Клинико-диагностическая характеристика различных фенотипов остро декомпенсированного алкогольного цирроза печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Родина Алиса Сергеевна

• Родина Алиса Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Родина Алиса Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФЕНОТИПАХ ОСТРОЙ ДЕКОМПЕНСАЦИИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ И СПОСОБАХ ИХ ДИАГНОСТИКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Понятие острой декомпенсации цирроза печени. Фенотипы декомпенсированного алкогольного цирроза печени

1.2. Роль цитокинов в распознавании различных фенотипов остро декомпенсированного алкогольного цирроза печени

1.3. Роль апоптоза гепатоцитов и его маркера - фрагментированного цитокератина-18 в распознавании различных фенотипов декомпенсированного

алкогольного цирроза печени

1.3. Роль коллагенов 3-го и 4-го типов в диагностике разных фенотипов остро

декомпенсированного алкогольного цирроза печени

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Лабораторные исследования

2.3. Инструментальные исследования

2.4. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С РАЗНЫМИ ФЕНОТИПАМИ ОСТРО ДЕКОМПЕНСИРОВАННОГО АЛКОГОЛЬНОГО ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

3.1. Клинико-диагностическая характеристика пациентов с простой острой декомпенсацией алкогольного цирроза печени

3.2. Клинико-диагностическая характеристика пациентов с острой хронической

печеночной недостаточностью

ГЛАВА 4. УРОВЕНЬ ЦИТОКИНОВ ПРИ РАЗНЫХ ФЕНОТИПАХ ОСТРОЙ ДЕКОМПЕНСАЦИИ АЛКОГОЛЬНОГО ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

ГЛАВА 5. УРОВЕНЬ ФРАГМЕНТОВ ЦИТОКЕРАТИНА-18 - МАРКЕРА АПОПТОЗА ГЕПАТОЦИТОВ - У ПАЦИЕНТОВ С РАЗНЫМИ ФЕНОТИПАМИ

ОСТРОЙ ДЕКОМПЕНСАЦИИ АЛКОГОЛЬНОГО ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

ГЛАВА 6. УРОВЕНЬ КОЛЛАГЕНОВ 4-ГО И 3-ГО ТИПОВ У ПАЦИЕНТОВ С РАЗНЫМИ ФЕНОТИПАМИ ОСТРОЙ ДЕКОМЕНСАЦИИ АЛКОГОЛЬНОГО

ЦИРРОЗАПЕЧЕНИ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

99

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическая характеристика различных фенотипов остро декомпенсированного алкогольного цирроза печени»

ВВЕДЕНИЕ

Алкогольный цирроз печени (АЦП) представляет собой терминальную стадию алкогольной болезни печени (АБП), характеризующуюся высокими рисками инвалидизации и смерти [1, 2, 8, 128, 129]. По данным ВОЗ, стандартизованная смертность при АЦП в Российской Федерации на 2014 г. составила 203,7 на 100 тыс. населения. Острая декомпенсация (ОД) АЦП является основной причиной летальных исходов [107, 129]. ОД АЦП клинически характеризуется появлением желтухи, асцита, печеночной энцефалопатии и реже -кровотечения из варикозных вен пищевода [10].

В основе патофизиологии ОД АЦП лежат процессы печеночно-клеточной недостаточности и воспаления [43, 68], но глубинные механизмы острой декомпенсации ЦП остаются полностью неясными. Европейские исследователи выделили два фенотипа ОД АЦП: простую острую декомпенсацию (ПОД), при которой краткосрочный летальный исход возникает в 2-10 % случаев и острую хроническую печеночную недостаточность (ОХПН), ассоциированную с развитием мультиорганной недостаточности и краткосрочной летальностью, достигающей 30-79 % в зависимости от степени ОХПН [54, 71, 144], и предложили для разграничения этих форм и прогноза летальности шкалы CLIF-C-AD-score (chronic liver failure - consortium-acute decompensation) и CLIF-C-ACLF score (chronic liver failure - consortium acute on chronic liver failure), которые оценивают функциональные показатели печени (билирубин и международное нормализованное отношение), почек (креатинин), мозга (энцефалопатию), легких (оксигенацию крови), циркуляции (среднее артериальное давление), а также возраст пациента и число лейкоцитов периферической крови [82]. Оценка данных фенотипов расширила возможности клинической диагностики декомпенсированного цирроза печени, но не является идеальной и нуждается в усовершенствовании и разработке дополнительных критериев и биомаркеров органных недостаточностей, системного воспаления, кишечного микробиома и других показателей дисфункции организма [140]. Исследователями была доказана

роль С-реактивного белка (СРБ), ряда про- и противовоспалительных цитокинов в формировании ОХПН [124, 132, 136], но никем не были учтены такие патофизиологические процессы, имеющие важное клиническое значение, как печеночно-клеточный апоптоз и печеночный фиброгенез. Кроме того, имеются противоречивые мнения в отношении диагностической роли цитокинов: большинство авторов нашли рост как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов при развитии ОХПН и выявили основную роль интерлейкина 6 типа (ИЛ-6) в качестве маркера бактериальной инфекции, а интерлейкина 8 типа (ИЛ-8) - в качестве маркера алкогольной интоксикации как причины ОХПН [126]. Много работ европейских, азиатских и американских исследователей посвящено проблеме ОХПН при циррозе печени различной этиологии, в том числе и алкогольной, но, к сожалению, практически нет информации о фенотипах острой декомпенсации АЦП среди российского населения. Поэтому существует реальная клиническая потребность в разработке данной актуальной проблемы в РФ. Кроме того, целесообразно дальнейшее усовершенствование диагностических критериев ОХПН и выявление предикторов ОХПН с использованием более чувствительных биомаркеров органных недостаточностей, системного воспаления и иммунной дисфункции.

Цель исследования

Определить клинико-диагностические особенности разных фенотипов ОД АЦП - ПОД и ОХПН - для стратификации индивидуального риска развития ОХПН и определения показаний для персонализированной целенаправленной терапии.

Задачи исследования

1. Определить клинико-диагностические особенности разных фенотипов ОД АЦП - ПОД и ОХПН - с использованием традиционных лабораторных тестов,

прогностических шкал и новых сывороточных биомаркеров гепатоцеллюлярного повреждения, иммунного цитокинового дисбаланса, коллагеногенеза.

2. Оценить роль гепатоцеллюлярного апоптоза в разграничении ПОД и ОХПН и диагностическую значимость сывороточного маркера апоптоза -фрагментов цитокератина -18 (ФЦК-18) - для определения фенотипов ОД АЦП.

3. Установить роль иммунного цитокинового дисбаланса в разграничении ПОД и ОХПН и диагностическую значимость биомаркеров воспаления: ИЛ-6, ИЛ-8, интерлейкина 1р типа (ИЛ-1Р), интерлейкина 4 типа (ИЛ-4), фактора некроза опухолей-а (ФНО-а) - для определения фенотипов ОД АЦП.

4. Выявить роль фиброгенеза в разграничении ПОД и ОХПН и диагностическую значимость сывороточных маркеров коллагенообразования -коллагена 4-го типа (К 4) и коллагена 3-го типа (К 3) - для определения фенотипов ОД АЦП.

5. Определить приоритетную значимость вышеперечисленных биомаркеров при разных фенотипах ОД АЦП для усовершенствования диагностического алгоритма, ранней стратификации индивидуального риска прогрессирования ПОД в ОХПН и определения показаний для персонифицированной терапии.

Научная новизна исследования

1. Впервые определено клиническое значение гепатоцеллюлярного апоптоза при разных фенотипах остро декомпенсированного алкогольного цирроза печени и приоритетное диагностическое значение биомаркера апоптоза - ФЦК-18 - в качестве предиктора развития ОХПН.

2. Впервые выявлено клиническое значение иммунного цитокинового дисбаланса при разных фенотипах ОД АЦП остро декомпенсированного АЦП и диагностическая роль избытка ИЛ-6, ИЛ-8 и дефицита ИЛ-4 - в качестве предиктора прогрессирования ПОД в ОХПН.

3. Впервые доказано клиническое значение печеночного фиброгенеза при разных фенотипах ОД АЦП и диагностическая роль биомаркера перисинусоидального фиброза - К 4 и биомаркера интерстициального фиброза - К 3 - в качестве предикторов прогрессирования ПОД в ОХПН.

4. Усовершенствован диагностический алгоритм разграничения фенотипов ОД АЦП с использованием новых сывороточных биомаркеров гепатоцеллюлярного апоптоза, цитокинового дисбаланса и фиброгенеза для стратификации риска, прогнозирования развития ОХПН, определения показаний к персонализированной терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в том, что:

1. Определена патофизиологическая роль гепатоцеллюлярного апоптоза, отражающего утрату паренхимы печени и ее функции, в механизмах возникновения печеночно-клеточной недостаточности при ОД АЦП, с развитием иммунного цитокинового дисбаланса в виде избыточного роста провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8 и дефицита противовоспалительного ИЛ-4, ответственных за системный воспалительный процесс и дисфункцию органов и систем, а также роль активации коллагеногенеза, ответственного за прогрессирование печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии.

2. Уточнен удельный вес каждого вышеперечисленного патофизиологического механизма в прогрессировании ПОД в ОХПН.

Практическая значимость работы заключается в том, что:

1. Усовершенствован диагностический алгоритм разных фенотипов ОД АЦП с использованием новых биомаркеров гепатоцеллюлярного апоптоза, иммунного цитокинового дисбаланса и печеночного фиброгенеза для определения персонифицированного риска развития ОХПН и индивидуального подхода к терапии.

2. Определены пороговые уровни биомаркеров гепатоцеллюлярного апоптоза - ФЦК-18, цитокинового дисбаланса - ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4 и фиброгенеза -К 4 и К 3, которые с высокой вероятностью прогнозируют прогрессирование ПОД в ОХПН.

Методология и методы исследования

Исследование основывалось на принципе комплексного подхода к обследованию и курации пациентов с ОД АЦП. В проведении исследования использованы общенаучный и частнонаучный методы. Исследование является когортным, выполненным по типу «поперечного среза», и проводилось в несколько этапов. На первом этапе произведен анализ литературных данных, посвящённых проблеме ОД АЦП. На втором этапе происходило формирование когорт пациентов с ОД АЦП - когорты пациентов с ОХПН и с ПОД, а также когорты контрольной группы пациентов. Диагноз АЦП сформулирован в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА), Российского общества по изучению печени (РОПИП), Научного общества гастроэнтерологов России (НОГР), European Association for the study of the liver (EASL). Все пациенты с ОД АЦП, а также лица контрольной группы прошли общеклиническое обследование, у всех лиц, включенных в исследование, выполнено определение в сыворотке крови уровней ИЛ-ip, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, К 4 и К 3, ФЦК-18. На третьем этапе исследования произведен сравнительный анализ уровней цитокинов у пациентов с ОХПН и ПОД в зависимости от тяжести течения заболевания, проведена статистическая обработка данных, сформулированы выводы.

Положения, выносимые на защиту

1. Течение ОД АЦП характеризуется развитием двух фенотипов: ПОД и ОХПН, имеющих клинико-диагностические особенности, ранняя диагностика

которых необходима для профилактики развития ОХПН, предупреждения краткосрочной смертности и выработки показаний для персонифицированной терапии.

2. Гепатоцеллюлярный апоптоз является ведущим патологическим процессом в развитии двух фенотипов ОД АЦП, и уровень сывороточного биомаркера данной формы клеточной гибели - ФЦК-18 > 1288,00 Ед/л - относится к приоритетным предикторам развития ОХПН.

3. Дисбаланс цитокинов врожденного иммунитета и системное воспаление занимают второе место по значимости в механизмах развития двух фенотипов ОД АЦП, и рост провоспалительных цитокинов ИЛ-6 > 30,86 пг/мл, ИЛ-8 > 31,41 пг/мл и падение противовоспалительного цитокина ИЛ-4 менее <2,48 пг/мл свидетельствуют о высоком риске развития ОХПН.

4. Печеночный коллагеногенез является третьим по значимости механизмом развития ОД АЦП, и уровень биомаркера перисинусоидального фиброгенеза - К4 > 67,68 нг/мл является предиктором развития ОХПН.

5. Степень активности процессов гепатоцеллюлярного апоптоза, выраженность иммунного цитокинового дисбаланса и интенсивность коллагеногенеза определяют фенотип ОД АЦП, являются предикторами развития ОХПН, и сывороточные биомаркеры данных процессов наряду с традиционными показателями недостаточности органов и оценкой CLIF-C-AD score и CLIF-C-ACLF score позволяют разграничить ПОД и ОХПН, стратифицировать индивидуальный риск ОХПН и определить показания для персонифицированной терапии.

Степень достоверности и апробации результатов исследования

Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным числом наблюдений, рациональным формированием групп пациентов, использованием комплекса стандартных методик обследования пациентов гепатологического профиля, всесторонним анализом фактического материала,

использованием современных методов обработки информации и статистического анализа. Результаты работы были сопоставлены с данными других исследователей и интерпретированы, изложены в основных положениях, вынесенных на защиту, выводах и практических рекомендациях.

Материалы исследования представлены на международных конференциях: Всероссийском терапевтическом конгрессе с международным участием «Боткинские чтения» (г. Санкт-Петербург, 2021), ХУ1, ХУП, ХУШ Международных научных конгрессах «Рациональная фармакотерапия» соответственно (г. Санкт -Петербург, 2021, 2022, 2023); 24-м и 25-м Международных медицинских Славяно-Балтийских научных форумах (г. Санкт-Петербург, 2022, 2023).

Основные результаты работы используются в учебном процессе кафедры пропедевтики внутренних болезней и гигиены Медицинского института имени профессора А. П. Зильбера федерального государственного бюджетного учреждения высшего образования «Петрозаводский государственный университет» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации по дисциплине «Пропедевтика внутренних болезней». Результаты исследования внедрены в практическое занятие, лекцию и семинар по теме «Хронические заболевания печени» для студентов, проходящих обучение по специальности «Лечебное дело» (акт внедрения от 07.10.2024). Основные результаты работы также используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии, фтизиатрии, инфекционных болезней и эпидемиологии Медицинского института имени профессора А. П. Зильбера федерального государственного бюджетного учреждения высшего образования «Петрозаводский государственный университет» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в практических занятиях по курсу «Факультетская терапия». Результаты диссертационного исследования внедрены в практическое занятие, лекцию и семинар на тему «Хронические заболевания печени. Цирроз печени» для студентов, проходящих обучение по специальности «Лечебное дело» (акт внедрения от 07.10.2024). Кроме того, результаты работы используются в учебном

процессе кафедры госпитальной терапии медицинского института имени профессора А. П. Зильбера федерального государственного бюджетного образовательного учреждения Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в практических занятиях по курсу «Госпитальная терапия». Результаты диссертационного исследования внедрены в практическое занятие, лекцию и семинар на тему «Цирроз печени» для студентов, проходящих обучение по специальности «Лечебное дело» (акт внедрения от 17.10.2024). Результаты работы внедрены в практическую деятельность терапевтического отделения Частного учреждения здравоохранения «Клиническая больница «Российские железные дороги - Медицина», г. Петрозаводск (акт внедрения от 03.10.2024).

По результатам исследования опубликовано 35 научных работ, из них 11 статей в изданиях, входящих в перечень рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, из данных статей 3 опубликованы в изданиях, относящихся к категориям К1 и К2, аккредитованных по специальности: 3.1.18. Внутренние болезни, 5 публикаций в российских изданиях, включенных в международную базу данных Scopus и относящихся к квартилю Q4, а также 3 публикации, включенные в базу данных RSCI, получен 1 патент на изобретение № 2747771 «Способ количественной оценки тяжести алкогольного цирроза печени и прогнозирования летального исхода в текущую госпитализацию» (Приложение А).

Личный вклад автора

Автором самостоятельно произведен обзор и анализ отечественных и зарубежных литературных источников, посвященных диагностике и прогнозированию течения различных фенотипов декомпенсации АЦП.

Самостоятельно отобрана группа пациентов с декомпенсированным АЦП и контрольная группа, сформированная из здоровых лиц, сопоставимая по гендерно-возрастному распределению с группой пациентов с АЦП, сформирован план обследования пациентов и лиц контрольной группы.

Автор самостоятельно проводил клиническое обследование пациентов и интерпретировал результаты лабораторных и инструментальных методов исследования.

Автор самостоятельно произвел статистическую обработку полученных результатов с использованием пакета статистической обработки 31а1!81:1са 10.

Самостоятельно проанализированы результаты исследования, сформулированы выводы о влиянии активности процессов апоптоза, воспаления и фиброгенеза на фенотип декомпенсации АЦП, что позволило оптимизировать диагностический алгоритм при декомпенсации АЦП.

Результаты исследования внедрены автором в клиническую практику, доложены на конференциях и легли в основу публикаций, подготовленных автором совместно с научным руководителем и представленных в рецензируемых научных журналах.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 99 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов, глав с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, библиографического списка. Работа включает 55 таблиц, 6 рисунков, 1 приложение. Список литературы включает 146 источников - 24 отечественных и 122 зарубежных.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФЕНОТИПАХ

ОСТРОЙ ДЕКОМПЕНСАЦИИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ И СПОСОБАХ ИХ

ДИАГНОСТИКИ

1.1. Понятие острой декомпенсации цирроза печени. Фенотипы декомпенсированного алкогольного цирроза печени

Естественное течение ЦП характеризуется бессимптомным течением до тех пор, пока повышение портального давления и снижение функции печени не приводят к явным клиническим признакам [13, 62, 76].

Бессимптомную фазу заболевания обычно называют компенсированным циррозом. Прогрессирование заболевания характеризуется развитием выраженных клинических признаков, ассоциированных со снижением качества жизни и высоким риском летального исхода. Эта более быстрая фаза заболевания была обозначена как «декомпенсированный цирроз» [15]. Декомпенсированный ЦП представляет собой основную причину летальных исходов при АЦП [9, 13]. Даже единственный эпизод декомпенсации ЦП ассоциирован с сокращением ожидаемой продолжительности жизни пациента [58, 107, 131].

В качестве триггерного события, приводящего к декомпенсации ЦП, могут выступать различные факторы. По результатам европейского исследования CANONIC, основной причиной острой декомпенсации ЦП выступают бактериальные инфекции и тяжелый алкогольный гепатит [28], в то же время в азиатско-тихоокеанском исследовании в этиологической структуре острой декомпенсации превалируют гепатотропные вирусы, в частности вирус гепатита В, а в американском - вирус гепатита С и бактериальные инфекции [29, 121].

В 40-57 % случаев триггерное событие, приводящее к острой декомпенсации ЦП, остается не идентифицированным, но, по мнению большинства авторов, в качестве причинного фактора выступает бактериальная кишечная транслокация [5, 18, 28, 105, 132].

У каждого третьего пациента причиной декомпенсации ЦП выступает алкогольный гепатит тяжелого течения [128, 132]. Пациенты с тяжелым алкогольным гепатитом демонстрируют широкий спектр нарушений иммунного статуса, предрасполагающих к развитию острой декомпенсации [12, 22, 85, 86, 127]. В этой группе пациентов зафиксирована первоначальная гиперактивация клеток врожденного иммунитета с последующим снижением их функциональной активности [44, 47, 95, 116, 119]. Помимо иммунных нарушений у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом выявляются признаки митохондриальной дисфункции [26, 63, 64]. Кроме того, алкоголь повышает проницаемость кишечной стенки, способствуя бактериальной транслокации, а также нарушает метаболизм желчных кислот, что реализуется в изменении микробиоты, дисфункции оси «кишка - печень - мозг» с последующим развитием печеночного воспаления и энцефалопатии [15, 42, 116].

Клинические проявления декомпенсации ЦП многообразны, гетерогенность клинической картины острой декомпенсации ЦП принципиально разная, ожидаемая продолжительность жизни и вероятность летальных исходов у разных групп пациентов диктуют необходимость выделения внутри группы остро декомпенсированного ЦП изолированных клинических групп с различной тактикой ведения [13, 35, 50, 69].

Данные исследования CANONIC показали, что пациенты с остро декомпенсированным ЦП могут быть разделены на 2 фенотипические группы в зависимости от активности системной воспалительной реакции и присоединения полиорганной недостаточности - ПОД и ОХПН. Для ПОД ЦП типичен умеренный уровень активности процессов воспаления и низкая 28-дневноя летальность, составляющая менее 10 % [126]. Для ОХПН характерна высокая активность системной воспалительной реакции, присоединение полиорганной недостаточности и высокая 28-дневной летальность, колеблющаяся от 22 до 79 % в зависимости от тяжести ОХПН [33, 34, 40, 87, 88, 103]. Результаты более позднего исследования PREDICT показали, что фенотип декомпенсации ЦП не определяется этиологией процесса, возрастными и гендерными факторами и зависит только от

активности системной воспалительной реакции [132]. При этом ОХПН, характеризующаяся наибольшей активностью процессов воспаления, трактуется как наиболее жизнеугрожающее состояние в гепатологии [24, 30, 32, 40, 70, 83].

Определение, принятое Европейским обществом по изучению печени на основании исследования CANONIC, определяет ОХПН как синдром, характеризующийся острой декомпенсацией ЦП с развитием недостаточности только почек или нескольких органов и систем (печени, почек, мозга, легких, системной циркуляции, коагуляции), ассоциированный с высокой 30-40% смертностью в ближайшие 28 дней [28, 31, 137]. Смертность пациентов с ОХПН в исследовании CANONIC напрямую зависела от числа и комбинации вовлечения дисфункций и недостаточностей органов. Почечная дисфункция и печеночная энцефалопатия имели самостоятельное прогностическое значение [74, 90, 107, 115].

В связи с выявленной гетерогенностью исходов внутри группы ОХПН было предложено выделить несколько градаций ОХПН в зависимости от наличия и сочетания органных недостаточностей и/или дисфункций с целью прогнозирования исходов и определения тактики ведения пациентов:

1. Не-ОХПН - нет органной недостаточности или есть 1 органная недостаточность (не почечная) в отсутствии почечной или церебральной дисфункции.

2. ОХПН-1 - почечная недостаточность или любая одна органная недостаточность в сочетании с почечной или церебральной дисфункцией.

3. ОХПН-2 - две органные недостаточности в любых комбинациях.

4. ОХПН-3 - три и более органные недостаточности в любых комбинациях.

С целью унификации диагностических подходов степень недостаточности органов оценивается в баллах по шкале CLIF-C OF score (Chronic Liver Failure -Consortium Organ Failure), включающей оценку уровня билирубина, креатинина, МНО, среднего артериального давления, соотношения сатурации крови

кислородом к фракции кислорода во вдыхаемом воздухе (Бр02М02), степени печеночной энцефалопатии (таблица 1).

Таблица 1 - Критерии CLIF-C OF score [28].

Органная недостаточность Лабораторный или клинический критерий 1 балл 2 балла 3 балла

Печеночная недостаточность Билирубин, мг/дл < 6 6-12 > 12

Почечная недостаточность Креатинин, мг/дл < 2 2-3 > 3

Церебральная недостаточность Печеночная энцефалопатия, по West-Haven 0 1-2 3-4

Недостаточность свертывающей системы МНО < 2 2-2,5 > 2,5

Циркуляторная недостаточность Среднее артериальное давление, мм рт ст > 70 < 70 Потребность в вазопрессорах

Дыхательная недостаточность SpO2/FiO2 357 214-357 < 214

Течение ОХПН потенциально обратимо [59, 77], и частота позитивного

исхода выше у пациентов с ОХПН-1 по сравнению с ОХПН-3 [107]. Краткосрочная 28-дневная смертность без трансплантации печени была умеренной у пациентов с ОХПН-1 (18,2 %), высокой у пациентов с ОХПН-2 (41,7 %) и очень высокой у пациентов с ОХПН-3 (91,8 %).

Для прогнозирования риска наступления летального исхода у пациентов с ОХПН, консорциумом CLIF была разработана и утверждена шкала CLIF-C ACLF (Chronic Liver Failure -Consortium - Acute on Chronic Liver Failure) [66]. Шкала CLIF-C ACLF объединяет баллы CLIF-OF с возрастом пациентов и количеством лейкоцитов, в результате выводится сводная оценка от 0 до 100 баллов в линейном диапазоне.

В когорте проспективно наблюдающихся пациентов с ОХПН, CLIF-C-ACLF более точно прогнозировала наступление летального исхода в краткосрочном периоде (28 дней) в сравнении со шкалами Чайлд - Пью, MELD и MELD-N [66, 111, 133]. Пороговое значение шкалы CLIF-C ACLF >70 позволяет идентифицировать пациентов со 100% вероятностью летального исхода в краткосрочном периоде (28 дней). По результатам рутинных лабораторных тестов пациенты с CLIF-C ACLF > 70 демонстрировали более высокие уровни системной воспалительной реакции и более тяжелые признаки печеночно-клеточной недостаточности по сравнению с пациентами со значением CLIF-C ACLF < 70 [7, 61, 71, 138]. Кроме того, согласно данной шкале прогнозируется и отдаленная 3-, 6- и 12-месячная смертность [56, 95].

Традиционные патофизиологические наблюдения обозначают портальную гипертензию с висцеральной и системной вазодилатацией и гипердинамическим типом кровообращения как центральный патогенетический механизм в развитии острой декомпенсации ЦП [17, 39, 44, 45]. В то же время, накопленные знания о механизмах декомпенсации ЦП не позволяют объяснить весь процесс с позиций гемодинамических сдвигов, ассоциированных с портальной гипертензией. Современная парадигма отводит ведущую роль в патогенезе декомпенсации ЦП процессам системного воспаления [43, 49].

Лабораторные признаки системной воспалительной реакции выявляются более чем у 99 % пациентов с декомпенсированным ЦП [57, 136]. У большинства пациентов с острой декомпенсацией ЦП выявляется повышение традиционных лабораторных маркеров воспаления, таких как число лейкоцитов, уровень СРБ, нейтрофильно-лимфоцитарное соотношение [14, 25, 28, 37].

Воспалительный процесс приводит к митохондриальной дисфункции и активации внемитохондриальных путей метаболизма глюкозы, что выражается в энергетическом дефиците и катаболических процессах [49, 100]. Перераспределение энергетических субстратов и катаболические процессы, поддерживающие воспалительные цепочки, приводят к развитию дисфункции

органов-мишеней, закладывая предпосылки к полиорганной недостаточности [49, 77].

1.2. Роль цитокинов в распознавании различных фенотипов остро декомпенсированного алкогольного цирроза печени

Согласно гипотезе системного воспаления, острая декомпенсация ЦП развивается на фоне хронического воспаления, связанного с транслокацией патогенассоциированных молекул (PAMPs) из просвета кишечника в системный кровоток и/или высвобождением молекулярных паттернов повреждения в ходе процессов клеточной гибели (DAMPs) [132].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Родина Алиса Сергеевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алкогольная болезнь печени (АБП) у взрослых / Л. Б. Лазебник, Е. В. Голованова, Л. В. Тарасова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - № 2 (174) - С. 4-28.

2. Алкогольная болезнь печени: современное состояние проблемы / И. В. Маев, Д. Т. Абдурахманов, Д. Н. Андреев, Д. Т. Дичева // Терапевтический архив. - 2014. - Т. 86, №4 - С. 108-116.

3. Апоптоз печеночных клеток при алкогольной болезни печени / А. С. Родина, О. П. Дуданова, М. Э. Шубина [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - № 8 (168). - С. 48-52.

4. Бакулин, И. Г. Патогенез алкогольной болезни печени: современные представления / И. Г. Бакулин, Н. Шаликиани // Доктор.ру. - 2015. - Т.12, №113. -С. 7-13.

5. Влияние синдрома избыточного бактериального роста и системного воспаления на абдоминальную гемодинамику у больных циррозом печени / Р. В. Масленников, М. А. Татаркина, М. В. Маевская [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2017. - Т. 27, №4. - С. 52-61.

6. Гавриленко, Д. И. Оценка диагностической значимости шкалы ОЬШ^ для прогнозирования госпитальной смертности пациентов с циррозом печени и бактериальными инфекциями / Д. И. Гавриленко, Н. Н. Силивончик // Лечебное дело. - 2015. - № 3 (43) - С. 45-48.

7. Гепатоцитарный апоптоз и иммунная дисфункция при декомпенсации алкогольного цирроза печени с разными степенями острой на фоне хронической печёночной недостаточности / А. С. Родина, М. Э. Шубина, И. В. Курбатова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2021. - Т. 172, № 10. - С. 416-421.

8. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению фиброза и цирроза печени и их осложнений / В. Т. Ивашкин, М. В.

Маевская, М. С. Жаркова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2021. -Т. 31, №6. - С. 56-102.

9. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, Ч. С. Павлов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2017. - Т. 27, № 6. - С. 2040.

10. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению осложнений цирроза печени / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, Ч. С. Павлов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - Т. 26, №4. -С. 71-102.

11. Коллагены третьего и четвертого типов при разных формах алкогольной болезни печени / О. П. Дуданова, А. С. Родина, М. Э. Шубина [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2022. - № 11 (207). - С. 128-134.

12. Маевская М.В. Цитокины в патогенезе алкогольного гепатита и возможности терапии / М. В. Маевская, А. О. Буеверов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т.19, № 2. - С.14-19.

13. Некоторые практические вопросы ведения больных с декомпенсированным циррозом печени / Е. А. Федосьина, А. О. Буеверов, П. О. Богомолов, Н. П. Староверова // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91, № 8. - С. 148-154.

14. Отношение нейтрофилов к лимфоцитам как предиктор неблагоприятного исхода у пациентов с декомпенсированным циррозом печени / В. Д. Луньков, М. В. Маевская, Е. К. Цветаева [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2019. - Т.29, №1. - С. 47-61.

15. Павлов, Ч. С. Печеночная энцефалопатия: патогенез, клиника, диагностика, терапия / Ч. С. Павлов, И. В. Дамулин, В. Т. Ивашкин // Российский

журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - Т. 26, №1. -С. 44-53.

16. Печеночно-клеточное повреждение и воспаление при разных формах алкогольной болезни печени / А. С. Родина, М. Э. Шубина, И. В. Курбатова [и др.] // Терапевтический архив. - 2021. - Т. 93, № 1. - С. 15-19.

17. Портальная гипертензия как триггер развития острой хронической печеночной недостаточности при декомпенсированном алкогольном циррозе печени / О. П. Дуданова, А. С. Родина, М. Э. Шубина [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2022. - № 2 (198). - С. 48-53.

18. Роль бактериальной инфекции в развитии острой печеночной недостаточности у больных декомпенсированным алкогольным циррозом печени / А.С. Родина, М.Э. Шиубина, И.В. Курбатова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2021. - Вып. 171, № 3. - С.302-306.

19. Роль печеночно- клеточной гибели и системного воспаления в развитии острого почечного повреждения при острой декомпенсации алкогольного цирроза печени / А. С. Родина, М. Э. Шубина, И. В. Курбатова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - № 10 (194). - С. 66-71.

20. Роль тканевых молекулярных патогенов в развитии острой хронической печеночной недостаточности при алкогольном циррозе печени / О. П. Дуданова, М. Э. Шубина, А. С. Родина [и др.] // Медицинский алфавит. - 2021. - № 35. - С. 19-22.

21. Циммерман, Я. С. Фиброз печени: патогенез, методы диагностики и перспективы лечения / Я. С. Циммерман // Клиническая фармакология и терапия. -2017. - Т. 26, №1. - С. 54-58.

22. Цитокины и алкогольная болезнь печени / А. А. Балашова, О. С. Аришева, И. В. Гармаш [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2017. - Т. 26, № 1. - С. 41-45.

23. Цитокины и цитокинотерапия при болезнях органов пищеварения / Л. Б. Лазебник, Т. М. Царегородцева [и др.] // Терапевтический архив. - 2004. - Т. 76, № 4. - С. 69-72.

24. Этиология и клинические особенности синдрома обострения хронической печеночной недостаточности у пациентов с острой декомпенсацией цирроза печени / О. П. Дуданова, И. П. Павлюкова, Н. А. Ларина [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - №2 8 (168). - С. 4147

25. A nomogram for predicting prognostic value of inflammatory response biomarkers in decompensated cirrhotic patients without acute-on-chronic liver failure / Y. J. Cai, J. J. Dong, J. Z. Dong [et. al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. -2017. - Vol. 45. - P. 1413-1426.

26. Abdallah, M. A. Mitochondrial dysfunction and alcohol-associated liver disease: a novel pathway and therapeutic target / M. A. Abdallah, A. K. Singal // Signal transduction and targeted therapy. - 2020. - Vol. 5. - P. 26.

27. Acute decompensation boosts hepatic collagen type III deposition and deteriorates experimental and human cirrhosis / M. Praktiknjo, J. Lehmann, M. J. Nielsen [et al.] // Hepatology communications. - 2018. - Vol. 2, № 2. - P. 211-222.

28. Acute-on-Chronic Liver Failure is a distinct syndrome that develops in patients with Acute Decompensation of Cirrhosis / R. Moreau, R. Jalan, P. Gines, [et al.] // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 144. - P. 1426-1437.

29. Acute-on-chronic liver failure precipitated by hepatic injury is distinct from that precipitated by extrahepatic insults / Y. Shi, Y. Yang, Y. Hu [et al.] // Hepatology. -2015. - Vol. 62. - P. 232-242.

30. Acute-on-chronic liver failure: a distinct clinical syndrome / R. Moreau, B. Gao, M. Papp [et al.] // Journal of hepatology. - 2021 - Vol.75, Suppl. 1. - P. 27-35.

31. Acute-on-chronic liver failure: A new syndrome that will re-classify cirrhosis / V. Arroyo, R. Moreau, R. Jalan [et al.] // Journal of Hepatology. - 2015. - Vol. 62. - P. 131-143.

32. Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the study of the Liver (APASL): an update / S. K. Sarin, A. Choudhury, M. K. Sharma [et al.] // Hepatology international. - 2019. - Vol. 13. - P. 353-390.

33. Acute-on-chronic liver failure: far to go—a review / J. Luo, J. Li, P. Li [et al.] // Critical care. - 2023. - Vol. 27. - Art. 259.

34. Aday, A. Acute on Chronic Liver Failure: Definition and Implications / A. Aday, J. G. O'Leary // Clinics in liver disease. - 2020. - Vol. 24, №3. - P. 521-534.

35. Addressing Profiles of Systemic Inflammation Across the Different Clinical Phenotypes of Acutely Decompensated Cirrhosis / J. Trebicka, A. Amoros, C. Pitarch [et al.] // Frontiers in immunology. - 2019. - Vol. 10. - Art. 476.

36. Alcohol-Associated Liver Disease Outcomes: Critical Mechanisms of Liver Injury Progression / N. A. Osna, I. Tikhanovich, M. Ortega-Ribera [et al.] // Biomolecules. - 2024. - Vol. 14. - Art. 404.

37. Antoniades, C. G. Paralysed monocytes in acute on chronic liver disease / C. G. Antoniades, J. Wendon, D. Vergani // Journal of hepatology. - 2005. - Vol. 42, № 2.

- P. 163-165.

38. Apoptosis and necrosis in the liver / M. E. Guicciardi, H. Malhi, J. L. Mott, G. J. Gores // Comprehensive Physiology. - 2013. - Vol. 3, № 2. - P. 977-1010.

39. Arab, J. P. Gut-liver axis, cirrhosis and portal hypertension: the chicken and the egg / J. P. Arab, R. M. Martin-Mateos, V. H. Shah // Hepatology international. - 2018.

- Vol.12, Suppl. 1. - P. 24-33.

40. Arroyo, V. Acute-on-Chronic liver failure / V. Arroyo, R. Moreau, R. Jalan // The New England journal of medicine. - 2020. - Vol. 382, №22. - P. 2137-2145.

41. Assessing the role of amino acids in systemic inflammation and organ failure in patients with ACLF / G. Zaccherini, F. Aguilar, P. Caraceni [et al.] // Journal of hepatology. - 2021. - Vol.74, № 5. - P.1117-1131.

42. Bajaj, J. S. Alcohol, liver disease and the gut microbiota / J. S. Bajaj // Nature reviews. Gastroenterology & hepatology. - 2019. - Vol. 16. - P. 235-246.

43. Bernardi, M. Novel perspectives in the management of decompensated cirrhosis / M. Bernardi, P. Caraceni // Nature reviews. Gastroenterology & hepatology. -2018. - Vol. 15, №12. - P. 753-764.

44. Bernsmeier, C. Innate immune cells in cirrhosis / C. Bernsmeier, S. van der Merwe, A. Périanin // Journal of hepatology. - 2020. - Vol. 73, № 1. - P. 86-201.

45. Berzigotti, A. Advances and challenges in cirrhosis and portal hypertension / A. Berzigotti // BMC Medicine. - 2017. - Vol. 15. - P. 200.

46. Biomarkers of extracellular matrix formation are associated with acute-on-chronic liver failure / A. J. C. Kerbert, S. Gupta, E. Alabsawy [et al.] // JHEP reports : innovation in hepatology. - 2021. - Vol. 3 (6). - Art.e100355.

47. Blockade of PD1 and TIM3 restores innate and adaptive immunity in patients with acute alcoholic hepatitis / L. J. Markwick, A. Riva, J. M. Ryan [et. al.] // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 148. - P. 590-602.

48. Blood concentrations of mediators released from activated neutrophils are related to the severity of alcohol-induced liver damage / B. Kasztelan-Szczerbinska, B. Zygo, A. Rycyk-Boj arzynska [et al.] // PLoS One. - 2023. - Vol. 18 (1). - Art. e0280068.

49. Blood metabolomics uncovers inflammation-associated mitochondrial dysfunction as a potential mechanism underlying ACLF / R. Moreau, J. Claria, F. Aguilar [et al.] // Journal of hepatology. - 2020. - Vol. 72. - P. 688-701.

50. Butt, M. F. Review article: Emerging and current management of acute-on-chronic liver failure / M. F. Butt, R. Jalan // Alimentary pharmacology & therapeutics. -2023. - Vol. 58, № 8. - P.774-794.

51. Caspase-cleaved keratin-18 fragments increase during alcohol withdrawal and predict liver-related death in patients with alcoholic liver disease / S. Mueller, P. Nahon, V. Rausch [et al.] // Hepatology. - 2017. - Vol. 66. - P. 96-107.

52. Cell Death and Prognosis of Mortality in Alcoholic Hepatitis Patients Using Plasma Keratin-18 / B. L. Woolbright, B. W. Bridges, W. Dunn [et al.] // Gene expression. -2017. - Vol. 17, № 4. - P. 301-312.

53. Cell death markers in patients with cirrhosis and acute decompensation / S. Macdonald, F. Andreola, A. Amoros. [et. al.] // Hepatology. - 2018. - Vol. 67, № 3. - P. 989-1002.

54. Characterization of acute-on-chronic liver diseases: A multicenter prospective cohort study / Y. Y. Zhang, S. Luo, H. Li [et al.] // World journal of hepatology. - 2024. - Vol. 16, № 5. - P. 809-821.

55. Characterization of Inflammatory Response in Acute-on-Chronic Liver Failure and Relationship with Prognosis / C. Solé, E. Solá, M. Morales-Ruiz [et al.] // Scientific reports. - 2016. - Vol. 6. - Art. 632341.

56. Chronic liver failure-consortium acute-on-chronic liver failure and acute decompensation scores predict mortality in Brazilian cirrhotic patients / R.V. Picon, F. S. Bertol, C. V. Tovo, Ä. Z. de Mattos // World journal of gastroenterology. - 2017. - Vol. 23, № 28. - P. 5237-5245.

57. Cirrhosis-associated immune dysfunction / A. Albillos, R. Martin-Mateos, S. van der Merwe [et al.] // Nature reviews. Gastroenterology & hepatology. - 2022. -Vol. 19, №2. - P. 112-134.

58. Clinical course and outcome patterns of acute-on-chronic liver failure: a multicenter retrospective cohort study / M.-M. Xu, M. Kong, P.-F. Yu [et al.] // Journal of clinical and translational hepatology. - 2021. - Vol. 9, № 5. - P. 626-634.

59. Clinical course of acute-on-chronic liver failure syndrome and effects on prognosis / T. Gustot, J. Fernandez, E. Garcia [et al.] // Hepatology. - 2015. - Vol. 62. -P. 243-252.

60. Collagen type IV remodelling gender-specifically predicts mortality in decompensated cirrhosis / J. Lehmann, M. Praktiknjo, M. J. Nielsen [et al.] // Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver. - 2019. - Vol. 39, №5. - P. 885-893.

61. Comparative accuracy of prognostic models for short-term mortality in acute-on-chronic liver failure patients: CAP-ACLF / N. Verma, R. K. Dhiman, V. Singh [et al.] // Hepatology international. - 2021. - 15, №3. - P.753-765.

62. Compensated cirrhosis: natural history and prognostic factors / P. Ginés, E. Quintero, V. Arroyo [et al.] // Hepatology. - 1987. - Vol. 7. - P. 22-28.

63. Contreras-Zentella, M.L. Ethanol metabolism in the liver, the induction of oxidant stress, and the antioxidant defense system / M. L. Contreras-Zentella, D. Villalobos-García, R. Hernández-Muñoz // Antioxidants. - 2022. - Vol. 11. - Art. 1258.

64. Contreras-Zentella, M.L. Is liver enzyme release really associated with cell necrosis induced by oxidant stress? / M. L. Contreras-Zentella, R. Hernandez-Munoz // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2016. - Vol. 12. - P. 1-12.

65. Cystatin C and interleukin-6 for prognosticating patients with acute decompensation of cirrhosis / G. Padia, B. Mahajan, A. Kumar [et al.] // JGH open: an open access journal of gastroenterology and hepatology. - 2021. - Vol. 5, №4. - P. 459464.

66. Development and validation of a prognostic score to predict mortality in patients with acute-on-chronic liver failure / R. Jalan, F. Saliba, M. Pavesi [et al.] // Journal of hepatology. - 2014. - Vol. 61. - P. 1038-47.

67. Diagnosis and monitoring of hepatic injury. Performance characteristics of laboratory tests / D. R. Dufour, J. A. Lott, F. S. Nolte [et al.] // Clinical Chemistry. -2000. - Vol. 46, №12. - P. 2027-2049.

68. Diagnostic and prognostic significance of cell death markers in patients with cirrhosis and acute decompensation / P. Stoffers, S. Guckenbiehl, M. W. Welker [et al.] // PLoS One. - 2022. - Vol. 17 (2). - Art. e0263989.

69. Different collagen types show distinct rates of increase from early to late stages of hepatitis C-related liver fibrosis / W. Chen, J. B. Rock, M. M. Yearsley [et. al.] // Human pathology. - 2014. - Vol. 45, № 1. - P. 160-165.

70. Dong, V. Acute-on-chronic liver failure: objective admission and support criteria in the intensive care unit / V. Dong, C. J. Karvellas // JHEP reports: innovation in hepatology. - 2019. - Vol. 1. - P. 44-52.

71. Dynamic prognostication in critically ill cirrhotic patients with multiorgan failure in ICUs in Europe and North America: a multicenter analysis / C. J. Karvellas, E. Garcia-Lopez, J. Fernandez [et al.] // Critical care medicine. - 2018. - Vol. 46, № 11. - P. 1783-1791.

72. Extracellular Matrix Remodeling in Chronic Liver Disease / C. Ortiz, R. Schierwagen, L. Schaefer [et al.] // Current tissue microenvironment reports. - 2021. -Vol. 2. - P. 41-52.

73. Extracellular matrix remodeling: the common denominator in connective tissue diseases. Possibilities for evaluation and current understanding of the matrix as more than a passive architecture, but a key player in tissue failure / M. A. Karsdal, M. J. Nielsen, J. M. Sand [et al.] // Assay and drug development technologies. - 2013. - Vol. 11, №2. - P. 70-92.

74. Factors associated with survival of patients with severe acute-on-chronic liver failure before and after liver transplantation / V. Sundaram, R. Jalan, T.Wu [et al.] // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 156, № 5. - P. 1381-1391.

75. From stable disease to acute-on-chronic liver failure: Circulating cytokines are related to prognosis in different stages of cirrhosis / J. Fischer, T. E. Silva, E. Soares [et al.] // Cytokine. - 2017. - Vol. 91. - P. 162-169.

76. Gines, P. Liver cirrhosis / P. Gines, A. Krag, J. G. Abraldes // Lancet. - 2021.

- Vol. 398, № 10308. - P. 1359-1376.

77. Gustot, T. Acute-on-chronic liver failure in patients with alcohol-related liver disease / T. Gustot, R. Jalan // Journal of hepatology. - 2019. - Vol. 70, № 2. - P. 319-327.

78. ustot, T. Acute-on-chronic liver failure vs. traditional acute decompensation of cirrhosis / T. Gustot, R. Moreau // Journal of hepatology. - 2018. - Vol. 69, № 6. - P. 1384-1393.

79. Haemostasis in cirrhosis: understanding destabilising factors during acute decompensation / A. Zanetto, P. Northup, L. Roberts, M. Senzolo // Journal of hepatology. - 2023. - Vol. 78, № 5. - P. 1037-1047.

80. High AST/ALT ratio may indicate advanced alcoholic liver disease rather than heavy drinking alcohol / H. Nyblom, U. Berggren, J. Balldin, R. Olsson // Alcohol.

- 2004. - Vol. 39, № 4. - P. 36-39.

81. IL-8 exacerbates alcohol-induced fatty liver disease via the Akt/HIF-1a pathway in human IL-8-expressing mice / Zh. Wang, B. Li, H. [et al.] // Cytokine. - 2021.

- Vol. 138. - Art. e155402.

82. Immune dysfunction in cirrhosis: distinct cytokines phenotypes according to cirrhosis severity / M. Dirchwolf, A. Podhorzer, M. Marino [et al.] // Cytokine. - 2016.

- Vol. 77. - P.14-25.

83. Immune regulatory mediators in plasma from patients with acute decompensation are associated with 3 month mortality / N. Becares, S. Harmala, L. China [et. al.] // Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. - 2020. - Vol. 18, № 5. - P. 12071215.

84. Immunocytochemical detection and mapping of a cytokeratin 18 neo-epitope exposed during early apoptosis / M. P. Leers, W. Kolgen, V. Bjorklund [et al.] // The Journal of pathology. - 1999. - Vol. 187, №5. - P. 567-572.

85. Immunosuppression in acutely decompensated cirrhosis is mediated by prostaglandin E2 / A. J. O'Brien, J. N. Fullerton, K. A. Massey [et. al.] // Nature medicine.

- 2014. - Vol. 20. - P. 518-523.

86. Impaired intracellular signaling, myeloperoxidase release and bactericidal activity of neutrophils from patients with alcoholic cirrhosis / A. Boussif, L. Rolas, E. Weiss [et. al.] // Journal of Hepatology. - 2016. - Vol. 64. - P. 1041-1048.

87. Incidence and mortality of acute-on-chronic liver failure using two definitions in patients with compensated cirrhosis / N. Mahmud, D. E. Kaplan, T. H. Taddei, D. S. Goldberg // Hepatology. - 2019. - Vol. 69, № 5. - P. 2150-2163.

88. Incidence, predictors and outcomes of acute-on-chronic liver failure in outpatients with cirrhosis / S. Piano, M. Tonon, E. Vettore [et al.] // Journal of hepatology.

- 2017. - Vol. 67, №6. - P. 1177-1184.

89. Interleukin-6 signaling drives fibrosis in unresolved inflammation / C. A. Fielding, G. W. Jones, R. M. McLoughlin [et al.] // Immunity. - 2014. - Vol. 40, №1. -P. 40-50.

90. Jalan, R. Acute-on-chronic liver failure: Pathophysiological basis of therapeutic options / R. Jalan, R. Williams // Blood purification. - 2002. - Vol. 20. - P. 252-261.

91. Khanam, A. Abnormal Innate Immunity in Acute-on-Chronic Liver Failure: Immunotargets for Therapeutics / A. Khanam, S. Kottilil // Frontiers in immunology. -2020. - Vol. 11. - Art. 2013

92. Kupffer Cells: Inflammation Pathways and Cell-Cell Interactions in Alcohol-Associated Liver Disease / E. Slevin, L. Baiocchi, N. Wu [et al.] // American journal of pathology. - 2020. - Vol. 190, № 11. - P. 2185-2193.

93. Linking pathogenic mechanisms of alcoholic liver disease with clinical phenotypes / L. E. Nagy, W. X. Ding, G. Cresci [et al.] // Gastroenterology. - 2016. -Vol. 150. - P. 1756-1768.

94. Liu, Q. Role of cytokines in the pathophysiology of acute-on-chronic liver failure / Q. Liu // Blood purification. - 2009. - Vol. 28, №4. - P. 331-341.

95.Liver failure determines the outcome in patients of acute-on-chronic liver failure (ACLF): comparison of APASL ACLF research consortium (AARC) and CLIF-SOFA models / A. Choudhury, A. Jindal, R. Maiwall [et al.] // Hepatology International. - 2017. - Vol. 11, № 5. - P. 461-471.

96. Luedde, T. Cell death and cell death responses in liver disease: mechanisms and clinical relevance / T. Luedde, N. Kaplowitz, R. F. Schwabe // Gastroenterology. -

2014. - Vol.147, № 4. - P.765-783.

97. Markers of inflammation predict survival in newly diagnosed cirrhosis: a prospective registry study / T.M. Kronborg, H. Webel, M.B. O'Connell [et al.] // Scientific report. - 2023. - Vol. 13. - Art. 20039.

98. Mechanism of cell death in acute-on-chronic liver failure: a clinico-pathologic-biomarker study / D. Adebayo, V. Morabito, F. Andreola [et al.] // Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver. -

2015. - Vol. 35, №12. - P. 2564-2574.

99. Mihm, S. Danger-associated molecular patterns (DAMPs): molecular triggers for sterile inflammation in the liver / S. Mihm // International j ournal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19. - Art. 3104.

100. Mills, E. L. Mitochondria are the powerhouses of immunity / E. L. Mills, B. Kelly, L.A. J. O'Neill // Nature immunology. - 2017. - Vol. 18. - P. 488-498.

101. Mitochondrial dysfunction governs immunometabolism in leukocytes of patients with acute-on-chronic liver failure / I. W. Zhang, A. Curto, C. Lopez-Vicario [et al.] // Journal of hepatology. - 2022. - Vol. 76, № 1. - P. 93-106.

102. Miyata, T. Programmed cell death in alcohol-associated liver disease / T. Miyata, L. E. Nagy // Clinical and molecular hepatology. - 2020. - Vol. 26, № 4. - P. 618-625.

103. Moreau, R. Acute-on-chronic liver failure: a new clinical entity / R. Moreau, V. Arroyo // Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. - 2015. - Vol. 13, № 5. - P. 836-841.

104. Novel insights into the function and dynamics of extracellular matrix in liver fibrosis / M. A. Karsdal, T. Manon-Jensen, F. Genovese [et al.] // American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. - 2015. - Vol. 308, №10. - P. 807830.

105. Patients with acute on chronic liver failure display 'sepsis-like' immune paralysis / H. E. Wasmuth, D. Kunz, E. Yagmur [et al.] // Journal of hepatology. - 2005. - Vol. 42. - P. 195-201.

106. Patterns of acute decompensation in hospitalized patients with cirrhosis and course of acute-on-chronic liver failure / L. Balcar, G. Semmler, K. Pomej [et al.] // United European gastroenterology journal. - 2021. - Vol. 9, №4. - P. 427-437.

107. Perricone, G. Acute-on-chronic liver failure: a distinct clinical syndrome that has reclassified cirrhosis / G. Perricone, R. Jalan // Clinical liver disease. - 2019. -Vol. 14. - P. 171-175.

108. Plasma endotoxin and serum cytokine levels in patients with alcoholic hepatitis: relation to severity of liver disturbance / M. Fujimoto, M. Uemura, Y. Nakatani [et al.] // Alcoholism, clinical and experimental research. - 2000. - Vol. 24, Suppl. 4. -P. 48-54.

109. Poole, L. G. Transitional Remodeling of the Hepatic Extracellular Matrix in Alcohol-Induced Liver Injury / L. G. Poole, G. E. Arteel // BioMed research international. -2016. - Vol.2016. - Art. 3162670.

110. Pozzi, A. The nature and biology of basement membranes / A. Pozzi, P. D. Yurchenco, R. V. Iozzo // Matrix biology: journal of the International Society for Matrix Biology. - 2017. - Vol. 57-58. - P. 1-11.

111. Prevalence and short-term mortality of acute-on-chronic liver failure: a national cohort study from the USA / R. Hernaez, J. R. Kramer, Y. Liu [et al.] // Journal of hepatology. - 2019. - Vol. 70, № 4. - P. 639-647.

112. Progenitor cell expansion and impaired hepatocyte regeneration in explanted livers from alcoholic hepatitis / L. Dubuquoy, A. Louvet, G. Lassailly [et al.] // Gut. - 2015. - Vol. 64. - P. 1949-1960.

113. Progressive alcohol-related liver fibrosis is characterised by imbalanced collagen formation and degradation / M. Thiele, S. Johansen, N. S. Gudmann [et al.] // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2021. - Vol. 54, № 8. - P.1070-1080.

114. Pyroptosis in Liver Disease: New Insights into Disease Mechanisms / J. Wu, S. Su Lin, B. Wan [et al.] // Aging and disease. - 2019. - Vol. 10, №5. - P. 10941108.

115. Rebleeding and mortality risk are increased by ACLF but reduced by preemptive TIPS / J. Trebicka, W. Gu, L. Ibanez-Samaniego [et al.] // Journal of hepatology. - 2020. - Vol. 73, № 5. - P.1082-1109.

116. Recent advances in understanding of pathogenesis of alcohol-associated liver disease / X. Wu, X. Fan, T. Miyata [et al.] // Annual review of pathology. - 2023. -Vol. 18. - P. 411-438.

117. Recent insights into the role of immune cells in alcoholic liver disease / Sh. Li, H.-Y.Tan, N. Wang [et al.] // Frontiers in immunology. - 2019. - Vol. 10. - Art. 1328.

118. Role of Immune Dysfunction in Acute-on-Chronic Liver Failure: From Pathogenesis to Clinical Prognosis / C. Huang, Q. Li, Y. Huang, L. Chen // Discovery medicine. - 2021. - Vol. 31, № 162. - P. 21-29.

119. Role of Toll-like receptors 2, 4, and 9 in mediating neutrophil dysfunction in alcoholic hepatitis / V. Stadlbauer, R. P. Mookerjee, G. A. Wright [et. al.] // American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. - 2009. - Vol. 296. - P. 1522.

120. Roles of necroptosis in alcoholic liver disease and hepatic pathogenesis / Y. Zhou, R. Wu, X. Wang [et al.] // Cell proliferation. - 2022. - Vol. 55, № 3. -Art. e13193.

121. Sarin, S. K. Acute-on-chronic liver failure: terminology, mechanisms and management / S. K. Sarin, A. Choudhury // Nature reviews. Gastroenterology & hepatology. - 2016. - Vol. 13, №3. - P. 131-149.

122. Serum keratin-18 detects hepatic inflammation and predicts progression in compensated alcohol-associated liver disease / K. H. Thorhauge, M. Thiele, S. Detlefsen [et al.] // Hepatology communications. - 2022. - Vol. 6, №12. - P. 3421-3432.

123. Severity of systemic inflammation is the main predictor of ACLF and bleeding in individuals with acutely decompensated cirrhosis / A. Zanetto, F. Pelizzaro, E. Campello [et al.] // Journal of hepatology. - 2023. - Vol. 78, № 2. - P. 301-311.

124. Solé, C. Update on acute-on-chronic liver failure / C. Solé, E. Solá // Gastroenterologia y hepatologia. - 2018. - Vol. 41, №1. - P. 43-53

125. Study of the expression of inflammatory factors IL-4, IL-6, IL-10, and IL-17 in liver failure complicated by coagulation dysfunction and sepsis / L. Li, L. Chen, F. Lin [et al.] // Journal of inflammation research. - 2021. - Vol. 14. - P. 1447-1453.

126. Systemic inflammation in decompensated cirrhosis: characterization and role in acute-on-chronic liver failure / J. Claria, R. E. Stauber, M. J. Coenraad [et al.] // Hepatology. - 2016. - Vol. 64. - P. 1249-1264.

127. Systemic inflammatory response syndrome in acute-on-chronic liver failure: relevance of «golden window»: a prospective study / A. Choudhury, M. Kumar, B. C. Sharma [et al.] // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2017. - Vol. 32, № 12. -P.1989-1997.

128. The 14th International Symposium on Alcoholic Liver and Pancreatic Diseases and Cirrhosis (ISALPDC) / D. J. Kim, W. I. Jeong, H. Tsukamoto, B. Gao // Clinical and molecular hepatology. - 2020. - Vol. 26, №4. - P. 584-585.

129. The Global Burden of Liver Disease / Z. M. Younossi, G. Wong, Q. M. Anstee, L. Henry // Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. - 2023. - Vol. 21, № 8. - P. 1978-1991.

130. The good and the bad collagens of fibrosis - Their role in signaling and organ function / M. A. Karsdal, S. H. Nielsen, D. J. Leeming [et al.] // Advanced drug delivery reviews. - 2017. - Vol. 21. - P. -53-56.

131. The Impact of Previous Acute Decompensation on the Long-Term Prognosis of Alcoholic Hepatitis in Cirrhotic Patients / E. L. Yoon, T. Y. Kim, D.S. Song [et al.] // Journal of clinical medicine. - 2019. - Vol. 8, № 10. -Art. e1600.

132. The PREDICT study uncovers three clinical courses of acutely decompensated cirrhosis that have distinct pathophysiology / J. Trebicka, J. Fernandez, M. Papp [et al.] // Journal of hepatology. - 2020. - Vol. 73, № 4. - P. 842-854.

133. The prognostic value of acute-on-chronic liver failure during the course of severe alcoholic hepatitis / T. Serste, A. Cornillie, H. Njimi [et al.] // Journal of hepatology. - 2018. - Vol. 69, № 2. - P. 318-324.

134. The Role of Monocytes and Macrophages in Acute and Acute-on-Chronic Liver Failure / E. Triantafyllou, K. J. Woollard, M. J. W. McPhail [et al.] // Frontiers in immunology. - 2018. - Vol. 4, № 9 - Art. e2948.

135. The role of the IL-8 signaling pathway in the infiltration of granulocytes into the livers of patients with alcoholic hepatitis / S. W. French, A. S. Mendoza, N. Afifiyan [et al.] // Experimental and molecular pathology. - 2017. - Vol. 103, №2. - P. 137-140.

136. The systemic inflammation hypothesis: Towards a new paradigm of acute decompensation and multiorgan failure in cirrhosis / V. Arroyo, P. Angeli, R. Moreau [et. al.] // Journal of Hepatology. - 2021. - Vol. 74, №3. - P. 670-685.

137. Toward an improved definition of acute-on-chronic liver failure / R. Jalan, C. Yurdaydin, J. S. Bajaj [et al.] // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 147, № 1 - P. 4-10.

138. Validation of CLIF-C ACLF score to define a threshold for utility of intensive care support for patients with acute-on-chronic liver failure / C. Engelmann, K. L.Thomsen, N. Zakeri [et al.] // Critical care. - 2018. - Vol. 22. - Art. 254.

139. Wang, K. Molecular mechanisms of hepatic apoptosis Cell Death / K. Wang // Cell death & disease. - 2014. - Vol. 5, №1. - Art. e996.

140. Xu M. Acute decompensation of cirrhosis versus acute-on-chronic liver failure: What are the clinical implications? / M. Xu, Y. Chen, F. Artru // United European gastroenterology journal. - 2024. -Vol. 12, № 2. - P. 194-202.

141. Youden, W. J. Index for rating diagnostic tests / W. J. Youden // Cancer. -1950. - Vol. 3. - P. 32-35.

142. Youssef, E. M. Subnormal Serum Liver Enzyme Levels: A Review of Pathophysiology and Clinical Significance / E. M. Youssef, G. Y. Wu // Journal of clinical and translational hepatology. - 2024. - Vol. 12, № 4. - P. 428-435.

143. Zhang, C. Y. Liver fibrosis and hepatic stellate cells: etiology, pathological hallmarks and therapeutic targets / C.Y. Zhang, W. G. Yuan, P. He // World journal of gastroenterology. - 2016. - Vol. 22. - P. 10512-10522.

144. Zhang, Y. Y. Definition and classification of acute-on-chronic liver diseases / Y. Y. Zhang, Z. J. Meng // World journal of clinical cases. - 2022. - Vol. 10, № 15. -P. 4717-4725.

145. Zhu, J. T helper 2 (Th2) cell differentiation, type 2 innate lymphoid cell (ILC2) development and regulation of interleukin-4 (IL-4) and IL-13 production / J. Zhu // Cytokine. - 2015. - Vol. 75, № 1. - P. 14-24.

146. Zweig M. H. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine / M. H. Zweig G. Campbell // Clinical chemistry. -1993. - Vol. 39, № 4 - P. 561-577.

Приложения

Приложение А (справочное)

Патент на изобретение

Рисунок А1- Патент на изобретение № 2747771 «Способ количественной оценки тяжести алкогольного цирроза печени и прогнозирования летального

исхода в текущую госпитализацию»