Клинико-генетическая характеристика глиальных опухолей у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.18, кандидат наук Солтан Павел Сергеевич

• Солтан Павел Сергеевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Солтан Павел Сергеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЗНАЧЕНИИ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ДИАГНОСТИКЕ И КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ДЕТЕЙ С ГЛИАЛЬНЫМИ ОПУХОЛЯМИ

ГОЛОВНОГО МОЗГА

1.1 Принципы комплексного лечения и общая выживаемость больных детского возраста при злокачественных глиомах

1.2 Лекарственное лечение первичных опухолей головного мозга

1.3 Исследование сигнальных каскадов в глиальных опухолях у детей

1.4 Неоангиогенез при глиальных опухолях головного мозга

1.5 Ингибирование ангиогенеза при глиобластомах

1.6 Клинический опыт применения низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ

1.7 Резюме

ГЛАВА II. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И МЕТОДИКИ

ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ, ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ

2.1 Характеристика включенных пациентов

2.2 Методы обследования больных

2.2.1 Клинико-неврологическое обследование

2.2.2 Нейропсихологическое исследование

2.2.3 Нейроофтальмологическое исследование

2.2.4 Отоневрологическое исследование

2.2.5 Лучевые методы исследования

2.2.5.1 Ангиография

2.2.5.2 Компьютерное томографическое исследование

2.2.5.3 Магнитно-резонансное томографическое исследование

2.2.5.4 Позитронно-эмиссионная томография

2.2.6 Электроэнцефалографическое исследование

2.3 Молекулярно-генетические методы исследования

2.3.1 Выделение ДНК

2.3.2 Молекулярно-генетический анализ

2.4 Методы обработки статистических данных

2.5 Методика оценки результатов хирургического лечения больных

ГЛАВА III. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ОБЩУЮ ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ГЛИОМАМИ

3.1 Использование методики хирургического лечения больных

3.1.1 Особенности хирургического лечения злокачественных глиом у 67 пациентов детского возраста

3.2 Анализ общей выживаемости пациентов со злокачественными опухолями

головного мозга

3.3 Роль выявления мутационных изменений в изученных опухолях

3.4 Резюме

ГЛАВА IV. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГЛИОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИЗМЕНЕНИЯ ГЕНОМА

4.1. Нейрохирургические и молекулярно-генетические аспекты комплексного

лечения злокачественных опухолей мозга у детей

4.2. Результаты распределения активирующих мутаций с учетом исследованных характеристик

4.3. Клинические проявления заболевания у пациентов с выявленными

95

мутациями

4.4. Резюме

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

AA

ВОЗ

ДИ

ДНК

ЗЧЯ

ИТК

КПТЧ

КТ

ЛТ

МРТ

ОГМ

ПЦР

ПЭТ

СОД

ТНФ-а

ХТ

ХЛТ

ЦНС

ЭЭГ

BRAF

CAP

CDK4

EGF

EGFR

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ анапластическая астроцитома Всемирная Организация Здравоохранения доверительный интервал

дезоксирибонуклеиновая кислота задняя черепная ямка -ингибиторы тирозинкиназ

- костно-пластическая трепанация черепа

- компьютерная томография лучевая терапия

магнитно-резонансная томография опухоль головного мозга полимеразно-цепная реакция

- позитронно-эмиссионная томография суммарная очаговая доза опухоль-некротизирующий фактор альфа

химиотерапия химиолучевая терапия центральная нервная система Электроэнцефалография гомолог вирусного онкогена саркомы v-Raf В1 у млекопитающих

- схема курса химиотерапии (циклофосфамид + адрибластин + цисплатин)

- циклинзависимая киназа 4 эпидермальный фактор роста рецептор эпидермального фактора роста

EORTC - Европейская организация по исследованию и лечению рака

ERCC-1 - кросс-комплементарная восстановленная эндонуклеаза 1 типа

FDA - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых

продуктов и медикаментов (США)

G - степень злокачественности опухоли (англ. - grade)

HGG - высокозлокачественная глиома

HIF1 - факторы, индуцированные гипоксией

ICAM - межклеточная адгезивная молекула

LGG - низкозлокачественная глиома

MAPK - митоген-активированная протеинкиназа

MGB - мультиформная глиобластома

NER - нуклеотид, восстановленный после повреждения

PDGFR - рецептор тромбоцитарного фактора роста

PTEN - аналог ангиотензина у млекопитающих

RRM1 - рибонуклеотид редуктаза М1

VEGF - сосудисто-эндотелиальный фактор роста

VP - схема курса химиотерапии (винкристин + цисплатин)

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетическая характеристика глиальных опухолей у детей»

Актуальность темы исследования

Опухоли головного мозга (ОГМ) составляют 80-90% от числа всех опухолей центральной нервной системы (ЦНС). У детей первичные ОГМ -самые частые среди злокачественных новообразований, после лейкозов. Ежегодно во всем мире наблюдается 176 тыс. случаев заболеваний опухолями ЦНС, из них 73% (128 тыс. чел.) пациентов умирают в течение первого года с момента верификации этой патологии. Наиболее частая форма ОГМ (38% от числа первичных опухолей) - глиомы (ана-пластические астроцитомы, глиобластомы и анапластические олигодендроглиомы) (Jemal А. et al., 2018).

Единственным радикальным методом лечения больных ОГМ на сегодняшний день остается хирургическое лечение (Vanan, 2014). В стандартную схему лечения первичных глиальных ОГМ включают лучевую терапию (ЛТ) и адъювантную лекарственную терапию препаратами из группы алкилирующих агентов (темозоломид, прокарбазин), в том числе производными нитрозомочевины (кармустин, ломустин). Однако, несмотря на агрессивное лечение, медиана выживаемости больных с глиобластомами составляет не более 12 месяцев, а большинство пациентов в детском возрасте умирают в течение первых двух лет от момента верификации этой неоплазии (Zhang et al., 2012).

Развитие молекулярной онкологии позволило выявить пато -генетические механизмы, лежащие в основе возникновения и роста опухоли. Активность сигнальных каскадов факторов роста часто бывает повышена в ОГМ, что играет важную роль в их эволюции. Стимуляция рецепторов факторов роста приводит к активной пролиферации клеток (Binder et al., 2018).

Степень разработанности темы исследования

Опухоли ЦНС у детей - одни из наиболее частых злокачественных новообразований, уступающие по частоте проявления только лейкемии (Xie, et al., 2014; Marino, 2015). Неоплазмы глиального происхождения являются наибольшей группой из всех ОГМ у детей, по некоторым данным, составляя от 19% до 22% случаев в популяции (Xie, et al., 2014; Marino, 2015).

В связи с ростом заболеваемости и крайне высокой смертностью у этого контингента больных, глиальные ОГМ представляют сложную проблему для современной педиатрической онкологии (Karalexi et al., 2015). По данным отечественных авторов, в России показатель заболеваемости этим видом опухолей составляет от 4 до 6 случаев на 100 тыс. человек (Улитин А.Ю., 1997).

Несмотря на бурное развитие медицинских технологий, медиана общей выживаемости детей с высоко-злокачественными ОГМ составляет 4,9 месяца, до первого года доживают 17,7 % пациентов, а до трех лет - не более 1,7 % (Nikitovic et al., 2016; Karalexi et al., 2015). Это свидетельствует о крайне высокой агрессивности данных опухолей, о поздней верификации этих новообразований и о недостаточной эффективности лечебного подхода при оказании медицинской помощи таким пациентам.

Цель исследования

Определить значимость молекулярно-генетических характеристик впервые выявленных глиальных опухолей у больных детского возраста.

Задачи исследования

1. Оценить результаты комплексного лечения детей с впервые

выявленными глиальными опухолями головного мозга.

2. Проанализировать частоту мутационных изменений сигнальных каскадов глиальных опухолей разной степени злокачественности у детей.

3. Определить молекулярно-генетические особенности глиом у пациентов детского возраста.

4. Установить взаимосвязь выявленных мутаций с показателем общей выживаемости больных глиальными опухолями.

Научная новизна

Впервые предложен и апробирован новый диагностический подход при оказании специализированной медицинской помощи больным детского возраста при глиальных опухолях, включающий определение молекулярно-генетического статуса опухоли, потенциально значимого для последующего выбора онкостатической терапии.

Проведена комплексная оценка наиболее значимых альтераций сигнального пути эпидермального фактора роста как прогностического фактора у больных злокачественной глиомой.

Уточнены особенности клинических проявлений первичных глиальных опухолей у детей, с учетом их генетических характеристик. Изучены механизмы молекулярных связей в опухолевых клетках у больных детского возраста с впервые выявленными глиальными новообразованиями.

Проведена комплексная оценка молекулярных изменений в опухолевых клетках глиом разной степени злокачественности.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты работы продемонстрировали возможность повышения эффективности оказания медицинской помощи больным детского возраста при

впервые выявленных глиальных опухолях. В диссертации определена целесообразность проведения молекулярно-генетического анализа у больных глиальными опухолями в детском возрасте, с целью определения персонализированного прогноза поведения новообразований.

Проведена идентификация наиболее частых молекулярных изменений в опухолях головного мозга. Выявленная частота альтераций различных сигнальных каскадов (30%) позволяет говорить о рациональности дальнейшего изучения данной проблемы с целью повышения эффективности лечения больных первичными глиальными опухолями головного мозга.

В ходе исследования впервые показана целесообразность проведения молекулярно-генетического исследования глиальных опухолей у детей, что создает возможности для влияния на прогрессирование новообразований с изначально неблагоприятным потенциалом.

Методология и методы исследования

Использованная в нашем исследовании методология основывается на современных теоретических и практических основах нейрохирургии и включает в себя основные принципы диагностики в нейроонкологии.

Всем больным проводились клинико-неврологическое,

нейропсихологическое, нейроофтальмологическое и отоневрологическое варианты обследования. Основные лучевые методы нейровизуализации -компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и КТ-ангиография сосудов головного мозга. Объект исследования: больные дети с глиальными опухолями. Предмет исследования: молекулярно-генетические характеристики опухолей, особенности клиники, диагностики, хирургии, ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения и качество жизни пациентов детского возраста с глиальными опухолями. В соответствии с современными

требованиями к научно-исследовательской работе, проведено ретроспективное исследование.

Основные положения, выносимые на защиту

1.Эффективность лечения детей с впервые выявленными глиальными опухолями, определяется их гистологической структурой и радикальностью удаления первичных неоплазм (р<0,05). При курации больных детского возраста со злокачественными новообразованиями головного мозга комбинированный подход оправдан, поскольку результаты хирургического лечения значительного контингента пациентов ( 60,4 %) невозможно признать радикальными.

2. Для индивидуального прогнозирования поведения глиальной опухоли необходимо ее молекулярно-генетическое исследование. Это позволяет выделить группы больных с повышенным риском опухолевой прогрессии и оценить показатель их общей выживаемости после завершения курса лечения.

3. Молекулярно-генетические особенности глиальных опухолей различаются, что имеет высокое прогностическое значение для потенциального выбора таргетных препаратов.

Степень достоверности и апробация работы

Определяется адекватным количеством обследованных пациентов в выборке исследования, соответствующими методами исследования, длительными сроками наблюдения и корректными методами статистической обработки. Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации аргументированы, логически вытекают из системного анализа результатов выполненных исследований. Полученные в ходе исследования результаты

доложены на всероссийских научных форумах и опубликованы в российской и зарубежной печати.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику нейрохирургических отделений ФГБУ «Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А. Л. Поленова» Минздрава РФ.

Основные положения диссертации доложены на совместном заседании кафедры нейрохирургии ГБОУ ВПО «Северо-западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздравсоцразвития России и клинических отделений, на проблемной комиссии отделения нейрохирургии детского возраста ФГБУ «Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова» Минздрава РФ. Материалы исследования доложены на II Российском Нейрохирургическом форуме «Нейроонкология» (23-26 октября 2013 г., Екатеринбург), XVII Всероссийской научно-практической конференции нейрохирургов с международным участием «Поленовские чтения» (23-25 апреля 2018 г. Санкт - Петербург), II Съезд Евразийского сообщества детских нейрохирургов (11-13 июля 2019 г. Астана).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 12 печатных работ (5 - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ и 1 зарубежная публикация). Получен 1 патент на изобретение «Способ хирургического доступа к внутримозговой опухоли, расположенной в функционально значимой зоне».

Личный вклад автора в получении результатов

Автором самостоятельно разработаны дизайн и программа исследования, диссертант принимал участие в обследовании, лечении и ретроспективном анализе результатов оценки состояния больных глиальными опухолями после оказания медицинской помощи. Автором проведено обоснование и разработан алгоритм использования молекулярных маркеров глиальной опухоли у больных детского возраста для прогнозирования темпов опухолевого роста, выполнен статистический анализ и опубликованы результаты основных клинических и лабораторных исследований, сформулированы выводы, практические рекомендации и основные положения, выносимые на защиту.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Область диссертационного исследования включает экспериментальную разработку и клиническое внедрение новых методов диагностики глиальных опухолей у больных детского возраста, а также определение прогностических факторов с целью повышения эффективности оказания специализированной медицинской помощи больным этой патологией, что соответствует п. 2: «Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)» и п. 7: «Разработка вопросов диагностики, лечения и профилактики в области детской онкологии» паспорта специальностей 14.01.18 - «Нейрохирургия» и 14.01.12 -«Онкология».

Соответствие международным этическим нормам проведения медико-биологических исследований

Тема, предмет, материал и методы исследования обсуждены и одобрены на заседании локального этического комитета ФГБУ «Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А. Л. Поленова» Минздрава РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из 4 глав, заключения (обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 148 источников, в том числе 21 отечественных и 127 зарубежных. Работа иллюстрирована 23 рисунками, включает 1 8 таблиц.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЗНАЧЕНИИ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ДИАГНОСТИКЕ

И КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ДЕТЕЙ С ГЛИАЛЬНЫМИ ОПУХОЛЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Среди всех новообразований центральной нервной системы (ЦНС), наиболее часто встречаются глиальные опухоли головного мозга (ОГМ). Они составляют до 90% от числа всех впервые выявленных злокачественных опухолей ЦНС у больных, независимо от их возраста (Dolecek et al., 2012; Siegel et al., 2014). Существующие в настоящий момент данные об эпидемиологии этого заболевания свидетельствуют о том, что в 2010 году в мире зафиксированы 176 тыс. новых случаев этого заболевания, при этом число случаев летальных исходов составило 128 тыс. человек (Jemal А. et al., 2018).

Опухоли ЦНС у детей - одни из наиболее частых злокачественных новообразований, уступающие по частоте проявления только лейкемии (Xie et al., 2014; Karalexi, 2015). Неоплазмы глиального происхождения являются наибольшей группой из всех ОГМ у детей, по некоторым данным, составляя от 19% до 22% наблюдений в популяции. В странах Северной Америки показатель заболеваемости глиомами среди детей достигает 3 случаев на 100 тыс. жителей детского возраста. В связи с ростом заболеваемости и крайне высокой смертностью у этого контингента больных, глиальные ОГМ представляют сложную проблему для современной педиатрической онкологии (Kaatsch, 2010; Segal et al., 2016).

По данным отечественных авторов, в России показатель заболеваемости этим видом опухолей составляет от 4 до 6 случаев на 100 тыс. человек (Улитин А.Ю., 1997).

Согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), с учетом особенностей развития и гистологической структуры, ОГМ

подразделяют на доброкачественные ( GI), умеренно ( GII) и высоко -злокачественные варианты ( GIII-IV) (Louis et al., 2016). У детей среди ОГМ наиболее часто (50%) верифицируются астроцитомы, а наиболее распространенной опухолью в этой группе неоплазий считается фибриллярная астроцитома (Laigle-Donadey et al., 2008; Arslan et al., 2014). Глиальные опухоли высокой степени злокачественности классически подразделяются на анапластические астроцитомы, анапластические олиго -дендроглиомы, медуллобластомы, глиобластомы и смешанные опухоли, которые встречаются у детей в незначительном проценте случаев (Louis et al., 2016).

Кроме морфологических характеристик, классификация ОГМ включает локализацию неоплазмы и особенности радиологической картины, что во многом определяет прогноз и течение болезни (Vitanza et al., 2016).

Впервые выявленные ОГМ у детей в значительной мере различаются локализацией от аналогичных заболеваний у пациентов старше 18 лет. В то время как большинство первичных опухолей ЦНС у взрослых локализуются в гемисферах, около 50% опухолей детского возраста характеризуются инфратенториальным расположением: в частности, в зоне варолиевого моста, в оболочках и полушариях мозжечка или в стволе мозга ( Lanphear J. and Sarnaik S., 2014). Опухолями могут быть затронуты ножки мозжечка, шейный отдел спинного мозга и таламус (Park et al., 2017). В целом, опухоли супра- и инфратенториальной локализации встречаются с одинаковой частотой. Однако, первые преобладают у детей до 2 -х лет, в то время как опухоли инфратенториальной локализации более характерны для детей от 4-х до 10-ти лет. Наряду с этим, 80 % супратенториальных детских опухолей представляет собой низкозлокачественные новообразования (Pardal Souto et al., 2015).

В настоящий момент определено два пика заболеваемости глиобластомой (Pollack and Jakacki, 2011; Vitanza et al., 2015). Более часто

этими опухолями страдают дети от 1 года до 8 лет и пожилые пациенты старше 60 лет. По современным представлениям, опухоли у взрослых и детей различаются патогенетически, что обусловлено спектром молекулярных нарушений (Inda et al., 2014). Об этом феномене будет сказано в ходе последующего изложения материала.

Таким образом, злокачественные глиомы распространены среди популяции больных детского возраста, а лечение этой группы больных представляет проблему для клинической онкологии и педиатрии в целом. Поиск путей совершенствования ранней диагностики и оптимального прогнозирования поведения такой опухоли имеет высокую медико-социальную значимость (Karalexi et al., 2015).

1.1 Принципы комплексного лечения и общая выживаемость больных детского возраста при злокачественных глиомах

Несмотря на бурное развитие медицинских технологий, медиана показателя общей выживаемости детей с высокозлокачественными ОГМ составляет 4,9 месяца, до первого года доживают 17,7 % пациентов, а до трех лет - не более 1,7 % (Karalexi et al. 2015; Nikitovic et al., 2016). Это свидетельствует о крайне высокой агрессивности глиобластом, о поздней верификации этих новообразований и о недостаточной эффективности лечебного подхода при оказании медицинской помощи таким пациентам.

Развитие методов диагностики опухолей и нейрохирургической техники за последние несколько лет позволили обеспечить раннюю верификацию новообразований, что повысило эффективность хирургического лечения больных. Несмотря на это, только 15% больных, перенесших комплексное лечение по поводу злокачественных глиом, остаются живыми в течение последующих 2-х лет (Vanan and Eisenstat, 2014). Это связано с инвазивной природой глиальных опухолей, при которой

не наступает полного излечения даже при тотальном удалении опухоли. Для сравнения, аналогичные показатели общей выживаемости наблюдаются и у взрослых пациентов: в зависимости от гистологической формы заболевания, показатель общей пятилетней выживаемости у пациентов с глиобластомами составляет 5 %, а при анапластических астроцитомах - 20-40 % (Vanan and Eisenstat, 2014).

В настоящее время основой лечения детей с впервые выявленными ОГМ принято считать хирургический метод (Хачатрян В.А. с соавт., 2003). Определяющим фактором является возможность полного удаления новообразования (т.н. «резектабельность» опухоли). По результатам рандомизированных исследований, доказана прямая связь между объемом резекции и общей выживаемостью больных. Так, в рамках исследования CCG945 показатель пятилетней выживаемости детей после тотального хирургического лечения составил 35 %, а при проведении неполной циторедукции, на фоне лучевой терапии (ЛТ) и лекарственной терапии -только 17 % (p<0,01) (Wisoff J.H. et al., 1998).

Другим важнейшим методом лечения на протяжении последних десятилетий является ЛТ. Этот метод применяется у детей старше 3 -х лет после хирургического лечения, независимо от возможностей полного иссечения опухоли. Согласно литературным данным, местные рецидивы глиальных опухолей, называемые также "продолженным ростом", наиболее часто возникают в пределах 2-х сантиметров от края резекции (Gaspar et al., 1992). Это наблюдение лежит в основе формирования полей облучения при планировании ЛТ на область головного мозга и на зону опухолевого ложа. Исследования эффективности высокодозной ЛТ и воздействия крупными фракциями не демонстрируют улучшения ни в отношении времени до прогрессирования неоплазии, ни в плане увеличения показателя общей выживаемости. Стандартным объемом облучения при лечении зло -качественных глиальных опухолей на сегодня считается получение

суммарной дозы 50-60 Гр (Щербенко О.И., 2015). При этом исследования эффективности более высоких доз или воздействия крупными фракциями не продемонстрировали влияния на показатели отдаленной выживаемости (Cairncross et al., 2006).

Более современные методики лучевого воздействия также активно применяются для терапии ОГМ. Так, 3 -D конформная ЛТ позволяет улучшить переносимость лечения, а также уменьшить число непосред-ственных и отсроченных осложнений (Vanan and Eisenstat, 2014). Комбинирование протонной терапии с традиционной, дистанционной, ЛТ позволяет, по данным некоторых исследователей, увеличить степень локального контроля, что положительно влияет на отдаленные показатели выживаемости (Mizumoto et al., 2016).

Несмотря на совершенствование техники хирургического лечения и внедрение в практику нового оборудования для ЛТ, у большинства больных глиобластомой в течение 1 -2 лет проявляются признаки продолженного роста опухоли (Broniscer et al., 2018; Bielen et al., 2011). Традиционно плохой прогноз отмечен у больных с первично-неоперабельным расположением опухоли в зонах ствола головного мозга или варолиевого моста, а также при высокой степени злокачественности новообразования (GIII-IV): одногодичная летальность у больных достигает 75 % (Liu et al., 2018). В педиатрической практике использование ЛТ у таких больных вызывает только временное незначительное уменьшение симптомов, обусловленных опухолевым поражением головного мозга (Seidel et al., 2018).

Наиболее эффективным современным вариантом лечения больных детского возраста при ОГМ является проведение комплексного лечения, включающего хирургическое удаление + ЛТ + ХТ темозоломидом. Результаты клинических исследований у контингента взрослых больных ОГМ демонстрируют, что данный подход позволяет улучшить общую пятилетнюю выживаемость больных на 9,8 %, в сравнении с аналогичными

показателями после ЛТ в монорежиме (Saito et al., 2018). Несмотря на достоверность полученных результатов в III фазе клинических исследований, увеличение общей выживаемости при использовании такого подхода крайне незначительно (Seidel et al., 2018).

1.2 Лекарственное лечение первичных опухолей головного мозга

Одним из активно развивающихся методов лечения злокачественных ОГМ у больных детского возраста и взрослых пациентов в настоящее время является лекарственная терапия (Vanan and Eisenstat, 2014). В одно из первых рандомизированных клинических исследований (CCG943) по изучению роли ХТ при ОГМ были включены 72 ребенка с гистологически подтвержденной глиомой высокой степени злокачественности (Sposto et al., 1989). Результаты показали статистически значимое увеличение пятилетней выживаемости у 46 % больных, получавших комбинированное лечение с ХТ (винкристин, производные нитрозомочевины), в сравнении с результатами в группе пациентов, получавших только ЛТ - 18 %. При проведении внутригруппового анализа наибольшее преимущество в отношении общей выживаемости после проведения ХТ получили больные злокачественной глиобластомой (42 % против 6 %) (Sposto et al., 1989).

Продолжение изучения места ХТ в комплексном лечении больных ОГМ было направлено на интенсификацию используемых режимов. Однако, по данным нескольких крупных рандомизированных исследований, усовершенствование режима ХТ не привело к увеличению эффективности и общей выживаемости больных. Так, в крупном исследовании III - ей фазы (CCG945) продемонстрировано, что использование особого режима «8 в один день» не способствовало увеличению эффективности терапии, относительно утвержденного ранее стандартного режима (Finlay I., Zacharoulis S., 2005).

Впоследствии изучение влияния различных режимов ХТ у детей с опухолями головного мозга проводилось многими учеными. Так, в исследовании HIT-91 курсы ХТ рандомизированным группам пациентов назначались до начала курса ЛТ или вскоре после его завершения. Авторы использовали следующий режим: ифосфамид, вепезид, метотрексат, цисплатин и цитарабин (Kühl et al., 1998). После завершения исследования и анализа результатов было показано, что выбор в пользу предлучевой ХТ и радикальный характер хирургического лечения (определенный в данном исследовании, как удаление более 90% опухолевых масс) статистически значимо способствовали улучшению показателя дожития больных. Эти значения составили 5,17 лет при комбинированном режиме (включающем комбинацию предлучевой ХТ и ЛТ) и 1,94 года после ЛТ в монорежиме.

Одним из основных препаратов для монотерапии глиальных опухолей и агентом, применявшимся в программе комбинированной ХЛТ, является алкилирующий агент темозоломид. Однако результаты исследования этого препарата у детей с глиальными опухолями оказались значительно скромнее, в сравнении с использованием его у взрослых пациентов (Mallick, 2015). Причины разной эффективности этого препарата у взрослых больных и у пациентов детского возраста в настоящее время неизвестны.

На сегодняшний день становится очевидным, что лекарственное лечение больных ОГМ цитостатиками достигло плато своей эффективности. По результатам многолетних исследований, эффект применения цитостатической ХТ весьма скромен. Mедиана общей выживаемости больных злокачественными глиальными ОГМ (GIII-IV) на фоне комплексного лечения увеличилась с 4 до 12 месяцев. Однако в период исследования, основную часть времени проведение системной ХТ сопровождалось осложнениями с токсичностью 3-4 степени более чем в 50% наблюдений (Seidel, 2018). Определены несколько причин низкой эффективности лекарственной терапии: наличие гематоэнцефалического барьера у

неоперированных больных, снижающего доставку препаратов к опухолевой ткани, а также сложность и гетерогенность молекулярных каскадов, активирующих опухоль.

Накопленные за последние десятилетия данные о молекулярных альтерациях и механизмах пролиферации, возникновения и, наоборот, блокирования апоптоза, появление инвазивных свойств опухолевой клетки, а также возникновения опухоли вдали от первичного очага позволили выделить несколько основных молекулярных каскадов, измененных при глиальных ОГМ. Впервые достижения молекулярной генетики оказались прогностически значимыми для выбора терапии у данной категории больных в 90-х годах ХХ века. Было показано, что делеция длинного плеча XIX хромосомы при анапластической олигодендроглиоме в значительной степени коррелирует с высокой выживаемостью и эффективностью лекарственного лечения по схеме PCV (прокарбазин, ломустин, винкристин), а в сочетании с делецией короткого плеча I хромосомы - еще и с большим периодом времени до прогрессирования опухоли (Yip et al., 2008). Механизмы влияния этих геномных изменений не объяснены до сих пор.

В рамках настоящего обзора автору представляется интересным рассмотреть уже имеющиеся данные об основных участниках патогенеза злокачественных высокоагрессивных ОГМ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Солтан Павел Сергеевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бабчин, И.С. Клиника и диагностика опухолей головного и спинного мозга / И.С. Бабчин. - Л.: Медицина, 1973. - 184 с.

2. Бадалян, Л.О. Невропатология. Учебник для студентов ВУЗов / Л.О. Бадалян. - М.: Просвещение, 1982. - 350 с.

3. Берснев, В.П. Опухоли задней черепной ямки у детей: Методические рекомендации / В.П. Берснев. - Л.: Медицина, 1991. - 15 с.

4. Благовещенская, Н.С. Топическое значение нарушений слуха, вестибулярной функций, обоняния и вкуса при поражениях головного мозга / Н.С. Благовещенская. - М.: Медгиз, 1962. - 156 с.

5. Горелышев, С.К. Клинические особенности опухолей головного мозга у детей грудного возраста / С.К. Горелышев, К.Б. Матуев // Нейрохирургия и неврология детского возраста. - 2013. - №3 (37). - С. 54- 62.

6. Желудкова, О.Г. Антиэметическая эффективность зофрана (ондансетрона) при химиолучевой терапии опухолей головного мозга у детей / О.Г. Желудкова, М.М. Бобкова, Е.В. Говорина и соавт. / Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2003. - С. 29.

7. Желудкова, О.Г. Новый алкилирующий препарат для лечения злокачественных глиом у детей / О.Г. Желудкова, С.В. Горбатых, Б.В. Холодов и соавт. / Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2003. - С. 3- 26.

8. Коновалов, А.Н. Нейрорентгенология детского возраста / А.Н.Коновалов, В.Н. Корниенко, В.И. Озерова и соавт. - М.: Антидор, 2001. - 456 с.

9. Мацко, Д.Е. Нейрохирургическая патология / Д.Е. Мацко. - СПб.: РНХИ им. проф. А.Л. Поленова, 2015. - 414 с.

10. Можаев, С.В. Нейрохирургия / С.В. Можаев, А.А. Скоромец, Т.А.Скоромец. - СПб.: Политехника, 2001. - 355 с.

11. Рыжий, А.В. Нарушения венозного кровообращения при опухолях головного мозга супра- и субтенториальной локализации / А.В. Рыжий, Г.Г. Музлаев, Д.Г. Коршунов и соавт. // Избранные вопросы неврологии и нейрохирургии. - Саратов, 2000. - С. 68.

12. Самойлов, В.И. Диагностика опухолей головного мозга (общая, частная, дифференциальная) / В.И. Самойлов. - Л.: Медицина, 1985. - 303 с.

13. Суфианов, А.А. Эндоскопическая диагностика и хирургическое лечение заболеваний головного и спинного мозга у детей: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук /

A.А. Суфианов. - СПб., 2000. - 36 с.

14. Тиглиев, Г.С. Клиника, диагностика и лечение базальных менингиом с супра- субтенториальным распространением / Г.С. Тиглиев, М.Ф. Чернов // Хирургия внутричерепных экстрацеребральных опухолей. - СПб.: Изд.- во РНХИ им. А.Л.Поленова, 1997. - С. 146.

15. Улитин А.Ю. Эпидемиология опухолей головного мозга в Санкт-Петербурге: Дис. ...канд. мед. наук 14.00.28., 14.00.33. / Рос. науч.-иссл. нейрохирур. инст. им. проф. А.Л.Поленова. Санкт-Петербург. 1997. 211 с.

16. Хачатрян, В.А. Опухоли задней черепной ямки у детей / В.А. Хачатрян,

B.П. Берснев, А.А. Скоромец // Материалы III съезда нейрохирургов России. -СПб., 2002. - С. 597-598.

17. Хачатрян, В.А. Хирургическое лечение опухолей ствола мозга / В.А.Хачатрян, В.В. Берснев, А.В. Ким и соавт. // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы II Рос. конгр. - М., 2003. - С. 437.

18. Хилько, В.А. Опухоли нервной системы / В.А. Хилько // Дифференциальная диагностика нервных болезней / Под. ред. Г. А. Акимова, М.М. Одинака. - СПб.: Гиппократ, 2000. - С. 446-471.

19. Холин, А.В. Магнитно-резонансная томография при заболеваниях центральной нервной системы / А.В. Холин. - СПб.: Гиппократ, 1999. - 191 с.

20. Шулешова, Н.В. Принципы диагностики и лечения стволовых и парастволовых опухолей головного мозга / Н.В. Шулешова, В.А. Хачатрян, А.А.Скоромец // Журн. теор. и практ. мед. - 2000. - № 3. - С. 206-207.

21. Щербенко О.И. Диффузно растущие опухоли ствола мозга у детей и подростков: изменила ли результаты изменяющаяся тактика лечения? / О.И. Щербенко // Вестник рентгенологии и радиологии. - 2015. - № 1. - С. 43- 51.

22. Aita, M. Targeting the VEGF pathway: antiangiogenic strategies in the treatment of non-small cell lung cancer / M. Aita, G. Fasola, C. Defferrari et al. // Crit rev oncol hematol. - 2008. - Vol. 68. - P. 183-196.

23. Albright, A. Outcome data and analysis in pediatric neurosurgery / A. Albright, I. Pollack, P. Adelson et al. // Neurosurgery. - 1999. - Vol. 45. - P. 101-106.

24. Aldape, K. Immunohistochemical detection of EGFRvIII in high malignancy grade astrocytomas and evaluation of prognostic significance / K. Aldape, K. Ballman, A. Furth et al. // J neuropathol exp neurol. - 2004. - Vol. 63.-P. 700-707.

25. Aldape, K Glioblastoma: pathology, molecular mechanisms and markers / K. Aldape , G. Zadeh , S. Mansouri , G. Reifenberger // Acta neuropathol. - 2015. - Vol. 129 (6) - P. 829-848.

26. Basto, D. Mutation analysis of B-RAF gene in human gliomas / D. Basto, V. Trovisco, J. Lopes et al. // Acta neuropathol. - 2005. - Vol. 109. - P. 207-210.

27. Bax, D. EGFRvIII deletion mutations in pediatric high-grade glioma and response to targeted therapy in pediatric glioma cell lines / D. Bax, N. Gaspar, S. Little et al. // Clin cancer res. - 2009. - Vol. 15. - P. 5753-5761.

28. Bent Van Den, M.J. Randomized phase II trial of erlotinib versus temozolomide or carmustine in recurrent glioblastoma: EORTC brain tumor group study 26034 / M.J. Van Den Bent, A. Brandes, R. Rampling et al. // J clin oncol. - 2009. -Vol. 27. - P. 1268-1274.

29. Bentley, D. Accurate whole human genome sequencing using reversible terminator chemistry / D. Bentley, S. Balasubramanian, H. Swerdlow et al. // Nature. -2008. - Vol. 456. - P. 53-59.

30. Bielen, A. Enhanced efficacy of IGF1R inhibition in pediatric glioblastoma by combinatorial targeting of PDGFRa/ß / A. Bielen, L. Perryman, G.M. Box et al. // Mol cancer ther. - 2011. - Vol. 10 (8). - P. 1407- 1418.

31. Binder, ZA. Epidermal Growth Factor Receptor Extracellular Domain Mutations in Glioblastoma Present Opportunities for Clinical Imaging and Therapeutic Development / ZA. Binder, AH. Thorne, S. Bakas, EP. Wileyto et al. // Cancer Cell. -2018. - Vol. 34 (1). - P. 163- 177.

32. Broniscer, A. Phase 1 trial, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of dasatinib combined with crizotinib in children with recurrent or progressive high-grade and diffuse intrinsic pontine glioma. / Broniscer A, Jia S, Mandrell B, Hamideh D et al. // Pediatr Blood Cancer. - 2018. - Vol. 65 (7). - P. 701-707.

33. Brown, P. Phase I/II trial of erlotinib and temozolomide with radiation therapy in the treatment of newly diagnosed glioblastoma multiforme: North Central Cancer Treatment Group Study N0177 / P. Brown, S. Krishnan, J. Sarkaria et al. // J clin oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 5603-5609.

34. Cabanas, R. Treatment of children with high grade glioma with nimotuzumab: a 5- year institutional experience / R. Cabanas, G. Saurez, M. Rios et al. // MAbs. -2013. - Vol. 5 (2). - P. 202- 207.

35. Cairncross, G. Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402 / G. Cairncross, B. Berkey, E. Shaw et al. // J clin oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 2707-2714.

36. Carmeliet, P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis / P. Carmeliet // Nat med. - 2000. - Vol. 6. - P. 389-395.

37. Cerami, E. Automated network analysis identifies core pathways in glioblastoma / E. Cerami, E. Demir, N. Schultz et al. // PLoS one. - 2010. - Vol. 5. - E 8918.

38. Cohen, K. Pediatric glial tumors / K. Cohen, A. Broniscer, J. Glod // Curr treat option oncol. - 2001. - Vol. 2. - P. 529-536.

39. Dasgupta, T. The combination of novel targeted molecular agents and radiation in the treatment of pediatric gliomas / T. Dasgupta, D.A. Haas- Kogan // Front oncol. - 2013. - Vol. 3. - P. 110.

40. Di Sapio, A. Molecular genetic changes in a series of neuroepithelial tumors of childhood /A. Di Sapio, I. Morra, L. Pradotto et al. // J neurooncol. - 2002. - Vol. 59. - P. 117-122.

41. Dolecek, T.A. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2005- 2009 / T.A. Dolecek, J.M. Propp, N.E. Stroup et al. // J neurooncol. - 2012. - Vol. 14, suppl. 5. - P. 41- 49.

42. Engelman, J. The evolution of phosphatidylinositol 3-kinases as regulators of growth and metabolism / J. Engelman, J. Luo, L. Cantley // Nat rev. genet. - 2006. -Vol. 7. - P. 606-619.

43. Estlin, E.J. Phase I study of temozolomide in paediatric patients with advanced cancer. United Kingdom Children's Cancer Study Group / E.J. Estlin, L. Lashford, S. Ablett et al. // Brit j cancer. - 1998. - Vol. 78. - P. 652-661.

44. Fan, Q. A dual phosphoinositide-3-kinase alpha/mTOR inhibitor cooperates with blockade of epidermal growth factor receptor in PTEN-mutant glioma / Q. Fan, C. Cheng, T. Nicolaides et al. // Cancer res. - 2007. - Vol. 67. - P. 7960-7965.

45. Faoro, L. MET receptor tyrosine kinase / L. Faoro, G. Cervantes, E. El-Hashani et al. // J thorac oncol. - 2009. - Vol. 4. - P. 1064-1065.

46. Ferrara, N. VEGF: an update on biological and therapeutic aspects / N.Ferrara // Curr opin biotechnol. - 2000. - Vol. 11. - P. 617-624.

47. Finlay, J.L. The treatment of high grade gliomas and diffuse intrinsic pontine tumors of childhood and adolescence: a historical - and futuristic - perspective / J.L. Finlay, S. Zacharoulis // J neurooncol. - 2005. - Vol. 75. - P. 253-266.

48. Fischer, I. Angiogenesis in gliomas: biology and molecular pathophysiology / I. Fischer, J. Gagner, M. Law et al. // Brain pathol. - 2005. - Vol. 15. - P. 297-310.

49. Folkman, J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications / J. Folkman // New Engl j med. - 1971. - Vol. 285. - P. 1182-1186.

50. Forshew, T. Activation of the ERK/MAPK pathway: a signature genetic defect in posterior fossa pilocytic astrocytomas / T. Forshew, R. Tatevossian, A. Lawson et al. // J pathol. - 2009. - Vol. 218. - P. 172-181.

51. Freeman, C. Pediatric brain stem gliomas: a review / C. Freeman, J. Farmer // Int j radiat oncol boil phys. - 1998. - Vol. 40. - P. 265-271.

52. Fujisawa, H. Loss of heterozygosity on chromosome 10 is more extensive in primary (de novo) than in secondary glioblastomas / H. Fujisawa, R.M. Reis, M. Nakamura et al. // Lab invest. - 2000. - Vol. 80 (1). - P. 65- 72.

53. Gaspar, L.E. Supratentorial malignant glioma: patterns of recurrence and implications for external beam local treatment / L.E. Gaspar, B.J. Fisher, D.R. Macdonald et al. // Int j radiat oncol boil phys. - 1992. - Vol. 24(1). - P. 55- 57.

54. Goudar, R. Combination therapy of inhibitors of epidermal growth factor receptor/vascular endothelial growth factor receptor 2 (AEE788) and the mammalian target of rapamycin (RAD001) offers improved glioblastoma tumor growth inhibition / R. Goudar, Q. Shi, M. Hjelmeland et al. // Mol cancer ther. - 2005. - Vol. 4. - P. 101112.

55. Hainsworth, J. Concurrent radiotherapy and temozolomide followed by temozolomide and sorafenib in the first-line treatment of patients with glioblastoma multiforme / J. Hainsworth, T. Ervin, E. Friedman et al. // Cancer. - 2010. - Vol. 116. -P. 3663-3669.

56. Herrington, B. Small molecule inhibitors in children with malignant gliomas / B. Herrington // Pediatr blood cancer. - 2009. - Vol. 53. - P. 312-317.

57. Hirose, Y p53 effects both the duration of G2/M arrest and the fate of temozolomide-treated human glioblastoma cells / Y. Hirose, M. Berger, R. Pieper // Cancer res. - 2001. - Vol. 61. - P. 1957-1963.

58. Huang, T. Targeted therapy for malignant glioma patients: lessons learned and the road ahead / T. Huang, S. Sarkaria, T. Cloughesy et al. // Neurotherapeutic. - 2009. - Vol. 6. - P. 500-512.

59. Hynes, N.E. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors / N.E. Hynes, H. Lane // Nat rev cancer. - 2005. - Vol. 5. - P. 341-354.

60. Idbaih, A. Epidermal growth factor receptor extracellular domain mutations in primary glioblastoma / A. Idbaih, J. Aimard, B. Boisselier et al. // Neuropathol appl neurobiol. - 2009. - Vol. 35. - P. 208-213.

61. Idbaih, A. Therapeutic application of noncytotoxic molecular targeted therapy in gliomas: growth factor receptors and angiogenesis inhibitors / A. Idbaih, F. Ducray, M. Sierra Del Rio et al. // Oncologist. - 2008. - Vol. 13. - P. 978-992.

62. Imyanitov, E. Partial restoration of degraded DNA from archival paraffin-embedded tissues / E. Imyanitov, M. Grigoriev, V. Gorodinskaya et al. // Biotechniques. - 2001. - Vol. 31. - P. 1000- 1002.

63. Inda, M.M. Glioblastoma multiforme: a look inside its heterogeneous nature / M.M. Inda, R. Bonavia, J. Seoane // Cancers (Basel). - 2014. - Vol. 6(1). - P. 226- 239/

64. Isakoff, S. Breast cancer-associated PIK3CA mutations are oncogenic in mammary epithelial cells / S. Isakoff, J. Engelman, H. Irie et al. // Cancer res. - 2005. -Vol. 65. - P. 10992-11000.

65. Jemal, A. Cancer statistics / A. Jemal, R. Siegel, J. Xu et al. // Cancer j clin. -2018. - Vol. 68. - P. 7-30.

66. Jeuken, J. RAS/RAF pathway activation in gliomas: the result of copy number gains rather than activating mutations / J. Jeuken, C. Van Den Broecke, S.Gijsen et al. // Acta neuropathol. - 2007. - Vol. 114. - P. 121-133.

67. Kaatsch, P. Population-based epidemiologic data on brain tumors in German children / P. Kaatsch, C. Rickert, J. Kuhl et al. // Cancer. - 2001. - Vol. 92. - P. 31553164.

68. Karajannis, M. Treatment of pediatric brain tumors / M. Karajannis, J. Allen, E. Newcomb // J cell physiol. - 2008. - Vol. 217. - P. 584-589.

69. Karalexi, MA. Childhood central nervous system tumour mortality and survival in Southern and Eastern Europe (1983-2014): Gaps persist across

14 cancer registries / MA Karalexi, P Papathoma, TP Thomopoulos, et al. // Eur J Cancer. - 2015. - Vol. 51. - P. 2665-2677.

70. Katso, R. Cellular function of phosphoinositide 3-kinases: implications for development, homeostasis, and cancer / R. Katso, K.Okkenhaug, K. Ahmadi et al. // Ann rev cell dev biol. - 2001. - Vol. 17. - P. 615-675.

71. Katzel, J.A. Recent advances of novel targeted therapy in non-small cell lung cancer / J.A. Katzel, M. Fanucchi, Z. Li // J hematol oncol. - 2009. - Vol. 2. - P. 2.

72. Khatua, S. Overexpression of the EGFR/FKBP12/HIF-2alpha pathway identified in childhood astrocytomas by angiogenesis gene profiling / S. Khatua, K.Peterson, K. Brown et al. // Cancer res. - 2003. - Vol. 63. - P. 1865-1870.

73. Knobbe, C. Mutation analysis of the Ras pathway genes NRAS, HRAS, KRAS and BRAF in glioblastomas / C. Knobbe, J. Reifenberger, G. Reifenberger // Acta neuropathol. - 2004. - Vol. 108. - P. 467-470.

74. Knobbe, C.B. Genetic alterations and aberrant expression of genes related to the phosphatidyl-inositol-3'-kinase/protein kinase B (Akt) signal transduction pathway in glioblastomas / C.B. Knobbe, G. Reifenberger // Brain pathol. - 2003. - Vol. 13. - P. 507-518.

75. Krakstad, C. Survival signalling and apoptosis resistance in glioblastomas: opportunities for targeted therapeutics / C. Krakstad, M. Chekenya // Mol cancer. -2010. - Vol. 9. - P. 135.

76. Kraus, J. Molecular genetic analysis of the TP53, PTEN, CDKN2A, EGFR, CDK4 and MDM2 tumour-associated genes in supratentorial primitive neuroectodermal tumours and glioblastomas of childhood / J. Kraus, J. Felsberg, J. Tonn et al. // Neuropathol appl neurobiol. - 2002. - Vol. 28. - P. 325-333.

77. Kreisl, T. A pilot study of everolimus and gefitinib in the treatment of recurrent glioblastoma (GBM) / T. Kreisl, A. Lassman, P.S. Mischel et al. // J neurooncol. - 2009. - Vol. 92. - P. 99-105.

78. Kwak, E. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer / E. Kwak, Y. Bang, D. Camidge et al. // New Engl j med. - 2010. - Vol. 363.-P. 1693-1703.

79. Laigle-Donadey, F. Brainstem gliomas in children and adults / F. Laigle-Donadey, F. Doz, J. Delattre // Curr opin oncol. - 2008. - Vol. 20. - P. 662-667.

80. Lanphear, J. Presenting symptoms of pediatric brain tumors diagnosed in the emergency department / J. Lanphear, S. Sarnaik // Pediatr emerg care. - 2014. - Vol. 30 (2). - P. 77- 80.

81. Lashford, L. Temozolomide in malignant gliomas of childhood: a United Kingdom Children's Cancer Study Group and French Society for Pediatric Oncology Intergroup Study / L. Lashford, P. Thiesse, A. Jouvet et al. // J clin. oncol. - 2002. -Vol. 20. - P. 4684-4691.

82. Lee, J. Epidermal growth factor receptor activation in glioblastoma through novel missense mutations in the extracellular domain / J. Lee, I. Vivanco, R. Beroukhim et al. // PLoS med. - 2006. - Vol. 3. - P. e485.

83. Li, S. Structural basis for inhibition of the epidermal growth factor receptor by cetuximab / S. Li, K.R. Schmitz, P. Jeffrey et al. // Cancer cell. - 2005. - Vol. 7. - P. 301-311.

84. Libermann, T. Amplification and overexpression of the EGF receptor gene in primary human glioblastomas / T. Libermann, H. Nusbaum, N. Razon et al. // J cell sci.

- 1985. - Vol. 3, suppl. - P. 161-172.

85. Lin, F. ABCB1, ABCG2, and PTEN determine the response of glioblastoma to temozolomide and ABT-888 therapy / F. Lin, MC. de Gooijer, EM. Roig, LC. Buil, SM. Christner et al. // Clin Cancer Res. - 2014. - Vol. 20 (10). - P. 2703-2713.

86. Lim, W. Phosphotyrosine signaling: evolving a new cellular communication system. W. Lim, T. Pawson // Cell. - 2010. - Vol. 142. - P. 661-667.

87. Liu, M. National cancer database analysis of outcomes in pediatric glioblastoma / M. Liu, JP. Thakkar, CR. Garcia et al. // Cancer Med. - 2018.

- Vol. 7 (4). - P. 1151- 1159.

88. Louis, D.N. The 2007 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary / Louis D.N., Perry A., Reifenberger G. et al. // Acta neuropathol. - 2007. - Vol. 114 (2). - P. 97- 109.

89. Lynch, T. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib / T. Lynch, D.Bell, R. Sordella et al. // New Engl j med. - 2004. - Vol. 350. - P. 2129-2139.

90. Macconaill, L. Profiling critical cancer gene mutations in clinical tumor samples / L. Macconaill, C. Campbell, S. Kehoe et al. // PLoS one. - 2009. - Vol. 4. - P. 7887.

91. MacDonald, T.J. Treatment of high- grade glioma in children and adolescents / T.J. MacDonald, D. Aguilera, C.M. Kramm // J neurooncol. - 2011. - Vol. 13 (10). -P. 1049- 1058.

92. Mallick, S Outcomes of pediatric glioblastoma treated with adjuvant chemoradiation with temozolomide and correlation with prognostic factors / S. Mallick, AK. Gandhi, NP. Joshi, A. Kumar et al. // Indian J Med Paediatr Oncol. - 2015. - Vol. 36 (2). - P. 99- 104.

93. Marino, AM. Effects of epigenetic modificators in combination with small molecule inhibitors of receptor tyrosine kinases on medulloblastoma growth. / Marino AM, Frijhoff J, Calero R, et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2014. - Vol. 4. - P. 1600- 1605.

94. Mellinghoff, I. Molecular determinants of the response of glioblastomas to EGFR kinase inhibitors / I. Mellinghoff, M. Wang, I. Vivanco et al. // New Engl j med. - 2005. - Vol. 353. - P. 2012-2024.

95. Mineo, T. Prognostic impact of VEGF, CD31, CD34, and CD105 expression and tumour vessel invasion after radical surgery for IB-IIA non-small cell lung cancer / T. Mineo, V. Ambrogi, A. Baldi et al. // J clin pathol. - 2004. - Vol. 57. - P. 591-597.

96. Mizumoto, M. Proton beam therapy with concurrent chemotherapy for glioblastoma multiforme: comparison of nimustine hydrochloride and temozolomide

/ M. Mizumoto, T. Yamamoto, E. Ishikawa, M. Matsuda et al. // J Neurooncol. - 2016.

- Vol. 130(1). - P. 165- 170.

97. Moen, M. Bevacizumab: in previously treated glioblastoma / M. Moen // Drugs. - 2010. - Vol. 70. - P. 181-189.

98. Nakamura, M. Molecular pathogenesis of pediatric astrocytic tumors / M.Nakamura, K. Shimada, E. Ishida et al. // J neurooncol. - 2007. - Vol. 9. - P. 113123.

99. Neyns, B. Phase II study of sunitinib malate in patients with recurrent highgrade glioma / B. Neyns, J. Sadones, C. Chaskis et al. // J neurooncol. - 2010. - Vol. 96.

- p. 46- 49.

100. Nikitovic M. Pediatric glioblastoma: a single institution experience / M. Nikitovic, D. Stanic, T. Pekmezovic, MS. Gazibara et al. // Childs Nerv Syst. - 2016. -Vol. 32. - P. 97- 103.

101. Olayioye, M. The ErbB signaling network: receptor heterodimerization in development and cancer / M. Olayioye, R.M. Neve, H. Lane et al. // EMBO j. - 2000. -Vol. 19. - P. 3159-3167.

102. Ortega, J. Current progress in targeted therapy for colorectal cancer / J.Ortega, C. Vigil, C. Chodkiewicz // Cancer control. - 2010. - Vol. 17. - P. 7-15.

103. Parekh, C. Treatment of children with recurrent high grade gliomas with a bevacizumab containing regimen / C. Parekh, R. Jubran, A. Erdreich- Epstein et al. // J neurooncol. - 2011. - Vol. 103 (3). - P. 673- 680.

104. Park, SH. Molecular Testing of Brain Tumor / SH. Park, J. Won, SI. Kim, Y. Lee, et al. // Adv Anat Pathol. - 2010. - Vol. 22 (1). - P. 50- 58.

105. Paugh, B.S. Integrated molecular genetic profiling of pediatric high - grade gliomas reveals key differences with the adult disease / B.S. Paugh, C. Qu, C. Jones et al. // J clin oncol. - 2010. - Vol. 28 (18). - P. 3061- 3068.

106. Peereboom, D. Phase II trial of erlotinib with temozolomide and radiation in patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme / D. Peereboom, D. Shepard, M. Ahluwalia et al. // J neurooncol. - 2010. - Vol. 98. - P. 93-99.

107. Pfister, S. BRAF gene duplication constitutes a mechanism of MAPK pathway activation in low-grade astrocytomas / S. Pfister, W. Janzarik, M. Remke et al. // J clin invest. - 2008. - Vol. 118. - P. 1739-1749.

108. Pollack, I. Expression of p53 and prognosis in children with malignant gliomas / I. Pollack, S. Finkelstein, J. Woods et al. // New Engl j med. - 2002. - Vol. 346. - P. 420-427.

109. Pollack, I. Antigen-specific immunoreactivity and clinical outcome following vaccination with glioma-associated antigen peptides in children with recurrent highgrade gliomas: results of a pilot study / IF. Pollack, RI. Jakacki, LH. Butterfield, RL. Hamilton et al. // J Neurooncol. - 2002. - Vol. 346. - P. 420-427.

110. Prados, M. Phase 1 study of erlotinib HCl alone and combined with temozolomide in patients with stable or recurrent malignant glioma / M. Prados, K.Lamborn, S. Chang et al. // J neurooncol. - 2006. - Vol. 8. - P. 67-78.

111. Prados, M. Phase II study of erlotinib plus temozolomide during and after radiation therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme or gliosarcoma / M. Prados, S. Chang, N. Butowski et al. // J clin oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 579-584.

112. Rak, J. Mutant ras oncogenes upregulate VEGF/VPF expression: implications for induction and inhibition of tumor angiogenesis / J. Rak, Y. Mitsuhashi, L. Bayko et al. // Cancer res. - 1995. - Vol. 55. - P. 4575-4580.

113. Rasheed, B. PTEN gene mutations are seen in high-grade but not in low-grade gliomas / B. Rasheed, T. Stenzel, R. Mclendon et al. // Cancer res. - 1997. - Vol. 57. - P. 4187-4190.

114. Reardon, D. Phase 1 trial of gefitinib plus sirolimus in adults with recurrent malignant glioma / D. Reardon, J. Quinn, J. Vredenburgh et al. // Clin. cancer res. -2006. - Vol. 12. - P. 860-868.

115. Reifenberger, G. Pathology and molecular genetics of astrocytic gliomas / G. Reifenberger, V. Collins // J mol med. - 2004. - Vol. 82. - P. 656-670.

116. Rich, J. EGFR mutations and sensitivity to gefitinib / J. Rich, B. Rasheed, H. Yan // New Engl j med. - 2004. - Vol. 351. - P. 1260.

117. Rich, J. Phase II trial of gefitinib in recurrent glioblastoma / J. Rich, D.Reardon, T. Peery et al. // J clin oncol. - 2004. - Vol. 22. - P. 133-142.

118. Rosen, L. Clinical experience with angiogenesis signaling inhibitors: focus on vascular endothelial growth factor (VEGF) blockers / L. Rosen // Cancer control. -2002. - Vol. 9. - P. 36-44.

119. Saito, M. Prognostic implications of the subcellular localization of survivin in glioblastomas treated with radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide / T. Saito, K. Sugiyama, Y. Takeshima, VJ. Amatya // J Neurosurg. - 2018. - Vol. 128 (3). - P. 679-684.

120. Samuels, Y. Mutant PIK3CA promotes cell growth and invasion of human cancer cells / Y. Samuels, J. Diaz La, O. Schmidt-Kittler et al. // Cancer cell. - 2005. -Vol. 7. - P. 561-573.

121. Sasaki, H. PTEN is a target of chromosome 10q loss in anaplastic oligodendrogliomas and PTEN alterations are associated with poor prognosis / H. Sasaki, M.C. Zlatescu, R.A. Betensky et al. // Am j pathol. - 2001. - Vol. 159 (1). - P. 359- 367.

122. Segal, D. Pediatric Brain Tumors: An Update / D. Segal, MA, Karajannis // Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care - 2016. - Vol. 46 (7). - P. 242- 250.

123. Seidel, C. Concurrent radiotherapy with temozolomide vs. concurrent radiotherapy with a cisplatinum-based polychemotherapy regimen: Acute toxicity in pediatric high-grade glioma patients / C. Seidel, S. Bojko, M. Hoffmann, T. Pietsch et al. // Strahlenther Onkol. - 2018. - Vol. 194 (3). - P. 215- 224.

124. Siegel, R. Cancer statistics / R. Siegel, J. Ma, Z. Zou et al. // Cancer j clin. -2014. - Vol. 64(1). - P. 9- 29.

125. Smalley, K. PLX-4032, a small-molecule B-Raf inhibitor for the potential treatment of malignant melanoma / K. Smalley // Curr opin invest drug. - 2010. - Vol. 11. - P. 699-706.

126. Stommel, J. Coactivation of receptor tyrosine kinases affects the response of tumor cells to targeted therapies / J. Stommel, A. Kimmelman, H. Ying et al. // Science.

- 2007. - Vol. 318. - P. 287-290.

127. Stupp, R. Chemoradiotherapy in malignant glioma: standard of care and future directions / R. Stupp, M. Hegi, M. Gilbert et al. // J clin oncol. - 2007. - Vol. 25.

- P. 4127-4136.

128. Stupp, R. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma / R. Stupp, W. Mason, M.J. Van Den Bent et al. // New Engl j med. -2005.

- Vol. 352. - P. 987-996.

129. Sturm, D. Paediatric and adult glioblastoma: multiform (epi)genomic culprits emerge / D. Sturm, S. Bender, D.T. Jones et al. // Nat rev cancer. - 2014. - Vol. 14 (2). -P. 92- 107.

130. Thiel, G. Somatic mutations in the neurofibromatosis 1 gene in gliomas and primitive neuroectodermal tumours / G. Thiel, K. Marczinek, R. Neumann et al. // Anticancer res. - 1995. - Vol. 15. - P. 2495-2499.

131. Thomas, R. High-throughput oncogene mutation profiling in human cancer / R. Thomas, A. Baker, R. Debiasi et al. // Nat genet. - 2007. - Vol. 39. - P. 347-351.

132. Tol, J. Monoclonal antibodies in the treatment of metastatic colorectal cancer: a review / J. Tol, C. Punt // Clin ther. - 2010. - Vol. 32. - P. 437-453.

133. Tyner, J. MET receptor sequence variants R970C and T992I lack transforming capacity / J. Tyner, L. Fletcher, E. Wang et al. // Cancer res. - 2010. - Vol. 70. - P. 6233-6237.

134. Ueki, K. CDKN2/p16 or RB alterations occur in the majority of glioblastomas and are inversely correlated / K. Ueki, Y. Ono, J.W. Henson et al. // Cancer res. - 1996.

- Vol. 56. - P. 150-153.

135. Vanan, M.I. Management of high- grade gliomas in the pediatric patient: Past, present, and future / M.I. Vanan, D.D. Eisenstat // Neurooncol pract. - 2014. - Vol. 1 (4). - P. 145- 157.

136. Vitanza, NA. Advances in the biology and treatment of pediatric central nervous system tumors / NA. Vitanza, YJ. Cho // Curr Opin Pediatr. - 2016. - Vol. 28 (1). - P. 34- 39.

137. Vogt, P. Phosp atidylinositol 3-kinase: the oncoprotein / P. Vogt, J. Hart, M.Gymnopoulos et al. // Curr top microbial immunol. - 2010. - Vol. 347. - P. 79- 104.

138. Wen, P. Malignant gliomas in adults / P. Wen, S. Kesari // New Engl j med. -2008. - Vol. 359. - P. 492-507.

139. Willis, S.G. High-sensitivity detection of BCR-ABL kinase domain mutations in imatinib-naive patients: correlation with clonal cytogenetic evolution but not response to therapy / S.G. Willis, T. Lange, S. Demehri et al. // Blood. - 2005. - Vol. 106. - P. 2128- 2137.

140. Vitanza, NA. Advances in the biology and treatment of pediatric central nervous system tumors / NA. Vitanza, YJ. Cho // Curr Opin Pediatr. - 2016. - Vol. 28 (1). - P. 34-39.

141. Xie, Q. Targeting adaptive glioblastoma: an overview of proliferation and invasion / Xie Q, Mittal S, Berens ME. // Neuro Oncol. - 2014. - Vol. 12. - P. 15751584.

142. Yip, S. Molecular diagnostic testing in malignant gliomas: a practical update on predictive markers / S. Yip, A. Iafrate, D.Louis // J neuropathol exp neurol. -2008. -Vol. 67. - P. 1- 15.

143. Yu, J. Platelet-derived growth factor signaling and human cancer / J. Yu, C.Ustach, H. Kim // J biochem mol biol. - 2003. - Vol. 36. - P. 49-59.

144. Zachary, I. Signaling transduction mechanisms mediating biological actions of the vascular endothelial growth factor family / I. Zachary, G. Gliki // Cardiovasc res. - 2001. - Vol. 49. - P. 568- 581.

145. Zhang, L. Wild-type p53 suppresses angiogenesis in human leiomyosarcoma and synovial sarcoma by transcriptional suppression of vascular endothelial growth factor expression / L. Zhang, D. Yu, M. Hu et al. // Cancer res. - 2000. - Vol. 60. - P. 3655- 3661.

146. Zhang, X.X. Peptides in cancer nanomedicine: Drug carriers, targeting ligands and protease substrates / X.X. Zhang, H.S. Eden, X. Chen // J control release. -2012. - Vol. 159. - P. 2- 13.

147. Zhao, C. Hypoxic glioblastoma release exosomal VEGF-A induce the permeability of blood-brain barrier // C. Zhao, H. Wang, C. Xiong, Y Liu // Biochem Biophys Res Commun. - 2018. - Vol. 502 (3). - P. 324-331.

148. Zhao, R. New hope for cancer treatment: exploring the distinction between normal adult stem cells and cancer stem cells / R. Zhao, Y Zhu, Y Shi // Pharmacol ther. - 2008. - Vol. 119. - P. 74-82.

Приложение 1

Характеристика пациентов с глиальными опухолями разной степени злокачественности

после анализа мутационного профиля их неоплазм

№ Пол Вид хирур-гического лечения Возрас г лет Локализа ция Размер Гистологическое заключение О Вариант мутации

БЯАБ СБК4 БОБЯ МБТ Р!3К НЯАБ

1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15

1 М С 13 СТ >2 ст АОА III wt wt wt wt

2 Ж Т 5.9 СТ <2 ст АОА III wt wt wt wt

3 Ж Т 14 СТ >2 ст АОА III wt wt wt wt

4 М Т 9 СТ >2 ст ПА I wt wt wt wt

5 Ж С 7 СТ >2 ст ПА I wt wt wt wt

6 Ж С 6 СТ >2 ст АОА III wt wt N345K: Л047Я wt

7 М Т 3 СТ >2 ст ПА I wt wt wt wt wt

8 Ж С 4 СТ >2 ст АОА III wt wt wt wt

9 М С 16 СТ >2 ст ПА I wt wt T992I wt wt

10 М С 5 СТ >2 ст АОА III wt wt wt wt wt

11 М С 11 СТ >2 ст ФА II wt wt wt wt wt

12 М Т 15 СТ >2 ст АОА III А289У wt wt wt wt

13 М С 8 СбТ >2 ст АА III wt wt wt wt wt

14 М С 9 СТ >2 ст АОА III wt wt wt wt wt

15 М С 9 СбТ >2 ст АА III N771 Р wt wt wt wt

16 М С 2 СТ >2 ст ФА II У600Б wt wt wt wt wt

Продолжение Приложения 1.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

17 Ж Ч 1 СТ >2 ст ПМА I Я24С wt wt wt G13S

18 М С 9 СТ >2 ст ПМА I wt wt wt wt

19 М С 15 СбТ >2 ст АА III wt wt wt wt

20 Ж С 15 СбТ >2 ст АА III wt wt wt wt

21 М С 11 СТ >2 ст ПА I wt wt wt wt

22 М Ч 1 СТ >2 ст АА III wt wt wt wt wt

23 М Т 12 СТ >2 ст ПА I wt wt wt wt

24 М Т 17 СТ >2 ст АА III V600E wt wt wt wt wt

25 Ж Т 15 СМ >2 ст АА III N771 Р >SVDNR wt wt wt wt

26 М Т 9 СТ >2 ст АА III wt wt wt wt wt

27 Ж Ч 11 СбТ >2 ст ГБ IV wt wt wt wt wt

28 М Ч 6 СМ >2 ст АА III wt К650 М wt wt wt

29 М Ч 16 СМ >2 ст ГБ IV wt wt wt wt wt

30 Ж Т 17 СбТ >2 ст АОА III wt wt wt wt wt

Примечание: СТ - супратенториально, СМ - ствол мозга, АОА-анапластическая олигоастроцитома; ПА-пилоцитарная астроцитома; ФА-фибриллярная астроцитома; АА-анапластическая астроцитома; ГБ-глиобластома; ПМА-пиломиксоидная астроцитома; С-субтотальное удаление; Т- тотальное удаление; Ч - частичное удаление.

^иложение 2

Список пациентов, пpoшедших мoлекyляpнo-генетическое исследование

Ф.И.О. Вoзpаст № и\б Ф.И.О. Вoзpаст № и\б

Л-н M. 13 лет 52З\97 Д-в A. 2 года 2090\99

Р-а M. 5,9 лет 1580\00 С-о A. 1 год 1955\99

A-а A. 14 лет 1886\99 Г-о M. 9 лет 1412\99

Д-й A. 9 лет 1407\02 Н-в A. 15 лет 1З11\00

M-а Д. 7 лет 1ЗЗЗ\02 Р-а Е. 15 лет 1580\99

M-а К. 6 лет 1287\02 Д-н A. 11 лет 4З4\00

Е-в A. 3 года 1517\02 Д-о С. 1 год 2650\00

Я-ч Л. 4 года 1851\02 Ф-в В. 12 лет З28\01

Н-в A. 16 лет 1802\02 О-о Д. 17 лет 794\01

M-в Ф. 5 лет 1З52\98 Р-а Ю. 15 лет 1240\00

С-н Д. 11 лет 1266\98 С-в A. 9 лет 948\00

Д-в A. 15 лет 1617\98 К-а Н. 11лет 2З18\0З

Л-в И. 8 лет 1990\98 Я-в Р. 6 лет 461\00

В-в И. 9 лет 176\99 С-в A. 16 лет 1272\00

К-н A. 9 лет 477\99 И-а В. 17 лет 1691\01