Клинико-дозиметрические аспекты послеоперационной химиолучевой терапии медуллобластомы у детей и подростков. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Шонус, Дарья Харлампиевна

• Шонус, Дарья Харлампиевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Шонус, Дарья Харлампиевна

Введение

Глава 1 .Современное состояние проблемы лечения медуллобластомы у детей. (Обзор литературы)

Глава 2. Материалы и методы.

2.1.Общая характеристика больных

2.2.0бъем предварительного обследования пациентов

2.3.Методика предлучевой подготовки и лучевой терапии

2.3.1. Этапы предлучевой подготовки

2.3.2. Составление плана лучевой терапии

2.4.Формирование зон облучения, фракционирование и

суммарные дозы лучевой терапии

2.5. Адъювантная химиотерапия

2.6. Сопроводительная терапия при лечении

медуллобластомы

2.7.Контрольное наблюдение за пациентами

2.8. Источники получения информации и способы статистической обработки

Глава 3. Результаты и их обсуждение. 3.1. Сравнительный дозиметрический анализ различных методик лучевой терапии

3.1.1 .Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах тотального облучения головного мозга на гамма установке и на линейном ускорителе

3.1.2. Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах облучения задней черепной ямки на гамма

установке и на линейном ускорителе

3.1.3. Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах облучения оболочек спинного мозга на гамма установке и на линейном ускорителе

3.1.4. Проблема равномерности распределения дозы при

при облучении спинного мозга

3.2. Реакции и осложнения при использовании различных вариантов химиолучевой терапии

3.2.1. Местные реакции

3.2.2. Реакции всего организма на проводимое

химиолучевое лечение

3.2.2.1 Гематологическая токсичность различных

схем терапии

3.2.2.2. Микробные и грибковые инфекции у детей получавших послеоперацинное химиолучевое лечение

по поводу медуллобластмы

3.3. Рецидивирование опухоли после химиолучевого

лечения медуллобластомы

3.4. Зависимость сроков выявления рецидивов от

некоторых клинических факторов

3.4.1. Зависимость сроков выявления рецидивов от

стадии заболевания

3.4.2. Сроки выявления рецидива опухоли в зависимости данных люмбальной пункции

3.4.3. Показатели безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от вида адъювантной химиотерапии

3.4.4. Сроки выявления рецидива в зависимости от

объема хирургического вмешательства

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений.

АД - артериальное давление.

ВДХТ - высокодозная химиотерапия.

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения.

Гр - Грей.

ЗЧЯ - задняя черепная ямка.

ИГХ - иммуногистохимия.

КСО -краниоспинальное облучение.

КСФ - колониестимулирующий фактор.

KT - компьютерная томография.

JTT - лучевая терапия.

ЛУЭ - линейный ускоритель электронов.

МБ - медуллобластома.

МРТ - магнитно-резонансная томография.

МТС - метастазы.

МэВ - мегаэлектронвольт.

ОГМ - опухоли головного мозга.

ПНЭО - примитивная нейроэктодермальная опухоль.

ПХТ - полихимиотерапия.

ПЭТ - позитронно-эмисионная томография.

РИП - расстояние источник-поверхность.

РОД - разовая очаговая доза. СМЖ - спинномозговая жидкость. СОД - суммарная очаговая доза. ТКМ - трансплантация костного мозга. ЦНС - центральная нервная система. CCNU - ломустин.

MLC - многолепестковый коллиматор.

MTX- метотрексат.

Nf - нейрофиламенты.

NSE - нейроспецифическая энолаза.

OS - общая выживаемость.

PFS - безрецидивная выживаемость.

Sn - синаптофизин.

VCR - винкристин.з

Vm - виментин.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-дозиметрические аспекты послеоперационной химиолучевой терапии медуллобластомы у детей и подростков.»

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

В последние две декады 20 века и первую декаду 21 века проблема детской онкологии привлекает большое внимание не только специалистов, но и широкой общественности. За эти годы были достигнуты впечатляющие успехи в лечении таких, ранее неизлечимых, заболеваний как острый лимфобластный лейкоз, лимфома Ходжкина, опухоль Вилмса, нейробластома. Это стало возможным благодаря разработке новых химиопрепаратов, совершенствованию технических средств и методик операций, и лучевой терапии, разработке методов и средств сопроводительного лечения. Но пока далеко не все проблемы решены. При некоторых локализациях опухолей достижения не столь значительны. Это в первую очередь касается таких относительно часто встречающихся новообразований как опухоли мозга. Особенности локализации этих опухолей, выражающихся в их тесном соседстве с нервными центрами, ограничивают возможности радикального удаления, в связи с чем во многих случаях приходится прибегать к использованию далеко не безвредных для детского организма методов цитотоксического лучевого и лекарственного лечения. Совершенствование технических средств лучевой терапии расширило возможности оптимизации распределения дозы излучения в пораженном отделе мозга. Но, как показывает опыт, далеко не все проблемы решаются только техническими средствами. Не менее важным представляется рациональное планирование лечения, основанное на учете клинических данных и знании закономерностей распространения опухоли. В решении задачи оптимизации условий и методик лечения важная роль принадлежит критическому анализу уже накопленного опыта, изучению причин неудач и разработке путей их предупреждению.

Детское рентгенорадиологическое отделение РНЦРР располагает опытом использования лучевой терапии более чем у 3500 детей и подростков

больных различными опухолями мозга. На разных этапах использовались различные технические средства лучевой терапии и разные методики лечения. В настоящее время назрела необходимость критической оценки разных подходов и методик для выработки стратегии дальнейшего улучшения результатов лечения этой категории больных. Данная работа посвящена анализу физико-дозиметрических и клинических аспектов лучевого и химиолучевого лечения одной из наиболее часто встречающихся нозологических форм опухолей мозга - медуллобластомы. За последние 20 лет в отделении наблюдалось более 200 пациентов с этой локализацией опухоли. За эти годы существенной трансформации подверглись технические средства лучевой терапии, разработаны новые схемы адъювантной химиотерапии. Назрела необходимость критического анализа накопленного опыта для дальнейшего повышения эффективнсти терапии, что мы и попытались сделать в данной работе. К сожалению, нам удалось проследить течение заболевания только у 94 из них. Большую помощь в этом мониторинге нам оказала куратор программы М2000 профессор Желудкова О.Г., за что мы выражаем ей искреннюю благодарность.

Надеемся, что полученные нами данные будут полезны для дальнейшего улучшения результатов лечения этой категории детей.

Цель настоящего исследования;

Повышение эффективности лечения детей и подростков больных медуллобластомой.

Задачи исследования:

1. Провести критический анализ физико-дозиметрических параметров при использовании различных методик облучения и источников излучения, используемых для лучевой терапии медуллобластомы. Оценить дозовые нагрузки на критические органы и наметить пути к их минимизации.

2. Изучить переносимость и результаты химиолучевой терапии медуллобластомы. Сформировать программу сопроводительной терапии.

3. Определить зоны риска рецидивирования опухоли после комплексного лечения медуллобластомы и предложить пути к их предупреждению.

4. Оценить значение адекватной оценки распространенности опухоли для результатов лечения.

Новизна исследования:

1. Впервые проведен сравнительный анализ физико-дозиметрических параметров различных вариантов дистанционной лучевой терапии медуллобластомы.

2. Определены зоны наиболее частого возникновения рецидивов медуллобластомы и предложены пути к минимизации риска возврата заболевания.

3. Доказана важность полноценного стадирования процесса до начала адъювантной химиолучевой терапии.

4. Изучены переносимость и результаты разных вариантов химиолучевого лечения и возникающие при этом реакции и осложнения.

Практическая значимость.

В работе дано физико-дозиметрическое обоснование применения ускоренных электронов для облучения спинномозгового пространства у детей, выявлены преимущества использования фотонного излучения линейных ускорителей, оснащенных многолепестковой диафрагмой, для облучения структур головного мозга в сравнении с гамма-излучением. Определены зоны, требующие особого внимания врача-радиолога и физика-дозиметриста при планировании лучевой терапии. Показано

отсутствие значимого клинического эффекта при интенсификации адъювантной химиотерапии за счет введения в ее схему СС>Ш. Доказана эффективность и переносимость дополнительного прицельного облучения зоны определяемых метастазов.

Положения, выносимые на защиту.

1. В целях оптимизации физико-дозиметрических условий облучения послеоперационная лучевая терапия детей больных медуллобластомой должна проводиться на ускорителях электронов с использованием фотонного излучения и формированием поля при помощи многолепесткового коллиматора для облучения структур головного мозга и ускоренных электронов для облучения спинно-мозгового пространства.

2. При планировании лучевой терапии особое внимание должно быть уделено подведению канцероцидных доз к зонам риска рецидивов: области первичной опухоли, выявленных метастазов, базальных отделов лобных долей, мест стыков полей.

3. Интенсификация адъювантной химиотерапии за счет добавления к винкристину ССМи увеличивает гематологическую токсичность и не приводит к значимому снижению риска рецидивирования опухоли.

4. Оценка распространенности опухоли до начала химиолучевой терапии должна быть обязательным компонентом программы лечения.

Внедрение результатов исследования.

Результаты внедрены в практику работы детского рентгенорадиологического отделения РНЦРР.

Апробация работы.

Материалы работы, ее основные положения и выводы были представлены в рамках научно-практического конгресса радиологов с международным

участием «Реитгенорадиология в онкологии», г. Москва, 2011 г, научно-практического конгресса радиологов с международным участием «Реитгенорадиология в России. Перспективы развития» г. Москва, 2012г., на научно-практической конференции в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии», г. Москва, 2013г., а также в рамках V Межрегионального совещания НОДГО «Достижения и перспективы детской гематологии-онкологии», г. Москва, 2014г.

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании научно-практической конференции и совета по апробации кандидатских диссертаций ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России 3 февраля 2014г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ в медицинских журналах, из них 2 в журналах, рецензируемых ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертация построена по классическому типу, состоит из введения, обзора литературы, 2 главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами, 50 рисунками. Литературный указатель включает в себя 31 отечественных и 161 зарубежных источника.

Глава 1. Современное состояние проблемы лечения медуллобластомы у детей (обзор литературы).

Первичные опухоли центральной нервной системы (ЦНС) составляют 16-20% от всех новообразований у детей в возрасте до 14 лет, уступая по частоте только гемобластозам, будучи самыми частыми солидными опухолями в этой возрастной группе (рис. 1). В 95% случаев это опухоли головного мозга (ОГМ). В России ежегодно в среднем выявляется 24 случая ОГМ на 100 ООО детского населения [9,10,20,115].

|лейкозы ■лимфомы

> опухоли мягкихтканей i опухолиглаз опухоли органов дыхания

i опухоли цнс I опухоли почки

' опухоли костей и суставных хрящей . опухоли щитовидной железы другие локализации опухолей

Рис. 1. Структура заболеваемости детей и подростков в РФ злокачественными новообразованиями [5]

Локализация и морфологические формы опухолей головного мозга (ОГМ) у детей имеют ряд особенностей по сравнению с аналогичной патологией у взрослых. В частности, в возрасте до 18 лет наблюдается относительно большая частота инфратенториально расположенных новообразований, которые составляют 70% опухолей ЦНС у детей. При этом среди нозологических форм преобладают эмбриональные опухоли,

эпендимомы, глиомы ствола головного мозга и астроцитомы различной степени дифференцировки [4, 5, 7, 10,11,20, 21, 27] (Табл. 1, рис. 2).

Таблица 1.

Относительная частота морфологических форм и пики заболеваемости

опухолями мозга у детей [5].

Гистологическая форма опухоли Относительная частота (%) Возрастной пик заболеваемости

Астроцитома 1-П степени дифференцировки: В том числе Супратенториальная Инфратенториальная 35 22 13 До 6 лет 2-10 лет

Злокачественная глиома (Анапластическая астроцитома, мультиформная глиобластома) 8 До 1 года и после 6 лет

Глиома ствола головного мозга 8 От 3 до 9 лет

Олигодендроглиома 2 Старше 6 лет

Медуллобластома 20 От 3-х до 4-х и от 8-и до 9-и лет

Эпендимома Супратенториальная Инфратенториальная 8 5 3 Старше 6 лет От 1 до 5 лет

Герминативно-клеточные опухоли и опухоли пинеальной области 4 До 2 лет и старше 6 лет

Опухоли сосудистого сплетения 2 До 1 года

Краниофарингиома 7 От 8 до 14 лет

Другие ганглиглиома, менингиома, нейробластома, примитивная нейроэктодермальная опухоль <2 каждая

Около 25% опухолей ЦНС у детей обладают потенцией к метастазированию [10, 41, 64, 118], к ним относятся такие опухоли как: медуллобластома (МБ); примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО); эпендимобластома, атипичная тератоид-рабдоидная опухоль, медуллоэпителиома, герминома, пинеобластома, нейробластома [4, 20, 25, 108, 150, 181]. Степень их злокачественности различается несущественно (Табл. 2).

Таблица 2.

Распределение по степени злокачественности некоторых метастазирующих опухолей головного мозга у детей [1, 128].

Морфологический вариант Степень

злокачественности

Медуллобластома

• Десмопластическая/узловая МБ 3

• МБ классическая 3

• Анапластическая МБ 4

• Крупноклеточная МБ 4

ПНЭО 4

Нейробластома 4

Ганглионейробластома 4

Медуллоэпителиома 4

Эпендимобластома 4

Атипичная тератоид-рабдоидная опухоль 4

Пинеобластома 4

Высокая склонность метастазирующих опухолей ЦНС к лептоменигеальному распостранению требует у большинства больных использования трехкомпонентного противоопухолевого лечения: операции в виде тотального или (чаще) субтотального удаления основного очага, лучевой терапии и химиотерапии.

В настоящем обзоре мы остановимся на вопросах классификации, гистогенеза, диагностики, клинических проявлений, и методах лечения одной из часто встречающихся метастазирующих ОГМ у детей - медуллобластомы (МБ), которая представляет около 40% опухолей задней черепной ямки (рис.2).

» МЕДУЛЛОБЛАСГОМА ■ АСТРОЦИТОМА МОЗЖЕЧКА

■ ЭПЕНДИМОМА ■ НЕБПОПСИРОВАННЫЕ ГЛИОМЫ СТВОЛА

■ ПРОЧИЕ

Рис. 2. Относительная частота гистологических форм опухолей задней черепной ямки у детей [4].

Эпидемиология.

Медуллобластома (МБ)составляет около 20% всех опухолей ЦНС в детском возрасте, с частотой встречаемости 0,5-0,7 случаев на 100 000 детского населения до 15 летнего возраста в США [52] и 0,6-0,8 случаев на 1 000 000 детского населения в Европе [132] .

Пик заболеваемости приходится на возраст 5-7 лет. По заболеваемости соотношение девочек и мальчиков составляет 1,1 :1,7. У взрослых медуллобластома встречается преимущественно в возрасте от 21 до 40 лет и чаще всего представлена десмопластическим вариантом [20, 22, 52, 64].

Морфологическая диагностика

Впервые термин «медуллобластома» использовали Бейли и Кушинг в 1925 году, когда описали плюрипонтентную эмбриональную опухоль мозжечка [17, 25, 26, 27, 92]. В настоящее время МБ относится к семейству примитивных нейроэктодермальных опухолей, понятие о которых было впервые введено в 1973 году Hart и Earle для описания мелких круглоклеточных опухолей полушарий головного мозга [16, 20, 22, 27, 95]. В настоящее время существует две гипотезы гистогенеза МБ. В соответствии с первой МБ происходит из клеток наружного гранулярного слоя мозжечка, развивающихся во время эмбриогенеза из недифференцированных клеток крыши четвертого желудочка путем миграции на поверхность мозжечка, с формированием внутренних гранулярных нейронов. Другая гипотеза базируется на так называемой «ПНЭО концепции», в соответствии с которой МБ развивается из клеток субэпендимарного матрикса центральной нервной системы эмбриона. Согласно этой гипотезе, ПНЭО и МБ происходят из общей клетки-предшественницы [16, 17, 27, 62, 95].

Микроскопическая картина МБ представлена скоплением мелких округлых низкодифференцированных пролиферирующих эмбриональных клеток с тонкой цитоплазмой и гиперхромным ядром. Эти клетки способны в последующем дифференцироваться в спонгиобласты и нейробласты [25, 93, 164].

В соответствии с классификацией ВОЗ 2007 года выделяют 4 варианта МБ (рис. 3-5, табл. 3). Нодулярную и десмопластическую МБ относят к прогностически благоприятным вариантам.

Крупноклеточная/анапластическая МБ - это крайне агрессивный вариант опухоли, ассоциирующийся с высоким риском метастазирования.

Рис. 3. Нодулярная медуллобластома [142]

Рис. 4. Десмопластическая медуллобластома. [142]

Рис. 5. Крупноклеточная медуллобластома. [142]

Таблица 3.

Морфологические варианты медуллобластомы и их иммуногистохимические особенности по классификации опухолей ЦНС, предложенной ВОЗ [1,129].

Варианты МБ Гистологические особенности ИГХ*

Анапластическая Высокая плотность клеток, множество митозов, гиперхроматичные ядра, скудная цитоплазма Ут, Бп

Узловатая с нейрональной дифференцировкой «мозжечковая нейробластома» Узлы с одинаковыми ядрами клетки,напоминающие нейроцитому; редкий вариант №Е, Бп, М

Десмопластическая Узлы, свободные от ретикулина («бледные острова») с одинаковыми клетками с низким митотическим уровнем, окруженные ретикулином митотически активными гиперхроматичными необычными клетками №Е, Бп, М

Крупноклеточная Участки круглых клеток с плеоморфными ядрами, проминирующими нуклеолами, обильной цитоплазмой, большим количеством митозов, апоптозом, некрозом; может наблюдаться анаплазия Ут, Бп

ИГХ - иммуногистохимическая характеристика, \/т - виментин, Бп - синаптофизин, №Е -нейронспецифическая энолаза, М- нейрофиламенты

Для точной морфологической диагностики важным является тот факт, что клетки МБ диффузно иммунореактивны на

нейронспецифическую энолазу, синаптофизин, р-тубулин III класса, локально на виментин, глиально-кислый протеин и нестин, при отрицательной экспрессии ЕМА, актина, цитокератина и ядерного ПЧ11 47) [3, 19, 20].

Использование методов молекулярной биологии позволило выявить молекулярные аномалии, характерные для МБ (табл.4).

Таблица 4.

Наиболее частые молекулярные аномалии у больных МБ [128,129|.

Параметр Частота Клиническая ассоциация

№кС 48% случаев МБ Низкая экспрессия -неблагоприятный

ЕЫВВ-2/НЕ112 84% случаев МБ Высокая экспрессия -неблагоприятный

Амплификация МУСС, МУСЫ 10-42% случаев МБ/ПНЭО Высокая экспрессия -неблагоприятный

РТСН 8-10% случаев МБ Мутация -1 развитие спорадической и неспорадической десмопластической МБ

17р 35-50% случаев МБ Делеция - плохой прогноз

Аккумуляция р-катенина - Хороший прогноз

Экспрессия ЬГОАС5/9 - Плохой прогноз

Современные возможности молекулярной генетики позволяют клиницистам дифференцированно выбирать тактику терапии больного медуллобластомой [9, 20]. А в некоторых случаях при помощи составления профиля экспрессии онкогенов возможно индивидуально прогнозировать исход заболевания у конкретного пациента с МБ [182].

Клинические проявления и диагностика медуллобластомы

Медуллобластома в 80% случаев возникает в черве мозжечка, и в 20% в его полушариях [2]. Первичная опухоль нередко распространяется в четвертый желудочек и через Сильвиев водопровод супратенториально. В процесс могут вовлекаться дно четвертого желудочка, ствол мозга, ножки мозга и мостомозжечковый угол.

Локализация медуллобластомы определяет манифестацию клинической картины. Чаще всего наблюдаюся симптомы внутричерепной гипертензии, которые, в связи с особенностями строения черепа у детей раннего возраста (пластичность костей черепа, эластичность сосудов), могут длительное время оставаться компенсированными. Это затрудняет своевременную диагностику [92, 94]. Примерно у 50% детей диагноз медуллобластомы устанавливается более чем через 4 недели с момента начала клинической симптоматики [78], а иногда и на более поздних этапах, когда больной поступает в стационар в коме. К моменту выявления опухоли нередко достигают значительных размеров, занимая червь, полушарие мозжечка и IV желудочек, инфильтрируя стволовые отделы головного мозга, становясь недоступными для тотального хирургического удаления.

Общемозговые симптомы МБ, как правило, на первых этапах доминируют над очаговыми и выражаются утренней головной болью, рвотой [2, 59,94]. Причиной этих явлений служит повышение внутричерепного давления за счет блокады ликворных путей растущей опухолью.Удетей школьного возраста могут быть утомляемость,

раздражительность, снижение показателей успеваемости в школе или изменение личностных особенностей.

Расстройства мозжечковых функций могут быть разными по интенсивности и проявляться нарушением координации, статики, походки. В результате расширения Сильвиева водопровода, смещения в тенториальное отверстие образований мозжечка со сдавлением среднего мозга и возникновением отека вследствие нарушения ликвороциркуляции и кровообращения, или инфильтрации опухолью ствола мозга развиваются стволовые симптомы (спонтанный нистагм, снижение корнеальных рефлексов, парезы взора, нарушение конвергенции, снижение глоточного рефлекса). Очаговая симптоматика может проявляться дизартрией, дисфонией, дисфагией. При опухолевой инфильтрации менингеальных оболочек или прорастании опухоли в большую цистерну мозга могут быть менингеальные симптомы [2, 20, 186]. Нарушения зрения в виде вторичной атрофии зрительных нервов развиваются в результате застоя на глазном дне и кровоизлияний в сетчатку.

Общая клиническая симптоматика, характерная для любого опухолевого процесса, может так же дополнять неврологическую картину и характеризоваться повышением температуры вплоть до фебрильных цифр, анорексией, истощением, атрофией и сухостью кожи [191]. При метастазировании в костную систему появляются боли [159], реже -припухлость в области поражения. У детей младшего возраста отмечаются отставание в физическом развитии или потеря уже приобретенных навыков, отставание роста размеров окружности головы [20].

Диагностика МБ базируется на клинических данных, дополняемых современными методами нейровизуализации - компьютерной, магнитно-резонансной и позитронно-эмиссионной томографией.

Нейрорадиографические характеристики.

При МРТ ЦНС в режиме Т1 солидный компонент опухоли обычно имеет низкий сигнал, который усиливается при контрастировании. В Т2 режиме солидный компонент выглядит как промежуточный сигнал между серым и белым веществом. На FLAIR снимках (в сосудистом режиме) сигнал бывает изоинтенсивным серому веществу. В отличие от картины МРТ при МБ, при большинстве других опухолей ЦНС в Т2 и FLAIR-режимах сигнал бывает ярче серого вещества [112, 132, 147]. Как правило, максимальный размер опухоли 3-5 см. У старших детей и подростков МБ чаще диагностируется в полушариях мозжечка или в цистерне мостомозжечкового угла [112, 132, 147]. Не характерны для изображений МБ кисты или большие участки некроза и кровоизлияний в опухоль. На КТ МБ имеет гиперденсивный сигнал, сравнимый с сигналом ткани мозжечка. Однако, в 10% случаев обнаруживаються кальцинаты и кровоизлияния [115, 121] (Рис. 6).

Рис. 6. Медуллобластома с кровоизлиянием в опухоль (тонкой стрелкой отмечена опухоль, а толстой стрелкой кровоизлияние). [112]

Как правило, на МРТ или КТ при МБ выявляется тривентрикулярная гидроцефалия различной степени выраженности. Метастазы МБ обычно выявляют в режиме Т1 при контрастировании в виде единичных или множественных узлов или стелющихся по оболочкам спинного и головного мозга накоплений контрастного средства. Метастазы могут обнаруживаться и без контрастного усиления в виде деформации субарахноидального пространства (Рис. 7).

Рис. 7. Метастазы медулллобластомы по оболочкам ЦНС. [112]

Распространение клеток по ликвору и оболочкам очень характерно для медуллобластомы [10, 21, 28, 29, 83, 94, 132]. Чаще всего метастазы выявляются в субарахноидальном пространстве, спинномозговом канале или супратенториально. Метастазы в вещество головного и спинного мозга также возможны [8, 22, 94, 132].

Метастазы вне ЦНС крайне редко встречаются на момент первичной диагностики [20]. Описаны случаи метастазирования МБЛ по ходу вентрикулоперитонеального шунта [164].

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) является еще одним потенциально полезным методом диагностики опухолей головного мозга. Для определения метаболизма белка используется 11-С-метионин [42, 61, 94,

111, 132]. ПЭТ позволяет определить степень злокачественности опухоли с помощью оценки ее общей метаболической активности. Высокая степень поглощения 11-С-метионина указывает на высокую степень злокачественности опухоли [42]. У больных, получивших лечение, ПЭТ позволяет отличить опухолевую ткань (рецидивную или остаточную) от радиационного некроза.

Стадирование при медуллобластоме.

Корректное определение стадии процесса очень важно для выработки правильной терапевтической тактики. Оптимальным является сочетание дооперационной МРТ ЦНС нативно и с КУ с МРТ ЦНС в первые 24-72 часа после операции, поскольку при более поздних исследованиях послеоперационные изменения сложно дифференцировать от остаточной опухоли [20, 22, 118].

Единодушным является мнение, что для локализованной медуллобластомы прогностически важным является тотальное или субтотальное удаление опухоли [15, 33, 94, 107]. Однако различные авторы указывают на разный объем остаточной опухоли, который может быть прогностически значимым: 1,5 см2 [147, 192], более 1,5 см2 [65, 94, 132, 180], менее половины исходного массива опухоли [36], или даже полное отсутствие остаточной опухоли [91].

Для определения стадии заболевания Chang С.Н. в 1969 г. была предложена классификация (Табл. 5), в которой учитываются данные предоперационного изображения и данные, полученные во время операции. Данная классификация используется и в настоящее время, поскольку позволяет выделить группу пациентов высокого риска, имеющих метастазы на момент установления диагноза [22, 94].

Таблица 5.

Классификация медуллобластом по системе TNM, предложденная

Chang 1969г.

Категория Характеристика

Т1 Опухоль менее 3 см в диаметре, располагается в пределах червя мозжечка или крыши IV желудочка

Т2 Опухоль более 3 см в диаметре, прорастает в соседние структуры или частично заполняет IV желудочек.

ТЗА Опухоль более 3 см в диаметре с прорастанием либо в область водопровода мозга, либо в отверстия Люшка и Мажанди, что вызывает развитие гидроцефалии

ТЗВ Опухоль более 3 см в диаметре с прорастанием в ствол мозга

Т4 Опухоль более 3 см в диаметре, которая вызывает гидроцефалию за счёт перекрытия путей оттока ликвора (либо водопровода мозга, либо отверстий Люшка и Мажанди) и прорастает в ствол мозга

МО Метастазы не выявлены

М1 При цитологическом исследовании ликвора выявляются клетки опухоли.

М2 Метастазы в пределах оболочек и вещества головного мозга

МЗ Метастазы в субарахноидальном пространстве или в веществе спинного мозга

М4 Метастазы за пределами центральной нервной системы

Прогностическое значение стадии Ml по Chang, при которой обнаруживаются опухолевые клетки в спинномозговой жидкости (СМЖ) и нет визуализируемых отсевов в оболочках, на сегодня пока дискутируется [144]. Хотя несколько исследований показали, что пациенты с Ml стадией заболевания имеют худший прогноз, чем с МО [79, 122, 135, 192].

Наличие М2 или МЗ стадии к моменту первичной диагностики свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания [15, 54, 94].

Поскольку метастазы экстраневральной локализации, в том числе костные и костномозговые крайне редко встречаются при первичной диагностике, при отсутствии симптомов нет необходимости в проведении обследовании органов и структур вне ЦНС [20].

На основании размеров остаточной опухоли, выявления клеток в ликворе и /или метастазов и возраста пациенты распределяются на группы стандартного и высокого риска [15, 76, 94, 118, 132, 146].

Таблица 6.

Распределение больных МБ по группам риска [94,132].

Параметры Группа стандартного риска Группа высокого риска

Распространенность Отсутствие опухолевых клеток в СМЖ, МРТ без патологии. Наличие опухолевых клеток в СМЖ, наличие визуализируемых метастазов в оболочках или вещстве головного и/или спинного мозга (стадии М1-М4)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шонус, Дарья Харлампиевна, 2014 год

Список литературы.

1. Абсалямова О.В., Аникеева О.Ю., Голанов A.B., Кобяков Г.Л., Коновалов А.Н. и др. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ПЕРВИЧНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. Клинические рекомендации обсуждены и утверждены на заседании Правления Ассоциации нейрохирургов России 20.09.2013г. -г. Нижний Новгород, на основании Устава АНР, утвержденного 17.06.1995г. Свидетельство о регистрации №0012010657 от 09.03.2011.

2. Артарян A.A. Опухоли мозжечка у детей. // Москва, Медицина, 1979, с. 175.

3. Батороев Ю.К., Дворниченко В.В. Возможности цитологической диагностики опухолей центральной нервной системы: научное издание. // Архив патологии: двухмесячный научно-теоретический журнал. -2008. - №4. - с.26-30.

в Белоруси. - 2009. №1- с. 66-69.

4. Гальперин Э.К, Констайн Л.С, Тарбел Н.Д и др. Лучевая терапия в детской онкологии. // Москва. Медицина, 1999, с. 748.

5. Голдобенко Г.В., Дурнов Л.А., Шароев Т.А. Руководство по детской онкологии. // Москва. Миклош, 2003, с. 504.

6. Желудкова О.Г, Бухны А.Ф, Лившиц М.И. Результаты комплексного лечения медуллобластом у детей с использованием ПХТ и лучевой терапии. // Ступино, 7-9 декабря 1999 года, Материалы Российского конгресса "Новые технологии в неврологии и нейрохирургии на рубеже тысячелетий", с. 65.

7. Желудкова О.Г. Роль программной полихимиотерапии в комплексном лечении летей с медуллобластомой и анапластической астроцитомой. // Дисс. на соиск. уч. степени док. мед. наук. М. 1998.

8. Желудкова О.Г., Бородина И.Д., Русанова М.Г., и др. Результаты комплексного лечения медуллобластом у детей старше 3-х лет высокой группы риска по протоколу М-2000. // Тезисы/доклад, Материалы Первой Всероссийской Конференции по детской нейрохирургии, Москва, 18-20 июня 2003 г., с.37.

9. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Горбатых СВ. и др. Злокачественные тератоид-рабдоидные опухоли центральной нервной системы у детей. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. т 2, № 4, с.32-39.

10.Желудкова О.Г.. Лечение опухолей головного мозга у детей. // Врач, 2011(12), стр. 22-28.

11. Желудкова О.Г.. Практическое руководство по детским болезням. Гематология / онкология детского возраста под редакцией Румянцева А.Г., Самочатовой Е.В. // МЕДПРАКТИКА-М, Москва 2004, т 4.,

с.653-657.

12.Конопля Н.Е. и др. Токсичность протокола лечение детей с медуллобластомой / примитивной нейроэктодермальной опухоли. // Медицинская панорама: рецензируемый научно-практический журнал для врачей и деловых кругов медицины- 2008. №12- с. 60-62.

13.Конопля Н.Е. и др. Эффективность интенсификации химиотерапии при лечении медуллобластомы / примитивной нейроэктодермальной опухоли (PNET) у детей. // Вопросы онкологии: научно-практический журнал - 2008. Том 54. №2 - с. 157-163.

14.Конопля Н.Е. Использование индукционной химиотерапии в лечении детей стандартной группы риска медуллобластомы. // Медицина: научно-практический журнал для фармацевтов и врачей. - 2009. -№1.-с. 67-73.

15.Конопля Н.Е. Прогностические факторы при медуллобластоме у детей - Prognostic factors in children with medulloblastoma. // Детская онкология - Pediatric oncology: ежеквартальный теоретический и научно-практический журнал. - 2008/2009. - №4/1. - с. 83-89.

16.Конопля Н.Е. Результаты лечения медуллобластомы (ПНЭО) у детей в Республике Беларусь. // Здравоохранение: научно-практический ежемесячный журнал - 2008. №12 - с. 39-44.

17.Конопля Н.Е. Семилетние результаты лечения медуллобластомы у детей. // Медицинская панорама: рецензируемый научно-практический журнал для врачей и деловых кругов медицины- 2008. №3- с. 68-71.

18.Конопля Н.Е. Сравнительная клиническая эффективность различных методов лечения медуллобластомы у детей. // Медицина: научно-практический рецензируемый медицинский журнал в Бел ору си. - 2009. №1. - с. 66-69.

19. Коршунов А.Г., Сычева A.B., Голанов A.B. Иммуногистохимическое изучение экспрессии онокассоциированых белков в медуллобластомах мозжечка. // Вопросы нейрохирургии. 1998. №4. с. 8-13.

20.Кумирова Э.В. Эмбриональные опухоли центральной нервной системы у детей: оптимизация лечения и результаты. // Дисс. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. М. 2011.

21.Ласков M.С. Современные стратегии лечения детей младше 4-х лет со злокачественными опухолями центральной нервной системы. // Дисс. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. М. 2011.

22.Лившиц М.И. Сравнительные результаты хирургического, комбинированного и комплексного лечения первично диагностированной медуллобластомы у детей. //Дисс. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. М. 2002.

23. Личиницер М., Кирсанов А. Применение противорвотных препаратов при химиотерапии злокачественных опухолей. // Москва. 1996. Европейская школа по онкологии. Сб. «Поддерживающая терапия у онкологических больных».

24.Мазеркина М.А. Эндокринные нарушения после комплексного лечения злокачественных опухолей хиазмально-селлярной области и залней черепной ямки у детей. // Дисс. на соиск. уч. степени док. мед. наук. М. 2008.

25. Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. Атлас опухолей центральной нервной системы. // СпБ. 1998. с. 76-80.

26.Орлов Ю.А., Шаверский А.В, Зябченко В.Н. Супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли у детей. // Детская онкология. №7 (3), 2012.

27.Рыжова М.В. Сравнительная характеристика молекулярно-генетических особенностей в медуллобластомах у взрослых и детей: // Дисс. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. М. 2011.

28.Рыжова М.В., Желудкова О.Г., Кумирова Э.В. и др. // Особенности медуллобластомы у детей младше трех лет. Вопросы нейрохирургии, 2013, 3-10.

29. Холодов Б.В., Бухны А.Ф., Желудкова О.Г. и др. Роль химиотерапии в комплексном лечении опухолей головного мозга у детей. // Педиатрия. 1995. №2. с. 91.

30.Хухлаева Е.А., Раевская С.А., Комаров В.И. и др. Злокачественные опухоли головы и шеи. // Медицина, Москва, 1993, с.45.

31.Щербенко О.И., Говорина Е.В. Радиационные повреждения головного мозга после лучевой терапии опухолей ЦНС. //Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003, т.2, №3, с.40-43

32. Albright AL, Wisoff JH, Zeltzer PM et al. Effects of medulloblastoma resections on outcome in children: a report from the Children's cancer Group. //Neurosurgery. 1996. V. 38. P. 265-271.

33. Aldosari N, Bigner SH, Burger PC et al. MYCC and MYCN oncogene amplification in medulloblastoma. A fluorescence in situ hybridization study on paraffin sections from the Children's Oncology Group. // Arch Pathol Lab Med. 2002. V. 126. P. 540-544.

34. Allen JC Complications of chemotherapy in patients with brain and spinal cord tumors. Pediatr-Neurosurg. 1991-92, V.17. N 4. P.218-224.

35. Allen JC, Donahue B, Da Rosso R, Nierenberg A. Hypofractionated craniospinal radiotherapy and adjuvant chemotherapy for children with primitive neuroectodermal tumors. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996. V. 30. P.1155-61.

36. Bailey C, Gnekow A, Wellek S. Prospective randomised trial of chemotherapy given before radiotherapy in childhood medulloblastoma: SIOP and GPO-SIOPII. // Med Pediatr Oncol. 1995. V. 25. P. 166-178.

37. Balis F. Concepts and physiological underpinnings of intrathecal chemotherapy. SIOP Abstract Book, 40 th Congress of the SIOP, Berlin, Germany, October 2-6. 2008. S.063. P.13.

38. Becker LE, Giangaspero F, Rorke LB et al. Embryonal tumours. In: Kleihues P, Cavenee WK, eds. World Health Organization Classification of Tumours, Pathology and Genetics of Tumours of the Nervous System. Lyon, France: IARC Press, 2000. P. 123-148.

39. Bergman M, Pietsch T, Herms J. Medulloblastoma: a histological, immunohistochemical, ultrastructural and molecular genetic study. // Acta Neuropathologica, 1998, Abstract V. 95 Issue 2, P. 205-212.

40.Bilsky MH, Lis E. The diagnosis and treatment of metastatic spinal tumor. // The Oncologist. 1999. V 4. P.456-469.

41.Blaney SM., Poplack DG. New cytotoxic drugs for intrathecal administration. // J Neuro-Oncol. 1998. V 38. P. 219-23.

42.Borgwardt L, Hojgaard L, Carstensen H et al. Increased fluorine-18 2-fluoro-2-deoxy-d-glucose (FDG) uptake in childhood CNS tumors is correlated with malignancy grade: a study with FDG positron emission tomography/magnetic resonance imaging coregistration and image fusion. // J Clin Oncol. 2005. V 23. P. 3030-3037.

43.Bouffet E, Gentet JC, Chastagner P et al. High dose chemotherapy with autologous bone marrow rescue in childhood brain gliomas and ependimomas: an EBMT report. SIOP XXV Meeting. 1993. P. 563.

44. Bourne JP, Geyer R, Berger M, et al. The prognostic significance of postoperative residual enhancement on CT scan in pediatric patients with medulloblastoma.// J Neuro-Oncol. 1992. V 14. P. 263-70.

45.Brandes A.A., Franceschi E., Tosoni A., et al. Efficacy of tailored treatment for high- anl low-risk medulloblastoma in adults: A large prospective phase II trial (abstr. # 2003). // J. Clin Oncol 2010; 28: 182s.

46.Brown A.P., Barney C.L,Grosshans DR, et al. Proton beam craniospinal irradiation reduces acute toxicity for adults with medulloblastoma. // Int J Radiant Oncol Biol Phys 2013; 86(2): 277-84

47.Callu D. et al. Remediation of learning difficulties in children after treatment for a cerebellar medulloblastoma: a single-case study // Development of Neurorehabilitation. 2008. Vol. 11. № 1. P. 16-24.

48. Carlos A, Luther W. "Principles and practice of radiation oncology". J.B. Lippincott, Philadelphia. 1992. P. 1544.

49. Carrie C, Hoffsteller S, Gomes F et al. Impact of targeting deviations on outcome in medulloblastoma: study of the French Society of Pediatric Oncology (SFOP). // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999. V. 45. P.435-9.

50.Catsman-Berrevoets CE, Van Donegan HR, Mulder PG et al. Tumour type and size are high risk factors for the syndrome of "cerebellar" mutism and subsequent dysarthria.// J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999. V 67. P.755-757.

51. Cefalo G, Gandola L, Luksch R. Adjuvant high-dose sequential chemotherapy plus hyperfractionated radiotherapy in childhood medulloblastoma. SIOP-ASPH/O MEETING, Canada, Montreal, 13-18 Sept, 1999, Abst.,P.31,204.

52. Central Brain Tumor Registry of the US : Statistical Report: Primary Brain Tumors in the United States, 2000-2004. Hinsdale, IL, Central Brain Tumor Registry of the United States, 2008.

53. Chan KW, Fryer CJ, Steinbok P. Modification of the 8 drugs in 1 day regimen. // J Neurooncol. 1990. Oct; V9; N2: P. 153-7.

54. Chang CH, Housepian EM, Herbert C. An operative system and a megavoltage radiotherapeutic technique for cerebellar medulloblastomas. // Radiology. 1969. V. 93. P. 1351-9.

5 5. Cheng CW, Das I J, Chen D-J. Technical note: Dosimetry in the moving gap region in craniospinal irradiation. Br J Radiol. 1994;67(802): 1017-22.

56. Chi SN, Gardner SL, Levy AS et al. Feasibility and Response to Induction Chemotherapy Intensified With High-Dose Methotrexate for Young Children With Newly Diagnosed High-Risk Disseminated Medulloblastoma. // J Clin Oncol. 2004. V. 22. P. 4881-4887

57. Christensen V, McDonough J, Tochner Z. Proton beam irradiation in pediatric oncology an overview.// J Ped Hematol Oncol. 2005. V27; N8: P. 444-448.

58. Clerico A, Cappelli C Schiavetti A. Adjuvant chemotherapy in

medulloblastoma patients: single institution experience. SIOP-ASPH/O MEETING, Canada, Monreal, 13-18 Sept, 1999, Abs., P. 32, 204.

5 9. CLINICAL PRACTICE GUIDELINE. CNS-008 Version 3. MEDULLOBLASTOMA. Effective Date: March, 2014.

60. Cochrane DD, Gustavsson B, Poskitt KP et al. The surgical and natural morbidity of aggressive resection for posterior fossa tumors in childhood.// Pediatr Neurosurg 1994; V. 20. P. 19-29

61. Cohen MS, Duffner P. "Brain tumors in children. Principles of diagnosis and treatment" Raven Press New York, 1994.

62. Cohen B, Zeltzer P, Boyett J et al. Prognostic factors and treatment results for primitive neuroectodermal tumors in children using radiation and chemotherapy: a Children's Cancer Group Randomized Trial.// J Clin Oncol 1996. V.13.P. 1687-96.

63. Crofton P, Ahmed S, Wade J et al. Effects of intensive chemotherapy on bone and collagen turnover and the growth hormone axis in children with acute lymphoblastic leukemia.// J Clin Endocrinol Metab. 1998. V. 83.

P.3121-9.

64. Curran EK, Le GM, Propp JM, et al: Gender affects survival from medulloblastoma only in older children and adults: a study from the Surveillance Epidemiology End Results Registry. Pediatr Blood Cancer 2009; 52:60-64.

65. Deutch M, Thomas PRM, Krischer J. Results of a prospective randomized trial comparing standart dose neuraxis irradiation (3,600 cGy/20) with redused neuraxis irradiation (2,340 cGy/13) in patients with low-stage medulloblastoma. A combined Childrens Cancer Group-Pediatric Oncology Group Study. // Pediatr Neurosurg. 1996. V. 24. P. 167-177.

66.Deutsch M. Medulloblastoma: staging and treatment outcome. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988;14:1103-1107.

67. Dieckmann K, Kren G, Schuller E et al. Fractionated Stereotactic radiotherapy of residual or recurrent brain tumors in children after conventional radiotherapy. SIOP-ASPH/O MEETING, Canada, Montreal, 13-18 Sept, 1999, Abstract, SL-54,P. 188.

68. Duffner PK, Cohen ME. Long-term consequences of CNS treatment for childhood cancer, Part II: Clinical Consequences. // Pediatr-Neurol. 1991. V.7.N. 4. P.237-42.

69. Duffner PK, Horowitz ME, Krischer JP et al. Postoperative chemotherapy and delayed radiation in children less than three years of age with malignant brain tumors.//N Engl J Med. 1993. V. 328. P. 1725-1731.

70. Duffner PK, Horowitz ME, Krischer JP et al. The treatment of malignant brain tumors in infants and very young children: an update of the Pediatric Oncology Group experience. // J Neuro-Oncol. 1999. V. 1. P. 152-61.

71.Duffner PK, Krischer JP., Horowitz ME, et al. Second malignancies in young children with primary brain tumors following treatment with prolonged postoperative chemotherapy and delayed irradiation: a Pediatric Oncology Group Study. // Ann Neurol. 1998. V. 44. P. 313-316.

72. Dunkel IJ, Boyett JM, Yates A et al. High-dose carboplatin, thiotepa, and etoposide with autologous stem-cell rescue for patients with recurrent medulloblastoma. Children's Cancer Group. // J Clin Oncol. 1998. V. 16. P. 222-228.

73.Dunkel IJ, Gardner SL, Garvin JH Jr, et al. High-dose carboplatin, thiotepa, and etoposide with autologous stem cell rescue for patients with previously irradiated reccurent medullublastoma. Neuro Oncol 2010; 12:297.

74. Dupus-Girod S, Hartman O, Benhamon E et al. Will high-dose chemotherapy followed by autologus bone marrow transplantation supplant craniospinal irradiation in young children treated for medulloblastoma. // J Neurooncol. 1996. V. 27. P. 87-98.

75.Eberhart CG, Kratz JE, Schuster A et al: Comparative genomic hybridization detects an increased number of chromosomal alterations in large cell/anaplastic medulloblastomas. // Brain Pathol. 2002. V.12. P. 3644.

76. Evans AE, Jenkin RDT., Sposto R et al. The treatment of medulloblastoma: results of a prospective randomized trial of radiation therapy with and without CCNU, vincristine and prednisone. // J Neurosurg. 1990. V. 72. P. 572-82.

77. Ferencz T, Csaki Cs. Combined adjuvant chemotherapy in malignant pediatric brain tumors - preliminary results. // Medical and Pediatric Oncology. November 1997. V. 29. N5, Abstr. P. 113, 416.

78. Flores LE, Williams DL, Bell AB et al. Delay in the diagnosis of pediatric brain tumors. // Am J Child. 1986. V. 140. P. 684-686.

79. Fouladi M et al. A Phase I, molecular biology and phase II study lapatinib (GW572016) in pediatric patients with recurrent or refractory medulloblastoma, malignant glioma or ependymoma. PBTC-016, 10/11/2004.

80. Fouladi M, Heideman R, Langston JW et al. Infectious meningitis mimicking recurrent medulloblastoma on magnetic resonance imaging. // J Neurosurg. 1999. V. 91. P. 499-502.

81.Friedrich C., von Bueren A.O., von Hoff K. et al. Treatment of adult nonmetastatic medulloblastoma patients according to the paediatric HIT 2000 protocol; a prospective observation multicenter study. Eur J Cancer 2013; 49:893.

82. Fruhwald MC, O'Dorisio MS, Dai Z et al. Aberrant hypermethylation of the major breakpoint cluster region in 17p 11.2 in medulloblastomas but not supratentorial PNETs. // Genes Chromosomes Cancer. 2001. V. 30. P. 3847.

83. Gajjar A, Fouladi M, Walter A. Comparison of lumbar and shunt CFS for cytologyc detection of leptomeningeal disease in pediatric patients with brain tumors. // J Clin Oncol. 1999. V. 17. N6. P. 1825-1828.

84. Gajjar A, Hernan R, Kocak M Clinical, Histopathologic, and Molecular Markers of Prognosis: Toward a New Disease Risk Stratification System for Medulloblastoma. // J Clin Oncol. 2004. V. 22. P. 984-993.

85.Gandola L, Massimino M, Cefalo G, et al. Hyperfractioned accelerated radiotherapy in the Milan strategy for metastatic medulloblastoma. J. Clin Oncol 2009; 27: 566.

86. Gentet JC, Bouffet E, Doz F et al. Preirradiation chemotherapy including "eight drugs in one day" regimen and high-dose metotrexate in childhood medulloblastoma: results of the M7 French Cooperative Study. // J Neurosurg. 1995. V. 82. P. 608-614.

87. Geyer JR, Zeltzer PM, Boyett JM et al. Survival of infants with primitive Neuroectodermal tumors or malignant ependymomas of the CNS treated with eight drugs in 1 day: a report from the Children's Cancer Group.// J Clin Oncol. 1994. V. 12. P. 1607-15.

88. Geyer R, Jennings M, Boyett J et al. Chemotherapy in infants with malignants brain tumors. ASCO. 1998. Abstr. P. 2019

89. Giller C, Berger B, Pistenmaa D et al. Robotically guided radiosurgery for children. // Ped Blood Cancer. 2005. V. 45. P. 304-310.

90. Glauser TA, Packer RJ. Cognitive deficits in long term survivors of childhood brain tumors. U.S.A.// Child's Nervous System. 1991. V.7. P. 212.

91. Gnekow A. Reccomendations of the Brain Tumor Subcommittee for the reporting of the trials. SIOP Brain Tumor Subcommittee. International Society of Pediatric Oncology. // Med Pediatr Oncol. 1995. V. 24. P. 104108.

92. Gold DR, Packer RJ, Cohen BH et al. Treatment strategies for medulloblastoma and primitive neuroectodermal tumors. // Neurosurg Focus, 1999, V7(2): el.

93. Golomb L, Johnson J, Dunkel I, Halpern S. Chemotherapy only for young children with newly diagnosed malignant brain tumors: an update on the "Head Start" regimen. SIOP-ASPH/O MEETING, Canada, Montreal, 13-18 Sept, 1999. Abstract. P. 18, 201.

94.Haas-Kogan DA, Barani IJ, Hayden MD, Edwards MBS, Fisher PG. Leibel and Philips Textbook of radiation oncology, third edition. Elsevier. Philadelphia. 2010.

95. Hart MN, Early KM. Primitive neuroectodermal tumors of the brain in children. // Cancer 1973. V. 32. P. 890-897.

96.Hartle K.A. et al. Vertebral body growth after craniospional irradiation // Intern. J. of Radiation: Oncology- Biology- Physics. 2008. Vol. 70. № 5. P. 1343-1349.

97. Heideman RL, Packer RJ, Albright LA et al. Tumors of the Central Nervous System. U.S.A.. 1987. P. 505-547.

98. Hinkes BG, von Hoff K, Deinlein F, Warmuth-Metz M et al. Childhood pineoblastoma: experiences from the prospective multicenter trials HIT-SKK87, HIT-SKK92 and HIT91. // J Neurooncol. 2007. V. 81. P. 217-223.

99. Hong TS, Mehta MP, Boyett JM et al. Patterns of treatment failure in infants with primitive neuroectodermal tumors who were treated on CCG-921: a phase III combined modality study. // Ped Boold Cancer. 2005. V. 45. P. 676-682.

100. Howell RM, Giebel A, Koontz-Raisig W et all Comparison of therapeutic dosimetric data from passivly scattered proton and photon craniospinal irradition for medulloblastoma. // Radiat oncol. 2012. V. 24. N.7. P. 116.

101. Hyder DJ, Butturini AM, Anderson CP High dose chemotherapy and autologous stem cell transplant for pediatric malignant brain tumors. SIOP-ASPH/O MEETING, Canada, Montreal, 13-18 Sept, 1999, Abstract, P. 19, 201.

102. Ilveskoski I, Saarinen UM, Wiklund T. Growth impairment and growth hormone therapy in children treated for malignant brain tumors. // European Journal of Pediatrics, 1997. Abstract. V. 156 110, P. 764-769.

103. Jain N et al. Neuropsychological outcome following intensity-modulated radiation therapy for pediatric medulloblastoma // Pediatric blood a. Cancer. 2008. Vol. 51. №2. P. 275-279.

104. Jakacki R, Schramm C, Donahue B et al. Restrictive lung disease following treatment for malignant brain tumors: a potential late effect of craniospinal irradiation. // J Clin Oncol. 1995. V. 13. P. 1478-1485.

105. Jakacki R, Zeltzer P, Boyett J, Albright L et al. Survival and prognostic factors following radiation and/or chemotherapy for primitive neuroectodermal tumors of the pineal region in infants and children: a report of the Children's Cancer Group. // J Clin Oncol. 1995. V. 13. P. 1377-83.

106. Jakacki R.I., Burger PC, Zhou T, Holmes EJ, Kocak M, Onar A, Goldwein J, Mehta M, Packer RJ, Tarbell N, Fitz C, Vezina G, Hilden J, Pollack IF Outcome of children with metastatic medulloblastoma treated with carboplatin during craniospinal radiotherapy: A Children's Oncology Group Phase I/II study. J. Clin Oncol. 2012 Jul; 30 (21): 2648-53.

107. Jenkin D, Shabanah M. Al, Shail E. Al, et al. Medulloblastoma. Prognostic factors. SIOP-ASPH/O MEETING, Canada, Monreal, 13-18 Sept, 1999, Abstract, V. 27. P. 279.

108. Johnston D, Daniel L, Keene L, Lafay-Cousin L. Supratentorial primitive neuroectodermal tumors: a Canadian pediatric brain tumor consortium report.//J Neurooncol. 2007. DOI 10.1007/sl 1060-007-9440-1.

109. Jones B, Wilson P, Nagano A et all. Dillemas concerning dose distribution and the influence of relative biological effect in proton beam therapy of medulloblastoma. // Br J Radiol. 2012 Oct: 85 (1018): 1912-8.

110. Kalapurakal JA, Goldman S, Hsieh YC. Long term results of hyper fractionated craniospinal radiation in medulloblastoma. // SIOP-ASPH/O MEETING, Canada, Monreal, 13-18 Sept, 1999, Abstract, P. 52, 208.

111. Kalifa C, Grill J. The therapy of infantile malignant brain tumors: current status. // J Neuro-Oncol. 2005. V. 75. P. 279-285.

112. Ketonen L.M., Hiwatashi A., Sidhu R., Westesson P.-L. Pediatric brain and spine an atlas of MRI and spectroscopy. Springer. Verlag Berlin Heidelberg. 2005. P. 169-172.

113. Khong P, Leung L, Fung A et al. White matter anisotropy in post-treatment childhood cancer survivors: preliminary evidence of association with neurocognitive function.// J Clin Oncol. 2006. V. 24. P. 884-890.

114. Kieffer-Renaux V, Viguier D, Raqune MA et al. Therapeutic schedueles influence the pattern of intellectual decline after irradiation of posterior fossa tumors. // Ped Blood Cancer. 2005. V. 45. P. 814-819.

115. Kiltie AE, Povall JM, Taylor RE. The need for the moving junction in craniospinal irradiation. Br J Radiol. 2000;73(870):650-54.

116. Kortmann RD, Kuhl J, Timmermann B et al. Postoperative neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in childhood: results of the German prospective

randomized trial HIT '91.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000. V. 46. P. 269-279

117. Kühl J, Bode U, Deinlein F, Ottensmeier H. Cure of infants with medulloblastoma (MO/Ml-stage) by postoperative chemotherapy only. // SIOP-ASPH/O MEETING, Canada, Monreal, 13-18 Sept, 1999, Abstract, P107, 169.

118. Kühl J, Doz F, Taylor R. Embryonic tumors. Walker DA, Perilongo G, Punt JAG, Taylor RE, eds. Brain and spinal Tumors of childhood. // Arnold, New York. 2004: P. 314-330,436.

119. Kühl J, Gnekow A, Havers W et al. Primary chemotherapy after surgery and delayed irradiation in children under three years of age with medulloblastoma - pilot trial of the German Pediatric Brain Tumor Study Group. Protocol HIT-91, 1991.

120. Kühl J, Muller HL, Berthold F et al. Preradiation chemotherapy of children and young adults with malignant brain tumors: results of the German Pilot trial HIT'88/89. // Klin Padiatr. 1998. Jul-Aug. V. 210. N.4. P. 227-33.

121. Kumar R, Achari G, Banerjee D et al. Uncommon presentation of medulloblastoma. // Childs Nerv Syst. 2001; N. 17: P. 538-542; discussion 543

122. Kun L.E. Brain tumors in infants and young children. U.S.A., ASCO. // J Clin Oncol. 1999. P. 574-578.

123. Lannering B, Rutkowski S, Doz F, Pizer B, Gustafson G, Navajas A, Massimino M, Faldum A, Clifford S, Pietsch T, Kortmann R-D (2010) HIT-SIOP PNET4. A randomized multicentre study of hyperfractionated (HFRT) versus standart radiotherapy (StRT) in children with standart risk medulloblastoma. Neuro Oncol 12: ii5 (abstr).

124. Lannering B, Rutkowski S, Gustafsson G et al. HIT-SIOP PNET 4 multicentre study of hyperfractionated versus conventional RT in standard risk medulloblastoma.// SIOP Abstract Book, 40 th Congress of the SIOP, Berlin, Germany. October 2-6. 2008. 0.098. P.45-46.

125. Lee CT, Bilton SD, Famiglietti RM, et al. Treatment planning with protons for pediatric retinoblastoma, medulloblastoma, and pelvic sarcoma: how do protons compare with other conformal techniques? Int J Rad Oncol Biol Phys. 2005;63(2):362-72.

126. Lee M, Wisoff JH, Abbott R et al. Management of hydrocephalus in children with medulloblastoma: prognostic factors for shunting. // Pediatr Neurosurg. 1994. V. 2: P. 240-247.

127. Liu AK, Thornton D, Backus J, Dzingle W, Stoehr S, Newman F. Supine craniospinal irradiation setup with two spine fields. Med Dosim. 2009;34(3):214-16.

128. Louis D, Cavenee W, Ohgaki H. World Health Organization

* • lh

classification of tumors of the central nervous system. 4 Edition. Lyon,

France: International Agency for Research on Cancer. 2007. P. 8-11, 132149.

129. MacDonald T.J., Rooda B.R, Santib M.R, Packere RJ., et al. Advances in the Diagnosis, Molecular Genetics, and Treatment of Pediatric Embryonal CNS Tumors. The Oncologist, April 2003, Vol. 8, No. 2, 174186.

130. MacDonald TJ, Brown KM, LaFleur B et al. Expression profiling of medulloblastoma: PDGFRA and the RAS/MAPK pathway as therapeutic targets for metastatic disease. // Nat Genet. 2001. V. 29: P. 143-152

131. Marymont MR, Geohas J, Tomita T et al. Hyperfractionated craniospinal radiation in medulloblastoma. // Pediatr Neurosurg. 1996; V. 24: P. 178-84.

132. Maura Massimino, Felice Giangaspero, Maria Luisa Garre, Lorenza Gandola, Geraldina Poggi, Veronica Biassoni, Gemma Gatta, and Stefan Rutkowski. Childhood medulloblastoma. //Critical Reviews in Oncology and Hematology, 2011-07-01, Volume 79, Issue 1, Pages 65-83

133. Meyers CA, Brown P. Role and relevance of neurocognitive assessment in clinical trials of patients with CNS tumors. // J of Clin Oncol. 2006. V. 24. N8. P. 1305-9.

134. Michalski J et al. A Study evaluating limited target volume boost irradiation and reduced dose craniospinal radiotherapy (18,0 Gy) and chemotherapy in children with newly diagnosed standard risk medulloblastoma: a Phase III double randomized trial. 09/10/04, P. 1-92.

135. Mirabell R, Bieri S, Huguenin P et al. Prognostic value of cerebrospinal fluid cytology in pediatric medulloblastoma. Swiss Pediatric Oncology Group. // Ann Oncol. 1999. V. 10. P. 239-41.

136. Mirabell R, Bieri S. Medulloblastoma staging: is the cerebrospinal fluid cytology a reliable prognostic factor. // Medical and Pediatric Oncology. November 1997. V. 29. N. 5. Abstr. P. 61, 401.

137. Moeller B.G., Chintagumpala M, Philip JJ, et al. Low early ototoxicity rates for pediatric medulloblastoma patients treated with proton radiotherapy. Radiat. Oncol. 2011; 6:58.

138. Monika Warmuth-Metz, Sophia Blashofer, Andre O von Bueren, Katja von Hoff, Brigitte Bizon, Fabian Pohl, Rolf-Dieter Kortmann, Torsten

Pietsch, Stefan Rutkowski. Reccurence in childhood medulloblastoma. Journal of Neuro-Oncology (imapct factor: 3.12). 11/2010; 103 (3): 705-11.

139. Mosijczuk AD, Nigra MA, Thomas PRM et al. Pre-irradiation chemotherapy in advanced medulloblastoma. A Pediatric Oncology Group Pilot Study. // Cancer. 1993. V. 72. P. 2755-62.

140. Mulherm RK, Reddick WE, Elkin TD. Neurocognitive deficits in medulloblastoma survivors are associated with white matter loss. // Medical and Pediatric Oncology. November 1997. V. 29. N. 5. Abstr. P. 173, 365.

141. Munshi A, Jalali R. A simple technique of supine craniospinal irradiation. // Med Dosim. 2008;33(1): 1-5.

142. Nalin Gupta, Anuradha Banerjee, Daphne Haas-Kogan. Pediatric CNS Tumors. Second edition. // Springer. Verlag Berlin Heidelberg. 2004-2010. P. 90-105.

143. Norris LS, Snodgrass S, Miller DC et al. Recurrent central nervous system medulloepithelioma: response and outcome following marrow-ablative chemotherapy with stem cell rescue. // J Pediatr Hematol Oncol. 2005. V. 27. P. 264-266.

144. Ogilvy-Stuart A, Clayton P, Shalet S. Cranial irradiation and early puberty. // J Clin Endocrinol Metab. 1994. V. 78. P. 1282-6.

145. Packer R, Boyett J, Janns A et al. Growth hormone replacement therapy in children with medulloblastoma: use and effect on tumor control. // J Clin Oncol. 2001. V. 19. P. 480-7.

146. Packer R. Brain tumors in children. // Arch Neurol. 1999.V. 56. P. 421-425.

147. Packer RJ, Cogen P, Vezina G et al. Medulloblastoma: clinical and biologic aspects.//Neuro-oncol. 1999. V. l.P.232-250.

148. Packer RJ, Goldwein J, Nicholson HS et al. Treatment of children with medulloblastoma with reduced dose craniospinal radiation therapy and adjuvant chemotherapy: a Children's Cancer Group study. // J Clin Oncol. 1999. V. 17. P. 2127-36.

149. Packer RJ, Sutton LN, Elterman R et al. Outcome for children with medulloblastoma treated with radiation and cisplatin, CCNU and vincristine chemotherapy. //J Neurosurg. 1994.V. 81. P. 690-698.

150. Packer RJ. Progress and challenges in childhood brain tumors. // J of Neuro-Oncol. 2005. V. 75. P. 239-42.

151. Palmer SL, Armstrong C, Onar-Thomas A., Wu S, Wallace D, Bonner MJ, Schreiber J, Swain M, Chapieski L, Mabbott D, Knight S, Boyle R, Gajjar A. processing speed attention, and working memoryafter treatment

for medulloblastoma: an international, prospective and longitudinal study. J. Clin Oncol. 2013 Oct; 31 (28): 3494-500. Epub. 2013, Aug 26.

152. Parker WA, Freeman C. A simple technique for craniospinal radiotherapy in the supine position. // Radiother Oncol. 2006;78(2):217-22.

153. Paulino AC, Wen BC, Mayr NA et al. Protracted radiotherapy treatment duration in medulloblastoma. // Am J Clin Oncol. (CCT) 2003. V. 26. N. l.P. 55-59.

154. Perreault S, Lober RM, Carret AS, et al. Surveillance imaging in children withmalignant CNS tumor: low yeld of spine MRI. J Neurooncol. 2014; 116:617.

155. Pietsch T. Molecular pathogenesis of embryonal tumors: loss of developmental control. SIOP-ASPH/O MEETING, Canada, Montreal, 13-18 Sept, 1999, Abstract, SL-56, 188.

156. Pizer B., Clifford S. The potential impact of tumor biology on improved clinical practice for medulloblastoma: progress towards biologically driven clinical trials // British J. Neurosurgery. - 2009; 23(4): 364-375.

157. Pollack IF, Polinko P, Albright AL et al. Mutism and pseudobulbar symptoms after resection of posterior fossa tumors in children: incidence and pathophysiology. //Neurosurgery. 1995. V.37. P. 885-893.

158. Prados MD, Edwards MS, Chang SM et al. Hyperfractionated craniospinal radiation therapy for primitive neuroectodermal tumors: results of a phase II study. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999. V. 43. P. 279-85.

159. Preetha Krishnamoorthy, Carolyn Freeman, Mark L. Bernstein, Sarah Lawrence, Celia Rodd. Osteopenia in Children Who Have Undergone Posterior Fossa or Craniospinal Irradiation for Brain Tumors. // Arch Pediatr Adolesc Med. 2004;158:491-496.

160. Prityko A, Kholodov B, Geludkova O. Hematological toxicity of chemotherapy in children with medulloblastoma. SIOP-ASPH/O MEETING, Canada, Montreal, 13-18 Sept, 1999, Abstract, P. 85, 294.

161. Probert J, Packer B, Kaplan H. Growth retardation in children after megavoltage irradiation of the spine. // Cancer. 1973. V. 32. P. 634-9.

162. Reddy AT, Janss AJ, Phillips PC et al. Outcome for children with supratentorial primitive neuroectodermal tumors treated with surgery, radiation and chemotherapy. // Cancer. 2000. V. 88. P. 2189-2193.

163. Ricardi U, Besenzon L, Cordero di Montezemolo L et al. Low dose hyperfractionated craniospinal radiation therapy for childhood cerebellar

medulloblastoma: Early results of phase I-II study. // European Journal of Cancer, 1997. Abstr. P. 911.

164. Rickert CH. Abdominal metastases of pediatric brain tumors via ventriculo-peritoneal shunts. // Childs Nervous System. 1998. Abstract V. 14 1.1/2. P. 10-14.

165. Robinson G. Acute Neurologic dysfunction in Brain Tumor Patients undergoing autologous BMT. www.cure4kids.org 2008.

166. Roman DD, Sperduto PW. Neuropsychological effects of cranial radiation: current knowledge and future directions. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995. V.31.P. 983-98.

167. Rutka JT, Hoffman HJ. Medulloblastoma: a historical perspective and overview. // J Neuro-Oncol. 1996. V. 29. P. 1-7.

168. Rutkowski S. Chemotherapeutic strategies for young children with brain tumors. SIOP Abstract Book, 40 th Congress of the SIOP, Berlin, Germany, October 2-6, 2008. S.026. P.7.

169. Saran FH, Driever PH, Thilmann C et al. Survival of very young children with medulloblastoma (primitive neuroectodermal tumor of the posterior fossa) treated with craniospinal irradiation. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998. V. 42. P. 959-967.

170. Scheurlen W, Schwabe G, Kühl J. Molecular markers predicting poor outcome in medulloblastoma and supratentorial PNET. // Medical and Pediatric Oncology. November 1997. V. 29. N.5. Abstr. 0-4, 316.

171. Schmiegelow M, Lassen S, Poulsen HS. Long lasting growth hormone deficiency (GHD) following radiotherapy of a brain tumor in childhood abrogates the response to growth hormone releasing hormone. SIOP-ASPH/O MEETING. Canada, Monreal. 13-18 Sept. 1999. Abstract. 0-75, 162.

172. Sethi RV, Giantsoudi D, Raiford M, et al. Patterns of failure after proton therapy in medulloblastoma; linear energy transfer distribution and relative biological effectiveness associations for relapses. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 88:655.

173. Slampa P, Zitterbart K, Dusek L et al. Craniospinal irradiation of medulloblastoma in the supine position. // Rep Pract Oncol Radiother. 2006. V. 11. N. 6. P. 265-272

174. Slave I, Schuller E, Czech T et al. Intrathecal mafosfamide therapy for pediatric brain tumors with meningeal dissemination. // J Neurooncol. 1998. V. 38. P. 213-218.

175. Smith MA, Freidlin B, Ries LA et al. Trends in reported incidence of primary tumors in children in the United States. U.S.A. // J Nati Cancer Inst. 1998. V. 90. P. 1269-1277.

176. Stavrou T, Nicholson HS, Byrne J et al. Genetic predisposition and second cancer in childhood medulloblastoma. ASCO. 1998. Abstr. 2166.

177. Strother D, Ashley D, Kellie SJ et al. Feasibility of four consecutive high-dose chemotherapy cycles with stem cell rescue for patients with newly diagnosed medulloblastoma or supratentorial PNET after craniospinal radiotherapy: results of a collaborative study. // J Clin Oncol. 2001. V. 19. N.10. P. 2696-2704.

178. Sung KW, Lim do H, Son MH et al., Reduced dose craniospinal radiotherapy followed by tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patients with high-risk medulloblastoma. Neuro. Oncol. 2013; 15;352.

179. Taylor RE, Bailey CC, Robinson K et al. Results of randomized study of the pre-radiotherapy chemotherapy vs radiotherapy alone for non-metastatic (M0-1) medulloblastoma. The SIOP/UKCCSG PNET-3 study. // J Clin Oncol. 2003. V.21. P. 1581-1591.

180. Thomas PR, Deutsch M, Kepner JL et al. Low-stage medulloblastoma: final analysis of trial comparing standard-dose with reduced-dose neuroaxis irradiation. // J Clin Oncol. 2000.V.18. P. 30043011.

181. Timmermann B, Kortmann RD, Kuhl J et al. Role of radiatiotherapy in supratentorial primitive neuroectodermal tumor in young children: results of the German HIT~SKK'87and HIT-SKK'92 trials. // J Clin oncol. 2006. V. 24. P. 1554-1560.

182. Tompson M, Fuller C, Hogg T et al. Genomic identifies medulloblastoma subgroups that are enriched for specific genetic alterations. // J Clin Oncol. 2006.V. 24. P. 1924-1931.

183. Uysal KM, Sanalioglu F, Olgun N. Hemolitic anemia and capillary-leak syndrom in a patient with medulloblastoma who received carbo-platinum-based chemotherapy (SIOP/PNET III regimen). // Medical and Pediatric Oncology. November 1997. V. 29. N. 5. Abstr. 129, 490.

184. Von Bueren A.O., Pietsch N, Warmuth-Metz M, Soerensen N, Deinlein F, Schlegel PG, Kuhl J, Benesch M, Zwiener I, Faldom A, Kortmann RD, Rutkowski S (2010) Treatment of young children (\4 years) with medulloblastoma by chemotherapy alone. Interim results of the prospective multicentre GPOH-trial HIT 2000 (HIT 2000 BIS4) confirming the prognostic impact of histology. Neuro Oncol 12: ii7 (abstr).

185. Wada C, Kurata A, Hirose R et al. Primary leptomeningeal ependymoblastoma. Case report. // J Neurosurg. 1986. V. 64. P. 968-973.

186. Walker DA, Perilongo G, Punt JAG, Taylor RE. Brain and spinal Tumors of childhood. Arnold. New York. 2004. P. 324.

187. Walker R, Allen J, Rosen G et al. Transient cerebral dysfunction secondary to high-dose methotrexate. // J Clin Oncol. 1986. V. 4. P. 18451850.

188. Wetmore C, Eberhart DE, Curran T. Loss of p53 but not ARF accelerates medulloblastoma in mice heterozygous for patched. // Cancer Res. 2001. V. 61. P. 513-516.

189. Wisoff JH, Epstein FJ. Pseudobulbar palsy after posterior fossa operation in children. U.S.A. //Neurosergery. 1984. V.15. P. 707-709.

190. Xu W, Janss A, Packer R, Phillips P et al. Endocrine outcome in children with medulloblastoma treated with 18 Gy of craniospinal radiation therapy. // Neuro-Oncol. 2004. V. 6. P. 113-118.

191. Yang ZJ et al. Medulloblastoma can be initiated by deletion of Patched in lineage-restricted progenitors or stem cells. // Cancer Cell. 2008. V.14. P. 135-145.

192. Young SW, Qing F, Harriman A et al. Gadolinium(III) texaphyrin: a tumor selective radiation sensitizer that is detectable by MRJ. // Proc Natl Acad Sci USA. 1996. V. 93. P. 6610-6615.