Клинико-диагностические и микробиологические аспекты различных форм наружного генитального эндометриоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Пронина Вероника Алексеевна

• Пронина Вероника Алексеевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Пронина Вероника Алексеевна

Введение

Глава 1. Эндометриоз: современный взгляд на проблему (обзор литературы)

1.1. Терминология, эпидемиология и классификация эндометриоза

1.2. Этиология и патогенез эндометриоза. Гипотеза бактериального заражения15

1.3. Изменения состава микробиоты кишечника и репродуктивного тракта, характерные для эндометриоза

1.4. Спектр клинических проявлений эндометриоза

1.5. Коморбидность эндометриоза с гинекологическими и негинекологическими заболеваниями

1.6. Возможности консервативной терапии различных форм наружного генитального эндометриоза

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.2. Дизайн исследования

2.3. Методы исследования

2.4. Статистическая обработка материала

Глава 3. Результаты проведенных исследований

3.1. Клиническая характеристика пациенток, включенных в исследование

3.2. Структура жалоб пациенток с разными формами наружного генитального эндометриоза

3.3. Характеристика болевого синдрома у пациенток с наружным генитальным эндометриозом

3.4. Особенности болевого синдрома при разных формах наружного генитального эндометриоза

3.5. Коморбидные состояния при наружном генитальном эндометриозе

3.6. Оценка желудочно-кишечной патологии у пациенток с наружным генитальным эндометриозом

3.7. Оценка состава микробиоты кишечника методом культуромики и уровень фекальных маркеров у пациенток с наружным генитальным эндометриозом

3.8. Оценка состава микробиоты кишечника методом ПЦР в режиме реального времени у пациенток с наружным генитальным эндометриозом

3.9. Частота рецидивов после предшествующего оперативного лечения по поводу наружного генитального эндометриоза

3.10. Эффективность супрессивной гормонотерапии при наружном генитальном эндометриозе и ее влияние на состав кишечной микробиоты

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список использованной литературы

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Введение

Актуальность темы исследования

Эндометриоз — это гормонозависимое заболевание, ассоциированное с хроническим воспалением, распространенность которого достигает 18% [11]. Несмотря на достаточно яркую клиническую симптоматику, основными проявлениями которой являются дисменорея, диспареуния, хроническая тазовая боль (ХТБ) и бесплодие, задержка в постановке диагноза составляет 8-10 лет, а 6 из 10 случаев эндометриоза так и остаются не выявленными [4, 60-62]. Проблема отсроченной диагностики, вероятно, связана с гетерогенностью жалоб пациенток, недостаточной информативностью ультразвукового исследования (УЗИ) в отношении некоторых форм наружного генитального эндометриоза (НГЭ), а также с низкой информированностью врачей о возможных «неклассических» симптомах и коморбидных состояниях эндометриоза [1, 65, 103].

На сегодняшний день ведутся исследования по поиску информативных неинвазивных маркеров эндометриоза, а также работы по составлению опросников, нацеленных на выявление группы риска по развитию заболевания. Ballard K.D. и соавторы в своем исследовании показали широкий спектр коморбидных состояний эндометриоза [70]. Однако, несмотря на широкое разнообразие представленных на сегодня алгоритмов, анкет и шкал, ни одна из них не обладает достаточной диагностической точностью, а многие и вовсе неудобны для использования в реальной клинической практике [129]. Ввиду чего актуальным является разработка прогностических моделей, которые, наряду с высокой информативностью, были бы просты и удобны в применении.

Продолжается совершенствование методов диагностики эндометриоза. Так, магнитно-резонансную томографию (МРТ) можно рассматривать как «золотой стандарт» неинвазивной диагностики эндометриоидных кист (ЭК) и глубокого эндометриоза (ГЭ), в то время как лапароскопия с гистологической верификацией диагноза уже не является абсолютно необходимой [1]. Несмотря на разноречивые мнения в отношении МР-диагностики перитонеального эндометриоза (ПЭ),

показано, что использование аппарата 3 тесла или сопоставление данных МРТ с клинической картиной может повысить чувствительность и специфичность метода до 81-95% и 100% соответственно [1, 159-161]. Такие работы являются значимыми в определении тактики ведения пациенток с НГЭ, поскольку большинство из них не имеют абсолютных показаний для операции, а хирургическое лечение может быть сопряжено с высоким риском повторных вмешательств и формированию более тяжелых форм эндометриоза [104-105, 163]. Ряд МР-характеристик ЭК можно использовать как инструмент оценки эффективности проводимой терапии, что может позволить персонифицировано маршрутизировать пациенток [116, 118].

Одним из актуальных направлений поиска неинвазивных маркеров эндометриоза является изучение состава кишечной микробиоты (КМ). В 2010 году Khan K.N. и соавторы высказали гипотезу, что наличие грамотрицательной микрофлоры в менструальной крови может являться фактором риска развития эндометриоза. Показано, что бактериальный эндотоксин липиполисахарид (ЛПС) может активировать иммунный ответ, связываясь с Toll-подобными рецепторами [30]. Имеются данные литературы о возможной взаимосвязи и других маркеров воспаления, например, кальпротектина, с эндометриозом, однако окончательно не определена их роль в диагностике заболевания [200]. Вклад в развитие и прогрессию эндометриоза может вносить и эстроболом, опосредованно способствующий метаболизму эстрогенов в кишечнике в деконъюгированные активные формы [36-37]. Проведены работы, иллюстрирующие изменения в составе микробиоты кишечника и репродуктивного тракта у пациенток с эндометриозом, однако данные исследования разноречивы и проведены на разных выборках пациенток и биологических средах, что затрудняет последующий анализ и интерпретацию полученных данных [34-35, 48, 52-59].

Все вышеизложенное обосновывает целесообразность дальнейшего изучения клинико-анамнестических особенностей пациенток с НГЭ, роли МРТ в качестве метода диагностики и инструмента оценки эффективности проводимой терапии, а также изучения состава кишечной микробиоты для поиска возможных путей усовершенствования неинвазивной диагностики заболевания.

Степень разработанности темы исследования

Проведенные к настоящему моменту исследования указывают на ассоциацию НГЭ с рядом коморбидных состояний, однако ни один из имеющихся на сегодняшний день алгоритмов не обладает высокой информативностью и удобством в применении [74, 85, 129].

Данные литературы, иллюстрирующие взаимосвязь между клинической симптоматикой эндометриоза, его распространенностью и локализацией эндометриоидных очагов разноречивы. Кроме того, отсутствует стандартизированная оценка степени выраженности болевого синдрома и его пороговых значений, которые обладали бы информативностью для выявления группы риска по наличию НГЭ [62, 64, 68, 182].

На сегодняшний день представлены единичные источники литературы о роли ряда МР-характеристик ЭК как предикторов их ответа на проводимую гормонотерапию [116, 118]. Исследования в этой области, проведенные на когорте российских женщин с НГЭ, отсутствуют.

Представленные в настоящее время работы указывают на ассоциацию эндометриоза с рядом изменений состава кишечной микробиоты. Однако, сведения о возможных маркерных микроорганизмах заболевания и его отдельных форм разноречивы [34-35, 48, 52-59]. Кроме того, в литературе отсутствуют данные о влиянии приема пероральных прогестагенов на состав КМ. На сегодняшний день не проводилось микробиологическое исследование состава КМ методом культуромики у пациенток с НГЭ, а также нет сравнительных исследований микробного состава кишечника при разных формах НГЭ на когорте российских женщин.

Цель исследования

Совершенствования тактики ведения пациенток с наружным генитальным эндометриозом на основе изучения клинико-анамнестических, диагностических и микробиологических аспектов.

Задачи исследования

1. Проанализировать особенности клинического течения разных форм наружного генитального эндометриоза с учетом характера болевого синдрома и коморбидности с другими заболеваниями

2. Обосновать подходы к ведению пациенток с разными формами наружного генитального эндометриоза на основе клинико-анамнестических данных и характеристик болевого синдрома

3. Изучить состав кишечной микробиоты и уровни фекальных маркеров (кальпротектина, гемоглобина, трансферрина) у пациенток с наружным генитальным эндометриозом

4. Определить МР-семиотику очагов эндометриоза и возможности магнитно-резонансной томографии в прогнозировании эффекта терапии диеногестом

5. Оценить влияние диеногеста на степень выраженности болевого синдрома, качество жизни, характеристику эндометриоидных очагов у пациенток с наружным генитальным эндометриозом

6. Провести сравнительный анализ состава кишечной микробиоты у пациенток с наружным генитальным эндометриозом до и на фоне супрессивной гормонотерапии диеногестом

Научная новизна исследования

Установлена целесообразность определения пятикомпонентного индекса тазовой боли (ИТБ), который обладает большей информативностью в диагностике глубокого эндометриоза в сравнении с отдельными характеристиками болевого синдрома и общеизвестным индексом тазовой боли при эндометриозе. Продемонстрирован вклад центральной сенситизации и нейропатического компонента при разных формах НГЭ.

На популяции российских женщин изучена роль ряда МР-параметров эндометриом, в частности измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) как инструмента предикции ответа на терапию диеногестом.

Впервые представлены результаты комплексного изучения состава КМ методами культуромики и количественной полимеразной цепной реакцией (ПЦР) у пациенток с НГЭ на российской популяции женщин. Выявлено снижение колонизации комменсальных бактерий рода Weissella, обладающих пробиотическим потенциалом, а также установлено увеличение индекса BacШota/Bacteroidota за счет повышения числа факультативно-анаэробных, облигатно-анаэробных УПМ и снижения количества симбионтных бактерий семейства Bacteroidales. Проведен сравнительный анализ видового богатства КМ у пациенток с разными формами НГЭ. Определены значимые изменения КМ на фоне терапии диеногестом в виде тенденции к увеличению видового богатства и таксономического разнообразия микроорганизмов, снижения индекса BacШota/Bacteroidota, уменьшения колонизации УПМ и возрастания численности бактерий-комменсалов.

Практическая значимость работы

Представлены данные о возрастании шансов на раннюю диагностику НГЭ при сочетании дисменореи с гинекологическими и экстрагенитальными коморбидными состояниями, особенно акне и апоплексией яичников. Выявлен «перекрест коморбидности», иллюстрирующий целесообразность акцентирования внимания на ряд коморбидных состояний у женщин в зависимости от возраста. Оптимизирован алгоритм диагностики НГЭ с учетом коморбидности и степени выраженности клинической манифестации.

Выявлены факторы, определяющие ответ ЭК на терапию диеногестом, такие как измеряемый коэффициент диффузии (ИКД), интенсивность сигнала кисты на Т2-взвешенных изображениях (ВИ), ее исходный диаметр и продолжительность персистенции. Установлены пороговые значения ИКД, на основании которых можно предполагать уменьшение объема ЭК на 75% и более.

Продемонстрирована высокая информативность метода культуромики при изучении КМ у пациенток с НГЭ, который целесообразно сочетать с методом ПЦР для анализа труднокультивируемых микроорганизмов (отделы ВасНШа

(Firmicutes), Pseudоmоnadоta (Р^еоЬа^епа), Bacterоidоta (Bacterоidetes), АШпотусеШа (АсШоЬа^епа), Fusоbacteriоta (Fusоbacteria), Verrucоmicrоbiоta (Verrucоmicrоbia), Euryarchaeоta). Установлена целесообразность определения уровня фекального кальпротеткина у пациенток с НГЭ и желудочно-кишечными симптомами. Показано, что терапия диеногестом (ДНГ) улучшает состав кишечной микробиоты у пациенток с НГЭ в отсутствие дополнительного назначения пробиотических препаратов.

Методология и методы исследования

В основу работы положены результаты обследования 401 пациентки, которые обратились в отделение гинекологической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России в период с декабря 2021 года по декабрь 2023 года. Основную группу составили 260 женщин с НГЭ, выявленным по данным МРТ органов малого таза (ОМТ) (ср. возраст 28 (25;33) лет). Группу сравнения составили 130 женщин с отсутствием признаков генитального эндометриоза по УЗИ и МРТ ОМТ (ср. возраст 28 (25;33) лет). Для оценки коморбидности из основной группы рандомизированы 130 женщин методом «копи-пара», сопоставимых по возрасту группе сравнения (р = 0,9394). Для микробиологического исследования отобрано 56 пациенток основной группы и 35 женщин группы сравнения с отсутствием органических заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), не принимавших антибактериальные или пробиотические препараты за 3 месяца до включения в исследование. В проспективное исследование включена 71 пациентка с НГЭ, получавшая ДНГ в дозе 2 мг в сутки в непрерывном режиме. Через 6 месяцев терапии проводилась оценка переносимости препарата, характеристик болевого синдрома, микробиологическое исследование у 17 женщин; 24 пациентки с ЭК проанализированы отдельно.

Клинико-лабораторное обследование включало анкетирование пациенток с акцентом на наличие коморбидных эндометриозу состояний, оценкой качества жизни и степени выраженности клинической манифестации с использованием

бальной визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), шкалы центральной сенситизации (ШЦС), опросника PainDetect, 5-и бальной шкалы Лайкерта для оценки сексуальной функции, опросника SF-12. В проспективном исследовании определены сывороточные уровни антимюллерова гормона (АМГ), ракового антигена 125 (СА-125), фекальных маркеров (кальпротектина, гемоглобина, трансферрина) до начала терапии ДНГ и после 6 месяцев ее приема.

Инструментальное обследование включало выполнение УЗИ ОМТ в качестве первой линии диагностики, а также МРТ ОМТ. МРТ выполнялось на 510 день менструального цикла на аппаратах GE Signa Excite 1.5T и GE Signa Architect 3.0T, оценивалась интенсивность сигналов на Т1- (Т1-ВИ) с и без подавления сигнала от жира (FS) и Т2-ВИ, выполненных в сагиттальной, аксиальной и корональной плоскостях, а также на диффузионно-взвешенных изображениях (DWI с b-фактором 0,800) с автоматическим формированием параметрических карт.

Оценка состава КМ проводилась методом культуромики с использованием расширенного спектра селективных/неселективных питательных сред и индивидуальным подбором условий культивирования с последующей видовой идентификацией всех выделенных микроорганизмов с помощью времяпролётной масс-спектрометрии (MALDI-TOF MS) MicroFlex (Bruker Daltonik, Германия) с программным обеспечением MALDI BioTyper версии 5.0, а также методом количественной ПЦР в режиме реального времени с помощью тест-системы для определения ДНК кишечно-ассоциированных микроорганизмов. Питательные среды, используемые для культурального исследования образцов фекалий, включали железосульфитный агар, Перфрингенс-агар, кровяной агар, Сальмонелла-Шигелла агар, хромогенная питательная среда Brilliance, агар Эндо, маннит-солевой агар, энтерококк-агар, стрептококк-агар, лактобакагар, агар Шедлера, бифидо-агар, основной агар для анаэробов и Clostridium difficile агар.

Статистическая обработка данных проводилась в программах IBM SPSS Statistics (v.26) и MedCalc statistical software (версия 20.104 - 64-bit). Для количественных показателей были рассчитаны: среднее значение (М),

среднеквадратическое отклонение (SD), медиана (Ме), интерквартильный интервал (Q1; Q3), для качественных показателей - частоты (%). Сравнение данных проводилось с помощью критерия Манна-Уитни (для количественных показателей), точного критерия Фишера (для категориальных показателей), критерия Краскела-Уоллиса (при сравнении нескольких групп), критерия Уилкоксона (для парных выборок), критерия Спирмена (корреляционный анализ). Для расчета видового богатства использовались индексы Маргалефа, Менхиника, таксономического разнообразия - индексы Симпсона, Шеннона, Фишера. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Положения, выносимые на защиту

1. Диагностика НГЭ должна основываться на выявлении коморбидных состояний, значимость которых возрастает при их сочетании, а также на оценке степени выраженности и комбинации основных клинических проявлений эндометриоза с расчетом пятикомпонентного индекса тазовой боли, особенно - при глубоком эндометриозе, в каждом 3-м случае выявляющимся в возрасте до 25 лет и в 40% случаев возникающим после предшествующего оперативного лечения перитонеального или яичникового эндометриоза.

2. Состав микробиоты кишечника пациенток с НГЭ характеризуется снижением видового и таксономического разнообразия, особенно при глубоком эндометриозе, а также изменением баланса микробных сообществ с увеличением индекса Bacillota/Bacteroidota, численности факультативно-анаэробных и облигатно-анаэробных УПМ, снижением количества комменсальных бактерий рода Weissella, обладающих пробиотическим потенциалом и способствующих колонизации других симбионтных микроорганизмов, в том числе Bifidobacterium spp.

3. Терапия НГЭ диеногестом ассоциирована с улучшением микробного состава кишечника, выраженным уменьшением объема очагов глубокого эндометриоза и эндометриом, предикторами ответа на терапию которых являются исходный

диаметр кист, продолжительность их персистенции и значения измеряемого коэффициента диффузии, определяемого по параметрическим МР-картам.

Личный вклад автора

Автор диссертационной работы принимал участие в обследовании пациенток, выборе метода лечения, мониторировании терапии и анализе отдаленных результатов, оценке произведенных магнитно-резонансных томографий, осуществлял сбор биологического материала с последующей интерпретацией микробиологических данных. Выполнен обзор современных источников литературы по теме исследования, систематизация и статистическая обработка полученных результатов с последующей подготовкой материалов научных публикаций и диссертационной работы.

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность данных подтверждается объемом выборки пациенток (п=401), а также использованием современных методов исследования, соответствующих цели, задачам и результатами статистической обработки.

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.1.4. «Акушерство и гинекология» и 1.5.11. «Микробиология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальностей, конкретно пунктам 1, 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии и пунктам 9 и 10 паспорта микробиологии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностические и микробиологические аспекты различных форм наружного генитального эндометриоза»

Апробация работы

Диссертационная работа обсуждена на межклинической конференции (08.04.2024) и на заседании апробационной комиссии ФБГУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (13.05.2024, протокол №7).

Результаты работы представлены на пленуме правления РОАГ и региональном форуме «Мать и Дитя» (Санкт-Петербург, 28-30 июня 2023 года), XXIV Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и дитя» (27-29

сентября 2023 года), Российском научно-практическом конгрессе «Гинекологическая эндокринология в возрастном аспекте: проблемы и решения» (16-18 ноября 2023 года), XVIII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (16-19 января 2024 года), конгрессе с международным участием «Молекулярная диагностика и биобезопасность — 2024» (16-17 апреля 2024 года).

Внедрение результатов исследования в практику

Рекомендации по амбулаторному ведению пациенток с наружным генитальным эндометриозом, включая прицельный сбор анамнеза и использование опросников и шкал, внедрены в практическую деятельность отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Результаты диссертации используются для подготовки материалов лекций, конференций и конгрессов. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 9 - в рецензируемых научных изданиях ВАК и SCOPUS.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 198 страницах печатного текста, состоит из введения, четырех глав, посвященных обзору литературы по теме диссертации, описанию материалов и методов исследования, результатам проведенной работы, их обсуждению, а также выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка использованной литературы и приложений. Диссертационная работа иллюстрирована 42 рисунками и 92 таблицами, включая 62 таблицы в приложениях. Библиография содержит 200 источников литературы: 13 отечественных и 187 зарубежных авторов.

Глава 1. Эндометриоз: современный взгляд на проблему (обзор литературы)

1.1. Терминология, эпидемиология и классификация эндометриоза

Эндометриоз - это хроническое гормонозависимое заболевание, связанное с хроническим воспалением, и характеризующееся наличием ткани по структуре и функциям подобной эндометрию за пределами полости матки [1]. Согласно данным крупного мета-анализа, распространенность эндометриоза может достигать 18 %, преимущественно среди женщин репродуктивного возраста, а выявляемость заболевания варьирует в зависимости от используемого для этого метода: 20% при лапароскопии, 12% - при использовании других методов обследования, в том числе визуальных [11]. При этом частота встречаемости эндометриоза увеличивается в отдельных группах пациенток. Среди женщин с бесплодием распространенность эндометриоза достигает 50% [2], а среди пациенток с ХТБ - до 90 % [2]. При этом от 2% до 11% случаев заболевания характеризуется бессимптомным течением [3], а 6 из 10 случаев эндометриоза так и остаются не диагностированными [4].

Согласно современной терминологии, выделяют три основных формы эндометриоза: перитонеальный (поверхностный) эндометриоз, эндометриоидные кисты яичников, или эндометриомы, и глубокий эндометриоз [5]. В Российских клинических рекомендациях используется термин «наружный генитальный эндометриоз» [6], в ряде аспектов эквивалентный по своему значению данным зарубежных источников литературы. ПЭ характеризуется наличием очагов различных размеров и цветов на тазовой брюшине, с инвазией не более чем на 5 мм [5]. ЭК представляют собой однокамерные образования с «шоколадным» содержимым [5]. ГЭ определяется как эндометриоидные очаги, или, как их называли раньше - инфильтраты, в полости малого таза, с инвазией равной или более 5 мм [5, 7]. Важной характеристикой глубокого эндометриоза является нередкое его сочетание с экстрагенитальными формами - колоректальным эндометриозом (КРЭ) или эндометриозом мочевого пузыря (ЭМП) [7]. В

настоящее время существует несколько классификаций эндометриоза [6], среди которых наиболее широко используемыми являются пересмотренная классификация Американского общества по репродуктивной медицины (rASRM) [8] и ENZIAN [9]. Однако ни одна из предложенных на сегодняшний день классификационных систем не может в полной мере отразить все случаи заболевания. Это связано с широким разнообразием форм эндометриоза и степени их распространения, а также - нередкой сочетанностью его форм [10]. В 2020 году была предложена теория «различных фенотипов одного заболевания». В работе поднимался вопрос не только разделения аденомиоза и эндометриоза на две самодостаточные нозологические единицы, но и высказано предположение о влиянии эпигенетических факторов на экспрессию генов эутопического эндометрия, что служит возможным патогенетическим обоснованием разнообразия форм заболевания [47].

1.2. Этиология и патогенез эндометриоза. Гипотеза бактериального

заражения

Этиология и патогенез эндометриоза до сих пор остаются предметом научных дискуссий, не смотря на существование более 10 теорий его возникновения. Одной из наиболее общепризнанных гипотез, сформулированной около 100 лет назад, все еще остается теория J. A. Sampson о ретроградной менструации [12]. Основной концепцией гипотезы является перенос фрагментов эндометриальных желез и стромы через фаллопиевы трубы в брюшную полость с последующей их имплантацией за пределами полости матки. Аргументом в пользу гипотезы J. A. Sampson является ассиметричное расположение эктопических очагов в соответствии с характером течения менструальной крови и анатомией брюшной полости [12-14]. Тем не менее, имплантационная теория не может объяснить всех случаев возникновения заболевания, например, гистологически-подтвержденный эндометриоз у мужчин [15], новорожденных [16], женщин с синдромом Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера [17] или экстрагенитальные его локализации - в печени, легких, головном мозге [18].

Кроме того, феномен ретроградной менструации наблюдается примерно у 80% женщин при распространенности эндометриоза, составляющей до 10% в популяции [19]. Таким образом, существуют и другие патогенетические механизмы, наличие которых объясняло бы приверженность к возникновению эктопических поражений у одних женщин и отсутствие ее у других.

Многие исследователи сходятся во мнении, что патогенез эндометриоза является многофакторным. Основные этиопатогенетические гипотезы развития заболевания, существующие в настоящее время, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Основные патогенетические теории развития эндометриоза

Теория Предполагаемый механизм

Теория ретроградной менструации Регургитация фрагментов эндометриальных желез и стромы в брюшную полость с последующей их имплантацией [12].

Теория целомической метаплазии Трансформация участков производных целомической стенки в эндометриоидную ткань [20].

Теория доброкачественного метастазирования Диссеминация эндометриальных клеток лимфогенным и гематогенным путем [21].

Теория рекрутирования стволовых клеток Дифференцировка эндометриальных и/или гемопоэтических стволовых клеток в эндометриоидную ткань [22].

Эмбриогенетическая теория Эстроген-зависимая трансформация остаточных эмбриональных клеток вольфовых или мюллеровых протоков в эндометриоидные поражения [23].

Помимо ключевых гипотез возникновения заболевания, существует значительное количество промежуточных факторов, которые вносят свой вклад в развитие и прогрессирование эндометриоза. Известно, что эндометриоз является гормонозависимым заболеванием, в основе которого лежит локальная гиперэстрогения [24] и резистентность к прогестерону [25]. К другим путям

развития патологического процесса можно отнести формирование неоангиогенеза, преимущественно под воздействием сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) [26], действие провоспалительных цитокинов (IL-10, IL-6, IL-8, COX-2, TNF-a и др.), способствующее формированию, росту, инвазии, дифференцировке, ангиогенезу и уклонению от иммунитета эктопических очагов [27], локальный нейрогенез [28] и ряд других специфических механизмов [29].

Одной из достаточно молодых теорий возникновения заболевания является гипотеза бактериального заражения, предложенная японским исследователем Khan K.N. и его коллегами в 2010 году [30]. Предпосылкой для выдвижения данной концепции послужило исследование Bailey M.T. и Coe C.L., выполненное в 2002 году. В основную группу вошли макаки-резус с инструментально подтвержденным симптоматическим эндометриозом, в группу сравнения -здоровые контрольные животные без клинической картины заболевания и его эхографических проявлений. Было установлено значительное снижение количества лактобактерий [F (1,14) = 6,09, P <0,05] и увеличение количества грамотрицательных аэробов и факультативных анаэробов [F (1,14) = 8,69, P <0,01] в микробиоте кишечника обезьян с эндометриозом по сравнению с контрольными животными, а также - больший процент воспалительных заболеваний кишечника у первой группы [% 2 (1) = 22,97, P <0,001]. На основании полученных результатов авторы сделали предположение, что развитие эндометриоз-ассоциированного хронического воспаления в кишечнике может способствовать изменению состава кишечной микробиоты [31]. Исходя из данных американского исследования, Khan K.N. и соавторы предположили, что ряд грамотрицательных бактерий, в частности Escherichia coli, могут контаминировать менструальную кровь и «инфицировать» стенку матки. Известно, что одним из компонентов клеточной стенки грамотрицательных бактерий является бактериальный токсин липополисахарид. Исследователи установили значительное увеличение концентрации E. coli в менструальной крови (МК) женщин с эндометриозом по сравнению с группой контроля (P <0,01), а

также более высокие уровни бактериального эндотоксина в МК и перитонеальной жидкости (ПЖ) у первой группы пациенток в сравнении с контрольными женщинами (МК 285,5 ± 64,5 пг/мл и 114,9 ± 17,0 пг/мл (P <0,01); ПЖ 71,5 ± 9,2 пг/мл и 43,3 ± 9,8 пг/мл (P < 0,001) соответственно) [30]. На основании полученных данных встает вопрос об источнике ЛПС. С одной стороны, не исключена возможность восходящего пути E. coli из влагалища. С другой стороны, большинство штаммов кишечной палочки являются представителями нормальной микрофлоры кишечника, в связи с чем существует вероятность миграции бактерий и ЛПС в брюшную полость через энтероциты [32-33].

Результаты исследования Bailey M.T. и Coe C.L. указывают на то, что наличие эндометриоза может приводить к развитию хронического воспаления и изменениям состава кишечной микробиоты. Однако встает вопрос о возможном двунаправленном эффекте, одним из компонентов которого является также влияние микроорганизмов на возникновение и прогрессирование заболевания [34]. Достаточно значимой иллюстрацией первой гипотезы является работа Yuan М. и соавторов, проведенная в Китае в 2018 году. Исследователи создали мышиную модель эндометриоза путем внутрибрюшинной инъекции животным тканей эндометрия на фоне подкожного введения эстрогенов. Несмотря на сходство а-разнообразия, на 42-й день исследования были обнаружены различия Р-разнообразия (на уровне вида) между основной и группой сравнения. У мышей с эндометриозом наблюдалось практически двухкратное повышение соотношения бактерий типа Bacillota к Bacteroidota, что соответствует одному из критериев, указывающих на наличие дисбиоза в кишечнике [35].

С другой стороны, имеются аргументы и в пользу второй гипотезы - о влиянии микробиоты на развитие заболевания. Во-первых, существует такое понятие, как эстроболом - совокупность генов кишечных бактерий, способных опосредованно участвовать в метаболизме эстрогенов [36]. Установлено, что бактерии рода Bacteroides, Lactobacillus, Bifidobacterium, Escherichia и ряд других микроорганизмов могут секретировать Р-глюкуронидазу - фермент, превращающий эстрогены в просвете кишечника из конъюгированных,

связанных, в деконъюгированные, активные формы. Именно эти «активные» эстрогены попадают в кровоток и впоследствии воздействуют на альфа (ER-a) и бета (ER-Р) эстрогеновые рецепторы [36-37]. Еще в 1969 году было продемонстрировано, что стерильные крысы практически не выделяют свободные формы стероидных гормонов с фекалиями в отличие от животных с заселенным бактериями желудочно-кишечным трактом [38]. Кроме того, дисбиотические нарушения могут характеризоваться также снижением бактериального разнообразия кишечника, которое в конечном итоге приводит к уменьшению продукции «полезных» короткоцепочечных жирных кислот (КЖК), например, бутирата, поддерживающего целостность эпителиального барьера [39]. Все это создает условия для формирования эндогенной гиперэстрогении, что является одним из компонентов, влияющим на развитие и прогрессирование эндометриоза [40]. Во-вторых, нельзя не учитывать роль хронического воспаления в генезе эндометриоза. Бактериальный эндотоксин, являясь первичным фактором воспаления и воздействуя на Toll-подобные рецепторы 4 типа (TLR-4), может стимулировать выработку вторичных факторов - провоспалительных цитокинов и факторов роста. Khan K.N. и соавторы обнаружили, что в культуральной среде Escherichia coli, обработанной ЛПС, увеличиваются концентрации фактора роста гепатоцитов (HGF), СЭФР, интерлейкина-6 (IL-6) и фактор некроза опухолей -альфа (TNF-a) (P <0,05) [30]. Кроме того, бактериальный эндотоксин способен повышать пролиферацию эпителиальных и стромальных клеток эутопического и эктопического эндометрия у женщин с эндометриозом. Это подтверждалось результатами эксперимента, в котором демонстрировалось усиление роста клеток эндометрия в ответ на ЛПС и устранение ЛПС-опосредованных эффектов антителами против TLR-4 (P <0,05) [30]. Многочисленные исследования демонстрируют, что трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) от условно здоровых доноров позволяет нивелировать ряд клинических проявлений дисбиоза кишечника, уменьшить воспаление и изменить состав кишечных метаболитов, что используется в качестве экспериментального лечения значительного количества заболеваний, в том числе ассоциированных с хроническим воспалением [41]. На

сегодняшний день отсутствуют работы о применении трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) при эндометриозе, однако имеются данные исследований на небольшой выборке пациенток с положительным эффектом приема пробиотиков, содержащих лактобактерии, на эндометриоз-ассоциированную тазовую боль [42] и репродуктивные исходы женщин с бесплодием [43], что указывает на необходимость продолжения исследований в этой области.

1.3. Изменения состава микробиоты кишечника и репродуктивного тракта, характерные для эндометриоза

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) представляет собой сложную экосистему, вмещающую в себя несколько триллионов микробных клеток, а геном кишечного микробома многократно превосходит по количеству геном человека [44]. Целостность эпителиального барьера кишечника поддерживается разнообразным кишечным микробиомом, состоящим преимущественно из бактерий типа BaciUota, Bacteroidota, Actinomycetota и Pseudomonadota, первые два из которых составляют до 90% всей бактериальной массы [45]. Интерес к изучению микробиологического состава различных областей достаточно обоснован, а число исследований, посвященных связи микробиоты с различными заболеваниями, в том числе эндометриозом, постоянно растет [46]. Кроме того, встает вопрос о выборе локализации для сбора биологического материала, которая обладала бы диагностической значимостью в сочетании с доступностью и возможностью применения в реальной клинической практике.

В немногочисленных работах на людях, представленных сегодня, изучается гипотеза о возможной связи между наличием эндометриоза и изменением состава микробиоты. В одной из работ проводилось сравнение диагностической значимости образцов кала, цервикальной слизи и перитонеальной жидкости с помощью секвенирования гена 16S рибосомной рибонуклеиновой кислоты (16S рРНК) у пациенток с гистологически подтвержденным эндометриозом и группой контроля. Анализ данных показал, что диагностическая значимость образцов кала превосходила таковую отделяемого цервикального канала. Также было

обнаружено, что микробиомный состав кишечника и перитонеальной жидкости различается у пациенток обеих групп. В частности, у женщин с эндометриозом отмечалось повышение количества условных патогенов в перитонеальной жидкости и снижение количества «полезных» бактерий в кишечнике. Бактерии рода Ruminococcus и Pseudomonas были идентифицированы как потенциальные биомаркеры в кишечнике и перитонеальной жидкости соответственно: снижение количества бактерий рода Ruminococcus в кишечнике и повышение количества Pseudomonas в брюшной полости были достоверно связаны с эндометриозом [48]. Ранее было обнаружено, что Ruminococcus obeum (семейство Lachnospiraceae) ферментирует в толстом кишечнике КЖК пропионат, обладающей защитным эффектом в отношении кишечной стенки, а Ruminococcus faecis участвует в биосинтезе бутирата, другой КЖК, которая снижает проницаемость кишечной стенки и оказывает противовоспалительный эффект [49]. На основании чего предполагается, что снижение L. ruminococcus приводит к снижению концентрации защитных метаболитов в кишечнике, что может способствовать развитию заболевания. Бактерии Pseudomonas aeruginosa, в свою очередь, способны опосредованно повышать активность арилсульфатазы - фермента, участвующего в стероидогенезе, в результате чего, в том числе, происходит превращение эстрона сульфата в эстрон. Это может приводить к возникновению локальной гиперэстрогении и прогрессированию эндометриоза [50-51].

На сегодняшний день представлены и другие работы, которые демонстрируют актуальность изучения состава кишечной микробиоты. В частности, были представлены данные исследования с участием 66 женщин с гистологически подтвержденным эндометриозом и 198 женщин группы контроля (по 3 контрольных пациентки на каждый случай эндометриоза). В общей сложности было обнаружено 58 аналогичных бактерий на уровне рода у пациентов с эндометриозом и у контрольной группы в кишечном отделяемом. Анализ данных показал значительно большее альфа-разнообразие в группе контроля по сравнению с пациентками основной группы (p = 4,9e - 05). Были обнаружены различия в численности 12 родов, принадлежащих к классам Bacilli,

Bacteroidia, Clostridia, Coriobacteriia и Gammaproteobacteria, между пациентами с эндометриозом и контрольной группой. Пациентки с изолированными эндометриоидными кистами яичников имели более высокую численность Lachnobacterium, принадлежащих к классу Clostridia, и Adlercreutzia, принадлежащих к классу Coriobacteriia, по сравнению с пациентками с сочетанием нескольких форм эндометриоза. Женщины с эндометриозом и желудочно-кишечными симптомами имели более низкое содержание SMB53 в классе Clostridia, более низкое содержание Odoribacter и более высокое содержание бактерий рода Prevotella, по сравнению с пациентками без желудочно-кишечных симптомов. Обнаружена взаимосвязь между увеличением числа бактерий рода Prevotella и такими симптомами, как запор (p = 0,014), вздутие живота и метеоризм (p = 0,016), тошнота и рвота (p = 0,017). Таким образом, связь между разными кишечными симптомами заболевания и наличием эндометриоза может служить одним из подтверждений гипотезы бактериального заражения. Однако, не было выявлено достоверной разницы в желудочно-кишечных симптомах у пациенток с изолированными эндометриомами или распространенным процессом, поражением ЖКТ или без него, а также с гормональной терапией или при ее отсутствии. Отмечалась также взаимосвязь между уровнями фекального кальпротектина и повышением числа бактерий рода Ruminococcus (p = 0,038), что говорит о связи с хроническим воспалением, не ассоциированным с бактериальным ЛПС [52].

Результаты этого исследования в ряде аспектов согласуются с работой Shan J и соавт., где проводился сравнительный анализ кала и крови у 12 пациенток с эндометриозом 3-4 стадии по классификации rASRM и 12 женщин без данного заболевания. Изучался состав КМ женщин, а также уровни гормонов и факторов воспаления в сыворотке крови. Было обнаружено снижение альфа-разнообразия КМ и более высокое соотношение Bacillota/Bacteroidota у пациенток основной группы. Наблюдались также различия в численности таких таксонах, как Actinomycetota, Tenericutes, Blautia, Bifidobacterium, Dorea и Streptococcus между двумя группами. При этом у женщин с эндометриозом превалирующим таксоном

являлся Prevotella ?, а в контрольной группе — Coprococcus_2 [53]. Повышение количества бактерий рода Prevotella обнаруживалось в аналогичном исследовании Svensson и соавторов (2021 г.), где была получена достоверная связь с кишечными симптомами у пациенток с эндометриозом [52]. В данном ключе это может рассматриваться в качестве потенциального биомаркера заболевания в будущем. Уровни сывороточного эстрадиола и IL-8 были повышены в основной группе по сравнению с контролем. Обнаружены корреляции между численностью Blautia и Dorea и уровнем сывороточного эстрадиола, а также между численностью Subdoligranulum и уровнем IL-8 [53].

В другом проспективном обсервационном когортном исследовании Ata В. и соавт., в которое были включены 14 женщин с гистологически подтвержденным эндометриозом 3-4 стадии и 14 женщин контрольной группы, проводился анализ микробиоты кишечника, влагалища, шейки матки. Анализ полученных образцов проводился путем секвенирования участков V3 и V4 гена 16S рРНК. В целом, состав микробиоты кишечника, влагалища и шейки матки был схожим в основной и контрольной группе. Однако наблюдались некоторые различия в группах на уровне рода. В частности, у женщин с эндометриозом в образцах кала наблюдалось значительное снижение количества бактерий рода Sneathia, Barnesella и Gardnerella (p <0,01), в вагинальных образцах - полное отсутствие Gemella и Atopobium, а в эндоцервикальных образцах - полное отсутствие Atopobium и Sneathia и значительное повышение количества Alloprevotella (p <0,01). Несмотря на ограниченную выборку пациенток и отсутствие данных о возможной взаимосвязи между микробиомом половых путей и кишечника, у нескольких пациенток основной группы обнаружено повышение Escherichia/Shigella в образцах кала, в то время как ни у одной пациентки из группы контроля подобного не наблюдалось. Дальнейшее наблюдение показало тяжелое поражение кишечника эндометриозом, требующее сегментарной резекции толстой кишки [34].

В настоящее время продолжается совершенствование визуальных методов диагностики эндометриоза, однако на основании полученных результатов не

всегда в полной мере можно определить стадию патологического процесса. В связи с этим актуальным вопросом остается поиск неинвазивных маркеров стадии заболевания. В рамках этой проблемы было проведено обсервационное перекрестное пилотное исследование, где анализировался состав кишечной и влагалищной микробиоты у пациенток с гистологически-подтвержденным эндометриозом и контрольной группы без заболевания, а также у пациенток с эндометриозом 1-2 и 3-4 стадий по классификации rASRM. Ректальные и вагинальные пробы у всех пациенток были взяты за 2 месяца до операции в течение двух разных фаз менструального цикла — менструации (1-3 дни цикла) и фолликулярной фазы (8-12 дни цикла) и исследованы с помощью метода ПЦР гена 16S рРНК. Из 36 женщин основной группы у 25,7% пациенток была диагностирована 1-я стадия по классификации rASRM, у 34,2% — 2-я, у 11,4% — 3-я и у 28,5% — 4-я стадия. В результате показано, что пациентки с эндометриозом 3-4 стадии имели большую относительную численность бактерий рода Anaerococcus в микробиоте влагалища по сравнению с пациентками с 1-2 стадией заболевания. Эти результаты демонстрируют необходимость продолжения исследований в этой области, возможно, с использованием большей выборки пациенток [54].

В литературе можно встретить и единичные работы с небольшой выборкой, в которых изолированно рассматривается состав микробиоты и других различных областей. Так, например, изучалась диагностическая значимость цервикальной слизи. В работе Chang C. и соавторов были проанализированы цервикальные мазки у пациенток с эндометриозом и группой контроля, где оценивали взаимосвязь между составом микробиоты и распространенностью, стадией, симптомами эндометриоза и уровнем маркера СА-125. Обнаружена тенденция увеличения количества бактерий типа Bacillota и снижения количества Actinomycetota и Bacteroidota в цервикальной слизи у пациенток основной группы в отношении прогрессирования заболевания, а также - отличия в микробиомном составе у пациенток с ГЭ: увеличение количества бактерий рода Tenericutes и Spirochaetes и ряда других микроорганизмов. У пациенток с более выраженной

клинической симптоматикой отмечалось снижение альфа- и бета-разнообразия по сравнению с другими группами женщин. Более высокая численность бактерий Actinobacteria, Tenericutes и Chlamydiae и низкая численность Epsilonbacteraeota была ассоциирована с высокими уровнями маркера CA-125 и интенсивным болевым синдромом [55]. Кроме того, было продеонстрировано увеличение количества Corynebacterium, Enterobacteriaceae, Flavobacterium, Pseudomonas и Streptococcus у пациенток с эндометриозом. Достоверная связь с заболеванием была отмечена у Enterobacteriaceae и Streptococcus с помощью ПЦР в режиме реального времени по сравнению с группой контроля (р <0,05 для каждого) [56]. В другой работе проведено исследование биоптатов эндометрия у пациенток с гистологически подтвержденным эндометриозом и группой контроля с ХТБ и интраоперационным отсутствием заболевания. Выявлено увеличение альфа- и бета-разнообразия микробиоты эндометрия у основной группы. Преобладающими бактериальными таксонами в группе эндометриоза были тип Actinomycetota, семейства Oxalobacteraceae и Streptococcaceae, род Tepidimonas, в контрольной группе - семейства Burkholderiaceae и рода Ralstonia [57]. Yuan W. и соавторы в своем исследовании обнаружили различия в микробиомном составе перитонеальной жидкости. В частности, бактерии рода Acidovorax, Devosia, Methylobacterium, Phascolarctobacterium и Streptococcus были статистически значимо более многочисленны у пациенток с эндометриозом по сравнению с контрольной группой [58]. В другом схожем исследовании также были обнаружены значительные различия в составе микробиоты в группе женщин с изолированными эндометриомами яичников и контролем. Наблюдалось достоверное увеличение количества бактерий рода Acinetobacter, Pseudomonas, Streptococcus и Enhydrobacter и снижение количества бактерий рода Propionibacterium, Actinomyces и Rothia в образцах перитонеальной жидкости в группе эндометриоза (p <0,05) [59]. Таким образом, изучение состава микробиоты пациенток с эндометриозом является актуальным и дает основания для продолжения работы в этой области. Анализ кишечной микробиоты кажется перспективным с точки зрения отсутствия инвазивности при сборе материала и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пронина Вероника Алексеевна, 2024 год

Список использованной литературы

1. ESHRE Endometriosis Guideline Group. ESHRE guideline: endometriosis // Human Reproduction Open. -2022. -Vol., Issue 2. - P. 192.

2. Risk for and consequences of endometriosis: a critical epidemiologic review / A L. Shafri, L V Farland, DK Shah [et al.] // Best Practice Res Clinical Obstetrics Gynecology. - 2018. - Vol.51. - P.1-15

3. Incidence of endometriosis by study population and diagnostic method: the ENDO study / GM. Buck Louis, ML Hediger, CM Peterson [et al.] // Fertility Sterility. -2011. - Vol.96. - P.360e5.

4. Incidence and estimated prevalence of endometriosis and adenomyosis in northeast Italy: a data linkage study / C. Morassutto, L. Monasta, G. Ricci [et al.] // PLoS One. - 2016. - N 11: e0154227

5. An International Terminology for Endometriosis, 2021. International Working Group of AAGL, ESGE, ESHRE and WES / C. Tomassetti, NP. Johnson, J. Petrozza [ et al.] // Facts Views Vis Obgyn. - 2021.- Vol. 13, N 4. -P. 295-304.

6. Клинические рекомендации Минздрава РФ. Эндометриоз // Российское общество акушеров-гинекологов. - 2020. - 32 C.

7. Donnez, O. Conservative Management of Rectovaginal Deep Endometriosis: Shaving Should Be Considered as the Primary Surgical Approach in a High Majority of Cases // O. Donnez // J Clinical Medicine. - 2021.- Nov 5;10, N 21. -P.5183.

8. American Society for Reproductive Medicine Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996 // Fertility Sterility. - 1997.- Vol.67, N 5. -P. 817-821.

9. The #Enzian classification: A comprehensive non-invasive and surgical description system for endometriosis / J. Keckstein, E. Saridogan, U A. Ulrich [ et al.] // Acta Obstetrics Gynecology Scand. - 2021.- Vol. 100.- P. 1165- 1175.

10.Comprehensive characterization of endometriosis patients and disease patterns in a large clinical cohort / S. Blum, PA. Fasching, T. Hildebrandt [ et al.] // Arch Gynecology Obstetrics. - 2022.- Vol. 305, N 4. - P. 977-984.

11.A systematic review on the prevalence of endometriosis in women / Y. Moradi, M. Shams-Beyranvand, S. Khateri [ et al.] // Indian J Medicine Res. - 2021. -Vol.154, N 3. - P.446-454.

12.Sampson, J. A. Peritoneal endometriosis due to premenstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity / J. A. Sampson // Am. J Obstetrics Gynecology. - 1927. - N 14. - P. 422-469.

13.Deeply infiltrating endometriosis: pathogenetic implications of the anatomical distribution / C. Chapron, A. Bricou, N. Chopin [ et al.] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2005. - Vol. 123: S6.

14.Bricou, A. Peritoneal fluid flow influences anatomical distribution of endometriotic lesions: why Sampson seems to be right / A. Bricou, R. E. Batt, C. Chapron // European J. Obstetrics Gynecology Reproduction Biology. - 2008. -Vol.138. - P. 127-134.

15.Rei, C. Endometriosis in a Man as a Rare Source of Abdominal Pain: A Case Report and Review of the Literatur / C. Rei, T. Williams, M. E. Feloney // Case Reports in Obstetrics and Gynecology. - 2018. - P. 1-6.

16.Neonatal ovarian endometriosis. Its conservative treatment / R. Diez Garcia, M. Prieto Diez, F. Aguilar Tremoya // Ann Espanola Pediatrics. -1996. - Vol.44. -P.397-398.

17.Epigenetic modifications of primordial reproductive tract: a common etiologic pathway for Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser Syndrome and endometriosis? / E. Ricciardi, As. Lagana, O. Triolo [ et al.] // Medicine Hypotheses. -2016. -Vol. 90.- P.4-5.

18.Micrometastasis of endometriosis to distant organs in a murine model / E. N. Samani., Mamillapalli. F. Li [ et al.] // Oncotarget. - 2019. - N 10. - P. 22822291.

19.Schenken, R.S. Endometriosis: Pathogenesis, clinical features, and diagnosis. / R. S. Schenken, R. L. Barbieri, K. Eckler // Up ToDate. - 2019.

20.Nisolle, M. Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis, and adenomyotic nodules of the rectovaginal septum are three different entities / M. Nisolle, J. Donnez // Fertility Sterility. -1997. - Vol. 68. - P.585-595.

21.Taylor, HS. Endometrial cells derived from donor stem cells in bone marrow transplant recipients / HS. Taylor // JAMA. -2004. - Vol. 292. - P.81-85.

22.Stem cells in endometrium and their role in the pathogenesis of endometriosis / PG. Figueira, MS. Abrao MS., G. Krikun [ et al.] // Ann NY Academi Sci. -2011. - Vol. 1221. - P.10-17.

23.Levander, G. The pathogenesis of endometriosis; an experimental study/ G. Levander, P. Normann // Acta Obstetrics Gynecology Scandinav. - 1955. -Vol.34. - P.366-398.

24.Abnormal epigenetic signature in eutopic endometrium of subjects with severe endometriosis / S. Houshdaran, Z. Zelenko, JS. Tamaresis [ et al.] // Reproduction Sci. - 2011. - N18. -191A.

25.Donnez, J. Endometriosis and Medical Therapy: From Progestogens to Progesterone Resistance to GnRH Antagonists: A Review / J. Donnez, MM. Dolmans // J Clinical Medicine. -2021. - Mar 5;10, N 5. - P. 1085.

26.Vascular endothelial growth factor (VEGF) in endometriosis / J. Donnez, P. Smoes, S. Gillerot [ et al.] // Human Reproduction. - 1998. -N 13. - P.1686-1690.

27.Biomarkers for the Noninvasive Diagnosis of Endometriosis: State of the Art and Future Perspectives/ C. V. Anastasiu, M. A. Moga, A. E. Neculau [ et al.] // International J Molecular Sci. - 2020. - Vol.21.- P. 1750.

28.Role of interleukin-1ß in nerve growth factor expression, neurogenesis and deep dyspareunia in endometriosis / B. Peng, FT. Alotaibi, S. Sediqi [ et al.] // Human Reproduction. - 2020. - Apr 28;35, N 4. - P. 901-912.

29.Kapoor, R. Pathogenesis of Endometriosis: New Insights into Prospective Therapies / R. Kapoor, CA. Stratopoulou, MM. Dolmans // International J Molecular Sci. - 2021. - Oct 28;22, N 21. - P. 11700.

30.Escherichia coli contamination of menstrual blood and effect of bacterial endotoxin on endometriosis / K. N. Khan, M. Kitajima, K. Hiraki [ et al.] // Fertility and Sterility. - 2010. - Vol. 94, N 7. - P. 2860-2863.e3.

31.Bailey, MT. Endometriosis is associated with an altered profile of intestinal microflora in female rhesus monkeys / MT Bailey, CL. Coe // Human Reproduction. - 2002. - Vol. 17, N 7. - P.1704-1708.

32.Endotoxin-induced bacterial translocation: a study of mechanisms / E. A. Deitch, W. J. Ma, L. Ma [ et al.] // Surgery. - 1989. - Vol. 106. - P. 292-300.

33.The process of microbial translocation / E. W. Alexander, S. T. Boyce, G. F. Babcock [ et al.] // Ann Surg. - 1990. - Vol. 212. - P. 496-511.

34.The Endobiota Study: Comparison of Vaginal, Cervical and Gut Microbiota Between Women with Stage 3/4 Endometriosis and Healthy/ B. Ata, S. Yildiz, E. Turkgeldi [ et al.] // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9, N 1. - P.2204.

35.Endometriosis induces gut microbiota alterations in mice/ M. Yuan, D. Li, Z. Zhang [ et al.] // Human Reproduction. - 2018. - Vol. 33, N 4. - P. 607-616.

36.Plottel, CS. Microbiome and malignancy / CS. Plottel, MJ Blaser // Cell Host Microbe. - 2011. - Oct 20;10, N 4. - P.324-335.

37.The intestinal microbiome and estrogen receptor-positive female breast cancer / M. Kwa, C. S. Plottel. M. J. [et al.] // JNCI J Natl Cancer Inst. - 2016. - N108. -djw02.

38.Eriksson, H. Steroids in germfree and conventional rats. Free steroids in faeces from conventional rats / H. Eriksson, J. A. Gustafsson, J. Sjovall // European J Biochemistry. - 1969. - Vol. 9, N 2. - P. 286-290.

39.Modulation of Type III Secretion System in Pseudomonas aeruginosa: Involvement of the PA4857 Gene Product / M. Zhu, J. Zhao, H. Kang [ et al.] / Front Microbiology. - 2016. - Vol.28, N 7. - P.7.

40.Estrogen-gut microbiome axis: physiological and clinical implications / J. M Baker, L. Al- Nakkash, M. M. Herbst-Kralovetz [ et al.] // Maturitas - 2017.-Vol. 103. - P. 45-53.

41.Biazzo, M. Fecal Microbiota Transplantation as New Therapeutic Avenue for Human Diseases / M. Biazzo, G. Deidda // J Clinical Medicine. - 2022. - Jul 15;11, N 14. - P.4119.

42.Beneficial Effects of Oral Lactobacillus on Pain Severity in Women Suffering from Endometriosis: A Pilot Placebo-Controlled Randomized Clinical Trial. / S. Khodaverdi, R. Mohammadbeigi, M. Khaledi [ et al.] // International J Fertility Sterility. - 2019. - Vol.13, N 3. - P.178-183.

43.A pilot study and case reports on endometrial microbiota and pregnancy outcome: An analysis using 16S rRNA gene sequencing among IVF patients, and trial therapeutic intervention for dysbiotic endometrium / K. Kyono, T. Hashimoto, S. Kikuchi [ et al.] // Reproduction Medicine Biology. - 2018. - Oct 25;18, N. -P.72-82.

44.An integrated catalog of reference genes in the human gut microbiome. / J. Li, H. Jia, X. Cai, [ et al.] // J. Nature Biotechnology, - 2014. - Vol. 32, N 8. - P. 834841.

45.Diversity of the human intestinal microbial flora / PB. Eckburg, EM. Bik, CN. Bernstein [ et l.] // Science. - 2005. - Jun 10;308(5728). - P.1635-1638.

46.New Opportunities for Endometrial Health by Modifying Uterine Microbial Composition: Present or Future? / NM. Molina, A. Sola-Leyva, MJ. Saez-Lara [ et al.] // Biomolecules. - 2020. - Apr 11;10, N 4. - P.593.

47.Relationship between adenomyosis and endometriosis; Different phenotypes of a single disease? / S. Maruyama, S. Imanaka, M. Nagayasu [ et al.] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2020. - N. 253. - P. 191-197.

48.Gut Microbiota Exceeds Cervical Microbiota for Early Diagnosis of Endometriosis / L. Huang, B. Liu, Z. Liu [ et al.] // Front Cell Infection Microbiology. - 2021. - N 1. - P.788836.

49.Faecal Microbiota From Patients With Cirrhosis has a Low Capacity to Ferment Non-Digestible Carbohydrates Into Short-Chain Fatty Acids / M. Jin, S. Kalainy N. Baskota [ et al.] // Liver. Int. -2019. -N 39. - P. 1437-1447.

50.Enhancing the Steroid Sulfatase Activity of the Arylsulfatase From Pseudomonas Aeruginosa / D. R. Uduwela, A. Pabis, B. J. Stevenson [ et al.] // ACS Catalog. -2018. - N 8. - P. 8902-8914.

51.Endometrial and Endometriotic Concentrations of Estrone and Estradiol Are Determined by Local Metabolism Rather Than Circulating Levels / K. Huhtinen R. Desai, M. Stahle [ et al.] // J Clinical Endocrinology Metabolism. -2012. - N 97. - P. 4228-4235.

52.Associations Between Endometriosis and Gut Microbiota / A. Svensson, L. Brunkwall, B. Roth [ et al.] // Reproductive Sciences. - 2021. - Vol.28, N 8. - P. 2367-2377.

53.Gut microbiota imbalance and its correlations with hormone and inflammatory factors in patients with stage 3/4 endometriosis / J. Shan, Z. Ni, W. Cheng [ et al.] // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2021. Vol.304, N 5. - P. 13631373.

54.The Vaginal Microbiome as a Tool to Predict rASRM Stage of Disease in Endometriosis: a Pilot Study / A. R. Perrotta, G. M. Borrelli, C. O. Martins [ et al.] // Reproductive Sciences. - 2020. - Vol. 27, N 4. - P. 1064-1073.

55.A More Diverse Cervical Microbiome Associates with Better Clinical Outcomes in Patients with Endometriosis: A Pilot Study / CY-Y Chang, A-J. Chiang, M-T Lai [ et al.] // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10, N 1. - P.174.

56.Molecular detection of microbial colonization in cervical mucus of women with and without endometriosis / K. Akiyama, K. Nishioka, K. N. Khan [ et al.] // American Journal of Reproductive Immunology. - 2019. - e13147.

57.Endometrial microbiota is more diverse in people with endometriosis than symptomatic controls/ J. M. Wessels, M. A. Domínguez, N. A. Leyland [ et al.] // Sci Reproduction. -2021. - N11. - P. 18877.

58.The colonized microbiota composition in the peritoneal fluid in women with endometriosis / W. Yuan, Y. Wu, X. Chai [ et al.] // Arch Gynecology Obstetrics. -2022. - Vol.305, N 6. - P. 1573-1580.

59.Altered Composition of Microbiota in Women with Ovarian Endometrioma: Microbiome Analyses of Extracellular Vesicles in the Peritoneal / S - R. Lee, J- C. Lee, S-H. Kim [ et al.] // Fluid International Journal of Molecular Sciences. -2021. - Vol.22, N 9. - P.4608.

60.Real-world characteristics of women with endometriosis-related pain entering a multidisciplinary endometriosis program / SK. Agarwal, O. Antunez-Flores, WG. Foster [ et al.] // BMC Womens Health. - 2021. - Jan 7;21, N 1. - P. 19.

61.Urteaga, I. Learning endometriosis phenotypes from patient-generated data / I. Urteaga, M. McKillop, N. Elhadad // NPJ Digit Medicine. - 2020. - Vol.24, N 3. - P.88.

62.Differences in characteristics among 1,000 women with endometriosis based on extent of disease / N. Sinaii, K. Plumb, L. Cotton [ et al.] // Fertility Sterility. -2008. - Vol. 89, N3. - P. 538-545.

63.Endometriosis: A Retrospective Analysis of Clinical Data from a Cohort of 4,083 Patients, With Focus on Symptoms / PG. Signorile, M. Cassano, R. Viceconte [ et al.] // In Vivo. - 2022. - Vol. 36, N 2. - P. 874-883.

64.A new validated screening method for endometriosis diagnosis based on patient questionnaires / C. Chapron, MC. Lafay-Pillet, P. Santulli [ et al.] // E Clinical Medicine. - 2022. - Vol.10, N 44. - P. 101263.

65.Identification of early symptoms of endometriosis through the analysis of online social networks: A social media study / M. Fruchart, F. El Idrissi, A. Lamer [ et al.] // Digit Health. - 2023. - Vol.21, N 9. - P.20552076231176114.

66.Pelvic pain in women with ovarian endometrioma is mostly associated with coexisting peritoneal lesions / KN. Khan, M. Kitajima, A. Fujishita [ et al.] // Human Reproduction. - 2013. - Vol. 28, N 1. - P. 109-118.

67.Markers of deep infiltrating endometriosis in patients with ovarian endometrioma: a predictive model / M. Perelló, MA. Martínez-Zamora, X.

Torres [ et al.] // European J Obstetrics Gynecology Reproduction Biology. -2017. - Vol.209. - P.55-60.

68.Ovarian endometrioma: severe pelvic pain is associated with deeply infiltrating endometriosis / C. Chapron, P. Santulli, D. de Ziegler [et al.] // Human Reproduction. - 2012. - Vol.27, N 3. - P. 702-711.

69.Пронина, В.А. Оптимизация принципов ранней диагностики эндометриоза на основе оценки коморбидности и клинической манифестации / В. А. Пронина, М. Р. Думановская, Г. Е. Чернуха // Акушерство и гинекология. -2023. -N 4. - C. 87-96.

70.Can symptomatology help in the diagnosis of endometriosis? Findings from a national case-control study--Part 1/ KD. Ballard, HE. Seaman, CS. de Vries [ et al.] // BJOG. - 2008. - Vol. 115, N 11. - P.1382-1391.

71.Early identification of women with endometriosis by means of a simple patient-completed questionnaire screening tool: a diagnostic study / A. Fauconnier, H. Drioueche, C. Huchon [ et al.] // Fertility Sterility. - 2021. - Vol. 116, N 6. -P.1580-1589.

72.Development of a prediction model to aid primary care physicians in early identification of women at high risk of developing endometriosis: cross-sectional study / NJ. Verket, RS. Falk, E. Qvigstad [ et al.] //BMJ Open. -2019. - Dec 4;9m N 12. -e.030346.

73.Case-control study to develop and validate a questionnaire for the secondary prevention of endometriosis. / G. Ricci, E. Castelpietra, F. Romano [ et al.] // PLoS One. -2020. - Mar 30;15, N 3. -e0230828.

74.Rethinking mechanisms, diagnosis and management of endometriosis / C. Chapron, L. Marcellin, B. Borghese [ et al.] // Nat Rev Endocrinology. - 2019. -Vol.15, N 11. - P.666-682.

75.Migraine Is More Prevalent in Advanced-Stage Endometriosis, Especially When Co-Occuring with Adenomoysis / Y. Wu, H. Wang, S. Chen [ et al.] // Front Endocrinology (Lausanne). - 2022. - Vol.24, N 12. - P.814474.

76.Prevalence of migraines in adolescents with endometriosis / JA. Miller, SA. Missmer, AF. Vitonis [ et al.] // Fertility Sterility. - 2018. - Vol. 109, N 4. -P.685-690.

77.Migraine in relation with endometriosis phenotypes: Results from a French case-control study / L. Maitrot-Mantelet, J. Hugon-Rodin, M. Vatel [ et al.] // Cephalalgia. - 2020. - Vol.40, N 6. - P.606-613.

78.Functional Connectivity Is Associated with Altered Brain Chemistry in Women with Endometriosis-Associated Chronic Pelvic Pain / S. As-Sanie, J. Kim, T. Schmidt-Wilcke [ et al.] // J Pain. - 2016. - Vol.17, N 1. - P.1-13.

79.Багирова, У. А. Особенности болевого синдрома при генитальном эндометриозе и мигрени / У. А. Багирова, Е. Г. Чернуха, Е. Г. Филатова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2021. - Т.13, N 1. - C.31-37.

80.Risk of endometrial polyps in women with endometriosis: a meta-analysis Zheng / HI. QM, Mao, YJ. Zhao, J. Zhao [ et al.] // Reproduction Biology Endocrinology. - 2015. - N 13. - P.103.

81.Wu, CC. Endometriosis increased the risk of bladder pain syndrome/interstitial cystitis: A population-based study/ CC. Wu, SD. Chung, HC. Lin // Neurourology Urodyn. - 2018. - Vol. 37, N 4. - P.1413-1418.

82.Endometriosis and irritable bowel syndrome: a systematic review and metaanalysis / F. Chiaffarino, S. Cipriani, E. Ricci [ et al.] // Arch Gynecology Obstetrics. - 2021. - Vol.303, N 1. - P.17-25.

83.Liu, Y. Association between body mass index and endometriosis risk: a metaanalysis / Y. Liu, W. Zhang // Oncotarget. - 2017. - Jul 18;8, N 29. - P.46928-46936.

84.Goetz, LG. Low body mass index in endometriosis is promoted by hepatic metabolic gene dysregulation in mice / LG. Goetz, R. Mamillapalli, HS. Taylor // Biology Reproduction. - 2016. - N 95. - P.1-8.

85.Hussei, n SS. Serum Leptin as a Marker for Severity of Endometriosis / SS. Hussein, FS. Farhan, A. Ibrahim Ali // Obstetrics Gynecology Int. - 2020. - Vol. 7. - P .6290693.

86.Choi, YS. Expression of adiponectin, leptin, and their receptors in ovarian endometrioma / YS. Choi, HK. Oh, JH. Choi // Fertility Sterility. - 2013. -Vol.100, N 1. - P. 135-141.e1-2.

87.Comorbidity of gynecological and non-gynecological diseases with adenomyosis and endometriosis / EJ. Choi, SB. Cho, SR. Lee [ et al.] // Obstetrics Gynecology Sci. - 2017. - Vol.60, N 6. - P. 579-586.

88.Severe teenage acne and risk of endometriosis / J. Xie, M. Kvaskoff, Y. Li [ et al.] // Human Reproduction. - 2014. - Vol. 29, N 11. - P. 2592-2599.

89.Case-control study to develop and validate a questionnaire for the secondary prevention of endometriosis / G. Ricci, E. Castelpietra, F. Romano [ et al.] // PLoS One. - 2020. - Vol.15, N 3. -e.0230828.

90.A genome-wide association study of severe teenage acne in European Americans / M. Zhang, AA. Qureshi, DJ. Hunter [ et al.] // Human Genetic. - 2014. - Vol. 133, N 3. - P. 259-264.

91.Incidence of comorbidities among women with endometriosis: a retrospective matched cohort study / AMSE Soliman, SJ. Johnson, M. Davis [ et al.] // Fertility Sterility. - 2016. - Vol. 106, N 3. -e.277-278.

92.Wang, L. Rupture of ovarian endometriotic cyst complicated with endometriosis: A case report / L. Wang, YJ. Jiang // World J Clinical Cases. - 2021. - Vol.9, N 28. - P. 8524-8530.

93.Endometriosis-Related Hemoperitoneum in Pregnancy: A Diagnosis to Keep in Mind / M. Cozzolino, S. Corioni, L. Maggio [ et al.] // Ochsner J. - 2015. -Vol.15, N 3. - P. 262-264.

94.Елгина, С.И. Экстрагенитальный эндометриоз: клинико-анамнестические особенности / С. И. Елгина, Е. В. Лаврова // Медицина в Кузбассе. - 2021. -N 2. - C. 47- 49.

95.Кох, Л. И. К вопросу этиопатогенеза апоплексии яичников / Л. И. Кох. -МиД. - 2014. - N 4. - C. 15-18.

96.Vascular endothelial growth factor (VEGF) in endometriosis / J. Donnez, P. Smoes, S. Gillerot [ et al.] // Human Reproduction. - 1998. - Vol. 13, N 6. -P. 1686-1690.

97.Апоплексия яичника: овариальный ангиогенез и прогностическая роль сосудисто-эндотелиального фактора роста / А. Н Стрижаков, М. Н. Шахламова, М. Н. Пирогова [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2017. - T. 16, N 1. - C. 18-24.

98.Buggio, L. Hemoperitoneum Following Sexual Intercourse in a Woman with Deep Infiltrating Endometriosis / L. Buggio, G. Aimi, P. Vercellini // Gynecologic and Obstetric Investigation. - 2016. - Vol. 81, N 6. - P. 559-562.

99.Prevalence of high-risk human papillomavirus infection in women with ovarian endometriosis / M. Heidarpour, M. Derakhshan, M. Derakhshan-Horeh [ et al.] // J Obstetrics Gynecology Res. - 2017. - Vol. 43N 1. - P. 135-139.

100. Female Human Papillomavirus Infection Associated with Increased Risk of Infertility: A Nationwide Population-Based Cohort Study / LC. Hsu, KH. Tsui, JC. Wei [ et al.] // International J Environ Res Public Health. - 2020. - Vol. 17, N 18. - P.6505.

101. Low prevalence of DNA viruses in the human endometrium and endometriosis / AL. Vestergaard, UB. Knudsen, T. Munk [ et al.] // Arch Virology. -2010. - Vol. 155, N 5. - P. 695-703.

102. Correlation of high-risk human papilloma viruses but not of herpes viruses or Chlamydia trachomatis with endometriosis lesions / P. Oppelt, SP. Renner, R. Strick [ et al.] // Fertility Sterility. - 2010. - Vol. 93, N 6. - P. 1778-1786.

103. European society of urogenital radiology (ESUR) guidelines: MR imaging of pelvic endometriosis / M. Bazot, N. Bharwani, C. Huchon [ et al.] // European Radiology. -2017. - Vol.27, N 7. - P. 2765-2775.

104. Recurrent endometriosis: a battle against an unknown enemy / M. Ceccaroni, VE. Bounous, R. Clarizia [ et al.] // European J Contraceptive Reproduction Health Care. - 2019. - Vol.24, N 6. - P. 464-474.

105. Recurrence Patterns after Surgery in Patients with Different Endometriosis Subtypes: A Long-Term Hospital-Based Cohort Study / K. Nirgianakis, L. Ma, B. McKinnon [ et al.] // J Clinical Medicine. - 2020. - Feb 11;9, N 2. - P.496.

106. The Effect of Laparoscopic Endometrioma Surgery on Anti-Müllerian Hormone: A Systematic Review of the Literature and Meta-Analysis / J. Moreno-Sepulveda, C. Romeral, G. Niño [ et al.] // JBRA Assist Reproduction. -2022. - Jan 17;26, N 1. - P. 88-104.

107. Safety of Dienogest and Other Hormonal Treatments for Endometriosis in Real-World Clinical Practice (VIPOS): A Large Noninterventional Study / K. Heinemann, B. Imthurn, L. Marions [et al.] // Adv Therapy. - 2020. - Vol. 37, N 5. - P.2528-2537.

108. Олина, А.А. Опыт длительного применения диеногеста в терапии эндометриоза / А. А. Олина, Т. А. Метелева // Акушерство и гинекология. -2018. -N 7. - 97-102.

109. Dienogest compared with gonadotropin-releasing hormone agonist after conservative surgery for endometriosis / Y. Takaesu, H. Nishi, J. Kojima [ et al.] // J Obstetrics Gynecology Res. - 2016. - Vol. 42, N 9. - P. 1152-1158.

110. Dienogest versus continuous oral levonorgestrel/EE in patients with endometriosis: what's the best choice? / I. Piacenti, MF. Viscardi, L. Masciullo [ et al.] // Gynecology Endocrinology. - 2021. -Vol. 37, N 5. - P. 471-475.

111. Dienogest or Norethindrone acetate for the treatment of ovarian endometriomas: can we avoid surgery? / S. Del Forno. M. Mabrouk. A. Arena [ et al.] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. -2019. Vol. 238 - P. 120-124.

112. Levonorgestrel-releasing intrauterine device (LNG-IUD) for symptomatic endometriosis following surgery / T. Gibbons, EX. Georgiou, YC. Cheong [ et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2021. - Vol. 12, N 12. -CD005072.

113. Use of dienogest over 53 weeks for the treatment of endometriosis / K. Sugimoto, C. Nagata, H. Hayashi [ et al.] // J Obstetrics Gynecology Res. - 2015. - Vol.41, N 12. - P.1921-1926.

114. Dienogest reduces endometrioma volume and endometriosis-related pain symptoms / SZ. Uludag, E. Demirtas, Y. Sahin [ et al.] // J Obstetrics Gynecology. - 2021. - Vol.41, N 8. - P.1246-1251.

115. Effectiveness of Dienogest for Treatment of Recurrent Endometriosis: Multicenter Data / JH. Lee, JY. Song, KW. Yi [ et al.] // Reproduction Sci. -2018. - Vol.25, N 10. - P. 1515-1522.

116. Prediction of the therapeutic effect of dienogest in ovarian endometrial cysts using the apparent diffusion coefficient / M. Matsuura, M. Tamate, Y. Tabuchi [ et al.] // Gynecology Endocrinology. - 2014. - Vol.30, N 8. - P.597-599.

117. Чернуха, Г.Е. Долгосрочная гормонотерапия эндометриоза: как сделать правильный выбор / Г. Е. Чернуха, В. А. Пронина // Акушерство и гинекология. - 2023. -N 5. - C. 136-143.

118. MRI in predicting the response of ovarian endometriomas to hormone therapy / K. Sugimura, H. Okizuka, Y. Kaji [ et al.] // J Comput Assist Tomogr. -1996. -Vol.20, N 1. - P.145-150.

119. Чернуха, Г.Е. Современные возможности оптимизации диагностики и терапии эндометриоидных кист яичников / Г. Е. Чернуха, В. А. Пронина, А. Е. Солопова // Акушерство и гинекология. -2023. - N11. - С. 28-35.

120. Чернуха, Г.Е. Коморбидность эндометриоза и ее клиническое значение / Г. Е. Чернуха, В. А. Пронина // Акушерство и гинекология. -2023. - N 1. - C. 27-34.

121. Relationship between delay of surgical diagnosis and severity of disease in patients with symptomatic deep infiltrating endometriosis / S. Matsuzaki, M. Canis, JL. Pouly [ et al.] // Fertility and Sterility. - 2006. - Vol.86. - P.1314-1316.

122. Cross-sectional study for derivation of a cut-off value for identification of an early versus delayed diagnosis of endometriosis based on analytical and descriptive research methods / I. Brandes, K. Kleine-Budde, N. Heinze [ et al.] // BMC Womens Health. - 2022. - Dec 14;22, N 1. - P.521.

123. Ju, H. The prevalence and risk factors of dysmenorrhea / H. Ju, M. Jones, G. Mishra // Epidemiology Rev. - 2014. - Vol.36. - P.104-113.

124. Sachedina, A. Dysmenorrhea, Endometriosis and Chronic Pelvic Pain in Adolescents / A. Sachedina, N. Todd // J Clinical Res Pediatrics Endocrinology. -2020. - Vol. 6;12 (Suppl. 1). - P.7-17.

125. Seear, K. The etiquette of endometriosis: stigmatisation, menstrual concealment and the diagnostic delay / K. Seear // Soc Sci Medicine. - 2009. -Vol.69. - P.1220-1227.

126. Arruda, MS. Time elapsed from onset of symptoms to diagnosis of endometriosis in a cohort study of Brazilian women / MS. Arruda // Human Reproduction. - . 2003. - N 18. - P. 756-759.

127. The Isolated Ovarian Endometrioma: a History between Myth and Reality / Caterina Exacoustos, De Felice Giovanna, Alessandra Pizzo [ et al.] // The Journal of Minimally Invasive Gynecology. -2018. Vol.25, N 5. - P. 884-891.

128. A clinical score can predict associated deep infiltrating endometriosis before surgery for an endometrioma / MC. Lafay Pillet, C. Huchon, P. Santulli [ et al.] // Human Reproduction. - 2014. - Vol.29, N 8. - P.1666-1676.

129. Endometriosis Predictive Models Based on Self-Assessment Questionnaire, Evidence from Clinical Examination or Imaging Findings: A Narrative Review. / F. Gkrozou, O. Tsonis, F. Sorrentino [ et al.] // J Clinical Medicine. - 2024. - Jan 8;13, N 2. - P.356.

130. Non-response to first-line hormonal treatment for symptomatic endometriosis: overcoming tunnel vision. A narrative review /GE. Cetera, CEM. Merli, F. Facchin [ et al.] // BMC Womens Health. - 2023. - Jun 30;23, N 1. -347.

131. Pain in endometriosis / J. Maddern, L. Grundy, J. Castro [ et al.] // Front Cell Neurosci. -. 2020. - N 14. - P.590823.

132. Risk of Developing Comorbidities Among Women with Endometriosis: A Retrospective Matched Cohort Study /ES. Surrey, AM. Soliman, SJ. Johnson [et al.] // J Womens Health (Larchmt). - 2018. - Vol.27, N 9. - P.1114-1123.

133. Relating Chronic Pelvic Pain and Endometriosis to Signs of Sensitization and Myofascial Pain and Dysfunction / JV. Aredo, KJ. Heyrana, BI. Karp [ et al.] // Seminar Reproduction Medicine. - 2017. - Vol.35, N 1. - P.88-97.

134. A pilot study to evaluate the clinical relevance of endometriosis-associated nerve fibers in peritoneal endometriotic lesions / S. Mechsner, A. Kaiser, A. Kopf [ et al.] // Fertility Sterility. - 2009. - Vol.92, N 6. - P. 1856-1861.

135. Association of Central Sensitization Inventory Scores Weth Pain Outcomes After Endometriosis Surgery / NL. Orr, AJ. Huang, YD. Liu [ et al.] // JAMA Netw Open. - 2023. - Feb 1;6, N2. -e.230780.

136. Predictive Model for the Non-Invasive Diagnosis of Endometriosis Based on Clinical Parameters / L. Konrad, LM. Fruhmann Berger, V. Maier [ et al.] // J Clinical Medicine. - 2023. - Jun 23;12, N 13. - P.4231.

137. A pilot study to evaluate the clinical relevance of endometriosis-associated nerve fibers in peritoneal endometriotic lesions / S. Mechsner, A. Kaisre, A. Kopf [ et a.] // Fertility Sterility. - 2009. - Vol.92, N 6. - P.1856-1861.

138. Possible involvement of nerve growth factor in dysmenorrhea and dyspareunia associated with endometriosis / T. Kajitani, T. Maruyama, H. Asada [ et al.] // Endocrinology J. - 2013. - Vol.60, N 10. - P. 1155-1164.

139. Shared Molecular Genetic Mechanisms Underlie Endometriosis and Migraine Comorbidity / EO. Adewuyi, Y. Sapkota, A. Auta [ et al.] // Genes (Basel). - 2020. - Feb 29;11, N 3. - P.268.

140. van der Vaart, JF. Sex hormone-related polymorphisms in endometriosis and migraine: A narrative review / JF. van der Vaart, GS. Merki-Feld // Womens Health (Lond). - 2022. - Jan-Dec N 18. - P.17455057221111315.

141. The genetic basis of endometriosis and comorbidity with other pain and inflammatory conditions / N. Rahmioglu, S. Mortlock, M. Ghiasi [ et al.] // Nat Genetic. - 2023. - Vol.55, N 3. - P.423-436.

142. Visceral hypersensitivity in endometriosis: a new target for treatment? / B. Issa. T.S. Onon, A. Agrawal [ et al.] // Gut. - 2011. - Vol. 61, N3. - P. 367-372.

143. Overlap Between Irritable Bowel Syndrome Diagnosis and Endometriosis in Adolescents / AD. DiVasta, LA. Zimmerman, AF. Vitonis [ et al.] // Clinical Gastroenterology Hepatology. - 2021. - Vol..19, N 3. - P.528-537.e1.

144. The expression of estrogen receptors as well as GREB1, c-MYC, and cyclin D1, estrogen-regulated genes implicated in proliferation, is increased in peritoneal endometriosis / C. Pellegrini, I. Goril, C. Achtari [ et al.] // Fertility Sterility. - 2012. - Vol. 98, N 5. - P.1200-1208.

145. Genome-wide expressions in autologous eutopic and ectopic endometrium of fertile women with endometriosis. / MA. Khan, J. Sengupta, S. Mittal [ et al.] // Reproduction Biology Endocrinology. - 2012. - Vol. 24, N 10. - P.84.

146. Higher Prevalence of Endometrial Polyps in Infertile Patients with Endometriosis / Y. Zhang, Y. Zhang, Q. Yu [ et al.] // Gynecologic and Obstetric Investigation. - 2018. -P. 1-6.

147. Higher prevalence of chronic endometritis in women with endometriosis: a possible etiopathogenetic link / E. Cicinelel, G. Trojano, M. Mastromauro [ et al.] // Fertility Sterility. - 2017. - Vol.108, N 2. - P.289-295.e1.

148. Huang, L. Recent advances in endometrial polyps / L. Huang, M.J. Xiang // J International Obstetrics Gynecology. - 2014. - Vol.41. - P. 43-46.

149. Jones, RK. Immunohistochemical characterization of proliferation, oestrogen receptor and progesterone receptor expression in endometriosis: comparison of eutopic and ectopic endometrium with normal cycling endometrium / RK. Jones, JN. Bulmer, RF. Searle // Human Reproduction. -1995. - Vol. 10, N 12. - P. 3272-3279.

150. Analysis of estrogen- and progesterone-receptor expression in endometrial polyps / RG. Lopes, EC. Baracat, LC. de Albuquerque Neto [ et al.] // J Minim Invasive Gynecology. - 2007. - Vol. 14, N 3. - P.300-303.

151. Aromatase expression in endometriosis / LS. Noble, ER. Simpson, A. Johns [ et al.] // J Clinical Endocrinology Metabolism. - 1996. - Vol.81, N 1. -P.174-179.

152. Aromatase and cyclooxygenase-2 expression in endometrial polyps during the menstrual cycle / H. Jr. Maiar K. Pimentel, TM. Silva [ et al.] // Gynecology Endocrinology. - 2006. - Vol. 22, N 4. - P. 219-224.

153. Correlation of high-risk human papilloma viruses but not of herpes viruses or Chlamydia trachomatis with endometriosis lesions / P. Oppelt, SP. Renner, R. Strick [ et al.] // Fertility Sterility. - 2010. - Vol.93, N 6. - P.1778-1786.

154. A Case of Hemorrhagic Ovarian Cyst Rupture Necessitating Surgical Intervention / O. Mantecon, A. George, C. DeGeorge [ et al.] // Cureus. - 2022. -Sep 20;14, N 9. -e.29350.

155. Haemoperitoneum associated with ovulation in women with bleeding disorders: the case for conservative management and the role of the contraceptive pill / JH. Payne, RM. Maclean, KK. Hampton [ et al.] // Haemophilia. - 2007. -Vol.13, N 1. - P. 93-97.

156. Bo, C. Angiogenesis signaling in endometriosis: Molecules, diagnosis and treatment (Review) / C. Bo, Y. Wang // Molecular Medicine Reproduction. -2024. - Vol. 29, N 3. - P.43.

157. The effects of coagulation factors on the risk of endometriosis: a Mendelian randomization study / Y. Li, H. Liu, S. Ye [ et al.] // BMC Medicine. - 2023. -May 25;21, N 1. - P. 195.

158. Correlation between human papillomavirus viral load and cervical lesions classification: A review of current research / Y. Zhou, X. Shi, J. Liu [ et al.] // Front Med (Lausanne). - 2023. - Vol. 21, N 10. - P.1111269.

159. Feasibility of 3.0T pelvic MR imaging in the evaluation of endometriosis / L. Manganaro, F. Fierro, A. Tomei [ et al.] // Eur. J. Radiology. - 2012. - Vol. 81, N 6. - P. 1381-1387.

160. Can magnetic resonance imaging at 3.0-Tesla reliably detect patients with endometriosis? Initial results / M. G. Thomeer, A. B. Steensma, E. J. van Santbrink [et al.] // J Obstetrics Gynecology Res. - 2014. - Vol. 40, N 4. - P. 1051-1058.

161. Endometriosis in Adolescents: Diagnostics, Clinical and Laparoscopic Features / EP. Khashchenko, EV. Uvarova, TK. Fatkhudinov [ et al.] // J Clinical Medical. -. 2023. -Feb 20;12, N 4. - P. 1678.

162. Johnson, NP. World Endometriosis Society Montpellier Consortium. Consensus on current management of endometriosis/ NP. Johnson, L. Hummelshoj // Human Reproduction. - 2013. - Vol.28, N 6. - P. 1552-1568.

163. Impact of endometriosis on risk of further gynecological surgery and cancer: a national cohort study / L. Saraswat, D. Ayansina, KG. Cooper [et al.] // BJOG. - 2018. - Vol. 125, N 1. - P.64-72.

164. Relevance of gastrointestinal symptoms in endometriosis / P. Maroun, MJ. Cooper, GD. Reid [ et al.] // MJ. Aust N Z J Obstetrics Gynecology. - 2009. -Vol.49, N 4. - P.411-414.

165. McGrath, IM. Insights from Mendelian randomization and genetic correlation analyses into the relationship between endometriosis and its comorbidities / IM. McGrath, GW. Montgomery, S. Mortlock // Human Reproduction Update. - 2023. - Sep 5;29, N 5. - P.655-674.

166. Global and deep molecular analysis of microbiota signatures in fecal samples from patients with irritable bowel syndrome / M. Rajilic-Stojanovic, E. Biagi, HG. Heilig [ et al.] // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 141, N 5. - P.1792-1801.

167. Analysis of Gut Microbiome Reveals Significant Differences between Men with Chronic Prostatitis/Chronic Pelvic Pain Syndrome and Controls / DA.

Shoskes, H. Wang, AS. Polackwich [ et al.] // J Urology. - 2016. - Vol. 196, N 2. -P. 435-441.

168. Interaction between gut microbiota and sex hormones and their relation to sexual dimorphism in metabolic diseases / JA. Santos-Marcos, M. Mora-Ortiz, M. Tena-Sempere [ et al.] // Biology Sex Differ. - 2023. - Feb 7;14, N 1. - P.4.

169. Bag, S. Complete Genome Sequence of Collinsella aerofaciens Isolated from the Gut of a Healthy Indian Subject / S. Bag, TS. Ghosh, B. Das // Genome Announc. - 2017. - Nov 22;5, N47. - e.01361-17.

170. Characterization a Novel Butyric Acid-Producing Bacterium Collinsellaaerofaciens Subsp. Shenzhenensis Subsp / P. Qin, Y. Zou, Y. Dai [ et al.] // Nov Microorganisms. - 2019. - Mar 13;7, N 3. - P.78.

171. Collinsella aerofaciens as a predictive marker of response to probiotic treatment in non-constipated irritable bowel syndrome / G. Gargari, G. Mantegazza, C. Cremon [ et al.] // Gut Microbes. - 2024. - Vol.16, N 1. - P. 2298246.

172. Structure and biological properties of exopolysaccharide isolated from Citrobacter freundii / I. Choudhuri, K. Khanra, P. Maity [ et al.] // International J Biology Macromology. - 2021. - Vol.31, N 168. - P.537-549.

173. Clinical Characteristics and Antimicrobial Susceptibility Trends in Citrobacter Bacteremia: An 11-Year Single-Center Experience / R. Lee, SM. Choi, SJ. Jo [ et al.] // Infection Chemother. - 2019. - Vol. 51, N 1. - P.1-9.

174. Endometrial microbiota in women with and without adenomyosis: A pilot study / Q. Lin, H. Duan, S. Wang [ et al.] // Front Microbiology. - 2023. -Vol.20, N 14. -P.1075900.

175. Deep and superficial endometriotic disease: the response to radical laparoscopic excision in the treatment of chronic pelvic pain / S. Banerjee, K. D. Ballard, D.P. Lovell [ et al.] // Gynecology Surgery - 2006. - N 3. - P. 199-205.

176. Endometriosis in patients with chronic pelvic pain: is staging predictive of the efficacy of laparoscopic surgery in pain relief? / S. Milingos, A. Protopapas,

G. Kallipolitis [et al.] // Gynecology Obstetrics Invest. - 2006. - Vol.62, N 1. -P.48-54.

177. A Lifelong Impact on Endometriosis: Pathophysiology and Pharmacological Treatment / LH. Chen, WC. Lo, HY. Huang [ et al.] // International J Molecular Sci. - 2023. - Apr 19;24, N 8. - P. 7503.

178. Non-response to first-line hormonal treatment for symptomatic endometriosis: overcoming tunnel vision. A narrative review / GE. Cetera, CEM. Merli, F. Facchin [ et al.] // BMC Womens Health. - 2023. - Jun 30;23, N 1. -P. 347.

179. Lactobacillus gasseri 0LL2809 inhibits development of ectopic endometrial cell in peritoneal cavity via activation of NK cells in a murine endometriosis model / H. Itoh, T. Sashihara, A. Hosono [ et al.] // Cytotechnology. - 2011. - Vol.63, N 2. - P. 205-210.

180. Uchida, M. Effects of Lactobacillus gasseri 0LL2809 on the induced endometriosis in rats / M. Uchida, O. Kobayashi // Biosci Biotechnol Biochem. -2013. - Vol.77, N 9. - P. 1879-1881.

181. Antibiotic therapy with metronidazole reduces endometriosis disease progression in mice: a potential role for gut microbiota / SB. Chadchan, M. Cheng, LA. Parnell [ et al.] // Human Reproduction. - 2019. - Jun 4;34, N6. - P. 1106-1116.

182. Associations Between Dysmenorrhea Symptom-Based Phenotypes and Vaginal Microbiome: A Pilot Study / CX. Chen, JS. Carpenter, X. Gao [ et al.] // Nurs Res. - 2021. - Vol. 70, N 4. - P.248-255.

183. Лабораторные биомаркеры патологии желудочно-кишечного тракта (методическое пособие для врачей) / Т.И. Долгих, О.А. Левашова, Т.А. Дружинина [и др.]. -Пенза: ООО «ИПЦ «Измайловский»», 2022.

184. ЭНТЕРОФЛОР® Дети набор реагентов для исследования состава микробиоты толстого кишечника в образцах кала детей методом ПЦР в режиме реального времени. https: //enteroflor. ru/

185. Изменения микробиоты кишечника и их связь с показателями IL6, IL8 и TNFa у пациенток с наружным генитальным эндометриозом / Л.Н. Гуменюк, И. А. Земляная, А. Рами [и др.] // Вестник РГМУ. -2023. - N3. -C. 10-16.

186. The genus Weissella: taxonomy, ecology and biotechnological potential / V. Fusco, GM. Quero, GS. Cho [ et al.] // Front Microbiology. - 2015. - Vol.17, N 6. - P.155.

187. The Weissella Genus: Clinically Treatable Bacteria with Antimicrobial/Probiotic Effects on Inflammation and Cancer / S. Ahmed, S. Singh, V. Singh [ et al.] //Microorganisms. - 2022. - Dec 7;10, N 12. -P.2427.

188. Bacteroides ovatus colonization influences the abundance of intestinal short chain fatty acids and neurotransmitters / TD. Horvath, FD. Ihekweazu, SJ. Haidacher [ et al.] // iScience. - 2022. - Mar 25;25, N 5. - P.104158.

189. Butyrate producers, "The Sentinel of Gut": Their intestinal significance with and beyond butyrate, and prospective use as microbial therapeutics / V. Singh, G. Lee, H. Son [ et al.] // Front Microbiology. - 2023. - Vol. 12, N 13. - P. 1103836.

190. Bacteroides vulgatus SNUG 40005 Restores Akkermansia Depletion by Metabolite Modulation / HJ. You, J. Si, J. Kim [ et al.] // Gastroenterology. -2023. - Vol. 164, N 1. -P.103-116.

191. Gut microbiome: New biomarkers in early screening of colorectal cancer / P. Zhou, D. Yang, D. Sun [ et al.] //J Clinical Lab Anal. - 2022. - Vol. 36, N 5. -e.24359.

192. An Atlas of ß-Glucuronidases in the Human Intestinal Microbiome/ RM. Pollet, EH. D'Agostino, WG. Walton [ et al.] // Structure. - 2017. - Jul 5;25, N 7. - P. 967-977.e5.

193. Microbiome Signatures Associated Wieth Steatohepatitis and Moderate to Severe Fibrosis in Children Weith Nonalcoholic Fatty Liver Disease / JB. Schwimmer, JS. Johnson, JE. Angeles [ et al.] // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 157, N 4. - P. 1109-1122.

194. Functional implications of microbial and viral gut metagenome changes in early stage L-DOPA-naive Parkinson's disease patients / JR. Bedarf, F. Hildebrand, LP. Coelho [ et al.] // Genome Medicine. - 2017. - Apr 28;9, N 1. -P. 39.

195. Citrobacter freundii fitness during bloodstream infection / MT. Anderson, LA. Mitchel, L. Zhao [ et al.] // Sci Reproduction. - 2018.- Aug 7;8 N 1.-P.11792.

196. Breaking down the barriers: the gut microbiome, intestinal permeability and stress-related psychiatric disorders / JR. Kelly, PJ. Kennedy, JF. Cryan [ et al.] // Front Cell Neurosci. - 2015.- Vol. 14, N 9. - P. 392.

197. Harada, T. Dienogest: a new therapeutic agent for the treatment of endometriosis / T. Harada, F. Taniguchi // Womens Health (Lond). - 2010.-Vol.6, N 1. - P. 27-35.

198. Next generation probiotics in disease amelioration / CJ. Chang, TL. Lin, YL. Tsai [ et al.] // J Food Drug Anal. - 2019. - Vol.27, N 3. - P.615-622.

199. Progesterone decreases gut permeability through upregulating occludin expression in primary human gut tissues and Caco-2 cells / Z. Zhou, C. Bian, Z. Luo [ et al.] // Sci Reproduction. - 2019. - Jun 10;9, N 1. - P. 8367.

200. Muharam, R. Correlation of calprotectin serum levels with degrees of endometriosis: A cross-sectional study / R. Muharam, M.S. Rizal // Int J Reprod Biomed. - 2021. - Vol.19, N 7. - P. 637-644.

Приложение А

Таблица А.1. Распределение микроорганизмов по типам

Тип Основная группа Группа сравнения p

Bacteroidota (Bacteroidetes) 18,29% (120/656) 19,71% (94/477) 0,549

Actinomycetota (Actinobacteria) 16,77% (110/656) 20,34% (97/477) 0,126

Pseudomonadota (Proteobacteria) 15,24% (100/656) 14,88% (71/477) 0,868

Bacillota (Firmicutes) 45,27% (297/656) 41,39% (197/476) 0,193

Ascomycota 4,43% (29/656) 3,68% (18/477) 0,590

Таблица А.2. Распределение микроорганизмов по классам

Тип Класс Основная группа Группа сравнения p

Ascomycota Saccharomycetes 4,27% (28/656) 2,94% (14/477) 0,214

Eurotiomycetes 0,15% (1/656) 0 -

Pseudomonadota Betaproteobacteria 0,61% (4/656) 0,63% (3/477) 0,968

Gammaproteobacteria 14,33% (94/656) 14,26% (68/477) 0,973

Deltaproteobacteria 0,30% (2/656) 0 -

Bacillota Bacilli 34,43% (239/656) 33,33% (159/477) 0,281

Clostridia 6,71% (44/656) 6,08% (29/477) 0,671

Erysipelotrichi 0,61% (4/656) 0,21% (1/477) 0,316

Negativicutes 1,52% (10/656) 1,68% (8/477) 0,840

Bacteroidota Bacteroidia 18,29% (120/656) 19,71% (94/477) 0,549

Actinomycetota Actinobacteria 14,33% (94/656) 17,40% (83/477) 0,549

Coriobacteriia 2,44% (16/656) 2,94% (14/477) 0,608

Таблица А.3. Распределение микроорганизмов по порядкам

Тип Класс Порядок Основная группа Группа сравнения p

Ascomycota Saccharomycetes Saccharomycetales 4,27% (28/656) 2,94% (14/477) 0,214

Eurotiomycetes Onygenales 0,15% (1/656) 0 -

Pseudomonadota (Proteobacteria) Beta-proteobacteria Burkholderiales 0,61% (4/656) 0,63% (3/477) 0,968

Gammaproteobacteria Enterobacterales 14,02% (92/656) 13,21% (63/477) 0,693

Pseudomonadales 0,30% (2/656) 0,63% (3/477) 0,417

Pasteurellales 0 0,42% (2/477) -

Delta-proteobacteria Desulfovibrionales 0,30% (2/656) 0 -

Bacillota (Firmicutes) Bacilli Bacillales 3,05% (20/656) 2,10% (10/477) 0,325

Lactobacillales 33,38% 31,24% 0,447

(219/656) (149/477)

Clostridia Clostridiales 5,95% (39/656) 6,08% (29/477) 0,926

Eubacteriales 0,76% (5/656) 0 -

Erysipelotrichi ЕГУ si р el otri chales 0,61% (4/656) 0,21% (1/477) 0,316

Negativicutes Vellionellales 1,52% (10/656) 1,68% (8/477) 0,840

Вас1его1ёо1а (Bacteroidetes) Bacteroidia Bacteroidales 18,29% (120/656) 19,71% (94/477) 0,549

Actinomycetota (Actinobacteria) Actinobacteria Actinomycetales 0,76% (5/656) 0,63% (3/477) 0,792

Mycobacteriales 0 0,42% (2/477) -

Bifidobacteriales 13,11% (86/656) 15,72% (75/477) 0,214

Corynebacteriales 0,15% (1/656) 0,42% (2/477) 0,389

Micrococcales 0,30% (2/656) 0,21% (1/477) 0,759

Coriobacteriia Coriobacteriales 2,44% (16/656) 2,94% (14/477) 0,608

Тип Bacteroidota

Таблица А.4. Частота выявления бактероидов среди пациенток основной и группы сравнения (тип Bacterioidota, класс Bacteroidia, порядок Bacteroidales)

Микроорганизмы типа Bacterioidota Основная группа Группа сравнения Р

Семейство Род

Bacteroidales Bacteroides 69,64% (39/56) 68,57% (24/35) 0,15

Prevotella (вид Р. шрп) 8,93% (5/56) 14,3% (5/35) 0,427

Odoribacter (вид О. splanchnicus) 5,36% (3/56) 5,71% (2/35) 0,943

Rikenellaceae Alistipes (вид A. onderdonkii) 5,36% (3/56) 2,86% (1/35) 0,572

Tannerellaceae Parabacteroides 35,71% (20/56) 34,29% (12/35) 0,89

Таблица А.5. Титр бактероидов в формате Ме (SD) (тип Bacterioidota, класс Bacteroidia, порядок ВаС:егсМа^)

Микроорганизмы типа Bacterioidota Основная группа Группа сравнения Р

Семейство Род

Bacteroidales Bacteroides 9,0 (8,0;10,0) 9,0 (8,0;10,0) 0,3406

Prevotella (вид Р. шрп) 8,0 (8,0;10,0) 10,0 (8,25;10,0) 0,5721

Odoribacter (вид О. splanchnicus) 8,0 10,0 0,0679

Rikenellaceae Alistipes (вид А onderdonkii) 8,0 10,0 -

Tannerellaceae Parabacteroides 8,5 (8,0;10,0) 9,5 (8,0;10,0) 0,3061

Таблица А.6. Частота выявления бактерий рода Bacteroides среди пациенток основной и группы сравнения (тип Bacterioidota, класс Bacteroidia, порядок Bacteroidales, семейство ВаС:егсМа^)

Микроорганизмы типа Bacterioidota Основная группа Группа сравнения Р

Род Вид

Bacteroides Bacteroides fragilis 16,07% (9/56) 20,0% (7/35) 0,632

Bacteroides ovatus 16,07% (9/56) 37,14% (13/35) 0,023

Bacteroides vulgatus 50,0% (28/56) 51,43% (18/35) 0,895

Bacteroides uniformis 32,14% (18/56) 28,57% (10/35) 0,72

Bacteroides clarus 3,57% (2/56) 14,29% (5/35) 0,063

Bacteroides intestinalis 1,79% (1/56) 2,86% (1/35) 0,735

Bacteroides eggerthii 3,57% (2/56) 11,43% (4/35) 0,142

Bacteroides cellulosilyticus 5,36% (3/56) 5,71% (2/35) 0,943

Bacteroides finegoldii 3,57% (2/56) 0 -

Bacteroides caccae 8,93% (5/56) 20,0% (7/35) 0,129

Bacteroides massiliensis 1,79% (1/56) 0 -

Bacteroides stercoris 1,79% (1/56) 2,86% (1/35) -

Bacteroides plebeius 0 5,71% (2/35) -

Bacteroides thetaiotaomicron 8,93% (5/56) 2,86% (1/35) 0,257

Bacteroides coprocola 0 2,86% (1/35) -

Bacteroides salyersiae 1,79% (1/56) 0 -

Таблица А.7. Титр бактерий рода Bacteroides пациенток основной и группы сравнения (тип Bacterioidota, класс Bacteroidia, порядок Bacteroidales, семейство Bacteroidales)

Микроорганизмы типа Bacterioidota Основная группа Группа сравнения Р

Род Вид

Bacteroides Bacteroides 9,0 (8,0;10,0) 8,0 (8,0;8,0) 0,0289

Bacteroides ovatus 8,0 (7,75;8,0) 8,0 (8,0;8,25) 0,5089

Bacteroides 8,5 (7,0;10,0) 10,0 (10,0;10,0) 0,0046

Bacteroides uniformis 10,0 (8,0;10,0) 10,0 (7,0;10,0) 0,6316

Bacteroides скг^ 9,5 8,0 (8,0;8,0) 0,0157

Bacteroides intestinalis 8,0 8,0 -

Bacteroides eggerthii 10,0 10,0 -

Bacteroides се^^Ну^ст 10,0 10,0 0,4142

Bacteroides finegoldii 8,5 0 -

Bacteroides caccae 10,0 (8,75;10,0) 10,0 (8,25;10,0) 0,7850

Bacteroides massiliensis 8,0 0 -

Bacteroides stercoris 8,0 8,0 -

Bacteroides ркЬе^ 0 9,0 -

Bacteroides thetaiotaomicron 7,0 (6,0;10,0) 8,0 -

Bacteroides coprocola 0 8,0 -

Bacteroides salyersiae 7,0 0 -

Таблица А.8. Частота выявления бактерий рода Parabacteroides среди пациенток основной и группы сравнения (тип Bacterioidota, класс Bacteroidia, порядок Bacteroidales, семейство Tannerellaceae)

Микроорганизмы рода Parabacteroides Основная группа Группа сравнения Р

Род Вид

Parabacteroides Parabacteroides goldsteinii 3,57% (2/56) 0 -

Parabacteroides johnsonii 1,79% (1/56) 0 -

Parabacteroides merdae 5,36% (3/56) 20,0% (7/35) 0,030

Parabacteroides distasonis 28,57% (16/56) 20,0% (7/35) 0,361

Таблица А.9. Титр бактерий рода Parabacteroides пациенток основной и группы сравнения (тип Bacterioidota, класс Bacteroidia, порядок Bacteroidales, семейство Tannerellaceae)

Микроорганизмы рода Parabacteroides Основная группа Группа сравнения Р

Род Вид

Parabacteroides Parabacteroides goldsteinii 10,0 0 -

Parabacteroides johnsonii 8,0 0 -

Parabacteroides merdae 10,0 10,0 (8,5;10,0) 0,3261

Parabacteroides distasonis 8,0 (7,0;10,0) 8,0 (8,0;9,75) 0,3296

Тип Actinomycetota

Таблица А.10. Частота выявления актинобактерий среди пациенток основной и группы сравнения

Микроорганизмы типа Actinomycetota Основная группа Группа сравнения Р

Класс Порядок Семейство Род

Actino bacteria Actinomy cetales Actinomyce taceae Actinomyces (вид A. odontolyticus) 1,79% (1/56) 2,86% (1/35) 0,735

Propionibac teriaceae Cutibacterium (вид Propionibacterium acnes) 7,14% (4/56) 5,71% (2/35) 0,845

Bifidobact eriales Bifidobacter iaceae Bifidobacterium 92,86% (52/56) 100% (35/35) 0,106

Alloscardovia (вид A omnicolens) 3,57% (2/56) 0 -

Corynebac teriales Corynebact eriaceae Corynebacterium (вид C. amycolatum и C. imitans) 1,79% (1/56) 5,71% (2/35) 0,308

Micrococc ales Micrococca ceae Micrococcus (вид M. luteus) 3,57% (2/56) 2,86% (1/35) 0,853

Mycobact eriales Tsukamurel laceae Tsukamurella (вид T. tyrosinosolvens) 0 5,71% (2/35) -

Coriob acteriia Coriobacte riia Coriobacteri aceae Eggerthella (вид E. lenta) 14,29% (8/56) 8,57% (3/35) 0,416

Collinsella (вид C. aerofaciens) 14,29% (8/56) 31,43% (11/35) 0,049

Таблица А.11. Титр актинобактерий в формате Ме (SD)

Микроорганизмы типа Actinomycetota Основная Группа p

Класс Порядок Семейство Род группа сравнения

Actinoba cteria Actinomyce tales Actinomycet aceae Actinomyces (вид A. odontolyticus) 6,0 8,0 -

Propionibacte riaceae Cutibacterium (вид Propionibacterium acnes) 10,0 (9,0;10,0) 8,0 0,1138

Bifidobacte Bifidobacteri Bifidobacterium 8,0 8,0 (8,0;9,0) 0,7323

riales aceae (7,0;10,0)

Alloscardovia (вид 6,5 0 -

A omnicolens)

Corynebact eriales Corynebacter iaceae Corynebacterium (вид C. amycolatum и C. imitans) 4,0 4,0

Micrococca Micrococcac Micrococcus (вид 8,0 8,0 -

les eae M. luteus)

Mycobacter iales Tsukamurella ceae Tsukamurella (вид T. tyrosinosolvens) 0 7,0 -

Coriobac Coriobacter Coriobacteria Eggerthella (вид E. 8,0 10,0 0,4592

teriia iia ceae lenta) (7,5;9,5)

Collinsella (вид C. 8,0 10,0 0,0321

aerofaciens) (8,0;10,0) (10,0;10,0)

Таблица А.12. Частота выявления бактерий рода Bifidobacterium среди пациенток основной и группы сравнения (тип Actinomycetota, класс Actinobacteria, порядок Bifidobacteriales, семейство Bifidobacteriaceae)

Микроорганизмы рода Bifidobacterium Основная Группа p

Род Вид группа сравнения

Bifidobacterium Bifidobacterium longum 69,64% (39/56) 80,0% (28/35) 0,276

Bifidobacterium p seu docatenul atum 14,29% (8/56) 40,0% (14/35) 0,006

Bifidobacterium animalis 5,36% (3/56) 5,71% (2/35) 0,943

Bifidobacterium catenulatum 1,79% (1/56) 14,29% (5/35) 0,02

Bifidobacterium adolescentis 25,0% (14/56) 34,29% (12/35) 0,341

Bifidobacterium pseudolongum 1,79% (1/56) 0 -

Bifidobacterium bifidum 21,43% (12/56) 17,14% (6/35) 0,618

Bifidobacterium breve 1,79% (1/56) 0 -

Bifidobacterium angulatum 0 2,86% (1/35) -

Bifidobacterium dentium 0 2,86% (1/35) -

Таблица А.13. Титр бактерий рода Bifidobacterium среди пациенток основной и группы сравнения (тип Actinomycetota, класс Actinobacteria, порядок Bifidobacteriales, семейство Bifidobacteriaceae)

Микроорганизмы рода Bifidobacterium Основная группа Группа сравнения p

Род Вид

Bifidobacterium Bifidobacterium longum 8,0 (7,25;10,0) 8,0 (8,0;10,0) 0,7524

Bifidobacterium pseudocatenulatum 8,5 (8,0;9,5) 8,0 (8,0;8,0) 0,1738

Bifidobacterium animalis 6,0 7,5 0,2207

Bifidobacterium catenulatum 8,0 8,0 (7,5;8,0) -

Bifidobacterium adolescentis 8,5 (7,0;10,0) 9,0 (8,0;10,0) 0,5705

Bifidobacterium pseudolongum 8,0 0 -

Bifidobacterium bifidum 9,5 (8,5;10,0) 8,0 (7,25;9,0) 0,0437

Bifidobacterium breve 10,0 0 -

Bifidobacterium angulatum 0 8,0 -

Bifidobacterium dentium 0 6,0 -

Тип Pseudomonadota

Таблица А.14. Частота выявления протеобактерий среди пациенток основной и группы сравнения (тип Pseudomonadota, класс Gammaproteobacteria)

Микроорганизмы класса Gammaproteobacteria Основная группа Группа сравнения Р

Порядок Семейство Род

Enterobacteral es Enterobacte riaceae Citrobacter 16,07% (9/56) 11,43% (4/35) 0,539

Enterobacter 7,14% (4/56) 20,0% (7/35) 0,068

Escherichia 94,64% (53/56) 97,14% (34/35) 0,572

Klebsiella 25,0% (14/56) 22,86% (8/35) 0,817

Morganella ceae Raoultella (вид R. ornithinolytica) 3,57% (2/56) 2,86% (1/35) 0,853

Morganella (вид M. morganii) 0 8,57% (3/35) -

Pasteurellales Pasteurellac eae Proteus (вид P. hanseri и P. vulgaris) 0 5,71% (2/35) -

Pseudomonad ales Pseudomon adaceae Hafnia (вид Hafnia alvei) 3,57% (2/56) 8,57% (3/35) 0,309

Таблица А.15. Титр протеобактерий в формате Ме (SD) (тип Pseudomonadota)

Микроорганизмы типа Pseudomonac ota Основная Группа Р

Класс Порядок Семейство Род группа сравнения

Gamma- Enterobact Enterobacte Citrobacter 6,0 (6,0;7,0) 4,5 (4,0;5,5) 0,0863

proteoba erales riaceae Enterobacter 4,5 (4,0;6,0) 5,0 (4,25;6,0) 0,6995

cteria Escherichia 7,0 (6,5;8,0) 8,0 (6,0;9,0) 0,1046

Klebsiella 5,0 (4,0;6,0) 6,0 (4,5;7,0) 0,2469

Raoultella (вид R. 4,0 0 -

ornithinolytica)

Morganella ceae Morganella (вид M. morganii) 7,5 6,0 -

Proteus (вид P. hanseri и P. vulgaris) 0 5,0 (4,0;6,5) -

Hafniaceae Hafnia (вид Hafnia alvei) 8,0 7,0 -

Pasteurella Pasteurellac Haemophilus (вид 0 7,5 -

les eae H.pittinaniae и H. parainfluenzae)