Клинико-фармакологическое обоснование противоопухолевого эффекта ингибитора ароматазы III поколения анастрозола как средства патогенетической терапии злокачественно измененного эндометрия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Фадеева, Екатерина Павловна

• Фадеева, Екатерина Павловна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Фадеева, Екатерина Павловна

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................5

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................................15

1.1. Роль эстрогенов и ароматазы в канцерогенезе рака эндометрия.............15

1.2. Фармакологические характеристики ингибиторов ароматазы (классификация и свойства).........................................................................21

1.3. Место ингибиторов ароматазы в лечении злокачественных новообразований...........................................................................................27

1.4. Применение ингибиторов ароматазы в лечении рака эндометрия..........34

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ........................................41

2.1. Дизайн и объем экспериментальных исследований..................................41

2.1.1. Экспериментальная модель рака эндометрия на животных.........41

2.1.1.1. Опухолевые клетки.................................................................41

2.1.1.2. Животные и условия их содержания....................................41

2.1.1.3. Модель рака эндометрия........................................................43

2.1.1.4. Постановка опытов.................................................................44

2.1.1.5. Оценка результатов.................................................................45

2.1.1.6. Статистическая обработка данных........................................46

2.2. Методы иммуногистохимических исследований......................................46

2.2.1. Выявление комплекса антиген-антитело

на гистологических препаратах.......................................................46

2.2.2. Окраска авидин-биотиновым методом............................................46

2.2.3. Фиксация............................................................................................47

2.2.4. Депарафинирование и обезвоживание............................................48

2.2.5. Дополнительная обработка срезов перед окрашиванием.............48

2.2.6. Определение уровней экспрессии....................................................51

2.2.7. Статистическая обработка результатов иммуногистохимического исследования ........................................ 52

2.3. Методы клинических исследований...........................................................52

2.3.1. Клиническая характеристика обследуемых пациенток..................52

2.3.1.1. Клиническая характеристика пациенток, получавших лечение ингибиторами ароматазы и тамоксифеном

по поводу РМЖ.......................................................................63

2.3.1.2. Клиническая характеристика пациенток, получавших анастрозол в неоадъювантном режиме по поводу РЭ.........66

2.3.2. Эхографические методы исследования...........................................67

2.3.2.1. Аппарат для выполнения эхографического исследования...........................................................................67

2.3.2.2. Трансабдоминальное сканирование......................................68

2.3.2.3. Трансвагинальное сканирование...........................................68

2.3.2.4. Цветное допплеровское картирование.................................70

2.3.2.5. Допплерометрия параметров кровотока в сосудах.............70

2.3.3. Эндоскопические методы исследования.........................................73

2.3.4. Статистические методы клинического исследования...................74

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ...............................76

3.1. Результаты изучения влияния сравниваемых препаратов

на рост опухолевых клеток рака эндометрия у мышей............................76

3.2. Оценка состояния эндометрия у пациенток, получавших лечение

по поводу рака молочной железы...............................................................78

3.2.1. Гистологическая структура эндометрия у пациенток,

получавших лечение по поводу ЗНО молочной железы...............79

3.2.2 Экспрессия маркеров клеточной пролиферации и факторов апоптоза в эндометрии у пациенток, получавших лечение по поводу рака молочной железы....................................................80

3.2.3. Экспрессия рецепторов к эстрогену и прогестерону в ткани неизмененного эндометрия у пациенток, получавших гормональную терапию по поводу РМЖ........................................81

3.2.4. Экспрессия Her2/neu в ткани опухоли молочной железы

у пациенток, получавших лечение по поводу РМЖ......................82

3.3. Оценка состояния эндометрия у пациенток, получавших

анастрозол в качестве неоадъювантной терапии рака тела матки...........82

3.3.1. Динамика М-эхо сигнала у пациенток, получавших анастрозол

в качестве неоадъювантной терапии рака тела матки...................83

3.3.2. Динамика скоростей кровотока в артериях матки у пациенток, получавших анастрозол в качестве неоадъювантной терапии рака тела матки......................................85

3.3.3. Динамика гистологической структуры опухоли

у пациенток, получавших анастрозол в неоадъювантном режиме по поводу ЗНО тела матки..................................................85

3.3.4. Экспрессия маркера пролиферации Ki-67 в эндометрии у пациенток, получавших анастрозол в качестве неоадъювантной терапии рака тела матки...................................... 87

3.3.5. Экспрессия рецепторов к эстрогену и рецепторов к прогестерону в ткани эндометрия у пациенток, получавших анастрозол

в качестве неоадъювантной терапии ЗНО тела матки...................88

3.3.6. Экспрессия фермента ароматаза в эндометрии у пациенток, получавших ИА анастрозол в качестве неоадъювантной терапии ЗНО тела матки...................................................................89

3.3.7. Экспрессия циклина D1 в эндометрии у пациенток, получавших анастрозол в качестве неоадъювантной

терапии рака тела матки....................................................................90

3.4. Клинический случай: полный ответ на терапию ингибитором ароматазы анастрозолом..............................................................................91

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.................................................................98

ВЫВОДЫ.....................................................................................................................114

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....................................................................116

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И ТЕРМИНОВ......117

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................................121

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-фармакологическое обоснование противоопухолевого эффекта ингибитора ароматазы III поколения анастрозола как средства патогенетической терапии злокачественно измененного эндометрия»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Рак эндометрия (РЭ) представляет собой не только клиническую, но и социально-экономическую проблему, так как инцидентность данного заболевания вместе с другими гормонально-зависимыми опухолями в Российской Федерации за последние несколько десятков лет увеличилась более чем в 2 раза, причем результаты лечения во многих регионах являются неудовлетворительными [26, 28, 43, 44, 46, 99, 178]. Новые технологии хирургического лечения — активное тиражирование эндовидеохирургии — не улучшили отдаленные результаты лечения. В недавно выполненном под контролем Gynecologic Oncology Group (GOG) проспективном клиническом исследовании LAP2 (n = 2596) частота рецидивов заболевания в течение 3 лет наблюдения у пациентов с I—IIA стадией рака тела матки (n = 2181) после хирургического лечения составила более 11% [101].

Противоопухолевое медикаментозное лечение занимает определенное место в терапии рака эндометрия, значимость которого увеличивается при диссеминированных и метастатических формах заболевания, а также при рецидивной болезни [52, 114, 130, 174]. Значимая доля РЭ экспрессирует различные изоформы рецепторов стероидных гормонов, при этом, в том числе, от качественного и количественного соотношения рецепторов к эстрогену и прогестерону и их изоформ зависит модулирующий эффект прогестагенов и антиэстрогенов, включая ингибиторы ароматазы (ИА). Однако первичные злокачественные новообразования (ЗНО) тела матки с высоким риском рецидива (низкая дифференцировка, неэндометриоидные гистотипы (светлоклеточный, серозно-папиллярный и др.) в меньшей степени экспрессируют функциональные рецепторы к прогестерону, так же как и при рецидивной болезни и первично метастатических формах эндометриоидного рака с первоначально высокой и умеренной степенью дифференцировки. Средний удельный вес объективных

ответов на различные варианты гормональной терапии у пациентов с диссеминированными формами заболевания и/или рецидивирующим раком эндометрия составляет около 25% при средней продолжительности ремиссии или безрецидивного периода до 9 месяцев [114, 186].

Биосинтез эстрогенов как в гонадах, так и внегонадно, в том числе и в ткани некоторых новообразований, катализируется ферментным комплексом ароматаза, представленным митохондриальным цитохромом Р-450. Высокий уровень экспрессии ароматазы определяется при распространенных формах РЭ и/или низкодифференцированном эндометриальном раке [10, 15, 132, 137]. Даже небольшое увеличение локальной продукции эстрогенов может быть значительным для канцерогенеза и опухолевой прогрессии, так как в микроокружающей среде рецепторы эстрогенов опухолевой ткани являются доступными для локально продуцируемых эстрогенов в пределах малигнизировавшихся клеток [113, 137].

В связи с вышеизложенным, на сегодняшний день привлекает особое внимание применение ингибиторов ароматазы в лечении больных РЭ на разных стадиях опухолевого процесса как препаратов патогенетической терапии гормонально-зависимых опухолей, блокирующих синтез эстрогенов.

Степень разработанности темы исследования

Эндокринная терапия является как частью комплексной терапии злокачественных новообразований, так и в некоторых случаях самостоятельным видом лечения. В настоящее время ИА III поколения являются перспективным классом новых противоопухолевых препаратов. В исследованиях последних лет получены данные об экспресии ароматазы внутри эндометриальной ткани [137], установлены корреляционные связи между высокими уровнями экспрессии ароматазы в строме ткани рака эндометрия и неблагоприятным прогнозом заболевания [159], продемонстрировано повышение рисков развития РЭ при

полиморфизме гена CYP 19. Установлено, что угнетение фермента ароматазы приводит к снижению уровня эстрогенов в случае гормонально-чувствительной опухоли и замедлению ее роста [110]. Однако остаются противоречивые данные о взаимоотношениях между рецепторным статусом опухоли и уровнями экспресии фермента ароматазы, возможных предикторах ответа на терапию ИА; также до конца не ясен доскональный механизм противоопухолевых эффектов ИА в злокачественно измененных тканях и малигнизированных клетках [7, 15, 19, 53, 55, 104, 126].

Если в отношении рака молочной железы (РМЖ) получены данные проспективных рандомизированных исследований, в которых продемонстрировано, что в постменопаузе ИА достоверно превосходят тамоксифен в качестве 1-й линии гормональной терапии, как по частоте достижения объективного ответа, так и времени до прогрессирования [56, 128], то количество клинических исследований, посвященных лечению РЭ, остается незначительным [23, 58, 61, 125, 126], что не позволяет определить стадию заболевания, фенотип опухоли и другие критерии для назначения ИА. Отсутствие регламентированных показаний к ИА как средствам противоопухолевой терапии и формирующиеся клинические протоколы свидетельствуют о недостаточной разработанности темы исследования.

Цель исследования

Изучение влияния нестероидного ингибитора ароматазы третьего поколения анастрозола на маркеры пролиферации и апоптоза в злокачественно измененном эндометрии для патогенетического обоснования применения лекарственных соединений данной группы в лечении рака эндометрия.

Задачи исследования

1. Изучить противоопухолевый эффект нестероидного ингибитора ароматазы третьего поколения анастрозола на экспериментальной модели животных с перевиваемой опухолью, полученной из клеток рака эндометрия.

2. Изучить антипролиферативный эффект ингибитора ароматазы третьего поколения анастрозола на эндометрий у пациенток, получавших данный препарат в качестве эндокринной терапии ЗНО молочной железы.

3. Изучить действие анастрозола на экспрессию фермента ароматаза в злокачественно измененном эндометрии.

4. Изучить действие анастрозола на экспрессию маркеров пролиферации и апоптоза в злокачественно измененном эндометрии при назначении препарата в неоадъювантном режиме.

5. Изучить противоопухолевый эффект анастрозола на злокачественно измененный эндометрий с помощью цветного допплеровского картирования при назначении препарата в неоадъювантном режиме.

Научная новизна

Впервые на экспериментальной модели опухолевого процесса, индуцированного введением в организм мышей клеток рака эндометрия, продемонстрирован противоопухолевый эффект анастрозола. Впервые в клинических исследованиях выявлен выраженный антипролиферативный эффект ингибитора ароматазы анастрозола на эндометрий, что подтверждается данными гистероскопических и морфологических исследований у пациенток, получавших эндокринную терапию по поводу РМЖ.

В результате проведенных иммуногистохимических исследований впервые продемонстрировано, что ингибитор ароматазы третьего поколения анастрозол

снижает экспрессию фермента ароматазы и маркера пролиферации Ю-67 в злокачественно измененном эндометрии.

Изучен противоопухолевый эффект анастрозола на злокачественно измененный эндометрий в случае применения препарата в неоадъювантном режиме. Морфологические и иммуногистохимические исследования, а также данные допплеровского картирования продемонстрировали, что анастрозол достоверно снижает скорость кровотока в маточных артериях и внутриопухолевых сосудах, а также изменяет морфологическую характеристику малигнизированного эндометрия в сторону повышения степени дифференцировки опухолевой ткани.

Теоретическая и практическая значимость

Иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов стероидных гормонов и маркеров пролиферации и апоптоза в ткани эндометрия у пациенток, использующих различные средства адъювантной и индукционной гормональной терапии, определило дополнительные преимущества применения ИА у больных РМЖ. Исследование экспрессии фермента ароматазы и рецепторов стероидных гормонов в ткани злокачественно измененного эндометрия до и после применения ИА в неоадъювантном режиме расширило представление о механизме действия ИА.

Полученные экспериментальные данные, свидетельствующие о противоопухолевом эффекте ингибитора ароматазы третьего поколения анастрозола, проявляющемся в увеличении продолжительности жизни животных с перевиваемой опухолью, позволили провести клинические исследования по протоколу № 11.09-ВА, одобренные экспертной комиссией по противоопухолевым лекарственным средствам ФГБУ «Научный центр экспертизы медицинского применения» и Этическим комитетом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Полученные

клинические данные будут положены в основу большого рандомизированного клинического исследования об эффективности лечения ИА третьего поколения рецидивирующего РЭ. Наши данные и накапливающиеся сведения мировых исследований в этом направлении позволят зарегистрировать новые показания для нестероидных ингибиторов ароматазы третьего поколения как препаратов, применяемых в качестве эндокринной терапии РЭ.

Методология и методы исследования

Методологической основой исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена с использованием экспериментального, морфологического (гистологический, иммуногисто-химический), клинического (аналитический, эхографический, эндоскопический) и статистического методов. Объектом исследований явились экспериментальная модель рака эндометрия, воспроизведенная на лабораторных животных с перевиваемой опухолевой культурой, а также клинический материал онкологических больных, получавших анастрозол по поводу РМЖ и РЭ. Предметом исследования и анализа явился механизм противоопухолевого действия ингибитора ароматазы III поколения анастрозола в отношении рака эндометрия. Структура и логическая организация работы определены целью и задачами исследования и включают ряд этапов: определение противоопухолевых свойств ингибитора ароматазы III поколения анастрозола в отношении РЭ, определение эхографических, эндоскопических, гистологических и иммуногистохимических данных эндометрия у пациентов, получающих анастрозол и препарат сравнения — тамоксифен, динамика эхографических и иммуногистохимических данных у больных, получающих анастрозол в качестве эндокринотерапии РЭ в неоадъювантном режиме. Ввод, статистическую обработку и анализ данных проводили с использованием пакета программ статистической обработки результатов SPSS Statistics 17.0 для Windows.

В работе использовали методы описательной статистики с дифференцированной оценкой значимости различий показателей в зависимости от типа распределения в исследуемой выборке (нормального или ненормального), проведения межгруппового сравнения различий признака, сравнения парных (сопряженных) выборок.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. В эксперименте с перевиваемой опухолью, полученной из клеток рака эндометрия, противоопухолевый эффект ингибитора ароматазы анастрозола проявляется в виде уменьшения асцита и увеличения продолжительности жизни животных.

2. Ингибитор ароматазы третьего поколения анастрозол оказывает выраженный антипролиферативный эффект на эндометрий, что подтверждается данными морфологических и иммуногистохимических исследований.

3. Применение нестероидного ингибитора ароматазы третьего поколения анастрозола в качестве эндокринной терапии рака молочной железы в течение трех лет предотвращает развитие гиперпластических процессов и рака эндометрия в отличие от тамоксифена.

4. Противоопухолевые эффекты ингибитора ароматазы анастрозола на злокачественно измененный эндометрий при применении препарата в неоадъювантном режиме связаны с ингибированием экспрессии фермента ароматаза, маркера пролиферации &67 в ткани опухоли, а также со снижением скорости кровотока в маточных артериях и внутриопухолевых сосудах.

Степень достоверности и апробация результатов

Проведено комплексное обследование пациенток, находящихся на лечении и динамическом наблюдении по основному заболеванию в Санкт-Петербургском

городском клиническом онкологическом диспансере. О достоверности полученных результатов свидетельствует значительное количество наблюдений: оценено состояние эндометрия у 299 пациенток с использованием современных инструментальных и лабораторных методов. Клинический материал дополнен экспериментальными данными, полученными на модели лабораторных животных с перевиваемой опухолью РЭ. Научные положения документированы наглядными (схемы, рисунки) и аналитическими (таблицы и рисунки, содержащие диаграммы и графики) материалами. На основании результатов проведенных исследований обоснованы противоопухолевые свойства ИА III поколения анастрозола при лечении РЭ.

Результаты работы представлены, доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние диагностики, лечения и реабилитации в онко-гинекологии» (Санкт-Петербург, 2010), XIX Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2015).

Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном заседании кафедры фармакологии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации и кафедры онкологии факультета последипломного образования ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Использованные в диссертационном исследовании методы и подходы к достижению научной цели до начала их использования были одобрены Комитетом по вопросам этики (заседание № 8 от 24.12.2007) при ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Реализация результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены и реализованы:

— в практической деятельности врачей-специалистов Санкт-Петербургского клинического онкологического диспансера;

— в системе последипломной подготовки врачей-специалистов на кафедре онкологии факультета последипломного образования ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, на кафедре онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Связь темы диссертации с плановой тематикой научно-исследовательской работы учреждения

Диссертационная работа выполнена в рамках плановой темы НИР ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 5 — в журналах, рекомендованных ВАК, 3 статьи в научно-практических журналах, 2 публикации тезисов, в которых достаточно полно изложены материалы диссертации.

Личный вклад автора

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы: проведен сбор и анализ литературы по теме диссертационного исследования, сформулированы цель и задачи, определены объем и методы исследований, выполнены планирование, организация, клиническое обследование пациенток, включенных в исследование, проведены анализ и обобщение полученных результатов, сформулированы выводы и практические рекомендации. Автором лично выполнено эндоскопическое исследование (гистероскопия) всем без исключения пациенткам, включенным в исследование, выполнен постаналитический этап иммуногистохимического исследования с формированием баз данных количественных значений исследуемых признаков с последующим анализом полученной информации при помощи статистических программных приложений для персонального компьютера. Спланирован дизайн, проведены анализ и статистическая обработка экспериментальных данных противоопухолевой эффективности анастрозола на модели перевиваемой культуры рака эндометрия.

Доля участия автора в получении и накоплении результатов — 100%, в статистической обработке — 100%, в проведении экспериментального исследования — 60%, в проведении эндоскопического исследования — 100%, иммуногистохимического исследования — 60%, эхографического исследования — 100%.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 193 наименования, в том числе 53 отечественных и 140 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 12 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Роль эстрогенов и ароматазы в канцерогенезе рака эндометрия

Рак эндометрия представляет собой не только клиническую, но и социально-экономическую проблему, так как инцидентность данного заболевания вместе с другими гормонально-зависимыми опухолями в Российской Федерации за последние несколько десятков лет увеличилась более чем в 2 раза [4, 17, 24, 35, 37, 44], причем результаты лечения во многих регионах являются неудовлетворительными [26, 52, 135]. Такая же ситуация отмечается в США, Швеции, Италии, Франции, Англии [6, 24, 35, 38].

В лечении гормонально-зависимых злокачественных новообразований эндокринотерапия является как частью комплексной терапии, так и в некоторых случаях самостоятельным видом лечения. К началу эндокринной терапии опухолей можно отнести опубликованное в 1886 году клиническое наблюдение английского хирурга G. Beatson, который обнаружил, что диссеминированный РМЖ регрессировал после удаления яичников у одной из больных [57]. Через 4 года после этого появилась публикация S. Boyd о положительном эффекте паллиативной овариэктомии у 46 менструирующих женщин с диссемини-рованным РМЖ [66]. Подавляющее большинство РЭ экспрессирует различные изоформы рецепторов к эстрогену (ER) и/или рецепторов к прогестерону (PR), от уровня экспрессии которых отчасти зависит модулирующий (лечебный) эффект прогестагенов и антиэстрогенов, включая ингибиторы ароматазы [6, 7, 53, 65, 90]. Однако положительные по экспрессии PR опухоли, возможно по причине отсутствия собственного внутриклеточного каскада мессенджеров до эффекторных генов (при антагонистическом воздействии на PR происходит запуск внутриклеточного каскада, активируемого стимуляцией других рецепторов), только в 50-70% случаев отвечают на терапию прогестагенами [20, 47, 51].

В двух ёмких проспективных клинических исследованиях у пациенток без предварительной или сочетанной системной терапии уровень объективных ответов при пероральном приеме прогестагенов зарегистрирован только в 15-25% случаев, а на селективный модулятор эстрогеновых рецепторов — тамоксифен только в 10% случаев [84, 87]. Более того, первичные ЗНО тела матки с высоким риском рецидива (низкая степень дифференцировки, неэндометриоидные гистотипы, такие как серозно-папиллярный, светлоклеточный и др.) в меньшей степени как качественно, так и количественно экспрессируют функциональные рецепторы к прогестерону, также как при рецидивной болезни и/или первично метастатических формах РЭ вне зависимости от степени дифференцировки [39, 46, 91].

Эстрадиол является одним из главных гормонов репродуктивной эндокринологии [116, 129]. Регуляция продукции эстрадиола яичниками является важным физиологическим событием, лежащим в основе нормального менструального цикла [22, 116]. У женщин в пременопаузе яичники являются основным источником эстрогенов, которые играют роль периферической ткани-мишени, а эстрадиол выступает как главный циркулирующий гормон. У постменопаузальных женщин фолликулярная продукция эстрогенов прекращается, строма постменопаузальных яичников продуцирует андрогены, такие как андростендион и тестостерон, поэтому эстрадиол больше не является единственным эндокринным фактором, продуцируемым яичниками [109, 121]. У постменопаузальных женщин циркулирующие эстрогены происходят из внегонадных тканей, где они действуют локально [118, 124, 150]. Путь синтеза эстрогенов во внегонадных тканях отличается от овариального. Эстрогены, синтезированные в этих тканях, действуют преимущественно в паракринной или интракринной манере на местном тканевом уровне [53, 78, 100, 103, 143]. Общее количество эстрогенов, синтезирующихся во внегонадных тканях, может быть не высоким, но локальные тканевые концентрации гормонов возможно выше, и в результате они оказывают местные биологические эффекты [91, 143]. Патофизиологическая роль внегонадного синтеза эстрогенов в организме

женщины остается до конца не выясненной. У женщин в постменопаузе приблизительно 2% циркулирующего андростендиона превращается в эстрон, который впоследствии превращается в эстрадиол во внегонадных тканях [118, 134, 166]. Осуществляющаяся конверсия андрогенов в эстрогены может давать значительное повышение уровня эстрадиола в сыворотке, являющееся возможной причиной гиперплазии и даже карциномы. Итак, главный источник эстрогенов у пациенток в пременопаузе — это яичники, в постменопаузе — жировая ткань [109, 112, 121].

Биосинтез эстрогенов, как в гонадах, так и внегонадно, в том числе и в ткани некоторых новообразований, катализируется ферментным комплексом ароматаза [94, 98, 108, 133, 153, 167, 171, 172]. В основе ферментного комплекса, осуществляющего ароматазацию, содержится митохондриальный цитохром Р-450, являющийся продуктом гена СТР 19 и содержащий, в свою очередь, монооксигеназную систему. Монооксигеназная система непосредственно состоит из трех компонентов, локализованных на внутренней митохондриальной мембране на границе с матриксом: НАДФ-специфичного (никотинамид-адениннуклеотидфосфата), ФАД (флавинаденин-динуклеатид), содержащего флавопротеин, негеминовый серосодержащий белок (адренодоксин), и встроеный в мембрану цитохром Р450 [94, 110, 153]. Данный комплекс (система) непосредственно участвует в биосинтезе стероидных гормонов: в молекуле холестерола, содержащей 27 атомов углерода, происходит гидроксилирование по С-20 и С-22 атомам углерода при расщеплении боковой цепи в положениях 11р и боковой метильной группы С-18 [182]. У человека ароматазы обнаружены в яичниках, яичках, адипоцитах, плаценте, головном мозге, мышцах, фибробластах кожи и костных остеобластах [108, 166, 185]. Андрогены являются основной С19 стероидной субстанцией для биосинтеза эстрогенов в этих тканях [118, 134, 148]. Ферментный комплекс ароматаза связывается с андрогенной стероидной субстанцией и катализирует определенную ступень продукции эстрогенов, образующихся из андростендиона и тестостерона через три гидроксилазных ступени. Третья ступень ароматизации характеризуется как окислительная

реакция, в которой цитохром Р450 конверсирует С19 андрогены в С18 эстрогены [94, 112, 133, 171].

В неизмененном эндометрии экспрессия CYP 19 не выявляется. У человека и высших приматов ген CYP 19 содержит в себе короткие промоторные участки, которые управляют тканеспецифичной экспрессией ароматазы. Имеются данные, что определенные варианты полиморфизма гена CYP 19 увеличивают риск развития рака эндометрия, так как нормальный механизм, который ингибирует экспрессию ароматазы, может быть потерян или имеет место сверхэкспрессия рецепторов фермента, что приводит к гиперэстрогении [167, 183]. Особенно у женщин, несущих А6 и А7 аллели, имеет место сверхэкспрессия CYP 19 при раке эндометрия [149]. Теория локальной гиперэстрогении в патогенезе злокачественных новообразований, в основном гормонально-зависимых, в настоящее время является господствующей парадигмой экспериментальной и клинической онкологии [5, 7, 15, 100, 102, 105, 119, 124]. Было найдено доказательство, что существует корреляция между экспрессией гена CYP 19 и типами рака эндометрия, до настоящего момента рассматриваемого как гормононезависимый [5, 62].

Возникает вопрос: какие непосредственные доказательства имеются сегодня в распоряжении исследователей об участии ароматазы в канцерогенезе рака эндометрия?

Активность ароматазы при раке эндометрия была впервые продемонстрирована L. Tseng с соавторами в 1982 году [184]. Однако активность ароматазы была найдена не только при раке эндометрия, но также при эндометриозе и аденомиозе [36, 70, 73, 116]. Иммунореактивность фермента ароматазы была зарегистрирована в клетках стромы при эндометриальном гистотипе злокачественно измененного эндометрия [111, 121]. Этот факт продемонстрировал, что высокая активность внутриопухолевой ароматазы в малигнизированном эндометрии ассоциирована с выкоким риском стромальной инвазии. В большинстве исследований не было обнаружено достоверно значимых корреляциионных взаимоотношений между уровнем экспрессии или степенью

активности фермента ароматазы и стероидным (экспрессия рецепторов стероидных гормонов) статусом, а также с клинической стадией заболевания и/или степенью дифференцировки опухоли, при этом отсутствие корреляции имело место как при раке эндометрия, так и при новообразованиях других топических локализаций [70, 78, 123, 147, 162-164]. Однако экспрессия ароматазы более часто определялась при низкой степени дифференцировки опухоли, чем при высокодифференцированных стромальных эндометриальных саркомах [156]. Также, по данным Т. Segawa с соавторами, высокие уровни экспрессии ароматазы в строме тканей рака эндометрия коррелируют с неблагоприятным прогнозом [168]. Немаловажными являются данные, что высокие уровни экспрессии ароматазы определяются при распространенных стадиях рака эндометрия, а также при низкодифференцированном эндометриальном раке, что может коррелировать с биологической агрессивностью опухоли. В одном исследовании сообщалось об экспрессии ароматазы в 65% случаев эндометриального рака [71]. Корреляция была найдена между экспрессией ароматазы и циклооксигеназы-2, но не с экспрессией рецепторов к эстрогену и прогестерону. Исследователи пришли к выводу, что внутриопухолевая продукция эстрогенов при раке эндометрия может быть важным механизмом в канцерогенезе [95].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фадеева, Екатерина Павловна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артамонова, Е.В. Лекарственное лечение метастатического рака молочной железы / Е.В. Артамонова // Опухоли женской репродуктивной системы. —

2011. — № 4. — С. 46-54.

2. Ашрафян, Л.А. Возможности ультразвуковой диагностики рака эндометрия / Л.А. Ашрафян, С.В. Ивашина, А.А. Мягкова // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. —

2012. — Т. 4, № 12. — С. 19-20.

3. Ашрафян, Л.А. Опухоли репродуктивных органов. Этиология и патогенез / Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев — М.: Изд-во Димитрейд График Групп, 2007. — 216 с.

4. Баринов, В.В. Рак тела матки (диагностика, лечение, факторы прогноза): автореф. дис. ... докт. мед. наук / В.В. Баринов. — М., 1999. — 48 с.

5. Берштейн, Л.М. Эстрогенообразование в опухолевой ткани: механизмы и взаимосвязи / Л.М. Берштейн // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. — 2004. — T. 1. — С. 270.

6. Берштейн, Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов / Л.М. Берштейн. — СПб.: Наука, 1998. — 172 с.

7. Берштейн, Л.М. Гормональный канцерогенез / Л.М. Берштейн — СПб.: Наука, 2000. — 199 с.

8. Берштейн, Л.М. Эндокринология рака молочной железы как гетерогенного заболевания: десятилетие после Миллениума / Л.М. Берштейн // Вопросы онкологии. — 2013. — Т. 59. — С. 292-298.

9. Берштейн, Л.М. Ароматаза и ее ингибиторы при различных онкологических заболеваниях помимо РМЖ / Л.М. Берштейн, А.С. Барчук, Э.Д. Гершфельд [и др.] // Вопросы онкологии. — 2007. — Т. 53, № 1. — С. 7-13.

10. Берштейн, Л.М. Содержание эстрогенов в ткани рака тела матки: роль модифицирующих факторов / Л.М. Берштейн, В.Б. Гамаюнова,

И.Г. Коваленко [и др.] // Вопросы онкологии. — 1999. — Т. 45. — С. 142— 146.

11. Берштейн, Л.М. Способ оценки чувствительности рака эндометрия к неоадъювантному применению ингибиторов ароматазы / Л.М. Берштейн, М.А. Данилова, А.Ю. Ковалевский [и др.] // Патент на изобретение RUS 2373857 17.04.2008

12. Берштейн, Л.М. Способ оценки гормонозависимости низкодифферен-цированного рака эндометрия и его чувствительности к ингибиторам ароматазы / Л.М. Берштейн, А.Ю. Ковалевский, С.Я. Максимов, Е.В. Цырлина // Патент на изобретение RUS 2317555 10.01.2006.

13. Берштейн, Л.М. Сравнение эффектов летрозола и экземестана при их неоадъювантном применении у больных раком эндометрия / Л.М. Берштейн, А.Ю. Ковалевский, С.Я. Максимов [и др.] // Вопросы онкологии. — 2005. — Т. 51, № 1. — С. 71-74.

14. Берштейн, Л.М. Сравнение эффектов ингибиторов ароматазы и метформина при их неоадъювантном применении у больных раком эндометрия / Л.М. Берштейн, С.Я. Максимов, М.А. Данилова [и др.] // Вопросы онкологии. — 2011. — Т. 57, № 6. — С. 737-742.

15. Берштейн, Л.М. Активность ароматазы, тканевое содержание эстрогенов и особенности течения рака тела матки / Л.М. Берштейн, А.Е. Чернобровкина, В.Б. Гамаюнова // Вопросы онкологии. — 2003. — Т. 49. — С. 55-59.

16. Боровиков, В.П. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере / В.П. Боровиков. — СПб.: Питер, 2003. — 688 с.

17. Бохман, Я.В. Рак тела матки / Я.В. Бохман. — Кишинев: Штиинца, 1972. — 250 с.

18. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохан. — СПб.: Фолиант, 2002. — 542 с.

19. Бочкарева, Н.В. Патогенетическое обоснование и результаты комплексной терапии рака эндометрия с использованием ингибиторов ароматазы /

Н.В. Бочкарева, Л.А. Коломиец, И.В. Кондакова // Сибирский онкологический журнал. Приложение. — 2007. — С. 20-23.

20. Бочкарева, Н.В. Прогностическая значимость определения половых гормонов, их рецепторов и ферментов синтеза и метаболизма эстрогенов у больных раком эндометрия / Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, Л.А. Коломиец [и др.] // Вопросы онкологии. — 2007. — Т. 53 (3). — С. 315-320.

21. Глушаков, Р.И. Тиреоидный статус как прогностический маркер в онкологии / Р.И. Глушаков, О.В. Власьева, И.В. Соболев [и др.] // Злокачественные опухоли. — 2015. — Т. 13, № 2. — С. 13-20.

22. Глушаков, Р.И. Маркеры биологической агрессивности гормонально-зависимых опухолей при измененном тиреоидном статусе: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Р.И. Глушаков. — СПб., 2012. — 18 с.

23. Данилова, М.А. Применение ингибиторов ароматазы в лечении предопухолевой и опухолевой патологии матки / М.А. Данилова, С.Я. Максимов, Э.Д. Гершфельд [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. — 2008. — Т. LVII, № 3. — С. 94-104.

24. Дильман, В.М. Эндокринологическая онкология. 2-е изд. / В.М. Дильман. — Л.: Медицина, 1983. — 408 с.

25. Иммуногистохимические методы: руководство / George L. Kumar, Lars Rudbeck: Dako / пер. с англ. под ред. Г.А. Франка, П.Г. Малькова. — М., 2011. — 224 с.

26. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петрова. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2011. — С. 260.

27. Коломиец, Л.А. Новые подходы к гормонотерапии рака эндометрия / Л.А. Коломиец, Н.В. Бочкарева, А.Б. Старова // Гормонозависимые опухоли. — СПб., 2002. — С. 119-120.

28. Кузнецов, В.В. Хирургическое лечение рака тела матки / В.В. Кузнецов,

B.М. Нечушкина // Практическая онкология. — 2004. — Т. 5, № 1. — С. 2532.

29. Лисянская, А.С. Антипролиферативный эффект ингибитора ароматазы анастрозола на эндометрий у пациенток, получающих лечение по поводу рака молочной железы / А.С. Лисянская, Е.П. Фадеева, Г.М. Манихас, Н.И. Тапильская // Российский онкологический журнал. — 2009. — № 5. —

C. 49-50.

30. Лисянская, А.С. Неоадъювантное применение ингибитора ароматазы веро-анастрозола в лечении рака эндометрия / А.С. Лисянская, Г.М. Манихас, Е.П. Фадеева, Н.И. Тапильская // Врач. — 2010. — № 11. — С. 15-17.

31. Лисянская, А.С. Противоопухолевый эффект ингибитора ароматазы анастрозола на эндометрий у пациенток, получавших препарат в качестве неоадъювантной терапии рака тела матки / А.С. Лисянская, Е.П. Фадеева, Е.П. Федосенко [и др.] // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. — 2010. — Т. XVII, № 3. — С. 37-39.

32. Лисянская, А.С. Стандартизация иммуногистохимического исследования злокачественно измененного эндометрия / А.С. Лисянская, Е.П. Фадеева, С.Н. Прошин [и др.] // Клинико-лабораторный консилиум. — 2008. — № 23. — С. 51-54.

33. Лисянская, А.С. Эндометриальная стромальная саркома: полный ответ на терапию ингибитором ароматазы анастрозолом / А.С. Лисянская, Г.М. Манихас, Е.П. Фадеева [и др.] // Вопросы онкологии. — 2010. — Т. 56, № 1. — С. 91-93.

34. Маликова, Л.В. Особенности содержания рецепторов эстрогенов и прогестеронов в эндометрии у больных с карциномой эндометрия / Л.В. Маликова, А.Ф. Лазарева, Т.С. Фролова, Т.Г. Нечунаева // Гормонозависимые опухоли. — СПб., 2002. — С. 147-148.

35. Мерабишвили, В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге / В.М. Мерабишвили. — СПб., 2003. — С. 144.

36. Молотков, А.С. Возможности применения ингибиторов ароматазы в терапии генитального эндометриоза / А.С. Молотков, М.И. Ярмолинская // Журнал акушерства и женских болезней. — 2011. — Т. LX, № 4. — С. 117125.

37. Никанорова, Л.В. Гормонозависимые опухоли / Л.В. Никанорова,

A.А. Попова. — СПб., 2002. — 67 с.

38. Пашов, А.И. Рак тела матки (этиопатогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения) / А.И. Пашов, Л.В. Озиева, А.Т. Егорова [и др.] // Учебно-методическое пособие. — Красноярск, 2003. — 44 с.

39. Пожарисский, К.М. Иммуногистохимический профиль эндометриоидной аденокарциномы тела матки: ER, PR, HER-2, Ki-67 и их прогностическое значение / К.М. Пожарисский, Е.А. Самсонова, В.П. Тен // Архив патологии. — 2005. — Т. 67, № 2. — С. 13-17.

40. Птушкин, В.В. Антиэстрогенная терапия при раке молочной железы. Насколько безопасны ингибиторы ароматазы? / В.В. Птушкин // Современная онкология. — 2007. — Т. 9, № 1. — С. 18-23.

41. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека: Руководство для врачей / Под ред. С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина. — 4-е изд., доп. и перераб. — Казань, 2013. — 624 с.

42. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. член-корр. РАМН проф.

B.П. Фисенко. — М.: Ремедиум, 2000. — 398 с.

43. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. — 235 с.

44. Табакман, Ю.Ю. Рак эндометрия: Руководство для врачей / Ю.Ю. Табакман. — М.: Практическая медицина, 2009. — 47 с.

45. Трещалина, Е.М. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ / Е.М. Трещалина, О.С. Жукова,

Г.К. Герасимова [и др.] // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. член-корр. РАМН Р.У. Хабриева. Второе изд., перераб. и доп. — М.: Медицина, 2005. — 832 с.

46. Урманчеева, А.Ф. Лекарственная терапия рака эндометрия /

A.Ф. Урманчеева // Практическая онкология. — 2004. — Т. 5, № 1. — С. 4148.

47. Хаджимба, А.В. Характеристика клинического течения заболевания и эндокринно-обменных нарушений при рецепторнегативном раке эндометрия: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.В. Хаджимба. — СПб., 2003.— 27 с.

48. Фадеева, Е.П. Влияние анастрозола на экспрессию маркеров пролиферации при раке эндометрия в эксперименте / Е.П. Фадеева, А.С. Лисянская, Р.И. Глушаков [и др.] // Malignant Tumours (Материалы XIX Российского онкологического конгресса). — 2015. — № 4 (16), Приложение 2. — С. 132133.

49. Фадеева, Е.П. Ультразвуковые параметры состояния эндометрия у пациенток, получавших Веро-анастрозол в качестве неоадъювантной терапии рака эндометрия / Е.П. Фадеева, А.С. Лисянская, И.Е. Вайнер [и др.] // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современное состояние диагностики, лечения и реабилитации в онкогинекологии». — СПб., 2010. — С. 38-39.

50. Хвостова, Е.П. Молекулярно-генетические механизмы гормонального канцерогенеза женских репродуктивных органов / Е.П. Хвостова,

B.О. Пустыльняк, С.Э. Красильников [и др.] // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. — 2011. — Т. 9, № 3. — С. 195-203.

51. Чернобровкина, А.Е. Клинико-патогенетическое значение содержания эстрогенов в ткани рака эндометрия: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.Е. Чернобровкина. — СПб., 1999. — 19 с.

52. Чиссов, В.И. Клинические рекомендации по онкологии / В.И. Чиссов, С.Л. Дарьялова. — М., 2006. — 720 с.

53. Шашова, Е.Е. Прогностическое значение активности ферментов метаболизма эстрогенов в опухолевой ткани при раке молочной железы / Е.Е. Шашова, И.В. Кондакова, Е.М. Слонимская [и др.] // Материалы XI Российского онкологического конгресса. — М., 2007. — С. 167.

54. Akhtar, M.A. Review of mechanistic studies on aromatase (CYP19) and 17a-hydroxylase- 17,20-lyase (CYP17) / M. Akhtar, J.N. Wright, P. Lee-Robichaud // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. — 2011. — Vol. 125, N 1-2. — P. 2-12.

55. Altman, A.D. Use of aromatase inhibitors as first- and second-line medical therapy in patients with endometrial adenocarcinoma: a retrospective study / A.D. Altman, J. Thompson, G. Nelson [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Can. — 2012. — Vol. 34, N 7. — P. 664-672.

56. Baum, M. ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) Trialists' Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer: results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses / M. Baum, A. Buzdar, J. Cuzick [et al.] // Cancer. — 2003. — Vol. 98, N 9. — P. 1802-1810.

57. Beatson, G.T. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestion for a new method of treatment with illustrative cases / G.T. Beatson // Lancet. — 1896. — Vol. 2. — P. 104-107.

58. Bellone, S. Recurrent endometrial carcinoma regression with the use of the aromatase inhibitor anastrozole / S. Bellone, H.R. Shah, J.K. McKenney [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2008. — Vol. 199, N 3. — P. 7-10.

59. Berstein, L.M. Aromatase in breast cancer tissue — localization and relationship with reproductive status of patients / L.M. Berstein, A.A. Larionov, A.Sh. Kyshtoobaeva [et al.] // J. Cancer Res. Clin. Oncol. — 1996. — Vol. 122, N 8. — P. 495-498.

60. Berstein, L. Aromatase and comparative response to its inhibitors in two types of endometrial cancer / L. Berstein, A. Kovalevskij, T. Zimarina [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. — 2005. — Vol. 95, N 1-5. — P. 71-74.

61. Berstein, L. Neoadjuvant therapy of endometrial cancer with the aromatase inhibitor letrosole: endocrine and clinical effects / L. Berstein, S. Maximov, E. Gershfeld [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2002. — Vol. 105, N 2. — P. 161-165.

62. Berstein, L. CYP19 gene expression and aromatase activity in endometrial cancer tissue: impotance of the type of disease / L. Berstein, T. Zimarina, A. Kovalevskij [et al.] // Neoplasma. — 2005. — Vol. 52, N 2. — P. 115-118.

63. Bevis, K.S. Combination therapy with paclitaxel, carboplatin and megestrol acetate for the management of advanced stage or recurrent carcinoma of the endometrium: a phase II study / K.S. Bevis, L.C. Kilgore, R.D. Alvarez [et al.] // J. Reprod. Med. — 2014. — Vol. 59, N 3-4. — P. 113-120.

64. Bogliolo, S. Effectiveness of aromatase inhibitors in the treatment of advanced endometrial adenocarcinoma / S. Bogliolo, B. Gardella, M. Dominoni [et al.] //Arch. Gynecol. Obstet. — 2016. — Vol. 293, N 4. — P. 701-718.

65. Bonney, R.C. The relationship between estradiol metabolism and adrenal steroids in the endometrium of postmenopausal women with and without endometrial cancer / R.C. Bonney, M.J. Scanlon, D.L. Jones [et al.[ // Eur. J. Cancer. Clin. Oncol. — 1986. — Vol. 22, N 8. — P. 953-961.

66. Boyd, S. Remark on oophorectomy in the treatment of cancer of the breast / S. Boyd // Br. Med. J. — 1899. — Vol. 1. — P. 257-262.

67. Bria, E. Early switch with aromatase inhibitors as adjuvant hormonal therapy for postmenopausal breast cancer: pooled-analysis of 8794 patients / E. Bria, M. Ciccarese, D. Giannarelli [et al.] // Cancer Treat. Rew. — 2006. — Vol. 32, N 5. — P. 325-332.

68. Brodie, A. Aromatase and its inhibitors / A. Brodie, Q. Lu, B. Long // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. — 1999. — Vol. 69, N 2. — P. 205-210.

69. Brodie, A. Preclinical studies using the intratumoral aromatase model for postmenopausal breast cancer / A. Brodie, Q. Lu, Y. Lui [et al.] // Oncology (Williston Park). — 1998. — Vol. 12, N 3, Suppl. 5. — P. 36-40.

70. Bulun, S.E. Aromatase excess in cancers of breast, endometrium and ovary / S.E. Bulun, D. Chen, M. Lu [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 2007. — Vol. 106, N 1-5. — P. 81-96.

71. Bulun, S.E. Regulation of Aromatase Expression in Estrogen-Responsive Breast and Uterine Disease: From Bench to Treatment / S.E. Bulun, Z. Lin, I. Gonce [et al.] // Pharmacol. Rev. — 2005. — Vol. 57, N 3. — P. 359-383.

72. Bulun, S.E. Polymerase chain reaction amplification fails to detect aromatase cytochrome P450 transcripts in normal human endometrium or deciduas / S.E. Bulun, M.S. Mahendroo, E.R. Simpson // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1993. — Vol. 76, N 6. — P. 1458-1463.

73. Bulun, S.E. Role of aromatase in endometrial disease / S.E. Bulun, S. Yang, Z. Fang [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 2001. — Vol. 79, N 1-5. — P. 19-25.

74. Burnett, A.F. Anastrazole, an aromatase inhibitor, and medroxyprogesterone acetate therapy in premenopausal obese women with endometrial cancer a report of two cases successfully treated without hysterectomy / A.F. Burnett, A. Baha-dor, C. Amezcua // Gynecol. Oncol. — 2004. — Vol. 94, N 3. — P. 832-834.

75. Campos-Gómez, S. Case report: anti-hormonal therapy in the treatment of ductal carcinoma of the parotid gland / S. Campos-Gomez, J.H. Flores-Arredondo, R. Dorantes-Heredia [et al.] // BMC Cancer. — 2014. — Vol. 14. — P. 701.

76. Carlini, P. Clinical evaluation of the use of exemestane as further hormonal therapy after nonsteroidal aromatase inhibitors in postmenopausal metastatic breast cancer patients / P. Carlini, A. Michelotti, G. Ferretti [et al.] // Cancer Invest. — 2007. — Vol. 25, N 2. — P. 102-105.

77. Casimiro, M.C. Overview of cyclins D1 function in cancer and the CDK inhibitor landscape: past and present / M.C. Casimiro, M. Velasco-Velázquez, C. Aguirre-

Alvarado, R.G. Pestell // Expert. Opin. Investig. Drugs. — 2014. — Vol. 23, N 3. — P. 295-304.

78. Chetrite, G. Comparison of estrogen concentrations, estrone sulfatase and aromatase activities in normal and in cancerous, human breast tissues / G. Chetrite, J. Cortes-Prieto, J. Philippe [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 2000. — Vol. 72, N 1-2. — P. 23-27.

79. Colombo, N. ESMO Guidelines Working Group. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / N. Colombo, E. Preti, F. Landoni [et al.] // Ann. Oncol. — 2013. — Vol. 24, Suppl. 6. — P. 33-38.

80. De Jong, P.C. Impotanse of local aromatase activity in hormono-dependent breast cancer: a review / P.C. De Jong, M.A. Blancenstein, J. van de Ven [et al.] // Breast. — 2001. — Vol. 10, N 2. — P. 91-99.

81. Den Hollander, P. Targeted Therapy for Breast Cancer Prevention / P. Den Hollander, M.I. Savage, P.H. Brown // Front Oncol. — 2013. — Vol. 3, N 250. — P. 1-15.

82. DeVita, Hellman, and Rosenberg's cancer: principles and practice of oncology / V. DeVita, T. Lawrence, S. Rosenberg [et al.] // Philadelphia: J.B. Lippincott, 2008. — 1634 p.

83. Dixon, J.M. Neoadjuvant endocrine therapy / J.M. Dixon // Aromatase inhibition and breast cancer / Eds. W.R. Miller, R.J. Santen. — New York: Marcel Dekker, 2000. — P. 103-116.

84. Duffy, S. The ATAC (Arimidex, Tamoxifen alone or in Combination) adjuvant breast cancer trial: first results of the endometrial sub-protocol following 2 years of treatment / S. Duffy, T.L. Jackson, M. Lansdown [et. al.] // Hum. Reprod. — 2006. — Vol. 21, N 2. — P. 545-553.

85. Duffy, S. The ATAC adjuvant breast-cancer trial: six-year results of the endometrial subprotocol / S. Duffy, T.L. Jackson, M. Lansdown [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. — 2010. — Vol. 30, N 6. — P. 596-604.

86. Elledge, R.M. Estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PgR), by ligand-binding assay compared with ER, PgR and pS2, by immuno-histochemistry in predicting response to tamoxifen in metastatic breast cancer: a Southwest Oncology Group study. Int / R.M. Elledge, S. Green, R. Pugh [et al.] // J. Cancer. — 2000. — Vol. 89, N 2. — P. 111-117.

87. Ellis, M.J. Letrozol more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1 and/or ErbB-2-positive, estrogen receptor positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial / M.J. Ellis, A. Coop, B. Singh [et. al.] // J. Clin. Oncol. — 2001. — Vol. 19, N 18. — P. 3808-3816.

88. El-Hamarneh, T. Cellular immune environment in endometrial polyps / T. El-Hamarneh, A.J. Hey-Cunningham, M. Berbic [et al.] // Fertil. Steril. — 2013. — Vol. 100, N 5. — P. 364-372.

89. Emons, G. Hormonal interactions in endometrial cancer / G. Emons, G. Fleckenstein, D. Hinney [et al.] // Endocrine-Related Cancer. — 2000. — Vol. 7, N 4. — P. 227-242.

90. Emons, G. Hormone replacement therapy and endometrial cancer / G. Emons, A. Huschmand-Nia, T. Krauss [et al.] // Onkologie. — 2004. — Vol. 27, N 2. — P. 207-210.

91. Enmark, E. Oestrogen receptors — an overview / E. Enmark, J.A. Gustafsson // J. Intern. Med. — 1999. — Vol. 246, N 2. — P. 133-138.

92. Erkanli, S. Bcl-2 and P53 expression in endometrial carcinoma / S. Erkanli, F. Eren, S. Pekin, T. Bagis // J. Exp. Clin. Cancer Res. — 2004. — Vol. 23, N 1. — P. 97-103.

93. Fernando, S.S. P53 overexpression and steroid hormone receptor status in endometrial carcinoma / S.S. Fernando, X. Wu, L.S. Perera // Int. J. Surg. Pathol. — 2000. — Vol. 8, N 3. — P. 213-222.

94. Fishman, J. Biochemical mechanism of aromatization / J. Fishman // Cancer Res. — 1982. — Vol. 42, Suppl. 8. — P. 3277-3280.

95. Fowler, J.M. Correlation of cyclooxygenase-2 (COX-2) and aromatase in human endometrial cancer: tissue microarray analysis / J.M. Fowler, N. Ramizer,

D.E. Cohn [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol. 192, N 4. — P. 1262-1271.

96. Foxa, E.M. Novel actions of estrogen to promote proliferation: integration of cytoplasmic and nuclear pathways / E.M. Foxa, J. Andradeb, M.A. Shupnik // Steroids. — 2009. — Vol. 74, N 7. — P. 622-627.

97. Geisler, J.P. Lack of bcl-2 persistence: an independent prognostic indicator of poor prognosis in endometrial carcinoma / J.P. Geisler, H.E. Geisler, M.C. Wiemann [et al.] // Gynecol. Oncol. — 1998. — Vol. 71, N 2. — P. 305307.

98. Graham-Lorence, S. A three-dimensional model of aromatase cytochrome P450 / S. Graham-Lorence, B. Amarneh, R.E. White [et al.] // Protein Sci. — 1995. — Vol. 4, N 6. — P. 1065-1080.

99. Greer, B.E. Uterine Neoplasms. Clinical Practice Guidelines in Oncology /

B.E. Greer, W.J. Koh, N. Abu-Rustum [et al.] // J. Natl. Compr. Canc. Netw. — 2009. — Vol. 7, N 5. — P. 498-531.

100. Gruber, C.J. Production and action of estrogens / C.J. Gruber, W. Tschugguel,

C. Schneeberger, J.C. Huber // N. Engl. J. Medicine. — 2002. — Vol. 346, N 5. — P. 340-352.

101. Gunderson, C.C. The impact of obesity on surgical staging, complications, and survival with uterine cancer: a Gynecologic Oncology Group LAP2 ancillary data study / C.C. Gunderson, J. Java, K.N. Moore, J.L. Walker // Gynecol. Oncol. — 2014. — Vol. 133, N 1. — P. 23-27.

102. Gurpide, E. Estrogen metabolism in normal and neoplasmatic endometrium /

E. Gurpide, L. Tseng, D.B. Gusberg // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1977. — Vol. 129, N 1. — P. 809-816.

103. Hall, G.E. The multifaceted mechanisms of estradiol and estrogen receptor signaling / G.E. Hall, J.F. Couse, K.S. Korach // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 276, N 40. — P. 36869-36872.

104. Hamilton, K.J. Estrogen hormone physiology: reproductive findings from estrogen receptor mutant mice / K.J. Hamilton, Y. Arao, K.S. Korach // Reprod. Biol. — 2014. — Vol. 14, N 1. — P. 3-8.

105. Harvey, J.M. Estrogen receptor status by immunohistochemistry is superior to the ligand-binding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in breast cancer / J.M. Harvey, G.M. Clark, C.K. Osborne, D.C. Allred // J. Clin. Oncol. — 1999. — Vol. 17, N 5. — P. 1474-1481.

106. Heldring, N. Estrogen receptors: how do they signal and what are their targets / N. Heldring, A. Pike, S. Andersson [et al.] // Physiol. Rev. — 2007. — Vol. 87, N 3. — P. 905-931.

107. Hopp, T.A. Breast cancer patients with progesterone receptor PR-A-rich tumors have poorer disease-free survival rates / T.A. Hopp, H.L. Weiss, S.G. Hilsenbeck [et al.] // Clin. Cancer Res. — 2004. — Vol. 10, N 8. — P. 2751-2760.

108. Jiang, B. USF1 and USF2 mediate inhibition of human trophoblast differentiation and CYP19 gene expression by Mash-2 and hypoxia / B. Jiang, C. Mendelson // Mol. Cell. Biol. — 2003. — Vol. 23, N 17. — P. 6117-6128.

109. Jongen, V.H. Endometrioid endometrial cancer, ovarian stromal hyperplasia and steroid prodaction / V.H. Jongen, H. Hollema, A.G. van der Zee [et al.] // Br. J. Obstet. Gynecol. — 2003. — Vol. 110, N 7. — P. 690-695.

110. Jongen, V.H. Aromatase in the context of breast and endometrial cancer. A review / V.H. Jongen, H. Hollema, A.G. van der Zee, J.M. Heineman // Minerva Endocronol. — 2006. — Vol. 31, N 17. — P. 47-60.

111. Jongen, V.H. Is aromatase P450 involved in the pathogenesis of endometrioid endometrial cancer? / V.H. Jongen, J.H. Thjssen, H. Hollema [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2005. — Vol. 15, N 3. — P. 527-534.

112. Karaer, O. Aromatase inhibitors: possible future applications / O. Karaer, S. Oruc, F.M. Koyuncu // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2004. — Vol. 83, N 3. — P. 699-706.

113. Kesmodel, S.B. Combined cancer therapy: strategies to overcome acquired aromatase inhibitor resistance / S.B. Kesmodel, G.J. Sabnis, S. Chumsri, A.M. Brodie // Curr. Pharm. Des. — 2014. — Vol. 20, N 42. — P. 6575-6583.

114. King, L.P. Recent progress: gynecologic oncology group trials in uterine corpus tumors / L.P. King, D.S. Miller // Rev. Recent Clin. Trials. — 2009. — Vol. 4, N 2. — P. 70-74.

115. Kistner, R. Estrogens and endometrial carcinoma / R. Kistner // Obstet. Gynecol. — 1976. — Vol. 48, N 4. — P. 479-482.

116. Kitawaki, J. Expression of aromatase cytochrome P450 protein and messenger ribonucleic acid in human endometriotic and adenomyotic tissues but not in normal endometrium / J. Kitawaki, T. Noguchi, T. Amatsu [et al.] // Biol. Reprod. — 1997. — Vol. 57, N 3. — P. 514-519.

117. Kuhn, E. Molecular characterization of undifferentiated carcinoma associated with endometrioid carcinoma / E. Kuhn, A. Ayhan, A. Bahadirli-Talbott [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. — 2014. — Vol. 38, N 5. — 660-665.

118. Legro, R.S. Role of androgens in the growth of endometrial carcinoma: an in vivo animal model / R.S. Legro, A.R. Kunselman, S.A. Miller [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2001. — Vol. 184, N 3. — P. 303-308.

119. Liehr, J.G. Dual effects of estrogens in carcinogenesis / J.G. Liehr // Proc. Amer. Ass. Cancer Res. — 1994. — Vol. 35. — P. 704.

120. Lipton, A. Elevated serum Her-2 / neu level predicts decreased response to hormone therapy in metastatic breast cancer / A. Lipton, S.M. Ali, K. Leitzel [et al.] // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20, N 6. — P. 1467-72.

121. Longcope, C. Endocrine function of the postmenopausal ovary / C. Longcope // J. Soc. Gynec. Investig. — 2001. — Vol. 8, Suppl. 1. — P. 67-68.

122. Lopez-Knowles, E. Relationship of PIK3CA mutation and pathway activity with antiproliferative response to aromatase inhibition / E. Lopez-Knowles, C.V. Segal, Q. Gao [et al.] // Breast. Cancer Res. — 2014. — Vol. 16, N 3. — P. 68.

123. Lu, Q. Expression of aromatase protein and messenger ribonucleic acid in tumor epithelial cells and evidence of functional significance of locally produced estrogen in human breast cancers / Q. Lu, J. Nakamura, A. Savinov [et al.] // Endocrinology. — 1996. — Vol. 137, N 7. — P. 3061-3068.

124. Lukanova, A. Circulating levels of sex steroid hormones and risk of endometrial cancer in postmenopausal women / A. Lukanova, E. Lundin, A. Micheli [et al.] // Int. J. Cancer. — 2004. — Vol. 108, N 3. — P. 425-432.

125. Ma, B.B. The activity of letrozole in patients with advanced or recurrent endometrial cancer and correlation with biological markers — a study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group / B.B. Ma, A. Oza,

E. Eisenhauer [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2004. — Vol. 14, N 4. — P. 650-658.

126. Maluf, F.C. Endomertial stromal sarcoma: objective response to letrozole /

F.C. Maluf, P. Sabbatini, L. Schwartz [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2001. — Vol. 82, N 2. — P. 384-388.

127. Marsden, J. Cancer issues / J. Marsden, D. Sturdee // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. — 2009. — Vol. 23, N 1. — P. 87-107.

128. Mauri, D. Survival with aromatase inhibitors and inactivators versus standard hormonal therapy in advanced breast cancer: meta-analysis / D. Mauri, N. Pavlidis, N.P. Polysos, J.P. Ioannidis // J. Natl. Cancer Inst. — 2006. — Vol. 98, N 18. — P. 1285-1291.

129. Mauvas-Jarvis, P. Medicine de la reproduction. Gynecolgie endocrinienne. Edition 2 / P. Mauvas-Jarvis, R. Sitruk-Ware. — Paris, 1986.

130. Maxwell, G.L. Gynecologic Oncology Group study. Racial disparity in survival among patients with advanced/recurrent endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group study / G.L. Maxwell, C. Tian, J. Risinger [et al.] // Cancer. — 2006. — Vol. 107, N 9. — P. 2197-2205.

131. McIlroy, M. Tamoxifen-induced ER-alpha-SRC-3 interaction in HER2 positive human breast cancer; a possible mechanism for ER isoform specific recurrence /

M. McIlroy, F.J. Fleming, Y. Buggy [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. — 2006. — Vol. 13, N 4. — P. 1135-1145.

132. McIntyre, J.B. PIK3CA missense mutation is associated with unfavorable outcome in grade 3 endometrioid carcinoma but not in serous endometrial carcinoma / J.B. McIntyre, G.S. Nelson, P. Ghatage [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2014. — Vol. 132, N 1. — P. 188-193.

133. Mendelson, C.R. Use of molecular probes to study regulation of aromatase cytochrome P450 / C.R. Mendelson, G.D. Means, M.S. Mahendroo [et al.] // Biol. Reproduction. — 1990. — Vol. 42, N 1. — P. 1-10.

134. Menini, E. Kinetic study of the aromatization of testosterone and androstendione by human placental microsomes / E. Menini, L.L. Engel // Acta Endocrinol. — 1967. — Vol. 56, Suppl. 119. — P. 76.

135. Miller, D. Randomized phase III noninferiority trial of first line chemotherapy for metastatic or recurrent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study / D. Miller, V. Filiaci, G. Fleming [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2012. — Vol. 125, N 3. — P. 771.

136. Miller, W.R. An integreted view of aromatase and its inhibition / W.R. Miller, T.J. Anderson, D.B. Evans [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 2003. — Vol. 86, N 3-5. — P. 413-421.

137. Mocbel, K. The evolving role of aromatase inhibitors in the breast cancer / K. Mocbel // Int. J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 7, N 5. — P. 279-283.

138. Molloy, M.E. Novel selective estrogen mimics for the treatment of tamoxifen-resistant breast cancer / M.E. Molloy, B.E. White, T. Gherezghiher [et al.] // Mol. Cancer Ther. — 2014. — Vol. 13, N 11. — P. 2515-2526.

139. Morsi, H.M. Apoptosis and anti-apoptosis in oestrogen-receptor negative endometrial cancer cells in response to anastrozole, 4-hydroxytamoxifen and medroxyprogesterone acetat / H.M. Morsi, M.P. Leers, M. Nap [et al.] // Eur. J. Cancer. — 2000. — Vol. 36, Suppl. 4. — P. 112-113.

140. Mountzios, G. Developments in the systemic treatment of endometrial cancer / G. Mountzios, D. Pectasides, E. Bournakis [et al.] // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2011. — Vol. 79, N 3. — P. 278-292.

141. Muhlbock, O. Mechanism of Hormonal carcinogenesis / O. Muhlbock, L.M. Boot // In: CIBA Found. Symp. on carcinogenesis: Mechanism and action. 104 Gloucester Place. — London: J. & A. Churcill Ltd, 1959. — P. 83-90.

142. Nakamura, J. Histoculture drug response assay, a possible examination system for predicting the antitumor effect of aromatase inhibitor in patients with breast cancer / J. Nakamura, E. Imai, M. Yoshihama, H. Sasano // Anticancer Res. — 1998. — Vol. 18, N 1A. — P.125-128.

143. Nelson, L.R. Estrogen production and action / L.R. Nelson, S.E. Bulum // J. Am. Acad. Dermatol. — 2001. — Vol. 45, Suppl. 3. — P.116-124.

144. Olson, S.H. Variants in Estrogen Biosynthesis Genes. Sex steroid Hormone Levels, and Endometrial Cancer: A HuGE Review / S.H. Olson, E.V. Bandera, I. Orlow // American Journal of Epidemiology. — 2007. — Vol. 165, N 3. — P. 235-245.

145. Ozdemir, O. Sclerosing stromal tumour of the ovary: A case report and the review of literature / O. Ozdemir, M.E. Sari, E. Sen [et al.] // Niger Med. J. — 2014. — Vol. 55, N 5. — P. 432-437.

146. Patani, N. Biomarkers for the clinical management of breast cancer: international perspective / N. Patani, L.A. Martin, M. Dowsett // Int. J. Cancer. — 2013. — Vol. 133, N 1. — P. 1-13.

147. Pathirage, N. Expression of aromatase, estrogen receptors, and their coactivators in patients with endometrial cancer / N. Pathirage, L.A. Di Nezza, L.A. Salmonsen [et al.] // Fertil. Steril. — 2006. — Vol. 86, N 2. — P. 469-472.

148. Payne, A.H. Overview of Steroidogenic Enzymes in the Pathway from Cholesterol to Active Steroid Hormones / A.H. Payne, D.B. Hales // Endocrine Reviews. — 2004. — Vol. 25, N 6. — P. 947-970.

149. Paynter, R.A. CYP19 (aromataze) haplotypea and endometrial cancer risk / R.A. Paynter, S.E. Hankinson, G.A. Colditz [et al.] // Int. J. Cancer. — 2008. — Vol. 122, N 6. — P. 1443.

150. Persson, J. The risk of endometrial and breast cancer after estrogen treatment. A review of epidemiological studies / J. Persson // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 1985. — Vol. 64. — P. 59-66.

151. Persson J. Molecular stratification of triple-negative breast cancer / J. Persson // Oncologist. — 2011. — Vol. 16, Suppl. 1. — P. 61—70.

152. Pink, D. Harm or benefit of hormonal treatment in metastatic low-grade endometrial stromal sarcoma: single center experience with 10 cases and review of the literature / D. Pink, T. Lindner, A. Mrozek [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2006. — Vol. 101, N 3. — P. 464-469.

153. Price, T. Determination of aromatase cytochrome P450 messenger RNA in human breast tissues by competitive polymerase chain reaction (PCR) amplification / T. Price, J. Aitken, J. Head [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1992. — Vol. 74, N 6. — P. 1247-1252.

154. Pulido, R. A unified nomenclature and amino acid numbering for human PTEN / R. Pulido, S.J. Baker, J.T. Barata [et al.] // Sci. Signal. — 2014. — Vol. 7, N 332. — P. 15.

155. Rangel, L.B Pharmacogenomic diversity of tamoxifen metabolites and estrogen receptor genes in Hispanics and non-Hispanic whites with breast cancer / L.B. Rangel, J.L. Taraba, C.R. Frei [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. — 2014. — Vol. 148, N 3. — P. 571-580.

156. Reich, O. Aromatase expression in low-grade endometrial stromal sarcoma; immunohistological study / O. Reich, S. Regauer // Mod. Pathol. — 2004. — Vol. 17, N 1. — P. 104-108.

157. Richer, J.K. Differential gene regulation by the two progesterone receptor isoforms in human breast cancer cells / J.K. Richer, B.M. Jacobsen, N.G. Manning [et al.] // J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277, N 7. — P. 52095218.

158. Romero, A. Assessment of Topoisomerase II a status in breast cancer by quantitative PCR, gene expression microarrays, immunohistochemistry, and fluorescence in situ hybridization / A. Romero, M. Martin, M.C. Cheang [et al.] // Am. J. Pathol. — 2011. — Vol. 178, N 4. — P. 1453-1460.

159. Rose, P.G. A Phase II trial of anastrasole in advanced reccurent or persistent endometrial carcinoma: a gynecologic oncology group study / P.G. Rose, V.L. Brunetto, L. VanLe [et al.] // Gynec. Oncol. — 2000. — Vol. 78, N 2. — P. 212- 216.

160. Ruan, A.J. Endomertial cancer / A.J. Ruan, B. Susil, T.W. Jobling, M.K. Oehler // Cell Tissue Res. — 2005. — Vol. 322. — P. 53-61.

161. Santen, R.J. Inhibition of aromatase insights from recent studies / R.J. Santen // Steroids. — 2003. — Vol. 68, N 7-8. — P. 559-567.

162. Santen, R.J. History of Aromatase: Saga of an Important Biologic Mediator and Therapeutic Target / R.J. Santen, H. Brodie, E.R. Simpson [et al.] // Endocr. Rev. — 2009. — Vol. 30, N 4. — P. 343-375.

163. Sasano, H. The validation of new aromatase monoclonal antibodies for immunohistochemistry: correlation with biochemical activities in 46 cases of breast cancer / H. Sasano, T.J. Anderson, S.G. Silverberg [et al.] // J. Steroid Biochem. Molec. Biol. — 2005. — Vol. 95, N 1-5. — P. 35-39.

164. Sasano, H. Intratumoral aromatase in human breast, endometrial and ovarian malignancies / H. Sasano, N. Harada // Endocrine Reviews. — 1998. — Vol. 19, N 1-5. — P. 593-607.

165. Sasano, H. Effect of aromatase inhibitors on the pathobiology of human breast endometrial and ovarian carcinoma / H. Sasano, S. Sato, K. Ito [et al.] // Endocrine-Related Cancer. — 1999. — Vol. 6, N 2. — P. 197-2004.

166. Schweikert, H.U. Aromatization of androstendione by cultured human fibroblasts / H.U. Schweikert, L. Milewich, J.D. Wilson // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1976. — Vol. 43, N 4. — P. 785-795.

167. Sebastian, S. A highly complex organization of the regulatory region of the human CYP19 (aromatase) gene revealed by the human genome project / S. Sebastian, S.E. Bulun // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — 2001. — Vol. 86, N 10. — P. 4600-4602.

168. Segawa, T. Aromatase expression in stromal cells of endometrioid endometrial cancer correlates with poor survival / T. Segawa, M. Shozu, K. Murakami [et al.] // Clin. Cancer Res. — 2005. — Vol. 11, N 6. — P. 2188-2194.

169. Seralini, G.E. Inhibition and inactivation of equine aromatase by steroidal and non-steroidal compounds. A comparison with human aromatase inhibition / G.E. Seralini // J. Enzyme Inhib. — 1997. — Vol. 12, N 6. — P. 241-254.

170. Shimozawa, O. Core glycosylation of cytochrome P-450 (arom). Evidence for localization of N terminus of microsomal cytochrome P-450 in the lumen / O. Shimozawa, M. Sakaguchi, H. Ogawa // J. Biol. Chem. — 1993. — Vol. 268, N 28. — P. 21399-21402.

171. Simpson, E.R. Aromatase — a brief overview / R.R. Simpson, C. Clyne, G. Rubin [et al.] // Annu. Rev. Physiol. — 2002. — Vol. 64. — P. 93-127.

172. Simpson, E.R. Aromatase cytochrome P450, the enzyme responsible for estrogen biosynthesis / E.R. Simpson, M.S. Mahendroo, G.D. Means [et al.] // Endocrine Rew. — 1994. — Vol. 15, N 3. — P. 342-350.

173. Smuca, T. Expression analysis of estrogen-metabolizing enzymesin human endometrial cancer / T. Smuca, R. Rupreht, J. Sincovec [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. — 2006. — Vol. 248, N 1. — P. 114-117.

174. Sommeijer, D.W. Hormonal treatment in recurrent and metastatic gynaecological cancers: a review of the current literature / D.W. Sommeijer, K.M. Sjoquist, M. Friedlander // Curr. Oncol. Rep. — 2013. — Vol. 15, N 6. — P. 541-548.

175. Spano, J.P. Long term survival of patients given hormonal therapy for metastatic endometrial stromal carcinoma / J.P. Spano, J.C. Soria, M. Kamboucher [et al.] // Med. Oncol. — 2003. — Vol. 20, N 1. — P. 87-93.

176. Tang, H.Y. Thyroid hormone causes mitogen-activated protein kinase-dependent phosphorylation of the nuclear estrogen receptor / H.Y. Tang, H.Y. Lin, S. Zhang [et al.] // Endocrinology. — 2004. — Vol. 145, N 7. — P. 3265—3272.

177. Tavassoli, F.A: World Health Organization Classification of Tumour Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs / F.A. Tavassoli, P. Devilee. — IARS Press, Lyon, 2003. — 218 p.

178. Tewari, K.S. Association of number of positive nodes and cervical stroma invasion with outcome of advanced endometrial cancer treated with chemotherapy or whole abdominal irradiation: a Gynecologic Oncology Group study / K.S. Tewari, V.L. Filiaci, N.M. Spirtos [et al.] // Gynecol Oncol. — 2012. — Vol. 125, N 1. — P. 87-93.

179. Thangavelu, A. Neoadjuvant treatment of endometrial cancer using anastrozole: a randomised pilot study / A. Thangavelu, M.J. Hewitt, N.D. Quinton, S.R. Duffy // Gynecol. Oncol. — 2013. — Vol. 131, N 3. — P. 613-618.

180. Thijssen, J.H. Endogenous oestrogens and androgens in normal and malignant endometrial and mammary tissues / J.H. Thijssen, M.A. Blankenstain // Europ. J. Cancer Clin. Oncol. — 1989. — Vol. 25, N 12. — P. 1953-1959.

181. Thomas, C. The different roles of ER subtypes in cancer biology and therapy / C. Thomas, J.A. Gustafsson // Nat. Rev. Cancer. — 2011. — Vol. 11, N 12. — P. 597-608.

182. Toda, K. Identification and characterization of transcriptional regulatory elements of the human aromatase cytochrome P450 gene / K. Toda, Y. Shizuta, S. Nomoto // J. Steroid Biochem. Molec. Biol. — 1996. — Vol. 56, N 1-6. — P. 151-159.

183. Toda, K. Expression of the gene encoding aromatase cytochrome P450 (CYP19) in fetal tissues / K. Toda, E.R. Simpson, C.R. Mendelson [et al.] // Molecular Endocrinol. — 1994. — Vol. 8, N 2. — P. 210-217.

184. Tseng, L. Estrogen synthesis in normal and malignant human endometrium / L. Tseng, J. Mazella, W.J. Mann // J. Clin. Endocronol. Metab. — 1982. — Vol. 55, N 5. — P. 1029-1031.

185. Van Meurs, H.S. Hormone therapy in ovarian granulosa cell tumors: a systematic review / H.S. van Meurs, L.R. van Lonkhuijzen, J. Limpens [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2014. — Vol. 134, N 1. — P. 196-205.

186. Von Minckwitz, G. Adjuvant endocrine treatment with medroxyprogesterone acetate or tamoxifen in stage I and II endometrial cancer -a multicentre, open, controlled, prospectively randomised trial / G. von Minckwitz, S. Loibl, K. Brunnert [et al.] // Eur. J. Cancer. — 2002. — Vol. 38, N 17. — P. 22652271.

187. Wang, X. Response of recurrent uterine high-grade malignant mixed mullerian tumor to letrozole / X. Wang, S. Tangjitgamol, J. Liuy [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2005. — Vol. 15, N 6. — P. 1243-1248.

188. Wang, Y. Wnt/B-catenin and sex hormone signaling in endometrial homeostasis and cancer / Y. Wang, M. van der Zee, R. Fodde, L.J. Blok // Oncotarget. — 2010. — Vol. 1, N 7. — P. 5784-5793.

189. Watanabe, K. Aromatase in human endometrial carcinoma and hyperplasia. Immunochemical in situ hybridization and biochemical studies / K. Watanabe, H. Sasano, N. Harada [et al.] // Am. J. Patol. — 1993. — Vol. 146, N 2. — P. 491-500.

190. Whitney, C.W. Phase II study of medroxyprogesterone acetate plus tamoxifen in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study / C.W. Whitney, V.L. Brunetto, R.J. Zaino [et al.] // Gynecol. Oncol. — 2004. — Vol. 92, N 1. — P. 4-9.

191. Yamaki, J. Aromatization of androstendione by normal and neoplasmic endometrium of the uterus / J. Yamaki, T. Yamamoto, H. Okada // J. Steroid Biochem. — 1985. — Vol. 22, N 1. — P. 63-66.

192. Zhao, Y. Aromatase P450 gene expression in human adipose tissue. Role of a JAK/STAT pathway in regulation of the adipose-specific promoter / Y. Zhao, J.E. Nichols, S.E. Bulun [et al.] // J. Biol. Chem. — 1995. — Vol. 270, N 27. — P. 16449-16457.

193. Zhao, Y.C. Systems Biology of Metabolic Regulation by Estrogen Receptor Signaling in Breast Cancer / Y.C. Zhao, Z. Madak Erdogan // J. Vis. Exp. — 2016. — Vol. 19. — P. 53832.