Клинико-этиологическая характеристика и значение неоптерина в патогенезе острых кишечных инфекций у детей раннего возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Копачевская Кристина Андреевна

• Копачевская Кристина Андреевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Копачевская Кристина Андреевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиологические и клинические особенности острых кишечных инфекций у детей на современном этапе

1.2 Система противоинфекционной защиты организма

1.2.1 Нейтрофилы - клетки первой линии микробицидной защиты организма от инфекционных агентов

1.2.2 Роль нейтрофилов как участников свободнорадикальных процессов при респираторном взрыве

1.2.3 Нейтрофилы как продуценты иммунорегуляторных цитокинов

1.2.4 Возможность использования неоптерина (неспецифического маркера воспаления) в диагностике вирусных и бактериальных инфекций

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы исследования

2.2 Основные методы исследования

2.3 Этиологическая расшифровка острых кишечных инфекций у детей раннего возраста

2.4 Определение микробицидной активности нейтрофильных лейкоцитов в крови больных кишечными инфекциями

2.5 Определение процессов свободнорадикального окисления

2.6 Определение уровня цитокинов и неоптерина крови у детей раннего возраста, больных кишечными инфекциями

2.7 Методы статистической обработки материала

Глава 3 КЛИНИКО-ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА Г. ХАБАРОВСКА

3.1 Этиологическая характеристика ОКИ у детей по Хабаровскому краю

3.2 Этиологическая характеристика ОКИ у детей г. Хабаровска

3.3 Этиологическая структура острых кишечных инфекций у детей раннего возраста г. Хабаровска (углубленное исследование)

3.4 Клиническая характеристика больных раннего возраста с острыми кишечными инфекциями

3.4.1 Клиническая характеристика больных бактериальными кишечными инфекциями

3.4.2 Клиническая характеристика больных кишечными инфекциями вирусной этиологии

3.4.3 Клиническая характеристика больных кишечными микст -инфекциями

3.5 Сравнительная характеристика клинических проявлений различных по этиологии кишечных инфекций у детей раннего возраста

Глава 4 ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ НЕКОТОРЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ В КРОВИ ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА, БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ КИШЕЧНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ

4.1 Микробицидная активность нейтрофильных лейкоцитов у детей, больных острыми кишечными инфекциями

4.2 Динамика показателей свободнорадикального окисления при острых кишечных инфекциях у детей

4.3 Изменение содержания некоторых цитокинов в крови детей раннего возраста, больных острыми кишечными инфекциями

4.4 Роль неоптерина при острых кишечных инфекциях у детей раннего возраста

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

N0 - оксид азота

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АОРЗ - антиокислительная антирадикальная защита

АОС - антиокислительная система

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АТФ - аминозинтрифосфат

АФК - активные формы кислорода

БКИ - бактериальная кишечная инфекция

ВКИ - вирусная кишечная инфекция

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИЛ - интерлейкин

ИНФ - интерферон

КИНЭ - кишечная инфекция неустановленной этиологии

КМИ - кишечная микст-инфекция

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

МПО - миелопероксидаза

НЛ - нейтрофильный лейкоцит

ОКИ - острые кишечные инфекции

ОФД - О- фенилендиамин

ПД - постинфекционная дистрофия

ПТИ - пищевая токсикоинфекция

ПЦР - полимеразно-цепная реакция

ПЭВМ - персональная электронно-вычислительная машина

РИ - ротавирусная инфекция

РНГА - реакция непрямой гемагглютинации

СДГ - сукцинатдегидрогеназа

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

УПФ - условно-патогенная флора ФНО - фактор некроза опухоли ХМЛ - хемилюминесценция ЦХО - цитохромоксидаза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-этиологическая характеристика и значение неоптерина в патогенезе острых кишечных инфекций у детей раннего возраста»

ВВЕДЕНИЕ

Острые кишечные инфекции (ОКИ) до настоящего времени занимают ведущее место в инфекционной патологии детского возраста, уступая по заболеваемости только острым респираторным инфекциям [48, 88, 89, 90, 118, 165, 175, 199]. По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется до 1-1,2 миллиардов «диарейных» заболеваний и около 5 миллионов детей умирает от ОКИ и их осложнений [4, 19, 66]. Ежегодно на территории России, только по официальным данным, регистрируется около 0,5 миллиона ОКИ у детей, большая часть которых приходится на пациентов раннего возраста [97].

По данным официальной статистики (ежегодные гос. доклады Роспотребна-дзора), свыше 60% всех случаев ОКИ остаются этиологически нерасшифрованными [110]. Причем нерасшифрованными остаются в основном вирусные диареи, главенствующие в этиологической структуре ОКИ у детей в настоящее время. К сожалению, современные методики определения этиологии вирусных диарей являются недоступными большинству учреждений практического здравоохранения. Учитывая, что клиническая симптоматика диарей не дает надежных критериев диагностики, распространенным явлением остается необоснованное и неоправданно широкое назначение эмпирической антибактериальной терапии детям, больным ОКИ [18, 85, 102, 217].

В настоящее время накоплено большое количество сведений о роли интра-лейкоцитарной микробицидной системы (ИМС) нейтрофильного лейкоцита (НЛ) в патогенезе ряда инфекционных и неинфекционных заболеваний [6, 45, 60, 79, 91, 92, 107, 156, 177]. Доказано участие НЛ в патогенезе некоторых ОКИ [12, 34, 38, 62, 63, 130, 141]. Нейтрофилы играют важную роль в качестве продуцента веществ, принимающих участие в развитии и поддержании воспаления, к числу которых относятся: активные формы кислорода (АФК), ферменты азурофильных и специфических гранул, провоспалительные цитокины, простагландины, лей-котриены, факторы сосудистой проницаемости и иные биологически активные

вещества, выделяющиеся под воздействием этих стимулов [28, 138, 166]. Появились новые данные об определенной роли неоптерина - метаболита иммунных реакций - при различных заболеваниях [3, 47, 128, 133, 179, 207].

Комплексное изучение системы ИМС НЛ, оксидативного статуса, динамики ряда цитокинов и неоптерина в зависимости от этиологии ОКИ у детей раннего возраста может представлять интерес, поскольку в доступной литературе подобных работ нами не было найдено.

Цель исследования: установить этиологическую структуру острых кишечных инфекций у детей раннего возраста, проживающих в г. Хабаровске, во взаимосвязи с клиническими проявлениями болезни, состоянием микробицидной активности нейтрофильных лейкоцитов, изменением оксидативного и цитокинового статусов, уровня неоптерина в крови больных вирусными и бактериальными диареями.

Задачи исследования

1. Установить этиологические и клинические особенности острых кишечных инфекций у детей раннего возраста, проживающих в г. Хабаровске.

2. Определить в составе первичной защитной реакции организма на патоген изменение содержания оксида азота, активности миелопероксидазы, цитохромок-сидазы в нейтрофильных лейкоцитах крови, изменения оксидативного и цитоки-нового статусов, уровня неоптерина в сыворотке крови у детей раннего возраста, больных острыми кишечными инфекциями.

3. Дать патогенетическую оценку выявленных различий в динамике изучаемых показателей (интралейкоцитарные ферменты и оксид азота, оксидативный статус, цитокины) и неоптерина в крови при острых кишечных инфекциях у детей раннего возраста.

Научная новизна исследования

1. Подробно проанализирована этиологическая структура острых кишечных инфекций у детей раннего возраста, проживающих в г. Хабаровске и близких к нему районах.

2. Дана комплексная оценка изменений микробицидной активности нейтро-фильных лейкоцитов (НЛ), оксидативного и цитокинового статусов, уровня нео-птерина при острых вирусных и бактериальных кишечных инфекциях у детей раннего возраста в сравнении.

3. На основе полученных данных были обнаружены определенные различия в патогенезе первичной защитной реакции организма при бактериальных и вирусных острых кишечных инфекциях у детей раннего возраста определена роль неоптерина в патогенезе этих заболеваний.

Практическая значимость работы

Выявлено преобладание в этиологической структуре острых кишечных инфекций заболеваний вирусной этиологии, большого числа вирусных микст-инфекций, в этиологии бактериальных диарей - доминирования ОКИ, вызванных различными условно-патогенными бактериями.

Установлена практическая целесообразность определения в крови детей раннего возраста уровня неоптерина в крови, существенно повышающегося при бактериальных кишечных инфекциях.

Формы внедрения результатов работы

1. Результаты исследования используются в практической работе врачей КГБУЗ «Детская краевая клиническая больница им. А.К. Пиотровича» г. Хабаровска в качестве дополнительных методов исследования детей раннего возраста с острыми кишечными инфекциями.

2.Получена приоритетная справка от 01.02.2018 г. № 2017142651/15(073599) на получение патента: «Способ дифференциальной диагностики бактериальных и вирусных кишечных инфекций у детей раннего возраста».

3. По результатам диссертации опубликовано 11 печатных работ (4 из них в журналах из перечня ВАК).

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации представлены на XIV Российском конгрессе детских инфекционистов России (г. Москва, декабрь 2015), на конференции кафедры Молекулярной и клеточной патологии (г. Ниигата, Япония, февраль 2016), на

XVI Российском конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» (г. Москва, декабрь 2017), на конференции «Актуальные вопросы неонатологии и педиатрии» (г. Хабаровск, сентябрь 2017), на XIX краевом конкурсе молодых ученых и аспирантов в области биологических и медицинских наук Правительства Хабаровского края (г. Хабаровск, январь 2017), на I Дальневосточном медицинском форуме (г. Хабаровск, октябрь 2017), на краевой научно-практической конференции в рамках XVII международного конгресса «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (г. Хабаровск, май 2018).

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, проиллюстрирована 30 таблицами и 17 рисунками. Библиографический указатель включает 217 источников, из которых российских - 120 и иностранных - 97 работ.

Положения, выносимые на защиту

1. В результате проведенного исследования установлено, что в настоящее время у детей раннего возраста в этиологии острых кишечных инфекций преобладают вирусные агенты, нередко в виде смешанных форм. Значительно уменьшилось число болезней, обусловленных облигатными бактериальными агентами (шигеллы, сальмонеллы и др.), увеличилось количество случаев заболеваний, вызванных различными условно-патогенными бактериями (клебсиеллы, энтеробак-теры, протеи и др.).

2. Дифференциальная диагностика вирусных и бактериальных диарей с помощью известных клинических симптомов в настоящее время вызывает объективное затруднение, вследствие большой схожести заболеваний, обусловленной преобладанием гастроэнтеритических и энтеритических вариантов болезни, в

сумме составивших 97 и 68% случаев, соответственно, отсутствием дистальных колитов.

3. При бактериальной этиологии заболевания отмечается достоверное увеличение уровня неоптерина в сыворотке крови относительно аналогичных показателей, полученных в группе условно здоровых детей и у больных вирусными ОКИ, что можно использовать в качестве дополнительного диагностического теста.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиологические и клинические особенности острых кишечных инфекций у детей на современном этапе

Острые кишечные инфекции (ОКИ) остаются одной из важнейших проблем детской инфекционной патологии, в связи с высоким уровнем заболеваемости, значительной частотой развития тяжёлых форм болезни и высокой летальностью [39, 77, 96, 101, 158].

В структуре общей численности больных острыми кишечными инфекциями дети составляют 60-70% случаев [49, 84]. По-прежнему у детей раннего возраста регистрируются тяжелые формы заболевания, иногда заканчивающиеся летальным исходом [157, 164]. Более того, в последние годы отмечается отчетливая тенденция к росту заболеваемости ОКИ, утяжелению их клинической картины, длительному негладкому течению [99]. Тяжесть заболевания зачастую обусловлена вирусно-бактериальными и бактериально-бактериальными ассоциациями у детей раннего возраста [94].

Даже при условии благоприятного течения болезни в детском возрасте, острые кишечные инфекции способствуют формированию, особенно у детей со сниженным индексом здоровья, восприимчивости к другим инфекционным и соматическим заболеваниям. Высказывается мнение о роли ОКИ в патогенезе хронических заболеваний пищеварительной системы, приводящих к обострениям, про-грессированию и декомпенсации заболеваний желудочно-кишечного тракта [100]. ОКИ с тяжелым инфекционным токсикозом у детей раннего возраста из групп риска в 32,6% случаев сопровождаются белково-энергетической недостаточностью и постинфекционной дистрофией (ПД), обусловленных ограничением приёма пищи во время заболевания, затяжной диареей с нарушением водно-солевого обмена, усилением темпов липолиза, развитием гиподиспротеинемии, метаболического ацидоза, дегенеративных изменений в органах пищеварения, что обусловливает необходимость нутритивной поддержки в программе восстановитель-

ного лечения. У детей этой группы также формируется постинфекционная фер-ментопатия, аллергоэнтеропатия, которые проявляются изменением характера стула после исчезновения признаков инфекционного процесса [113].

Острые кишечные инфекции представляют собой большую группу инфекционных заболеваний человека с энтеральным (фекально-оральным) механизмом заражения, вызываемых патогенными микроорганизмами, вирусами и простейшими. Клинические проявления ОКИ включают симптомы интоксикации (вялость, сниженный аппетит, лихорадка и др.), синдромы инфекционного токсикоза (токсикоз с эксикозом, нейротоксикоз, гиповолемический или инфекционно-токсический шок и др.) и диарейный синдром. При острых диареях возникает нарушение деятельности кишечника, характеризующееся увеличением частоты стула (по сравнению с возрастными нормативами), наличием примесей (слизь, полупереваренная пища, кровь и др.). Степень и выраженность клинических проявлений повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта зависят от состояния преморбидного фона, тропизма возбудителя к отдельным участкам слизистой оболочки, факторов патогенности инфекционного агента, вида вскармливания пациента и других [96].

По данным В.Ф. Учайкина с соавторами (2004), основные критерии топического диагноза, включают в себя следующие формы: гастрит, энтерит, гастроэнтерит, колит, энтероколит, гастроэнтероколит, дистальный колит [103]. Для построения рациональной этиотропной и патогенетически обоснованной терапии ОКИ в начальном периоде заболевания (до получения результатов лабораторных исследований), в первую очередь, необходимо определить этиологию, тяжесть заболевания (легкая, среднетяжелая, тяжелая форма), топический диагноз (энтерит, колит, энтероколит и др.) и тип диареи - инвазивный, секреторный, осмотический или смешанный (согласно классификации) [104].

По данным официальной статистики Роспотребнадзора (сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях (форма 1)), в 2016 году было зарегистрировано 539 854 случая острых кишечных заболеваний (включая сальмонеллезы и шигеллезы) среди детей до 14 лет, причем 58,9% из них зарегистрированы как

острые кишечные инфекции (ОКИ), вызваные неустановленными возбудителями или пищевые токсикоинфекции неустановленной этиологии.

В настоящее время изменилась этиологическая структура ОКИ. Не вызывает сомнений тот факт, что ведущая роль среди них в мире теперь принадлежит вирусам, которые обусловливают 50-80% ОКИ у детей [7, 75, 193]. В настоящее время кишечные инфекции ассоциируют с представителями как минимум восьми различных семейств вирусов: Reoviridae (род Rotavirus), Caliciviridae (роды No-rovirus, Sapovirus), Adenoviridae (род Mastadenovirus), Astroviridae (род Astrovirus), Picornaviridae (роды Enterovirus, Parechovirus, Kobuvirus - агент Аичи), Coro-naviridae (роды Coronavirus, Torovirus), Parvoviridae (род Bocavirus), Picobirnaviri-dae (род Picobirnavirus) [40]. Этиология вирусной диареи схожа как в развитых, так и развивающихся странах [129, 150, 174]. Спектр возможных этиологических агентов острого гастроэнтерита человека продолжает расширяться по мере выявления у больных неизвестных ранее вирусов, хотя их значимость при данной патологии нуждается в подтверждении [26].

Согласно литературным источникам последних лет зарубежных и отечественных исследователей, вирусы являются первой по значимости причиной ОКИ у детей раннего возраста с ведущей ролью ротавирусов [1, 7, 46, 49, 74, 125, 187]. Ежегодно в мире регистрируется около 140 миллионов случаев ротавирусной инфекции (РИ), из которых 400-600 тысяч заканчиваются летально [90]. В Российской Федерации официальная регистрация РИ проводится с 1990 года, однако до сегодняшнего дня имеет место гиподиагностика этого заболевания. Ряд целевых исследований, показал, что РИ в последние годы является основной причиной ОКИ у детей в России [53, 109]. Эпидемиологической особенностью РИ, в отличие от других ОКИ, является выраженная осенне-зимняя сезонность, которая в сочетании с высокой контагиозностью возбудителя обеспечивает широкую распространенность и высокую заболеваемость. Спорадические случаи РИ регистрируются в течение всего года, тогда как 93% вспышек РИ у детей приходится на холодное время года (с ноября по апрель) [90]. По данным зарубежных авторов ротавирусная инфекция может привести к манифестации атопии [151]. Ряд иссле-

дований показал, что при ротавирусной инфекции возможно развитие виремии, и как следствие, менингоэнцефалита, церебеллита, вплоть до летального исхода болезни [124, 200].

Второй по частоте после ротавирусной инфекции, признана норовирусная инфекция [49, 78, 196, 197, 209]. По данным литературы, норовирусная и ротави-русная инфекции имеют достоверные различия в клинических проявлениях [209]. При норовирусной инфекции по сравнению с ротавирусной диареей достоверно реже определяются симптомы интоксикации, водянистая диарея, многократная рвота, метеоризм, чаще наблюдается клинический вариант по типу гастрита, регистрируется меньшая длительность основных клинических симптомов болезни [74, 143].

Как показали исследования, проведенные за рубежом, в этиологической структуре острых кишечных инфекций аденовирусы типов 40 и 41 занимали второе место после ротавирусов до 90-х годов [190, 210]. В течение последних 10 лет аденовирусы находятся на третьем-четвертом месте, уступая по частоте выявления ротавирусам, норовирусам, реже - астровирусам [27, 44, 49, 127].

Клиническая картина вирусных инфекций характеризуется острым началом с появления многократной рвоты, интоксикации, слабо выраженных катаральных явлений, поражением ЖКТ по типу гастроэнтерита и гастрита, развитием эксико-за 1-11 степени [74]. Чем младше ребенок, тем выраженнее клиническая симптоматика. Достоверно быстрее клинические симптомы купируются у детей старше 3 летнего возраста [22].

При диарее вирусной этиологии целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта в большинстве случаев не нарушается, и в процесс редко вовлекается толстая кишка. Острый вирусный гастроэнтерит, хотя и сопровождается лихорадкой и нарушением общего состояния больного, редко приводит к тяжелой интоксикации, развитию выраженной воспалительной реакции. К числу значимых дифференциальных критериев вирусных диарей можно отнести отсутствие при этих заболеваниях выраженной боли в животе, наличия водянистого, а не слизисто-гнойного либо кровавого варианта испражнений.

Известно, что в целом бактериальную диарею отличают более тяжелое клиническое течение и более неблагоприятный прогноз по сравнению с вирусной острой кишечной инфекцией, поскольку патофизиологические механизмы бактериальной диареи заключаются в повреждении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта бактериальными токсинами или в результате инвазии микроорганизмов в клетки эпителия, проникновения в кровь [10].

В то же время облигатные бактериальные агенты, вызывающие острые кишечные инфекции у детей, на современном этапе отошли на второй план. Число бактериальных ОКИ значительно снизилось и составляет 7-10% случаев в структуре установленных ОКИ [19, 195]. При этом увеличилось число микст - инфекций (вирусно-бактериальных) до 15-17% [19, 103], выделения различных условно-патогенных бактерий [101, 104, 110].

Бактериальными агентами, вызывающими диарею в развитых странах (США, Греции, Дании, Франции, Великобритании), являются сальмонелла, кам-пилобактер, шига-токсин продуцирующая кишечная палочка, энтеропатогенная кишечная палочка, энтероаггрегативная кишечная палочка [121, 123, 139, 150, 159]. Шигеллы и энтеротоксигенные кишечные палочки часто выделяются у больных ОКИ в развитых странах Южной Африки, Южной Азии, Южной Америки, Исландии [129, 135, 140, 142, 149, 155]. По данным российских авторов, основными этиологическими причинами кишечных инфекций, протекающих с синдромом гемоколита, у детей в настоящее время являются Salmonella enteritidis, Campilobacter и Klebsiella pneumoniae, синдром гемоколита в подавляющем большинстве случаев развивается в весенне-летний период, преимущественно у детей раннего возраста [43].

Анализ этиологической структуры ОКИ в Хабаровском крае в 2012 году показал, что заболели острой дизентерией 213 человек, сальмонеллезом - 547 человек. Прочими ОКИ переболел 8 401 человек. Показатель заболеваемости ротави-русной инфекции составил 96,1 на 100 тыс. населения в 2012, значительно превысив показатели заболеваемости классическими бактериальными кишечными инфекциями. Случаи ротавирусной инфекции регистрировались в 13 территориях

края. Наиболее высокие показатели заболеваемости отмечались в Нанайском, Би-кинском, Комсомольском, Хабаровском районах, городах - Комсомольск-на-Амуре и Хабаровск. Необходимо отметить высокий уровень заболеваемости в крае и норовирусной инфекцией, показатель которой в 2012 г. составил 8,5 случаев на 100 тыс. населения. Кроме того, в 2012 г. был зарегистрирован самый высокий за последние 10 лет показатель заболеваемости кишечными инфекциями неустановленной этиологии - 491,4 случая на 100 тыс. населения [70, 95].

Научные исследования, проведенные В.П.Молочным и соавторами в Хабаровске в 2013 году на базе КГБУЗ «ДККБ им. А.К. Пиотровича», выявили, что у детей, заболевших острыми кишечными инфекциями, в подавляющем большинстве случаев (78,8%), этиологическим фактором являются вирусы. При этом основным возбудителем острых кишечных инфекций у детей является ротавирус группы А, в меньшей степени - норовирус типа 2, на третьем месте стоит аденовирус, на четвертом - астровирус, что совпадает с мировыми тенденциями. «Чистые» бактериальные ОКИ были документированы всего у 21,1% больных [117]. В то же время эмпирическая антибактериальная терапия проводилась почти у 60,0% больных острыми кишечными инфекциями с неустановленной этиологией, в ряде случаев существенно пролонгируя течение болезни [4, 19].

Частота использования противомикробных препаратов при лечении острых кишечных инфекций у детей в центральных регионах Российской Федерации, по данным А.И. Грековой и др. (2007), составлял 88,5% случаев. Даже при лечении вирусных диарей антимикробные препараты назначались в 78,8% случаев. При этом у 43,3% детей применялась монотерапия, у 45,6% - комбинированная антимикробная терапия в большинстве случаев без учета чувствительности микрофлоры [19].

В Дальневосточном регионе, по данным Е.В. Горбачевой (2018), большинство больных острыми кишечными инфекциями при госпитализации получали антимикробные препараты, в среднем - в 79,4% случаев, при тяжелой степени ОКИ эта цифра увеличивалась до 86,2% случаев [18].

Таковы современные позиции клинико-эпидемиологических аспектов острых кишечных инфекций у детей, согласно данным мировой и региональной литературы. Однако проблема этиологической расшифровки острых кишечных инфекций остается актуальной. Кроме того, напряженная ситуация по инфекционной заболеваемости ставит вопрос о расширении общепатологических знаний, касающихся антиинфекционной резистентности.

1.2 Система противоинфекционной защиты организма

В процессе эволюции постепенно сформировалась особая система органов и клеток, обеспечивающих защиту (иммунитет) организма, которая получила название иммунной системы [105, 106]. Проникновение микробов через входные ворота, их размножение в тканях организма служат сигналом мобилизации защитных клеток на борьбу с микробами [80]. Большинство инфекционных агентов распознается и разрушается в течение нескольких часов благодаря защитным механизмам, которые не являются антигенспецифическими и не требуют длительного периода для их индукции. Это механизмы врожденного иммунитета, которые действуют немедленно и являются наиболее ранним ответом на инфекцию [108]. Эта ранняя фаза ответа на инфекцию помогает сохранять ее под контролем до тех пор, пока антигенспецифические лимфоциты активируются [171]. В случае, если возбудители проходят эти ранние линии защиты, то запускаются механизмы адаптивного иммунного ответа с развитием антигенспецифических эффекторных клеток, специфически распознающих антиген, и лимфоцитов памяти, которые длительно сохраняются в организме и предупреждают развитие инфекции, вызываемой повторным попаданием того же самого патогена.

К основным клеткам, реализующим механизмы врожденного иммунитета, относятся макрофаги, нейтрофилы, естественные киллеры. В элиминации внеклеточных, в основном пиогенных микроорганизмов (пневмококки, стафилококки, стрептококки и др.), главная роль принадлежит триаде: нейтрофилу, иммуноглобулину и комплементу, причем гибель микроба происходит в нейтрофиле, а ком-

племент и иммуноглобулины (опсонины) усиливают этот процесс. В элиминации внутриклеточных возбудителей главная роль также принадлежит триаде: Т-лимфоцитам, МК-клеткам и макрофагам, причем все эти 3 группы клеток обладают способностью синтезировать цитокины (ИНФ-гамма, ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-альфа, и др.), резко усиливающих функциональные свойства иммунных клеток [58, 68].

Фагоцитирующие клетки - нейтрофилы и макрофаги - играют значительную роль в поддержании низкого уровня инфицированности организма и принимают участие в развитии адаптивного иммунитета [73,120]. Знания ферментативного реагирования нейтрофилов расширяет горизонты понимания бактерицидной активности фагоцитов. В мировой литературе по проблеме антиинфекционной резистентности эти вопросы освещены фрагментарно, без комплексной оценки особенностей метаболической активности стимулированных фагоцитов в процессе «респираторного взрыва», инициирующего развитие воспалительной реакции [79].

1.2.1 Нейтрофилы - клетки первой линии микробицидной защиты организма от инфекционных агентов

В настоящее время накоплено большое количество сведений о роли интра-лейкоцитарной микробицидной системы нейтрофильного лейкоцита в патогенезе ряда инфекционных заболеваний - стафилококковой и листериозной инфекциях, при псевдотуберкулезной инфекции, гнойных менингитах, одонтогенном периостите, при пиелонефрите [6, 45, 79, 91, 92, 106]. Доказано участие нейтрофиль-ных гранулоцитов в патогенезе некоторых острых кишечных инфекций [12, 34, 38, 62, 63, 130, 141].

Характерной чертой нейтрофила является наличие цитоплазматических гранул [71, 76]. Они были открыты Р. ЕЬп^ (1900 г.). Активация НЛ сопровождается процессом дегрануляции, который может происходить в виде эндоцитоза и экзоцитоза. В первом случае мембраны гранул сливаются с мембраной фагосомы и их содержимое поступает в фагосому, образуя фаголизосому - структуру, в ко-

торой перевариваются поглощенные нейтрофилом патогены. Экзоцитоз содержимого гранул совершается только в результате стимула, происходящего в месте воспаления. Одним из таких факторов является фрагмент компонента комплемента С5а, возможно участие и других факторов, например, цитокинов [170]. Так, ИЛ-1 является фактором, усиливающим процесс экзоцитоза как азурофильных, так и специфических гранул.

По последним данным литературы, стало известно еще об одном механизме микробицидности нейтрофильных гранулоцитов. В 2004 году обнаружили, что нейтрофилы могут производить внеклеточные ловушки в качестве механизма для бактериального очищения [134, 185]. Образование внеклеточных ловушек требует полностью зрелых нейтрофилов, поскольку незрелые нейтрофилы не проявляют функциональную способность, необходимую для трансдукции внешних сигналов [169]. Внеклеточные ловушки содержат в основе ДНК сети, которые обеспечивают антимикробную функцию НЛ вне клетки [186, 215]. Эти структуры связывают микроорганизмы, предотвращая их распространение и обеспечивая высокую локальную концентрацию противомикробных агентов, способных ингибировать или убивать вторгшиеся патогены внеклеточно [214].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Копачевская Кристина Андреевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Асилова, М.У. Вирусные диареи в структуре острых кишечных инфекций у детей / М.У. Асилова, Э.И. Мусабаев // Журнал инфектологии. - 2011. -Т. 3, № 3. - С. 56-59.

2. Бакуев, М.М. Особенности секреции миелопероксидазы и хемилюми-несцентного ответа нейтрофилов человека при контакте со стимуляторами различной природы / М.М. Бакуев, М.З. Саидов // Иммунология. - 1999. - № 1. -С. 15-18.

3. Бердюгина, О.В. Исследование уровня неоптерина при разных формах туберкулезного воспалительного процесса / О.В. Бердюгина, А.В. Ершова // Медицинский альянс. - 2015. - № 4. - С. 68-72.

4. Бехтерева, М.К. Антибактериальная терапия инфекционных диарей у детей / М.К. Бехтерева, О.А. Волохова, А.В. Вахнина // Лечащий врач. - 2013. -№ 8. - С. 31-35.

5. Биологическая роль свободных радикалов в развитии патологических состояний / А.О. Сыровая [и др.] // Международный медицинский журнал. - 2012. - № 3. - С. 98-104.

6. Бондаренко, Н.А. Морфо-функциональная характеристика нейтро-фильных лейкоцитов при остром одонтогенном периостите: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Волгоград, 2006. - 21 с.

7. Брико, Н.И. Эпидемиология, клиника, лечение и иммунопрофилактика ротавирусной инфекции: учебное пособие для врачей / Н.И. Брико, Е.А. Битиева, А.В. Горелов, Е.А. Горелова, В.В. Кудрявцев, А.Я. Миндлина // Ремедиум При-волжье. - М., 2015. - 137 с.

8. Бурлакова, Е.Б. Блеск и нищета антиоксидантов // Наука и жизнь. -2006. - № 2. - С. 37-43.

9. Варюшина, Е.А. Провоспалительные цитокины в регуляции процессов воспаления и репарации: дисс. ... д-ра биол. наук. - СПб., 2012. - 257 с.

10. Верткин, А.Л. Острые кишечные инфекции в практике врача скорой медицинской помощи / А.Л. Верткин, А.А. Машарова, Е.И. Вовк // Лечащий врач. - 2002. - № 1. - С. 58-63.

11. Висмонт, Ф.И. Типовые патологические процессы: курс лекций / Ф.И. Висмонт и др. - Минск: БГМУ, 2013. - 236 с.

12. Габараева, З.Г. Функциональное состояние нейтрофилов при острых кишечных инфекциях у детей: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Нальчик, 2002. - 12 с.

13. Гавриленко, Т.И. Миелопероксидаза и ее роль в развитии ишемиче-ской болезни сердца / Т.И. Гавриленко, Н.А. Рыжкова, А.Н. Пархоменко // Украинский кардиологический журнал. - 2014. - С. 119-126.

14. Герасименко, М.Н. Оксидантная система и маркеры окислительного стресса при раке почки // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - № 5. -С. 39-43.

15. Гладких, Р.А. Неоптерин как современный маркер воспаления / Р.А. Гладких, В.П. Молочный, И.В. Полеско // Детские инфекции. - 2016. - № 2. -С. 19-23.

16. Глебов, А.Н. Роль кислородсвязывающих свойств крови в развитии окислительного стресса, индуцированного липополисахаридом: монография / Под ред. В.В. Зинчука, А.Н. Глебов, Е.В. Шульга, В.В. Зинчук. - Гродно, 2011. - 216 с.

17. Гончарук, Ю.Н. Кислородзависимая и нитроксидзависимая ферментные системы макрофагов при стафилококковой и листериозной инфекциях: дисс. ... канд. мед. наук. - Владивосток, 2005. - 153 с.

18. Горбачева, Е.В. Фармакоэпидемиологический анализ антибактериальной терапии кишечных инфекций у детей. - Хабаровск: Изд. ДВГМУ, 2018.- 148 с.

19. Грекова, А.И. Выбор антибактериальной терапии острых кишечных инфекций у детей (результаты многоцнентрового аналитического исследования) / А.И. Грекова, Л.П. Жаркова // Педиатрическая фармакология. - 2007. - Т. 4, № 3. - С. 16-19.

20. Дегтярёва, О.В. Маркеры иммунного воспаления и сывороточный нео-птерин у больных с острым коронарным синдромом // Украинский терапевтический журнал. - 2007. - № 3. - С. 28.

21. Динамика уровня неоптерина у пациентов с опоясывающим герпесом / А.Л. Якубенко [и др.] // Журнал Инфектологии. - 2015. - Т. 7, № 4. - С. 32-36.

22. Дорошина, Е.А. Клинико-эпидемиологические особенности и вопросы терапии норовирусной инфекции у детей: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2009. - 24 с.

23. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Дранник. - М., 2003. - 604 с.

24. Дубинина, Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты / Е.Е.Дубинина. - СПб.: Медицинская пресса, 2006. - 400 с.

25. Дудина, К.Р. Неоптерин - потенциальный диагностический и прогностический маркер при инфекционных заболеваниях // Казанский медицинский журнал. - 2014. - Т. 95, № 6. - С. 938-943.

26. Епифанова, Н.В. Роль аденовирусов в возникновении острых кишечных инфекций у детей / Н.В. Епифанова, Н.А. Новикова // Медиаль. - 2014. - Т. 5, № 2 (12). - С. 45-57.

27. Епифанова, Н.В. Этиологическая структура вирусных кишечных инфекций у детей в Нижнем Новгороде / Н.В. Епифанова, Л.Б. Луковникова // Медицинский альманах. - 2010. - № 2 (11). - С. 233-236.

28. Жаворонок, Т.В. Редокс-зависимые механизмы изменений функциональных свойств нейтрофилов при окислительном стрессе: автореф. дисс. . д-ра мед. наук. - Томск, 2012. - 43 с.

29. Закономерности изменений уровня малонового диальдегида и ретинола в сыворотке крови у детей с близорукостью в условиях полиморбидности / Н.В. Хамнагдаева [и др.] // Российская детская офтальмология. - 2017. - № 1. -С. 35-39.

30. Зенков, Н.К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меньшикова. - М.: Наука, интерпериодика, 2001. - 343 с.

31. Зинчук, В.В. NO-Зависимые механизмы формирования кислородсвя-зывающих свойств крови при окислительном стрессе / В.В. Зинчук, А.Н. Глебов // Журнал ГрГМУ. - 2007. - № 1 (17). - С. 139-142.

32. Ивашкин, Т.В. Классические провоспалительные цитокины и их биологические эффекты при заболеваниях печени / Т.В. Ивашкин, Ю.О. Шульпекова, Е.А. Лукна // Молекулярная медицина. - 2003. - № 3. - C. 34-43.

33. Игнатов, П.Е. Иммунитет и инфекция / П.Е. Игнатов. - М.: Время, 2002. - 352 с.

34. Изменения некоторых неспецифических факторов защиты организма при экспериментальной сальмонеллезной инфекции / В.И. Покровский В.И. [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1987. - № 3. -С. 276-279.

35. Иммунный ответ при вирусных инфекциях / Т.В. Сологуб [и др.] // Успехи современного естествознания. - 2009. - № 12. - С. 29-33.

36. Инактивация реактивных форм кислорода, генерируемых миелоперок-сидазой / Н.Ю. Говорова [и др.] // Доклады. - 2000. - Т. 209, № 2. - С. 480-483.

37. Калуцкий, П.В. Состояние прооксидантной системы и содержания ци-токинов у детей при острых кишечных инфекциях различной этиологии [Электронный ресурс] / П.В. Калуцкий, Л.Ю. Зайцева, И.Г. Хмелевская // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 6. - Режим доступа: https://science-education.rU/pdf/2016/6/25470.pdf.

38. Каноков, А.А. Функционально-метаболическая активность лейкоцитов при шигеллезной инфекции: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Нальчик, 1997. -24 с.

39. Кветная, А.С. Оценка состояния неспецифической резистентности слизистой толстой кишки при острой кишечной инфекции у детей // Журнал инфек-тологии. - 2010. - Т. 2, № 2. - С. 62-66.

40. Кессаева, И.К. Клинико-эпидемиологическая характеристика и совершенствование диагностики острых кишечных инфекций у детей: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Ставрополь, 2015. - 23 с.

41. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. - 1995. - № 3. - C. 30-36.

42. Кетлинский, С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогеные имму-номодуляторы / С.А. Кетлинский. - СПб.: Гиппократ, 1992. - 256 с.

43. Клинико-эпидемиологические особенности кишечных инфекций, протекающих с синдромом гемоколита, у детей / Х.С. Хаертынов [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т. 94, № 2. - C. 208-211.

44. Козина, Г.А. Клинико-эпидемиологические особенности и вопросы терапии острых кишечных инфекций аденовирусной этиологии (F 40/41) у детей: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2010. - 24 с.

45. Козлова, Е.А. Клиническое значение состояния интралейкоцитарной микробицидной системы лейкоцитов в периферической крови у детей, больных острым и хроническим пиелонефритом: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Хабаровск, 2010. - 30 с.

46. Корнеева, Е.В. Диагностические критерии кишечных инфекций у детей первых месяцев жизни // Вестник Ю-УрГУ. - 2012. - № 8. - С. 74-76.

47. Лебедев, М.Ю. Динамика изменений содержания неоптерина и интер-фрона-гамма в сыворотке крови у пациентов с ожоговой травмой // Fundamental Research. - 2012. - № 12. - С. 294-297.

48. Лобзин, Ю.В. Острые кишечные инфекции у детей. Новый взгляд на старую проблему / Ю.В. Лобзин, В.А. Анохин, С.В. Халиуллина // Рос. мед.-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова. - 2014. - № 3. - С. 40-47.

49. Лукьянова, А.М. Клинико-эпидемиологическая характеристика вирусных диарей у детей / А.М. Лукьянова, М.К. Бехтерева, Н.Н. Птичникова // Журнал Инфектологии. - 2014. - Т. 6, № 1. - С. 60-66.

50. Лущак, В.И. Свободно-радикальное окисление белков и его связь с функциональным состоянием организма. Обзор // Биохимия. - 2007. - № 72 (8). -С. 995-1015.

51. Магеррамов, А. М. Активные формы кислорода в живых системах // Биология. - 2009. - № 4. - а 56-59.

52. Майкова, И.Д. Особенности иммунного статуса и иммунокоррегирую-щая терапия при острых кишечных инфекциях у детей: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2008. - 25 с.

53. Малов, В.А. Вирусные гастроэнетриты / В.А. Малов, А.Н. Горобчен-ко, Е.А. Городнова // Лечащий врач. - 2002. - № 11. - С. 54-57.

54. Маркеры окислительного стресса в плазме пуповинной крови недоношенных новорожденных / Ю.М. Гармаза [и др.] // Медицинский академический журнал. - 2013. - Т. 13, № 4. - С. 71-76.

55. Маянский, А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский. -Новосибирск, 1989. - 340 с.

56. Меньшикова, Е.Б. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания / Е.Б. Меньщикова, Н.К. Зенков, В.З. Панкин, И.А. Бондарь, В.А. Труфакин. - Новосибирск: «Арта», 2008. - 284 с.

57. Меньщикова, Е.Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиокси-данты / Е.Б.Меньщикова, В.З. Ланкин, Н.К. Зенков, И.А. Бондарь, Н.Ф. Круговых,

B.А. Труфакин. - М.: Фирма «Слово», 2006. - 556 с.

58. Мешкова, Р.Я. Руководство по иммунопрофилактике для врачей: учебное пособие. - Смоленск: ГМА, 1998. - 133 с.

59. Молекулярные аспекты формирования окислительного стресса у женщин с физиологическим течением беременности / Е.В. Олемпиева [и др.] // Медицинский альманах. - 2013. - № 3 (27). - С. 44-45.

60. Морфофункциональная характеристика нейтрофилов, зараженных Хантавирусом / И.Н. Ляпун [и др.] // Бюллетень СО РАМН. - 2013. - Т. 33, № 2. -

C. 26-32.

61. Нагоев, Б.С. Состояние функциональной и метаболической активности нейтрофильных гранулоцитов у детей, больных гепатитами А, В и С / Б.С. Нагоев, М.Т. Кокова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2004. - № 2. - С. 3640.

62. Нагоев, Б.С. Функциональная активность нейтрофильных лейкоцитов у больных брюшным тифом // Терапевтический архив. - 1986. - № 10. - С. 35-36.

63. Нагоев, Б.С. Функционально-метаболическая активность нейтрофильных гранулоцитов при пищевых токсикоинфекциях // Советская медицина. -1987. - № 3. - С. 26-28.

64. Нитроксидергические механизмы регуляции окислительного стресса / Ю.К. Караман [и др.] // Бюллетень СО РАМН. - 2011. - Т. 31, № 3. - С. 57-62.

65. Новик, Е.С. Клинико-патогенетическое значение свободнорадикальных процессов у детей, больных менингококковой инфекцией: дисс. . канд. мед. наук. - Хабаровск, 2007. - 198 с.

66. Новокшонов, А.А. Основные направления и клинические рекомендации по лечению острых кишечных инфекций у детей на современном этапе // Медицинский совет. - 2011. - № 9-10. - С. 24-30.

67. Определение активности миелопероксидазы у женщин с кистозными доброкачественными опухолями яичников / О.В. Мурашко [и др.] // Оригинальные научные публикации. - 2013. - С. 94-96.

68. Основные свойства и функции КК-клеток человека / Е.В. Абакушина, Е.Г. Кузьмина, Е.И. Коваленко // Иммунология. - 2012. - № 4. - С. 220-224.

69. Особенности продукции нейтрофилами оксида азота у больных с ревматическим митральным пороком сердца, осложненным хронической сердечной недостаточностью / М.В. Ильин [и др.] // Фундаментальные исследования. -2004. - № 4. - С. 68-69.

70. Отт, В.А. Особенности эпидемического процесса острых кишечных инфекций в Хабаровском крае в условиях паводка // Проблемы особо опасных инфекций. - 2014. - № 4. - С. 64-67.

71. Пащенков, М.В. Физиология клеток врожденной иммунной системы / М.В. Пащенков [и др.] // Иммунология. - 2006. - № 6. - С. 364-368.

72. Плехова, Н.Г. Бактерицидная активность фагоцитов // Журн. эпидемиологии, микробиологии, иммунобиологии. - 2006. - № 6. - С. 89-96.

73. Плехова, Н.Г. Метаболизм клеток врожденного иммунитета при бактериальных инфекциях // Н.Г. Плехова, Л.М. Сомова, Е.И. Дробот // Биомедицинская химия. - 2015. - Т. 61, № 1. - С. 105-114.

74. Плоскирева, А.А. Острые кишечные инфекции вирусной этиологии у детей: клиника, диагностика и терапия: дисс. ... д-ра мед. наук. - М., 2016. - 517 с.

75. Подколзин, А.Т. Эпидемиологическая и клиническая характеристика острых кишечных инфекций вирусной этиологии в российской федерации: авто-реф. дисс. ... д-ра мед. наук. - М., 2015. - 46 с.

76. Потапнев, М.П. Регуляция процессов фагоцитоза // Медицинская панорама. - 2003. - № 6. - C. 12-18.

77. Препараты, восстанавливающие микробиоценоз, как этиотропная терапия острых кишечных инфекций у детей / И.Б. Ершова [и др.] // Актуальная ин-фектология. - 2015. - № 2 (7). - С. 45-50.

78. Пронько, Н.В. Структура острых кишечных инфекций у детей / Н.В. Пронько, В.М. Цыркунов, Т.В. Якусевич // Здравоохранение (Минск). -2012. - № 12. - С. 23-27.

79. Реактивность фагоцитирующих клеток при инициации инфекционно-воспалительных процессов / Л.М. Сомова [и др.] // Успехи современной биологии. - 2011. - Т. 131, № 1. - С. 37-49.

80. Ройт, А. Основы иммунологии (пер. с англ.) / А. Ройт. - М.: Мир, 1991. - 328 с.

81. Роль окислительного стресса в развитии хронической болезни почек и способы его оценки / О.С. Оксенюк [и др.] // Журнал фундаментальной медицины и биологии. - 2016. - № 1. - С. 15-24.

82. Роль цитокинов в патогенезе заболеваний (сообщение 1) / И.Ж. Семинский [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2014. - № 8. - С. 3033.

83. Роль цитокинов в патогенезе заболеваний (сообщение 2) / И.Ж. Семинский [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2015. - № 1. - С. 1416.

84. Романцов, М.Г. Патогенетически обоснованная иммунотропная терапия кишечных инфекций у детей (Клинический обзор) / М.Г. Романцов, О.В. Тихомирова // Фундаментальные исследования. - 2010. - № 3. - С. 122-137.

85. Руженцова, Т.А. Коррекция дисбиотических изменений, развивающихся при острых кишечных инфекциях у детей // РМЖ. - 2017. - № 5. - С. 362-366.

86. Свиридов, Е.А. Неоптерин и его восстановленные формы: биологическая роль и участие в клеточном иммунитете / Е.А.Свиридов, Т.А.Телегина // Успехи биологической химии. -2005. - Т. 45 - С. 355-390.

87. Смирнов, И.Е. Цитокиновый профиль при бактериальной и вирусной инфекции у детей / И.Е. Смирнов [и др.] // Российский педиатрический журнал. -2014. - № 4. - С. 14-19.

88. Соболева, Н.Г. Подходы к комбинированной терапии острых кишечных инфекций у детей // Вопросы современной педиатрии. - 2010. - Т. 9, № 3. -С. 102-106.

89. Современные принципы коррекции и восстановления водно-электролитного баланса при острых кишечных инфекциях у детей / Л.В. Крамарь [и др.] // Лекарственный вестник. - 2015. - Т. 9, № 1 (57). - С. 1-9.

90. Современные принципы терапии острых кишечных инфекций у детей раннего возраста / Х.С. Хаертынов [и др.] // Казанский медицинский журнал. -2010. - Т. 91, № 1. - С. 1-6.

91. Солодовникова, О.Н. Клиническое и прогностическое значение изменений микробицидной активности нейтрофильных лейкоцитов у детей, больных гнойными менингитами: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Хабаровск, 2013. -24 с.

92. Сравнительная характеристика кислородзависимой и нитроксидобра-зующей ферментных систем макрофагов при стафилококковой и листериозной инфекциях / Л.М. Сомова [и др.] // Биомедицинская химия. - 2010. - Т. 56, № 3. -С. 372-379.

93. Стариков, Ю.В. Роль молекул оксида азота в программированной гибели нейтрофилов при окислительном стрессе: дисс. ... канд. мед. наук. - Новосибирск, 2008. - 131 с.

94. Стартовая антибактериальная терапия при острых кишечных инфекциях у детей раннего возраста / Р.Г. Ловердо [и др.] // Российский вестник периана-тологии и педиатрии. - 2009. - № 3. - С. 59-65.

95. Структура острых кишечных инфекций в Хабаровском крае / Е.Н. Присяжнюк [и др.] // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. -2013. - № 22. - С. 38-44.

96. Сурков, А.Н. Тактика лечения острых кишечных инфекции у детей // Вопросы современной педиатрии. - 2011. - Т. 10, № 6. - С. 141-147.

97. Тактика педиатра при острых гастроэнтеритах у детей: современные представления / И.Н. Захарова [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2012. -№ 16. - С. 36-41.

98. Улащик, В.С. Активные формы кислорода, антиоксиданты и действие лечебных физических факторов // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 2013. - № 1. - С. 60-69.

99. Улуханова , Л.У. Клинико-иммунологическая характеристика шигелле-зов и сальмонеллезов у детей. Оптимизация тактики терапии (на примере республики Дагестан): автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. - М., 2012. - 47 с.

100. Улуханова, Л.У. Острые кишечные инфекции у детей в республике Дагестан в 1998-2007 гг. / Л.У. Улуханова, А.М. Идармачев // Инфекционные болезни. - 2010. - № 2. - С. 75-78.

101. Улуханова, Л.У. Эпидемиологические аспекты острых кишечных инфекций у детей до 14 лет в Республике Дагестан // Эпидемиология и вакцинопро-филактика. - 2010. - № 5 (54). - С. 65-68.

102. Усенко, Д.В. Острые кишечные инфекции у детей в практике педиатра: возможности диагностики и терапии / Д.В. Усенко, А.А. Плоскирева // Вопросы современной педиатрии. - 2014. - № 3. - С. 12-20.

103. Учайкин, В.Ф. Острые кишечные инфекции у детей (диагностика, классификация, лечение): пособие для врачей / В.Ф. Учайкин, А.А. Новокшонов, Л.Н. Мазанкова и др. - М., 2004. - 136 с.

104. Учайкин, В.Ф. Этиопатогенетическая терапия острых кишечных инфекций у детей на современном этапе / В.Ф. Учайкин, А.А. Новокшонов, Н.В. Соколова // Лечащий врач. - 2010. - № 1. - С. 7-13.

105. Фрейдлин, И.С. Иммунная система и компенсация нарушенных функций: учебник «Основы физиологии человека», под ред. Б.И. Ткаченко. - М.: Литера, 1998. - Т. 3. - С. 200-229.

106. Фрейдлин, И.С. Цитокины и межклеточные контакты в противоинфек-ционной защите организма // Соросовский образовательный журнал. - 1996. -№ 7. - С. 19-25.

107. Функциональная активность нейтрофилов, зараженных РНК-содержащими вирусами / И.Н. Ляпун [и др.] // Тихокеанский медицинский журнал. - 2012. - № 1. - С. 94-96.

108. Хаитов, P.M. Иммунология. Норма и патология / P.M. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И.Г. Сидорович: учебник. 3-е изд. перераб. и доп. - М.: ОАО «Медицина», 2010. - 752 с.

109. Халлиулина, С.В. Современные принципы диагностики и лечения острых кишечных инфекций у детей: автореф. ... канд. мед. наук. - Казань, 2016. -40 с.

110. Характеристика острых кишечных инфекций у детей, госпитализированных в стационар г. Москвы / О.Б. Ковалев [и др.] // Детские инфекции. -2017. - Т. 16, № 3. - С. 59-63.

111. Цитокиновый статус и эффективность цитокинотерапии ротавирусной инфекции у детей / Л.Н. Мазанкова [и др.] // Фарматека. - 2015. - № 4. - С. 73-77.

112. Чанчаева, Е.А. Современное представление об антиоксидантной системе организма человека / Е.А. Чанчаева, Р.И. Айзман, А.Д. Герасев // Экология. -2013. - № 7. - С. 50-58.

113. Черненков, Ю.В. Оценка состояния репродуктивных функций девочек-подростков в педиатрической амбулаторной практике / Ю.В. Черненков, Е.Е. Раскина // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - № 8. - С. 116-118.

114. Шафран, М.Г. Миелопероксидаза нейтрофильных лейкоцитов // Успехи современной биологии. - 2001. - № 3. - С. 365-379.

115. Шевченко, О.П. Неоптерин / О.П. Шевченко, Г.А. Олефиренко, О.В. Орлова // Лабораторная медицина. - 2001. - № 4. - C. 55-61.

116. Шевченко, О.П. Неоптерин при трансплантации печени детям с врожденными заболеваниями печени и желчевыводящих путей // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2011. - Т. 13, № 2. - С. 58-62.

117. Этиологическая структура острых кишечных инфекций у детей г. Хабаровска / В.П. Молочный [и др.] // Инфекционные болезни, иммунология, иммунотерапия. - 2014. - № 4. - С. 23-25.

118. Ющук, Н.Д. Острые кишечные инфекции / Н.Д. Ющук, Ю.В. Мартынов, М.Г. Кулагина и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2012. - 245 с.

119. Янковский, О.Ю., Кокряков, В.Н., Лызлова, С.Н. Физико-химические и кинетические характеристики миелопероксидазы нейтрофильных лейкоцитов/ О.Ю. Янковский, В.Н. Кокряков, С.Н. Лызлова // Укр. биохим. журн. - 2001. -Т. 51, № 5. - С. 492-497.

120. Ярилин, А.А. Иммунология: учебник / А.А. Ярилин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

121. A 5-year study of the bacterial pathogens associated with acute diarrhea on the island of Crete, Greece, and their resistance to antibiotics / S. Maraki [et al.] // European journal of epidemiology. - 2003. - Vol. 18 (1). - P. 85-90.

122. A non-specific biomarker of disease activity in HIV/AIDS patients from resource-limited environments / P.Bipath [et al.] // African Health Sciences. - 2015. -Vol. 15. - P. 338-343.

123. Acute bacterial gastroenteritis: a study of adult patients with positive stool cultures treated in the emergency department / S.S. Chan [et al.] // Emergency medicine journal. - 2003. - Vol. 20 (4). - P. 335-338.

124. Acute cerebellitis associated with rotavirus infection / Zenichiro Kato [et al.] // World Journal of Peadiatrics. - 2013. - № 9 (1). - P. 87-89.

125. Acute Diarrhea in Children / N. Radlovic [et al.] // Srp Arh Celok Lek. -2015. - Vol. 143 (11-12). - P. 755-762.

126. Allen, R.C. Reduced-oxidized difference spectral analysis and chemilumi-nescence-based Scatchard analysis demonstrate selective binding of myeloperoxidase to microbes / R.C. Allen, J.T. Stephens Jr. // Luminescence. - 2011. - Vol. 26, № 3. - P. 208-213.

127. An outbreak of adenovirus serotype 41 infection in infants and children with acute gastroenteritis in Maizuru City, Japan / H. Shimizu [et al.] // Infect. Genet. Evol. - 2007. - Vol. 7, № 2. - P. 279-284.

128. Assessment of diagnostic enzyme-linked immunosorbent assay kit and serological markers in human brucellosis / G. Cakan [et al.] // Japanese Journal of Infectious Diseases. - 2008. - Vol. 61, № 5. - P. 366-370.

129. Bacterial and viral etiology of childhood diarrhea in Ouagadougou, Burkina Faso/ IJ Bonkoungou [et al.] // BMC pediatrics. - 2013. - Vol. 13. - P. 36.

130. Baggiolini, M. Phagocytes use oxygen to kill bacteria // Experientia. -1984. - Vol. 40, № 9. - P. 906-909.

131. Bellmann Weiler, R. IFN-gamma mediated pathways in patients with fatigue and chronic active Epstein Barr virus-infection // J. Affect Disord. - 2008. - Vol. 108, № 1-2. - P. 171-176.

132. Beutler, B. Tumor necrosis, cachexia, shock, and inflammation: a common mediator / B. Beutler, A. Cerami // Ann. Rev. Biochem. - 1988. - Vol. 57. - P. 505518.

133. Bipath, P. A non-specific biomarker of disease activity in HIV/AIDS patients from resource-limited environments // African Health Sciences. - 2015. - Vol. 15 (2). - P. 338-343.

134. Brinkmann, V. Beneficial suicide: why neutrophils die to make NETs / V. Brinkmann, A. Zychlinsky // NatRevMicrobiol. - 2007. - Vol. 5. - P. 577-582.

135. Burden and etiology of diarrhoeal disease in infants and young children in developing countries (the Global Enteric Multicenter Study, GEMS): a prospective, case-control study / K.L. Kotloff [et al.] // Lancet. - 2013. - Vol. 382 (9888). - P. 209222.

136. Catala, A. Lipid peroxidation of membrane phospholipids generates hy-droxy-alkenals and oxidized phospholipids active in physiological and / or pathological conditions // Chem. Phys. Lipids. - 2009. - Vol. 157, № l. - P. 1-11.

137. Cellular responses to interferon-gamma / U. Boehm [et al.] // Annu. Rev. Immunol. - 1997. - Vol. 15. - P. 749-795.

138. Cellular sources and inducers of cytokines present in acute wound fluid / O. Grimstad [et al.] // Wound Repair Regen. - 2011. - Vol. 19 (3). - P. 337-347.

139. Changes in causes of acute gastroenteritis in the United Kingdom over 15 years: microbiologic findings from 2 prospective, population-based studies of infectious intestinal disease / C.C. Tam [et al.] // Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2012. - Vol. 54 (9). - P. 275-286.

140. Clinical study of acute childhood diarrhoea caused by bacterial enteropath-ogens / V.K. Rathaur [et al.] // Journal of clinical and diagnostic research: JCDR. -2014. - Vol. 8 (5). - P. 1-5.

141. Cochrane, C.G. Polimorphonuclear leukocytes in immunologie reactions: the destructions of vascular basement membrane in vivo and in vitro / C.G. Cochrane, B.S. Aicin // Exp. Med. - 1996. - Vol. 124. - P. 733-752.

142. Community-acquired diarrhea among children and adults in urban settings in Senegal: clinical, epidemiological and microbiological aspects / B. Sambe-Ba [et al.] // BMC infectious diseases. - 2013. - Vol. 13. - P. 580.

143. Comparison of clinical features of childhood norovirus and rotavirus gastroenteritis in Taiwan / T.C. Wu [et al.] // J. Chin. Med. Assoc. - 2008. - Vol. 71. - P. 566570.

144. Cybulsry, M.C. The role of Il-1 in neutrophil leukocyte emigration induced by endotoxin / M.C. Cybulsry, I.G. Colditz, H.Z. Movat // Amer. J. Path. - 1986. -Vol. 124, № 3. - P. 367-372.

145. Cyclosporin A treatment in psoriasis: Monitoring by neopterin concentrations in serum and urine / N Sepp [et al.] // Pteridines. - 1993. - Vol. 4. - P. 14-15.

146. Daily urinary neopterin excretion as an immunological marker of disease activity in multiple sclerosis / G. Giovannoni [et al.] // Brain. - 1997. - Vol. 120. - P. 113.

147. Davies, M.J. Myeloperoxidase - derived oxidation mechanisms of biological damage and its prevention // J. Clin. Biochem. Nutr. - 2011. - Vol. 48, № 1. - P. 1819.

148. Demir, S. Role of free radicals in peptic ulcer and gastritis // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 14 (1). - P. 39-43.

149. Detection of enteric viral and bacterial pathogens associated with paediatric diarrhoea in Goroka, Papua New Guinea/K.W. Soli [et al.] // International journal of infectious diseases: IJID: official publication of the International Society for Infectious Diseases. - 2014. - Vol. 27. - P. 54-58.

150. Diarrhea etiology in a Children's Hospital Emergency Department: a prospective cohort study / E.J. Klein [et al.] // Clinical infectious diseases: an official publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2006. - № 43 (7). - P. 807-813.

151. Early-life rotavirus and norovirus infections in relation to development of atopic manifestation in infants / J. Reimerink [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2009. -Vol. 39, № 2. - P. 254-260.

152. Eisenhut, M. Neopterin in Diagnosis and Monitoring of Infectious Diseases // Journal of Biomarkers. - 2013. - Vol. 2013. - P. 10.

153. Elevated serum neopterin levels in atherosclerosis / F. Tatzber [et al.] // Atherosclerosis. - 1991. - Vol. 89. - P. 203-208.

154. Elsabahy, Mahmoud. Cytokines as biomarkers of nanoparticle immunotoxi-city / Mahmoud Elsabahy and Karen L.Wooley // Chem. Soc. Rev. - 2013. - Vol. 42 (12). - P. 5552-5576.

155. Enteropathogens detected in a daycare center, southeastern Brazil: bacteria, virus, and parasite research / E.D. Castro [et al.] // Revista do Instituto de Medicina Tropical de Sao Paulo. - 2015. - Vol. 57 (1). - P. 27-32.

156. Epstein-Barr virus infects and induces apoptosis in human neutrophils / B. Larochelle [et al.] // Blood. - 1998. - Vol. 92. - P. 291-299.

157. Etiology and Epidemiology of Diarrhea in Hospitalized Children from Low Income Country: A Matched Case-Control Study in Central African Republic / S. Breurec [et al.] // PLoS Negl Trop Dis. - 2016. - № 10 (1): e0004283. - Mode of access: https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0004283 (Date of access: July 17, 2016).

158. Etiology of Childhood Infectious Diarrhea in a Developed Region of China: Compared to Childhood Diarrhea in a Developing Region and Adult Diarrhea in a Developed Region / Xin Wang [et al.] // PLoS One. - 2015. - № 10 (11): e0142136. -Mode of access: https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0142136 (Date of access: July 17, 2016).

159. Etiology of diarrhea in young children in Denmark: a case-control study / B. Olesen [et al.] //Journal of clinical microbiology. - 2005. - Vol. 43 (8). - P. 36363641.

160. Evaluation of clinical usefulness of serum neopterin determination in children with bacterial infections / Plata-Nazar Katarzyna [et al.] // Acta Biochimica Po-lonica. - 2015. - Vol. 62 (1). - P. 133-137.

161. Evaluation of soluble CD14 and neopterin as serum parameters of the inflammatory activity of pulmonary sarcoidosis / J. Homolka [et al.] // Clin. Investig. -1992. - Vol. 70. - P. 909-916.

162. Fisgin, N.T. The Value of Neopterin and Procalcitonin in Patients with Sepsis // SMJ. - 2010. - Vol. 103 (3). - P. 210-216.

163. Fuchs, D. Interferon-gamma concentrations are increased in sera from individuals infected with human immunodeficiency virus type 1 // J. Acquired Immune Defic. Syndr. - 1989. - Vol. 2. - P. 158-162.

164. Gasparinho, C. Etiology of Diarrhea in Children Younger Than 5 Years Attending the Bengo General Hospital in Angola / C. Gasparinho, M.C. Mirante, S.Centeno-Lima // Pediatr Infect Dis J. - 2016. - № 35 (2). - P. 28-34.

165. Gastrointestinal infections and diarrheal disease in ghananianinfants and children: an outpatient case-control study / R. Krumkamp [et al.] // PLoS Negl Trop Dis. - 2015. - Vol. 9 (3). - P. 1-14.

166. G-protein activation by interleikin-8 and related cytokines in human neutrophil plasma membranes / R.W. Kupper [et al.] // Biochem. J. - 1992. - Vol. 282. -P. 429-434.

167. Identification of interferon-gamma as the lymphokine that activates human macrophage oxidative metabolism and antimicrobial activity / C. Nathan [et al.] // J. Exp. Med. - 1983. - Vol. 158 (3). - P. 670-689.

168. Increased urinary excretion of neopterin in patients with tumor malignant tumors and with virus diseases / H.Wachter [et al.] // Physiol. Chem. - 1979. -Vol. 360. - P. 1957-1960.

169. Induction of genes mediating interferon-dependent extracellular trap formation during neutrophil differentiation / S. Martinelli [et al.] // J. Biol.Chem. - 2004. -Vol. 279 (42). - P. 44123-44132.

170. Inflammation as a surface phenomenon: initation of inflamotory processes by surfacebound immunologic component / P.M. Henson [et al.] // Adv. in Inflamation Res. - 1979. - Vol. 1, № 4. - P. 341-352.

171. Jaheway, C.A., Travers, P. The immune system in health and disease / C.A. Jaheway, P. Travers // Immunology. - 1996. - № 2. - P. 311-313.

172. Jun-Ming, Zhang. Cytokines, Inflammation and Pain/ Zhang Jun-Ming, An Jianxiong // Int Anestesiol Clin. - 2007. - № 45 (2). - P. 27-37.

173. Klebanoff, S.J. Myeloperoxidase: Friend and foe // J. Leuc. Biol. - 2005. -Vol. 77. - P. 598-562.

174. Major infectious diseases of children in developing countries: acute, infectious diarrhea among children in developing countries / L.J. Podewils [et al.] // Semin Pediatr Infect Dis. - 2004. - № 15 (3). - P. 155-168.

175. Management of children with prolonged diarrhea / Antonietta Giannattasio [et al.] // F1000Research. - 2016. - Vol. 1. - P. 1-11.

176. Mechanisms of cell death governed by the balance between nitrosative and oxidative stress / M.G. Esprey [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2000. - Vol. 899. -P. 209-221.

177. Mechanisms of neutrophil death in human immunodeficiency virus-infected patients - role of oxygen spesies, caspases and map kinase pathways / S. Salmen [et al.] // Clin Exp. Immunol. - 2007. - Vol. 150. - P. 539-545.

178. Ming, W. Tumor necrosis factor is chemotractic for monocytes and poly-morhonuclearleucocytes / W.Ming, L.Bersons, A.Mantovani // J. Immunol. - 1987. -Vol. 138, № 5. - P. 1469-1474.

179. Mones, M. Association of neopterin as a marker of immune system activation and juvenile rheumatoid arthritis activity // J. Pediatr (RioJ). - 2015. -Vol. 91 (4). - P. 352-357.

180. Nathan, C. Neutrophils and immunity: challenges and opportunities // Nat Rev Immunol. - 2006. - № 6. - P. 173-182.

181. Nathan, C. Reactive oxygen and nitrogen intermediates in relationship between mammalian hosts and microbial pathogens / C. Nathan, M. Shiloh // Proc. Nathl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97 (16). - P. 8841-8848.

182. Neopterin as a marker for immune system activation / C. Murr // Curr. Drug Metabol. - 2002. - Vol. 3. - P. 175-187.

183. Neopterin as a prognostic biomarker in intensive care unit patients / T. Baydar [et al.] // Journal of Critical Care. - 2009. - Vol. 24, № 3. - P. 318-321.

184. Neopterin concentrations in cerebrospinal fluid and serum as an aid in differentiating central nervous system and peripheral infections in children / M.M. Millner [et al.] // Clin. Chem. - 1998. - Vol. 44. - P. 161-167.

185. Neutrophil extracellular traps kill bacteria / V. Brinkmann [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 303. - P. 1532-1535.

186. Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps / T.A. Fuchs [et al.] // J. Cell Biol. - 2007 - Vol. 176. - P. 231-241.

187. Novel human astroviruses: novel human diseases? / D.L.Vu [et al.] // J Clin Virol. - 2016. - Vol. 82. - P. 56-63.

188. Oettl, K. Pteridine derivatives as modulators of oxidative stress / K. Oettl, G. Reibnegger // Curr. Drug Metabol. - 2002. - Vol. 3. - P. 203-209.

189. Old, L. Tumor necrosis factor // Sci. Amer. - 1988. - Vol. 258. - P. 59-75.

190. Outbreaks of human enteric adenovirus types 40 and 41 in Houston day care centers / R. Van [et al.] // J. Pediatr. - 1992. - Vol. 120, № 4. Pt 1. - P. 516-521.

191. Oxidative Stress and Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease: An Epi-phenomenon or the Cause? / Ali Rezaie, Robyn D. Parker, Mohammad Abdollahi // Dig Dis Sci. - 2007. - Vol. 52. - P. 2015-2021.

192. PAF/cytokine autogenerated feedback networks in microvascular immune injury consequences in shock ischemia and graft rejection / P. Braquet [et al.] // J. Lipid Mediators. - 1989. - № 1. - P. 75-112.

193. Parashar, U.D. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children // Emerging infectious diseases. - 2003. - Vol. 4. - P. 561-570.

194. Perioperative treatment with human recombinat interferon-gamma: a randomized double-blind clinical trial / C. Schinkel [et al.] // Shock. - 2001. - Vol. 16. -P. 329-333.

195. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea / R. Guerrant [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 32, № 3. - P. 331-351.

196. Prevalence and clinical characteristics of norovirus gastroenteritis among hospitalized children in Spain / C.G. Junquera [et al.] // Pediatr Infect Dis J. - 2009. -Vol. 28. - P. 604-607.

197. Proposal for a unified norovirus nomenclature and genotyping / A. Kroneman [et al.] // Arch Virol. - 2013 - Vol. 158, № 10. - P. 2059-2068.

198. Relationship between interleikin-1 and tumor-necrosis factor and attracract-ing peptide/ J.J. Oppenheim [et al.] // Agents and Action. - 1989. - Vol. 26, № 1/2. -P. 134-140.

199. Rodríguez, Leonor. Malnutritition and gastrointestinal and respiratory infections in children: a public health problem / Leonor Rodríguez, Elsa Cervantes, Rocío Ortiz // Int. J Environ Res Public Health. - 2011. - № 8 (4). - P. 1174-1205.

200. Rotavirus encephalitis: detection of the virus genomic RNA in the cerebrospinal fluid of a child / A. Yoshida [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. - 1995. - Vol. 14, № 10. - P. 914-916.

201. Sakurai, A. Neopterin: Isolation form human urine / A. Sakurai, M. Goto // J. Biochem. - 1967. - Vol. 61. - P. 142-145.

202. Seow, W.K. Macrophage-neutrophil interactions contrasting effects of the monokines IL-1 and tumor necrosis factor (cachectin) of human neutrophil adherence / W.K. Seow, Y.H. Thong, A. Ferrante // Immunology. - 1987. - Vol. 62. - P. 350-361.

203. Septic focus localized by determination of arterio-venous difference in neopterin blood levels / W. Strohmaier [et al.] // Circulatory Shock. - 1992. - Vol. 38. - P. 219-221.

204. Spronk, P.E. Bench-to-bedside review: Sepsis is a disease of the microcirculation / P.E. Spronk, D.F. Zandstra, C. Ince // Crit. Care. - 2004. - Vol. 8, № 6. -P. 462-468.

205. Srinivasan, S. Cytochrom c Oxidase dysfunctionin Oxidative Stress / S. Srinivasan, N.G. Avadhani // Free Radic Biol Med. - 2012. - Vol. 53 (6). - P. 12521263.

206. Structure and function of a molecular machine: cytochrome c Oxidase/ Francesco Malatesta [et al.] // Biophysical Chemistry. - 1995. - Vol. 54. - P. 1-33.

207. Sucher, R. Neopterin, a prognostic marker in human malignancies // Cancer Lett. - 2010. - Vol. 287. - P. 13-22.

208. Szabo, C. Multiple pathways of peroxynitrite cytotoxicity // Toxicol. Lett. -2003. - Vol. 140-141. - P. 105-112.

209. The incidence of Norovirus compared with Rotavirus in Baghdad City // S. Nadira [et al.] // International Journal of Advanced Research. - 2013. - Vol. 1, № 10. - P. 855-863.

210. Uhnoo, I. Enteric adenoviruses / I. Uhnoo, L. Svensson, G. Wadell // Baillieres Clin. Gastroenterol. - 1990. - Vol. 4, № 3. - P. 627-642.

211. Value of procalcitonin, C-reactive protein, and neopterin in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / A. Lacoma [et al.] // International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. - 2011. - Vol. 6. - P. 157-160.

212. Value of serum procalcitonin, neopterin, and C-reactive protein in differentiating bacterial from viral etiologies in patients presenting with lower respiratory tract infection / T.H. Rainer [et al.] // Diagnostic microbiology and Infectious disease. -2007. - Vol. 59 (2). - P. 131-136.

213. Van der Poll, T. Effects on leukocytes after injection of tumor necrosis factor into healthy humans // Blood. - 1992. - Vol. 79. - P. 693-698.

214. Von Kockritz-Blickwede, M. Innate immunity turned inside-out: antimicrobial defense by phagocyte extracellular traps / Maren von Kockritz-Blickwede, Victor Nizet // J Mol Med. - 2009. - Vol. 87. - P. 1-9.

215. Von Kockritz-Blickwede, Maren.Visualization and Functional Evaluation of ETs / Maren von Kockritz-Blickwede, Ohn Chow, Mariam Ghochani and Victor Nizet // Methods in Microbiology. - 2010. - Vol. 37. - P. 139-160.

216. Zamora, R. Billiar Inducible nitric oxide syntase and inflammatory disease / R. Zamora, V. Vodovotz // Molec. Med. - 2000. - Vol. 6 (5). - P. 347-373.

217. Zollner-Schwetz, I. Therapy of acute gastroenteritis: role of antibiotics / I. Zollner-Schwetz, R. Krause // Clinical microbiology and Infection. - 2015. - Vol. 21, № 8. - P. 744-749.