Оптимизация первичной и повторной лучевой терапии анапластических эпендимом у детей и подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Шевцов Андрей Игоревич

• Шевцов Андрей Игоревич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Шевцов Андрей Игоревич

СПИСОКСОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ АНАПЛАСТИЧЕСКИХ ЭПЕНДИМОМ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. 1.Клиническая картина

1. 2.Особенности метастазирования эпендимом

1. З.Морфология

1. 4.Диагностика

1. 5.Лечение анапластических эпендимом

1. 6. Факторы прогноза

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Характеристика больных

2.2. Методы лечения

2.3. Методы оценки отдаленных осложнений

2.4. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ПАЦИЕНТАМИ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ АНАПЛАСТИЧЕСКИХ ЭПЕНДИМОМ

3.1. Данные анализа прогрессирования заболевания в первой группе исследования

3.1.1. Повторные рецидивы

3.2. Анализ эффективности лечение рецидивов. Метод Каплана-Мейера

3.3.Многофакторный анализ риска рецидивов анапластических эпендимом

3.4. Осложнения первичного и повторного лечения анапластических

эпендимом головного мозга у детей и подростков

3. 4. 1. Лучевой некроз

3. 4. 2. Ототоксичность

3. 4. 3. Нарушения зрения

3. 4. 4. Обучаемость и успеваемость

3. 4. 5. Эндокринные нарушения

3. 4. 6. Нарушения роста

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БВ - безрецидивная выживаемость

ВДФ - время-доза-фракционирование

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВПШ - вентрикуло-перитонеальный шунт

Гр - Грей

ДНК - Дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗЧЯ - задняя черепная ямка

ИГХ - иммуногистохимия

КСО - краниоспинальное облучение

КТ- компьютерная томография

ЛТ - лучевая терапия

МРТ - магнитно-резонансная томография

МХТ - монохимиотерапия

МэВ (M^V) -мегаэлектронвольт

ОВ - общая выживаемость

ПХТ - полихимиотерапия

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

СО - стандартное отклонение

СРХ - стереотаксическая радиохирургия

ХТ - химиотерапия

ЦНС - центральная нервная система

ЧМН - черепно-мозговые нервы

GTV-gross tumor volume (общий объем опухоли)

IGRT - image guided radiotherapy (лучевая терапия, управляемая по изображениям)

CTV-clinical target volume (клинический объем мишени)

PTV-planning target volume (планируемый объем мишени)

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация первичной и повторной лучевой терапии анапластических эпендимом у детей и подростков»

Актуальность работы

Эпендимомы относят к группе нейроэктодермальных опухолей, возникающих из эпендимарной выстилки желудочковой системы. Эпендимомы составляют около 3-5 % всех опухолей ЦНС у взрослых и до 16% у детей, занимая третье место по частоте встречаемости в детском возрасте [8, 27, 38, 83].

Ведущим фактором (статистически значимым в большинстве исследований), определяющим прогноз заболевания при эпендимомах, является радикальность хирургического удаления опухоли. Учитывая, что значительная часть эпендимом - анапластические, необходимо проведение адъювантного лечения [5, 27, 34].

В настоящее время лучевая терапия (ЛТ) является основным методом лечения анапластических эпендимом после хирургического. Применение химиотерапии является спорным вопросом, есть данные о неэффективности предложенных до сих пор схем этого метода лечения, кроме отдельных групп больных. Процент рецидивов как в зоне первичной опухоли, так и в других отделах ЦНС остается высоким (50-65%). Было предложено и апробировано несколько протоколов лечения анапластических эпендимом, однако за последние 15-20 лет существенного прогресса достичь не удалось. Большую обеспокоенность вызывает наличие отдаленных осложнений лечения, прежде всего лучевой терапии [4,16,19, 38,39].

Прогностически значимыми факторами при эпендимомах являются: возраст, локализация, гистологическая степень злокачественности, экспрессия белка р53, высокий индекс пролиферативной активности К167, коделеция Ц25[8,34,102]

По данным литературы большое значение для прогноза больных с эпендимомами имеют их молекулярно-генетические особенности [34, 62, 63, 64].

В российской литературе недостаточно работ об аспектах современных методик лучевого лечения анапластических эпендимом. Во время проведения и публикации результатов двух крупных отечественных работ по данной теме [27,34] широкое внедрение в практику детской онкологии конформных методик лучевой терапии только начиналось.

В последующие годы в России во многих клиниках гамма-аппараты уступили место линейным ускорителям; на смену плоскостному планированию пришло 3Э планирование; стало возможным перед каждой лечебной укладкой выполнять визуализацию объема облучения; получили широкое распространение фиксирующие устройства; начало внедряться облучение детей младше 3-х лет под наркозом. Все эти изменения позволили повысить точность лучевой терапии. Однако до сих пор не в полной мере оценены результаты общей и безрецидивной выживаемости пациентов после таких усовершенствований, недостаточно данных о частоте случаев возникновения поздних лучевых реакций при анапластических эпендимомах с использованием конформных либо конвенциональных методик ЛТ [3, 23, 32].

Малоизученной остается также проблема лечения рецидивов анапластических эпендимом у детей и подростков. Недостаточно данных об осложнениях лечения рецидивов у данной категории больных [27, 66, 100, 101]. Вследствие этого запланирована и проведена данная работа.

Цель исследования: повышение эффективности первичной и повторной лучевой терапии анапластических эпендимом у детей и подростков.

Задачи исследования:

1. Проанализировать сроки и место возникновения рецидивов, их характер (местный или диссеминированный) при различных локализациях первичной опухоли

2. Установить связь риска и частоты рецидива заболевания с некоторыми клиническими и биологическими факторами.

3. Разработать на основании полученных данных модель статистического предсказания рецидивов.

4. Изучить переносимость и эффективность повторной лучевой и химиолучевой терапии после удаления рецидивной опухоли

5. Разработать рекомендации по оптимальному лечению рецидивов анапластических эпендимом у детей и подростков.

Научная новизна исследования

Впервые продемонстрировано существенное повышение общей и безрецидивной выживаемости при анапластических эпендимомах у детей и подростков в результате применения конформной ЛТ в сравнении с ее конвенциональными методиками. Впервые в отечественной практике построена многофакторная модель статистического предсказания рецидивов у детей с учетом методики ЛТ.

На основании длительного наблюдения уточнены частота, сроки и локализация возникновения рецидивов анапластических эпендимом.

Впервые проанализирована частота различных осложнений после первичного и повторного лечения при анапластических эпендимомах у детей, показана удовлетворительная переносимость повторного курса облучения при их рецидивах.

Результаты, полученные в настоящей работе, свидетельствуют о необходимости длительного наблюдения за больными после первичного и повторного лечения анапластических эпендимом у детей с участием детского онколога, радиотерпевта, невролога, эндокринолога, оториноларинголога, офтальмолога, и, по показаниям, других специалистов.

Впервые предложены оптимальные варианты лечения рецидивов анапластических эпендимом у детей и подростков с учетом новейших усовершенствований лучевой терапии.

Возможные области применения: онкология; радиотерапия.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования показано, какая методика ЛТ позволяет повысить эффективность первичного и повторного лечения анапластических эпендимом головного мозга у детей и подростков.

Изучены частота и локализация рецидивов, а также осложнения комбинированного и комплексного лечения анапластических эпендимом у детей и подростков, на основании этих данных уточнены принципы динамического наблюдения за пациентами.

Положения выносимые на защиту

1. Оптимизация лечения путем применения новейших методик планирования и проведения конформной ЛТ, в сравнении с конвенциональной, существенно уменьшает частоту рецидивов и повышает общую выживаемость при первичном лечении АЭ у детей, а также несколько увеличивают эффективность лечения рецидивов АЭ.

2. Повторная лучевая терапия по поводу рецидивов АЭ у детей, в том числе на ранее облученные области в СОД 30-50 Гр, переносится удовлетворительно. Наличие поздних осложнений после лечения рецидивов при АЭ у детей делает необходимым многолетнее наблюдение этих пациентов не только онкологом, но и неврологом, оториноларингологом, окулистом, эндокринологом, нефрологом, реабилитологом. Им необходимы специальные программы обучения в школе.

Внедрение результатов исследования в практику

Методики, разработанная в ходе данного исследования, внедрены в клиническую практику отделения лучевой терапии детей с койками онкологии клиники радиотерапии ФГБУ РНЦРР.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 3 научные работы: 1 из них является статьей в научном журнале из списка Scopus, 2 статьи в российских научных журналах, рекомендованных ВАК.

Апробация диссертации

Основные положения диссертационной работы были представлены в докладах:

XIII всероссийский национальный конгресс лучевых диагностов и терапевтов "Радиология" (Москва, 28-30 мая 2019)

XI Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Казань, 2325.04.2021)

VII Петербургский международный онкологический форум "Белые Ночи 2021" (Санкт-Петербург, 21-27.06.2021).

Апробация диссертации состоялась 11 ноября 2022 года на совместном заседании научно-практической конференции и совета по обсуждению кандидатских диссертаций ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России и кафедры онкологии и рентгенорадиологии РУДН им В.П.Харченко.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 136 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводами, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы. Библиографический указатель содержит ссылки на работы

39 русскоязычных и 69 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 34 рисунками, 12 таблицами, двумя приложениями.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ АНАПЛАСТИЧЕСКИХ ЭПЕНДИМОМ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Анапластические эпендимомы - злокачественные опухоли ЦНС, относящиеся к группе эпендимарных опухолей. Они могут встречаться во всех возрастных группах, но чаще всего возникают у детей от 0 до 16 лет. Эпендимомы составляют от 8% до 10% всех опухолей ЦНС детского возраста [1,11]. Ежегодно в США регистрируется около 150 новых случаев эпендимом у детей от 0 до 14 лет и около 50 - у подростков от 15 до 19 лет [40,78]. В России ежегодно диагностируется около 650 новых случаев опухолей центральной нервной системы у детей в возрасте до 17 лет, из них эпендимома выявляется у 13% [19]. Пик заболеваемости у детей попадает на возрастную группу 0-4 года (5,2 случая на 1 млн детского населения), снижается до 1,5 на 1 млн в возрасте 5-14 лет и до 0,9 случаев на 1 млн детского населения в группе 15-19 лет. Данная группа опухолей встречается несколько чаще у мальчиков, чем у девочек [24, 41]. Благодаря применению современных программ лечения удается достичь общей 5-летней выживаемости до 60-75%, при условии тотального удаления опухоли и последующего адъювантного лечения. Тем не менее, показатели ОВ зависят от радикальности операции и ряда других прогностических факторов [27].

Важным фактором, во многом определяющим прогноз заболевания, является радикальность хирургического удаления опухоли. Тотальная резекция ассоциируется с лучшим прогнозом, и общая выживаемость (при условии последующего адъювантного лечения) при этом составляет 60-70%, при частичной же резекции - 21-46% [27].

Другими прогностически значимыми факторами являются: возраст, локализация, гистологическая степень злокачественности, экспрессия белка р53, высокий индекс пролиферативной активности К167, коделеция Ц25 [27,34,38,72,102,104].

В настоящее время лучевая терапия (ЛТ) является основным адъювантным методом лечения эпендимом. Целесообразность применения химиотерапии является спорным вопросом, при этом есть данные о низкой эффективности этого метода лечения при эпендимом в целом. После комбинированного лечения процент рецидивов как в зоне первичной опухоли, так и в других отделах ЦНС остается высоким (25-50%). Было предложено и апробировано несколько протоколов лечения эпендимом, однако за последние 15-20 лет существенного прогресса достичь не удалось. Большую обеспокоенность вызывает риск отдаленных осложнений лечения, прежде всего ЛТ у больных, длительно живущих после терапии эпендимом [2].

Эта проблема особенно актуальна, поскольку в последние десятилетия произошел ряд важных усовершенствований ЛТ: гамма-аппараты уступили место линейным ускорителям; на смену плоскостному планированию пришло 3Э планирование; появилась возможность перед сеансами ЛТ выполнять визуализацию для проверки правильности положения пациента; появились фиксирующие устройства; возможность облучать детей младше 3-х летнего возраста под наркозом. Эти изменения позволили добиться повышения точности подведения ЛТ. Однако пока не вполне ясно, насколько такие усовершенствования сказываются на противоопухолевой эффективности лечения и частоте его осложнений [38].

Особенно недостаточно изученным вопросом является лечение рецидивов эпендимом. Общепринятого алгоритма ведения таких больных пока не создано. Не вполне ясна эффективность и риск различных режимов повторного облучения при рецидивах эпендимом [83].

Все эти проблемы нуждаются в дальнейших исследованиях.

1. 1. Клиническая картина

При наиболее частой локализации в задней черепной ямке первыми симптомами этих опухолей чаще всего является гипертензионная

симптоматика, выражающаяся прогрессивно нарастающей головной болью, рвотой, в далеко зашедших случаях наблюдается нарушение сознания вплоть до оглушения, вялость, апатия, дезориентированность, нарушения памяти, психические расстройства, галлюцинации. При локализации в теменно-височной области возникают приступы судорог. Если опухоль локализуется вблизи полости боковых желудочков, особенно отверстия Монро, где происходит ликвороотток из III желудочка, может возникать гидроцефалия. Её развитие способно приводить к возникновению острого гипертензионного криза, который проявляется резкой (распирающей) головной болью, рвотой, нарушением сознания вплоть до сопора [8,28,103].

Самой частой локализации эпендимом является IV желудочек головного мозга. При этом наблюдается явления внутричерепной гипертензии, приводящие к развитию гидроцефалии, которая возникает вследствие нарушения оттока ликвора из IV желудочка. Нередко наблюдается очаговая симптоматика. Она наблюдается при давлении новообразования на расположенные в стенках IV желудочка структуры, такие как ядра черепных нервов, задний продольный пучок и проводящие пути мозжечка. При локализации в области IV желудочка клиническая картина заболевания, характер и длительность течения определяются расположением и направлением её роста. Это могут быть как общемозговые, так и мозжечковые симптомы. Также зачастую возникают нарушения функции черепно-мозговых нервов - с V по XII пары включительно. При данной локализации также наблюдается вынужденное положение головы. У одних пациентов причиной этого симптома является рефлекторное напряжение мышц шеи, у других -сознательное придание голове положения, при котором улучшается отток ликвора и, как следствие, уменьшаются общемозговые симптомы, такие как головные боли, тошнота и рвота. Головная боль является самым частым симптомом эпендимом, локализованных не только в IV желудочке, но и в других отделах головного мозга. Она является следствием

развития внутричерепной гипертензии. В начальных стадиях эти боли являются пароксизмальными, что является существенной проблемой при диагностировании эпендимом. Приступ головной боли может возникать как в покое, так и после физических нагрузок, кашля, дефекации, быстрой перемены положения тела и головы в пространстве (например, при запрокидывании головы назад). Так же весьма частым проявлением заболевания является рвота, реже наблюдается головокружение. Одним из симптомов манифестации эпендимом IV желудочка являются приступы тонических судорог, или децеребрационной ригидности. Их появление может сопровождаться криком, тоническим напряжением мускулатуры конечностей, туловища и шеи. Такие судороги не переходят в клонические. Их длительность 2-3 минуты. При их развитии не характерно непроизвольное мочеиспускание и прикусы языка. Смерть пациентов может наступить из-за паралича дыхательного центра при его сдавлении или при развитии дислокации мозга — смещения миндалин мозжечка в затылочное отверстие [8,103].

Клиническая картина эпендимом спинного мозга имеет сходство с другими опухолями интрамедуллярных локализаций. Для них не характерны корешковые боли. Наиболее частыми и ранними признаками являются сегментарные расстройства чувствительности. Для проводниковой гиперстезии при интрамедуллярной опухоли характерно распространение нарушений чувствительности сверху вниз. При поражении передних и боковых рогов спинного мозга возникают двусторонние периферические парезы, выраженные вегетативно-трофические расстройства. Признаки блокады субарахноидального пространства присоединяются относительно поздно. Течение интрамедуллярных опухолей по сравнению с экстрамедуллярными более быстрое. При локализации эпендимом в конском хвосте клиническая картина может характеризоваться интенсивными корешковыми болями с иррадиацией в ягодицу и ногу, усиливающиеся в положении лёжа. Могут быть односторонними ил двусторонними.

Расстройства чувствительности асимметричны. Двигательные нарушения возникают в виде периферических парезов и параличей в дистальных отделах нижних конечностей. Тазовые нарушения могут проявляться в виде задержки мочеиспускания или (и) дефекации [10,55].

1. 2. Особенности метастазирования эпендимом

Несмотря на их близкое расположение к эпендимарной поверхности желудочков и центрального канала спинного мозга, субарахноидальное метастазирование является относительно редким по сравнению с другими первичными новообразованиями ЦНС, такими как медуллобластома и злокачественная астроцитома [10]. В целом, риск метастазирования эпендимом повышен у детей младшего возраста. Диссеминированное распространение наблюдается примерно у 20-30% пациентов в момент выявления. Из них в более чем 20% случаев это эпендимомы высокой степени злокачественности (Grade III) и около 5% низкой степени злокачественности (Grade II). Эпендимомы с Grade I являются доброкачественными и не метастазируют. Чаще диссеминация встречается у пациентов с инфратенториальными опухолями, чем у пациентов с супратенториальными опухолями. Но субарахноидальное распространение анапластических эпендимом часто диагностируют при рецидиве заболевания. Признаки метастазирования по оболочкам головного мозга, по данным МРТ, включают лептоменингеальные массы или диффузное накопление контрастного препарата, а также сопровождающую гидроцефалию [15,62,87]. Следует отметить, что в литературе имеются также немногочисленные описания экстраневрального метастазирования анапластических эпендимом: в лимфатические узлы, легкие, печень, почки, кости, костный мозг, развитие которых связано с крайне неблагоприятным прогнозом [24].

1. 3. Морфология

Всемирная Организация Здравоохранения опубликовала классификацию опухолей ЦНС, эпендимарные опухоли делятся на:

1) Grade (степень злокачественности) I:

а) субэпендимома

б) миксопапиллярная эпендимома

2) Grade II:

а) эпендимома

б) папиллярная

в) светлоклеточная

г) таницитарная

д) RELA fusion-позитивная - относиться к Grade II и Grade III

3) Grade III:

а) Анапластическая эпендимома

б) RELA-fusion-позитивная эпендимома

- относиться к Grade II и III [16,58,64,67,80]. Миксопапиллярные эпендимомы являются доброкачественными и локализуются только в спинном мозге. Субэпендимомы встречаются чаще всего у взрослых, с типичной локализацией в 4-м желудочке. Опухоли Grade II и III требуют особенно тщательного гистологического исследования, так как в ряде случаев опухоли Grade II не получают никакого другого лечения, кроме хирургического.

Наличие мутации RELA в II-III группе является крайне неблагоприятным фактором.

Метод метилирования ДНК позволил разделить все эпендимомы на 9 молекулярных подгрупп, по три в каждой из возможных локализаций:

1)спинной мозг:

(ВОЗ) в 2016 году согласно которой все

а) БР-ББ субэпендимома,

б) БР-МРБмиксопапиллярная эпендимома,

в) БР-БРК анапластическая эпендимома;

2)задняя черепная ямка:

а) РБ-ББ субэпендимома,

б) РБ-БР№пендимома/анапластическая эпендимома,

в) РБ-БРК-Бэпендимома/анапластическая эпендимома;

3) большие полушария:

а) БТ-ББ субэпендимома,

б) БТ-БР№УЛР1 эпендимома,

в) БТ-БРК-КБЬЛэпендимома.

Каждая из 9-ти групп имеет свои демографические, генетические и клинические особенности [16,58,63,64,80].

Возможно, поиск новых молекулярных маркеров позволит определить дополнительные прогностические факторы и на основании этого выделить больше молекулярных групп, тем самым индивидуализировать подходы к лечению пациентов с эпендимомой [80].

Так, доказано, что наличие мутации УЛР1 является прогностически благоприятным фактором у больных с супратенториальной эпендимомой.

Эпендимома задней черепной ямки может быть разделена на две группы на основе отличительных моделей экспрессии генов - EPN-PFA и ЕР^РББ:

- EPN-PFA встречается главным образом у детей младшего возраста;

-EPN-PFB встречается преимущественно у детей старшего возраста и взрослых и характеризуется более благоприятным прогнозом и многочисленными цитогенетическими нарушениями, затрагивающими целые хромосомы или хромосомные плечи [63,64,68].

Недавние исследования показывают, что эпендимомы задней черепной ямки (РБ) демонстрируют явный эпигенетический фенотип, и оценка статуса Н3 К27те3 с помощью иммуногистохимического исследования

свидетельствует о перспективности дифференциации между опухолями групп А и В. Вероятно, что последующие обновления классификации ВОЗ будут включать дополнительные генетические подгруппы эпендимом в соответствии с найденными молекулярными маркерами и прогностическими критериями [64,68].

Детской группой молекулярных нейроонкологов из Японии проведен молекулярный анализ 101 эпендимом у детей. Обнаружено 9 случаев супратенториальных эпендимом, негативных в отношении кеьа-шбюп. У них отмечены единичные опухоли со следующими видами слияния: ЕР300-ВСОЯЫ, Б0Х01-8ТК24, УАР-1, а также с тандемным удвоением ВСОЯ. Оценка профиля метилирования всего генома позволила успешно классифицировать эпендимомы задней черепной ямки на подклассы А и В (РБА и PFB). Принадлежность пациентов к РБА явилась единственным молекулярным маркером, связанным с выживаемостью: у них общая выживаемость оказалась достоверно ниже, чем у больных с РБВ. Исследователи разработали методику определения PFB со специфичностью 100% по статусу метилирования трех генов: СМР1, ВК04 и LBX2. Результаты настоящего исследования подчеркивают значение молекулярной классификации в диагностике эпендимом. Опухоли, негативные в отношении ЯЕЬА- слияния, представляются гетерогенной группой эпендимом, которые не относятся ни к одной из ныне известных молекулярных подгрупп [52].

Другие молекулярные факторы, которые, связаны с плохим прогнозом эпендимом у детей, включают экспрессию ИТЕЯТ (каталитической субъединицы теломеразы) и экспрессию маркера нервных стволовых клеток Nestin (белок, который у людей кодируется геном КЕБ) [64,104].

Повышенная экспрессия маркеров пролиферации (например, Кь67 и М1В-1) и повышенная экспрессия Е7Н2, белка комплекса ро1усотЬ, участвующего в эпигенетической регуляции экспрессии генов, является неблагоприятным прогностическим фактором при эпендимоме [4,21,53,64,104].

Однако, на сегодняшний день, найденные генетические маркеры не имеют прямого влияния на тактику лечения при эпендимоме. Их наличие или отсутствие является прогностическим фактором, а выявление новых маркеров позволяет, по меньшей мере, расширить молекулярную классификацию эпендимом [4].

1. 4. Диагностика

Определение распространения эпендимом по ЦНС является важным этапом при постановке диагноза, прогнозировании и лечении [15]. Основными методами диагностики эпендимом являются компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), биопсия или гистологическое исследование удаленной опухоли, люмбальная пункция с последующим обязательным цитологическим исследованием ликвора [27,38,42]. Субарахноидальное метастазирование заболевания можно обнаружить с помощью МРТ. МРТ более чувствительна, чем КТ, и заменила ее при обнаружении лептоменингеального распространения [105].

При эпендимоме КТ демонстрирует изоденсивные или слегка гиперденсивные участки опухоли, кальцификации в 50% поражений, кровотечение примерно у 10%, и часто гетерогенное усиление [46]. Иногда перед сканированием вводят внутривенно контрастное вещество. КТ используется для оценки состояния головного мозга, в том числе, желудочковой системы при постановке диагноза, после определенных этапов лечения, а также для планирования и контроля прецизионности ЛТ. Кроме того, с помощью КТ можно исключить кровоизлияния в опухоль и/или мозговую ткань и кальцификаты [105].

При диагностике эпендимом "золотым стандартом" является метод магнитно-резонансной томографии (МРТ). Протокол МРТ при эпендимоме включает получение изображений в режимах жидкостно-ослабленного

инверсионного восстановления (FLAIR), сагиттальной и аксиальной T1-, аксиальной T2 и постконтрастной аксиальной и коронарной T1-взвешенной последовательности. При подозрении на инфратенториальные опухоли также добавляют постконтрастный сагиттальный T1-взвешенный режим. В стандарт МР обследований опухолей спинного мозга у детей входит как правило режимы: сагиттальный T1-, T2-, постконтрастная T1-взвешенная последовательность с аксиальным T2- и постконтрастным T1 -взвешенным изображением через очаг поражения [46].

Интракраниальные эпендимомы хорошо заметны на Т2-взвешенных и FLAIR-последовательностях и также обычно видны на Т1-взвешенном изображении. Хотя эпендимомы, как правило, Т1-гипоинтенсивны и T2-гиперинтенсивны относительно паренхимы мозга, при любой методике МРТ структура этих опухолей у многих больных неоднородна. Это особенно верно для супратенториальных эпендимом, которые, в отличие от интратенториальных эпендимом, имеют повышенную склонность к образованию кист [24,105].

Визуальные проявления лептоменингеального распространения заболевания в позвоночнике различны и могут включать: контрастное усиление вдоль поверхности спинного мозга; усиление очагов в экстрамедуллярном, интрадуральном или, иногда, интрамедуллярном пространстве; утолщение нервного корешка или узловатость; неравномерность интенсивности сигнала субдурального мешка. Пояснично-крестцовая область, особенно каудальный отдел текального мешка, является наиболее распространенным местом для метастазов «упавших сверху» (dropmetastasis) (это интрадуральные экстрамедуллярные спинальные метастазы, возникающие при внутричерепных поражениях). Точность МРТ в диагностике лептоменингеальных метастазах возрастает с повышением дозы контраста. Небольшие метастазы на нервных корешках могут быть обнаружены при использовании тонких срезов (3 мм или менее). Следует отметить, что МРТ

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шевцов Андрей Игоревич, 2022 год

Источник кривом

_Предсказанна

я вероятность

_Опорная

линия

Рисунок 34. График специфичности и чувствительности многофакторной модели

РОС Кривые

1 - Специфичность

прогноза рецидива (ROC кривая предсказанной вероятности).

Площадь под ROC-кривой (ROC AUC) соответствует качеству модели (ROC AUC = 0,73, при 95% доверительном интервале от 0664 до 0,817), альтернативный показатель - индекс Джини равен 0,46, что говорит о хорошей предсказательной способности модели. Соглано статистике Колмогорова-Смирнова, оптимальной пороговой вероятностью является значение 0,64. Это означает, что предсказанная по модели логистической регрессии вероятность рецидива будет сравниваться со значением пороговой вероятности 0,64. Если в конкретном случае вероятность превысит 0,64, то модель покажет наличие рецидива, если меньше - его отсутствие. Используемые данные являются цензурированными, так как есть наблюдения, в которых группа пациентов не рецидивировала и анализировалась в течение небольших сроков. Чтобы это учесть, необходимо провести анализ выживаемости, который был описан в предыдущем разделе главы.

3.4. Осложнения первичного и повторного лечения анапластических эпендимом головного мозга у детей и подростков.

Следующей нашей задачей было изучить частоту и характер осложнений после перенесенной ЛТ и их зависимость от таких факторов как наличие повторных курсов ЛТ, методики первичного облучения, возраст, пол, наличие или отсутствие ХТ, локализация первичной и рецидивной опухоли. Мы проанализировали когорту исследования в целом и отдельно 1и 2 группы. Осложнения были разделены на следующие виды: ототоксичность, лучевой некроз, нарушения зрения, отставание в росте, эндокринные нарушения, обучаемость и успеваемость, нарушения памяти, неврологические дефициты.

3. 4. 1. Лучевой некроз

Из когорты исследования у 1 пациента достоверно был выявлен лучевой некроз, подтвержденный по данным МРТ (0,7%). Это был пациент из 1-й группы. В 2 группе не было выявлено случаев лучевого некроза (0%). Данный пациент - мальчик 6 лет. У него опухоль локализовалась супратенториально. Первично он проходил локальное конформное облучение на линейном ускорителе (СОД 55 Гр), повторная ЛТ заключалась в проведении сеанса гамма-нож в связи с метастазированием (СОД 45,75 Гр, 28,6 Гр и 40,1 Гр) на область метастатических очагов в правой теменной, правой височной и правой теменной области. Третий курс ЛТ в связи с метастазированием в головном мозге проводился на ускорителе в объеме КСО (была достигнута СОД 35,2 Гр на головной мозг и спинной мозг), планировались локальные бусты до СОД 55 Гр. Однако, лечение по данным промежуточного МРТ ЦНС, выполненного с целью определения тактики бустерного облучения, было прервано в связи с прогрессией на фоне ЛТ и развитием некроза. СОД на область некроза за все этапы составила около 135 Гр (при пересчете по линейно-квадратичной модели). Некроз сформировался в месте облучения. Пациенту был проведено 2 цикла ленолидамида и 3 повторных хирургических вмешательств, без эффекта. Опухоль прогрессировала. В связи с отсутствием резервов лечения, пациент признан инкурабельным. Наступил летальный исход. Необходимо отметить что, применение гамма-ножа в данном случае было абсолютной ошибкой и явилось причиной развития радионекроза.

3. 4. 2. Ототоксичность

Ототоксичность проявлялась нейросенсорной потерей слуха. Из 150 пациентов обеих групп у 15 отмечалась ототоксичность (10%). В 1 группе из 100 пациентов ототоксичность выявлена у 12 (12%), во 2 группе - у 3 (6%), р=0,387.

Из 2 группы (50 больных), у 44 была проведена ЛТ, и из них у 3 пациентов (7%) выявлена ототоксичность. У всех 6 пациентов этой группы, не получавших ЛТ, данное осложнение не наблюдалось.

Не было выявлено достоверного влияния на развитие ототоксичности факторов, указанных в табл. 10: методика ЛТ, пол, ХТ до/во время или после ЛТ, локализация рецидива.

Таблица 10. Наличие ототоксичности в зависимости от некоторых факторов

Фактор Общее число больных 1 группа 2 группа

п % п % Р- значение

Локализация первичной опухоли Инфратенториальная 12 8 12,6% 4 6,3% 0,235

Супратенториальная 4 4 10,5% 0 0%

Методика первичной ЛТ Конвенциональная 2 2 9,4% 0 0% 0,704

Конформная 8 5 9,1% 3 7,3%

Пол Женский 8 5 12,5% 3 12,5% 0,900

Мужской 7 7 11,7% 0 0%

ХТ до ЛТ Проводилась 1 1 4,8% 0 0% 0,451

Не проводилась 14 11 13,9% 3 7%

ХТ во время ЛТ Проводилась 9 6 12,5% 3 8,5% 0,545

Не проводилась 6 6 12,5% 0 0%

ХТпосле ЛТ Проводилась 5 4 9,8% 1 6,3% 0,757

Не проводилась 10 8 13,6% 2 5,9%

Локализация рецидива Местный 12 12 15,8% - - 0,116

Диссеминированный 0 0 0% - -

Смешанный 0 0 0% - -

Нами было проанализировано также влияние числа курсов ЛТ на развитие данного осложнения. У больных, получивших 1 курс ЛТ, ототоксичность диагностирована в 11,6% случаев, у пациентов, прошедших 2 курса ЛТ - в 11,4% случаев.

Также нами было проанализировано влияние методики ЛТ на развитие ототоксичности. Из 25 пациентов, пролеченных по конвенционально й методике, у 2 пациентов была выявлена ототоксичность (8,0%). Из 94 пациентов, пролеченных по конформной методике, у 8 была выявлена ототоксичность (8,5%), р=0.863. Также нами было проанализировано влияние локализации первичной опухоли на развитие ототоксичности. У пациентов с инфратенториальной локализацией в 11 случаях была выявлена ототоксичность (12,6%), при супратенториальных локализациях у 4 пациентов (6,3%), р=0,049. (Рис. 35).

Столбчатая диаграмма

ототоксичность: есть или нет

И нфрантенториальные

Супратенториальные

локализация первичной опухоли 1 -инфратенториальные, 2 - супратенториальные

Рисунок 35. Количество пациентов с выявленной ототоксичностью в зависимости от локализации первичной опухоли.

Можно сделать вывод о том что при инфратенториальной локализации ототоксичность развивалась несколько чаще, это можно объяснить

анатомическим строением и топографией слуховых нервов, внутреннего уха и воздействием ЛТ на эти структуры.

Клинический пример №1

Пациент С., 9 лет. Болен с марта 2011 года, когда появились жалобы на нарастающую слабость, рвоту, с апреля 2011 года перестал ходить. Жалоб на нарушения слуха не предъявлял. 28.06.11 в НИИ НХ им Н.Н. Бурденко выполнена операция - удаление опухоли 4 желудочка с парастволовым ростом в перимедуллярную и мосто-мозжечковую цистерну справа. С 08.08.11 по 04.07.12 по месту жительства проведены 12 циклов МХТ Вепезид (Этопозид) в дозе 50 мг/кв.м (25 мг/сут). С 26.07.12 по 05.09.12 в РНЦРР получил ЛТ локально на область опухоли в СОД 55 Гр по конвенциональной методике. Параллельно с облучением получил однократно винкристин. С сентября 2012 года находится на динамическом наблюдении. ЛОР от 06.05.13 -правосторонняя сенсоневральная тугоухость 3-4 ст. При МРТ головного мозга без и с контрастным усилением 14.10.14 - в базальных отделах правого полушария мозжечка определяется образование размерами 10х9х10мм, слабо накапливает контрастное вещество. По сравнению с МРТ от 06.08.14 -продолженный рост опухоли. С 26.12.14 по 02.06.15 получил 6 циклов МХТ Темодал 150мг/м2 (100мг/сут). С июля 2015г. находился на динамическом наблюдении. ЛОР - врач от 30.12.15 - хроническая правосторонняя нейросенсорная тугоухость 3-4 степени. ПЭТ/КТ с метионином от 19.12.16 -Локальный продолженный рост опухоли. 02.02.17 в НИИ НХ им. Н.Н. Бурденко

Л WW

проведена операция 4 - удаление рецидивной анапластической эпендимомы. С 22.03.17 по 28.04.17 получил 3D-конформную лучевую терапию на ложе рецидивной опухоли на линейном ускорителе Clinac РОД 1,8Гр, СОД 50 Гр. Параллельно с ЛТ получил Винкристин 1.1мг в/в капельно N6. С мая 2017 находится на динамическом наблюдении. ЛОР от 10.03.2018 - хроническая правосторонняя нейросенсорная тугоухость 3-4 степени.

Таким образом нейросенсорная тугоухость справа у данного больного развилась уже после первого курса конвенциональной ЛТ. При использовании 3D конформной ЛТ при повторном лечении дальнейшего ухудшения тугоухости не было.

Клинический пример №2.

Пациент М, 9 лет. Болен с января 2012г, когда появились рвота, запрокидывание головы назад. При МРТ выявлена опухоль парастволовой локализации справа.20.03.2012г. в НИИ НХ им. Н.Н. Бурденко выполнена операция - субтотальное удаление опухоли парастволовой локализации.

С апреля 2012 г находился на динамическом наблюдении. При МРТ ЦНС без и с контрастным усилением 07.05.12, 19.06.12 - в области 4 желудочка определяется остаточная опухоль размерами 9х18х20 мм, в динамике

размеры образования увеличились. При исследовании спинного мозга на уровне С2 выявлен метастаз размерами 3х9х4мм, накапливает контрастное вещество. Однако, лечение не проводилось, пациент наблюдался, что является врачебной ошибкой.

3. 4. 3. Нарушения зрения

Из обеих групп у 23 пациентов отмечалось нарушение зрения (15,3%), такие как: снижение остроты зрения (п=21), частичная атрофия зрительного нерва (п=2).

Сравним такой вид осложнений как нарушения зрения по группам. Во 2-й группе нарушения зрения встречались у 5 пациентов (10%). В 1-й группе пациентов у 18 выявлены нарушения зрения (18%), р=0,351. Учитывая полученные данные, можно сделать вывод о том, что наличие нарушения зрения достоверно не зависело от того, получил пациент лечение один раз или получил лечение рецидива.

В результате достоверное влияние на частоту нарушений зрения выявлено только у фактора локализации местного рецидива, р=0,081.

Эти осложнения наблюдались достоверно чаще у пациентов с локальным рецидивом опухоли, с другой стороны этих пациентов количественно больше. Кроме того, у больных с диссеминированными рецидивами заведомо худший прогноз, и нарушения зрения у них могли не успеть сформироваться в полной мере до их смерти. Что касается всех остальных приведенных в таблице факторов (пол, ХТ до, во время и после ЛТ) статистически значимого влияния их на частоту указанных осложнений не наблюдалось

Клинический пример

Пациент М. В 2004 году в возрасте 1 года остро развилась слабость в ногах и руках, наблюдался по месту жительства у невролога с диагнозом ДЦП, спастический тетрапарез, задержка психического развития.

С августа 2008 года в возрасте 4 лет появились жалобы на головную боль, приступы беспокойства, в последующем присоединилась рвота.

При МРТ головного мозга 10.10.2008 выявлено образование в левой теменно-затылочной области.

14.10.2008 выполнена операция НМИЦ им Н.Н.Бурденко - тотальное удаление опухоли. Гистологическое заключение по месту жительства: Дизэмбриобластическая нейроэпителиальная опухоль. Находилась на динамическом наблюдении

МРТ головного мозга без и с контрастным усилением от 17.09.10: в левой затылочной области определяется образование размерами 31х24х28 мм. При контрастном усилении по контуру накапливает контрастное вещество, определяется участок контраста в проекции левого треугольника.

18.10.10 выполнена повторная операция - удаление опухоли левой теменно-затылочной доли. Гистопрепараты пересмотрены в ОНЦ РАМН и НИИ НХ им. Н.Н.Бурденко: Диагноз изменен: анапластическая эпендимома.

С 01.12.10 по 24.01.11 получил ЛТ по конформной методике локально на ложе опухоли до СОД 54 Гр без параллельной ХТ.

С 23.04.11 по 23.08.11 проведены 6 циклов МХТ Темодал 150 мг/м2 (140мг/сут) - 1-5 дни каждые 28 дней.

С августа 2011 года находился на динамическом наблюдении.

Окулист от 24.02.12: частичная атрофия диска зрительного нерва справа.

Консультация офтальмолога от 1.10.15 - наблюдается нейроофтальмологическая симптоматика: анизокория, нистагм, снижение зрачковых реакций. Косоглазие непостоянное расходящееся-альтернирующее. На глазном дне - частичная атрофия диска зрительного нерва.

Окулист от 29.04.2016 - частичная атрофия зрительного нерва. Правосторонняя гемианопсия. ОД миопия слабая. ОС миопический астигматизм слабый. Косоглазие расходящееся монолатеральное ОД.

Иногда атрофия зрительного нерва и повреждения хиазмы бывают обусловлены нейрохирургическим вмешательством, однако в приведенном случае от операции до возникновения данного осложнения прошло 16 месяцев, что не позволяет установить причинно-следственную связь между ними. Не было у пациента и рецидивной опухоли в непосредственной близости от хиазмы или зрительных нервов. Логично сделать вывод, что решающую роль в развитии описанного осложнения сыграло воздействие ЛТ на такие критические, органы как хиазма и правый зрительный нерв. ЛТ проводилась без применения коллиматора. Осложнения у этого пациента можно было бы избежать только при применении 3Э конформной лучевой терапии (ИШТ, КэрИДгс).

3.4.4. Обучаемость и успеваемость

Из 150 пациентов когорты исследования 53 проходили учебу (35,3%). Из них, 28 (52,8%) успевают, то есть, оценки за учебу либо улучшились, либо остались на прежнем до болезни уровне. Остальным 26 (47,2%) пациентам учеба дается тяжело, что проявляется в худшей успеваемости, чем до лечения; у некоторых из них нарушение памяти. 97 пациентов (64,7% когорты исследования) обучение в школе не проходили в связи с тяжестью состояния или нахождением на лечении. У 4 из 150 пациентов было отмечено нарушение памяти (2,7%). Нам из-за малого числа больных с этим осложнением не удалось выявить достоверного влияния на это нарушение таких факторов, как методика облучения, наличие лучевой или химиотерапии в программе лечения, пола, локализации опухоли (р не менее 0,091).

Теперь рассмотрим влияние нескольких факторов на способность к обучению. В 1 группе обучались только 13 пациентов (13%), во 2 группе обучались после лечения 40 детей и подростков (80%), р=0,000. Это различие можно объяснить тяжестью состояния по основному заболеванию у больных 1 группы либо неврологическими нарушениями у них после проведенного лечения рецидивов.

Изучим влияние повторной ЛТ на обучаемость и успеваемость в 1 группе). Из тех 49 пациентов, кто проходил повторную ЛТ, 5 обучались (10,2%), 44 не обучались (89,8%), а те 51 пациентов, кто повторно не проходил ЛТ, 8 обучались (15,7%), 43 не обучались (84,3%), р=0,555. Можно сделать вывод о том, что, после лечения рецидива, независимо от включения в это лечение ЛТ, пациенты в большом проценте случаев не могли обучаться, что связано с ухудшением состояния и качества жизни после рецидива опухоли.

Теперь оценим, как влиял пол пациентов на обучаемость. Во 2 группе 20 из 26 мальчиков обучались (76,9%). 20 из 24 девочек обучались (83,3%), р=0,728. В 1 группе 5 из 60 мальчиков обучались (8,3%), из 40 девочек 8 обучались (20%), р=0,129. Можно сделать вывод о том, что пол пациентов не влиял на обучаемость.

Сравним успеваемость по полу. Во 2-й группе из 26 мальчиков 10 успевали в учебе (38,5%), 10 мальчикам учеба давалась тяжело (38,5%), еще 6 мальчиков не обучались (23,1%). Из 24 девочек 7 успевали в учебе (29,2%), 13 испытывали трудности в учебе (54,2%), 4 не учились (16,7%). Р=0,537. В 1-й группе из 60 мальчиков 3 успевали в учебе (5%), 2 мальчикам учеба давалась тяжело (3%) и 55 не учились (92%), из 40 девочек 8 успевали в учебе (20%), одной из них учеба давалась тяжело (2,5%), 31 пациенток не учится (77,5%), р=0,063. Можно сделать вывод о том, что в 1-й группе девочки, проходившие обучение после лечения, показывали несколько лучшие результаты, нежели мальчики. Во 2-й группе такой тенденции не выявлено.

Рассмотрим отношение обучаемости пациентов к применению ХТ на фоне ЛТ. Среди тех 35 пациентов 2-й группы, у которых применялась ХТ на фоне ЛТ, 32 учились (91,4%). Из 15 пациентов 2-й группы, не получавших ХТ на фоне ЛТ, 8 обучались (53,3%), (46,7%), р=0,763.

Оценим успеваемость пациентов на фоне ХТ, которая проводилась на фоне ЛТ. Из 2-й группы, у которых была ХТ, 13 пациента успевали в учебе (37,1%), 19 больным учеба давалась тяжело (54,3%), и еще 3 пациента не обучались (8,6%). Из тех, у кого не было ХТ, 4 пациентов успевали в учебе (26,7%), 4 пациентов не успевали (26,7%) и 7 пациентов не учились (46,7%), р=0,008. Сопоставим обучаемости пациентов с применением ХТ после ЛТ. Среди больных 2 группы, у которых применялась ХТ после ЛТ, все 16 пациентов учились (100%). Из 34 пациентов, не получавших ХТ после ЛТ, 24 пациентов обучались (70,6%), р=0,020. Полученные цифры объясняются тем, что среди 34 пациентов, не получавших ХТ лиц школьного возраста было меньше.

Теперь изучим влияние локализации рецидива на обучаемость и успеваемость. В этом сравнении оцениваются только пациенты 1 -й группы. Рассмотрим для начала обучаемость. Из пациентов 1 -й группы с локальным рецидивом 13 пациентов обучались. Из пациентов с диссеминированным

распространением не учился никто. При смешанном распространении также не учился никто из 6 пациентов, р=0,094. Можно сделать вывод о том, что обучение больных с диссеминированным поражением было невозможным по причине тяжести состояния.

Также мы отдельно проанализировали влияние количества курсов ЛТ на обучаемость. У пациентов, которые вообще не получали ЛТ, обучались 3 пациента (25%). Это связано с ранним возрастом манифестации заболевания, так как все эти 9 пациентов были дошкольного возраста. После одного курса ЛТ обучались 46 пациентов (53,5%). После двух курсов ЛТ обучались 4 пациента (9,1%). Это может говорить об ухудшении качества жизни после повторного хирургического лечения и дальнейшего роста опухоли. После третьего курса ЛТ все 8 пациентов не обучались (100%), что говорит об ухудшении качества жизни пациентов и выраженных когнитивных, либо неврологических дефицитах, р=0,000 (Рис. 45).

Нами также было оценено влияние количества курсов ЛТ и возраста пациентов на обучаемость.

В младшей группе (от 2 до 6 лет) после одного курса ЛТ обучались 25 больных (43,9%), те кто достиг школьного возраста либо занимался в подготовительном классе (домашнее обучение). После повторной ЛТ обучались всего 3 пациента (12,5%).

Во второй возрастной группе (от 6 до 10 лет) после одного курса ЛТ обучались 9 больных (69,2%), тогда как после повторной ЛТ 10 больных не обучались (90,9%). После третьей ЛТ не обучался никто, р=0,002.

В третье группе (от 10 до 13 лет) после одного курса ЛТ обучались 8 больных (80%), тогда как после повторной ЛТ все 7 больных не обучались (100%). После третьей ЛТ не обучался никто, р=0,001.

В четвертой возрастной группе (от 13 до 18 лет) после одного курса ЛТ обучалось 4 больных (66,7%), тогда как оба пациента, получавшие повторную ЛТ не обучались (100%), р=0.119. Можно сделать вывод о том, что, независимо

от возраста проведение повторной ЛТ заметно и достоверно значимо ухудшает обучаемость пациентов.

Также нами было оценено влияние методики первичной ЛТ на обучаемость.

При конвенциональной методике обучались 4 пациента (16%). При конформной методике 42 пациента обучались (44,7%), р=0.017. Можно сделать вывод о том, что возможности современной конформной ЛТ способствуют сохранению интеллектуальных способностей ребенка и его социальную значимость.

Клинический пример №1.

У ребенка в возрасте 1 года в 2001 году диагностирована опухоль краниоспинального перехода. Выполнено ее субтотальное удаление, гистологически верифицирована анапластическая эпендимома. Результаты послеоперационного МРТ свидетельствовали о наличии остаточной опухоли на уровне С1-С2, метастазы не обнаружены, стадия М0.

Получил ПХТ по протоколу HIT с высокодозным метотрексатом, достигнут полный эффект. В течение 2-х лет находился на динамическом наблюдении. При обследовании спустя 2 г выявлен рецидив опухоли на уровне С1-С2. Прошел ПХТ (HIT-SKK 2000) и локальное облучение, СОД 50,4 Гр (в возрасте 4 лет). МРТ свидетельствовала о наличии остаточной опухоли на уровне С1-С2 без признаков продолженного роста.

Спустя 2 г после завершения ЛТ выявлен продолженный рост опухоли на уровне С2-С4. Выполнена ее резекция, МРТ констатировала тотальное ее удаление, метастазы не определялись. Специальное лечение после операции не получал.

В течение 7 лет динамически наблюдался. При профилактическом обследовании в 2011 г выявлен мелкий участок накопления контрастного вещества в левой ножке мозжечка, в динамике отмечен рост образования. ПЭТ выявила нарастание индекса накопления радиофармпрепарата и увеличение размеров опухоли.

Выполнена резекция опухоли, гистологический диагноз остался прежним. МРТ после операции свидетельствовала об отсутствии остаточной опухоли, МТС и опухолевые клетки не обнаружены. Получил повторно локальную ЛТ, СОД 50,4 Гр с параллельной ХТ. МРТ подтвердила полный эффект. Получил 3 цикла противорецидивной МХТ Темодал. МРТ повторно и ПЭТ свидетельствовали об отсутствии остаточной опухоли.

В течение 42 месяцев специального лечения не получал.

МРТ спустя 42 месяца ремиссии выявила локальный рецидив опухоли.

Выполнена резекция опухоли, гистологический диагноз подтвержден. МРТ после операции свидетельствовала о наличии послеоперационных изменений, явных остатков опухоли и метастазов в структурах ЦНС не обнаружено. ПЭТ подтвердила отсутствие остатков опухоли. В течение 15 месяцев находится на динамическом наблюдении. МРТ в настоящее время подтверждает ремиссию заболевания. Пациент обучается на 1 курсе медицинского института. Сейчас пациенту 20 лет. После последнего лечения прошло 15 месяцев.

Клинический пример №2

У пациентки 11 лет с опухолью задних отделов III желудочка инициально выполнена частичная резекция опухоли, гистологически верифицирована анапластическая эпендимома. Стадия М0. Получила локальную ЛТ (г. Москва, ФГБУ РНЦРР), СОД55 Гр и 10 циклов ПХТ по протоколу HIT 2000. Результаты обследования свидетельствовали об отсутствии остаточной опухоли и метастазирования, т.е. достигнут полный ответ. В течение 3-х последующих лет сохранялась ремиссия заболевания. В связи с гиперпролактинемией получала достинекс, отменен с 2010. При МРТ в октябре 2009 года выявлен рецидив опухоли. В Израиле в городе Иерусалиме (в клинике Хадасса) 22.10.09 получила СРХ, СОД 20 Гр (в изоцентре до 25 Гр) после чего появились жалобы на онемение в нижних конечностях, нарушение походки с постепенным нарастанием симптоматики. При МРТ ЦНС не выявлено признаков метастазирования. В динамике сохранялся участок накопления КВ в пинеальной области. По данным ПЭТ - подтверждена остаточная опухоль. Получила 24 цикла противорецидивной МХТ Темодал, после чего результаты ПЭТ свидетельствовали об отсутствии остаточной опухоли. В течение 5 лет находится на динамическом наблюдении. В настоящее время обучается на 4 курсе института. Клинически состояние стабильное, походка уверенная, не шатается, много двигается. Уменьшилась чувствительность глаз к свету, меньше утомляемость. Активно занимается ЛФК, посещает бассейн.

3.4.5. Эндокринные нарушения

Рассмотрим, как некоторые факторы влияли на развитие эндокринных нарушений, не включая нарушений роста: гипотиреоз (12 пациентов), гипопитуитаризм (10 больных), гиперпролактинемия (3 пациентов), соматотропная недостаточность (низкорослость, задержка пубертата, ожирение) - (2 больных).

У 27 пациентов после первичного лечения были выявлены эти эндокринные нарушения (18%). По соотношению между группами пациентов,

в 1-й группе у 14 пациентов выявлены эндокринные нарушения (14%). Во 2-й группе у пациентов у 13 пациентов были выявлены эндокринные нарушения (26%), р=0,113. Можно сделать вывод о том, что у 1 группы больных отсутствовало адекватное наблюдение.

Рассмотрим наличие эндокринных нарушений в зависимости от методики ЛТ и некоторых других факторов. Результаты представлены в табл. №11.

Проанализировав группу больных, имеющих эндокринные нарушения, можно сделать вывод о том, что на границе достоверности оказалось влияние только химиотерапии после ЛТ, у тех больных, у кого она проводилась, это осложнение отмечалось чаще, p= 0,050. Остальные факторы, такие как методика ЛТ, пол, ХТ до и во время ЛТ и локализаци я рецидива достоверно не влияли на развитие эндокринных нарушений.

Нами отдельно было проанализировано влияние методик ЛТ на развитие эндокринных нарушений. При конформной методике у 21 пациента выявлены эндокринологические нарушение (22,3%), р=0,033. Указанное различие можно объяснить более тщательным наблюдением эндокринолога у больных, получивших конформную ЛТ.

Следует отметить, что у 20 % больных, не получавших первичную ЛТ, в последующем ЛТ была проведена. Именно у тех из них, у кого не было ЛТ первично - потом ЛТ, возникли эндокринные нарушения.

Клинический пример. Пациент А, 14 лет. В октябре 2010 года впервые появились жалобы на головную боль, рвоту. Ухудшение состояния отмечено с июля 2011 года - многократные рвоты, интенсивные головные боли, наросла общая слабость, перестал ходить. При КТ/МРТ головного мозга без и с КУ от 18.07.11 выявлено образование в области IV желудочка размерами 43x42x40 мм.

19.07.11 выполнена операция 1: ВПШ слева клапанной системой «высокого» давления.

28.07.11 выполнена операция 2: удаление опухоли 4 желудочка вместе. Гистопрепараты пересмотрены в НИИ НХ им. Н.Н.Бурденко от 23.08.11: анапластическая эпендимома. Ki-67 15-20% (Grade III).

С 31.08.2011 по 23.09.2011 проведена конформная ЛТ локально на область IV желудочка в СОД 54 Гр.

С сентября 2011 г находился на динамическом наблюдении. Консультация эндокринолога от декабря 2013 года: гормоны крови от 10.12.13 - кортизол 7,3, Т4 св 1,02, ТТГ 0,31 (0,6-4,84) (в скобках указана норма). На основании обследования выявлен вторичный гипотиреоз. Рекомендована терапия Л-тироксин 25мкг/сут.

Консультация эндокринолога от 01.12.14 в Эндокринологическом научном центре - гормоны крови 11.11.14 - Т4 свободный 16 ммоль/л (10-23), кортизол 293 ммоль/л (185-624), пролактин 2199 ммоль/л (10-540). Заключение: гипопитуитаризм: дефицит соматотропного гормона. Вторичный гипотиреоз. Гиперпролактинемия. Получает постоянно Л-тироксин 37.5мкг/сут. Клинически пациент повышенного питания. Гинекомастия.

Таблица 11. Наличие эндокринных нарушений в зависимости от

факторов, влияющего на данное осложнение

Фактор Всего 1 группа 2 группа Р- значение

п % п %

Методика первичной ЛТ Конвенциональная 3 0 0% 3 100% 0,460

Конформная 21 9 17% 12 29,3% 0,094

Пол Женский 11 5 12,5% 6 25,0% 0,877

Мужской 16 9 15% 7 26,9% 0,724

ХТ до ЛТ Проводилась 2 1 4,7% 1 14,3% 0.446

Не проводилась 25 13 19,6% 12 27,9% 0,170

ХТ во время ЛТ Проводилась 16 7 14% 9 25,7% 0,944

Не проводилась 11 7 14% 4 26,7% 1,000

ХТ после ЛТ Проводилась 11 4 9,8% 7 43,8% 0,050

Не проводилась 16 10 16,9% 6 17,6% 0,308

Локализация рецидива Местный 12 12 15,8% - - 0,521

Диссеминированный 2 2 11.1% _ -

Смешанный 0 0 0 - -

В данной ситуации, именно применение хирургического лечения с последующей лучевой терапией явилось причиной развития нарушений гипоталамо-гипофизарной системы. А так как осложнение возникло через 3 года после окончания ЛТ можно сказать, что применение ЛТ усугубило данное состояние.

3. 4. 6. Нарушения роста

Еще одним осложнением лечения в нашем исследовании явилось нарушение роста. Данное осложнение может рассматриваться преимущественно как проявление эндокринопатии (дефицита гормона роста, вызванное предшествующим облучением зоны гипофиза), а после КСО - также и следствием облучения позвоночника.

В когорте исследования в целом у 20 пациентов наблюдалось отставание роста тела (13,3%). В первую очередь, оценим отношение фактора рецидива к росту. Во 2-й группе у 10 пациентов выявлено нарушение роста (20%), в 1-й группе - у 10 пациентов (10%), р=0,089. Можно сделать вывод о том, что выявляемость нарушений роста достоверно не различалась между группами. Несколько большая частота нарушений роста во 2-й группе может объясняться более длительным их выживанием, возможно, за этот срок данное осложнение успевало у них более полно проявиться, чем в 1-й группе.

Таблица 12. Наличие нарушения роста в зависимости от некоторых факторов

Фактор Всего 1 группа 2 группа Р- значение

п % п %

Методика первичной ЛТ Конвенциональная 0 0 0% 0 0% 0,192

Конформная 20 10 10% 10 20%

Пол Женский 4 1 2,5% 3 12,5% 0.203

Мужской 16 9 15% 7 26,9%

ХТ до ЛТ Проводилась 3 1 4,8% 2 28,6% 0,541

Не проводилась 9 9 12,8% 0 71,4%

ХТ во время ЛТ Проводилась 10 3 6% 7 20% 0,638

Не проводилась 10 7 14% 3 20%

ХТ после ЛТ Проводилась 6 2 4,9% 4 25% 0,544

Не проводилась 14 8 13,6% 6 17,6%

Местный 8 8 10,5% - -

Локализация рецидива Диссеминированный 1 1 5,6% - - 0,700

Смешанный 1 1 16,7% - -

Теперь оценим возможную зависимость развития нарушений роста от

методики ЛТ и некоторых других факторов. Результаты представлены в таблице 13.

Из полученных данных можно сделать вывод о том, что ни один из рассматриваемых факторов (методика ЛТ, пол, наличие ХТ до, во время и после ЛТ, локализация рецидива) не был достоверно значим для развития данного осложнения. ИЗ 14 пациентов, получавших КСО, у 3 (21%) было выявлено нарушение роста.

Клинический пример

Больная К, 10 лет (возраст при постановке диагноза). У ребенка с 9 месяцев отмечались жалобы на беспокойный сон. Получала глицин, на фоне которого сон улучшился. В 11 месяцев вновь жалобы на беспокойный ночной сон. При осмотре выявлен опережающий рост головы: 2см за 1.5 месяца. В последующие годы состояние пациента оставалось стабильным.

При МРТ головного мозга без и с контрастным усилением от 15.08.2007 проведенной впервые в возрасте 10 лет - признаки опухоли четвертого желудочка с прорастанием через отверстие Можанди в позвоночный канал. Острая окклюзионная гидроцефалия с признаками выраженного отека.

22.08.07 поступила в НИИ нейрохирургии им. Бурденко, где 28.08.2007 года проведена операция - удаление опухоли указанной локализации. Гистологическое заключение: анапластическая эпендимома.

С 24.09.07 по 02.11.07 получила курс локальной ЛТ по конвенциональной методике на область первичной опухоли (РОД 1.8 Гр, СОД 54 Гр).

С 03.12.07 по 16.05.08 проведена интенсивная химиотерапия (два курса ОРЕС (винкристин + цисплатин + этопозид + циклофосфамид) и два курса высокодозного метотрексата).

С мая 2008 года находится на динамическом наблюдении, рецидива анапластической эпендимомы не наблюдалось.

Консультация детского эндокринолога от 08.07.2013, когда больной было 13 лет: эндокринологический статус - рост 104 см (норма для этого возраста от 143 см). SDS (коэффициент стандартного отклонения) роста: -2.58. Скорость роста 4.61 см/год, SDS скорости роста: -1.48, масса тела - 19 кг. Индекс массы тела 17.4 кг/м2. SDS индекс массы тела: 0.93. Рост отца - 163 см, рост матери-170см. Прогнозируемый целевой рост пациентки - 160 см. Щитовидная железа, не увеличена, клинически эутиреоз. Признаков надпочечниковой недостаточности нет. Наружные половые органы развиты правильно, по женскому типу, Таннер 1. Рентген кистей рук от 09.07.13 - костный возраст соответствует 7,5-8 годам. Заключение: соматотропная недостаточность. Был рекомендован прием соматотропного гормона. Из-за пропуска облучения в связи с прохождением лечения на момент консультации училась во 2 классе.

Из данного примера можно сделать вывод, что у ребенка развилась эндокринопатия. Это может быть как результатом воздействия ЛТ, так и химиотерапии (метотрексат). Учитывая, что опухоль у данной больной, скорее всего, врожденная, можно предположить, что эндокринопатия у нее была изначально и прогрессировала вследствие проведения специального лечения.

Самым частым клиническим проявлением среди всех групп пациентов, проходивших первичное и повторное лечение, являются неврологические симптомы. Они были отмечены у всех больных. В основном это очаговая симптоматика в виде шаткости походки, монопарезы, гемипарезы, нарушения речи, мутизм (при лобных локализациях). При инфратенториальной локализации нередко возникала стволовая симптоматика, которая проявлялась в зависимости от того, какая пара черепно-мозговых нервов поражена. Однако, относить неврологические нарушения к осложнениям конкретно ЛТ далеко не всегда корректно, так как в основном они возникают после хирургических вмешательств, и пациенты поступают в стационар уже с имеющимися неврологическими дефицитами. Симптомы могут нарастать на фоне ЛТ. Это может быть связано с распространением лучевого отека и его давлением на зону активной иннервации области, на которую проводится ЛТ. Другим вариантом нарастания неврологической симптоматики на фоне ЛТ является

прогрессирование опухоли, то есть отсутствие ответа на проводимое лечение. В таком случае целесообразность проведения дальнейшего облучения сомнительна. В этом случае детским онкологом подбираются схемы химиотерапии в надежде остановить рост опухоли. В целом исследование неврологических симптомов не включали, так как это требует специального обследования.

В когорте у 2 больных после ЛТ выявлена атрофия зрительного нерва. У одного больного область опухоли левого бокового желудочка, СОД 54 Гр. У второго больного ложе удаленной опухоли левой теменно-височной и затылочной области головного мозга, СОД 54 Гр. К сожалению, нам были не доступны планы ЛТ и детально оценить СОД на зрительный нерв и хиазму не удалось.

Как видно из вышесказанного, всем пациентам во время лечения и особенно после его прохождения при динамическом контроле необходима консультация смежных специалистов: невролога, офтальмолога, эндокринолога, нейрохирурга, оториноларинголога, а при соответствующих показаниях, врачем других профилей для выявления и коррекции ранних и поздних лучевых осложнений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Опухоли центральной нервной системы - самые частые солидные новообразования у детей в возрасте от 0 до 14 лет. Примерно 6%-12% из них составляют эпендимомы, они занимают третье место по частоте после астроцитом и медуллобластом. У детей до 3 лет около 30% всех опухолей ЦНС - это эпендимомы. Общая 5-летняя выживаемость при эпендимомах зависит от возраста: у детей до 1 года она близка к 42%, среди 1-4-летних несколько повышается - до 55%, у более старших детей и подростков - этот показатель уже на уровне 75%. Независимо от степени злокачественности при всех эпендимомах не исключается риск метастазирования и рецидива [25, 27, 56,62, 78].

Анапластические эпендимомы - это эпендимарные опухоли III степени злокачественности, характеризующиеся признаками активного роста, клеточной анаплазией, повышенной склонностью к метастазированию. Частота анапластических эпендимом является самой высокой у детей младшего возраста (от 0 до 4 лет) - 4,3 случая на 1 000 000. Среди всех эпендимом в этой возрастной группе анапластических эпендимом составляют примерно У (48%), в более старших возрастных группах их доля ниже: примерно 40% у 5-9 летних, 30% в возрасте 10-14 лет и 25% у 15-19 летних. В общей популяции больных (взрослых и детей) риск смерти при анапластических эпендимомах в 2 раза выше, чем при других типах эпендимом [40]. При анапластических эпендимомах наблюдается высокая частота рецидивов (до 50-65%), которые являются основной причиной неудач лечения у данного контингента больных [27,34]. Такую ситуацию нельзя признать удовлетворительной. Поэтому насущным представляется поиск более эффективных подходов к лечению как первичному (после постановки диагноза анапластическая эпендимома), направленному на максимально возможное снижение риска прогрессирования или рецидива, так и повторному, при наступлении этих событий. Весьма

актуальными также в этой связи являются исследования факторов прогноза при данной патологии, которые бы позволили индивидуализировать программы лечения и последующего наблюдения и повысить их эффективность.

Достоверно установлено, что к неблагоприятными факторам при эпендимомах относятся: возраст (младше 7 лет), локализация (прогноз при интракраниальной локализации хуже, чем при спинальной), степень злокачественности, частичная резекция опухоли (объем остаточной опухоли более 1,5 см3), недостаточные суммарные дозы ЛТ, молекулярно-генетические параметры: экспрессия белка p53, высокий индекс пролиферативной активности Ki67, коделеция в области 1q25, наличие мутации RELA-fusion и YAP1. Безусловно, радикальность хирургического удаления опухоли-один из важнейших из перечисленных факторов. Однако и без адъювантной ЛТ при анапластических эпендимомах пока обойтись не представляется возможным [15, 27, 34, 39, 72, 102, 104]. Вместе с тем, сравнительной оценке вклада различных методик ЛТ в успех лечения таких опухолей уделяется до сих пор недостаточно внимания.

Исследования по устранению этого «пробела» представляются особенно назревшими в связи с тем, что за последние десятилетия произошел ряд существенных усовершенствований ЛТ. Гамма-аппараты в значительной степени уступили место линейным ускорителям и, в некоторых клиниках, протонным установкам; на смену плоскостному планированию пришло 3D планирование; появилась возможность перед каждой лечебной укладкой выполнять визуализацию (для проверки правильности положения пациента); широкое распространение получили фиксирующие устройства; внедрено анестезиологическое пособие для облучения детей младше 3-х лет. Все эти изменения послужили основой для разработки и широкого применения конформной ЛТ, которая предусматривает более точное облучение, чем более простые, так называемые конвенциональные методики. Термин «конформная

ЛТ» означает, что используются все современные возможности визуализации и формирования пучка излучения, чтобы максимально учесть индивидуальную для каждого больного конфигурацию опухоли. При этом достигается не только более прецизионное облучение самой опухоли, но и снижаются дозы на окружающие здоровые ткани, что особенно важно для детей. Возможность достижения этих целей при конвенциональных методиках значительно ограничена [3, 7, 23, 31, 32, 35]. Но на данную проблему можно взглянуть и с другой стороны: что, если, и старые, конвенциональные, методики обеспечивали вполне высокий уровень эффективности лечения, при этом являясь существенно более дешевыми, чем конформная ЛТ. Ответа на этот вопрос в отечественной и зарубежной литературе в отношении анапластических эпендимом у детей и подростков нам найти не удалось.

Недостаточно изученной остается не только проблема предотвращения и лечения рецидивов анапластических эпендимом у детей и подростков, особенно с точки зрения определения наиболее оптимальных методик ЛТ. Требуется также более углубленное изучение осложнений лечения у данной категории больных. Эти сведения могли бы послужить важным критерием при совершенствовании всех этапов комбинированного и комплексного лечения анапластических эпендимом, а также для своевременной диагностики и коррекции его ближайших и отдаленных последствий.

Вышеизложенные факты послужили основанием для проведения настоящего исследования, целью которого явилось повышение эффективности первичной и повторной ЛТ анапластических эпендимом у детей и подростков.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

Проанализировать сроки возникновения рецидивов, их характер (местный или диссеминированный) при различных локализациях первичной опухоли

Установить связь риска рецидива заболевания с некоторыми клиническими и биологическими признаками.

Изучить переносимость и эффективность повторной лучевой и химиолучевой терапии

Разработать на основании полученных данных модель статистического предсказания рецидивов.

Разработать рекомендации по оптимальному лечению рецидивов анапластических эпендимом у детей и подростков.

В настоящем исследовании изучена медицинская документация150 пациентов, которые проходили лечение и наблюдались в детском онкологическом отделении радиотерапии ФГБУ «РНЦРР МЗ РФ» с диагнозом анапластическая эпендимома головного мозга в период с 1993 по 2018 год. У всех больных диагноз анапластическая эпендимома установлен на основании клинических, радиологических и морфологических данных. Пациенты были разделены на 2 группы. 1 группа (п=100)- больные, которые поступали для ЛТ при наличии признаков продолженного роста опухоли после комбинированного или лекарственного лечения и 2 группа из 50 больных, у которых ЛТ проводилась первично, без признаков возобновления роста. Включение в популяцию исследования группы без рецидивов анапластической эпендимомы, было обусловлено намерением не только изучить и, по возможности, усовершенствовать лечение рецидивов анапластических эпендимом, но и наметить пути более эффективного их предотвращения. Кроме того, эта 2-я группа должна была придать дополнительную мощность некоторым статистическим расчетам, формированию модели прогнозирования рецидивов.

Пациенты поступали в РНЦРР после тотального либо субтотального удаления опухоли, проведенного в нейрохирургических клиниках. Больные наблюдались в рамках нашего исследования до сентября 2018 года, после чего был произведен анализ данных. По полу они распределялись следующим образом: 86 мальчиков (57,3%) и 64 девочек (42,7%). Медиана возраста составила 5,7 лет (СО4,1). Объем хирургического вмешательства оценивался

по данным проводимой на 5-7 день после него при помощи МРТ- нативной и с внутривенным контрастным усилением. У 95 пациентов популяции исследования было тотальное удаление опухоли (63,3%), а у 55 - субтотальное (36,7%).

Лучевую терапию проводили либо по конвенциональной методике, либо по конформной методике согласно общепринятым принципам [7, 23, 25,34]. В качестве вариантов конформной ЛТ использовали фракционированное облучение после 3-D планирования.

Методика предлучевой подготовки и ЛТ определялась имевшимися на тот момент техническими возможностями. 25 больных получили конвенциональную ЛТ при помощи гамма-установок (Рокус-Алтай, Агат-Р1, Аспект). Предлучевая подготовка у них осуществлялась при помощи или обычной рентгенографии в положении лечения и с помощью координатной сетки или при помощи одноплоскостной КТ. Для планирования конвенционального облучения применялась системы "Поле" или "Тонкий луч", распределение дозы изображалось в одной плоскости, портальная визуализация была невозможна. Оснащение учреждения современными линейными ускорителями (Clinac 2100, Unique, TrueBeam) и планирующими системами создало условия для внедрения современных конформных методик с трехплоскостным изображением распределений дозы, с возможностью портальной визуализации. В качестве вариантов конформной ЛТ использовали фракционированное облучение после 3-D планирования с помощью систем Masterplan и Eclipse.

При отсутствии метастазирования проводили локальное облучение области первичной опухоли. При расположении очагов или остаточной опухоли в головном мозге СОД локального первичного облучения до 2017 года обычно равнялась 54-55 Гр, после 2017 года -до 59,4 Гр (из-за смены лечебных протоколов) у определенных групп больных. В нашей когорте число больных, получивших первичное местное облучение в СОД более 55 Гр, было невелико

- всего 5. Еще у 5 пациентов СОД исходной локальной ЛТ не достигла 55 Гр по разным причинам, составив от 30 до 51 Гр.

Четырнадцать детей, у которых при послеоперационном обследовании устанавливалась стадия М1 или М2, получили ЛТ в объеме КСО облучения в дозе 35,2 Гр + зона первичной опухоли до 54-55 Гр, с возможными последующими бустами на зоны метастазов до достижения СОД 50 Гр в спинном мозге и 59,4 Гр в головной мозге (с учетом данных МРТ по завершении КСО). Из 100 больных 1 группы при первичном лечении у 41 (71,9%) использовалась адъювантная химиотерапия винкристином. Во время ЛТ по поводу рецидива химиотерапия применена у 27 больных из 100 (27%). Из 50 больных 2 группы адъювантная химиотерапия применена 16 (28,1%). ХТ винкристином по 1,5 мг на кв.м. 1 раз в неделю во время ЛТ была характерна для протоколов лечения, применявшихся в нашей клинике до 2017 года.

С 2017 года пациенты после ЛТ в качестве компонента первичного лечения опухоли без метастазирования или после ЛТ по поводу локального прогрессирования/рецидива выписывались на динамическое наблюдение с первым контролем МРТ всех отделов ЦНС (с контрастным усилением и без него) через 6 недель. После выполнения МРТ, в сомнительных случаях, некоторые пациенты направлялись на ПЭТ-КТ головного мозга с метионином для исключения патологического накопления в структурах головного мозга. При отсутствии остаточной опухолевой ткани по результатам обоих исследований после окончания ЛТ, лечение полностью прекращалось и далее пациент наблюдался детским онкологом, радиотерапевтом с привлечением других специалистов: невролога, нейрохирурга, офтальмолога, оториноларинголога, эндокринолога, реабилитолога. После лечения по поводу диссеминированного распространения опухоли МРТ также проводилось через 6 недель. В том случае, если при контрольной МРТ новых очагов не было, а старые регрессировали, продолжалось динамическое наблюдение с периодическими МРТ. В случае отсутствия регресса опухоли от проведенного

лечения, пациент наблюдался до следующего МРТ, так как ответ может быть отсроченным. При отрицательной динамике в виде появления новых очагов в головном и спинном мозге пациент направлялся на лечение рецидива по протоколу HIT-REZ (Приложение 2, стр.119-120).

При отсутствии остаточной опухолевой ткани по данным лучевой диагностики после окончания ЛТ, лечение полностью прекращалось, и далее пациент наблюдался детским онкологом, радиотерапевтом с привлечением других специалистов: невролога, нейрохирурга, офтальмолога, оториноларинголога, эндокринолога, реабилитолога. Необходимости в консультации нефролога у наших пациентов не возникло, хотя следует помнить о вероятной нефротоксичности КСО и интенсивной ПХТ и производить соответствующий мониторинг состояния почек.

Отсутствие четких рекомендаций по лечению анапластических эпендимом при выявлении рецидива и клиническое разнообразие ситуаций и обусловило различную тактику в разных учреждениях в отношении больных 1 группы при выявлении у них рецидива. У 19 пациентов (18%) выполнялась вначале радиохирургическая операция на аппарате Гамма-нож (в центре "Гамма-нож", город Москва), 59 больных (59%) подверглись повторному удалению опухоли. После повторной операции 39 больных (66%) направлены на лучевую терапию, 4 на химиотерапию и только после возобновления роста опухоли эти 20 больных поступили для повторной лучевой. Девять больных (9%) начали лечение рецидива сразу с ЛТ без хирургического лечения. Восемь больных (8%) при выявлении рецидива начали лечение с химиотерапии. 6 больных (6%) после выявления рецидива вообще не получали никакого лечения до момента констатации увеличения размеров опухоли, послужившей мотивом для направления на лучевую терапию.

Эффективность лучевого или химиолучевого лечения по поводу рецидива опухоли оценивалась при помощи МРТ через месяц после окончания лечения.

В случае хорошего стабильного ответа на лучевую или химиолучевую терапию, дальнейшее наблюдение пациентов проходило с интервалом 3 месяца в течение первого года, от 4 до 6 месяцев на втором году наблюдения и далее, начиная с третьего года, при сохраняющейся ремиссии, диагностика проводиться не реже чем два раза в год. Вместе с МРТ пациент обязательно регулярно посещал невролога, офтальмолога, оториноларинголога, эндокринолога, детского онколога своего региона, либо, в случае ненадлежащего наблюдения за больным по месту жительства, у лечащего врача по месту прохождения первичного либо, повторного лечения. Кроме этого, пациент проходил лабораторную диагностику в виде обязательной сдачи общего анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови (общий белок, глюкоза, билирубин, мочевина, креатинин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфотаза, С-реактивный белок, электролиты -калий, натрий, кальций, железо, хлор, фосфор).

Изучение рецидивов анапластических эпендимом у детей и подростков мы начали с уточнения их сроков возникновения и локализации. Первый рецидив у 75% детей был в месте первичной опухоли. При этом у 11% больных первые рецидивы произошли в весьма отдаленные после первичного лечения сроки (через >5 лет), однако пик (23%) их приходился на период от 6 до 20 месяцев от окончания исходного лечения. Причем на локализацию рецидивов существенно не влиял тот факт, была ли первичная опухоли расположена выше или ниже мозжечкового намета, проводилось ли первичное облучение по конвенциональной или по конформной методике (р=0,381).

Повторные рецидивы наблюдались у 48% больных 1 группы в сроки от 15 до 90 месяцев от первого лечения рецидива.

По нашим данным при первом рецидиве у 76 пациентов 1 группы -локальный процесс, у 18 пациентов - диссеминированный и у 6 - смешанный.

При повторном рецидиве (48 пациентов), у 26 был локальный процесс (54,2%), у 20 - диссеминированный (41,7%), а у 2 - смешанный (4,2%).

В когорте исследования общая 5-летняя выживаемость составила 72% (при этом в 1 группе 39%), общая 10-летняя выживаемость составила 60% (в 1 группе 22%), медиана ОВ в когорте - 38 месяцев (доверительный 95% интервал от 29 до 46 месяцев), расчет ОВ проводился от начала заболевания. Медиана ОВ в 1 группе равнялась 88 месяцам (доверительный 95% интервал от 67 до 108 месяцев). Эти цифры близки к приводимым в отечественной и зарубежной литературе.

В настоящей работе проанализирован ряд прогностических факторов. Их анализ представлялся необходимым для того, чтобы наметить пути повышения эффективности лечения. Вначале был проведен однофакторный анализ.

Зависимости между полом и ОВ в когорте исследования и на БВ в 1 группе при таком анализе нами не выявлено.

Была посчитана 5-летняя ОВ по возрастным группам. У пациентов до 2 лет выживаемость составила 74%, у пациентов с 3 до 6 лет - 82%, у пациентов от 7 до 10 лет - 84%, у пациентов от 11 до 14 лет - 60%, а у пациентов 15 лет и старше - 72%. Р равнялась для этих возрастных групп, соответственно 0,268, 0,025, 0,452, 0,025 и 0,464. Можно было бы сделать вывод, что существенно отличалась ОВ от средней выживаемости в популяции исследования в 2 группах больных: от 3 до 6 лет и от 11 до 14 лет (соответственно, выше и ниже), однако при последующем многофакторном анализе принадлежность к возрастным группам не явилась значимым прогностическим фактором.

Локализация первичной опухоли не влияла на общую выживаемость в общей популяции нашего исследования: при инфратенториальной локализации она составила 71%, при супратенториальной локализации - 80%, р=0,539.

Была также определена связь радикальности первичного хирургического лечения с общей выживаемостью. При тотальном удалении опухоли (95 человек), этот показатель составил 79%, при субтотальном (55 человек) - 75%, р=0.213. То есть, после субтотального удаления опухоли выживаемость оказалась несколько ниже, чем после тотального вмешательства, однако

различие не достигло статистической достоверности, по крайней мере, при однофакторном анализе. Однако, при последующем многофакторном анализе была убедительно показана значимость данного прогностического фактора, что согласуется с результатами других исследований по лечению анапластических эпендимом у детей. Этот пример еще раз указывает на необходимость при возможности выполнить многофакторный анализ для уточнения значимости прогностических факторов.

Нами была изучена зависимость от проведения или отсутствия ЛТ как метода исходного лечения на ОВ. У пациентов, у которых при первичном лечении проводилась ЛТ (119 человек), этот показатель за 5 лет составил 72%, у пациентов без исходного проведения ЛТ (31 больной) - 83%, р=0,267. Отсутствие достоверных различий в общей выживаемости при данном сравнении можно объяснить эффективной ЛТ при рецидивах у тех пациентов, у которых исходно облучение по определенным причинам не проведено.

Мы изучили также ОВ пациентов, получавших или не получавших ХТ. У больных, не получавших ХТ, 5-летняя ОВ равнялась 81%, у пациентов, получавших ХТ - 66%, р=0,465. Несколько более низкий (хотя и недостоверно отличающийся) показатель выживаемости у пациентов, получавших химиотерапию, отчасти можно, на наш взгляд, объяснить тем, что, как правило, она чаще проводилась при худших показателях течения болезни (обширное поражение, диссеминация).

Оценена выживаемость пациентов после проведения радиохирургии. У пациентов, которым проведено радиохирургическое лечение, 5-летняя ОВ составила 77%, у тех пациентов, у кого радиохирургии не было - 61%, р=0,337. Следует отметить, что таких больных в нашей когорте было немного - 19. Мы полагаем, что необходима организация отдельного, возможно -многоцентрового исследования этого метода лечения, в частности, в отношении продления безрецидивного периода и частоты осложнений.

Также нами была оценено влияние локализации рецидивной опухоли на 5-летнюю БВ. При локальном рецидиве она составила 65%, при диссеминированном - 27%, при смешанном - 50 %. Эти различия были статистически достоверными (р= 0,001).

Если изложенные выше результаты в целом согласуются с данными литературы, то, как было уже отмечено выше, исследований по анализу влияния методики ЛТ на эффективность лечения у детей с анапластическими эпендимомами в доступных публикациях мы не нашли. Нам же удалось выявить значение проводимой ЛТ: по данным однофакторного анализа при проведении конвенционального лечения (25 пациентов) 5-летняя ОВ составила 33%, при конформной ЛТ (94 пациента) - 51%, р=0,02. Можно сделать вывод о том, что проведение ЛТ достоверно влияло на ОВ пациентов: этот показатель достоверно выше после конформного облучения. Нами также посчитана 5-летняя БВ в когорте исследования в зависимости от проведения или отсутствия в плане лечения первичной ЛТ. Этот показатель составил в группе больных, получивших ЛТ по конформной методике 47%, по конвенциональной -27%, а при отсутствии первичной ЛТ 21% (при сравнении результатов конформной ЛТ с конвенциональной ЛТ и отсутствием ЛТ, р= 0,001). Отсутствие ЛТ при первичном лечении ретроспективно исследованных больных было, на наш взгляд, в какой-то мере в дальнейшем компенсировано последующей ЛТ при рецидиве или прогрессировании. Эти данные о БВ также свидетельствовали о преимуществе конформного облучения, что было в дальнейшем подтверждено нами многофакторным анализом.

Несомненно, к методическим ограничениям нашей работы можно отнести ее ретроспективный характер. Кроме того, за период времени, который охватило настоящее исследование, шло совершенствование хирургической техники, что детально учесть мы не смогли. Однако полагаем, что многофакторный анализ позволил нам сгладить указанные недостатки работы.

При многофакторном анализе нам удалось уточнить значение некоторых прогностических факторов. Было показано, что на риск развития рецидивов анапластических эпендимом оказывали существенное влияние два фактора первичного лечения: радикальность операции и методика ЛТ: после исходного субтотального удаления опухоли риск рецидива был в 4,26 раз выше по сравнению с тотальным (р=0,001); у пациентов, получавших конвенциональное лечение на гамма-аппарате, либо не получавших ЛТ риск рецидива в 1,7 раз выше, чем у пациентов, прошедших конформное облучение (р=0,003). Не влияли на риск рецидива пол, принадлежность к различным возрастным группам, локализация первичной опухоли, проведение ХТ (р>0,05).

В результате проведенного нами многофакторного анализа была построена модель с пошаговым алгоритмом исключения на основе критерия изменения функции правдоподобия, одним из факторов в данной модели явилась методика проведенной ЛТ. Оказалось, что разработанная нами модель предсказывала верно 73% случаев рецидивов (ее чувствительность составила 75%, специфичность 70%). Безусловно, эта модель нуждается в дальнейшем совершенствовании, но уже сейчас, как мы полагаем, ее можно использовать для ориентировочного выделения тех больных, которые нуждаются в более частом и пристальном наблюдении детских онкологов и радиотерапевтов.

Аналогичных исследований в сравнительном аспекте эффективности различных методик ЛТ при анапластических эпендимомах у детей в доступной нам литературе мы не нашли. Однако, есть работы по сравнению эффективности конформных и конвенциональных методик ЛТ при других опухолях. В области детской онкологии их немного. Так, в ряде исследований [45, 61] показана меньшая частота эндокринных и нейрокогнитивных осложнений после конформной, чем после конвенциональной ЛТ по результатам рандомизированного исследования 200 детей и взрослых в возрасте до 25 лет с опухолями головного мозга (доброкачественными или низкой степени злокачественности, включая 12 случаев эпендимом), без

снижения противоопухолевой эффективности. В то же время, по другим данным [85] на материале обследования 15 детей с опухолями ствола головного мозга не было выявлено зависимости ОВ от методики облучения (конвенционального, либо конформного). К результатам работы все же следует отнестись с осторожностью из-за малого числа исследованных больных, а также в связи крайне неблагоприятным прогнозом при данной локализации опухоли.

В другом исследовании [26] на примере глиом головного мозга у взрослых продемонстрировано, что конформная ЛТ в сравнении с конвенциональной увеличила медиану общей выживаемости на 2 месяца, 1 -летнюю и 2-х летную общую выживаемость на 13% и 9% соответственно (р<0,05) .

Как указано в обзорной статье [31], конформная ЛТ, по сравнению с конвенциональными методиками, имели лечебные преимущества (в отношении повышения выживаемости и/или снижения частоты осложнений) при раке простаты, злокачественных опухолях печени, раке шейки матки, легкого, глотки. Встретились сведения об уменьшении частоты острых лучевых реакций при применении новых технологий ЛТ (включая ЛТ с модулированной интенсивностью - 1МЯТ) и при лимфоме Ходжкина [6].

Таким образом, в нашей работе показана более высокая эффективность конформной ЛТ по сравнению с конвенциональным облучением при анапластических эпендимомах головного мозга у детей и подростков, что согласуется с данными исследований по лечению других опухолей. Дальнейший прогресс в этой области нам видится в совершенствовании конформной ЛТ.

Пожалуй, к ограничениям данной работы следует отнести отсутствие молекулярно-генетических разновидностей анапластических эпендимом среди изученных факторов риска их редицивов (данный аспект не вошел в ее задачи). На наш взгляд, при анализе роли других факторов это отсутствие нам удалось

компенсировать достаточно большим числом пациентов в когорте исследования. Однако, несомненно, прогностическая роль молекулярно-генетических характеристик этих опухолей нуждается в изучении в последующих научных работах.

Одной из задач нашего исследования было выявление частоты поздних осложнений. К ним были отнесены: ототоксичность, лучевой некроз, нарушения зрения, нарушения роста, эндокринные нарушения обучаемость, включая нарушения памяти. Частота указанных осложнений выявлялась с помощью опроса родителей, очного консультировании больных детским онкологом и радиотерапевтом в период динамического наблюдения, а также путем изучения документации - заключений специалистов других профилей. Лучевой некроз выявлялся на основании данных МРТ с контрастным усилением. В нашем исследовании достоверно подтвержден был лишь один случай лучевого некроза. Это мальчик 6 лет из 1 группы. Первичная опухоль у него локализовалась супратенториально. Исходное конформное лечение данный пациент проходил на линейном ускорителе. Далее у него развился локальный рецидив, и повторная ЛТ проводилась в виде радиохирургического лечения (Гамма-нож). После этого у этого ребенка по данным выполненного в динамике МРТ был выявлен повторный рецидив, и назначена повторная ЛТ, которая была начата на линейном ускорителе, однако была прервана в связи с прогрессированием опухоли на фоне проводимого лечения и развития некроза. Некроз сформировался в месте облучения. Ребенок умер из-за прогрессирования опухолевого процесса.

Несмотря на то, что в популяции нашего исследования отмечен только 1 случай радионекроза, мы полагаем, что дистанционный характер наблюдения за многими нашими больными не позволяет судить окончательно о распространенности данного осложнения.

Что касается других осложнений лечения, то после проведения первичного лечения из 150 пациентов, 53 проходили учебу в школе (35,3%), но

97 пациентов в школе не обучались (64,7%), в основном из-за нейрокогнитивных нарушений. Примечательно то, что в 1 -й группе обследованных обучались лишь 13 пациентов (13%), тогда как 87 пациентов (87%) не проходили обучение, во 2-й группе обучались после лечения 40 пациентов (80%), р=0,000. Это различие можно объяснить либо тяжестью состояния по основному заболеванию у больных 1 -й группы, либо осложнениями в виде рецидивов после проведенного лечения. При оценке успеваемости выяснено, что в 1 -й группе из 60 мальчиков только 3 успевали в учебе (5%), 2 мальчикам учеба давалась тяжело (3%) и 55 не учились (92%); из 40 девочек 8 успевали в учебе (20%), одной из них учеба давалась тяжело, 31 пациентки не учились (77,5%), р=0,063. Из полученных данных можно сделать вывод, что в 1 -й группе девочки, проходившие обучения после лечения, показывали несколько лучше результаты в учебе, нежели мальчики. Во 2-й группе такой зависимости не выявлено. У 4 из 150 исследованных больных было отмечено нарушение памяти (2,7%), однако полностью оценить частоту данного осложнения было сложно из-за неточности методики его оценки (опрос родителей).

Из популяции исследования у 23 пациентов во время лечения и при динамическом наблюдении отмечались такие нарушения зрения (15,3%), как: снижение остроты зрения и частичная атрофия зрительного нерва. Определить вклад в развитие этих симптомов ЛТ и/или химиотерапии не всегда представлялось возможным. Однако, значительная частота указанных симптомов нарушения зрения в данной популяции указывает на необходимость наблюдения за ними офтальмолога.

У 20 пациентов (13,3%) отмечалось отставание в росте тела. Достоверного влияния какого-либо фактора на частоту и выраженность этого осложнения нам выявить не удалось, опять же из-за приблизительного характера его изучения у многих больных. Данное осложнение может рассматриваться преимущественно как проявление эндокринопатии (дефицита

гормона роста, вызванное предшествующим облучением зоны). У 27 пациентов (18%) после первичного лечения были выявлены такие эндокринные нарушения, как гипотиреоз (44,4%), гипопитуитаризм (37%), гиперпролактинемия (11,1%), соматотропная недостаточность (7,4%).

Самым частым клиническим осложнением после лечения анапластических эпендимом являлись неврологические симптомы. Они были отмечены у 106 пациентов (70,7%). Однако, относить неврологические нарушения к осложнениям, вызванным конкретно проведением ЛТ не всегда корректно, так как в основном они возникали после хирургических вмешательств, и пациенты поступали в стационар уже с имеющимися неврологическими дефицитами. Неврологические симптомы могут нарастать на фоне ЛТ. У наших больных это было связано или с лучевым отеком, или с прогрессированием опухоли, то есть с отсутствием ответа на проводимое лечение. В последнем случае целесообразность проведения дальнейшего облучения представлялась весьма сомнительной. У таких больных детским онкологом подбирались схемы химиотерапевтического лечения для приостановки роста опухоли.

Подводя итог этой части исследования, можно признать, что наши возможности при оценке осложнений лечения анапластических эпендимом у детей и подростков (как первичного, так и повторного) были ограничены. Однако, даже полученные при таком исследовании данные свидетельствуют о масштабе данной проблемы.

Таким образом, проведенное нами исследование показало, что в отечественной литературе пока недостаточное внимание уделяется сопоставлению эффективности применявшихся ранее и современных методик ЛТ. Наши усилия были направлены на предложение подходов, позволяющих повысить эффективность первичного лечения (общую и безрецидивную выживаемость) за счет использования новейших методик планирования и

проведения ЛТ, которые существенно уменьшают частоту рецидивов и повышают общую выживаемость у больных с анапластической эпендимомой.

ВЫВОДЫ

1. В половине случаев рецидив анапластической эпендимомы возникает в течение первых двух лет после лечения, однако у 11% он выявляется через 5 и более лет, что делает необходимым многолетний мониторинг состояния пациента. В 76% случаев рецидив локализовался в месте первичной опухоли и не сопровождался метастазированием независимо от локализации опухоли (суб- или супратенториально). При повторном рецидивировании, вероятность которого сохранялась в течение 5 лет после лечения первого рецидива, почти в 46% случаев имелись метастазы по ликворному пространству.

2. Основным фактором риска рецидива является степень радикальности удаления первичной опухоли: при субтотальном удалении частота рецидивов в 4,26 раза выше, чем после тотального. Не выявлено влияния на частоту рецидивирования пола и возраста детей, локализации первичной опухоли, проведение адъювантной и неоадъювантной химиотерапии. Использование конформных методик лучевой терапии снизило частоту рецидивирования в 1,7 раза по сравнению с конвенциональными.

3. Разработанная статистическая модель прогнозирования риска рецидивов на основании ряда клинических и биологических параметров позволяет предсказать вероятность такого события с чувствительностью 75% и специфичностью 70%

4. Повторная лучевая терапия после удаления рецидивной опухоли в суммарных дозах 40-50 Гр не сопровождалась развитием местных клинически значимых радиационных повреждений в анализируемой популяции пациентов. Однако, проводившееся противорецидивное лечение снижало функциональные возможности ребенка в плане обучения и профессиональной ориентации за счет реализации физических и психологических последствий комплексного лечения.

5. Оптимальным вариантом лечения рецидивов анапластической эпендимомы является хирургическое или радиохирургическое удаление опухоли с последующей конформной лучевой терапией в суммарных дозах 40-50 Гр.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании проведенной работы установлена большая эффективность конформной, а не конвенциональной ЛТ при лечении детей и подростков с анапластическими эпендимомами головного мозга (более высокая общая и безрецидивная выживаемость).

2. Всем пациентам с рецидивами анапластических эпендимом показано повторное хирургическое лечение с последующей лучевой терапией. Объем ЛТ зависит от вида прогрессирования опухоли. При локальном прогрессировании показана повторная локальная ЛТ с применением линейного ускорителя после 3D планирования, при условии возможности портальной визуализации и применения иммобилизационных устройств на ложе рецидивной опухоли. СОД определяется индивидуально (при локальном повторном облучении - до СОД 40-45 Гр), принимая во внимание сроки после первичной ЛТ и на основании остаточной дозы, рассчитанной при помощи отношения время-доза-фракционирование (ВДФ) или линейно-квадратичной модели. При диссеминированном или смешанном рецидиве опухоли показана ЛТ в объеме КСО до СОД 35,2 Гр с последующими бустами на очаги опухоли в головном и спинном мозге. СОД при повторном облучении зависит от области повторной ЛТ, а также времени после первичной ЛТ.

3. Химиотерапия применяемыми препаратами (винкристин, карбоплатин, ифосфамид, этопозид, метотрексат), не оказывала достоверного эффекта на анапластическую эпендимому. Химиотерапия может использоваться у детей до 1 -2 лет, когда проведение ЛТ нежелательно, а также при рецидивах опухоли в случае необходимости соблюдения интервала после первичной лучевой терапии при раннем рецидиве либо как альтернативный метод в случае отсутствия ответа на повторную ЛТ.

4. Всем пациентам во время лечения и особенно после его прохождения при динамическом контроле необходима консультация смежных специалистов: невролога, офтальмолога, эндокринолога, нейрохирурга,

оториноларинголога, а при соответствующих показаниях, врачем других профилей для выявления и коррекции ранних и поздних лучевых осложнений.

Приложения

Приложение 1. Основные принципы лечения по протоколу HIT-MED Guidance for Patients with newly diagnosed Medulloblastoma Ependymoma CNS Embryonal Tumour and PineoblastomaVersion 4.0 (HIT-MED для больных с впервые диагностированными медуллобластомами, эпендимомами, эмбриональными опухолями ЦНС и пинеобластомами, версия 4,0, 2017 г.) в зависимости от возраста пациента, наличия метастазирования и остаточной опухоли после операции [12, https: //fnkc.ru/docs/HIT-MED-2017 .pdf ].

*Модифицированный SKK: винкристин 1,5 мг/м2 в/в стр. в 1 день курса, циклофосфамид 800 мг/м2 в/в в 1 - 3 дни курса, карбоплатин 200 мг/м2 в/в в 1 -3 дни цикла на фоне инфузионной терапии, этопозид 100 мг/м2 в/в в 1 - 3 дни. SKK включает те же препараты + в первых трех циклах добавляется два высокодозных введения метотрексата (5 мг/м2 + винкристин). Эти циклы с метотрексатом проводятся у детей младше 1,5 лет, чтобы иметь возможность для отсрочивания ЛТ, пока ребенок не достигнет этого порогового возраста.

Приложение 2. Основные компоненты протокола комплексного лечения рецидивов эпендимом E-HIT-REZ 2005 [50].

• Темозоломид: 150 мг/м2 в день внутрь в 1-5 дни 2-4 недельного цикла. Протокол предусматривает проведение двух неоадъювантных циклов (до проведения какого-либо местного лечения).

• В случае прогрессирования после этих двух циклов темозоломида, назначается ПХТ: этопозид в суточной дозе 25 мг/м2 и трофосфамид в суточной дозе 100 мг/м2 в дни с 1 по 21-й 28-дневного цикла.

• Решение о повторной резекции опухоли и/или повторному облучению принимается лечащим врачом после консультации с Центром проведения исследования.

Возраст статус М Остаточная опухоль(Я) Рекомендации терапии

>1,<1,5 М0 Я0 5 циклов ПХТ 8КК* споследующей локальной ЛТ 54 Гр (обычное фракционирование)

>1,5, <4 М0 Я0 Локальная ЛТ 54 Гр (обычное фракционирование)

>4, < 21 М0 Я0 Локальная ЛТ 59,4 Гр (обычное фракционирование), либо 68 Гр (гиперфракционирование)

Все < 21 М0 Я>0,5 см3 2 цикла модифицированных циклов 8КК*, возможно, повторная операция, затем - локальная ЛТ, 54 Гр у детей до 1,5 лет, 59,4 Гр у детей >1,5 лет (обычное фракционирование), у детей старше 4 лет как альтернатива может применяться гиперфракционирование, СОД 68Гр

М+ Любой статус Я Индивидуальное лечение

• При местном облучении рекомендуется СОД до 54 Гр обычными фракциями.

• При КСО суммарная доза краниоспинального облучения, согласно данному протоколу, составляет 24 Гр (15 фракций по 1,6 Гр) у детей от 1,5 лет до 3 лет с бустами на область опухоли и метастазы, при которых СОД на них достигает 54,6 Гр (обычное фракционирование, РОД 1,8 Гр). При КСО у детей старше 3 лет СОД составляет 35,2 Гр (также при РОД 1,6 Гр), с бустами до достижения ими 55 Гр. Если органы риска (ствол головного мозга, хиазма, гипофиз, зрительные нервы, глаза, таламус) при первичном облучении подвергались высоким дозам (не менее 50 Гр).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абсалямова О.В. Стандарты, опции и рекомендации в лечении первичных опухолей ЦНС/ Абсалямова О.В., Аникеева О.Ю., Голанов А.В. //Клинические рекомендации по лечению первичных опухолей центральной нервной системы. 2015. - С. 1-40.

2. Андреева Е.В. Неврологическая и нейропсихологическая оценка поздних эффектов комплексной терапии у детей с опухолями задней черепной ямки / Андреева Е.В // Кандидатская диссертация. 2003. - С 1-154

3. Белова В.П. Конформная лучевая терапия в детской онкологии/ Белова В.П., Глеков И.В., Григоренко В.А. [и др.] // Онкопедиатрия, 2015.-2(1).- С. 54-60.

4. Белопольская О.Б. Генетические ассоциативные исследования предрасположенности к злокачественным новообразованиям мозга у детей / Белопольская О.Б // Кандидатская диссертация. 2013. - С. 1-139.

5. Виноградов В.М. Перспективные методики лучевой терапии / Виноградов В.М // Практическая онкология. 2007. - Т. 8. - № 4. - С. 194-203.

6. Виноградова Ю.Н. Конвенциональная и конформная лучевая терапия с модуляцией пучка по интенсивности и без таковой при лимфоме Ходжкина II стадии с поражениями выше диафрагмы /Виноградова Ю.Н., Иванова Е.И., Чумаченко А.И. [и др.] // Клиническая онкогематология. 2018. -11(1). - С. 70-77

7. Говорина Е.В. Радиационные повреждения головного мозга после лучевой терапии опухолей ЦНС. Обзор литературы/ Е.В. Говорина, О.И. Щербенко // Вестник РНЦРР МЗ РФ. - 2003. - Т.1. - №4. - С. 41

8. Горелышев С.К. Клинические рекомендации по лечению интракраниальных эпендимом у детей /Горелышев С.К., Голанов А.В., Трунин Ю.Ю // 2015. - С. 1-15.

9. Губернаторова Е.Е. Эндокринные и репродуктивные последствия у пациентов, перенесших комплексное лечение по поводу опухолей задней

черепной ямки и лейкозов в детстве / Губернаторова Е.Е // Кандидатская диссертация. 2016. - С. 1-127.

10. Гусев Е. И. Опухоли спинного мозга / Гусев Е. И., Коновалов А. Н., Бурд Г. С // Неврология и нейрохирургия. — М.: Медицина. 2000. - С. 431-432.

11. Дяченко А.А. Эпидемиология и выживаемость больных первичными опухолями центральной нервной системы: популяционное исследование / Дяченко А.А // Кандидатская диссертация. 2014.- С. 1-148.

12. Желудкова О.Г. Клинические рекомендации "Опухоли головного и спинного мозга у детей / Желудкова О.Г., Кушель Ю. В., Щербенко О.И // 2017.

13. Измайлов Т.Р. Выбор режима фракционирования при лечении глиом высокой степени злокачественности (часть 1). Возраст и степень злокачественности / Т.Р. Измайлов, Г.А. Паньшин, П.В. Даценко // Сибирский онкологический журн. 2012. - № 2. - С. 11-17.

14. Казарова М.В. Роль прогностических факторов в выборе вариантов послеоперационной терапии при комбинированном и комплексном лечении первичных анапластических глиом головного мозга / Казарова М.В // Кандидатская диссертация. 2016. С. 1-109.

15. Ким А.В. Рецидив нейроэпителиальных опухолей головного мозга у детей /Ким А.В // Кандидатская диссертация. 2020. - С. 1-374.

16. Колотов К.А. Клинико-морфологическая характеристика церебральных глиом и прогноз выживания больных после комбинированной терапии / Колотов К.А // Кандидатская диссертация. 2012. - С. 1-193.

17. Кобяков Г.Л. Практические рекомендации по лекарственному лечению первичных опухолей центральной нервной системы / Кобяков Г.Л., Бекяшев А.Х., Голанов А.В., Коновалов А.Н., Насхлеташвили Д.Р., Потапов А.А., Рзаев Д.А., Рыжова М.В., Смолин А.В., Трунин Ю.Ю., УлитинА.Ю // 2019. Том - 9. - Номер - 3S2. - С. 95-112

18. Конопля Н.Е. Протонная лучевая терапия в детской онкологии / Конопля Н.Е //Онкологический журнал. 2016. Том - 10. - Номер - 4 (40). - С. 118-129.

19. Кумирова Э.В. Врожденные опухоли центральной нервной системы. Обзор литературы и собственный опыт. / Озеров С.С., Сальникова Е.А., Хачатрян Л.А., Терещенко Г.В. [и др] // Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2017. Том - 4. - Номер 3. - С.43-50.

20. Ласков М.С. Современные стратегии лечения детей младше 4 лет со злокачественными опухолями центральной нервной системы / Ласков М.С // Кандидатская диссертация. 2011. С. 1-125.

21. Мазеркина Н.А. Эндокринные нарушения после комплексной терапии злокачественных опухолей хиазмально-селлярной области и задней черепной ямки у детей / Мазеркина Н.А // Докторская диссертация. 2008. С 1240.

22. Макарова Н.В. Статистический анализ медико-биологических данных с использованием пакетов статистических программ Statistica, SPSS, NCSS, SYSTAT: методическое пособие / Н.В. Макарова // Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России - СПб.: Политехника-сервис. 2012. С. 178.

23. Михайлов A.B. Дистанционная лучевая терапия: современные возможности / Михайлов A.B., Смирнова Е.В., Воробьев H.A// Журнал 0NC0L0GY.RU.2007. http://www.oncology.ru/specialist/treatment/high_t echnology/nuclear_medicine/001 /

24. Ольхова Л.В. Экстраневральное метастазирование эпендимомы у детей: клинический случай / Ольхова Л.В., Желудкова О.Г., Попов В.Е. и соавт.// Вопросы современной педиатрии. 2018.17(6). С. 480-489.

25. Папуша Л.И. Клинические рекомендации. Злокачественные новообразования головного мозга. Возрастная группа: дети /Папуша Л.И., Кумирова Э.В. Озеров С.С. [и др.] //2020. С. 1-

63.Ь11р://81§ти.ги/и8ег£11е8/ёер18/опсо1о§у_гаё1о1о§у/К1_гекотепёас11_2020/ЕКК-po-diagnostike-i-1echeniyu-opuho1ey-CNS-u-detey.pdf

26. Пименова М.М. Оптимизация варианта лучевой терапии в комплексном лечении злокачественных глиом головного мозга с учетом лучевых повреждений / Пименова М.М // Кандидатская диссертация. 2017. С. 1-129.

27. Полушкина О.Б. Современное представление об эпендимомах у детей: эпидемиология, диагностика, лечение / Полушкина О.Б., Желудкова О.Г // Педиатрия. 2007.№ - 86 (3). - С. 132-135.

28. Раздольский И. Я. Опухоли боковых желудочков / Раздольский И. Я // Глава в книге" Клиника опухолей головного мозга". - Ленинград: Медгиз. 1957. С. 87 - 90.

29. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / Реброва О.Ю. // Применение прикладных программ STATISTICA. Издательство Медиа Сфера, М. 2006.С. 305.

30. Регентова О.С. Повторная лучевая терапия при возобновлении роста опухолей ствола головного мозга у детей и подростков / Регентова О.С // Кандидатская диссертация. 2019. С 1 - 125.

31. Сарсенбаева Г.Е. Конформная терапия в онкологии: возможности и перспективы / СарсенбаеваГ.Е// Вестник АГИУВ. 2015. - №3-4. - С. 56-59.

32. Трофимова О.П. Прошлое и настоящее лучевой терапии в онкологии / Трофимова О.П., Ткачев С.И., Юрьева Т.В // Клиническая онкогематология. 2013. - Т. - 6. - №4. - С. 355-364.

33. Трубникова Г.В. Злокачественные опухоли головного мозга у детей и принципы современной полихимиотерапии / Трубникова Г.В // Кандидатская диссертация. 2005. - С. 1-14.

34. Трунин Ю.Ю. Эпендимомы головного мозга у детей (результаты лечения и факторы, влияющие на прогноз) / Трунин Ю.Ю // Кандидатская диссертация. 2008. С. 1-165.

35. Трунин Ю.Ю. Стереотаксическое облучение в комплексном лечении пациентов с пилоидными астроцитомами / Трунин Ю.Ю // Докторская диссертация. 2021. С. 42.

36. Целовальникова Т.Ю. Недостаточность гормона роста и метаболические нарушения у лиц, перенесших в детстве комплексное лечение по поводу опухолей задней черепной ямки и лейкозов / Целовальникова Т.Ю // Кандидатская диссертация. 2018. С 1 -190.

37. Чельдиев Б.З. Хирургическое лечение локальных рецидивов злокачественных нейроэпителиальных опухолей задней черепной ямки у детей: особенности операций и осложнения / Чельдиев Б.З //Кандидатская диссертация. 2020. С. 1-155.

38. Щербенко О.И. Эпендимомы головного мозга у детей. Современное состояние вопроса. Обзор литературы / Щербенко О.И. // ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития РФ, г.Москва. Вестник РНЦРР.2012. - №12. С 1-11.

39. Щербенко О.И. Повторная лучевая терапия при рецидивах опухолей мозга. / Щербенко О.И., Регентова О.С // Практическая онкология. 2018. - Том. 19. - Номер 4.С. 429-442.

40. Achey RL, Vo S, Cioffi G, et al. Ependymoma, NOS and anaplastic ependymoma incidence and survival in the United States varies widely by patient and clinical characteristics. / Achey RL, Vo S, Cioffi G. [et al.] // NeurooncolPract.2000-2016. 2020. - Vol. 7(5). - P. 549-558.

41. Armstrong T. A Guide for Patients, Caregivers and Advocates / Armstrong T, Kruchko C, McCarthy B, Dolecek T // 2016. - P. 11-13.

42. Barkovich MJ. Challengesin pediatric neuroimaging/ Barkovich MJ, Li Y,Desikan RS, Barkovich AJ, Xu D //Neuroimage. 2019. - Vol. 185. P. 793-801.

43. BostromA. Treatment Results in Patients with Intracranial Ependymomas / Bostrom A., J. Bostrom, W. Hartmann // ZentralblNeurochir. 2011. - Vol. 72(3). - P. 127-132.

44. Bouffet E. Survival benefit for pediatric patients with recurrent ependymoma treated with reirradiation /Bouffet E, Hawkins CE, Ballourah W[et al.] //Int J RadiatOncolBiol Phys.2012. - Vol.83(5). - P. 1541-1548.

45. Chatterjee A. A randomized trial of stereotactic versus conventional radiotherapy in young patients with low-grade brain tumors: occupational therapy-based neurocognitive data / Chatterjee A, Goda JS, GuptaT[et al.] // NeurooncolAdv. 2020. -Vol. (1). - P. 1-30.

46. Colosimo C. Magnetic-resonance and computerized tomography of posterior cranial fossa tumors in childhood. Differential diagnosis and assessment of lesion extent / Colosimo C., Celi G., Tartaglione T., Rocco C.D., Marano P // Radiol Med. 1995. - P. 386-395.

47. Duffner P.K. Postoperative Chemotherapy and Delayed Radiation in Children Less Than Three Years of Age with Malignant Brain Tumors / DuffnerP.K., HorowitzM.E., KrischerJ.P., FriedmanH.S., BurgerP.C., Cohen

M.E., Sanford R.A., Mulhern R.K., James H.E., Freeman C.R., Seidel F.G., and Kun L.E // NEnglJMed. 1993. - Vol. 328. P. - 1725-1731

48. Eaton B.R. Use of proton therapy for re-irradiation in pediatric intracranial ependymoma/ Eaton BR, Chowdhry V, Weaver K, [et al.] // Radiotherapy and Oncology. 2015. - Vol. - 116. P. 301-308.

49. Farace P. Supine craniospinal irradiation in pediatric patients by proton pencil beam scanning / Farace P, Bizzocchi N, Righetto R, [et al.] //RadiotherOncol. 2017. Vol. -123(1). - P. 112-118.

50. Fleischhack G. Therapy-Optimization Trial and Phase II Study for the Treatment of Relapsed or Refractory Primitive Neuroectodermal Brain Tumors and Ependymomas in Children and Adolescents /Fleischhack G // E-HIT-REZ-2005. 2016. Vers.6. 10.03.2011, incl. 3. Amendment.

51. Foreman N.K. Second-look surgery for incompletely resected fourth ventricle ependymomas: technical case report / Foreman N.K, Love S, Gill S.S, Coakham H.B // Neurosurgery. 1997. - Vol. 40(4). - P.856-860.

52. Fukuoka K. Significance of molecular classification of ependymomas: C11orf95-RELA fusion negative supratentorial ependymomas are a heterogeneous group of tumors / Fukuoka K, Kanemura Y, ShofudaT , Fukushima S , Yamashita S , Narushima D , Kato M , Honda-Kitahara M , Ichikawa H, Kohno T , Sasaki A , Hirato J //ActaNeuropathologica Communications. 2018. - Vol. 6. - P. 134.

53. Fuller C. Ependymoma Pathology / Fuller C, Adesina A.M //Medscape.2018.

https: //emedicine.medscape.com/article/1744030-overview

54. Galldiks N. [11C]-L-methionine positron emission tomography in the management of children and young adults with brain tumors/ Galldiks N, Kracht LW, Berthold F, Miletic H //JNeurooncol. 2010. - Vol. 96(2). - P. 231-239.

55.Gerstner ER. Ependymoma / Gerstner ER, Pajtler KW // SeminNeurol. 2018. - Vol. 38(1). - P. 104-111.

56. Godfraind C. Distinct disease-risk groups in pediatric supratentorial and posterior fossa ependymomas / Godfraind C, Kaczmarska JM, Kocak M[et al.] // ActaNeuropathol. 2012. - Vol. 124(2). P. - 247-257.

57. Grill J. Postoperative chemotherapy without irradiation for ependymoma in children under 5 years of age: a multicenter trial of the French Society of Pediatric Oncology / Grill J, Le Deley M.C, Gambarelli D // J ClinOncol. 2001. - Vol.19(5). -P. 1288-96.

58.Hübner JM. Epidemiology, molecular classification and WHO grading of ependymoma / Hübner JM, Kool M, Pfister SM, Pajtler KW // J Neurosurg Sci. 2018. - Vol. - 62(1). - P. 46-50.

59. Indelicato D.J. Incidence and dosimetric parameters of pediatric brainstem toxicity following proton therapy / Indelicato D.J, Flampouri S, Rotondo R.L [et al.] // ActaOncol. 2014. - Vol. 53 (10). - P. 1298-304.

60. Indelicato DJ. Outcomes following proton therapy for pediatric ependymoma / Indelicato DJ, Bradley JA, RotondoRL[et al.] //ActaOncol. 2018. -Vol. 57 (5). - P. 644-648.

61. JalaliR. Efficacy of Stereotactic Conformal Radiotherapy vs Conventional Radiotherapy on Benign and Low-Grade Brain Tumors: A Randomized Clinical Trial / Jalali R, Gupta T, GodaJS[et al.] // JAMA Oncol. 2017. - Vol. 3(10). - P. 1368-1376.

62. Kilday JP. Pediatric ependymoma: biological perspectives / Kilday JP, Rahman R, Dyer S, Ridley L, Lowe J, Coyle B, Grundy R //MolCancerRes. 2009. Vol. 7(6). - P. 765-786.

63.Kristensen B.W. Molecular pathology of tumors of the central nervous system / Kristensen B.W, Priesterbach-Ackley L.P, Petersen J.K, Wesseling P //AnnalsofOncology. 2019. - Vol. 30 (8). - P. 1265-1278.

64. Kristian W. Pajtler. Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups / Kristian W. Pajtler, Hendrik Witt, Martin Sill, David T.W. Jones, Volker Hovestadt // CancerCell. 2015. - Vol. 27. - P. 728-743.

65. Kurt E. Identification of relevant prognostic histopathologic features in 69 intracranial ependymomas, excluding myxopapillary ependymomas and subependymomas / Kurt E., Zheng P.P., Hop W.C., [et al.] //Cancer. 2006. - Vol. 106 (2). - P. 388-95.

66. Lobon MJ. Re-irradiation of recurrent pediatric ependymoma: modalities and outcomes: a twenty-year survey / Lobon MJ, BautistaF, RietF[etal.] //Springerplus. 2016. - Vol. 5(1). - P. 879.

67. Louis DN. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary / Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee WK, Ohgaki H, Wiestler OD, Kleihues P, Ellison DW //ActaNeuropathol. 2016. - Vol. 131(6). - P. 803-820.

68. Mack S.C. Therapeutic targeting of ependymoma as informed by oncogenic enhancer profiling / Mack, S. C., Pajtler, K. W., Chavez, L. [et al.] // Nature. 2018. - Vol. 553(7686). - P. 101-105.

69. Macdonald SM. Proton radiotherapy for pediatric central nervous system ependymoma: clinical outcomes for 70 patients / Macdonald SM, Sethi R, Lavally B[et al.] // NeuroOncol. 2013. Vol - 15 (11). - P. 1552-1559.

70. Mansur DB. Postoperative radiation therapy for grade II and III intracranial ependymoma / Mansur DB, Perry A, Rajaram V, Michalski JM, Park TS, Leonard JR, Luchtman-Jones L, Rich KM, Grigsby PW, Lockett MA, Wahab SH, Simpson JR // Int J RadiatOncolBiolPhys. 2005.- Vol. 61(2). - P. 387-391.

71. Marinoff AE, Ma C, Guo D. Rethinking childhood ependymoma: a retrospective, multi-center analysis reveals poor long-term overall survival / Marinoff AE, Ma C, Guo D // J Neuro-Oncol. 2017.- Vol. 135(1). - P. 201-211.

72.Massimino M. Pediatric intracranial ependymoma: correlating signs and symptoms at recurrence with outcome in the second prospective AIEOP protocol follow-up / Massimino M, Barretta F, Modena P.J // Neurooncol. 2018. -Vol. 140(2). - P. 457-465.

73.Merchant T.E. Conformal radiotherapy after surgery for paediatric ependymoma: a prospective study / Merchant T.E., Li C., Xiong X., KunL.E // JournalOncology. 2009. - Vol 10(3).- P. 258-266.

74. Merchant T.E. A phase II trial of conformal radiation therapy for pediatric patients with localized ependymoma, chemotherapy prior to second surgery for incompletely resected ependymoma and observation for completely resected, differentiated,

supratentorialependymoma/MerchantT.E., BendelA.E., SabinN., BurgerP.C., WuS., BoyettJ.M [et al.] // Nt J RadiatOncolBiol Phys. 2015. -Vol. 93. - P. S1.

75. Merchant TE. Current Clinical Challenges in Childhood Ependymoma: A Focused Review / Merchant TE [et al.] // JClinOncol. 2017. - Vol.35 (21). - P. 23642369.

76. Morrall M.C.H.J. Neurocognitive, academic and functional outcomes in survivors of infant ependymoma (UKCCSG CNS 9204) /, M.C.H.J., Reed-Berendt, R., Moss, K[et al.] //ChildsNervSyst.2019. Vol. 35. - P. 411.

77. Mul J. Estimated clinical benefit of combining highly conformal target volumes with Volumetric-Modulated Arc Therapy (VMAT) versus conventional flank irradiation in pediatric renal tumors. / Mul, J., Seravalli, E., Bosman, M.E [et al.] // Clinical and Translational Radiation Oncology. 2021. - Vol. 29. - P. 1-26.

78. Ostrom QT. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2007-2011 / Ostrom QT, Gittleman H, Liao P[et al.] // NeuroOncol. 2014. - Vol. 16 (4). - P. 1-63.

79. O'Tuama LA. Two-phase [11C] L-methionine PET in childhood brain tumors / O'Tuama LA, Phillips PC, Strauss LC, Carson BC // PediatrNeurol. 1990. -Vol. 6(3). - P. 163-70.

80. Pajtler KW. Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups / Pajtler KW, Witt H, Sill M[et al.] // Cancer cell. 2015. - Vol. 27. - P. 728.

81.Papadopoulos DP. Prognostic factors and management of intracranial ependymomas / Papadopoulos DP1, Giri S, Evans RG //Anticancer Res. 1990. Vol. -10(3). - P. 689-692.

82. Paulino AC. Intracranial ependymomas: an analysis of prognostic factors and patterns of failure / Paulino AC, Wen BC, Buatti JM // Am J ClinOncol. 2002. -Vol. 25(2). - P. 117-12.

83.Pollack Ian F. Childhood brain tumors: current management, biological insights, and future directions / Pollack Ian F. , Sameer Agnihotri , Alberto Broniscer // J NeurosurgPediatr. 2019. - Vol. 23 (3). - P. 261-273.

84. Qian X. Cerebrospinal fluid cytology in patients with ependymoma: a bi-institutional retrospective study / Qian X, Goumnerova LC, De Girolami U, Cibas ES //Cancer. 2008. - Vol. 114(5). - P. 307-314.

85.RasoolM.T.ModalityofRadiotherapyandOverallSurvivalinPediatricDiffuse BrainstemGliomas: Implications for Resource-Constrained Settings / Rasool, M.T., Dar, I.A., Banday, S.Z [etal.] //Journal of Tropical Pediatrics. 2021. - Vol. 67(1). - P. 10-15.

86. Regnier E. Re-irradiation of locally recurrent pediatric intracranial ependymoma: Experience of the French society of children's cancer / Regnier E, Laprie A, Ducassou A, Bolle S, Supiot S, Muracciole X, Claude l, Chapet S, Coche-Dequeant B, Vigneron C, Leseur J, Bondiau P.I, Habrand J.L, Bernier V // RadiotherOncol. 2019. - Vol. 132. - P. 1-7.

87. Rezai AR. Disseminated ependymomas of the central nervous system / Rezai AR, Woo HH, Lee M, Cohen H, Zagzag D, Epstein FJJ // Neurosurg. 1996. -Vol. 85(4). - P. 618-624.

88. RuangkanchanasetrR. Outcome of postoperative radiation therapy for pediatric intracranial ependymoma: a single-institution review Received / RuangkanchanasetrR, Swangsilpa T, Puataweepong P // ChildsNerv Syst.2019. -Vol. 35(8). - P. 1313-1321.

89. Salazar OM. A better understanding of CNS seeding and a brighter outlook for postoperatively irradiated patients with ependymomas / Salazar OM //Int J RadiatOncolBiol Phys. 1983. - Vol.9. - P. 1231-1234.

90.Sartor E.A. Adjuvant treatments for ependymomas / Sartor E.A, Wen P.Y //J Neurosurg Sci. 2018. - Vol. 62(1). - P. 71-77.

91. Sato M. Progression-free survival of children with localized ependymoma treated with intensity-modulated radiation therapy or proton-beam radiation therapy / Sato M, Gunther JR, Mahajan A [et al.] // Cancer. 2017. - Vol. 123 (13). - P. 25702578.

92. Schroeder TM. Intensity-modulated radiation therapy in childhood ependymoma / Schroeder TM, Chintagumpala M, Okcu F, Chiu JK, The BS, Woo SY [et al.] //Int J RadiatOncolBiolPhys. 2008. - Vol. 71(4). - P. 987-993.

93. Shu H.K. Childhood intracranial ependymoma: twenty-year experience from a single institution / Shu H.K, Sall W.F, Maity A, Tochner Z.A, Janss A.J, Belansco J.B [et al.] // Cancer. 2007. - Vol. 110(2). - P. 432-441.

94.SoumenKhatua. Pediatric ependymoma: current treatment and newer therapeutic insights / Soumen Khatua, Ross Mangum, Kelsey C Bertrand // Futureoncology. 2018. Vol. 14(30). -P. 3175-3186.

95. Sowar K. Predicting which children are at risk for ependymoma relapse / Sowar K., Straessle J., Donson M, Handler N., Foreman K //Journal of Neuro-Oncology. 2006. - Vol. 78(1). - P. 41-46.

96. Taylor RE. Review of radiotherapy dose and volume for intracranial ependymoma / Taylor RE // Pediatr Blood Cancer. 2004. -Vol 42(5). - P. 457-460.

97. Thomas H. Paediatric proton therapy / Thomas H, Timmermann B //British Journal of Radiology. 2019. - Vol. 93(1107).

98. Thorp N. Management of Ependymoma in Children, Adolescents and Young Adults / Thorp N., GandolaL // ClinicalOncology. 2019. - Vol. 31. - P. 162170.

99. Tsang DS. Outcomes After Reirradiation for Recurrent Pediatric Intracranial Ependymoma / Tsang DS, Burghen E, Klimo P Jr, Boop FA, Ellison DW, Merchant TE // Int J RadiatOncolBiol Phys. 2018. - Vol. 100(2). - P. 507-515.

100. Tsang DS. Re-irradiation for Paediatric Tumours / Tsang DS, Laperriere NJ // ClinOncol (R CollRadiol). 2019. - Vol 31(3). - P. 191-198.

101. Tsang D.S. Craniospinal irradiation as part of re-irradiation for children with recurrent intracranial ependymoma / Tsang D.S., Murray L.,Ramaswamy V // Neuro-Oncology. 2019. - Vol. 21(4). - P. 547-557.

102. Vaidya K. Prognostic factors and treatment options for paediatric ependymomas / Vaidya K., Smee R., Williams J.R // J ClinNeurosci 2012. - Vol. 19 (9). - P. 1228-35.

103. Vitanza NA. Pediatric Ependymoma / Vitanza NA, Partap S // JChild Neurol. 2016. - Vol. 31(12). - P. 1354-66.

104. Wani K. A prognostic gene expression signature in infratentorial ependymoma / Wani K., Armstrong T.S., Vera-Bolanos E [et al.] //ActaNeuropathol. 2012. - Vol. 123 (5). - P. 727-38.

105. Yuh E. L. Imaging of ependymomas: MRI and CT / Yuh E. L., Barkovich A. J., Gupta N //ChildsNerv Syst. 2009. - Vol. 25. - P. 1203-1213.

106. Zacharoulis S. Treatment and outcome of children with relapsed ependymoma: a multi-institutional retrospective analysis / Zacharoulis S., Ashley S., Moreno L [et al.] // ChildsNerv. Syst. 2010. - Vol. 26(7). - P. 905-911.

107. Zahnreich, S. Childhood cancer: Occurrence, treatment and risk of second primary malignancies / Zahnreich, S., Schmidberger, H // Cancers. 2021. Vol. 13(11). - P. 2607.

108.Zukotynski K, Fahey F, Kocak M. 18F-FDG PET and MR Imaging Associations Across a Spectrum of Pediatric Brain Tumors: A Report from the Pediatric Brain Tumor Consortium / Zukotynski K, Fahey F, Kocak M //J Nucl Med. 2014. - Vol. 55(9). - P. 1473-1480.