Высокодозная химиотерапия с поддержкой аутологичными периферическими стволовыми клетками крови в комплексном лечении детей старше трех лет с медуллобластомой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Бабелян, Степан Самвелович

• Бабелян, Степан Самвелович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Бабелян, Степан Самвелович

Актуальность темы..........................................................................4

Цель работы...................................................................................4

Задачи.............................................................................................4

Научная новизна.............................................................................4

Практическая значимость..................................................................5

Глава I Обзор литературы...............................................................8

1.1 Эпидемиология МБ.....................................................................8

1.2 Клиническая картина МБ.............................................................9

1.3 Диагностика МБ........................................................................9

1.4 Патоморфология МБ..................................................................14

1.5 Основные иммуногистохимические маркеры МБ..............................17

1.6 Молекулярные и генетические нарушения МБ.................................17

1.7 МБ при наследственных синдромах...............................................21

1.8 Стадирование и стратификация по группам риска..............................22

1.9 Лечение МБ у детей старше трех лет..............................................24

1.10 Рецидивы МБ........................................................................41

Глава II характеристика пациентов,

методы исследования и лечения......................................................43

Статистическая обработка данных......................................................54

Глава III Результаты собственных исследований...............................55

3.1 Токсичность ВДХТ с трансплантацией аутологичных ПСКК................55

3.2 Восстановление кроветворения.....................................................63

3.3 Эффективность проведенного лечения............................................65

Глава IV Результаты лечения МБ у детей старше трех лет....................71

Заключение.................................................................................84

Выводы......................................................................................88

Приложения................................................................................89

Список литературы.....................................................................94

БРВ Безрецидивная выживаемость

БСВ Безсобытийная выживаемость

ВДХТ Высоко дозная химиотерапия

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

Г-КСФ Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ЗЧЯ Задняя черепная ямка

ксо Краниоспинальное облучение

лт Лучевая терапия

МБ Медуллобластома

ОВ Общая выживаемость

пхт Полихимиотерапия

пнэо Примитивная нейроэктодермальная опухоль

пскк Периферические стволовые клетки крови

ттг Тиреотропный гормон

цнс Центральная нервная система

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Высокодозная химиотерапия с поддержкой аутологичными периферическими стволовыми клетками крови в комплексном лечении детей старше трех лет с медуллобластомой»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Медуллобластома (МБ) - высоко злокачественная эмбриональная опухоль с нейрональной дифференцировкой и склонностью к лептоменингеальному распространению.

МБ наиболее распространенная злокачественная опухоль головного мозга у детей, которая встречается в 20% случаев опухолей центральной нервной системы (ЦНС). Пик заболеваемости приходится на возраст 5-7 лет.

Современные программы лечения, включающие в себя хирургическое удаление опухоли, интенсивную химиотерапию и лучевую терапию, позволили значительно улучшить результаты лечения детей с МБ, но, тем не менее, выживаемость детей с диссеминированными формами остается неудовлетворительной.

Традиционная тактика лечения МБ у детей старше трех лет включает в себя хирургическое удаление опухоли, лучевую терапию и системную химиотерапию.

Известно, что МБ химиочувствительная опухоль, и при увеличении доз цитостатиков удается добиться большей эффективности химиотерапии в группе больных высокого риска. Но увеличение доз цитостатиков, таких как циклофосфан, приводит к длительной миелотоксической аплазии, что ведет к повышению риска развития фатальных осложнений. Для сокращения периода аплазии костного мозга и снижения риска развития инфекционных осложнений применяется методика поддержки периферическими стволовыми клетками крови (ПСКК).

Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с поддержкой ПСКК применяется для лечения многих злокачественных опухолей, как у взрослых, так и у детей.

В данной работе представлены результаты лечения детей старше 3-х лет с МБ при использовании программы, включающей в себя 4 курса ВДХТ, каждый из которых проводится с поддержкой ПСКК.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Разработка методики многократных курсов ВДХТ с поддержкой ПСКК с целью улучшения выживаемости детей старше трех лет с МБ.

ЗАДАЧИ РАБОТЫ

1. Оценить непосредственную эффективность ВДХТ с поддержкой ПСКК у детей старше 3-х лет с МБ.

2. Оценить уровень 5 — летней безрецидивной и общей выживаемости у детей старше 3-х лет с МБ

3. Определить минимально необходимое количество ПСКК для сокращения у больных периода глубокой аплазии.

4. Оценить токсичность и переносимость проводимой терапии

5. Определить эффективность ВДХТ с поддержкой ПСКК в зависимости от размера остаточной опухоли.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в России внедрена и оценена программа лечения детей старше 3-х лет с МБ включающая в себя хирургическое удаление опухоли, риск -адаптированную лучевую терапию и ВДХТ с поддержкой ПСКК.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

На основании данных проведенного исследования будут даны рекомендации по лечению детей старше трех лет с МБ с использованием ВДХТ с поддержкой ПСКК.

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 30 детей старше трех лет, больные МБ, получившие лечение в НИИ ДОГ РОНЦ им. H.H. Блохина с 2008 по 2012 год.

Статический анализ проведен на персональном компьютере с использованием статистического пакета SPSS-19, оценка параметрических данных будет проводиться посредством сравнения средних величин с использованием критерия Стьюдента. Непараметрические сравнивались при помощи построения таблиц сопряженности признаков по критерию %2 Пирсона. Оценка выживаемости больных проведена с помощью построения кривых выживаемости по методу Kaplan-Meier.

В данном исследовании оценена эффективность химиотерапии (частота объективных ответов), безрецидивная выживаемость (БРВ), бессобытийная выживаемость (БСВ) и общая выживаемость (OB)

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Медуллобластома (МБ) — злокачественная нейроэктодермальная опухоль головного мозга, поражающая детей и подростков. Локализуется преимущественно в задней черепной ямке, может метастазировать по путям циркуляции СМЖ, развивается из эмбриональных нейроэктодермальных клеток мозжечка; чаще всего опухоль располагается по средней линии, захватывая червь мозжечка и IV желудочек. По классификации опухолей всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) МБ относится к опухолям IV группы злокачественности (в IV).

Впервые МБ описана Персивалем Бейли и Харви Кушингом в 1925 году

[67]

1.1 Эпидемиология:

Заболеваемость опухолями головного возраста в детском возрасте составляет 3,6 на 100000 детского населения в год. МБ является наиболее распространенной опухолью головного мозга у детей и составляет примерно 20% всех опухолей ЦНС, и 40% опухолей задней черепной ямки. Частота заболеваемости у детей от рождения до 19 лет составляет 0,6 на 100000 населения по данным Реестра опухолей ЦНС США в 2008 году. [68] Пик заболеваемости приходится на возраст от 5 до 7 лет (8 случаев на 1000000 детского населения в год). [25]

Примерно 30% всех МБ диагностируется у детей старше 10 лет. МБ чаще всего локализуется по срединной линии и поражает мозжечок. Мальчики болеют чаще, чем девочки в 1,6 раза. У взрослых МБ встречается крайне редко - примерно в 1% всех опухолей ЦНС. [11,25]

Этиология МБ, в настоящее время, до конца не известна. Тем не менее небольшая доля МБ встречается у детей с наследственными синдромами,

такими как синдром Горлина, синдром Туркота [79], синдром Ли - Фраумени, синдром атаксии телеангиэктазии. [36]

1.2 Клиническая картина МБ

Клинические проявления МБ могут быть различными и зависят от возраста пациента, распространенности и локализации заболевания. Основные клинические симптомы МБ развиваются вследствие повышения внутричерепного давления из - за обструктивной гидроцефалии, к ним относятся: повышенная раздражительность, рвота, увеличение окружности головы (у младенцев), головные боли, диплопия, нистагм, атаксия, отек диска зрительного нерва. Наиболее частым симптомом у детей старшего возраста являются головные боли. При поражении червя мозжечка появляются туловищная атаксия и неустойчивость походки, тогда как при поражении гемисфер мозжечка могут быть аппендикулярная атаксия и дисметрия. Диссеминированные формы могут проявляться различными симптомами в зависимости от области поражения: судороги, нарушение функции органов малого таза и др.

Также могут присутствовать симптомы поражения черепных нервов, особенно III, IV и VI пар.

1.3 Диагностика МБ.

К основным методам диагностики МБ можно отнести магнитно -резонансную томографию (МРТ) и рентгеновскую компьютерную томографию (РКТ). РКТ иногда является первым инструментальным исследованием у детей с подозрением на МБ. Характерной для МБ картиной

при РКТ исследовании является наличие гомогенного, накапливающего контрастное вещество (KB) образования, чаще всего локализованного по центральной линии. Тем не менее, МРТ является более предпочтительным методом диагностики МБ до хирургического вмешательства. МРТ признаки, наиболее характерные для МБ, включают в себя наличие гипоинтенсивного гетерогенного образования в Т1 режиме (Рис. 1). Накопление KB, чаще всего гетерогенное (Рис. 2). Наиболее частая локализация МБ это червь мозжечка, который поражается в 93% случаев МБ. Вовлечение в процесс ствола головного мозга встречается в 32% случаев. [62] Поражение спинного мозга, которое встречается, по данным разных авторов от 30% до 40% случаев, чаще всего локализуется в пояснично - крестцовой и грудной области. [8, 41] Учитывая, что наличие метастатического поражения спинного мозга является плохим прогностическим фактором при МБ, ранная диагностика поражения спинного мозга является очень важным условием. [52] Лучшей методикой, для диагностики метастазов МБ, является МРТ спинного мозга с контрастированием. [78] Ложно - положительные результаты МРТ могут быть в течение двух недель после операции, из - за появления метгемоглобина, поэтому диагностику метастатического поражения спинного мозга лучше проводить не менее чем через 14 дней поле хирурического вмешательства. [52] На рисунке 3 приведен пример типичного метастатического поражения спинного мозга у ребенка с МБ (Рис. 3). Также в диагностике лептоменингеального распространения МБ используется цитологическое исследование ликвора. [84] МРТ головного и спиного мозга должна быть основным методом обследования на всех этапах лечения МБ. Метастазирование МБ вне ЦНС встречается достаточно редко (7%) и является крайне неблагоприятным фактором. Наиболее частым местом метастазирования МБ вне ЦНС, являются кости и костный мозг. [70]

Рис1: Т1 - взвешенное изображение медуллобластомы IV желудочка головного

мозга

Рис. 2 Т1 - взвешенное изображение МБ IV желудочка головного мозга после внутривенного контрастирования

Рис. 3 T1 — взвешенное изображение метастатического поражения спинного мозга у

девочки 6 лет с МБ.

Другие методы визуализции, такие как магнитно - резонансная спектроскопия (MPC), позитронно - эмиссионная томография (ПЭТ), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) применяются у пациентов с МБ чаще всего для дифференциальной диагностики рецидива и изменений после лечения. [2, 66]

MPC позволяет выявить метаболические нарушения, происходящие в ткани головного мозга при различных заболеваниях, включая опухоли головного мозга. Кроме повшеннго уровня холина и сниженного уровня п -ацетиласпартата, что характерно практически для всех злокачественных опухолей головного мозга, для МБ характерно повышенние уровня таурина, что является важным дифференциально диагностическим критерием между МБ и астроцитомой. [55, 76] На рисунке 4 представлена хараткерная картина МР спекрограммы при МБ.

Рис.4: MP - спектрограмма при МБ: Cho - холин, Сг - креатин, NAA — п — ацетиласпартат, Taurine - таурин. Видно значительной повышение уровня холина, снижение уровня п - ацетиласпартата и повышение уровня таурина.

ПЭТ, также как и MPC, позволяет оценить метаболические изменения, происходящие в ткани опухоли исходя из интенсивности накопления радиофармацевтических препаратов (РФП). Основными РФП, используемыми при МБ, являются фтордезоксиглюкоза (ФДГ) и L - метионин (МЕТ). [51] Учитывая, что структура опухолей головного мозга у детей значительно отличается от таковой у взрослых, применение данного метода исследования ограничена малым количеством исследований в этом направлении. [39] Тем не менее есть исследования, показывающие, что интенсивность накопления РФП на ПЭТ при МБ, имеет важное прогностическое значение. Так, по данным американских авторов повышенный уровень накопления ФДГ является плохим прогностическим признаком у пациентов с рецидиввами МБ, в данной работе было показано, что 2 - летняя БРВ при уровне накопления 18F - ФДГ > 3 составляет 15%, а при уровне накопления <3-71%. [33]

Согласно гистологической классификации ВОЗ 2007 года МБ представлена различными типами: классическая, десмопластическая, МБ с выраженной нодулярностью, крупноклеточная МБ и анапластическая МБ. [29] Распределение МБ по гистологическому представлено на диаграмме (Рис. 4) из которой видно, что наиболее часто встречающаяся форма это классическая и составляет примерно 60 - 65 % от всех случаев МБ.

На втором месте идет анапластическая/крупноклеточная МБ, которая составляет от 10 до 25%, по данным различных авторов. Анапластическая и крупноклеточная МБ имеют очень схожее патоморфологическое строение, поэтому обычно их объединяют в одну группу. [30]

Узловатая/десмопластическая МБ и МБ с выраженной нодулярностью состяавляют 7% и 3% соответственно. [50]

в Десмопластическая

■ Классическая

■ МБ с повышенной нодулярностью

■ Курпиокле точная/ анап л астическая

Рис. 5: Распределение МБ по гистологическому типу

Классическая МБ представлена плотно расположенными клетками с высоким ядерно - цитоплазматическим соотношением с округлыми гиперхромными ядрами. Часто определяются розетки Гомера - Райта. Встречается классическая МБ примерно в 65% случаев [83]

Десмопластическая/узловатая МБ представлена выраженными бледными участками, которые являются участками созревания и имеют сниженное ядерно - цитоплазматическое соотношение. Эти участки окружены плотно расположенными митотически активными клетками. МБ с выраженной узловатостью отличается от демопластической более выраженной дольковой структурой. Она встречается чаще у младенцев и ассоциируется с лучшим прогнозом. МсМапату и соавт в 2007 году опубликовали работу, в которой показали, что десмопластическая МБ в 52% случаев встречается у детей младше 3 лет. Схожие результаты показали и другие авторы. [28]

Крупноклеточная МБ характеризуется наличием мономорфных клеток с большими, круглыми вакуолизированными ядрами. Трупы или слои таких клеток чередуются с клетками, которые имеют дргую морфологию, выраженный ядерный плеоморфизм. Такая морфологическая картина назвается анапластической. [29]

Основные гистологические варианты, согласно классификации ВОЗ 2007 года, представлены на рис. 6.

Рис. 6: Гистологические варианты МБ: А - классическая МБ: плотно расположенные клетки с вымоким ядерно - цитоплазматическим отношением, с бледными участками( розекти Гомера-Райта, В - десмопластическая МБ представлена узлами из дифференциорванных нейроцитов с низкой митотической активностью, между которыми имеются скопления менее дифференцированных клеток с высокой митотической активностью, С - анапластическая МБ представлена скоплениями плеоморфных, многогранных клеток с очень высокой митотитческой активностью, с участкаим апоптоза, Э - крупноклеточная МБ состоит из круаных клеток с вакуолизированным ядром и выпуклым ядрышком.

Гистологический вариант МБ играет большую роль в прогнозе заболевания, так, по данным немецкой группы по изучению опухолей головного мозга общая 5 - летняя общая выживаемость (ОВ) в группе десмопластических МБ, у детей младшей возрастной группы, достоверно выше, чем в группе классических МБ, 95% и 41% соответственно. [74] Более того, при сравнении прогноза классической МБ и анапластической/крупноклеточной МБ, получена достоверная разница в 5 -летней ОВ 73% и 57 % соответственно. [49, 50] По данным итальянских авторов, в группе детей с МБ, в зависимости от гистологического варианта были получены следующие результаты: 5 - летняя БРВ в группе с

классической МБ составила 78,1%, в группе с десмопластической МБ - 82,4%, а в группе с анапластической/крупноклеточной МБ 5 - летняя БРВ составила 44,4%. [48]

Кроме гистологического типа большое прогностическое значение имеют иммуногистохимические и молекулярно - биологические особенности МБ.

1.5 Основные иммунногистохимические маркеры МБ.

Основными иммуногистохимическими маркерами, характерным для МБ являются синаптофизин, нейронспецифическая енолаза (НСЕ), виментин и нестин. Дифференциально значимыми маркерами являются 1№1, ЕМА и БМА.

1.6 Молекулярные и генетические нарушения МБ.

Молекулярные и генетические изменения, выявляемые в опухолевой ткани МБ, такие как МУСС, йкС, ЕКВВ2, играю большую роль в определении прогноза и выживаемости больных с МБ. [17, 20] Следует отметить, что наличие или отсутствие определенных маркеров может как улучшать, так и ухудшать прогноз и выживаемость больных с МБ.

Повышенная экспрессия Е1ШВ2, которая встречается в 80% случаев МБ у детей, ассоциируется с худшей выживаемостью. [6] В исследовании ва^аг и соавт, в котором была предпринята попытка установить связь между повышенной экспрессией ЕКВВ2 у пациентов с МБ, получивших лечение по программе 81МВ96 и 5 - летней безрецидивной выживаемостью (БРВ) выявлена достоверная разница в БРВ у пациентов с ЕЯВВ2 негативной и Е11ВВ2 позитивной МБ, 75% и 42% соответственно. [27]

Амплификация генов семейства МУС, в частности с - туе также ассоциируется с более плохим прогнозом, что чаще встречается при анапластической/крупноклеточной МБ. [7] Пациенты с амплификацией с -туе в сочетании с повышенной экспрессией генов, таких как ЬБНВ и ССЫВ1 имеют более плохой прогноз в сравнении с теми, у которых имеется только амплификация гена с - туе, 18% и 57% соответственно. Тем не менее, изолированная гиперэкспрессия ЬБНВ и ССКЕИ не влияет на выживаемость. [14,30]

Повышенная экспрессия 1хкС, рецептора гена нейротрофина, который стимулирует апоптоз клеток МБ, ассоциируется с лучшим прогнозом. [1, 32] Дети с МБ, экспрессирующей |3 - катенин, так же имеют достоверно более лучшую ОВ и БСВ по сравнению с р - катенин отрицательной МБ. Так в исследовании британских ученых из группы иКССБО, дети с МБ включенные в программу РЫЕТ 3, выявлена достоверная зависимость БРВ от наличия экспрессии р - катенина. В группе пациентов, у которых имелась экспрессия уровень 5 - летней БРВ был значительно выше, чем в группе детей, у которых этого не наблюдалось, 88,9% против 59,5% соответственно. [24]

Также на выживаемость пациентов с МБ влияют такие хромосомные аномалии как делеция или дупликация длинного плеча 6 хромосомы, делеция 17 хромосомы и изохромосома 17 (il7q). [4, 80]

Наиболее частой хромосомной аномалией при медуллобластоме является изохромосома 17q и делеция 17р, которая встречается примерно в 30 - 40% случаев. [5, 31] Наличие изохромосомы 17q ассоциируется с плохим прогнозом. [21]

С другой стороны, определение моносомии 6 ассоциируется с более благоприятным исходом. [44, 53, 80]

Проанализировав молекулярные, биологические и иммунологические изменения при МБ мировое сообщество пришло к единому консенсусу и разделило МБ на 4 молекулярные подгруппы: WNT, SHH, Group 3 и Group 4, которые имеют очевидные различия не только в биологических характеристиках, но и в прогнозе заболевания и выживаемости. [53, 58]

На рис. 7 представлены 4 молекулярные группы МБ. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГРУППЫ МБ

Рис. 7: Молекулярные группы МБ.

WNT (Wingless) группа МБ, наиболее изученная из всех, вследствие достаточно длительного периода наблюдения больных из данной группы. Доля WNT группы в общем количестве МБ у детей составляет 10% (Рис. 7). Практически вся МБ из данной группы представлена классическим вариантом гистологического строения. [53] Цитогенетически, часто определяется моносомия в 6 паре хромосом, что является отличителным признаком WNT МБ и редко встречатся в других молекулярнх группах МБ. [30, 44] Данная

группа МБ имеет ярко выраженную ядерную экспрессию Р - катенина. Лептоменингеальное распространение в этой группе определяется редко. В настоящее время выживаемость у детей из данной группы составляет около 95%. [24,27]

SHH группа МБ представляет собой группу МБ промежуточного риска с показателем выживаемости от 60 до 80%. [44, 57, 58] Встречается примерно в 35% случаев МБ у детй. Основная гистологичсекая форма МБ в этой группе десмопластическая, также встречается классическая и анапластическая/крупноклеточная формы, но крайне редко. [23] К основным генетическим изменения в МБ SHH группы относятся мутации генов РТСН1 и MYCN. [44, 57, 58] При генетическом анализе в SHH группе определяется бльшее количество хромосомных аномалий, по сравнению с WNT группой. Например делеции 9q и 10q и множество других. [30, 44]

Group 3 МБ в настоящее время является группой с наихудшим прогнозом, выживаемость пациентов в данной группе составляет не более 50%. Частота встречаемости данной группы приблизительно 25%. Чаще встречается у мальчиков. Основной патоморфологический тип анапластическая/крупноклеточная МБ. Более 40% больных имеют метастатическое поражение спинного мозга при первичной диагностике. [44, 53, 57] Практически во всех случаях МБ group 3 определяется амлификация гена МУС и практических всегда выявляется выраженная его экспрессия. В данной группе МБ также иммется большое количество хромосомных нарушений, таких как делеция 10q, 11 и 16q, 17р. Аберрации, связанные с 17 хромосомой чаще всего представлены изохромосомой 17. [30,44]

Наиболее распространенной группой является Group 4, которая встречается примерно в 35 - 40% случаев МБ. Пациенты с данной группой МБ имеют средний риск. Мальчики болеют в 3 раза чаще. Основной

патоморфологический тип - классическая МБ, но также может встречаться и крупноклеточная/анапластическая. Метастатическое поражение встречается примерно у трети пациентов. Протоонкогены MYCN и циклин зависимая киназа 6 определяется довольно часто. В большинстве случаев определяется изохромосома 17. Уровень выживаемости детей с данным типом МБ не превышает 75% [53, 57]

1.7 Медуллобластома при наследственных синдромах

МБ может возникать при определенных наследственных синдромах, таких как синдром Горлина, синдром Туркота и синдром Ли - Фраумени.

Синдром Туркота диагностируется у пациентов с первичными опухолями головного мозга и колоректальным раком. Разделяется на два типа. МБ возникает чаще при втором типе синдрома Туркота. Генетическое нарушение при втором типе синдрома Туркота - это генеративная мутация в гене АРС, который является онкосупрессором и регулирует уровень р -катенина - активатора пути патогенеза МБ WNT. [10] У детей с аденоматозным полипозом вероятность развития МБ в 95 раз выше, по сравнению с основной популяцией. [22,24]

Синдром Горлина - аутосомно доминантное заболевание, характеризующееся множественным аномалиями развития (При синдроме Горлина возникают такие опухоли как базальноклеточный рак кожи, опухоли яичников и МБ. [10] Вероятность развития МБ при данном синдроме приблизительно 4%, причем наиболее частый вариант МБ -десмопластический. Это объясняется тем, что синдром Горлина развивается в следствие мутации гена РТСН, который принимает участие в SHH пути патогенеза МБ. [10, 22]

Синдром Ли - Фраумени встречается крайне редко и ассоциируется со многими злокачественными новообразованиями, преимущественно связан с мутацией гена ТР53. Известно, что в 70% случаев при синдроме Ли -Фраумени имеется мутация гена ТР53. [38] Мутация гена ТР53 при МБ описана примерно в 10% случаев, причем наличие изменений в гене TP 53, ассоциируется с анапластическим типом МБ. [12]

1.8 Стадирование и стратификация по группам риска

Стадирование и определение группы риска является ключевым моментом в лечении МБ. Основными критериями стратификации по группам риска являются исследование ликвора и МРТ головного и спинного мозга с внутривенным контрастированем. Традиционно пациенты с МБ разделяются на две группы риска: группа среднего риска и группа высокого риска, соответственно результатам цитологического исследования спинномозговой жидкости (СМЖ) и наличию остаточной опухоли. Основные клинико -патологические критерии стадирования МБ приведены в таблице 1.

Таблица 1 Критерии разделения на группы риска

ФАКТОР РИСКА СТАНДАРТНЫЙ РИСК ВЫСОКИЙ РИСК

Степень резекции Объем остаточной опухоли менее 1,5 см2 Объем остаточной опухоли более 1.5 см2

М стадия МО М+ (Ml, М2,МЗ)

Гистологический тип Анапластическая/крупноклеточная

Оценка метастатического распространения проводится по классификации предложенной Chang С.Н. в 1969 году [13] (Таб. 2)

Таблица 2 Стадирование по Чангу

Стадия Описание

МО Данные за наличие субарахноидальных или гематогенных метастазов отсутствуют

Ml Опухолевые клетки обнаруживаются при микроскопическом исследовании ликвора

М2 Опухолевые узлы определяются при МРТ в мозжечке, субарахноидальном пространстве мозжечка, в III или IV желудочках головного мозга.

мз Опухолевые узлы определяются при МРТ в субарахноидальных пространствах спинного мозга

МЗа Узлы определяются только в субарахноидальных пространствах спинного мозга

МЗЬ Узлы определяются в субарахноидальных пространствах головного и спинного мозга

М4 Метастазы вне ЦНС

Примерно около 30% детей имеют распространение по спинному мозгу при первичной диагностике. Оценка размеров остаточной опухоли производится по результатам раннего послеоперационного МРТ с контрастным усилением. МРТ должно быть проведено не позднее 72 часов после хирургического вмешательства. Данные временные рамки обусловлены тем, что в послеоперационном периоде происходит накопление гемосидерина в зоне вмешательства и развитие глиоза мозговой ткани, что значительно

затрудняет оценку радикальности хирургического вмешательства. [60] Также для определения группы риска у пациентов с МБ учитывается гистологический тип опухоли. К примеру, больные с анапластической/крупноклеточной МБ имеют достоверно худшую выживаемость, что позволяет включить их в группу высокого риска [49]

Исследования проводимые в последние годы показывают, что для более точного стадирования и стратификации по группам риска пциентов с МБ очень важное знавение имеют не только гистологический тип опухоли, наличие маетастазирования или размеры остатчной опухоли, но и молекулярные и биологические особенности МБ. К примеру такие маркеры как р - катенин, МУСС, ЕКВВ2, МУСИ влияют на прогноз и вероятность рецидивирования.

1.9 Лечение медуллобластом у детей старше трех лет.

Современные подходы к лечению медуллобластомы у детей старше трех лет заключаются в максимальном хирургическом удалении опухоли, краниоспинальном облучении (КСО) и системной химиотерапии. Использование всех трех методов, позволяет добиться излечения более чем в 60% МБ.

Хирургический этап в лечении МБ преследует две основные цели: это нормализация циркуляции СМЖ и максимально возможное удаление опухоли. Известно, что радикальность хирургического вмешательства является важным прогностическим фактором при МБ и самым важным на данном этапе является максимально возможное удаление опухолевой массы. Примерно половине пациентов, для купирования окклюзионной гидроцефалии необходима постановка вентрикулоперитонеального шунта

(ВПШ). Наиболее частыми осложнениями хирургического вмешательства на задней черепной ямке являются послеоперационная гематома, асептический менингит, желудочно-кишечное кровотечение (после постановки ВПШ) и нестабильность шейного отдела позвоночника. [46] Кроме того имеется одно специфическое осложнение - синдром задней черепной ямки, при котором у пациентов появляется нарушение глотания, мутизм, туловищная атаксия и эмоциональная лабильность. Обычно этот синдром появляется через 24 - 72 часа после хирургического вмешательства и может сохраняться длительное время до нескольких месяцев. Синдром задней черепной ямки наблюдается примерно у четверти больных, которым проведено хирургическое вмешательство. [47, 63] Тем не менее, данное осложнение не должно являться причиной задержки лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бабелян, Степан Самвелович, 2015 год

и ев

В

летняя ОВ в зависимости от размера остаточной опухоли

Остаточная

А В

0,4-

0,2-

0,0"

-I—ь

12

---

24

36

48

60

-Т-

72

опухоль

¡1Ш(п= 16) -ПИ1 (11= 14)

84

Месяцы

Рис. 24: 5 - летняя ОВ в зависимости от радикальности операции. (Ш) -пациенты без признаков остаточной опухоли, Ю - пациенты с остаточной опухолью более 1,5 см2)

Выживаемость в зависимости от наличия лептоменингеального распространения.

Следующим прогностически значимым фактором, влияющим на выживаемость детей с МБ, является лептоменингеальное распространение (М1,М2, МЗ).

При расчете 5 - летней БРВ в зависимости от наличия метастатического поражения получены следующие результаты.

В группе без метастатического распространения (МО) уровень 5 - летней БРВ составил 69,9± 11,8%, при средней продолжительности наблюдения 63,4±5,9 месяца. В группе больных с признаками метастатического распространения 5 - летняя БРВ составила 66,7±15,7%, при средней продолжительности наблюдения 46,7±7,7 месяцев (р = 0,52). (Рис. 24)

5 - летняя БРВ в зависиомти от нали*шя метастазов

Метастазы

мо (и =20) м+(п= 10)

0 12 24 36 48

60

72

84

Месяцы

Рис. 24: 5 - летняя БРВ в зависимости от наличия метастазов. (МО - пациенты без признаков метастатического поражения, М+ - пациенты с признаками метастатического поражения)

При расчете ОВ по данному прогностическому фактору, были получены следующие результаты. (Рис. 25)

5 - летняя ОВ в зависимости от наличия метастазов

Метастазы

мо (» = 20) м+(п= 10)

Месяцы

Рис. 25: 5 - летняя ОВ в зависимости от наличия метастазов. (МО - пациенты без признаков метастатического поражения, М+ - пациенты с признаками метастатического поражения)

Из графика мы видим, что 5 - летняя ОВ в зависимости от наличия лептоменингеального распространения в группе без метастазов составила 89,4±7,1%, при средней продолжительности наблюдения 72,2±4,5 месяца. Тогда как в группе с наличием метастатического поражения 5 - летняя ОВ

составила 60,0±15,5%, при средней продолжительности наблюдения 42,6±7,9 месяца (р = 0,05).

Выживаемость в зависимости от гистологического типа МБ

Как известно, на прогноз выживаемости детей с МБ, влияет также и гистологический тип МБ. По данным, которые представлены в обзоре литературы худшая выживаемость наблюдается в группе анапластических/крупноклеточных МБ, а лучшая у детей с десмопластической МБ. В наше исследование были включены дети со следующими гистологическими типами МБ: классическая, десмопластическая и анапластическая /крупноклеточная. В связи с малым числом наблюдений (30 детей) и в связи с тем, что основная группа наблюдений (27 из 30) представлены классической формой МБ, расчет 5 - летней БРВ и ОВ по данному фактору невозможен. Из оставшихся 3 пациентов у одного была десмопластическая МБ, в настоящее время ребенок жив без признаков заболевания в течение 47 месяцев после окончания лечения. У двоих пациентов была анапластическая МБ, один ребенок живет без признаков заболевания в течение 41 месяца после окончания лечения, у другого пациента через 3,5 года развился локальный рецидив, по поводу чего было проведено хирургическое лечение в объеме удаления рецидивной опухоли и 2 курса ВДХТ (карбоплатин, тиотепа). В настоящее время больная живет без признаков рецидива заболевания в течение 17 месяцев после окончания противорецидивной терапии.

Учитывая, что сочетание факторов риска влияет на прогноз заболевания, предпринята попытка провести оценку 5 - летней БРВ в зависимости от сочетания М - стадии и II - стадии. На рис. 26 представлен график, отражающий эту зависимость в нашем исследовании.

1 ,о-

0,8-

О 0,6£

<и

я

л П

0,4-

0,2-

0,0-

«к-»*»—

-Т"

20

40

Месяцы

60

80

Стадия

г! moro (п = 15) ■л m+ro (п= 4) mori (и = 5) -г"! m+r1 (11 = б)

Рис. 26: 5 - летняя БРВ в зависимости от сочетания метастатического поражения и остаточной опухоли.

Как видно из представленного графика, в группе пациентов с M+R1 (п = 6) уровень 5 - летней БРВ составляет 60,0±21,9%, при среднем периоде наблюдения 44,2±10,3 месяца, в группе пациентов со стадией M+R0 (п = 4) 5 - летняя БРВ составила 75,0±21,7%, средний период наблюдения - 45,5±9,9 месяцев. В группе больных со стадией MORI (п = 4) показатель 5 - летней БРВ равен 37,5±28,6% при среднем периоде наблюдения 41,6±4,4 месяца. В группе пациентов с MORO (п = 15) уровень 5 - летней БРВ составил 80,0±10,3%, при среднем периоде наблюдения 66,9±6,2 месяцев, (р = 0,71).

Несмотря на малое число пациентов в группах М+Я1, М+ЯО и МОЮ, а также на недостоверность данных, можно говорить о том, что показатель 5 - летней БРВ, в группе больных без признаков метастатического распространения и без остаточной опухоли, значительно лучше, по сравнению с пациентами, у которых имеется метастатическое распространение заболевания и/или остаточная опухоль размерами более 1,5см2.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Медуллобластома - одна из самых частых злокачественных опухолей головного мозга в детском возрасте и составляют около 20% от всех опухолей ЦНС. [25]

За последние 20 лет выживаемость детей старше трех лет с МБ среднего риска значительно улучшилась и достигла 75 - 80% благодаря использованию режимов интенсивно ПХТ, проведением агрессивной ЛТ в объеме КСО и включению в программы лечения ВДХТ с трансплантацией аутологичных ПСКК или КМ. Тем не менее, в группе с неблагоприятным прогнозом, в которую включаются пациенты с большой остаточной опухолью, наличием метастатического поражения в пределах ЦНС, а также пациенты с анапластической/крупноклеточной МБ до сих пор показывают худшую выживаемость, которая не превышает 50%.

Целью нашего исследования было показать, что применение 4 курсов ПХТ с использованием высокодозного циклофосфана, после проведения ЛТ в объеме КСО в дозе 36 Гр с локальным облучением ЗЧЯ до 54 Гр, у детей с неблагоприятными факторами прогноза, позволит улучшить показатели выживаемости в данной группе.

В исследование было включено 30 детей с гистологически подтвержденной МБ в возрасте от 3 до 18 лет.

Несмотря на высокую интенсивность и потенциальную токсичность предлагаемого режима ПХТ, гематологическую токсичность IV степени в 100% случаев, смертность на протоколе, составила 6,7%, что сопоставимо с аналогичными зарубежными программами. Инфекционные осложнения, возникающие на фоне аплазии костного мозга IV степени, контролировались

своевременным назначением антибактериальной терапии, проведением бактериологических исследований, с целью идентификации возбудителя и коррекции антибактериальной терапии. Органная токсичность на фоне проводимой ВДХТ также не лимитировала проведение терапии. Следует отметить, что проведение ЛТ, также сопровождалось побочными явлениями, которые, тем не менее, не являлись причиной прерывания или отмены ЛТ.

Несмотря на то, что развивающиеся осложнения не являются лимитирующими, проведение лечения по предложенной нами программе должно проводиться в многопрофильных федеральных центрах с хорошо развитой интенсивной терапией, нейрохирургией, реанимацией, имеющих хорошую лабораторно - диагностическую базу.

Таким образом, проведя анализ 5 - летней БРВ и ОВ в нашем исследовании, можно сделать вывод, что предлагаемая нами программа лечения детей старше трех лет с МБ, показывает сравнимые с мировыми данными результаты. Тем не менее, в группе пациентов с наличием остаточной опухоли больших размеров и наличием метастатического поражения оболочек спинного и/или головного мозга остается низкой и требует новых принципов подхода к лечению пациентов из неблагоприятной группы. Дальнейшая интенсификация ВДХТ в виде увеличения дозы химиопрепаратов, таких как циклофосфан (в нашем исследовании общая средняя доза циклофсфана составила 15440 мг/м2), не представляется возможным, так как препараты такого типа приводят к снижению или полной потере фертильности.

В тоже время, учитывая результаты исследований в области молекулярно - генетических особенностей МБ у детей, можно выделить прогностически благоприятную группу больных, в которой показатели

выживаемости более 80% и, может быть, не требует высоко интенсивного лечения, которое связано с риском тяжелых осложнений, как на фоне проводимой терапии, так и после его окончания.

Учитывая последние мировые исследования в области биологии и молекулярно - генетических особенностей МБ, новые исследования должны быть направлены на поиски таргетных препаратов, т.к. дальнейшая интенсификация проводимой ПХТ и ВДХТ может приводить к тяжелы побочным явлениям и осложнениям, которые приводят к гибели пациентов.

Перед тем, как говорить о результатах нашего исследования, следует отметить, что группа анализируемых наблюдений, для предоставления статистически значимых результатов, мала и включает в себя 30 пациентов. Но, тем не менее, в вопросе о минимально необходимом количестве СБ 34+ клеток для трансплантации, мы получили достоверные результаты (р = 0,003), которые показывают, что количество СБ 34+ клеток должно быть не менее 1*106/кг на курс, что позволяет значительно снизить риск развития тяжелых инфекционных и органных осложнений, восстановление костномозгового кроветворения в сроки до 10 суток, что в свою очередь дает возможность соблюдения тайминга программы.

Итак, при проведении данной программы, мы получили следующие результаты: 5 - летняя БРВ у пациентов средней группы риска составила 78,6+11,0%, что сопоставимо с результатами различных зарубежных исследований [9, 15, 26, 37, 71], тем не менее, у пациентов группы высокого риска уровень 5 - летней БРВ составил 53,0+17,9%, что достаточно низко и требует дальнейшей оптимизации программ терапии для пациентов группы высокого риска с использованием новых данных

Также влияние различных прогностических факторов, таких как наличие остаточной опухоли, наличие метастазов при первичной диагностике, гистологичсеский тип опухоли, было показано в нашем исследовании. Так, 5 - летняя БРВ в группе детей с наличием остаточной опухоли составила 43,2±20,8%, тогда как дети без остаточной опухоли показали лучшую БРВ -78,9±9,4%. В группе больных с лептоменингеальным распространением 5 -летняя БРВ составила 66,7±15,7%. Принимая во внимание малочисленность пациентов в данной группе (п = 16), нельзя говорить о статистически значимых показателях коэффициента достоверности, но результаты говорят о том, что при проведении предложенной нами программы терапии в неблагоприятной группе МБ у детей старше трех лет, мы добились улучшения результатов лечения детей группы высокого риска.

Таким образом программа НИИ ДОГ - МБ 2008, может быть рекомендована для лечения детей старше трех лет с МБ в условиях специализированных федеральных центров детской онкологии.

ВЫВОДЫ

1. Программа терапии МГДН - МБ 2008, обладает высокой эффективностью, частота объективных ответов после проведения всей программы, у детей с измеряемой остаточной опухолью, составила 80%.

2. 5 - летняя БРВ и ОВ в общей группе пациентов составила 67,9±9,9% и 79,4±7,5%, в группе высокого риска- 53,3% и 68,8% и в группе среднего риска - 78,6% и 91,7% соответственно

3. Достоверно показано, что минимальное количество СБ34+ клеток на курс, для того, чтобы обеспечить своевременное восстановление костного мозга и снижение рисков развития тяжелых осложнений, должно быть не менее 1*Ю6/кг/курс

4. Токсичность проводимой программы является приемлемой, основным видом токсичности являлась гематологическая токсичность IV степени, которая отмечалась у 100% больных. Также значительную долю осложнений занимают инфекционные осложнения II - III степени (70%). Летальность от осложнений составила 6,6%, что соответствует мировым данным при проведении соответствующих режимов ВДХТ.

5. Размер остаточной опухоли является важным прогностическим фактором. В группе детей с остаточной опухолью (Ю) 5 - летняя БРВ составила 65,8%, что ниже по сравнению с группой детей без признаков остаточной опухоли (Я0), где уровень 5 - летней БРВ составил 78,9%.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1.

Оценка побочного нефротоксического действия цитостатиков (нефротоксичность)

Лабораторные показатели 0 1 2 3 4

Мочевина крови 1,25 N 1,26-2,5 N 2,6-5 N 5,1-10 N >10 N

Креатинин крови N < 1,5 N 1,5-3 N 3,1-6 N >6М

Протеинурия нет <3 г/л 3-10 г/л > 10 г/л Нефротоксический синдром

Гематурия нет эр. в моче (микроск.) кровь в моче (макроск.) сгустки требуется переливание эр. массы

2. Оценка степени (в баллах) побочного гепатотоксического действия цитостатиков (гепатотоксичность)

Лабораторные показатели 0 1 2 3 4

Билирубин 1,25 N 1,26-2,25 N 2,6-5 N 5,1-10 N > 1(Ш

Трансаминазы 1,25 N 1,26-2,5 N 2,6-5 N 5,1-10 N > 10 N

Щелочная фосфатаза 1,25 N 1,26-2,5 N 2,6-5 N 5,1-10 N > 1(Ж

3. Оценка степени выраженности (в баллах) гастроинтестинальной токсичности

Лаборатор ные 0 1 2 3 4

показатели

Стоматит (состояние слизистых обл. рта) нет раздраж ение гиперем ия гиперемия/ воспа ление, изъязвления, возможность принимать твердую пищу язвы, возможное ть принимать только жидкую пищу питание per os не представляет ся возможным

Тошнота и рвота нет тошнота кратковрем. рвота (2-5 раз) рвота, треб, коррекции (6-10 раз) неукротимая рвота(более 10 раза)

Задержка стула нет неболып ая до 48 часов приз, динам, непроходи м. > 48 ч, ответ на стимул. В теч. 72 ч динамич. непрох. > 96 ч.

Боли в животе нет не требуют лечения умеренные, терапия выраженн ые, терапия госпит, седация

Диарея нет преходя щая, менее 2 дней терпимая, но более 2 дней нестерпим ая требующая коррекции геморрагиче екая обезвоживан ие

4. Оценка степени (в баллах) нейротоксического побочного действия цитостатиков

Лаборатор ные показатели 0 1 2 3 4

Изменение психики и поведения возбу ждени е преходящая вялость сонливое ть (менее 50 % дневного времени) сонливость (более 50% дневного времени) кома

Перифери ческие неврологи ческие расстройст ва нет Парастезии и понижение сухожильных рефлексов тяжелые парастез ии и легкая мышечна я слабость Парастезии и/или значительн ая утрата движения паралич

Мозжечко вые нарушения нет легкая дискоординация.дис диадохокинез интенцио нный тремор, дисметри я, скандиро ванная речь, нистагм двигательн ая атаксия мозжечк овый некроз

Общемозг овые нет ступор/возбуждение сопор судороги, психоз (галюцина ции) кома, судорог и

Боли (связанные только с введением цитостати нет 0 до 2 баллов 3-5 баллов 6-9 баллов некупир ующаяс я

ков) по шкале боли 0-10 10 баллов

5. Оценка степени выраженности (в баллах) осложнений со стороны сердечнососудистой системы_

Лабораторные показатели 0 1 2 3 4

Ритм N асимптоматиче ское, транзиторное нарушение возвратное, персистиру ющее нарушение нарушен ие ритма, требующ ее коррекци и гипотензия > желудочко вая тахикардия фибрилляц ия

Фракция укорочения (ЭХО-КГ) > 30 24-30 20-24 <20

АД систолическое N ± 10 ±20 ±30 ±40

АД диастолическо е N ±5 ± 10 ± 15 ±20

6. Оценка степени выраженности (в баллах) осложнения со стороны кожи и ее придатков при химиотерапии ___

Лаборатории е показатели 0 1 2 3 4

Реакции и нет эритема сухое мокнущие эксфолиативны

поражение шелушени сыпи й дерматит,

кожи е кожи некрозы,

требующие хирургического вмешательства

Выпадение волос нет мин. облысен ие умеренное очаговое облысение полное обратимое облысени е необратимая аллопеция

7. Оценка степени выраженности (в баллах) геморрагического синдрома

0 1 2 3 4

нет появление умеренная большая >4

петехий кровопотеря, кровопотеря, трансфузий

требующая 1-2 требующая 3-4

трансфузии за трансфузий

курс

8. Температура тела (в баллах)

0 1 2 3 4

Температура N 38° С 38°-40° С выше 40° С -

тела < 24 часа > 24 часов

9. Оценка выраженности гематологической токсичности

0 1 2 3 4

Лейкоциты, *109/л >4,0 3,0-3,9 2,0-2,9 1,0-1,9 <1,0

Тромбоциты, N 75,0-ГЧ 50,0-74,9 25,0-49,9 <25,0

*109/л 6,5-7,9 <6,5

N 10,0-К 8,0-10,0

Гемоглобин, гр/дл

Приложение 2. План обследования после окончания лечения по протоколу МГДН - МБ 2008

3 мес 6 мес 9 мес 1 г 1.5 г 2 г 2.5 г 3 г 4 г 5 л 6 л 7 л

Анамнез, осмотр X X X X X X X X X X X X

Общ. ан. крови X X X X X X X X X X

Электролиты (Na+, К+, Са++, Mg++) Креатинин, билирубин, мочевина X X X X X X

МРТ ГМ с и без контраста* X X X X X X X X X X X X

Оценка индекса Ланского X X X X X X X X X

1. Alessandra R. Medulloblastoma: From Molecular Pathology to Therapy / Rossi A., Valentina C., Giuseppe R. // Clincal Cancer Research. - 2008. - №14 - t.4 - C. 971 - 976.

2. Barai S. Evaluation of single photon emission computerised tomography (SPECT) using Tc99m-tetrofosmin as a diagnostic modality for recurrent posterior fossa tumours / Barai S., Bandopadhayaya G., Julka P., Haloi A., Seith A., Malhotra A. // Journal of postgraduate medicine. - 2003 г.. - №49. -т. 4.-С. 316-320.

3. Barry P. Treatment of recurrent central nervous system primitive neuroectodermal tumours in children and adolescents: Results of a Children's Cancer and Leukaemia Group study / Pizer В., Donachie P., Kathryn R., Roger E. Taylor, Antony M., Jonathan P., David W. Ellison, Susan P. // European Journal of Cancer. - 2011. - №47. - т. 2. - С. 1389 - 1397.

4. Batra S. Prognostic implications of chromosome 17p deletions in human medulloblastomas / Batra S., Mclendon R., Koo J., Castelino - Prabhu S., Fuchs H., Krischer J., Friedman H., Bigner D., Bigner S. // Journal of Neurooncology. - 1995. - №24. - т.1. - С. 39 - 45.

5. Bigner S. Structural chromosomal abnormalities in human medulloblastoma / Bigner S., H. Mark J., Friedman H., Biegel J., Bigner D. // Cancer genetics and cytogenetics. - 1988. - №30. - т.1. - С. 91 - 101.

6. Bodey В. Epidermal growth factor receptor (EGFR) expression in childhood brain tumors / Bodey В., Kaiser H., Siegel S. // In Vivo. - 2005 . - №19. - C. 931 -941.

7. Brown H. "Large cell/anaplastic" medulloblastomas: a Pediatric Oncology Group Study / Brown H., Kepner J., Perlman E., Friedman H., Strother D.,

Duffner P., Kun L., Goldthwaite P., Burger P. // Journal of neuropathology and experimental neurology. - 2000 - №59. - t.10. - C. 857 - 865.

8. Buhring U. MRI features of primary, secondary and metastatic medulloblastoma. / Buhring U., Strayle-Batra M., Freudenstein D., ScheelWalter H., Kuker W. // Europian radiology. - 2002 - №12. - C. 1342 - 1348.

9. C.C. Bailey. Prospective Randomised Trial of Chemotherapy Given Before Radiotherapy in Childhood Medulloblastoma. International Society of Paediatric Oncology (SIOP) and the (German) Society of Paediatric Oncology (GPO): Slop II / C.C. Bailey., A. Gnekow., S. Wellek,. M. Jones., C. Round., J. Brown., A. Phillips., M. Neidhardt. // Medical and Pediatric Oncology. -1995. - №25.-C. 166- 178.

1 O.Carlos G. Carlotti. The molecular genetics of medulloblastoma: an assessment of new therapeutic targets / Carlos G. Carlotti., Christian S., James T. Rutka //Neurosurgical Review. - 2008. - №31. - t4. - C. 359 - 369.

1 l.Chan A. Adult medulloblastoma: prognostic factors and patterns of relapse. / Chan A., Tarbell N., Black P., Louis D., Frosch M., Ancukiewicz M., Chapman P., Loeffler J. // Neurosurgery. - 2000. - №47. - C. 631 - 632.

12.Charles G Eberhart., Increased p53 immunopositivity in anaplastic medulloblastoma and supratentorial PNET is not caused by JC virus / Eberhart C., Aneeka C., Richard W Daniel., Leila K., Keerti V Shah., Patti E Gravitt. // BMC Cancer. - 2005 r.. - №19. - t.5.- C.

13.Chu Chang., An Operative Staging System and a Megavoltage Radiotherapeutic Technic for Cerebellar Medulloblastomas / Chu Chang., Edgar H., Charles H. Jr. // Radiology. - 1969. - №93. - C. 1351 - 1359.

14.De Haas T. Molecular risk stratification of medulloblastoma patients based on immunohisochemical analysis ofMYC, LDHB, and CCNB1 expression. / De Haas T., Hasselt N., Troost D., Caron H., Popovic M., Zadravec-Zaletel

L., Grajkowska W., Perek M., Osterheld M., Ellison D., Baas F., Versteeg R., Kool M. // Clinical Cancer Research. - 2008. - №14. - C. 4154 - 4160.

15.Deutsch M. Results of a Prospective Randomized Trial Comparing Standard Dose Neuraxis Irradiation (3,600 cgy/20) with Reduced Neuraxis Irradiation (2,340 cgy/13) in Patients with Low-Stage Medulloblastoma / Deutsch M., Thomas P., Krischer J., Boyett J., Albright L., Aronin P., Langston J., Allen J.C., Packer R.J., Linggood R., Mulhern R., Stanley P., Stehbens J.A., Duffner P., Kun L., Rorke L., Cherlow J., Freidman H., Finlay J., Vietti T. // Pediatric neurosurgery. - 1996. - №24. - т. 4. - С. 167 - 177.

16.Dhall G. Medulloblastoma / Dhall G. // Journal of Child Neurology. - 2009. -№11.-т. 24.-C. 1418- 1430.

17.Di Carlo A. Epidermal growth factor receptor in human brain tumors / Di Carlo A., Mariano A., Macchia P., Moroni M., Beguinot L., Macchia V. // Journal of Endicrinonlogical investigation. - 1992. - №15. - т. 1.

18.E. Bouffet Sariban Improving survival in recurrent medulloblastoma: earlier detection, better treatment or still an impasse? / E. Bouffet, F. Doz, M. Demaille, P. Tron, H. Roche, D. Plantaz, A. Thyss, J. Stephan, О. Lejars, E. Sariban // British Journal of Cancer. - 1998. - №77. - т. 8. - С. 1321 - 1326.

19.E. Bouffet "M4" Protocol For Cerebellar Medulloblastoma: Supratentorial Radiotherapy May Not Be Avoided / E. Bouffet, L. Bernard, D. Frappaz, C. Gentet, H. Roche, P. Tron, C. Carrie, C. Raybaud, A. Joannard, C. Lapras, M. Choux, M. Carton, L. Aimard, T. Philip, M. Brunat-Mentigny. // International of Radiation Oncology Biology and Physiology - 1992. -№24. - т.1 - С. 79 -85.

20.Eberhart С Histopathological and molecular prognostic markers in medulloblastoma: c-myc, N-myc, trkc, and anaplasia. / Eberhart С., Kratz J., Wang Y., Summers К., Stearns D., Cohen K., Dang C., Burger P. // Journal

of Neuropathology and Experimental Neurology. - 2004. - № 63. - C. 441 -449.

21.Edward P. Isochromosome 17q Is a Negative Prognostic Factor in Poor-Risk Childhood Medulloblastoma Patients / Edward P., Malgorzata P., Emi H., Ivan S., Anjan M., C. G. Eberhart, Peter C. B., J. A. Biegel, B. G. Feuerstein // Clinical Cancer Research. - 2005. - №13 - t. 11. - C. 4733 - 4740.

22.Ellison D. Classifying the medulloblastoma: insights from morphology and molecular genetics / Ellison D. // Neuropathology and Applied Neurobiology. - 2002. - №28. - t. 2. - C. 275 - 282.

23.Ellison D. Medulloblastoma: clinicopathological correlates of SHH, WNT, and non- SHH/WNT molecular subgroups. / Ellison D., Dalton J., Kocak M., Nicholson S., Fraga C., Neale G., Kenney A., Brat D., Perry A., Yong W., Taylor R., Bailey S., Clifford S., Gilbertson R. // Acta Neuropathologica. -2011. - №121. - t. 3. - C. 381 - 396.

24.Ellison D Beta-catenin status predicts a favorable outcome in childhood medulloblastoma: the United Kingdom Children's Cancer Study Group Brain Tumour Committee. / Ellison D., Onilude O., Lindsey J., Lusher M., Weston C., Taylor R., Pearson A., Clifford S. // Journal of Clinical Oncology. - 2005. -t. 23.-C. 7951-7957.

25.F. Bartlett Medulloblastoma / F. Bartlett, R. Kortmann, F. Saran // Clinical Oncology. - 2013. - №25. - t. 1. - C. 36 - 45.

26.Gajjar A Risk-adapted craniospinal radiotherapy followed by high-dose chemotherapy and stem-cell rescue in children with newly diagnosed medulloblastoma (St Jude Medulloblastoma-96): long-term results from a prospective, multicentre trial / Gajjar A., Chintagumpala M., Ashley D., Kellie S., Kun L., Merchant T., Woo S., Wheeler G., Ahern V., Krasin M., Fouladi M., Broniscer A., Krance R., Hale G., Stewart C., Dauser R., Sanford

R., Fuller C., Lau C., Boyett J., Wallace D., Gilbertson R.// The Lancet Oncology. - 2006. - №10. - t. 7. - C. 813 - 820.

27.Gajjar A Clinical, histopathologic, and molecular markers of prognosis: toward a new disease risk stratification system for medulloblastoma. / Gajjar A, Hernan R., Kocak M., Fuller C., Lee Y., Mckinnon P., Wallace D., Lau C., Chintagumpala M., Ashley D., Kellie S., Kun L, Gilbertson R. // Journal of Clinical Oncology. - 2004. - №22. - t. 6. - C. 984 - 993.

28.Garre ML Medulloblastoma variants: age-dependent occurrence and relation to Gorlin syndrome - a new clinical perspective / Garre M., Cama A., Bagnasco F., Morana G., Giangaspero F., Brisigotti M., Gambini C., Forni M., Rossi A., Haupt R., Nozza P., Barra S., Piatelli G., Viglizzo G., Capra V., Bruno W., Pastorino L., Massimino M., Tumolo M., Fidani P., Dallorso S., Schumacher R., Milanaccio C., // Clinical Cancer Research. - 2009. - №7. t.15.-C. 2463-2471.

29. Giangaspero F., Eberhart C., Haapasalo H., Pietsch T., Wiestler O., Ellison D. Medulloblastoma // WHO classification of tumours of the nervous system. / Louis D., Ohgaki H.,Wiestler O., Cavanee W. - Lyon. - IARC. - 2007.

30.Gilbertson R. Theorigins of medulloblastoma subtypes / Gilbertson R., Ellison D. // The Annual Review of Pathology. - 2008. - №3. - C. 341 - 365.

31.Griffin C. Chromosome abnormalities in pediatric brain tumors / Griffin C., Hawkins A., Packer R., Rorke L., Emanuel B. // Cancer Research. - 1988. -№48.-t. l.-C. 175- 180.

32.Grotzer M. TrkC expression predicts good clinical outcome in primitive neuroectodermal brain tumors / Grotzer M., Janss A., Fung K., Biegel J., Sutton L., Rorke L., Zhao H., Cnaan A., Phillips P., Lee V., Trojanowski J. // Journal of Clinical Oncology. - 2000. - №18. - t. 5. - C. 1027 - 1035.

33.Gururangan S. [18F]fluorodeoxyglucose-positron emission tomography in patients with medulloblastoma / Gururangan S., Hwang E., Herndon J., Fuchs H., George Т., Coleman R. // Neurosurgery. - 2004. - № 55. - т. 6. - С. 1280 - 1288.

34.Hoppe-Hirsch E. A Medulloblastoma in childhood: Progressive intellectual deterioration. / Hoppe-Hirsch E., Reiner D. // Child's Nervous System. -1990. - №6.- C. 60-65.

35.Hughes E. Medulloblastoma at the joint center for radiation therapy between 1968 and 1984: The influence of radiation dose and pattern of failure. / Hughes E., Shilito J., Sallan S. // Cancer. - 1988. - № 61. - C. 1992 - 1998.

36. J. Shuster Ataxia Telangiectasia With Cerebellar Tumor / J. Shuster., Z. Hart,. C. W. Stimson., A. J. Brough., M. D. Poulik / Pediatrics - 1966. - №37. - т. 5 - С. 776 - 786.

37.Jeffrey A. A Phase II Study Of Preradiotherapy Chemotherapy Followed By Hyperfractionated Radiotherapy For Newly Diagnosed High-Risk Medulloblastoma/Primitive Neuroectodermal Tumor: A Report From The Children Oncology Group (CCG 9931) / Allen J., Bernadine D., Minesh M., Douglas M., Lucy R., Regina J., Patricia R., Richard S., Emi H., Gilbert V., Karin M., Diane P., Michael P., Ka-Wah Chan // International Journal of Radiation Oncology Biology and Physiology. - 2009. - №74. - т.4 - С. 1006 - 1011.

38.Jillian M. Prevalence and Diversity of Constitutional Mutations in the p53 Gene among 21 Li-Fraumeni Families. / Jillian В., Ann H., Karen T. // Cancer Research. - 1994. - №54. - т.4 - С. 1298 - 1304.

39.Karl-Josef L., Frank B. Diagnostic Impact of PET Using Radiolabelled Amino Acids // Tumors of the Central Nervous System / Hayat M.A.. -Springer, 2011. - т. 3.

40.Katja von H. Long-term outcome and clinical prognostic factors in children with medulloblastoma treated in the prospective randomised multicentre trial HIT'91 / Katja von H., Bernward H., Uwe M., Christian U., Martin B., Monika Warmuth-Metz, Niels S., Isabella Z., Heiko G., Paul S., Torsten P., Rolf K., Joachim K., Stefan R. // European Journal Of Cancer. - 2009. - № 45.-t.7.-C. 1209- 1217.

41.Kelly K. Medulloblastoma: A Comprehensive Review with RadiologiePathologie Correlation / Kelly K., Elisabeth R. // Afip Archives. - 2003. -№23. - C. 1613 - 1637.

42.Ki W. S. Reduced-dose craniospinal radiotherapy followed by tandem highdose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patients with high-risk medulloblastoma / Ki W. S., Do H. L., Meong H. S., Soo H. L., Keon H. Y., Hong H. K., Ji H. K., Yeon L. S., Yoo S. J., Hyung J. S. // Neuro-Oncology. - 2013. - №15. - t. 3. - C. 352 - 359.

43.Ki W. S. High-Dose Chemotherapy and Autologous Stem Cell Rescue in Children with Newly Diagnosed High-Risk or Relapsed Medulloblastoma or supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumor / Ki W. S., Keon H. Y., Eun J. C., Hong H. K., Do H. L., Hyung J. S., Seung D. A., Young S. R., Eun S. C., Thad T. G. // Pediatric Blood and Cancer. - 2007. - №48. - t.4 - C. 408 -415.

44.Kool M. Molecular subgroups of medulloblastoma: an international metaanalysis of transcriptome, genetic aberrations, and clinical data of WNT, SHH, Group 3, and Group 4 medulloblastomas / Kool M., Korshunov A., Remke M., Jones D., Schlanstein M., Northcott P., Cho Y., Koster J., van Meeteren A., van Vuurden D., Clifford S., Pietsch T., von Bueren A., Rutkowski S., Mccabe M., Collins V., Bàcklund M., Haberler C., Bourdeaut

F., Delattre O., // Acta Neuropathologica. - 2012. - №123. - t.4. - C. 473 -484.

45.Kortmann R. Postoperative neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in childhood, results of the German prospective randomized trial HIT '91. / Kortmann R., Kuhl J, Timmermann B., Mittler U., Urban C., Budach V., Richter E., Willich N., Flentje M., Berthold F., Slave I., Wolff J., Meisner C., Wiestler O., Monika Warmuth-Metz, Michael Bamberg // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. - 2000. - № 46. - t.2 - C. 269-279.

46.Leslie N. Surgical management of medulloblastoma / Leslie N., Peter P., Patricia M. // Journal of Neuro-Oncology. - 1996. - № 29. - C. 9 - 21.

47.Mariam P. K. Incidence, Risks, And Sequelae Of Posterior Fossa Syndrome In Pediatric Medulloblastoma / Korah M. Esiashvili N., Mazewski C., Hudgins R., Tighiouart M., Janss A., Schwaibold F., Crocker I., Curran W., Marcus R. // International Journal of Radiation Oncology Biology and Physiology. - 2010. - № 77. - t. 1 - C. 106 - 112.

48.Maura M. Histological variants of medulloblastoma are the powerful clinical prognostic indicators / Massimino M., Antonelli M., Gandola L., Miceli R., Polio B., Biassoni V., Schiavello E., Romana F., Spreafico F., Collini P., Giangaspero F. // Pedaitric Blood and Cancer. - 2013. - 60. - cTp. 210-216.

49.Mcmanamy C. Morphophenotypic variation predicts clinical behavior in childhood non-desmoplastic medulloblastomas / Mcmanamy Ch., Lamont J., Taylor R., Clifford A., Ellison S., David W. // Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. - 2003. - №62. - t. 6. - C. 627 - 632.

50.Mcmanamy C. Nodule formation and desmoplasia in medulloblastomas -defining the nodular/desmoplastic variant and its biological behavior /

Mcmanamy C., Pears J., Weston C., Hanzely Z., Ironside J., Taylor R., Grundy R., Clifford S., Ellison D. // Brain Pathology - 2007. - №17. - t. 2. C. 151 - 164.

51 .Meri U. Metabolic Characterization of Childhood Brain Tumors Comparison of 18F-Fluorodeoxyglucose and llC-Methionine Positron Emission Tomography / Utriainen M., Metsahonkala L., Salmi T., Utriainen T, Kalimo H., Pihko H., Makipernaa A., Harila - Saari A., Jyrkkio S., Laine J., Nagren K., Minn H. // Cancer. - 2002. - №95. -t. 6. - C. 1376 - 1386.

52.Meyers S. Postoperative evaluation for disseminated medulloblastoma involving the spine: contrast-enhanced MR findings, CSF cytologic analysis, timing of disease occurrence, and patient outcomes. / Meyers S., Wildenhain S., Chang J., Bourekas C., Beattie F., Korones N., Davis D., Pollack F, Zimmerman R. // American Journal of Neuroradiology. - 2000. - №21. - t. 9. -C. 1757- 1765.

53.M. Taylor Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus / Taylor M., Northcott P., Korshunov A., Remke M., Cho Y., Clifford S., Eberhart C., Parsons W., Rutkowski S., Gajjar A., Ellison D., Lichter P., Gilbertson R., Pomeroy S., Kool M., Pfister S. // Acta Neuropathologica. -2012. - №123. - t. 4 - C. 465 - 472.

54.Monika W. Recurrence in childhood medulloblastoma / Warmuth-Metz M., Blashofer S., Von Bueren A., von Hoff K., Bison B., Pohl F., Kortmann R., Pietsch T., Rutkowski S. // Journal of Neurooncology. - 2011. - №103. - t. 3. -C. 705 -711.

55.Moreno-Torres A. Taurine detection by proton magnetic resonance spectroscopy in medulloblastoma: Contribution to noninvasive differential diagnosis with cerebellar astrocytoma / Moreno-Torres A., Martínez-Pérez I.,

Baquero M., Campistol J., Capdevila A., Arus C. // Neurosurgery. - 2004. -№55. - t. 4. - C. 824-829.

56.Nancy J. Tarbell High-Risk Medulloblastoma: A Pediatric Oncology Group Randomized Trial of Chemotherapy Before or After Radiation Therapy (POG 9031) / Tarbell N., Friedman H., Polkinghorn W., Yock N., Zhou T., Chen Zh., Burger P., Barnes P., Kun L. // Journal of Clinical Oncology. - 2013. -№31.-t. 23.-C. 2936-2941.

57.Northcott P. Medulloblastomics: the end of the beginning / Northcott P., Jones D., Kool M., Robinson G., Gilbertson R., Cho Y., Pomeroy S., Korshunov A., Lichter P., Taylor M., Pfister S. // Nature Reviews. Cancer. -2012.-№12.-C. 818- 834.

58.Northcott P. Medulloblastoma comprises four distinct molecular variants / Northcott P., Korshunov A., Witt H., Hielscher T., Eberhart C., Mack S., Bouffet E., Clifford S., Hawkins C., French P., Rutka J., Pfister S., Taylor M. // Journal of Clinical Oncology. - 2011. - №29. - t. 11 - C. 1408 - 1414.

59.Packer R. Treatment of children with medulloblastoma with reduced-dose craniospinal radiation therapy and adjuvant chemotherapy: A Children's Cancer Group study. / Packer R., Goldwein J„ Nicholson H, // Journal of Clinical Oncology. - 1999. - №17. -t. 7. - C. 2127 - 2136.

60.Packer R. Medulloblastoma: present concepts of stratification into risk groups / Packer R., Rood B., MacDonald T. // Pediatric Neurosurgery. - 2003. - № 39.-t. 2.-C. 60-67.

61.Packer R. Outcome of children with medulloblastoma treated with radiation, cisplatin, CCNU and Vincristine chemotherapy. / Packer R., Sutton L., Elterman R., Lange B., Goldwein J., Nicholson S., Mulne L., Boyett J., D'angio G., Wechsler-Jentzsch K., Reaman G., Cohen B., Bruce D., Rorke

L., Molloy P., Ryan J., Lafond D., Evans A., Schut L. // Journal of Neurosurgery. - 1994. - №81. - т. 5. - С. 690- 698.

62.Park T. Medulloblastoma: clinical presentation and management. Experience at the hospital for sick children / Park T., Hoffman H., Hendrick E., Humphreys R., Becker L. // Journal of Neurosurgery. - 1983. - №58. - т. 4. -С. 543-552.

63 .Patricia R. Incidence and severity of postoperative cerebellar mutism syndrome in children with medulloblastoma: a prospective study by the Children's Oncology Group / Robertson P., Muraszko K., Holmes E., Sposto R., Packer R., Gajjar A., Dias M., Allen J. // Journal of Neurosurgery. - 2006 . №105. - т. 2. - C. 444-451.

64.Patrick R.M. Low-Stage Medulloblastoma: Final Analysis of Trial Comparing Standard-Dose With Reduced-Dose Neuraxis Irradiation / Thomas P., Deutsch M., Kepner J., Boyett J., Krischer J., Aronin P., Albright L., Allen J., Packer R., Linggood R., Mulhern R., Stehbens J., Langston J., Stanley Ph. // Journal of Clinical Oncology. - 2000. - №18. - т. 16. - С. 30043011.

65.Paul M. Zeltzer Metastasis Stage, Adjuvant Treatment, and Residual Tumor Are Prognostic Factors for Medulloblastoma in Children: Conclusions From the Children's Cancer Group 921 Randomized Phase III Study / Zeltzer P., Boyett J., Finlay J., Albright L., Rorke L., Milstein J., Stehbens J., Shurin S., Packer R. - 1999. - № 17. - т. 3. - С. 832 - 845.

66.Peet A. Magnetic resonance spectroscopy suggests key differences in the metastatic behaviour of medulloblastoma / Peet A., Davies N., Ridley L., Brundler M., Kombogiorgas D., Lateef S., Natarajan K., Sgouros S., Macpherson L., Grundy R. // Europian Journal of Cancer. - 2007. - №43. - т. 6.-С. 1037- 1044.

67.Percival B. Medulloblastoma Cerebelly A Common Type Of Midcerebellar Glioma Of Childhood / Baily P. Cushing H. // Archives of Neurosurgery and Psychiatry. - 1925. - №14. - t. 2. - C. 192 - 224.

68.Peris-Bonet R. Childhood central nervous system tumours - incidence and survival in Europe (1978-1997): report from Automated Childhood Cancer Information System project / Peris-Bonet R., Martinez-Garcia C., Lacour B. // Europian Journal of Cancer. - 2006. - № 42. - t. 13 - C. 2064 - 2080.

69.Richard G. The Origins of Medulloblastoma Subtypes / Gilbertson R., Ellison D. // Annual Review of Pathology. - 2008. - № 3. - C. 341 - 365.

70. Rochkind S. Extracranial metastases of medulloblastoma in adults: literature review / Blatt I., Sadeh M., Goldhammer Y. // Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. - 1991. - №54. - C. 80 - 86.

71.Roger T. Results of a Randomized Study of Preradiation Chemotherapy Versus Radiotherapy Alone for Nonmetastatic Medulloblastoma - The SIOP/UKCCSG PNET-3 Study / Roger T., Bailey C., Robinson K., Weston C., Ellison D., Ironside J., Lucraft H., Gilbertson R, Tait D., Walker D., Pizer B., Imeson J., Lashford L. // Journal of Clinical Oncology. - 2003. - №21. -t. 8-C. 1581-1591.

72.Roger P. Phase III Study of Craniospinal Radiation Therapy Followed by Adjuvant Chemotherapy for Newly Diagnosed Average-Risk Medulloblastoma / Roger P., Gajjar A., Vezina G., Rorke-Adams L., Burger P., Robertson P., Bayer L., Lafond D., Bernadine R., Marymont M., Muraszko K., Langston J., Sposto R. // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - №25. -t. 24. - C. 4202 - 4208.

73 .Roger P. Treatment of Children With Medulloblastomas With Reduced-Dose Craniospinal Radiation Therapy and Adjuvant Chemotherapy: A Children's Cancer Group Study / Roger P., Joel G, Nicholson S., Vezina G., Allen J., Ris

D., Karin M., Lucy R., William W., Bruce C., Boyett J. // - 1999. - №17. - t. 7.-C. 2127-2136.

74.Rutkowski S. Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy alone / Rutkowski S., Bode U., Deinlein F. Holger O, Monika W., Niels S., Norbert G., Angela E., Torsten P., Rolf K., Joachim K. // New England Journal of Medicine. - 2005. - №352. - t. 10. -C. 978-986.

75.Silber J. Whole-brain irradiation and decline in intelligence: The influence of dose and age on IQ score. / Silber J., Radcliffe J., Peckham V. // Journal of clinical oncology. - 1992. - №9 - t. 10. - C. 1390 - 1396 .

76.Simrandip K. Gill, Ashok Panigrahy, Theodoros N. Arvanitis, Andrew C. Peet Magnetic Resonance Spectroscopy of Pediatric Brain Tumors // MR Spectroscopy of Pediatric Brain Disorders / Bluml Stefan, Panigrahy Ashok. -Springer, 2012

77.Spoudeas H. Growth and endocrine function after chemotherapy and radiotherapy in childhood / Spoudeas H. // Europian Journal of Cancer. -2002. - №13. -t. 38. - C. 1748 - 1759.

78.Stanley P. Intraspinal seeding from intracranial tumors in children / Stanley P., Senac M., Segall H. // American Journal of Roengenology. - 1985. -№144.-t. l.-CTp. 157- 161.

79.Stanley H. The Molecular Basis Of Turcot's Syndrome / Stanley H., Liu B, Ramon P. // The New England Journal Of Medicine. - 1995. - №332 - t. 13. - C. 839 - 847.

80.Stefan P. Outcome Prediction in Pediatric Medulloblastoma Based on DNA Copy-Number Aberrations of Chromosomes 6q and 17q and the MYC and MYCN Loci / Stefan P., Marc R., Axel B., Frank M., Grischa T., Andrea W., Frauke D., Nicolas G., Stefan J., Andreas K., Guido R., Rutkowski S., Otmar

W., Bernhard R. // Journal of clinical oncology. - 2009. - №27. - т. 10. - С. 1627-1636.

81 .Stephen L. Endocrine Outcomes for Children With Embryonal Brain Tumors After Risk-Adapted Craniospinal and Conformal Primary-Site Irradiation and High-Dose Chemotherapy With Stem-Cell Rescue on the SJMB-96 Trial / Stephen L., Thomas M., Charles S., Larry K., Maryam F., Alberto В., Brannon M., Robert S., Matthew K., John S., Zang X., Dana W., Gajjar A. // Journal Of Clinical Oncology. - 2008. - №26. - т. 7. - С. 1112-1118.

82.Thomas M. Multi-Institution Prospective Trial Of Reduced-Dose Craniospinal Irradiation (23.4 Gy) Followed By Conformal Posterior Fossa (36 Gy) And Primary Site Irradiation (55.8 Gy) And Dose-Intensive Chemotherapy For Average-Risk Medulloblastoma / Thomas M., Larry K., Matthew K., Dana W., Murali Ch., Shiao W., David A., Maree S., Stewart K., Verity A. Gajjar A. // International journal of Radiation Oncology, Biology and Physiology. - 2008. - №70. - т. 70. - С. 782 - 787.

83.Valentina С., Antonio G. Medulloblastoma: Classification (A Review) // Tumors of the Central Nervous System / M.A. Hayat. - Springer, 2012. - т. 8.

84.Wiener M. False-positive spinal MR findings for subarachnoid spread of primary CNS tumor in postoperative pediatric patients / Wiener M., Boyko O., Friedman H., Hockenberger В., Oakes J. // American journal of neuroradiology. - 1990. - №11. -т.6. - С. 1100 - 1003.

85.H. А. Мазеркина Эндокринные нарушения у детей с медуллобластомой после комбинированного и комплексного лечения / Н. А. Мазеркина, С. К. Горелышев, О. Г. Желудкова, О. И. Щербенко,С. С. Озеров, Н. А. Стребкова, В. Д. Тенедиева, И. Е. Трубина,И. Д. Бородина // Детская онкология. - 2007 г.. - №2. - стр. 55 - 64.