуральной неустойчивостью и нарушениями ходьбы

П.о. - пара оснований

ПЦР - полимеразная цепная реакция ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография РНК - рибонуклеиновая кислота

РПБДГ - расстройства поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз

ТФ - транскрипционный фактор

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ЦНС - центральная нервная система

ЧМТ - черепно-мозговая травма

ЧС - черная субстанция

ЧСкч - компактная часть черной субстанции

эЛКП, eQTL - локусы количественных признаков экспрессии

AUC - площадь под кривой в ROC-анализе

CpG-сайт - динуклеотидная последовательность, тандем цитозина с гуанином, на котором может происходить метилирование цитозина

CpG-островок - скопление CpG-сайтов, обычно в транскрипционно значимых областях

CpH-метилирование - не-CpG-метилирование, CpA-, CpT-, CpC-метилирование DBS - deep brain stimulation - глубокая стимуляция головного мозга DNMT - ДНК метилтрансфераза

EWAS - epigenome-wide association study - исследование с полноэпигеномным поиском ассоциаций

FUS - fused in sarcoma - ядерный ДНК/РНК-связывающий белок GBA - ген глюкоцереброзидазы

GWAS - genome-wide association study - исследование с полногеномным поиском ассоциаций

Н1 , Н2 - гаплотипы гена МАРТ

HADS - госпитальная шкала депрессии и тревоги

HAT - ацетилтрансфераза гистонов

HDAC - деацетилаза гистонов

Kb - килобаза = тысяча пар оснований

LRRK2 - ген белка дардарина МАРТ - ген тау-белка miR - микроРНК

MLPA - мультиплексная пробо-зависимая лигазная реакция с амплификацией

MoCA - Монреальская шкала когнитивной оценки

МРТР - нейротоксин 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин

NMSQ - шкала немоторных нарушений при болезни Паркинсона

PARK7 (DJ-1) - ген, кодирующий белок дегликазу

PDQ-39 - опросник качества жизни при болезни Паркинсона

PINK1 - ген PTEN-индуцируемой киназы

PPARGC1A - ген белка транскрипционного коактиватора ядерных рецепторов

PRKN (Parkin) - ген белка паркина

REM-фаза - фаза сна с быстрыми движениями глаз

Rep1 - полиморфный локус гена SNCA, отличающийся числом динуклеотидных повторов

SAM - S-аденозилметионин SAH - S-аденозилгомоцистеин SNCA - ген а-синуклеина

SNP - single nucleotide polymorphism - однонуклеотидный полиморфизм TDP-43 - TAR DNA-binding protein 43 - белок, связывающийся с TAR-элементом ДНК

TET - ten-eleven translocation - энзимы семейства ТЕТ

UPDRS - Унифицированная рейтинговая шкала болезни Паркинсона

UTR - untranslated region - нетранслируемая область на конце гена

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-эпигенетический анализ синуклеинопатий: роль метилирования генов риска»

Актуальность темы исследования

Синуклеинопатии - гетерогенная группа нейродегенеративных заболеваний, которые характеризуются накоплением в нейронах и глиальных клетках патологических агрегатов белка а-синуклеина, принимающего нерастворимую форму [2, 57]. Известны три основные формы синуклеинопатий - болезнь Паркинсона (БП), деменция с тельцами Леви (ДТЛ) и мультисистемная атрофия (МСА). Эти заболевания имеют как общие черты (например, развитие синдрома паркинсонизма и некоторые сходные механизмы молекулярного патогенеза), так и существенные клинико-патологические различия, что определяется особенностями конформации а-синуклеина, характером его экспрессии в центральной нервной системе (ЦНС), а также действием других факторов [122].

Наиболее распространенной формой синуклеинопатий является БП, затрагивающая не менее 1% лиц старше 60 лет [40]. В основе БП лежит гибель дофаминергических нейронов черной субстанции и формирование в клетках синуклеин-позитивных включений - телец Леви [172]. Известен ряд генов, мутации которых ведут к развитию БП - БЫСЛ, РЛРК2, ЬЯЯК2, Р1ЫК1 и др. Однако моногенные формы БП являются редкостью, и в 85-90% случаев заболевание имеет мультифакторную полигенную природу [56]. В последние годы в развитии мультифакторных заболеваний показана важная роль эпигенетики. Основными эпигенетическими механизмами являются метилирование генов, модификации гистонов и модифицирующее действие некодирующих РНК [192]. Эпигеном неразрывно связан с факторами окружающей среды и, в отличие от классических мутаций в ДНК, может изменяться в течение жизни под воздействием изменения образа жизни, питания, сопутствующей патологии [73].

Эпигенетические механизмы БП стали изучаться относительно недавно, и исследования сконцентрированы в основном на метилировании CpG-сайтов, которые часто концентрируются в транскрипционно-значимых областях гена,

образуя CpG-островки. Такие островки в гене а-синуклеина (БЫСЛ) находятся в промоторной области и интроне 1. Предположено, что уровень метилирования в этих областях может влиять на уровень экспрессии а-синуклеина и, соответственно, на риск развития БП [88]. Результаты исследования уровня метилирования БЫСЛ оказались неоднозначными: некоторые авторы обнаружили значимое гипометирование БЫСЛ при БП в сравнении с контролем [151, 175], а в других работах различий не выявлено [69, 171]. Интересно, что при БП уровень метилирования гена БСЫЛ в клетках ЦНС оказался сопоставим с таковым в периферической крови [120].

Уровень метилирования гена БЫСЛ при ДТЛ изучали в нескольких исследованиях [43, 45, 55], при этом между группами пациентов и контроля выявлены различия, значимость которых нуждается в дополнительной оценке на независимых выборках. Изменения уровня метилирования ДНК при МСА до настоящего времени не описывали.

Еще одним привлекательным кандидатом для изучения метилирования при синуклеинопатиях является ген МАРТ [28]. Тау-белок, кодируемый геном МАРТ, стабилизирует микротрубочки цитоскелета нейронов. При мутациях МАРТ тау-белок теряет связь с цитоскелетом, гиперфосфорилируется и накапливается в нейронах в виде нейрофибриллярных клубков [139]. Гаплотип Н1 и некоторые однонуклеотидные полиморфизмы в гене МАРТ повышают риск БП [105], что позволило предположить влияние эпигенетических модификаций МАРТ на развитие заболевания. Ген МАРТ имеет CpG-островок, содержащий 302 CpG-сайта и охватывающий промоторную область и экзон 1. В единичных работах у пациентов с БП показана ассоциация метилирования указанной области МАРТ с возрастом дебюта заболевания [38], но эти данные требуют валидации.

Результаты проведенных исследований показывают необходимость дальнейшего изучения взаимосвязи синуклеинопатий с уровнем метилирования генов, ассоциированных с нейродегенеративной патологией.

Степень разработанности темы

Синуклеинопатии являются широко распространенной во всем мире группой заболеваний, частота выявления которых растет с каждым годом. Поиск причин и механизмов развития этих заболеваний ведется в том числе в области генетических и эпигенетических изменений. В ряде стран проведены исследования метилирования различных генов при БП, в основном концентрирующиеся на изучении метилирования гена SNCA [151, 165, 175]. Выявлена корреляция между уровнем метилирования SNCA и длиной полиморфного локуса, находящегося в промоторной области гена - SNCA-Rep 1: пациенты с более длинным аллелем SNCA-Rep 1 имеют меньший уровень метилирования и большее количество транскриптов а-синуклеина, что является предрасполагающим фактором к развитию БП [16]. Работ, в которых исследовали не только генетические, но и клинические аспекты метилирования SNCA, на данный момент крайне мало. Показано, что уровень метилирования является маркером риска когнитивных нарушений у пациентов с БП [140]. Лечение препаратами леводопы оказалось фактором, увеличивающим метилирование интрона 1 гена SNCA. Также у пациентов с БП показано, что уровень метилирования SNCA зависит от стадии заболевания, пола, возраста и генотипа (носительства определенных полиморфизмов) [165]. В научной литературе существует всего несколько работ, описывающих связь метилирования генов с развитием ДТЛ [43, 45, 55], а при МСА такие данные отсутствуют. В России подобных работ по изучению метилирования ДНК при синуклеинопатиях не проводилось.

Цель исследования

Анализ метилирования генов БЫСЛ и МЛРТ у пациентов с синуклеинопатиями (болезнью Паркинсона, деменцией с тельцами Леви и мультисистемной атрофией) и оценка его взаимосвязи с клиническими характеристиками и генетическими факторами изучаемых заболеваний.

Задачи исследования

1. Определить профили метилирования генов БЫСЛ и МАРТ у пациентов с болезнью Паркинсона (БП), деменцией с тельцами Леви (ДТЛ) и мультисистемной атрофией (МСА) и провести их сравнительную оценку при изучаемых заболеваниях.

2. Выявить особенности статуса метилирования генов БЫСЛ и МАРТ у носителей различных аллельных вариантов в генах риска, предрасполагающих к развитию синуклеинопатий.

3. Провести сопоставление уровня метилирования с клинической картиной изучаемых заболеваний из группы синуклеинопатий, в том числе в рамках широкого спектра когнитивных и психопатологических нарушений, характерных для БП и ДТЛ.

4. Определить влияние на уровень метилирования генов БЫСЛ и МАРТ экзогенных факторов и текущей противопаркинсонической терапии.

Научная новизна

Впервые в одном исследовании комплексно изучены особенности метилирования генов БЫСЛ и МАРТ (включая анализ нескольких транскрипционно активных областей БЫСЛ) в единой группе синуклеинопатий. Определено, что эти нейродегенеративные заболевания имеют различия в паттернах метилирования транскрипционно значимых областей генов БЫСЛ и МАРТ: при БП выявлено гипометилирование интрона 1 гена БЫСЛ, тогда как при МСА определяется гиперметилирование промоторной области БЫСЛ. Также у пациентов с МСА выявлено гиперметилирование промоторной области гена МАРТ.

Впервые проведен прицельный поиск не-CpG-сайтов в исследуемых генах и их анализ у пациентов с синуклеинопатиями, при этом выявлено повышение уровня метилирования не-CpG-сайтов промоторной области БЫСЛ в группе МСА.

С помощью кластерного анализа выделены функциональные группы CpG- и не-CpG-сайтов.

Впервые в группе российских пациентов с БП изучены ассоциации полиморфизма ^3756063 гена БЫСЛ с развитием заболевания и профиль метилирования у носителей конкретных аллелей. Носительство неблагоприятного аллеля G ассоциировано с гипометилированием интрона 1 гена БЫСЛ. Изучены профили метилирования БЫСЛ и МАРТ в зависимости, соответственно, от носительства полиморфных вариантов БЫСЛ^ер1 и гаплотипа Н1/Н2. Показано, что длинные аллельные варианты БЫСЛ-Rep1 связаны с гипометилированием интрона 1 гена БЫСЛ в группе БП, а наличие гаплотипа Н1 - с гиперметилированием МАРТ у пациентов с МСА.

Впервые выявлена тенденция к повышению уровня метилирования некоторых CpG-сайтов интрона 1 гена БЫСЛ у пациентов с когнитивными нарушениями (БП, ДТЛ).

Впервые в группе российских пациентов с синуклеинопатиями проведены сопоставления метилирования генов БЫСЛ и МЛРТ с демографическими параметрами, подробно исследованы изменения паттернов метилирования под воздействием факторов внешней среды, образа жизни, особенностей питания и проводимой терапии у пациентов с БП. Более старший возраст начала БП коррелировал с повышением уровня метилирования CpG-сайтов интрона 1 гена БЫСЛ, а большая длительность заболевания МСА - с меньшим уровнем метилирования не-CpG-сайтов промоторной области гена БЫСЛ. Противопаркинсоническая терапия агонистами дофаминовых рецепторов связана с гипометилированием в генах МЛРТ и БЫСЛ, в то время как прием леводопы и амантадинов не показал своего влияния на уровень метилирования.

Теоретическая и практическая значимость работы

Подробно изучен вклад в патогенез синуклинопатий эпигенетической регуляции в виде изменения уровня метилирования генов БЫСЛ и МЛРТ, оценено

влияние метилирования на фенотипические проявления синуклеинопатий, исследованы гено-эпигенетические взаимодействия в данной группе заболеваний. Выявлено несколько дифференциально метилированных CpG-сайтов в различных областях генов SNCA и МАРТ, исследование которых может быть рекомендовано для определения риска развития когнитивных нарушений у пациентов с БП, а также для повышения точности дифференциальной диагностики между БП и МСА в сложных клинических случаях. Показано модифицирующее влияние противопаркинсонической терапии на уровень метилирования генов риска синуклеинопатий.

Методология и методы диссертационного исследования

Объектом исследования являлись пациенты со следующими диагнозами: болезнь Паркинсона, мультисистемная атрофия и деменция с тельцами Леви. Всем пациентам проводился подробный сбор жалоб, анамнеза заболевания, семейного анамнеза, неврологического и соматического статуса, проводили оценку моторных и немоторных нарушений, характерных для этих заболеваний, с использованием специализированных шкал.

Анализ метилирования промоторной и интронной последовательности гена SNCA, промоторной области гена МАРТ проводили методом прямого секвенирования по Сэнгеру после бисульфитной обработки ДНК по современной методике. Генотипирование микросателлитных повторов Repl гена SNCA проводили методом фрагментного анализа на капиллярном генетическом анализаторе. Гаплотип гена МАРТ определяли с помощью сцепленного полиморфизма rs1052553 (A>G) в экзоне 11 гена МАРТ.

Статистический анализ данных проводили с помощью пакетов Excel, Statistica 13.3, SPSS. Для сравнения двух независимых выборок использовали тест Манна-Уитни, для оценки нескольких независимых групп использовали критерий Краскела-Уоллиса, для ковариационного анализа - ANCOVA. Корреляционный анализ проводили с помощью метода ранговой корреляции Спирмена. Связь

оценивали как слабую при г = при г = 0,7-0,9.

0,3-0,5, средней силы - при г = 0,5-0,7, сильную -

Положения, выносимые на защиту

1. При синуклеинопатиях имеют место нарушения эпигенетической регуляции генов риска: при БП - гипометилирование транскрипционно значимой области интрона 1 гена БЫСЛ, при МСА - гиперметилирование промоторных областей генов БЫСЛ и МАРТ.

2. При синуклеинопатиях эпигенетические модификации влияют на клинические проявления изучаемых заболеваний. Профиль метилирования интрона 1 гена БЫСЛ ассоциирован с возрастом начала БП и с когнитивными нарушениями, в том числе с развитием фенотипа ДТЛ. Метилирование промотора БЫСЛ ассоциировано с длительностью заболевания при МСА.

3. На паттерн метилирования могут влиять внешние факторы: показано влияние приема противопаркинсонических препаратов - агонистов дофаминовых рецепторов - на уровень метилирования гена МАРТ.

4. Генетические факторы риска развития БП (дупликации гена БЫСЛ, длинные варианты БЫСЛ-Кер1 и аллель G в сайте ^3756063) связаны с гипометилированием транскрипционно значимой области БЫСЛ, которое ведет к гиперэкспрессии и накоплению а-синуклеина при данном заболевании.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов определяется достаточным количеством исследованных пациентов, четкой постановкой цели и задач, использованием в работе современных методов обследования, а также применением адекватного задачам исследования статистического анализа.

Диссертация апробирована и рекомендована к защите на заседании сотрудников Федерального государственного бюджетного научного учреждения

«Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» (Протокол №1 от 19 января 2022 года).

Материалы диссертации представлены на: XI Всероссийском съезде неврологов (Санкт-Петербург, 15-19.06.2019), 5th Congress of the European Academy of Neurology (Осло, 29.06.2019), 2019 International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders (Ницца, 22-26.09.2019), 6th Congress of the European Academy of Neurology (23-26.05.2020), 7th Congress of the European Academy of Neurology (19-22.06. 2021), Нейрофоруме-2021 (Москва, 2930.06.2021), 2021 International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders (17-22.09.2021).

Личный вклад автора в проведение исследования

Автору принадлежит определяющая роль в постановке цели и задач, разработке и выполнении протокола исследования, обосновании выводов и практических рекомендаций. Автор самостоятельно производил набор клинического материала - сбор анамнеза заболевания и семейного анамнеза, оценку неврологического статуса, оценку по шкалам, статистический анализ полученных результатов. Кроме того, автор выполнял работы в молекулярно-генетической лаборатории (бисульфитную обработку ДНК, постановку реакций ПЦР, анализ результатов секвенирования и фрагментного анализа). Диссертант проводил подготовку статей по результатам исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту специальности 1.5.7. - Генетика (медицинские науки), охватывая проблемы реализации генетической информации на эпигенетическом уровне, механизмы регуляции экспрессии генов и области исследований, описанных в пунктах 6 (Эпигенетика); 7 (Реализация генетической информации (транскрипция, трансляция). Механизмы регуляции экспрессии генов.

Роль геномных перестроек в реализации генного действия. Взаимодействие генов) и 1 7 (Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни. Генотоксикология. Генотерапия) паспорта научной специальности. В той же мере диссертационная работа соответствует паспорту специальности 3.1.24. -Неврология, описывая реализацию эпигенетической информации у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, описанными в пункте 1 (Нейрогенетика, наследственные и дегенеративные заболевания нервной системы).

Публикации

Материалы диссертации представлены в 9 печатных работах соискателя, в том числе 3 статей в журналах (все Web of Science и/или Scopus), рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 169 листах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 9 приложений и иллюстрирована 18 рисунками. Диссертация включает следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение, заключение, выводы и практические рекомендации, список литературы, приложения. Библиографический указатель содержит 15 отечественных и 185 зарубежных источников литературы.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Болезнь Паркинсона: эпидемиология, клиническая картина, патогенез

В настоящее время центральное место в классификации нейродегенеративных заболеваний занимает взаимосвязь конкретных форм с выявляемыми при патоморфологическом исследовании белковыми агрегатами в нейронах и глиальных клетках. К таким каузативным белкам относятся тау-протеин, бета-амилоид, а-синуклеин, TDP-43, FUS и др.; соответственно, среди заболеваний выделяют самостоятельные группы церебральных протеинопатий: таупатии, амилоидопатии, синуклеинопатии и т.д. К числу распространенных протеинопатий относятся синуклеинопатии - болезнь Паркинсона (БП), деменция с тельцами Леви (ДТЛ) и мультисистемная атрофия (МСА). При этом наиболее изученной, модельной формой синуклеинопатий в неврологии является БП, в связи с чем основные звенья патологического процесса и описание проводимых исследований целесообразно начать с данной патологии.

БП - комплексное, мультисистемное нейродегенеративное заболевание, проявляющееся брадикинезией, тремором, ригидностью и постуральной неустойчивостью, а также разнообразными немоторными симптомами. С момента первого описания симптомов этого заболевания Джеймсом Паркинсоном в 1817 году продолжается активное изучение его патогенеза, патофизиологии и подходов к лечению [145].

БП - второе по распространенности нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера в мире, с ежегодной заболеваемостью в развитых странах 14 на 100000 населения, а у лиц старше 65 лет - 160 на 100000 человек [75]. Распространенность БП достаточно низкая до 50 лет, но с возрастом увеличивается и достигает максимума к 80-летнему возрасту, с практически равнозначными показателями по всему миру [10, 11, 19, 76]. Риск развития БП в течение жизни равен 2% у мужчин и 1,3% у женщин [50].

Клиническая картина БП включает в себя моторные проявления в виде гипокинезии в сочетании с тремором и/или ригидностью, а также нарушения осанки, постуральную неустойчивость, затруднения инициации движений, развивающиеся на более поздних стадиях заболевания. Широкий спектр немоторных проявлений включает в себя вегетативную дисфункцию (констипация, нарушение мочеиспускания, ортостатическая гипотензия), нарушения сна (яркие, кошмарные сновидения, крики во сне, избыточные движения во сне, возникающие в фазе сна с быстрыми движениями глаз, синдром беспокойных ног, бессонница, повышенная дневная сонливость), психологические изменения (депрессия, тревога, апатия), когнитивные и психиатрические нарушения (умеренные когнитивные нарушения, деменция, психозы), сенсорные симптомы (аносмия, боль в связи с тоническим напряжением мышц, дистоническими установками, нейропатическая боль, нарушения чувствительности) [5, 21].

Главной патологоанатомической характеристикой БП является выраженное снижение количества нейронов в вентро-латеральной области компактной части черной субстанции (ЧСкч) с накоплением патологических агрегатов белка а-синуклеина - телец Леви - в дофаминергических нейронах черной субстанции [59]. Согласно теории Браака, изменения начинаются в энтеральном и других отделах автономной нервной системы, поднимаясь к продолговатому мозгу, а также в обонятельной луковице (стадии 1 и 2 по Брааку); далее синуклеиновая патология распространяется рострально к черной субстанции и среднему мозгу (стадии 3 и 4 по Брааку), когда и появляются первые моторные симптомы заболевания, а на поздних стадиях (стадии 5 и 6 по Брааку) вовлеченными оказываются корковые регионы [24]. Важно заметить, что клинические проявления при БП больше связаны со степенью потери нейронов, чем с выраженностью Леви-патологии, поэтому стадии по Брааку не всегда определяют тяжесть клинической картины болезни.

Основными патофизиологическими механизмами, вовлеченными в процесс развития БП, являются нарушение фолдинга/сворачивания а-синуклеина и его агрегация, митохондриальная дисфункция, нарушение белкового клиренса

(включая убиквитин-протеасомную и лизосомальную системы), нейровоспаление и оксидативный стресс (рисунок 1) [9, 86]. Помимо этого, в патогенезе играют роль нарушение везикулярного транспорта, потеря целостности микротрубочек, нейрональная эксайтотоксичность, дефицит нейротрофических факторов, нарушение эндоплазматического ретикулума, активация полимераз и других ферментов, а также некоторые другие механизмы, потенциирующие запрограммированную клеточную гибель - апоптоз, или некроз клеток. Особенно уязвимы для патологических процессов митохондрии аксонов, дисфункция которых может приводить к нарушению аксонального транспорта; некоторые исследователи предполагают, что дистальные отделы аксонов стриатума становятся местом запуска процесса нейродегенерации при БП [191].

Рисунок 1 - Патогенез болезни Паркинсона ([86] с изменениями)

В норме а-синуклеин формирует свою третичную структуру в зависимости от конкретных биохимических взаимодействий. Патологическая агрегация этого белка проявляет выраженные токсические эффекты на дофаминергические нейроны, что приводит к их гибели в результате нейродегенерации при БП. Оксидативный стресс, генетические мутации, гиперэкспрессия гена БЫСЛ могут влиять на конформационные свойства а-синуклеина, приводя к его агрегации.

Некоторые олигомеры и фибриллы а-синуклеина могут активировать нейровоспаление и, что еще более важно, могут способствовать транссинаптическому распространению патологических изоформ данного белка от клетки к клетке [60].

У пациентов с БП также обнаружено снижение активности митохондриального комплекса 1, а его ингибиторы (к примеру, ротенон) используются для повреждения митохондрий в экспериментальных моделях БП. Митохондриальная дисфункция, включая нарушенную митофагию, обнаружена как результат патогенного эффекта некоторых мутаций в генах, связанных с развитием БП, таких как Parkin, PINK1 и PARK7. В исследованиях также показано, что митохондриальное повреждение приводит к аккумуляции окисленных форм дофамина и снижению активности фермента глюкоцереброзидазы, что позволяет предположить, что дофамин играет важную роль в накоплении а-синуклеина и повреждении митохондрий [125].

Как врожденные, так и приобретенные нарушения иммунного ответа обнаружены у пациентов с БП, включая повышение уровня провоспалительных цитокинов и изменение популяции иммунных клеток (моноцитов и их предшественников). Последние работы показали взаимосвязь между аутоиммунными заболеваниями и БП, доказав роль активации клеток воспаления (в том числе, микроглии) в молекулярном патогенезе БП; характерные черты нейровоспаления воспроизведены и на экспериментальных моделях БП [177].

Растет доказательная база, обосновывающая роль оси «кишечник-мозг» как важного фактора патогенеза БП, где блуждающий нерв служит в качестве своеобразного «шоссе», по которому конформационно измененные молекулы а-синуклеина поступают из вегетативных нейронов интестинальных сплетений в ствол головного мозга. Некоторые исследования показывают, что ваготомия и аппендэктомия могут потенциально снизить риск развития БП [26]. Дальнейшие исследования могут потребоваться для большего понимания роли кишечной микробиоты, дисбиоза, инфекции и воспаления как триггеров агрегации а-синуклеина и его распространения по центральной нервной системе (ЦНС).

В то время как изначально клинические - в основном, моторные -проявления БП связывали с дисфункцией базальных ганглиев, патологоанатомические данные пациентов с БП и исследования на животных моделях впоследствии показали, что недофаминергические нейроны в других областях головного мозга (дорзальное двигательное ядро n. vagus, голубоватое пятно и ядра шва) также вовлечены в патологический процесс [60]. Следует подчеркнуть, что эти участки ствола головного мозга при БП дегенерируют задолго до черной субстанции. Согласно теории Браака, вовлечение недофаминергических путей играет значительную роль в развитии немоторных симптомов при БП (вегетативных, когнитивных, аффективных) и вносит выраженный отрицательный вклад в качество жизни пациентов [33, 52]. Вовлечение недофаминергических путей (норадренергических, глутаматергических, серотонинергических и др.) в генез немоторных симптомов позволяет рассчитывать, что их модуляция может быть перспективной альтернативной терапевтической стратегией у пациентов с БП

[91].

С учетом широкой вариабельности клинической картины БП [6, 15, 85], недавно предложено выделять два подтипа заболевания, разделяющих пациентов по преобладающей клинической картине: тремор-доминантный подтип и подтип с постуральной неустойчивостью и нарушениями ходьбы (ПННХ). Во многих исследованиях показано, что фенотип ПННХ характеризуется более тяжелой манифестацией заболевания и более быстрым прогрессированием, чем тремор-доминантный фенотип [4, 179].

В клинических критериях Банка головного мозга Общества по изучению болезни Паркинсона Великобритании для «возможного» диагноза БП необходимо наличие брадикинезии и одного из нижеследующих симптомов: ригидность, тремор покоя с частотой 4-6 Гц, или постуральная неустойчивость; также необходимо наличие трех поддерживающих критериев [13, 58] (приложение 1). Международное общество по изучению расстройств движений в 2015 году предложило собственные клинические диагностические критерии, включающие: (1) наличие паркинсонизма (брадикинезия и тремор покоя и/или ригидность); (2)

отсутствие абсолютных критериев исключения, (3) поддерживающие критерии и (4) отсутствие красных флагов [155] (приложение 2). Самой широко используемой шкалой для оценки выраженности клинических симптомов заболевания является Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона Международного общества расстройств движений (МОБ иРОЯБ).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Яковенко Елена Владимировна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Доронина К.С., Доронина О.Б., Иллариошкин С.Н., Доронин Б.М. Нарушение поведения в гет-фазе сна как диагностический маркер ранней стадии болезни Паркинсона // Неврология и нейрохирургия Восточная Европа. - 2016. - № 4. - С. 555-559.

2. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга // М.: Янус-К, 2003. - 248 с.

3. Иллариошкин С.Н. Современные представления об этиологии болезни Паркинсона // Неврологический журнал. - 2015. - Т. 20, № 4. - С. 413.

4. Иллариошкин С.Н. Этапы прогрессирования болезни Паркинсона. Что определяет выживаемость и прогноз? // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2013. - № 4, S2. - С. 11-13.

5. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. 4-е издание. // М.: МедПрессИнформ, 2014. - 384 с.

6. Левин О.С., Артемьев Д.В., Бриль Е.В., Кулуа Т.К. Болезнь Паркинсона: современные подходы к диагностике и лечению // Практическая медицина. - 2017. - Т. 1, №1(102). - С. 45-51.

7. Левин О.С., Васенина Е.Е., Чимагомедова А.Ш., Дудченко Н.Г. Деменция с тельцами Леви // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М.Бехтерева. - 2018. - №2. - С. 11-21.

8. Левин О.С., Смоленцева И.Г. Немоторные проявления болезни Паркинсона // Российский медицинский журнал. - 2009. - Т. 15, № 6. - С. 5054.

9. Пчелина С.Н. Альфа-синуклеин как биомаркер болезни Паркинсона // Анналы неврологии. - 2011. - Т. 5, № 4. - С. 46-51.

10. Саютина С.Б., Валиулин М.А., Блохина И.А. Распространённость, диагностика и лечение болезни Паркинсона в Иркутской области // Болезнь

Паркинсона и расстройства движений: рук-во для врачей по материалам 1 Национ. конгресса. - М., 2008. - С. 280.

11. Сичинава Д.К., Барабанова М.А. Эпидемиология паркинсонизма и болезни Паркинсона в Краснодарском крае // Болезнь Паркинсона и расстройства движений: рук-во для врачей по материалам 1 Национ.конгресса. - М., 2008. - С. 282.

12. Топузова М.П., Алексеева Т.М., Жиряков А.Ф., Павлова Т.А. Сложности дифференциального диагноза при мультисистемной атрофии // Российский неврологический журнал. - 2019. - Т. 24, №6. - С. 39-46.

13. Фёдорова Н.В. Болезнь Паркинсона: диагностика и лечение // Современная терапия в психиатрии и неврологии. - 2016. - № 1. - С. 13-17.

14. Федорова Н.В., Никитина А.В. Нарушения импульсного контроля при болезни Паркинсона. Клинические случаи // Клиницист. - 2015. - Т. 9, №

3. - С. 52-56.

15. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Нодель М.Р. Когнитивные и другие нервно-психические нарушения болезни Паркинсона // Болезни движений: медицинские и социальные аспекты / под.ред. Е.И. Гусева, А.Б. Гехт. - М. -2010. - С.95-97.

16. Ai S., Xu Q., Hu Y. Hypomethylation of SNCA in blood of patients with sporadic Parkinson's disease // J Neurol Sci. - 2014. - Vol. 337, № 1-2. - P. 123128.

17. Alvarez-Erviti L., Seow Y., Schapira A., Rodriguez-Oroz M., Obeso J., Cooper J. Influence of microRNA deregulation on chaperone-mediated autophagy and a-synuclein pathology in Parkinson's disease // Cell Death Dis. - 2013. - Vol.

4, № 3. - e545. - P. 1-8.

18. Ammal Kaidery N., Tarannum S., Thomas B. Epigenetic landscape of Parkinson's disease: emerging role in disease mechanisms and therapeutic modalities // Neurotherapeutics. - 2013. - Vol. 10, № 4. - P. 698-708.

19. Ascherio A., Schwarzschild M. The epidemiology of Parkinson's disease: risk factors and prevention // Lancet Neurol. - 2016. - Vol. 15, № 12. - P. 12571272.

20. Avila J., Lucas J., Perez M., Hernandez F. Role of tau protein in both physiological and pathological conditions // Physiol Rev. - 2004. - Vol. 84, №2. -P. 361-384.

21. Beitz J. Parkinson's disease: a review // Front Biosci (Schol Ed). - 2014. - Vol. 6, № 1. - P. 65-74.

22. Bettencourt C., Foti S., Miki Y., Botia J., Chatterjee A., Warner T., Revesz T., Lashley T., Balazs R., Viré E., Holton J. White matter DNA methylation profiling reveals deregulation of HIP1, LMAN2, MOBP, and other loci in multiple system atrophy // Acta Neuropathol. - 2020. - Vol. 139, № 1. - P. 135-156.

23. Beyer K., Domingo-Sàbat M., Santos C., Tolosa E., Ferrer I., Ariza A. The decrease of P-synuclein in cortical brain areas defines a molecular subgroup of dementia with Lewy bodies // Brain. - 2010. - Vol. 133, Pt. 12. - P. 3724-3733.

24. Braak H., Del Tredici K., Rub U., de Vos R., Jansen Steur E., Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease // Neurobiology of Aging. - 2003. - Vol. 24, № 2. - P. 197-211.

25. Breckenridge C., Berry C., Chang E., Sielken R., Mandel J. Association between Parkinson's disease and cigarette smoking, rural living, well-water consumption, farming and pesticide use: systematic review and meta-analysis // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 4. - P. e0151841.

26. Breen D., Halliday G., Lang A. Gut-brain axis and the spread of a-synuclein pathology: vagal highway or dead end? // Mov Disord. - 2019. - Vol. 34, № 3. - P. 307-316.

27. Bonifati V. Genetics of Parkinson's disease--state of the art // Parkinsonism Relat Disord. - 2014. - Vol. 20, Suppl 1. - P. S23-28.

28. Caillet-Boudin M., Buée L., Sergeant N., Lefebvre B. Regulation of human MAPT gene expression // Mol Neurodegener. - 2015. - Vol. 10, № 28. - P. 1-14.

29. Campelo C., Silva R. Genetic Variants in SNCA and the Risk of Sporadic Parkinson's Disease and Clinical Outcomes: A Review // Parkinsons Dis. - 2017. -ID 4318416. - P. 1-11.

30. Ceravolo R., Cossu G., Bandettini di Poggio M., Santoro L., Barone P., Zibetti M., Frosini D., Nicoletti V., Manganelli F., Iodice R., Picillo M., Merola A., Lopiano L., Paribello A., Manca D., Melis M., Marchese R., Borelli P., Mereu A., Contu P., Abbruzzese G., Bonuccelli U. Neuropathy and levodopa in Parkinson's disease: evidence from a multicenter study // Mov Disord. - 2013. - Vol. 28, № 10. - P. 1391-1397.

31. Cersosimo M. Propagation of alpha-synuclein pathology from the olfactory bulb: Possible role in the pathogenesis of dementia with Lewy bodies // Cell Tissue Res. - 2018. - Vol. 373, № 1. - P. 233-243.

32. Chartier-Harlin M., Kachergus J., Roumier C., Mouroux V., Douay X., Lincoln S., Levecque C., Larvor L., Andrieux J., Hulihan M., Waucquier N., Defebvre L., Amouyel P., Farrer M., Destee A. Alpha-synuclein locus duplication as a cause of familial Parkinson's disease // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - P. 11671169.

33. Chaudhuri K., Sauerbier A. Unravelling the nonmotor mysteries of Parkinson disease // Nat Rev Neurol. - 2016. - Vol. 12, № 1. - P. 10-11.

34. Chiba-Falek O. Structural variants in SNCA gene and the implication to synucleinopathies // Curr Opin Genet Dev. - 2017. - № 44. - P. 10-116.

35. Cilia R., Tunesi S., Marotta G., Cereda E., Siri C., Tesei S., Zecchinelli A., Canesi M., Mariani C., Meucci N., Sacilotto G., Zini M., Barichella M., Magnani C., Duga S., Asselta R., Solda G., Seresini A., Seia M., Pezzoli G., Goldwurm S. Survival and dementia in GBA-associated Parkinson's disease: The mutation matters // Ann Neurol. - 2016. - Vol. 80, № 5. - P. 662-673.

36. Clough R., Dermentzaki G., Stefanis L. Functional dissection of the alpha-synuclein promoter: transcriptional regulation by ZSCAN21 and ZNF219 // J Neurochem. - 2009. - Vol. 110, № 5. - P. 1479-1490.

37. Coppede F. Genetics and epigenetics of Parkinson's disease // Scientific World Journal. - 2012. - P. 489830.

38. Coupland K., Mellick G., Silburn P., Mather K., Armstrong N., Sachdev P., Brodaty H., Huang Y., Halliday G., Hallupp M., Kim W., Dobson-Stone C., Kwok J. DNA methylation of the MAPT gene in Parkinson's disease cohorts and modulation by vitamin E in vitro // Mov. Disord. - 2014. - Vol. 29, №2 13. - P. 16061614.

39. Dashtipour K., Tafreshi A., Adler C., Beach T., Chen X., Serrano G., Tashiro S., Wang C. Hypermethylation of Synphilin-1, Alpha-Synuclein-Interacting Protein (SNCAIP) Gene in the Cerebral Cortex of Patients with Sporadic Parkinson's Disease // Brain Sci. - 2017. - Vol. 27, № 7. - P. 74.

40. Dauer W., Przedborski S. Parkinson's disease: mechanisms and models // Neuron. - 2003. - Vol. 39, № 6. - P. 889-909.

41. Davis M., Johnson C., Leverenz J., Weintraub D., Trojanowski J., Chen-Plotkin A., Van Deerlin V., Quinn J., Chung K., Peterson-Hiller A., Rosenthal L., Dawson T., Albert M., Goldman J., Stebbins G., Bernard B., Wszolek Z., Ross O., Dickson D., Eidelberg D., Mattis P., Niethammer M., Yearout D., Hu S., Cholerton B., Smith M., Mata I., Montine T., Edwards K., Zabetian C. Association of GBA Mutations and the E326K Polymorphism With Motor and Cognitive Progression in Parkinson Disease // JAMA Neurol. - 2016. - Vol. 73, № 10. - P. 1217-1224.

42. Deans C., Maggert A. What do you mean, "epigenetic"? // Genetics. -2015. - Vol. 199, № 4. - P. 887-96.

43. de Boni L., Tierling S., Roeber S., Walter J., Giese A., Kretzschmar H. Next-generation sequencing reveals regional differences of the alpha-synuclein methylation state independent of Lewy body disease // Neuromolecular Med. -2011. - Vol. 13, № 4. - P. 310-320.

44. Dermentzaki G., Paschalidis N., Politis P., Stefanis L. Complex Effects of the ZSCAN21 Transcription Factor on Transcriptional Regulation of a-Synuclein in Primary Neuronal Cultures and in Vivo // Biol Chem. - 2016. - Vol. 291, № 16. -P. 8756-8772.

45. Desplats P., Spencer B., Coffee E., Patel P., Michael S., Patrick C., Adame

A., Rockenstein E., Masliah E. Alpha-synuclein sequesters Dnmt1 from the nucleus: a novel mechanism for epigenetic alterations in Lewy body diseases // J Biol Chem. - 2011. - Vol. 286, № 11. - P. 9031-9037.

46. Dhobale M., Pisal H., Mehendale S., Joshi S. Differential expression of human placental neurotrophic factors in preterm and term deliveries // Int J Dev Neurosci. - 2013. - Vol. 31, № 8. - P. 719-723.

47. Doxakis E. Post-transcriptional regulation of a-synuclein expression by mir-7 and mir-153 // J Biol Chem. - 2010. - Vol. 285, № 17. - P. 12726-12734.

48. Duan W., Ladenheim B., Cutler R., Kruman I., Cadet J., Mattson M. Dietary folate deficiency and elevated homocysteine levels endanger dopaminergic neurons in models of Parkinson's disease // J Neurochem. - 2002. - Vol. 80, № 1. -P. 101-110.

49. Dunn J., Baborie A., Alam F., Joyce K., Moxham M., Sibson R., Crooks D., Husband D., Shenoy A., Brodbelt A., Wong H., Liloglou T., Haylock B., Walker C. Extent of MGMT promoter methylation correlates with outcome in glioblastomas given temozolomide and radiotherapy // Br J Cancer. - 2009. - Vol. 101, № 1. - P. 124-131.

50. Elbaz A., Carcaillon L., Kab S., Moisan F. Epidemiology of Parkinson's disease // Rev Neurol (Paris). - 2016. - Vol. 172, № 1. - P. 14-26.

51. Eryilmaz I., Cecener G., Erer S., Egeli U., Tunca B., Zarifoglu M., Elibol

B., Bora Tokcaer A., Saka E., Demirkiran M., Akbostanci C., Dogu O., Colakoglu B., Kenangil G., Kaleagasi H. Epigenetic approach to early-onset Parkinson's disease: low methylation status of SNCA and PARK2 promoter regions // Neurol Res. - 2017. - Vol. 39, № 11. - P. 965-972.

52. Espay A., Vizcarra J., Marsili L., Lang A., Simon D., Merola A., Josephs K., Fasano A., Morgante F., Savica R., Greenamyre J., Cambi F., Yamasaki T., Tanner C., Gan-Or Z., Litvan I., Mata I., Zabetian C., Brundin P., Fernandez H., Standaert D., Kauffman M., Schwarzschild M., Sardi S., Sherer T., Perry G.,

Leverenz J. Revisiting protein aggregation as pathogenic in sporadic Parkinson and Alzheimer diseases // Neurology - 2019. - Vol. 92, № 7. - P. 329-337.

53. Ezquerra M., Pastor P., Gaig C., Vidal-Taboada J., Cruchaga C., Muñoz E., Martí M., Valldeoriola F., Aguilar M., Calopa M., Hernandez-Vara J., Tolosa E. Different MAPT haplotypes are associated with Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy // Neurobiol Aging. - 2011. - Vol. 32, № 3. - P. 547: e11-16.

54. Feng Y., Jankovic J., Wu Y. Epigenetic mechanisms in Parkinson's disease // J Neurol Sci. - 2015. - Vol. 349, № 1-2. - P. 3-9.

55. Funahashi Y., Yoshino Y., Yamazaki K., Mori Y., Mori T., Ozaki Y., Sao T., Ochi S., Iga J., Ueno S. DNA methylation changes at SNCA intron 1 in patients with dementia with Lewy bodies // Psychiatry Clin. Neurosci. - 2017. - Vol. 71, № 1. - P. 28-35.

56. Gasser T. Mendelian forms of Parkinson's disease // Biochim Biophys Acta. - 2009. - Vol. 1792, № 7. - P. 587-596.

57. Ghiglieri V., Calabrese V., Calabresi P. Alpha-Synuclein: From Early Synaptic Dysfunction to Neurodegeneration // Front Neurol. - 2018. - № 9. - P. 295.

58. Gibb W., Lees A. A comparison of clinical and pathological features of young-and old-onset Parkinson's disease // Neurology. - 1988. - Vol. 38, № 9. - P. 1402-1406.

59. Gibb W., Lees A. The significance of the Lewy body in the diagnosis of idiopathic Parkinson's disease // Neuropathol Appl Neurobiol. - 1989. - Vol. 15, № 1. - P. 27-44.

60. Giguere N., Burke Nanni S., Trudeau L. On cell loss and selective vulnerability of neuronal populations in Parkinson's disease // Front Neurol. - 2018. - Vol. 19, № 9. - P. 455.

61. Gilman S., Wenning G., Low P., Brooks D., Mathias C., Trojanowski J., Wood N., Colosimo C., Dürr A., Fowler C., Kaufmann H., Klockgether T., Lees A., Poewe W., Quinn N., Revesz T., Robertson D., Sandroni P., Seppi K., Vidailhet M.

Second consensus statement on the diagnosis of multiple system atrophy // Neurology. - 2008. - Vol. 71, № 9. - P. 670-676.

62. Go R., Corley M., Ross G., Petrovitch H., Masaki K., Maunakea A., He Q., Tiirikainen M. Genome-wide epigenetic analyses in Japanese immigrant plantation workers with Parkinson's disease and exposure to organochlorines reveal possible involvement of glial genes and pathways involved in neurotoxicity // BMC Neurosci. - 2020. - Vol. 21, № 1. - P. 31.

63. Goedert M., Spillantini M. Propagation of Tau aggregates // Mol Brain. -2017. - Vol. 10, № 1. - P. 18.

64. Goers J., Manning-Bog A., McCormack A., Millett I., Doniach S., Di Monte D., Uversky V., Fink A. Nuclear localization of alpha-synuclein and its interaction with histones // Biochemistry - 2003. - Vol. 42, № 28. - P. 8465-8471.

65. González-Casacuberta I., Juárez-Flores D., Morén C., Garrabou G. Bioenergetics and autophagic imbalance in patients-derived cell models of Parkinson disease supports systemic dysfunction in neurodegeneration // Front Neurosci. - 2019. - Vol. 10, № 13. - P. 894.

66. Graeber M. Biomarkers for Parkinson's disease // Exp Neurol. - 2009. -Vol. 216, № 2. - P. 249-253.

67. Grayson D., Kundakovic M., Sharma R. Is there a future for histone deacetylase inhibitors in the pharmacotherapy of psychiatric disorders? // Mol Pharmacol. - 2010. - Vol. 77, № 2. - P. 126-135.

68. Guerreiro R., Ross O., Kun-Rodrigues C., Hernandez D., Orme T., Eicher J., Shepherd C., Parkkinen L., Darwent L., Heckman M., Scholz S., Troncoso J., Pletnikova O., Ansorge O., Clarimon J., Lleo A., Morenas-Rodriguez E., Clark L., Honig L., Marder K., Lemstra A., Rogaeva E., St George-Hyslop P., Londos E., Zetterberg H., Barber I., Braae A., Brown K., Morgan K., Troakes C., Al-Sarraj S., Lashley T., Holton J., Compta Y., Van Deerlin V., Serrano G., Beach T., Lesage S., Galasko D., Masliah E., Santana I., Pastor P., Diez-Fairen M., Aguilar M., Tienari P., Myllykangas L., Oinas M., Revesz T., Lees A., Boeve B., Petersen R., Ferman T., Escott-Price V., Graff-Radford N., Cairns N., Morris J., Pickering-Brown S.,

Mann D., Halliday G., Hardy J., Trojanowski J., Dickson D., Singleton A., Stone D., Bras J. Investigating the genetic architecture of dementia with Lewy bodies: a two-stage genome-wide association study // Lancet Neurol. - 2018. - Vol. 17, № 1.

- P. 64-74.

69. Guhathakurta S., Evangelista B., Ghosh S., Basu S., Kim Y. Hypomethylation of intronl of a-synuclein gene does not correlate with Parkinson's disease // Mol Brain. - 2017. - Vol. 10, № 1. - P. 6.

70. Guo J., Su Y., Shin J.H., Shin J., Li H., Xie B., Zhong C., Hu S., Le T., Fan G., Zhu H., Chang Q., Gao Y., Ming G., Song H. Distribution, recognition and regulation of non-CpG methylation in the adult mammalian brain / // Nat. Neurosci.

- 2014. - Vol. 17, № 2. - P. 215-222.

71. Guo J., Ma D., Mo H., Ball M., Jang M., Bonaguidi M., Balazer J., Eaves H., Xie B., Ford E., Zhang K., Ming G., Gao Y., Song H. Neuronal activity modifies the DNA methylation landscape in the adult brain // Nat Neurosci. - 2011. - Vol. 14, № 10. - P. 1345-1351.

72. Gyparaki M., Basdra E., Papavassiliou A. DNA methylation biomarkers as diagnostic and prognostic tools in colorectal cancer // J Mol Med (Berl). - 2013.

- Vol. 91, № 11. - P. 1249- 1256.

73. Hamm C., Costa F. Epigenomes as therapeutic targets // Pharmacol Ther.

- 2015. - № 151. - P. 72-86.

74. Heinzel S., Berg D., Gasser T., Chen H., Yao C., Postuma R.; MDS Task Force on the Definition of Parkinson's Disease. Update of the MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease // Mov Disord. - 2019. - Vol. 34, № 10. - P. 1464-1470.

75. Hirtz D., Thurman D., Gwinn-Hardy K., Mohamed M., Chaudhuri A., Zalutsky R. How common are the "common" neurologic disorders // Neurology -2007. - Vol. 68, № 5. - P. 326-337.

76. Hirsch L., Jette N., Frolkis A., Steeves T., Pringsheim T. The incidence of Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis // Neuroepidemiology -2016. - Vol. 46, № 4. - P. 292-300.

77. Hoops S., Nazem S., Siderowf A., Duda J., Xie S., Stern M., Weintraub D. Validity of the MoCA and MMSE in the detection of MCI and dementia in Parkinson disease // Neurology. - 2009. - Vol. 73, № 21. - P. 1738-45.

78. Hughes V. Epigenetics: the sins of the father // Nature. - 2014. - Vol. 507, № 7490. - P. 22-24.

79. Ikram M., Park T., Ali T., Kim M. Antioxidant and Neuroprotective Effects of Caffeine against Alzheimer's and Parkinson's Disease: Insight into the Role of Nrf-2 and A2AR Signaling // Antioxidants (Basel). - 2020. - Vol. 9, № 9. -P. 902.

80. llarioshkin S., Shadrina M., Slominsky P., Bespalova E., Zagorovskaya T., Bagyeva G., Markova E., Limborska S., Ivanova-Smolenskaya I. A common leucine-rich repeat kinase 2 gene mutation in familial and sporadic Parkinson's disease in Russia // Eur J Neurol. - 2007. - Vol. 14, № 4. - P. 413-417.

81. Illarioshkin S., Periquet M., Rawal N., Lucking C., Zagorovskaya T., Slominsky P., Miloserdova O., Markova E., Limborska S., Ivanova-Smolenskaya I., Brice A. Mutation analysis of the parkin gene in Russian families with autosomal recessive juvenile parkinsonism // Mov Disord. - 2003. - Vol. 18, № 8. - P. 914919.

82. Inoue S., Oishi M. Effects of methylation of non-CpG sequence in the promoter region on the expression of human synaptotagmin XI (syt11) // Gene. -2005. - Vol. 348. - P. 123-134.

83. Jakubowski J., Labrie V. Epigenetic Biomarkers for Parkinson's Disease: From Diagnostics to Therapeutics // J Parkinsons Dis. - 2017. - Vol. 7, № 1. - P. 112.

84. Jang H., Shin W., Lee J., Do J. CpG and Non-CpG Methylation in Epigenetic Gene Regulation and Brain Function // Genes (Basel). - 2017. - Vol. 8, № 6. - P. 148.

85. Jankovic J. Parkinson's disease: clinical features and diagnosis // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2008. - Vol. 79, № 4. - P. 368-376.

86. Jankovic J., Tan E. Parkinson's disease: etiopathogenesis and treatment // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2020. - Vol. 91, № 8. - P. 795-808.

87. Jankovic J., Chen S., Le W. The role of Nurrl in the development of dopaminergic neurons and Parkinson's disease // Prog Neurobiol. - 2005. - Vol. 77, № 1-2. - P. 128-138.

88. Jowaed A., Schmitt I., Kaut O., Wullner U. Methylation regulates alpha-synuclein expression and is decreased in Parkinson's disease patients' brains // J Neurosci. - 2010. - Vol. 30, № 18. - P. 6355-6359.

89. Junn E., Lee K., Jeong B., Chan T., Im J., Mouradian M. Repression of alpha-synuclein expression and toxicity by microRNA-7 // Proc Natl Acad Sci USA. - 2009. - Vol. 106, № 31. - P. 13052-13057.

90. Jurkowska R., Jurkowski T., Jeltsch A. Structure and function of mammalian DNA methyltransferases // ChemBioChem. - 2011. - Vol. 12, № 2. -P. 206-222.

91. Kalia L., Brotchie J., Fox S. Novel nondopaminergic targets for motor features of Parkinson's disease: review of recent trials // Mov Disord - 2013. - Vol. 28, № 2. - P. 131-144.

92. Kalia L., Lang A. Parkinson's disease // Lancet. - 2015. - Vol. 386, № 9996. - P. 896-912.

93. Kanagaraj N., Beiping H., Dheen S., Tay S. Downregulation of miR-124 in MPTP-treated mouse model of Parkinson's disease and MPP iodide-treated MN9D cells modulates the expression of the calpain/cdk5 pathway proteins // Neuroscience. -2014. - Vol. 272. - P. 167-179.

94. Kane J., Surendranathan A., Bentley A., Barker S., Taylor J., Thomas A., Allan L., McNally R., James P., McKeith I., Burn D., O'Brien J. Clinical prevalence of Lewy body dementia // Alzheimers Res. Ther. - 2018. - Vol. 10, № 1. - P. 19.

95. Kantor B., Tagliafierro L., Gu J., Zamora M., Ilich E., Grenier C., Huang Z., Murphy S., Chiba-Falek O. Downregulation of SNCA Expression by Targeted Editing of DNA Methylation: A Potential Strategy for Precision Therapy in PD // Mol Ther. - 2018. - Vol. 26, № 11. - P. 2638-2649.

96. Kaut O., Kuchelmeister K., Moehl C., Wüllner U. 5-methylcytosine and 5-hydroxymethylcytosine in brains of patients with multiple system atrophy and patients with Parkinson's disease // J Chem Neuroanat. - 2019. - Vol. 96. - P. 4148.

97. Kaut O., Schmitt I., Tost J., Busato F., Liu Y., Hofmann P., Witt S., Rietschel M., Fröhlich H., Wüllner U. Epigenome-wide DNA methylation analysis in siblings and monozygotic twins discordant for sporadic Parkinson's disease revealed different epigenetic patterns in peripheral blood mononuclear cells // Neurogenetics. - 2017. - Vol. 18, № 1. - P. 7-22.

98. Kiely A., Asi Y., Kara E., Limousin P., Ling H., Lewis P., Proukakis C., Quinn N., Lees A., Hardy J., Revesz T., Houlden H., Holton J. a-Synucleinopathy associated with G51D SNCA mutation: a link between Parkinson's disease and multiple system atrophy? // Acta Neuropathol (Berl). - 2013. - Vol. 125, № 5. - P. 753-769.

99. Kim J., Inoue K., Ishii J., Vanti W., Voronov S., Murchison E., Hannon G., Abeliovich A. A MicroRNA feedback circuit in midbrain dopamine neurons // Science. - 2007. - Vol. 317, № 5842. - P. 1220-1224.

100. Kim H., Jeon B., Yoon M., Park S., Lee K. Increased expression of a-synuclein by SNCA duplication is associated with resistance to toxic stimuli // J Mol Neurosci. - 2012. - № 2, Vol. 47, № 2. - P. 249-255.

101. Klein C., Benarroch E. Epigenetic regulation: basic concepts and relevance to neurologic disease // Neurology. - 2014. - Vol. 82, № 20. - P. 18331840.

102. Konsoula Z., Barile F. Epigenetic histone acetylation and deacetylation mechanisms in experimental models of neurodegenerative disorders // J Pharmacol Toxicol Methods. - 2012. - Vol. 66, № 3. - P. 215-220.

103. Kontopoulos E., Parvin J., Feany M. Alpha-synuclein acts in the nucleus to inhibit histone acetylation and promote neurotoxicity // Hum Mol Genet. - 2006. - Vol. 15, № 2. - P. 3012-3023.

104. Kouzarides T. Chromatin modifications and their function // Cell. - 2007.

- Vol. 128, № 4. - P. 693-705.

105. Kwok J., Teber E., Loy C., Hallupp M., Nicholson G., Mellick G., Buchanan D., Silburn P., Schofield P. Tau haplotypes regulate transcription and are associated with Parkinson's disease // Ann Neurol. - 2004. - Vol. 55, № 3. - P. 329334.

106. Lardenoije R., Iatrou A., Kenis G., Kompotis K., Steinbusch H., Mastroeni D., Coleman P., Lemere C., Hof P., van den Hove D., Rutten B. The epigenetics of aging and neurodegeneration // Prog Neurobiol. - 2015. - Vol. 131.

- P. 21-64.

107. Li Y., Liu Y., Strickland F., Richardson B. Age-dependent decreases in DNA methyltransferase levels and low transmethylation micronutrient levels synergize to promote overexpression of genes implicated in autoimmunity and acute coronary syndromes // Exp Gerontol. - 2010. - Vol. 45, № 4. - P. 312-322.

108. Li Y., Hao S., Zhang H., Mao W., Xue J., Zhang Y., Cai Y., Chan P. Hypomethylation of SNCA in Idiopathic REM Sleep Behavior Disorder Associated with Phenoconversion // Mov Disord. - 2021. - Vol. 36, № 4. - P. 955-962.

109. Lin Q., Ding H., Zheng Z., Gu Z., Ma J., Chen L., Chan P., Cai Y. Promoter methylation analysis of seven clock genes in Parkinson's disease // Neurosci Lett. - 2012. - Vol. 507, № 2. - P. 147-50.

110. Lister R., Mukamel E., Nery J., Urich M., Puddifoot C., Johnson N., Lucero J., Huang Y., Dwork A., Schultz M., Yu M., Tonti-Filippini J., Heyn H., Hu S., Wu J., Rao A., Esteller M., He C., Haghighi F., Sejnowski T., Behrens M., Ecker J. Global epigenomic reconfiguration during mammalian brain development // Science. - 2013. - Vol. 341, № 6146. - P. e1237905.

111. Long X., He Y., Huang C., Li J. MicroRNA-148a is silenced by hypermethylation and interacts with DNA methyltransferase 1 in hepatocellular carcinogenesis // Int J Oncol. - 2014. - Vol. 44, № 6. - P. 1915-1922.

112. Mantri S., Morley J., Siderowf A. The importance of preclinical diagnostics in Parkinson disease // Parkinsonism Relat Disord. - 2019. - Vol. 64. -P. 20-28.

113. Margis R., Margis R., Rieder C. Identification of blood microRNAs associated to Parkinson's disease // J Biotechnol. - 2011. - Vol. 152, № 3. - P. 96101.

114. Maroteaux L., Campanelli J., Scheller R. Synuclein: a neuron-specific protein localized to the nucleus and presynaptic nerve terminal // The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. - 1988. - Vol. 8, № 8. - P. 2804-2815.

115. Marques S., Oliveira C., Pereira C., Outeiro T. Epigenetics in neurodegeneration: a new layer of complexity // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 2011. - Vol. 35, № 2. - P. 348-355.

116. Marras C., Alcalay R., Caspell-Garcia C., Coffey C., Chan P., Duda J., Facheris M., Fernández-Santiago R., Ruíz-Martínez J., Mestre T., Saunders-Pullman R., Pont-Sunyer C., Tolosa E., Waro B.; LRRK2 Cohort Consortium. Motor and nonmotor heterogeneity of LRRK2-related and idiopathic Parkinson's disease // Mov Disord. - 2016. - Vol. 31, № 8. - P. 1192-1202.

117. Martin E., Fry R. Environmental Influences on the Epigenome: Exposure- Associated DNA Methylation in Human Populations // Annu Rev Public Health. - 2018. - Vol. 39. - P. 309-333.

118. Martin I., Kim J., Dawson V., Dawson T. LRRK2 pathobiology in Parkinson's disease // J Neurochem. - 2014. - Vol. 131, № 5. - P. 554-565.

119. Martínez-Iglesias O., Carrera I., Carril J., Fernández-Novoa L., Cacabelos N., Cacabelos R. DNA Methylation in Neurodegenerative and Cerebrovascular Disorders // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21, № 6. - P. 2220.

120. Masliah E., Dumaop W., Galasko D., Desplats P. Distinctive patterns of DNA methylation associated with Parkinson disease: identification of concordant epigenetic changes in brain and peripheral blood leukocytes // Epigenetics. - 2013. - Vol. 8, № 10. - P. 1030-1038.

121. Matsumoto L., Takuma H., Tamaoka A., Kurisaki H., Date H., Tsuji S., Iwata A. CpG demethylation enhances alpha-synuclein expression and affects the pathogenesis of Parkinson's disease // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 11. - P. e15522.

122. McCann H., Stevens C., Cartwright H., Halliday GM. a-Synucleinopathy phenotypes // Parkinsonism Relat Disord. - 2014. - Vol. 20, Suppl 1. - P. S62-67.

123. McKeith I., Boeve B., Dickson D., Halliday G., Taylor J., Weintraub D., Aarsland D., Galvin J., Attems J., Ballard C., Bayston A., Beach T., Blanc F., Bohnen N., Bonanni L., Bras J., Brundin P., Burn D., Chen-Plotkin A., Duda J., El-Agnaf O., Feldman H., Ferman T., Ffytche D., Fujishiro H., Galasko D., Goldman J., Gomperts S., Graff-Radford N., Honig L., Iranzo A., Kantarci K., Kaufer D., Kukull W., Lee V., Leverenz J., Lewis S., Lippa C., Lunde A., Masellis M., Masliah E., McLean P., Mollenhauer B., Montine T., Moreno E., Mori E., Murray M., O'Brien J., Orimo S., Postuma R., Ramaswamy S., Ross O., Salmon D., Singleton A., Taylor A., Thomas A., Tiraboschi P., Toledo J., Trojanowski J., Tsuang D., Walker Z., Yamada M., Kosaka K. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies // Neurology. - 2017. - Vol. 89, № 1. - P. 88-100.

124. Mellick G., Maraganore D., Silburn P. Australian data and meta-analysis lend support for alpha-synuclein (NACP-Rep1) as a risk factor for Parkinson's disease // Neurosci Lett. - 2005. - Vol. 375, № 2. - P. 112- 116.

125. Michel P., Hirsch E., Hunot S. Understanding Dopaminergic Cell Death Pathways in Parkinson Disease // Neuron. - 2016. - Vol. 90, № 4. - P. 675-691.

126. Miller D., Hague S., Clarimon J., Baptista M., Gwinn-Hardy K., Cookson M., Singleton A. Alpha-synuclein in blood and brain from familial Parkinson disease with SNCA locus triplication // Neurology. - 2004. - Vol. 62, № 10. - P. 1835-1838.

127. Mizuta I., Satake W., Nakabayashi Y., Ito C., Suzuki S., Momose Y., Nagai Y., Oka A., Inoko H., Fukae J., Saito Y., Sawabe M., Murayama S., Yamamoto M., Hattori N., Murata M., Toda T. Multiple candidate gene analysis

identifies alpha-synuclein as a susceptibility gene for sporadic Parkinson's disease // Hum Mol Genet. - 2006. - Vol. 15, № 7. - P. 1151-1158.

128. Monti B., Gatta V., Piretti F., Raffaelli S., Virgili M., Contestabile A. Valproic acid is neuroprotective in the rotenone rat model of Parkinson's disease: involvement of alpha-synuclein // Contestabile A Neurotox Res. - 2010. - Vol. 17, № 2. - P. 130-141.

129. Moore K., McKnight A., Craig D., O'Neill F. Epigenome-wide association study for Parkinson's disease // Neuromolecular Med. - 2014. - Vol. 16, № 4. - P. 845-855.

130. Moore L., Le T., Fan G. DNA methylation and its basic function // Neuropsychopharmacology. - 2013. - Vol. 38, № 1. - P. 23-38.

131. Multiple-System Atrophy Research Collaboration. Mutations in COQ2 in familial and sporadic multiple-system atrophy // N Engl J Med. - 2013. - Vol. 369, № 3. - P. 233-244.

132. Nabais M., Laws S., Lin T., Vallerga C., Armstrong N., Blair I., Kwok J., Mather K., Mellick G., Sachdev P., Wallace L., Henders A., Zwamborn R., Hop P., Lunnon K., Pishva E., Roubroeks J., Soininen H., Tsolaki M., Mecocci P., Lovestone S., Kloszewska I., Vellas B., Australian Imaging Biomarkers and Lifestyle study, Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, Furlong S., Garton F., Henderson R., Mathers S., McCombe P., Needham M., Ngo S., Nicholson G., Pamphlett R., Rowe D., Steyn F., Williams K., Anderson T., Bentley S., Dalrymple-Alford J., Fowder J., Gratten J., Halliday G., Hickie I., Kennedy M., Lewis S., Montgomery G., Pearson J., Pitcher T., Silburn P., Zhang F., Visscher P., Yang J., Stevenson A., Hillary R., Marioni R., Harris S., Deary I., Jones A., Shatunov A., Iacoangeli A., van Rheenen W., van den Berg L., Shaw P., Shaw C., Morrison K., Al-Chalabi A., Veldink J., Hannon E., Mill J., Wray N., McRae A. Meta-analysis of genome-wide DNA methylation identifies shared associations across neurodegenerative disorders // Genome Biol. - 2021. - Vol. 22, № 1. - P. 90.

133. Nalls M., Blauwendraat C., Vallerga C., Heilbron K., Bandres-Ciga S., Chang D., Tan M., Kia D., Noyce A., Xue A., Bras J., Young E., von Coelln R.,

Simón-Sánchez J., Schulte C., Sharma M., Krohn L., Pihlstr0m L., Siitonen A., Iwaki H., Leonard H., Faghri F., Gibbs J., Hernandez D., Scholz S., Botia J., Martinez M., Corvol J., Lesage S., Jankovic J., Shulman L., Sutherland M., Tienari P., Majamaa K., Toft M., Andreassen O., Bangale T., Brice A., Yang J., Gan-Or Z., Gasser T., Heutink P., Shulman J., Wood N., Hinds D., Hardy J., Morris H., Gratten J., Visscher P., Graham R., Singleton A.; 23andMe Research Team; System Genomics of Parkinson's Disease Consortium; International Parkinson's Disease Genomics Consortium. Identification of novel risk loci, causal insights, and heritable risk for Parkinson's disease: a meta-analysis of genome-wide association studies // Lancet Neurol. - 2019. - Vol. 18, № 12. - P. 1091-1102.

134. Nalls M., Pankratz N., Lill C., Do C., Hernandez D., Saad M., DeStefano A., Kara E., Bras J., Sharma M., Schulte C., Keller M., Arepalli S., Letson C., Edsall C., Stefansson H., Liu X., Pliner H., Lee J., Cheng R.; International Parkinson's Disease Genomics Consortium (IPDGC); Parkinson's Study Group (PSG) Parkinson's Research: The Organized GENetics Initiative (PROGENI); 23andMe; GenePD; NeuroGenetics Research Consortium (NGRC); Hussman Institute of Human Genomics (HIHG); Ashkenazi Jewish Dataset Investigator; Cohorts for Health and Aging Research in Genetic Epidemiology (CHARGE); North American Brain Expression Consortium (NABEC); United Kingdom Brain Expression Consortium (UKBEC); Greek Parkinson's Disease Consortium; Alzheimer Genetic Analysis Group, Ikram M., Ioannidis J., Hadjigeorgiou G., Bis J., Martinez M., Perlmutter J., Goate A., Marder K., Fiske B., Sutherland M., Xiromerisiou G., Myers R., Clark L., Stefansson K., Hardy J., Heutink P., Chen H., Wood N., Houlden H., Payami H., Brice A., Scott W., Gasser T., Bertram L., Eriksson N., Foroud T., Singleton A. Large-scale meta-analysis of genome-wide association data identifies six new risk loci for Parkinson's disease // Nat Genet. - 2014. - Vol. 46, № 9. - P. 989-993.

135. Narayan P., Dragunow M. Pharmacology of epigenetics in brain disorders // Br J Pharmacol. - 2010. - Vol. 159, № 2. - P. 285-303.

136. Navarro-Sánchez L., Águeda-Gómez B., Aparicio S., Pérez-Tur J. Epigenetic Study in Parkinson's Disease: A Pilot Analysis of DNA Methylation in Candidate Genes in Brain // Cells. - 2018. - Vol. 7, № 10. - P. 150.

137. Nica A., Dermitzakis E. Expression quantitative trait loci: present and future // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. - 2013. - Vol. 368, № 1620. -20120362.

138. Niemann N., Jankovic J. Juvenile parkinsonism: Differential diagnosis, genetics, and treatment // Parkinsonism Relat Disord. - 2019. - Vol. 67. - P. 74-89.

139. Novak M., Kabat J., Wischik C. Molecular characterization of the minimal protease resistant tau unit of the Alzheimer's disease paired helical filament // EMBO J. - 1993. - Vol. 12, № 1. - P. 365-370.

140. Obeid R., Schadt A., Dillmann U., Kostopoulos P., Fassbender K., Herrmann W. Methylation status and neurodegenerative markers in Parkinson disease // Clin Chem. - 2009. - Vol. 55, № 10. - P. 1852-1860.

141. Outeiro T., Kontopoulos E., Altmann S., Kufareva I., Strathearn K., Amore A., Volk C., Maxwell M., Rochet J., McLean P., Young A., Abagyan R., Feany M., Hyman B., Kazantsev A. Sirtuin 2 inhibitors rescue alpha-synuclein-mediated toxicity in models of Parkinson's disease // Science. - 2007. - Vol. 317, № 5837. - P. 516-519.

142. Ozaki Y., Yoshino Y., Yamazaki K., Ochi S., Iga J., Nagai M., Nomoto M., Ueno S. DRD2 methylation to differentiate dementia with Lewy bodies from Parkinson's disease // Acta Neurol. Scand. - 2020. - Vol. 141, № 2. - P. 177-182.

143. Ozawa T., Paviour D., Quinn N., Josephs K., Sangha H., Kilford L., Healy D., Wood N., Lees A., Holton J., Revesz T. The spectrum of pathological involvement of the striatonigral and olivoponto-cerebellar systems in multiple system atrophy: clinicopathological correlations // Brain J Neurol. - 2004. - Vol. 127, Pt 12. - P. 2657-2671.

144. Park G., Tan J., Garcia G., Kang Y., Salvesen G., Zhang Z. Regulation of histone acetylation by autophagy in Parkinson disease // J Biol Chem. - 2016. -Vol. 291, № 7. - P. 3531-3540.

145. Parkinson J. An essay on the shaking palsy // London.: Wittington and Newland, 1817.

146. Parkinson Study Group. Dopamine transporter brain imaging to assess the effects of pramipexole vs levodopa on Parkinson disease progression // JAMA.

- 2002. - Vol. 287, № 13. - P. 1653-1661.

147. Pastor W., Aravind L., Rao A. TETonic shift: biological roles of TET proteins in DNA demethylation and transcription // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2013.

- Vol. 14, № 6. - P. 341-356.

148. Patil V., Ward R., Hesson L. The evidence for functional non-CpG methylation in mammalian cells // Epigenetics. - 2014. - Vol. 9, № 6. - P. 823-828.

149. Petrucci S., Ginevrino M., Valente E. Phenotypic spectrum of alpha-synuclein mutations: New insights from patients and cellular models // Parkinsonism Relat Disord. - 2016. - Vol. 22, Suppl 1. - P. S16-20.

150. Pieper H., Evert B., Kaut O., Riederer P., Waha A., Wüllner U. Different methylation of the TNF-alpha promoter in cortex and substantia nigra: Implications for selective neuronal vulnerability // Neurobiol Dis. - 2008. - Vol. 32, № 3. - P. 521-527.

151. Pihlstrom L., Berge V., Rengmark A., Toft M. Parkinson's disease correlates with promoter methylation in the alpha-synuclein gene // Mov Disord. -2015. - Vol. 30, № 4. - P. 577-580.

152. Polymeropoulos M., Lavedan C., Leroy E., Ide S., Dehejia A., Dutra A., Pike B., Root H., Rubenstein J., Boyer R., Stenroos E., Chandrasekharappa S., Athanassiadou A., Papapetropoulos T., Johnson W., Lazzarini A., Duvoisin R., Di Iorio G., Golbe L., Nussbaum R. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease // Science. - 1997. - Vol. 276, № 5321. - P. 20452047.

153. Portela A., Esteller M. Epigenetic modifications and human disease // Nat Biotechnol - 2010. - Vol. 28, № 10. - P. 1057-1068.

154. Postuma R., Aarsland D., Barone P., Burn D., Hawkes C., Oertel W., Ziemssen T. Identifying prodromal Parkinson's disease: pre-motor disorders in Parkinson's disease // Mov Disord. - 2012. - Vol. 27, № 5. - P. 617-626.

155. Postuma R., Berg D., Stern M., Poewe W., Olanow C., Oertel W., Obeso J., Marek K., Litvan I., Lang A., Halliday G., Goetz C., Gasser T., Dubois B., Chan P., Bloem B., Adler C., Deuschl G. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease // Mov Disord. - 2015. - Vol. 30, № 12. - P. 1591-1601.

156. Prendergast J., Tong P., Hay D., Farrington S., Semple C. A genome-wide screen in human embryonic stem cells reveals novel sites of allele-specific histone modification associated with known disease loci // Epigenet Chromatin. -2012. - Vol. 5, № 1. - P. 1-13.

157. Richter J., Appenzeller S., Ammerpohl O., Deuschl G., Paschen S., Brüggemann N., Klein C., Kuhlenbäumer G. No evidence for differential methylation of alpha-synuclein in leukocyte DNA of Parkinson's disease patients // Mov Disord. - 2012. - Vol. 27, № 4. - P. 590-591.

158. Ritz B., Lee P., Lassen C., Arah OA. Parkinson disease and smoking revisited: ease of quitting is an early sign of the disease // Neurology. - 2014. - Vol. 83, № 16. - P. 1396-1402.

159. Rubino A., D'Addario C., Di Bartolomeo M., Michele Salamone E., Locuratolo N., Fattapposta F., Vanacore N., Pascale E. DNA methylation of the 5'-UTR DAT 1 gene in Parkinson's disease patients // Acta Neurol Scand. - 2020. -Vol. 142, № 3. - P. 275-280.

160. Rydbirk R., Folke J., Busato F., Roché E., Chauhan A., L0kkegaard A., Hejl A., Bode M., Blaabjerg M., M0ller M., Danielsen E., Brudek T., Pakkenberg B., Tost J., Aznar S. Epigenetic modulation of AREL1 and increased HLA expression in brains of multiple system atrophy patients // Acta Neuropathol Commun. - 2020. - Vol. 8, № 1. - P. 29.

161. Sailer A., Scholz S., Nalls M., Schulte C., Federoff M., Price T., Lees A., Ross O., Dickson D., Mok K., Mencacci N., Schottlaender L., Chelban V., Ling H., O'Sullivan S., Wood N., Traynor B., Ferrucci L., Federoff H., Mhyre T., Morris H.,

Deuschl G., Quinn N., Widner H., Albanese A., Infante J., Bhatia K., Poewe W., Oertel W., Höglinger G., Wüllner U., Goldwurm S., Pellecchia M., Ferreira J., Tolosa E., Bloem B., Rascol O., Meissner W., Hardy J., Revesz T., Holton J., Gasser T., Wenning G., Singleton A., Houlden H.; European Multiple System Atrophy Study Group and the UK Multiple System Atrophy Study Group. A genome-wide association study in multiple system atrophy // Neurology. - 2016. - Vol. 87, № 15. - P. 1591-1598.

162. Saito Y., Saito H. MicroRNAs in cancers and neurodegenerative disorders // Front Genet. - 2012. - Vol. 26, № 3. - P. 194.

163. Satake W., Nakabayashi Y., Mizuta I., Hirota Y., Ito C., Kubo M., Kawaguchi T., Tsunoda T., Watanabe M., Takeda A., Tomiyama H., Nakashima K., Hasegawa K., Obata F., Yoshikawa T., Kawakami H., Sakoda S., Yamamoto M., Hattori N., Murata M., Nakamura Y., Toda T. Genome-wide association study identifies common variants at four loci as genetic risk factors for Parkinson's disease // Nat Genet. - 2009. - Vol. 41, № 12. - P. 1303-1307.

164. Scherzer C., Grass J., Liao Z., Pepivani I., Zheng B., Eklund A., Ney P., Ng J., McGoldrick M., Mollenhauer B., Bresnick E., Schlossmacher M. GATA transcription factors directly regulate the Parkinson's disease-linked gene alpha-synuclein // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008. - Vol. 105, № 31. - P. 10907-10912.

165. Schmitt I., Kaut O., Khazneh H., deBoni L., Ahmad A., Berg D., Klein C., Fröhlich H., Wüllner U. L-dopa increases a-synuclein DNA methylation in Parkinson's disease patients in vivo and in vitro // Mov. Disord. - 2015. - Vol. 30, № 13. - P. 1794-1801.

166. Scholz S., Houlden H., Schulte C., Sharma M., Li A., Berg D., Melchers A., Paudel R., Gibbs J., Simon-Sanchez J., Paisan-Ruiz C., Bras J., Ding J., Chen H., Traynor B., Arepalli S., Zonozi R., Revesz T., Holton J., Wood N., Lees A., Oertel W., Wüllner U., Goldwurm S., Pellecchia M., Illig T., Riess O., Fernandez H., Rodriguez R., Okun M., Poewe W., Wenning G., Hardy J., Singleton A., Del Sorbo F., Schneider S., Bhatia K., Gasser T. SNCA variants are associated with

increased risk for multiple system atrophy // Ann Neurol. - 2009. - Vol. 65, № 5. -P. 610-614.

167. Siddiqui A., Chinta S., Mallajosyula J., Rajagopolan S., Hanson I., Rane

A., Melov S., Andersen J. Selective binding of nuclear alpha-synuclein to the PGC1alpha promoter under conditions of oxidative stress may contribute to losses in mitochondrial function: implications for Parkinson's disease // Free Radic Biol Med. - 2012. - Vol. 53, № 4. - P. 993-1003.

168. Simon D., Tanner C., Brundin P. Parkinson disease epidemiology, pathology, genetics, and pathophysiology // Clin Geriatr Med. - 2020. - Vol. 36, № 1. - P. 1-12.

169. Simón-Sánchez J., Schulte C., Bras J., Sharma M., Gibbs J., Berg D., Paisan-Ruiz C., Lichtner P., Scholz S., Hernandez D., Krüger R., Federoff M., Klein

C., Goate A., Perlmutter J., Bonin M., Nalls M., Illig T., Gieger C., Houlden H., Steffens M., Okun M., Racette B., Cookson M., Foote K., Fernandez H., Traynor

B., Schreiber S., Arepalli S., Zonozi R., Gwinn K., van der Brug M., Lopez G., Chanock S., Schatzkin A., Park Y., Hollenbeck A., Gao J., Huang X., Wood N., Lorenz D., Deuschl G., Chen H., Riess O., Hardy J., Singleton A., Gasser T. Genome-wide association study reveals genetic risk underlying Parkinson's disease // Nat Genet. - 2009. - Vol. 41, № 12. - P. 1308-1312.

170. Singleton A., Farrer M., Johnson J., Singleton A., Hague S., Kachergus J., Hulihan M., Peuralinna T., Dutra A., Nussbaum R., Lincoln S., Crawley A., Hanson M., Maraganore D., Adler C., Cookson M., Muenter M., Baptista M., Miller

D., Blancato J., Hardy J., Gwinn-Hardy K. alpha-Synuclein locus triplication causes Parkinson's disease // Science. - 2003. - Vol. 302, № 5646. - P. 841.

171. Song Y., Ding H., Yang J., Lin Q., Xue J., Zhang Y., Chan P., Cai Y. Pyrosequencing analysis of SNCA methylation levels in leukocytes from Parkinson's disease patients // Neurosci Lett. - 2014. - № 569. - P. 85-88.

172. Stefanis L. a-Synuclein in Parkinson's disease // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - Vol. 2, № 2. - P. a009399.

173. Su X., Chu Y., Kordower J., Li B., Cao H., Huang L., Nishida M., Song L., Wang D., Federoff H. PGC-1a promoter methylation in Parkinson's disease // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10, № 8. - P. e0134087.

174. Tan E., Tan C., Shen H., Chai A., Lum S., Teoh M., Yih Y., Wong M., Zhao Y. Alpha synuclein promoter and risk of Parkinson's disease: microsatellite and allelic size variability // Neurosci Lett. - 2003. - Vol. 336, № 1. - P. 70-72.

175. Tan Y., Wu L., Zhao Z., Wang Y., Xiao Q., Liu J., Wang G., Ma J., Chen S. Methylation of alpha-synuclein and leucine-rich repeat kinase 2 in leukocyte DNA of Parkinson's disease patients // Parkinsonism Relat Disord. - 2014. - Vol. 20, № 3. - P. 308-313.

176. Tan Y., Wu L., Li D., Liu X., Ding J., Chen S. Methylation status of DJ-1 in leukocyte DNA of Parkinson's disease patients // Transl Neurodegeneration. -2016. - Vol. 1, № 5. - P. 1-7.

177. Tan E., Chao Y., West A., Chan LL, Poewe W, Jankovic J. Parkinson disease and the immune system - associations, mechanisms and therapeutics // Nat Rev Neurol. - 2020. - Vol. 16, № 6. - P. 303-318.

178. Terry M., Delgado-Cruzata L., Vin-Raviv N., Wu H., Santella R. DNA methylation in white blood cells: association with risk factors in epidemiologic studies // Epigenetics. - 2011. - Vol. 6, № 7. - P. 828-837.

179. Thenganatt M., Jankovic J. Parkinson disease subtypes // JAMA Neurol. - 2014. - Vol. 71, № 4. - P. 499-504.

180. Tulloch J., Leong L., Chen S. APOE DNA methylation is altered in Lewy body dementia // Alzheimers Dement. - 2018. - Vol. 14, № 7. - P. 889-894.

181. Vallerga C., Zhang F., Fowdar J., McRae A., Qi T., Nabais M., Zhang Q., Kassam I., Henders A., Wallace L., Montgomery G., Chuang Y., Horvath S., Ritz B., Halliday G., Hickie I., Kwok J., Pearson J., Pitcher T., Kennedy M., Bentley S., Silburn P., Yang J., Wray N., Lewis S., Anderson T., Dalrymple-Alford J., Mellick G., Visscher P., Gratten J. Analysis of DNA methylation associates the cystine-glutamate antiporter SLC7A11 with risk of Parkinson's disease // Nat Commun. - 2020. - Vol. 11, № 1. - P. 1238.

182. Vilarino-Güell C., Soto-Ortolaza A., Rajput A., Mash D., Papapetropoulos S., Pahwa R., Lyons K., Uitti R., Wszolek Z., Dickson D., Farrer M., Ross O. MAPT H1 haplotype is a risk factor for essential tremor and multiple system atrophy // Neurology. - 2011. - Vol. 76, № 7. - P. 670-672.

183. Voutsinas G., Stavrou E., Karousos G., Dasoula A., Papachatzopoulou A., Syrrou M., Verkerk A., van der Spek P., Patrinos G., Stöger R., Athanassiadou A. Allelic imbalance of expression and epigenetic regulation within the alpha-synuclein wild-type and p.Ala53Thr alleles in Parkinson disease // Hum Mutat. -2010. - Vol. 31, № 6. - P. 685- 691.

184. Waddington C. The epigenotype. 1942. // Int J Epidemiol. - 2012. - Vol. 41, № 1. - P. 10-13.

185. Wang C., Chen L., Yang Y., Zhang M., Wong G. Identification of potential blood biomarkers for Parkinson's disease by gene expression and DNA methylation data integration analysis // Clin Epigenetics. - 2019. - Vol. 11, № 1. -P. 24.

186. Wang Y., Miao X., Liu Y., Li F., Liu Q., Sun J., Cai L. Dysregulation of histone acetyltransferases and deacetylases in cardiovascular diseases // Oxid Med Cell Longev. - 2014. - № 2014. - P. e641979.

187. Wei Y., Yang N., Xu Q., Sun Q., Guo J., Li K., Liu Z., Yan X., Zhu X., Tang B. The rs3756063 polymorphism is associated with SNCA methylation in the Chinese Han population // J Neurol Sci. - 2016. - Vol. 367, № 15. - P. 11-14.

188. Wen M., Zhou B., Chen Y., Ma Z., Gou Y., Zhang C., Yu W., Jiao L. Serum uric acid levels in patients with Parkinson's disease: A meta-analysis // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 3. - P. e0173731.

189. Whone A., Watts R., Stoessl A., Davis M., Reske S., Nahmias C., Lang A., Rascol O., Ribeiro M., Remy P., Poewe W., Hauser R., Brooks D.; REAL-PET Study Group. Slower progression of Parkinson's disease with ropinirole versus levodopa: The REAL-PET study // Ann Neurol. - 2003. - Vol. 54, № 1. - P. 93101.

190. Wienholz B., Kareta M., Moarefi A., Gordon C., Ginno P., Chedin F. DNMT3L modulates significant and distinct flanking sequence preference for DNA methylation by DNMT3A and DNMT3B in vivo // PLoS Genet. - 2010. - Vol. 6, № 9. - P. e1001106.

191. Wong Y., Luk K., Purtell K., Burke Nanni S., Stoessl A., Trudeau L., Yue Z., Krainc D., Oertel W., Obeso J., Volpicelli-Daley L. Neuronal vulnerability in Parkinson disease: should the focus be on axons and synaptic terminals? // Mov Disord. - 2019. - Vol. 34, № 10. - P. 1406-1422.

192. Wullner U., Kaut O., deBoni L., Piston D., Schmitt I. DNA methylation in Parkinson's disease // J Neurochem. - 2016. - Vol. 139, Suppl 1. - P. 108-120.

193. Xia Y., Rohan de Silva H., Rosi B., Yamaoka L., Rimmler J., Pericak-Vance M., Roses A., Chen X., Masliah E., DeTeresa R., Iwai A., Sundsmo M., Thomas R., Hofstetter C., Gregory E., Hansen L., Katzman R., Thal L., Saitoh T. Genetic studies in Alzheimer's disease with an NACP/alpha- synuclein polymorphism // Ann Neurol. - 1996. - Vol. 40, № 2. - P. 207-215.

194. Xiong R., Wang Z., Zhao Z., Li H., Chen W., Zhang B., Wang L., Wu L., Li W., Ding J., Chen S. MicroRNA-494 reduces DJ-1 expression and exacerbates neurodegeneration // Neurobiol Aging. - 2014. - Vol. 35, № 3. - P. 705-714.

195. Xu Z., Li H., Jin P. Epigenetics-based therapeutics for neurodegenerative disorders // Curr Transl Geriatr Exp Gerontol Rep. - 2012. - Vol. 1, № 4. - P. 229236.

196. Yang X., Xu S., Qian Y., He X., Chen S., Xiao Q. Hypermethylation of the Gene Coding for PGC-1a in Peripheral Blood Leukocytes of Patients with Parkinson's Disease // Front Neurosci. - 2020. - Vol. 14. - P. 97.

197. Yoshida M. Multiple system atrophy: alpha-synuclein and neuronal degeneration // Neuropathology. - 2007. - Vol. 27, № 5. - P. 484-493.

198. Young J., Sivasankaran S., Wang L., Ali A., Mehta A., Davis D., Dykxhoorn D., Petito C., Beecham G., Martin E., Mash D., Pericak-Vance M., Scott W., Montine T., Vance J. Genome-wide brain DNA methylation analysis suggests

epigenetic reprogramming in Parkinson disease // Neurol Genet. - 2019. - Vol. 5, № 4. - P. e342.

199. Zabetian C., Hutter C., Factor S., Nutt J., Higgins D., Griffith A., Roberts J., Leis B., Kay D., Yearout D., Montimurro J., Edwards K., Samii A., Payami H. Association analysis of MAPT H1 haplotype and subhaplotypes in Parkinson's disease // Ann Neurol. - 2007. - Vol. 62, № 2. - P. 137-144.

200. Zhao A., Li Y., Niu M., Li G., Luo N., Zhou L., Kang W., Liu J. SNCA Hypomethylation in Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder Is a Potential Biomarker for Parkinson's Disease // J Parkinsons Dis. - 2020. - Vol. 10, № 3. - P. 1023-1031.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1

Диагностические критерии болезни Паркинсона Банка головного мозга Общества по изучению болезни Паркинсона Великобритании Шаг 1

Гипокинезия в сочетании не менее чем с одним из следующих симптомов:

а) мышечная ригидность;

б) тремор покоя 4 -6 Гц;

в) постуральная неустойчивость, не связанная с первичными зрительными, вестибулярными, мозжечковыми нарушениями, нарушением глубокой чувствительности.

Шаг 2

Критерии исключения БП

• Повторные инсульты в анамнезе со ступенеобразным прогрессированием симптомов паркисонизма

• Повторные ЧМТ в анамнезе

• Энцефалит в анамнезе

• Окулогирные кризы

• Лечение нейролептиками на момент появления симптомов

• Семейный характер заболевания

• Наличие длительной ремиссии

• Строго односторонняя симптоматика более 3 -х лет

• Паралич взора вниз

• Ранняя быстро прогрессирующая вегетативная недостаточность

• Мозжечковые знаки

• Рано развивающаяся деменция с нарушениями памяти, речи и праксиса

• Симптом Бабинского

• Наличие атрофии мозжечка или сообщающейся гидроцефалии на КТ

• Отсутствие реакции на высокие дозы леводопы (отсутствие мальабсорбции)

• Контакт с токсическими веществами, вызывающими паркинсонизм Шаг 3

Критерии, подтверждающие диагноз БП

• Одностороннее начало

• Тремор покоя

• Прогрессирующее течение

• Сохранение асимметрии симптоматики с преобладанием на первоначально вовлеченной стороне

• Высокая эффективность препаратов леводопы (уменьшение симптомов на 70-100%)

• Выраженные хореиформные дискинезии, индуцированные леводопой

• Сохранение реакции на леводопу в течение 5 лет и более

• Течение заболевания на протяжении 10 лет и более

Приложение 2

Диагностические критерии болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (2015)

Первым основным критерием паркинсонизма является сочетание брадикинезии с одним из следующих симптомов: гипокинезией или ригидностью

Оценка всех основных клинических проявлений БП должна выполняться в соответствии с инструкциями Унифицированной рейтинговой шкалы оценки болезни Паркинсона MDS (MDS-UPDRS). При выявлении паркинсонизма:

Для установления клинически достоверного диагноза БП требуется:

1. Отсутствие абсолютных критериев исключения

2. Наличие как минимум, двух критериев, подтверждающих диагноз

3. Отсутствие "красных флажков"

Для установления клинически вероятного диагноза БП требуется:

1. Отсутствие абсолютных критериев исключения

2. Нейтрализация выявленных "красных флажков" критериями, подтверждающими диагноз:

o При наличии одного "красного флажка", необходимо соответствие как минимум одному критерию, подтверждающему диагноз o При наличии двух "красных флажков", необходимо соответствие как минимум двум критериям, подтверждающим диагноз

o В этой диагностической категории допускается наличие не более двух "красных флажков" Критерии, подтверждающие диагноз:

1. Отчётливый или драматический положительный эффект дофаминергической терапии. С началом лечения пациент возвращается к нормальному или близкому к нормальному функциональному уровню. В отсутствии однозначного указания на ответ в начале лечения, драматический ответ определяется следующим образом: а. Выраженное улучшение с повышением дозы или выраженное ухудшение с понижением дозы. Незначительные изменения не учитываются. Зафиксируйте это или объективно (после изменения схемы лечения >30% улучшение оценки по III части шкалы UPDRS), или субъективно

(убедительные анамнестические данные о заметном улучшении, полученные от пациента или ухаживающего лица)

Ь. Отчётливые или выраженные флуктуации "включения-выключения", которые с определённой точки зрения должны включаться в предсказуемый феномен "истощения" действия конца дозы леводопы.

2. Наличие дискинезий, вызванных препаратами леводопы

3. Тремор покоя конечностей при клиническом осмотре (при предыдущих или текущем осмотре)

4. Выявление нарушений обоняния или симпатической денервации по данным сцинтиграфии с МЙБГ

Абсолютные критерии исключения: наличие какого-либо из этих признаков исключает БП:

1. Выраженные симптомы поражения мозжечка, такие как мозжечковая походка, туловищная атаксия или мозжечковые глазодвигательные нарушения (например, стойкий патологический установочный нистагм, крупноразмашистые неловкие движения, гиперметрические саккады)

2. Надъядерный парез вертикального взора вниз или избирательное замедление саккадических движений, направленных вниз

3. Диагноз вероятного поведенческого варианта фронтотемпоральной деменции или первично прогрессирующей афазии, установленный в соответствии с консенсусными критериями [2] в течение первых пяти лет заболевания

4. Симптомы паркинсонизма в течение первых трёх лет вовлекают только нижние конечности

5. Приём блокаторов дофаминовых рецепторов или средств, приводящих к истощению запасов дофамина достаточной продолжительности и в дозе, достаточной для развития лекарственного паркинсонизма.

6. Отсутствие отчётливого ответа на приём препаратов леводопы в высокой дозе, несмотря на умеренную или выраженную тяжесть симптомов заболевания

7. Отчётливые симптомы корковых нарушений чувствительности (аграфестезия, астереогноз при сохранности первичных чувствительных функций), отчётливая идеомоторная апраксия конечности или прогрессирующая афазия

8. Отсутствие нарушений со стороны пресинаптических дофаминергических систем по данным функциональной нейровизуализации

9. Установлен альтернативный диагноз, объясняющий развитие у пациента паркинсонизма и других симптомов, лучше чем БП, установленный на

основании экспертной оценки врача или имеющий другое документальное

подтверждение

"Красные флажки"

1. Быстрое прогрессирование нарушений ходьбы, с развитием потребности в инвалидном кресле в течение пяти лет с момента начала заболевания

2. Полное отсутствие прогрессирования моторных и других симптомов в течение пяти и более лет, исключая случаи, когда стабильное состояние поддерживается лечением

3. Раннее развитие бульбарных нарушений: выраженной дисфонии или дизартрии (нечёткость речи большую часть времени) или выраженной дисфагии (требуется придание пище мягкой консистенции, кормление через назогастральный зонд или гастростому) в течение пяти лет с начала заболевания

4. Инспираторные дыхательные нарушения: дневной или ночной инспираторный стридор или частые инспираторные симптомы

5. Выраженные вегетативные нарушения в первые пять лет с момента начала заболевания. Они могут включать:

a. Ортостатическую гипотензию

течение трёх минут пребывания в положении стоя: систолического не менее чем на 30 мм рт.ст. или диастолического не менее чем на 15 мм рт.ст. в отсутствии дегидратации, приёма гипотензивных препаратов или других заболеваний, которые могут убедительно объяснить вегетативные нарушения, или

b. или тяжёлые задержку или недержание мочи в течение первых пяти лет течения заболевания (за исключением стрессового неудержания небольших количеств мочи или неудержания при длительном нахождении в вертикальном положении у женщин), это не просто функциональное недержание

У мужчин, задержка мочи не должна быть связана с заболеванием предстательной железы, и должна сочетаться с эректильной дисфункцией.

6. Повторные (>1/год) падения по причине нарушения равновесия в течение 3-х лет с начала заболевания

7. Чрезмерно выраженный антероколлис (фиксированное сгибание шеи кпереди) или контрактуры рук или ног в течение первых 10 лет

8. Отсутствие каких-либо распространённых немоторных симптомов БП в течение 5 и более лет заболевания

Эти симптомы включают нарушения сна (нарушения поддержания сна, избыточная сонливость в дневное время, симптомы нарушений поведения

во сне с БДГ, вегетативные нарушения (запоры, неудержание мочи в дневное время, ортостатическая гипотензия, сопровождающаяся характерными жалобами), гипосмия или психиатрические нарушения (депрессия, тревога или галлюцинации)

9. Необъяснимые другими причинами пирамидные знаки, которые определяются как пирамидная слабость или патологическое оживление глубоких рефлексов (за исключением лёгкой асимметрии рефлексов или изолированного симптома Бабинского)

10. Двусторонний симметричный паркинсонизм

Пациент или ухаживающие лица сообщают о двустороннем развитии одной из сторон; при осмотре также не выявляется асимметрии

MDS: Movement Disorder Society — Международное общество расстройств движений; БП: болезнь Паркинсона; МЙБГ: метайодбензилгуанидин; БДГ: быстрые движения глаз.

Приложение 3

Критерии клинической диагностики деменции с тельцами Леви (МсКе1Ш е1 а1., 2017)

Категория признаков Характеристика признаков Диагностическая значимость признаков

1. Ключевой (центральный) признак Деменция, определяемая как прогрессирующее когнитивное снижение, нарушающее социальную или профессиональную деятельность <*> Необходим для возможного или вероятного диагноза

2. Основные клинические признаки - Когнитивные флуктуации с выраженными колебаниями внимания и уровня бодрствования - Повторяющиеся зрительные галлюцинации, обычно четко оформленные и детализированные - расстройства поведения в фазе сна с БДГ, которое может предшествовать развитию когнитивных нарушений - Спонтанно возникающие признаки паркинсонизма: брадикинезия, тремор покоя или мышечная ригидность Первые три признака могут встречаться на ранней стадии 1 основной признак достаточен для возможного диагноза, 2 и более - для вероятного диагноза

3. Клинические признаки, поддерживающие диагноз - Выраженная гиперчувствительность к нейролептикам (антипсихотикам) - Постуральная неустойчивость - Повторяющиеся падения, обмороки или другие Часто присутствуют, иногда на ранней стадии, но не имеют доказанной диагностической специфичности

преходящие необъяснимые эпизоды утраты сознания - Тяжелая вегетативная дисфункция (ортостатическая гипотензия, недержание мочи, запоры) - Гиперсомния - Гипосмия - Галлюцинации иных модальностей - Систематизированный бред - Апатия, тревога, депрессия

4. Биомаркеры, указывающие на диагноз - Низкий захват в базальных ганглиях радиофармацевтических препаратов, связывающегося с дофаминовым транспортером (по данным ОФЭКТ или ПЭТ) - Аномальный (низкий) захват метилйодбензилгуанидина при сцинтиграфии сердца - Подтверждение с помощью полисомнографии наличия фазы сна с быстрыми движениями глаз без мышечной атонии Наличие хотя бы 1 биомаркера достаточно для вероятного диагноза при наличии хотя бы 1 основного признака; в отсутствии основных признаков -достаточно для возможного диагноза <**>

5. Биомаркеры, поддерживающие диагноз - Относительная сохранность медиальных структур височных долей при КТ/МРТ головного мозга - Снижение перфузии или метаболизма в затылочной коре (по данным ОФЭКТ или ПЭТ) +/- относительная сохранность метаболизма в задних отделах поясной коры - Выраженная медленноволновая активность

на ЭЭГ с острыми волнами в височных отведениях

6. Признаки, снижающие вероятность диагноза - Любое соматическое или церебральное заболевание, включая ЦВЗ, способное частично или полностью объяснить клиническую картину. Однако это не исключает диагноз ДТЛ и может указывать на смешанную или множественную патологию, приводящую к атипичным клиническим проявлениям - Появление симптомов паркинсонизма на стадии тяжелой деменции

<*> Нарушение внимания, управляющих и зрительно-пространственных функций бывает выражено уже на ранней стадии заболевания, тогда как нарушение памяти может становиться выраженным или стойким позднее, по мере его прогрессирования. <**> Вероятный диагноз ДТЛ не может быть установлен лишь на основе биомаркеров, удостоверяющих диагноз.

Приложение 4

Критерии диагностики мультисистемной атрофии (ОИшап е1 а1., 2008)

Достоверность Основные критерии Дополнительные

диагноза признаки/ комментарии

Вероятный • Спорадическое • Снижение САД не

диагноз МСА прогрессирующее заболевание, менее чем на 30 мм рт.

в возрасте старше 30 лет. ст. либо ДАД не менее

• Вегетативная недостаточность чем на 15 мм рт. ст. в

(недержание мочи, эректильная вертикальном

или ортостатическая положении тела.

гипотензия) и • Императивное или

• Паркинсонизм с низкой учащенное

реакцией на леводопу или мочеиспускание,

• Мозжечковый синдром неполное

(атаксия, дизартрия, нистагм) опорожнение

Возможный • Паркинсонизм или мочевого пузыря,

диагноз МСА мозжечковый синдром и эректильная

• Не менее одного признака дисфункция,

вегетативной недостаточности ортостатическая

и гипотензия (не

• Не менее одного признака из соответствующая

нижеперечисленных: симптом критериям)

Бабинского, стридор,

МСА-П:

быстропрогрессирующий

паркинсонизм, низкая реакция

на леводопу, постуральная

неустойчивость в первые 3

года, мозжечковые знаки,

дисфагия в первые 5 лет; при

МРТ: атрофия скорлупы,

средней ножки мозжечка, моста

или мозжечка, гипометаболизм

скорлупы, ствола или мозжечка

по данным ПЭТ;

• МСА-М: паркинсонизм; при

МРТ: атрофия скорлупы,

средней ножки мозжечка, моста; гипометаболизм по данным. ПЭТ;

пресинаптическая дофаминергическая дегенерация по ОФЭК или ПЭТ.

Самоопросник питания

Приложение 5

Как часто вы едите фрукты в качестве перекусов? 0 Никогда

2 Менее одного раза в неделю

4 Один или два раза в неделю

5 Три раза в неделю или чаще

Как часто Вы едите свежие, консервированные или замороженные фрукты (не включая соки)?

0 Никогда или реже одного раза в неделю 2 Один или два раза в неделю

4 Три-пять раз в неделю

5 Каждый день или почти каждый день

Как часто Вы пьете сок во время завтрака? 0 Никогда или реже одного раза в неделю 2 Один или два раза в неделю

4 Три-пять раз в неделю

5 Каждый день или почти каждый день

Как часто Вы едите морковь, батат, брокколи или шпинат? 0 Никогда

2 Реже одного раза в неделю

6 Один или два раза в неделю 8 Три раза в неделю или чаще

Сколько различных блюд из овощей Вы обычно включаете в свой основной прием пищи?

0 Обычно не включаю

1 Один 5 Два

7 Три или более

Как часто Вы едите цельнозерновой хлеб? 0 Никогда или реже одного раза в неделю

3 Один или два раза в неделю 5 Три раза в неделю или чаще

Как часто Вы едите каши из цельного зерна? 0 Никогда или реже одного раза в неделю 3 Один или два раза в неделю 5 Три раза в неделю или чаще

Как часто Вы едите хлопья на завтрак в горячем или холодном виде?

0 Никогда

1 Менее одного раза в неделю

3 Один или два раза в неделю

4 Три - пять раз в неделю

5 Каждый день или почти каждый день

Как часто Вы едите курицу или индейку? 0 Никогда или реже одного раза в неделю 3 Один или два раза в неделю 5 Три раза в неделю или чаще

Как часто Вы едите НЕ ЖАРЕНЫЕ на сковороде рыбу или морепродукты?

0 Никогда

1 Менее одного раза в неделю

3 Раз в неделю

5 Не раз в неделю

Как часто Вы едите конфеты или шоколад?

4 Никогда

3 Менее одного раза в неделю

2 Один или два раза в неделю 0 Три и более раз в неделю